JP2004517893A - 中枢神経系の障害の治療のためのイソインドリルおよびイソキノリニルアロイルピロール化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
(発明の分野)
本発明は中枢神経系の障害の治療のための作用物質として有用な化合物に関する。より具体的には、本発明は、限定されるものでないが癲癇および神経障害性疼痛を挙げることができる中枢神経系の障害の治療のための作用物質もしくは調節物質として有用なイソインドリルおよびイソキノリニルアロイルピロール化合物、ならびにそれらの治療方法に関する。
【0002】
(発明の背景)
「中枢神経系の障害」という用語でグループ分けされる病状は継続している医学的必要性の一領域を構成する。こうした病状は、痙攣、癲癇、神経保護的疾患、筋緊張および神経障害性疼痛に関連する障害を包含する。
【0003】
癲癇は新たな薬物および治療法の開発の一領域であり続けている。より新たな抗痙攣薬の構造がDrugs of the Future,1991,(16)317−320に要約されている。しかしながら、こうした薬物および治療法の影響はなお、完全に評価されなければならない。
【0004】
神経障害性疼痛は、末梢もしくは中枢神経系における異常な体性感覚処理により引き起こされる疼痛と定義される。帯状疱疹後疼痛および幻肢症候群のような慢性のもしくは衰弱させる病状が神経障害性疼痛に分類される。
【0005】
中枢神経系の障害は一般的でありかつ疼痛および苦痛を引き起こす。さらに、こうした障害の現在の治療方法はしばしば不十分である。
【0006】
抗痙攣薬が神経障害性疼痛の治療に提案されている。Nadin Attalら、Effects of Gabapentin on the Different Components of Peripheral and Central Neuropathic Pain Syndromes:A Pilot Study,Fr.Eur.Neurol.1998,40(4),191−200は、以下の式:
【0007】
【化3】
【0008】
を有する抗痙攣薬ギャバペンチンを記述する。
【0009】
米国特許第5,760,007号明細書は、神経障害性疼痛の治療で有用な他の抗痙攣薬を記述する。より具体的には、該参考文献は神経障害性疼痛の治療における抗痙攣薬トピラメートの使用を記述し、ここでトピラメートは以下の一般式:
【0010】
【化4】
【0011】
を有する。
【0012】
米国特許第5,332,736号明細書(これにより引用することにより組み込まれる)は、有用な抗痙攣薬として、それらの製薬学的に許容できる酸付加塩を包含する、式:
【0013】
【化5】
【0014】
式中、
Aは同時に
【0015】
【化6】
【0016】
の双方であり;
nは1から5までの整数であり;
R1はHおよびC1−4アルキルよりなる群から選択され;
R2およびR3はHおよびC1−4アルキルよりなる群から選択され;
R4およびR5は、H、C1−4アルキル、フェニルC1−4アルキルおよび置換フェニルC1−4アルキル(ここで該置換基はフェニル上にありかつメチルおよびメトキシよりなる群から選択される)よりなる群から独立に選択されるか、もしくは代替においては、縮合されかつ前記窒素と一緒になって:
【0017】
【化7】
【0018】
式中、YはSもしくはOであり、xは3ないし7であり、かつ、R7はメチルおよびヒドロキシメチルよりなる群から選択される、
よりなる群から選択される複素環を形成し;ならびに、R6はハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、C1−4アシルアミノ、シアノ、トリハロC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルスルフィニルおよびC1−4アシルよりなる群から選択される、
の置換アロイルアミノアシルピロール化合物を記述する。
【0019】
2000年2月17日出願の米国特許出願第09/505916号明細書(これにより引用することにより組み込まれる)は、神経障害性疼痛の治療において有用として、それらの製薬学的に許容できる酸付加塩を包含する、式:
【0020】
【化8】
【0021】
式中、
Aは同時に
【0022】
【化9】
【0023】
の双方であり;
nは1から5までの整数であり;
R1はHおよびC1−4アルキルよりなる群から選択され;
R2およびR3はHおよびC1−4アルキルよりなる群から選択され;
R4およびR5は、H、C1−4アルキル、フェニルC1−4アルキルおよび置換フェニルC1−4アルキル(ここで該置換基はフェニル上にありかつメチルおよびメトキシよりなる群から選択される)よりなる群から独立に選択されるか、もしくは代替においては、縮合されかつ前記窒素と一緒になって、4−[ビス(4−フルオロフェニル)メチレン]−ピペリジン−1−イル、1,2,3,4−テトラヒドロ−6,7−ジメトキシ−イソキノリン−2−イル、
【0024】
【化10】
【0025】
式中、YはSもしくはOであり、xは3ないし7であり、かつ、R7はメチルおよびヒドロキシメチルよりなる群から選択される、
よりなる群から選択される複素環を形成し;ならびに、R6はハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、C1−4アシルアミノ、シアノ、トリハロC1−4アルキル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルスルフィニルおよびC1−4アシルよりなる群から選択される、
のアロイルアミノアシルピロール化合物を記述する。
【0026】
2000年6月30日出願の米国特許出願第60/215272号明細書(これにより引用することにより組み込まれる)は、中枢神経系の障害の治療のための作用物質として、式(I)および式(II):
【0027】
【化11】
【0028】
式中
Aは、ハロゲン、C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、トリ(ハロゲン)C1−8アルキルおよびトリ(ハロゲン)C1−8アルコキシよりなる群から選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換されるアリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択される置換基であり;nは1から5までの整数であり;R1は、ヒドロキシ、C1−8アルコキシ(−SC1−8アルキルで場合によっては置換される)、C1−8アシル、カルボキシ、カルボニル(C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、アミノもしくは−SC1−8アルキルでさらに置換される)、オキシ(カルボニルC1−8アルキル、カルボニルC1−8アルコキシもしくはカルボニルアミノでさらに置換される)、アミノ(C1−8アルキル、C1−8アシル、カルボニルC1−8アルキル、カルボニルC1−8アルコキシ、スルフィニルC1−8アルキルもしくはスルホニルC1−8アルキルから独立に選択される1もしくは2個の置換基で場合によってはさらに置換される)、ウレイド(C1−8アルキルで場合によってはさらに置換される)、チオ(C1−8アルキルもしくはアミノで場合によってはさらに置換される)、スルフィニル(C1−8アルキルもしくはアミノで場合によってはさらに置換される)、およびスルホニル(C1−8アルキルもしくはアミノで場合によってはさらに置換される)よりなる群から独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換されるC1−8アルキルであり;R2およびR3は水素およびC1−8アルキルよりなる群から独立に選択される置換基であり;R4およびR5は水素、C1−8アルキルおよびアリールC1−8アルキルよりなる群から独立に選択される置換基であり;ここでアリールはC1−8アルキル、C1−8アルコキシ、トリ(ハロ)C1−8アルキルおよびトリ(ハロ)C1−8アルコキシよりなる群から選択される1ないし3個の置換基で場合によっては置換されるか;もしくは、代替において、R4およびR5は窒素と一緒になって縮合されて:
【0029】
【化12】
【0030】
式中xは3から7までの整数であり、かつ、YはN、S、S=O、SO2およびOよりなる群から選択され;ならびにR6はC1−8アルキルおよびヒドロキシC1−8アルキルよりなる群から選択される置換基である、
よりなる群から選択される複素環を形成してよい、アロイルアミノアシルピロール化合物;ならびにそれらの製薬学的に許容できる酸付加塩を記述するが;但し、nが1から5までの整数であり;R1が水素およびC1−4アルキルよりなる群から選択され;R2およびR3が水素およびC1−4アルキルよりなる群から選択され;R4およびR5が水素、C1−4アルキル、フェニルC1−4アルキルおよび置換フェニルC1−4アルキル(ここで該置換基はフェニル上にありかつメチルおよびメトキシよりなる群から選択される)よりなる群から独立に選択されるか;もしくは、代替において、縮合されかつ窒素と一緒になって:4−[ビス(4−フルオロフェニル)メチレン]−ピペリジン−1−イル、1,2,3,4−テトラヒドロ−6,7−ジメトキシ−イソキノリン−2−イル、
【0031】
【化13】
【0032】
式中YはSもしくはOでありかつxが3ないし7であり;かつ、R6がメチルおよびヒドロキシメチルよりなる群から選択される、
よりなる群から選択される複素環を形成する化合物の場合には;Aは置換もしくは未置換のフェニルであることができない。
【0033】
本発明のイソインドリルおよびイソキノリニルアロイルピロール化合物は、中枢神経系の障害の治療のための有用な作用物質として以前に記述されていない。
【0034】
従って、中枢神経系の障害の治療のための作用物質として有用なイソインドリルおよびイソキノリニルアロイルピロール化合物を提供することが、本発明の一目的である。本発明のイソインドリルおよびイソキノリニルアロイルピロール化合物を使用する中枢神経系の障害の治療方法を教示することもまた、本発明の一目的である。
【0035】
(発明の要約)
本発明は、式(I)および式(II):
【0036】
【化14】
【0037】
式中
Aは、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、アリール、アリール(C1−4)アルキル、アミノ(C1−4アルキルから独立に選択される1もしくは2個の置換基で場合によっては置換される)、アミノ(C1−4)アルキル(ここでアミノはC1−4アルキルから独立に選択される1もしくは2個の置換基で場合によっては置換される)、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4アルキルスルホニル、ハロゲン、トリ(ハロ)C1−4アルキル、トリ(ハロ)C1−4アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−4アルキル、シアノおよびニトロよりなる群から独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換されるアリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択され;
R1、R2およびR3は水素およびC1−4アルキルよりなる群から独立に選択され;
R4は、水素、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、アリール、アリール(C1−4)アルキル、アミノ(C1−4アルキルから独立に選択される1もしくは2個の置換基で場合によっては置換される)、アミノ(C1−4)アルキル(ここでアミノはC1−4アルキルから独立に選択される1もしくは2個の置換基で場合によっては置換される)、ハロゲン、トリ(ハロ)C1−4アルキル、トリ(ハロ)C1−4アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−4アルキル、シアノおよびニトロよりなる群から独立に選択され;
nは1から5までの整数であり;ならびに
mは1から2までの整数である、
の、中枢神経系の障害の治療のための作用物質としての置換イソインドリルおよびイソキノリニルピロール化合物;
ならびにそれらの製薬学的に許容できる酸付加塩を提供するが;
但し、式(I)から選択される化合物が、2−(3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−2(1H)−イソキノリニル)−1−[5−(4−メトキシベンゾイル)−1−メチル−1H−ピロル−3−イル]−エタノンであることができない。
【0038】
(発明の詳細な記述)
本発明の一態様は、好ましくは、Aが、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、フェニル、フェニル(C1−4)アルキル、アミノ(C1−4アルキルから独立に選択される1もしくは2個の置換基で場合によっては置換される)、アミノ(C1−4)アルキル(ここでアミノはC1−4アルキルから独立に選択される1もしくは2個の置換基で場合によっては置換される)、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロC1−4アルキル、トリフルオロC1−4アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−4アルキル、シアノおよびニトロよりなる群から独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換されるフェニルである化合物を包含する。
【0039】
より好ましくは、Aは、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、t−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、フェニル、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、アミノ、N−(C1−3アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−3アルキル)アミノ、アミノ(C1−3)アルキル、N−(C1−3アルキル)アミノ(C1−3)アルキル、N,N−ジ(C1−3アルキル)アミノ(C1−3)アルキル、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、n−ブチルチオ、i−ブチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、n−プロピルスルフィニル、n−ブチルスルフィニル、i−ブチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n−プロピルスルホニル、n−ブチルスルホニル、i−ブチルスルホニル、塩素、フッ素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルおよびヒドロキシプロピルよりなる群から独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換されるフェニルである。
【0040】
最も好ましくは、Aが、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、塩素およびフッ素よりなる群から独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換されるフェニルである。
【0041】
本発明の一態様はまた、好ましくは、R1、R2およびR3が水素、メチル、エチルおよびプロピルよりなる群から独立に選択される化合物も包含する。より好ましくは、R1、R2およびR3は水素およびメチルよりなる群から独立に選択される。
【0042】
本発明の一態様は、さらに、好ましくは、R4が、水素、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、フェニル、フェニル(C1−4)アルキル、アミノ(C1−4アルキルから独立に選択される1もしくは2個の置換基で場合によっては置換される)、アミノ(C1−4)アルキル(ここでアミノはC1−4アルキルから独立に選択される1もしくは2個の置換基で場合によっては置換される)、ハロゲン、トリフルオロC1−4アルキル、トリフルオロC1−4アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−4アルキル、シアノおよびニトロよりなる群から独立に選択される化合物を包含する。
【0043】
より好ましくは、R4は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、t−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、フェニル、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、アミノ、N−(C1−3アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−3アルキル)アミノ、アミノ(C1−3)アルキル、N−(C1−3アルキル)アミノ(C1−3)アルキル、N,N−ジ(C1−3アルキル)アミノ(C1−3)アルキル、塩素、フッ素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルおよびヒドロキシプロピルよりなる群から独立に選択される。
【0044】
最も好ましくは、R4は水素およびメトキシよりなる群から独立に選択される。
【0045】
本発明の態様は、nが1から2までの整数である化合物を包含する。
【0046】
表1から選択される化合物:
表1
ならびにそれらの製薬学的に許容できる酸付加塩
が本発明を例示している。
【0047】
本発明の化合物の代表的なケミカル アブストラクツ サービス(Chemical Abstracts Service)(CAS)指標様の名称は、アドバンスト ケミストリー ディベロップメント インク(Advanced Chemistry Development,Inc.)、カナダ・オンタリオ州トロントにより提供されるACD/LABS SOFTWARE(商標)Index Name Proバージョン4.5命名法ソフトウェアプログラムを使用して生じさせた。
【0048】
別の観点において、本発明の例示される化合物は、一般式:
【0049】
【化15】
【0050】
式中、R2、R3、R4およびR5が
【0051】
【表2】
【0052】
から選択される、
の表2(原子の番号付けはR4置換基(1個もしくは複数)が結合される環位置を示す)に示される化合物、
ならびにそれらの製薬学的に許容できる酸付加塩
を包含する。
【0053】
本発明の化合物はまた、製薬学的に許容できる塩の形態で存在してもよい。製薬学的に許容できる塩は、一般に、塩基性窒素が無機もしくは有機酸でプロトン化される形態をとる。代表的な有機もしくは無機酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、パモン酸、2−ナフタレンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、サッカリン酸もしくはトリフルオロ酢酸を包含する。
【0054】
さらに、該化合物の結晶性の形態のいくつかは多形として存在してよく、そしてそれ自体は本発明に包含されることを意図している。加えて、化合物のいくつかは水(すなわち水和物)もしくは普遍的な有機溶媒と溶媒和物を形成してよく、そしてこうした溶媒和物もまた本発明の範囲内に包含されることを意図している。
【0055】
分子中の特定の位置のいかなる置換基もしくは変数の定義も、その分子の別の場所のその定義に依存しないことを意図している。本発明の化合物上の置換基および置換パターンは、化学的に安定でありかつ当該技術分野で既知の技術ならびに本明細書に示されるそれらの方法により容易に合成することができる化合物を提供するために当業者により選択することができることが理解される。
【0056】
本発明の記述において使用される用語は普遍的に使用されかつ当業者に既知である。しかしながら、他の意味を有する可能性のある用語を下に定義する。これらの定義は、個別にもしくはより大きな基の一部としてのいずれかで特定の例に別の方法で制限されない限り、本明細を通じてそれらが使用されるところの該用語に当てはまる。
【0057】
「独立に」選択された置換基は、該置換基が異なってよい置換基の一群を指す。従って、炭素原子の指示される数(例えばC1−C6)は、アルキル鎖中の炭素原子の数、もしくはアルキルがそれの接頭辞の語根として現れるより大きな置換基のアルキル部分を独立に指す。
【0058】
「アルキル」という用語は直鎖状および分枝状鎖のアルキル基を指し、また、「アルキレン」という用語は対応する直鎖状および分枝状鎖のアルキル連結基を指す。「アルコキシ」という用語はアルキルが上で定義されるとおりであるO−アルキル基を指す。
【0059】
アリールという用語は、6個の炭素メンバーの単一芳香環、もしくは10個の炭素メンバーの二環芳香環を指す。こうしたアリール環の例はフェニルおよびナフチルを包含する。
【0060】
ヘテロアリールという用語は、環が最低1個のヘテロ原子メンバーを有する5もしくは6メンバーの芳香環を指す。適するヘテロ原子は窒素、酸素もしくはイオウを包含する。5員環の場合、ヘテロアリール環は窒素、酸素もしくはイオウの1メンバーを含有し、そして、加えて2個までの付加的な窒素を含有してよい。6員環の場合、ヘテロアリール環は1から3個までの窒素原子を含有してよい。6員環が3個の窒素原子を有する場合については、多くても2個の窒素原子が隣接する。こうしたヘテロアリール環の例は、フリル、チエニル、ピロリル、ピロリニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、ピラニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよび1,3,5−トリアジニルを包含する。
【0061】
「アリール(C1−4)アルキル」もしくは「ヒドロキシ(C1−4)アルキル」という用語は、末端炭素にてそれぞれアリールもしくはヒドロキシ基で置換されたアルキレン基を指す。同様に、「C1−4アルキルチオ」、「C1−4アルキルスルフィニル」および「C1−4アルキルスルホニル」という用語は、末端アルキル基で置換されたチオ、スルフィニルもしくはスルホニル連結基を指す。
【0062】
「アルキル」もしくは「アリール」またはそれらの接頭辞の語根のいずれかが置換基の名称中に現れる(例えばアリール(C1−4)アルキル)場合はいつも、それは「アルキル」および「アリール」について上に示された制限を包含するとして解釈されるべきである。炭素原子の指示された数(例えばC1−6)は、アルキルもしくはシクロアルキル部分中の炭素原子の数、またはアルキルがそれの接頭辞の語根として現れるより大きな置換基のアルキル部分を独立に指す。
【0063】
「ヒドロキシ」という用語は基−OHを指す。
【0064】
「ハロゲン」もしくは「ハロ」という用語は、ヨウ素、臭素、塩素および臭素を包含する。
【0065】
例示的置換基は、上述されたところの1個もしくはそれ以上のアルキル基、または置換されたアルキルとして上述された1個もしくはそれ以上の基を包含する。
【0066】
式(I)および式(II)の新規化合物は中枢神経系の障害の治療のための作用物質として有用である。中枢神経系の障害の例は、限定されるものでないが癲癇および神経障害性疼痛を挙げることができる。本化合物の利用性は本明細書に記述される手順に従って決定することができる。
【0067】
本発明の一態様は、製薬学的に許容できる担体とともに本発明の1種もしくはそれ以上の化合物を含んで成る製薬学的組成物である。別の態様は、上述された化合物のいずれかおよび製薬学的に許容できる担体を混合することにより作成される製薬学的組成物である。さらなる一態様は、上述された化合物のいずれかおよび製薬学的に許容できる担体を混合することを含んで成る製薬学的組成物の作成方法である。
【0068】
本発明の製薬学的組成物を製造するために、有効成分としての式(I)もしくは式(II)の1種もしくはそれ以上の化合物、またはそれらの塩を、慣習的な製薬学的調合技術に従って製薬学的担体と緊密に混合し、この担体は投与に望ましい製剤の形態(例えば経口もしくは筋肉内のような非経口)に依存して広範な形態をとってよい。経口の投薬形態の組成物の製造において、通常の製薬学的媒体のいずれを使用してもよい。従って、例えば懸濁剤、エリキシル剤および溶液のような液体の経口製剤について、適する担体および添加物は水、グリコール、油、アルコール、着香料、保存剤、着色剤などを包含し;例えば散剤、カプセル剤および錠剤のような固体の経口製剤について、適する担体および添加物はデンプン、糖、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などを包含する。投与におけるそれらの容易さのため、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口の投薬単位形態を代表し、その場合は固体の製薬学的担体が明らかに使用される。所望の場合は、錠剤を標準的技術により糖コーティングもしくは腸溶コーティングしてよい。非経口製剤について、担体は通常滅菌水を含むことができるが、とは言え、他の成分を、例えば溶解性を補助するもしくは保存のためのような目的上、包含してよい。注入可能な懸濁剤もまた製造してよく、この場合は適切な液体の担体、懸濁化剤などを使用してよい。本明細書の製薬学的組成物は、投薬量単位(例えば錠剤、カプセル剤、散剤、注入剤、茶さじ一杯など)あたりに、上述されたところの有効用量を送達させるのに必要なある量の有効成分を含有することができる。
【0069】
本発明は、本発明のイソインドリルおよびイソキノリニルアロイルピロール化合物を使用する中枢神経系の障害の治療方法を包含する。
【0070】
本明細書で使用されるところの「被験体」という用語は、治療、観察もしくは実験の対象である動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【0071】
本明細書で使用されるところの「治療上有効な量」という用語は、治療されている疾患もしくは障害の症状の軽減を包含する、研究者、獣医師、医師もしくは他の臨床家により探究されている組織系、動物もしくはヒトにおいて生物学的もしくは医学的応答を導き出す有効成分もしくは製薬学的作用物質の量を意味する。
【0072】
本発明は、従って、障害を媒介するために治療上有効な用量の本明細書で定義されるところの化合物のいずれかを投与することを含んで成る、それの必要な被験体における中枢神経系の障害を治療するための式(I)および式(II)から選択される有効成分の使用方法を提供する。とりわけ、本発明はまた、癲癇を阻害するための治療上有効な用量の本明細書で定義されるところの化合物のいずれかを投与することを含んで成る、それの必要な被験体における癲癇もしくは癲癇の症状を治療するための式(I)および式(II)から選択される有効成分の使用方法も包含する。
【0073】
化合物は、限定されるものでないが、経口、鼻、舌下、眼、経皮、直腸、膣および非経口(すなわち皮下、筋肉内、皮内、静脈内など)を挙げることができるいずれかの慣習的投与経路により、治療の必要な被験体に投与してよい。
【0074】
中枢神経系の障害を治療するための本化合物もしくはそれらの製薬学的組成物の使用のための治療上有効な用量は、平均的な(70kg)ヒトについて1日あたり約0.01mgから約12,000mgまで、とりわけ約0.1mgから約4000mgまで、もしくは、より具体的には約1mgから約2000mgまでの有効成分の用量範囲を含んで成る。
【0075】
癲癇を治療するためには、本化合物もしくはそれらの製薬学的組成物の使用のための治療上有効な用量は、平均的な(70kg)ヒトについて1日あたり約0.01mgから約12,000mgまで、とりわけ約0.1mgから約4000mgまで、もしくはより具体的には約1mgから約2000mgまでの有効成分の用量範囲を含んで成る。
【0076】
一般に、式(I)および式(II)を有する化合物もしくはその製薬学的組成物は、フェニトインについて使用されるものに類似の様式で、癲癇の治療において使用してよい。癲癇の治療の医学的局面は、L.S.Goodmanら中、“The Parmacological Basis of Therapeutics”,第5版、201ないし226ページ、マクミラン(Macmillan)(1975)中に記述される。
【0077】
経口投与のためには、製薬学的組成物は、好ましくは、治療されるべき被験体への投薬量の症候的調節のために、0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250および500ミリグラムの有効成分を含有する錠剤の形態で提供する。より好ましくは、単位用量は約10mgから約500mgまでの有効成分を含有することができる。有利には、本発明の化合物は単一1日用量で投与してよいか、または、総1日投薬量を1日2、3もしくは4回の分割された用量で投与してよい。
【0078】
本発明の有効成分もしくはそれらの製薬学的組成物の治療上有効な用量が所望の効果に従って変動することができることが、当業者に明らかである。従って、投与されるべき至適投薬量は容易に決定してよく、また、使用される特定の化合物、投与様式、製剤の濃度および疾患状態の進行とともに変動することができる。加えて、被験体の齢、体重、食餌および投与時間を包含する治療されている特定の被験体に関連する因子が、用量を適切な治療レベルに調節することの必要性をもたらすことができる。
【0079】
本発明の化合物は、中枢神経系の障害を治療するための本発明の化合物の使用がそれの必要な被験体に必要とされる場合はいつも、前述の組成物および投薬レジメンのいずれかで、もしくはそれらの組成物および当該技術分野で確立された投薬レジメンによって投与してよい。
【0080】
本発明の記述において使用される用語は普遍的に使用されかつ当業者に既知である。本明細書で使用されるところの以下の略語は示される意味を有する:
一般的合成法
本発明の代表的化合物は、下述される一般的合成法に従って合成することができ、かつ、後に続くスキームでより具体的に具体的に説明される。該スキームは具体的説明であるため、本発明は表される化学反応および条件により制限されると解釈されるべきでない。該スキームで使用される多様な出発原料の製造法は当業者の熟練内に十分にある。
【0081】
中枢神経系の障害の治療のための作用物質として有用な本化合物は、2つの範疇、すなわち2−カルボニル位置に芳香環を有するものおよび4−カルボニル位置に芳香環を有するものに分けてよい。双方の範疇の化合物は、基礎的に同一の反応スキームであるものの変形物により製造してよい。
【0082】
スキームAは、2位に場合によっては置換されるアリールもしくはヘテロアリール環を有する化合物の製造法を例示する。スキームAを参照すれば、第一の段階で、単純なピロール化合物A1を、適切に置換された塩化ベンゾイル化合物A2でアシル化して、ベンゾイルピロール化合物A3を生じさせる。
【0083】
アシル化の一方法は、非プロトン性溶媒中で塩化アロイル化合物A2およびピロール化合物A1を単純に加熱すること、次いで二塩基性アミンとの反応およびHClでの抽出により過剰の塩化アロイルを除去することを必要とする。ピロール化合物A1上の置換基が収量に影響を及ぼす場合は、ヴィルスマイヤー型のアシル化(J.WhiteとG.McGillivrey,J.Org.Chem.,1977,42,42−48)を迅速に使用してよい。
【0084】
アシル化の温度は、所望の反応速度およびピロール化合物A1上の置換基に依存して変動することができる。好ましくは、アシル化は50℃から250℃までの温度で実施する。適する二塩基性アミンはジメチル−3−アミノプロピルアミンである。
【0085】
その後、ベンゾイルピロール化合物A3を、ハロゲン化アルカノイル酸塩化物化合物A4でフリーデル−クラフツ反応にて4位でアシル化して、2−ベンゾイル−4−ハロゲン化アルカノイルピロール化合物A5を生じさせる。該フリーデル−クラフツ反応は、溶媒およびフリーデル−クラフツ試薬中、ハロゲン化カルボン酸塩化物化合物A4(式中XはCl、BrもしくはIである)、化合物A3を還流すること、次いでHClでの処理ならびに溶媒の蒸発により実施する。適するフリーデル−クラフツ試薬は、塩化アルミニウム、塩化亜鉛、BF3もしくはTiCl4を包含する。適する溶媒はジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素もしくはクロロホルムを包含する。還流の温度は30と150℃との間で変動してよい。
【0086】
化合物A7を生じさせるために、2−ベンゾイル−4−ハロゲン化アルカノイルピロール化合物A5を、イソインドリルもしくはイソキノリニル化合物A6でアミノ化して、置換アロイルピロール化合物A7を生じさせる。アミノ化は、反応体、化合物A5および化合物A6を溶媒近くもしくは溶媒中で40から120℃まで、および好ましくは50から90℃までの温度に加熱することにより実施する。適する溶媒は、使用される場合は、エタノール、i−プロパノールもしくはトルエンを包含する。
【0087】
【化16】
【0088】
スキームBは、4位に芳香環を有する化合物の製造法を例示する。反応体の特質を除き、スキームBの各段階はスキームAの対応する段階に類似であり、反応およびそれらの記述は同一である。スキームBを参照すれば、第一の段階において、単純なピロール化合物B1を、適切に置換されたハロゲン化アルカノイル酸塩化物化合物B2でアシル化して、2−ハロゲン化アルカノイルピロール化合物B3を生じさせる。その後、アルカノイルピロール化合物B3を、塩化ベンゾイル化合物B4でフリーデル−クラフツ反応にて4位でアシル化して、2−ハロゲン化アルカノイル−4−ベンゾイルピロール化合物B5を生じさせる。第三の反応において、ハロゲン化アルカノイルベンゾイルピロール化合物B5をイソインドリルもしくはイソキノリニル化合物B6でアミノ化して、置換アロイルピロール化合物B7を生じさせる。
【0089】
【化17】
【0090】
本明細書の化合物は製薬学的に許容できる酸付加塩を容易に形成する。こうした塩は、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩などを包含する。当業者は、酸付加塩の適する製造および使用方法を容易に認識することができる。
特定の合成方法
本発明を代表する特定の化合物は、具体的説明としてかつ制限としてでなく提供される以下の実施例に従って製造してよい。また、本発明の化合物のさらなる合成のための中間体を製造するためにとりわけ使用される実施例は「手順」により指示する。反応のいずれにおいても得られる収量を至適化するための試みはなされていない。当業者は、反応時間、温度、溶媒および/もしくは試薬の慣例の変動によりこうした収量を増大させる方法を知っているとみられる。
手順1
2−クロロ−1−[1−メチル−5−[4−(メチルスルフィニル)ベンゾイル]−1H−ピロル−3−イル]−エタノン
2.5g(0.008モル)の2−クロロ−1−[1−メチル−5−(4−メチルチオ)ベンゾイル]−1H−ピロル−3−イル]−エタノン、1.2gの過ホウ酸ナトリウム四水和物および50mLのHOAcの混合物を3時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、そして残渣をCH2Cl2とNaHCO3との間で分配した。有機物を分離し、そしてNaHCO3、水、塩水で洗浄しかつ乾燥した(Na2SO4)。溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を、バイオテージ(Biotage)フラッシュ40Lカラム(シリカゲル 9:1 CH2Cl2:MeOH)を通過させて、2.2g(85%)の2−クロロ−1−[1−メチル−5−(4−(メチルスルフィニル)ベンゾイル]−1H−ピロル−3−イル]−エタノンを生じた。CIMS m/z=324(MH+)。HNMR(CDCl3)δ8.0(d、2H);7.75(d、2H);7.6(s、1H);7.15(s、1H);4.4(s、2H);4.1(2、3H);2.8(s、3H)。
手順2
2−クロロ−1−[1−メチル−5−[4−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−1H−ピロル−3−イル]−エタノン
2.5g(0.0074モル)の2−クロロ−1−[1−メチル−5−(4−メチルスルフィニル)ベンゾイル]−1H−ピロル−3−イル]−エタノン、20mLのHOAcおよび1.7mLの30%H2O2の混合物を6日間攪拌した。固形物を濾過分離して、0.75g(30%)の2−クロロ−1−[1−メチル−5−(4−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−1H−ピロル−3−イル]−エタノンを生じた。HNMR(CDCl3)δ8.1(s、2H);8.0(s、2H);7.7(ar、1H);7.1(ar、1H);4.4(s、2H);4.1(s、3H);3.1(s、3H)。
【0091】
実施例1
2−(3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−2(1H)−イソキノリニル)−1−[1−メチル−5−[4−(メチルチオ)ベンゾイル]−1H−ピロル−3−イル]−エタノン(化合物4)
1.5g(0.0049モル)の2−クロロ−1−[1−メチル−5−(4−メチルチオベンゾイル)−1H−ピロル−3−イル]−エタノン、1.7g(0.0074モル)の6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩、1.9mL(0.01モル)のジイソプロピルエチルアミンおよび40mLの2−PrOHの混合物を3時間還流し、そしてその後溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をEt2O−THFとNaHCO3との間で分配し、有機物を分離し、水、塩水で洗浄しかつ乾燥した(Na2SO4)。溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を、バイオテージ(Biotage)フラッシュ40Lカラム(シリカゲル、9:1;CH2Cl2:MeOH)を通過させ、そして生成物をEtOH中エーテル性HClで塩酸塩に転化して、0.58g(25%)の化合物4 mp.231−233℃を生じた。CIMS m/z=465(MH+)。HNMR(DMSO−d6)δ8.2(s、1H);7.8(d、2H);7.4(d、2H);7.2(s、1H);6.8(d、2H);4.8(bs、2H);4.5(m、1H);4.3(m、1H);4.0(s、3H);3.7(d、6H);3.65(m、1H);3.4(m、1H);3.05(m、2H);2.6(s、3H)。
【0092】
実施例2
実施例1についての手順を使用して、以下の化合物を製造した。
【0093】
【表3】
【0094】
生物学的実施例
本発明の化合物は中枢神経系の障害の治療のための作用物質として有用である。以下の生物学的実施例は、限定されるものでないが、抗痙攣薬、抗癲癇薬、神経保護薬、筋弛緩薬として、および神経障害性疼痛の治療のための作用物質としての使用を挙げることができる、中枢神経系の障害の治療のための一方法での本化合物の使用を立証する。
マウス抗痙攣薬モデルにおける試験手順
式(I)および式(II)の化合物は抗痙攣薬として有用である。主題の化合物の抗痙攣薬活性を、標準的な「最大電気ショック試験」(MES)を使用して測定する。この試験において、活性は、SwinyardらによりJ.Pharmacol.Exptl.Therap.,106,319(1952)に記述されるところの毒性の伸筋発作の封鎖により示される。現在の抗痙攣薬スクリーニングのより最近の記述は、Swinyardら中、Epilepsia,19,409(1978)に示される。
神経障害性疼痛モデルにおける試験手順
本発明の化合物は神経障害性疼痛の治療において有用である。神経障害性疼痛の治療における該化合物の使用は動物モデルを使用して決定されるとおりである。本モデルはS.H.ChungとJ.M.Chung,An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat,Pain,1992,50,355−363により開発されかつ最初に記述された(下で「Chungモデル」と称される)。
【0095】
それぞれ体重およそ200gの雄性シュプラグ−ドーレイ(Sprague−Dawley)ラットをイソフルランで麻酔する。L5の水準の脊髄神経を、背側正中線のすぐ左の切開により露出させ、そして6−0シルクできつく結紮する。手術後多様な時点で、動物をvon Frey毛(0.41から15.1gの範囲にわたるある量の圧下で曲がるよう較正されているモノフィラメント)を用いて機械的異痛について試験する。足引っ込め(paw withdrawal)閾値(PWT)を計算するために、S.R.Chaplan,J.W.Pogrel,T.L.Yaksh,Role of Voltage−Dependent Calcium Channel Sybtypes in Experimental Tactile Allodynia,J.Pharmacol.Exp.Ther.1994,269,1117−1123の手順に従って、冒された足が段階的な刺激から引っ込められる圧を記録することにより、触覚異痛を測定する。正常ラットは応答することを伴わずに最低15gの圧を耐えることができる。しかしながら、手術されたラットは約0.25gの圧に応答する可能性がある。外科手術は、冒された足に適用された4g未満の圧のPWTで動物が応答した場合に成功と判断する。
【0096】
偽手術は類似の外科手術よりなり;脊髄神経は結紮されることを伴わずに可視化する。これらの動物もまた機械的異痛について試験し、そして同側の足に適用される15g以上の力に対し応答を示さないはずである。アッセイの結果は、(試験の時点でのPWT−基礎のPWT)/(最大のPWT(15g)−基礎のPWT)×100として計算される最大可能効果のパーセント(%MPE)として表す。
【0097】
式(I)および式(II)を有する化合物を、それぞれ水もしくはヒドロキシプロピルメチルセルロースのいずれかに溶解もしくは懸濁されることにより、神経障害性疼痛に対する活性について試験する。術後14ないし42日の間の動物を投与前に一夜絶食させる。動物に経口で投与し、そして投薬容量を4mL/kg基準で計算する。使用されるスクリーニング用量は30mg/kgである。
Claims (23)
- 式(I)および式(II):
Aは、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、アリール、アリール(C1−4)アルキル、アミノ(C1−4アルキルから独立に選択される1もしくは2個の置換基で場合によっては置換される)、アミノ(C1−4)アルキル(ここでアミノはC1−4アルキルから独立に選択される1もしくは2個の置換基で場合によっては置換される)、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4アルキルスルホニル、ハロゲン、トリ(ハロ)C1−4アルキル、トリ(ハロ)C1−4アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−4アルキル、シアノおよびニトロよりなる群から独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換されるアリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択され;
R1、R2およびR3は水素およびC1−4アルキルよりなる群から独立に選択され;
R4は、水素、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、アリール、アリール(C1−4)アルキル、アミノ(C1−4アルキルから独立に選択される1もしくは2個の置換基で場合によっては置換される)、アミノ(C1−4)アルキル(ここでアミノはC1−4アルキルから独立に選択される1もしくは2個の置換基で場合によっては置換される)、ハロゲン、トリ(ハロ)C1−4アルキル、トリ(ハロ)C1−4アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−4アルキル、シアノおよびニトロよりなる群から独立に選択され;
nは1から5までの整数であり;ならびに
mは1から2までの整数である、
の化合物;
ならびにその製薬学的に許容できる酸付加塩であるが;
但し、式(I)から選択される化合物が、2−(3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−2(1H)−イソキノリニル)−1−[5−(4−メトキシベンゾイル)−1−メチル−1H−ピロル−3−イル]−エタノンであることができない化合物。 - Aが、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、フェニル、フェニル(C1−4)アルキル、アミノ(C1−4アルキルから独立に選択される1もしくは2個の置換基で場合によっては置換される)、アミノ(C1−4)アルキル(ここでアミノはC1−4アルキルから独立に選択される1もしくは2個の置換基で場合によっては置換される)、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロC1−4アルキル、トリフルオロC1−4アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−4アルキル、シアノおよびニトロよりなる群から独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換されるフェニルである、請求項1記載の化合物。
- Aが、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、t−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、フェニル、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、アミノ、N−(C1−3アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−3アルキル)アミノ、アミノ(C1−3)アルキル、N−(C1−3アルキル)アミノ(C1−3)アルキル、N,N−ジ(C1−3アルキル)アミノ(C1−3)アルキル、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、n−ブチルチオ、i−ブチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、n−プロピルスルフィニル、n−ブチルスルフィニル、i−ブチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n−プロピルスルホニル、n−ブチルスルホニル、i−ブチルスルホニル、塩素、フッ素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルおよびヒドロキシプロピルよりなる群から独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換されるフェニルである、請求項1記載の化合物。
- Aが、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、塩素およびフッ素よりなる群から独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換されるフェニルである、請求項1記載の化合物。
- R1、R2およびR3が、水素、メチル、エチルおよびプロピルよりなる群から独立に選択される、請求項1記載の化合物。
- R1、R2およびR3が水素およびメチルよりなる群から独立に選択される、請求項1記載の化合物。
- R4が、水素、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、フェニル、フェニル(C1−4)アルキル、アミノ(C1−4アルキルから独立に選択される1もしくは2個の置換基で場合によっては置換される)、アミノ(C1−4)アルキル(ここでアミノはC1−4アルキルから独立に選択される1もしくは2個の置換基で場合によっては置換される)、ハロゲン、トリフルオロC1−4アルキル、トリフルオロC1−4アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−4アルキル、シアノおよびニトロよりなる群から独立に選択される、請求項1記載の化合物。
- R4が、水素、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、t−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、フェニル、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、アミノ、N−(C1−3アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−3アルキル)アミノ、アミノ(C1−3)アルキル、N−(C1− 3アルキル)アミノ(C1−3)アルキル、N,N−ジ(C1−3アルキル)アミノ(C1−3)アルキル、塩素、フッ素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルおよびヒドロキシプロピルよりなる群から独立に選択される、請求項1記載の化合物。
- R4が水素およびメトキシよりなる群から独立に選択される、請求項1記載の化合物。
- nが1から2までの整数である、請求項1記載の化合物。
- 2−(3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ)−2(1H)−イソキノリニル)−1−[5−(4−フルオロベンゾイル)−1−メチル−1H−ピロル−3−イル]−エタノン;
2−(3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル)−1−[5−(4−フルオロベンゾイル)−1−メチル−1H−ピロル−3−イル]−エタノン;
1−[5−(4−クロロベンゾイル)−1,2,4−トリメチル−1H−ピロル−3−イル]−2−(3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−2(1H)−イソキノリニル)−エタノン;
2−(3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−2(1H)−イソキノリニル)−1−[1−メチル−5−[4−(メチルチオ)ベンゾイル]−1H−ピロル−3−イル]−エタノン;
1−(5−ベンゾイル−1−メチル−1H−ピロル−3−イル)−2−(3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−2(1H)−イソキノリニル)−エタノン;
1−(5−ベンゾイル−1−メチル−1H−ピロル−3−イル)−2−(3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル)−エタノン;
2−(3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−2(1H)−イソキノリニル)−1−[1−メチル−5−[4−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−1H−ピロル−3−イル]−エタノン;および
2−(3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−2(1H)−イソキノリニル)−1−[1−メチル−5−[4−(メチルスルフィニル)ベンゾイル]−1H−ピロル−3−イル]−エタノン;
ならびにそれらの製薬学的に許容できる酸付加塩
よりなる群から選択される、請求項1記載の化合物。 - 中枢神経系の障害の治療のための有効な作用物質である、請求項1記載の化合物。
- 作用物質が、抗痙攣薬、抗癲癇薬、神経保護薬、筋弛緩薬および神経障害性疼痛の治療のための作用物質よりなる群から選択される、請求項1記載の化合物。
- 製薬学的に許容できる担体とともに請求項1記載の化合物を含んで成る製薬学的組成物。
- 請求項1記載の化合物および製薬学的に許容できる担体を混合することにより作成される製薬学的組成物。
- 請求項1記載の化合物および製薬学的に許容できる担体を混合することを含んで成る、製薬学的組成物の作成方法。
- 中枢神経系の障害を媒介するための治療上有効な用量の請求項1記載の化合物を被験体に投与することを含んで成る、それの必要な被験体における中枢神経系の障害の治療方法。
- 治療上有効な用量が約0.01mg/日から約12,000mg/日までである、請求項18記載の方法。
- 中枢神経系の障害が、癲癇および神経障害性疼痛よりなる群から選択される、請求項18記載の方法。
- 請求項1の化合物が、抗痙攣薬、抗癲癇薬、神経保護薬、筋弛緩薬および神経障害性疼痛の治療のための作用物質として投与される、請求項18記載の方法。
- 癲癇もしくは癲癇の症状を媒介するための治療上有効な用量の請求項1記載の化合物を被験体に投与することを含んで成る、それの必要な被験体における癲癇もしくは癲癇の症状の治療方法。
- 治療上有効な用量が約0.01mg/日から約12,000mg/日までである、請求項22記載の方法。
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