DE60006363T2 - Aminoacylaroylpyrrole für die behandlung des neuropathischen schmerzes - Google Patents

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung betrifft Verbindungen, die bei der Behandlung von neuropathischen Schmerzen nützlich sind. Die Erfindung betrifft insbesondere Aroylaminoacylpyrrole, die bei der Behandlung von neuropathischen Schmerzen nützlich sind.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die Krankheiten, die unter dem Begriff neuropathische Schmerzen zusammengefaßt werden, stellen ein Gebiet mit anhaltendem medizinischen Bedarf dar.
  • Neuropathische Schmerzen werden als Schmerzen definiert, die durch abweichende somatosensorische Verarbeitung im peripheren oder zentralen Nervensystem verursacht werden. Chronische oder lähmende Krankheiten wie post-herpetische Neuralgie und Phantom- und Stumpfschmerzen nach Amputation (phantom limb syndrome) werden als neuropathische Schmerzen eingestuft. Solche Krankheiten sind weit verbreitet und verursachen unnötigen Schmerz und Leiden. Darüberhinaus sind derzeitige Methoden zur Behandlung neuropathischer Schmerzen oftmals unzulänglich und führen zu enormen medizinischen Kosten.
  • Antikrampfmittel werden weithin für die Behandlung von neuropathischen Schmerzen empfohlen, Nadin Attal, et al., Effects of Gabapentin on the Different Components of Pheripheral and Central Neuropathic Pain Syndromes: A Pilot Study, Fr. Eur. Neurol. 1998, 40(4), 191-200. Man glaubt, daß diese Verbindungen bevorzugt auf lanzinierende, stechende Schmerzen wirken. Gabapentin rief eine moderate und statistisch signifikante Besserung von anhaltenden spontanen Schmerzen hervor, war insbesondere effektiv in der Reduzierung krampfartiger Schmerzen und war signifikant effektiv bei durch Bürsten induzierter und Kälteallodynie (eine schmerzhafte Antwort auf normalerweise harmlose Stimuli). Im Gegensatz dazu wurden keine Effekte auf die Detektions- und Schmerzreizschwellen von statisch mechanischen und heißen Stimuli beobachtet. Die Studie legt nahe, daß Gabapentin bevorzugt antihyperschmerzempfindlich (vermittelt übertriebene Antworten auf normal schmerzhafte Stimuli) und/oder antiallodynisch und ebenso effektiv bei Schmerzen wirkt, die durch peripherale Nervenverletzung oder zentrale Läsionen hervorgerufen werden.
  • Figure 00020001
    Gabapentin
  • Andere Antikrampfmittel sind bei der Behandlung neuropathischer Schmerzen nützlich gewesen, Richard P. Shank, et al., Anticonvulsant Derivatives Useful in Treating Neuropathic Pain, US Patent Nr. 5,760,007. Wie in dieser Literaturstelle beschrieben, belegten Studien, die zur Bewertung der Wirksamkeit von krampflösendem Topiramat in einem Tiermodell für neuropathische Schmerzen durchgeführt wurden, pharmazeutische Aktivität bei der Behandlung neuropathischer Schmerzen.
  • Figure 00020002
    Topiramat
  • Ebenso zeigten therapeutische Zusammensetzungen von Antikrampfmitteln und nicht-toxischen NMDA-(N-Methyl-D-aspartat) Antagonisten in neuropathischen, schmerzlindernden Mengen, daß sie eine hauptsächliche intrazelluläre Folge von NMDA-Rezeptoraktivierung blockieren, Frank S. Caruso, et al., Pharmaceutical Compositions Containing Anticonvulsants and NMDA Receptor Antagonists for Treating Neuropathic Pain, WIPO Patent Nr. 98/07447. Diese Literaturstelle lehrt die Verwendung dieser Antikrampfmit tel als geeignet zur Verwendung in dieser Kombination: Lamotrigin, Gabapentin, Valproinsäure, Topiramat, Famotidin, Phenobarbital, Diphenylhydantoin, Phenytoin, Mephenytoin, Ethotoin, Mephobarbital, Primidon, Carbamazepin, Ethosuximid, Methsuximid, Phensuximid, Trimethadion, Benzodiazepin, Phenacemid, Acetazolamid, Progabid, Clonazepam, Divalproexnatrium, Magnesiumsulfatinjektion, Metharbital, Paramethadion, Phenytoinnatrium, Valproatnatrium, Clobazam, Sulthiam, Dilantin, Diphenylan und L-5-Hydroxytryptophan.
  • Die Aroylaminoacylpyrrol-Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind zuvor als nützliche Antikrampfmittel beschrieben und gelehrt worden, Richard J. Carmosin, John R. Carson, Philip M. Pitis, Anticonvulsant Aroyl Amino Acyl Pyrroles, US Patent Nr. 5,332,736. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind jedoch bisher nicht als effektiv bei der Behandlung von neuropathischen Schmerzen gezeigt worden.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Kurz gesagt wird durch die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der unten dargestellten Formel zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von neuropathischen Schmerzen zur Verfügung gestellt, wobei die Verbindung die Formel
    Figure 00030001
    hat, wobei A simultan
    Figure 00030002
    ist,
    n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist;
    R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H und C1-4-Alkyl;
    R2 und R3 ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H und C1-4-Alkyl;
    R4 und R5 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H, C1-4-Alkyl, Phenyl C1-4-Alkyl und substituiertes Phenyl C1-4-Alkyl, wobei der Substituent am Phenyl ist und ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Methoxy, oder alternativ miteinander fusioniert sind und zusammen sind mit dem Stickstoff einen heterozyklischen Ring bilden, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 4-[Bis(4-fluorophenyl)methylen]-piperidin-1-yl, 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-isochinolin-2-yl,
    Figure 00040001
    wobei Y S oder O ist, x 3 bis 7 ist und R7 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Methyl und Hydroxymethyl; und
    R6 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, C1-4-Akyl, C1-4-Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Amino, C1-4-Acylamino, Cyano, Trihalogen C1-4-Alkyl, C1-4-Alkylsulfonyl, C1-4-Alkylsulfinyl, und C1-4-Acyl, einschließlich pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze davon.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in zwei Kategorien eingeteilt werden, in diejenigen, die Benzoyl in der 2-Position haben, und in diejenigen, die Benzoyl in der 4-Position haben. Beide Kategorien der Verbindungen können durch Variationen eines im wesentlichen gleichen Reaktionsschemas hergestellt werden.
  • Schema 1 dient als Beispiel für die Herstellung der Verbindungen, die Benzoyl in der 2-Position haben. Bezugnehmend auf Schema 1 wird im ersten Schritt ein einfaches Pyrrol A1 mit einem geeignet substituierten Benzoylchlorid B1 acyliert, um Benzoylpyrrol C1 herzustellen. Diese Acylierung kann durch einfaches Erhitzen des Benzyolychlorids und des Pyrrols in einem aprotischen Lösungsmittel durchgeführt werden, gefolgt von dem die Entfernen des Überschusses an Benzoylchlorid durch Reaktion mit einem dibasischen Amin und Extraktion mit HCl. Typische aprotische Lösungsmittel, die verwendet werden können, sind aroma tische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Chlorobenzol, Nitrobenzol, etc.; Paraffine, wie Methylcyclohexan, Octan, etc.; Halogenkohlenwasserstoffe, wie Methylchlorid, Chloroform, Tetrachlorethan, etc.; Ether, wie Diethylether, Diglyme, etc.; Ketone, wie Methylethylketon, Cyclohexanon, etc.; Ester, wie Ethylbutyrat, etc.; Nitroalkane, wie Nitropropan, etc.; oder Carbondisulfid. Die Temperatur der Acylierung wird in Abhängigkeit von der erwünschten Reaktionsrate und der Substituenten des Pyrrol A1 variieren. Bevorzugt wird die Acylierung bei einer Temperatur von etwa 50 bis 250°C durchgeführt. Ein geeignetes dibasisches Amin ist Dimethyl-3-aminopropylamin. In dem Fall, daß R1 Wasserstoff ist, kann die Acylierung, wie beschrieben, nicht zu den erwünschten Ausbeuten führen. In diesem Fall könnte eine Vilsmeier-Typ-Acylierung, wie von J. White und G. McGillivrey, J. Org. Chem., Bd. 42, S: 42–48, 1977 verwendet, schnell angewendet werden. Anschließend wird Benzoylpyrrol C1 an der 4-Position in einer Friedel-Crafts-Reaktion mit Säurechlorid D1 acyliert, um 2-Benzoyl-4-alkanoylpyrrol E1 herzustellen. Die Friedel-Crafts-Reaktion wird unter Rückfluß des Carbonsäurechlorids D1, in welchem X Cl, Br oder I ist, mit dem Produkt C1 in einem Lösungsmittel mit einem Friedel-Crafts-Reagenz durchgeführt, gefolgt von einer Behandlung mit HCl und Verdampfung des Lösungsmittels. Geeignete Friedel-Crafts-Reagentien beinhalten Aluminumchlorid, Zinkchlorid, BF3 oder TiCl4. Geeignete Lösungsmittel beinhalten Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff oder Chloroform. Die Temperatur des Rückflusses kann zwischen etwa 30 und 150°C variieren. In dem Fall, daß R6 Amin ist, wird es die Friedel-Crafts-Reaktion nicht mit guter Ausbeute überleben. Deshalb sollte es mit allgemein bekannten Schutzgruppen geschützt werden oder als ein geeigneter Vorläufersubstituent vorliegen, wie zum Beispiel als Nitro, welches danach in ein Amin umgewandelt werden kann. In der dritten Reaktion wird 2-Benzoyl-4-alkanoylpyrrol E1 mit dem Amin F1 aminiert, um das gewünschte 2-Benzoyl-4-aminoalkanoylpyrrol G1 herzustellen. Die Aminierung kann durch Erhitzen der Reaktanten E1 und F1 pur oder in einem Lösungsmittel auf eine Temperatur von etwa 40 bis 120°C und bevorzugt von etwa 50 bis 90°C durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel, wenn angewendet, beinhalten Ethanol, i-Propanol oder Toluol.
  • SCHEMA 1
    Figure 00060001
  • Schema 2 dient als Beispiel für die Herstellung der Verbindungen, die Benzoyl in der 4-Position haben. Mit Ausnahme der Besonderheiten der Reaktanten ist jeder Schritt von Schema 2 Analog zu dem korrespondierenden Schritt von Schema 1, wobei die Reaktionen und die Beschreibung davon identisch sind. Im Bezug auf Schema 2 wird im ersten Schritt ein einfaches Pyrrol A2 mit einem geeignet substituierten Alkanoylchlorid B2 acyliert, um Alka noylpyrrol C2 herzustellen. Nachfolgend wird Alkanoylpyrrol C2 in der 4-Position in einer Friedel-Crafts-Reaktion mit Benzoesäurechlorid D2 acyliert, um 2-Alkanoyl-4-benzoylpyrrol E2 herzustellen. In der dritten Reaktion wird 2-Alkanoyl-4-benzoylpyrrol E2 mit dem Amin F2 aminiert, um das gewünschte 2-Aminoalkanoyl-4-benzoylpyrrol G2 herzustellen.
  • SCHEMA 2
    Figure 00070001
  • Bevorzugte R1 beinhalten Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl und i-Propyl. In den am meisten bevorzugten Verbindungen ist R1 Methyl.
  • Bevorzugte R2 und R3 beinhalten Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl und i-Propyl. In den am meisten bevorzugten Verbindungen sind R2 und R3 Wasserstoff und Methyl.
  • Bevorzugte R4 und R5, wenn unabhängig ausgewählt, beinhalten Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, Benzyl und 2-Phenyleth-1-yl, wobei der Phenylring mono- oder disubstituiert sein kann mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe von Methyl und Methoxy. In den am meisten bevorzugten Verbindungen sind R4 und R5, wenn unabhängig ausgewählt, Wasserstoff, Methyl und in höchstens einem Fall Benzyl.
  • Bevorzugte R4 und R5, wenn fusioniert und zusammen mit Stickstoff dargestellt, beinhalten 4-[Bis(4-fluorophenyl)methylen]-piperidin-1-yl, 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-isochinolin-2-yl,
  • Figure 00080001
  • In den am meisten bevorzugten Verbindungen sind R4 und R5, wenn fusioniert und zusammen mit Stickstoff dargestellt, Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Morpholin-1-yl und Imidazol-1-yl.
  • Bevorzugte R6 beinhalten Brom, Chlor, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Hydroxy, Nitro, Amino, Formylamino, Acetylamino, Cyano, Perfluormethyl, 3,3,3-Trifluorpropyl, Methylsulfonyl, Methylsulfinyl, Formyl und Acetyl. In den am meisten bevorzugten Verbindungen ist R6 nicht existierend, Methyl oder Chlor.
  • Die Verbindungen hierin bilden in leichter Weise pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze. Solche Salze beinhalten Hydrochloride, Sulfate, Phosphate, Methansulfonate, Fumarate, Maleate, Citrate, Lactate und ähnliches. Der Fachmann wird leicht geeignete Methoden zur Herstellung und Verwendung der Säureadditionssalze erkennen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind nützlich bei der Behandlung von neuropathischen Schmerzen. Die Anwendung der Verbindungen bei der Behandlung neuropathischer Schmerzen wurde unter der Verwendung eines Tiermodells bestimmt. Dieses Modell wurde entwickelt und zuerst beschrieben durch S. H. Chung und J. M. Chung, An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat, Pain, 1992, 50, 355–363 (nachstehend bezeichnet als das "Chung Model").
  • Männliche Sprague-Dawley-Ratten, die ungefähr 200 g wogen, wurden mit Isofluran anästhesiert. Der Rückenmarksnerv auf der Ebene L5 wurde durch einen Schnitt gerade links der dorsalen Mittellinie offengelegt und mit 6–0 Seide eng abgebunden. Zu verschiedenen Zeiten nach der Operation wurden Tiere auf mechanische Allodynie mit von-Frey-Haaren (Monofilamente, die kalibriert sind, sich unter einem bestimmten Druck im Bereich von 0,41 bis 15,1 g, zu biegen) getestet. Um einen Pfoten-Rückzug-Schwellenwert (paw withdrawal threshold) (PWT) zu berechnen, wurde die taktile Allodynie durch Aufzeichnen des Drucks, bei dem die betroffene Pfote von abgestuften Stimuli zurückgezogen wurde, entsprechend der Methode von S. R. Chaplan, J. W. Pogrel, T. L. Yaksh, Role of Voltage-Dependent Calcium Channel Subtypes in Experimental Tactile Allodynia, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994, 269, 1117–1123, gemessen. Normale Ratten können einem Druck von mindestens 15 g widerstehen, ohne eine Antwort zu zeigen. Operierte Ratten können jedoch auf einen geringen Druck, der so niedrig wie 0,25 g ist, antworten. Die Operation wurde als erfolgreich erachtet, wenn das Tier mit einem PWT von einem Druck von weniger als 4 g reagierte, der auf die betroffene Pfote ausgeübt wurde.
  • Die Schein-Operation bestand aus einer gleichartigen Operation; der Rückenmarksnerv wurde visualisiert, ohne abgebunden zu werden. Diese Tiere wurden auch auf mechanische Allodynie getestet und zeigten keine Reaktion auf eine Kraft größer als 15 g, die auf die ipsilaterale Pfote ausgeübt wurde. Die Ergebnisse der Untersuchung wurden als Prozent des maximal möglichen Effekts (% MPE) ausgedrückt, berechnet als der PWT zu der Zeit des Test minus dem Grundlinien-PWT, geteilt durch den maximalen PWT (15 g) minus dem Grundlinien-PWT mal 100.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die in Tabelle 1 aufgeführt sind, wurden auf Aktivität gegen neuropathische Schmerzen getestet, indem sie in Wasser bzw. Hydroxypropylmethylcellulose gelöst bzw. suspendiert wurden. Postoperative Tiere zwischen 14 und 42 Tagen wurden über Nacht vor der Dosierung gefastet. Tiere erhielten orale Dosierungen, und die Dosiervolumina wurden auf einer 4 mL/kg Basis berechnet. Die Testdosis, die angewendet wurde, betrug 30 mg/kg.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die in Tabelle 1 aufgelistet sind, beinhalten die Verbindungen der Formel:
  • Tabelle 1
    Figure 00100001
  • Die Ergebnisse der "Chung-Model"-Studie sind statistisch signifikant und legen nahe, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in der Reduzierung neuropathischer Schmerzen effektiv sind. Zur Behandlung neuropathischer Schmerzen können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einer täglichen Dosierung im Bereich von ungefähr 30 bis 2000 mg, gewöhnlich in 2 bis 4 geteilten Dosen für einen durchschnittlich erwachsenen Menschen angewendet werden. Eine Einheitsdosis würde etwa 10 bis 500 mg des aktiven Bestandteils beinhalten. Allgemeiner gesagt, für Säugetiere würde die Behandlung die tägliche Verabreichung von ungefähr 0,5 mg/kg bis ungefähr 50 mg/kg umfassen.
  • Um die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung herzustellen, werden eine oder mehrere Verbindungen der vorliegenden Erfindung gründlich mit einem pharmazeutischen Träger entsprechend herkömmlichen pharmazeutischen Mischungstechniken vermischt, wobei der Träger eine große Zahl von Formen in Abhängigkeit von der Art der Präparation, die für die Verabreichung gewünscht wird, z. B. oral, durch Zäpfchen oder parenteral, annehmen kann. Bei der Herstellung der Zusammensetzungen in oraler Dosierform kann jedes der gewöhnlichen pharmazeutischen Medien angewendet werden. Geeignete Träger und Additiva für flüssige orale Präparationen, wie z. B. Suspensionen, Elixiere und Lösungen, schließen daher Wasser, Glykole, Öle, Alkohole, Geschmacksmittel, Konservierungsmittel, Färbemittel und ähnliches ein; geeignete Träger und Additiva für feste orale Präparationen, wie z. B. Pulver, Kapseln und Tabletten, schließen Stärken, Zucker, Verdünnungsmittel, Granuliermittel, Gleitmittel, Bindemittel, Auflösungsmittel und ähnliches ein. Wegen der Einfachheit der Verabreichung stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Dosiereinheitsform dar, in welchem Falle feste pharmazeutische Träger offensichtlich angewendet werden. Wenn gewünscht, können Tabletten durch Standardtechniken Zucker-beschichtet oder enterisch beschichtet werden. Zäpfchen können hergestellt werden, in welchem Fall Kakaobutter als Träger verwendet werden kann. Für Parenteralien wird der Träger gewöhnlich steriles Wasser umfassen, obgleich andere Bestandteile, wie zum Zwecke der Unterstützung der Löslichkeit oder Haltbarkeit, enthalten sein können. Injizierbare Suspensionen können auch hergestellt werden, in welchem Falle geeignete flüssige Träger, Suspendierungsmittel und ähnliches angewendet werden können.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen hierin werden pro Dosierungseinheit, z. B. Tablette, Kapsel, Pulver, Injektionen, Teelöffel, Zäpfchen und ähnliches, ungefähr 10 bis ungefähr 500 mg des aktiven Bestandteiles enthalten.
  • Die folgenden Beispiele werden zum Zwecke der Veranschaulichung und nicht zum Zwecke der Beschränkung dargeboten.
  • Beispiel 1
    Figure 00120001
    (4-Methoxyphenyl)(1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-methanon
  • Eine Lösung von 5 g (0,06 Mol) N-methylpyrrol und 13,3 g (0,078 Mol) von 4-Methoxybenzoylchlorid in 50 ml trockenem Toluol wurde unter Rückfluß über Nacht mit einem Argonstrom, der durch die Reaktionsmischung sprudelt, erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden 40 mL 20% 3-Dimethylaminopropylamin in H2O hinzugegeben und die Mischung für 45 Minuten gerührt. Diethylether wurde hinzugegeben und die organische Lösung mit 1N HCl, NaHCO3, Wasser, gesättigter NaCl-Lösung und getrocknetem MgSO4 gewaschen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und der Rest aus Ethanol umkristallisiert, um 3,68 g Produkt zu ergeben: Schmp.66–68°C; Massenspektrum (CH4-Cl) m/z = 216 (M + 1); NMR(CDCl3) d 7,85 (d, 2H); 6,9–7,1 (d, s, 3H); 6,7 (d, 1H); 6,15 (d, 1H); 4,1 (s, 3H); 3,9 (s, 3H). Anal. berechnet für C13H13NO2: C, 72,54; H, 6,09; N, 6,51. Gefunden: C, 72,59; H, 6,06; N, 6,43.
  • Beispiel 2
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 1 und unter Anwendung des geeigneten Aroylchlorides anstelle von 4-Methoxybenzoylchlorid, wurden die folgenden Produkte hergestellt:
    (2-Chlorphenyl)(1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-methanon : Schmp. 5557 C
    (1-Methyl-1H-pyrrol-2-yl)(4-nitrophenyl)-methanon: Schmp.148–150 C
    (3-Chlorphenyl)(1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-methanon: Siedep. 115–116 C (0,004 Torr).
  • Beispiel 3
    Figure 00130001
    Ethyl 5-(2,4-Dichlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-acetat
  • Eine Lösung von 50 g (0,276 Mol) Ethyl-l,4-Dimethyl-1H-pyrrol-2-acetat und 64 g (0,303 Mol) 2,4-Dichlorbenzoylchlorid in 310 mL Xylol wurden unter Rückfluß für 4h unter Argon erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde eine 20% Lösung 3-Dimethylaminopropylamin in Wasser hinzugefügt und für eine Stunde gerührt. Die organische Schicht wurde zweimal mit 1N HCl, Wasser, gesättiger NaCl-Lösung und getrocknetem (MgSO4) gewaschen. Die Verdampfung des Lösungsmittels im Vakuum ergab einen Feststoff, der aus Methanol umkristallisiert wurde und 79,39 g Produkt ergab: Schmp.90–92 C; Massenspektrum (Cl-CH4) m/z = 354 (M + 1); NMR 300 MHz (CDCl3) d 7,5 (s, 1H); 7,3 (dd, 2H); 6,0 (s, 1H); 4,2 (q, 2H); 3,9 (s, 3 H); 3,65 (s, 2H); 1,6 (s, 3H); 1,25 (t, 3H). Anal. berechnet für C17H17Cl2NO3: C, 57,64; H, 4,84; N, 3,95. Gefunden: C, 57,52; H, 4,60; N, 3,80.
  • Beispiel 4
    Figure 00130002
    5-(2,4-Dichlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-Essigsäure
  • Eine Lösung von 2,38 ml (1,1 Äq) 1N NaOH wurde tropfenweise zu einer rückfließenden Lösung von 76,89 g (0,217 Mol) Ethyl-5-(2,4-dichlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2- acetat (3) in 750 ml absolutem Ethanol hinzugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluß für 20 Minuten erhitzt. Die Reaktion wurde in 3N HCl/Eis gegossen und dreimal mit Diethylether extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Wasser (zweimal), gesättiger NaCl-Lösung und getrocknetem (MgSO4) gewaschen. Die Verdampfung des Lösungsmittels im Vakuum ergab ein braunes Öl, das aus Acetonitril kristallisiert wurde und 63,05 g Produkt ergab: mp140–143°C; Massenspektrum (Cl-CH4) m/z = 326 (M + 1); NMR 300 MHz (Me2SO-d6) d 7,8 (s, 1H); 7,6 (m, 1H); 7,4 (m, 1H); 6,0 (s, 1H); 3,8 (s, 3H); 3,75 (s, 2H); 1,45 (s, 3H). Anal. berechnet für C15H13Cl2NO3: C, 55,24; H, 4,02; N, 4,29. Gefunden: C, 55,47; H, 3,84; N, 4,29.
  • Beispiel 5
    Figure 00140001
    (2,4-Dichlorophenyl)(1,3,5-trimethyl-1H-Ryrrol-2-yl)-methanon
  • Eine Lösung von 62,69 g (0,18 Mol) 5-(2,4-dichlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-Essigsäure (4) in 550 ml Propionsäure wurde unter Rückfluß über Nacht erhitzt und dann in Wasser gegossen. Die Lösung wurde dreimal mit Diethylether extrahiert. Die Etherlösung wurde sukzessiv mit NaHCO3, Wasser, gesättiger NaCl-Lösung und getrocknetem (MgSO4) gewaschen. Die Verdampfung des Lösungsmittels im Vakuum ergab einen braunen Feststoff, welcher aus Methylcyclohexan umkristallisiert wurde: Schmp. 96–98°C; Massenspektrum (Cl-CH4) m/z = 282 (M + 1); NMR 300 MHz (CDCl3) d 7,5 (s, 1H); 7,35–7,2 (m, 2 H); 5,8 (s, 1H); 3,9 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 1,6 (s, 3H), Anal. berechnet für C14H13Cl2NO: C, 59,59; H, 4,64; N, 4,96. Gefunden: C, 59,79; H, 4,39; N, 4,92.
  • Beispiel 6
    Figure 00140002
    2-Chlor-1-[5-(2,4-dichlorbenzoyl)-1,2,4-trimethyl-1H-pyrrol-3-yl]-ethanon
  • Eine Lösung von 48,65 g (0,17 Mol) (2,4-Dichlorphenyl)(1,3,5-trimethyl-1H-pyrrol-2-yl)methanon (5) in 480 ml 1,2-Dichlorethan wurde in einem Eisbad gekühlt und 53,5 g (0,425 ol) AlCl3 in vier Portionen hinzugegeben. Eine 33,5 ml Portion von (0,425 Mol) Chloracetylchlorid wurde tropfenweise hinzugegeben. Das Eisbad wurde entfernt und der Reaktion wurde erlaubt, für 3 h unter Argon zu rühren. Eine 10 g Probe von AlCl3 wurde hinzugegeben und die Reaktion über Nacht gerührt. Die Mischung wurde in 1N HCl/Eis gegossen und die organische Schicht entfernt. Die wäßrige Schicht wurde zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und mit Wasser, NaHCO3, Wasser, gesättiger NaCl-Lösung und getrocknetem (MgSO4) gewaschen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und der Rest aus Methylcyclohexan umkristallisiert und ergab 53,50 g Produkt: Schmp. 100–102°C; Massenspektrum (Cl-CH4) m/z = 358 (M + 1); NMR 300 MHz (CDCl3) d 7,55 (s, 1H); 7,4 (s, 2H); 4,4 (s, 2H); 3,7 (s, 3H); 2,5 (s, 3H); 1,9 (s, 3H). Anal. berechnet für C16H14NO2: C, 53,58; H, 3,93; N, 3,91. Gefunden: C, 53,48; H, 3,81; N, 3,93.
  • Beispiel 7
    Figure 00150001
    1-[5-(2,4-Dichlorbenzoyl)-1,2,4-trimethyl-1H-pyrrol-3-yl]-2-(1-piperidinyl)-ethanon
  • Eine Lösung von 8,0 g (0,022 Mol) 2-Chlor-1-[5-(2,4-dichlorbenzoyl)-1,2,4-trimethyl-1H-pyrrol-3-yl]-ethanon (6) und 4,64 ml (0,066 Mol) Piperidin in 130 ml 2-Propanol wurde unter Rückfluß für 1,5 h erhitzt. Die Reaktion wurde gekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der Rest wurde zwischen Diethylether und Wasser aufgeteilt und die organische Lösung wurde zweimal mit 1N HCl extrahiert. Ein Feststoff wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat mit Sodiumbicarbonat basisch gemacht. Die Mischung wurde mit Diethylether extrahiert und die Etherlösung mit Wasser, gesättiger NaCl-Lösung und getrocknetem (MgSO4) gewaschen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft. Das Produkt wurde zu einem Hydrochloridsalz umgewandelt und aus 2-Propanol umkristallisiert und ergab 5,97 g Produkt: Schmp. 177–179°C; Massenspektrum (Cl-CH4) m/z = 393 (m + 1); NMR 300 MHz (Me2SO-d6) d 7,85 (s, 1H); 7,6–7,5 (m, 2H); 4,7 (s, 2H); 3,8 (s, 3H); 3,6–3,4 (m, 2H); 3,2-3,0 (m, 2H); 2,6 (s, 3H); 2,0 (br s, 4H); 1,8 (s 3H), Anal. berechnet für C20H22Cl2N2O2: C, 55,22; H, 5,87; N, 6,05. Gefunden: C, 55,06; H, 5,89; N, 6,05.
  • Beispiel 8
  • Unter der Verwendung des Verfahrens von Beispiel 6 und der Anwendung von geeignetem Arylpyrrolylmethanon anstelle von (2,4-Dichlorphenyl)(1,3,5-trimethyl-1H-pyrrol-2-yl)-methanon und dem geeigneten y-Chloracylchorid anstelle von Chloracetylchlorid wurden die folgenden Produkte (8-1 bis 8-9) erhalten, die die folgende Formel haben:
    Figure 00160001
    worin Ar, R1, R2, R3 und n gleichzeitig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
  • Figure 00160002
  • Sie werden wie folgt beschrieben:
  • Figure 00170001
  • Beispiel 9
  • Unter der Verwendung des Verfahrens von Beispiel 7 und der Anwendung des geeigneten 1-(5-Aroylpyrrol-3-yl)-y-chloralkanon anstelle von 2-Chlor-1-[5-(2,4-dichlorbenzoyl)-1,2,4-trimethyl-1H-pyrrol-3-yl]-ethanon und dem geeigneten Amin anstelle von Piperidin wurden die folgenden Produkte (9-1 bis 9-42) erhalten, die die folgende Formel haben:
    Figure 00170002
    worin n, R1, R2, R3, R4, R5 und Ar gleichzeitig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus
  • Figure 00180001
  • Figure 00190001
  • Figure 00200001
  • Figure 00210001
  • Figure 00220001
  • Figure 00230001
  • Figure 00240001
  • Beispiel 10
    Figure 00240002
    2-Chlor-1-(1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-ethanon
  • Eine Lösung von 15 g (0,186 Mol) N-Methylpyrrol und 19,2 ml (0,186 Mol) Chloracetylchlorid in 600 ml trockenem THF wurde unter Rückfluß über Nacht mit einem Stickstoffstrom, der durch die Reaktionsmischung sprudelt, erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die organischen Lösungen mit Wasser, 1N NaOH, Wasser, gesättiger NaCl-Lösung und getrocknetem (MgSO4) gewaschen. Verdampfung des Lösungsmittels ergab 31,2 g eines grünen Feststoffs: Schmp. (Zersetz.) 280°C; NMR 300 MHz (CDCl3) d 7,05 (d, 1H); 6,95 (s, 1H); 6,2 (m, 1 H); 4,5 (s, 2H); 3,9 (s, 3H).
  • Beispiel 11
    Figure 00240003
    2-Chlor-1-[4-(4-chlorbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl-ethanon
  • Eine Lösung von 30 g (0,19 Mol) 2-Chlor-1-(1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-ethanon (10) in 180 ml 1,2-Dichlorethan (DCE) unter einer Argonatmosphäre wurden in einem Eisbad gekühlt und 60 g AlCl3 (0,45 Mol) wurde in Portionen hinzugegeben. Nach Rühren für 10 Minuten wurde eine Lösung von 24 ml (0,19 Mol) 4-Chlorbenzoylchlorid in 110 ml DCE tropfenweise hinzugegeben. Das Eisbad wurde entfernt und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde in 1N HCl/Eis gegossen und die wäßrige Schicht wurde dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Lösungen wurden vereinigt, mit Wasser, 1N NaOH, Wasser, Salzlösung und getrocknetem (MgSO4) gewaschen. Die Verdampfung des Lösungsmittels im Vakuum ergab einen Feststoff, welcher aus Ethylacetat/Methylcyclohexan umkristallisiert wurde und ergab 27,67 g eines Feststoffs: Schmp. 130-132°C; NMR 300 MHz (CDCl3) d 7,8 (m, 2H); 7,6–7,4 (m, 4H); 4,5 (s, 2H); 4,0 (s, 3H). Anal. berechnet für C14H11Cl2NO2: C, 56,78; H, 3,74; N, 4,73. Gefunden: C, 56,72; H, 3,76; N, 4,73.
  • Beispiel 12
    Figure 00250001
    1-[4-(4-Chlorbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl-2-(1-piperidinyl)-ethanon
  • Eine Lösung von 4 g (0,013 Mol) 2-Chlor-1-[4-(4-chlorbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl]ethanon (11) und 4,08 ml (0,039 Mol) Piperidin in 60 ml 2-PrOH wurde unter Rückfluß für 1 h erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und der Rest wurde in Diethylether/THF aufgenommen, mit Wasser, gesättiger NaCl-Lösung und getrocknetem (MgSO4) gewaschen. Die Verdampfung des Lösungsmittels ergab einen braunen Feststoff, welcher aus 2-PrOH umkristallsiert wurde und ergab 3,65 g Produkt: Schmp. 129–130°C; Massenspektrum (Cl-CH4) m/z = 345 (M + 1); NMR 300 MHz (CDCl3) d 7,8 (m, 2H); 7,6 (s, 1 H); 7,45 (d, 2H); 7,35 (s, 1H); 4,0 (s, 3H); 3,6 (s, 2H); 2,5 (br s, 4H); 1,6 (m, 4H); 1,4 (m, 2H). Anal. berechnet für C19H21Cl2N2O2: C, 66,18; H, 6,14; N, 8,12. Gefunden: C, 66,25; H, 6,16; N, 8,08.
  • Beispiel 13
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 12 und unter Anwendung eines geeigneten Amins anstelle von Piperidin wurden folgende Produkte hergestellt:
    Figure 00260001
    1-[4-(4-Chlorbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl]-2-(1-morpholino)-ethanon hydrochlorid (13–1) Schmp. 264–267°C. Anal. berechnet für C18H19ClN2O3-HCl: C, 56,41; H, 5,26; N, 7,31. Gefunden: C, 56,14; H, 5,50; N, 7,17.
    Figure 00260002
    1-[4-4-Chlorbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl]-2-(1-pyrrolidinyl)-ethanon hydrochlorid (13–2) Schmp. 265–267°C. Anal. berechnet für C18H19ClN2O2-HCl: C, 58,87; H, 5,49; N, 7,63. Gefunden: C, 58,83; H, 5,66; N, 7,54.
  • Beispiel 14
    Figure 00270001
    4-(Pyrrolidin-l-yl)-1-[5-(4-pyrrolidin-1-ylbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl] butanonhydrochlorid
  • Eine 10 g (0,03 Mol) Probe von 4-Chlor-1-[5-(4-chlorbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl]butanon wurde zu 18 ml (0,216 Mol) Pyrrolidin hinzugegeben und die Mischung unter Rückfluß für 4 h erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und der Rest mit Et2O verrieben. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat mit ätherischem HCl behandelt, um das Salz zu ergeben. Umkristallisation aus CH3CN ergab 1,18 g (9% Ausbeute) eines gelben Feststoffs: Schmp. 203–206°C. 1H NMR (Me2SO-d6) d 1,85–2,05 (m, 10H); 2,87–3,05 (m, 4H); 3,1–3,15 (m, 2H); 3,3–3,4 (m, 4H); 3,45–3,55 (breit s, 2H); 3,9 (s, 3H); 6,62 (d, 2 H); 6,96 (s, 1H); 7,72 (d, 2H); 7,92 (s, 1H). Anal. berechnet für C24H31N3O2-HCl-0,4CH3CN: C, 66,73; H, 7,50; N, 10,67. Gefunden: C, 66,34; H, 7,43; N, 10,33.
  • Beispiel 15
    Figure 00270002
    2-[(Bis-formyl)aminol-1-[5-(4-chlorbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl]-ethanon
  • Eine Lösung von 10 g (0,034 Mol) 2-Chlor-1l-[5-(4-chlorbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl]ethanon und 3,8 g (0,041 Mol) Natriumdiformylamid in 80 ml Acetonitril wurde unter Rückfluß über Nacht unter Argon erhitzt. Eine zusätzliche Portion von 2,0 g Natriumdiformylamid wurde hinzugegeben und der Rückfluß für 1,5 h fortgesetzt. Nach der Verdampfung des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rest über eine Flash-Säule (Silicagel, 3:1 Hexane:Aceton bis 2:1 Hexane:Aceton) gegeben, und ergaben 6,18 g eines Feststoffs. Schmp. 279-282°C. 260°C Zersetz. Massenspektrum (Cl-CH4) m/z = 333 (M + 1), NMR 300 MHz (CDCl3) d 9,0 (s, 2H); 7,8 (d, 2H); 7,55 (s, 1 ); 7,45 (d, 2H); 7,1 (s, 1H); 4,85 (s, 2H); 4,1 (s, 3H).
  • Beispiel 16
    Figure 00280001
    2-Amino-1-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl]-ethanon hydrochlorid
  • 6,18 g (0,0186 Mol) 2-[(Bis-formyl)amino]-1-[5-(4-chlorbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl]-ethanon wurden 3 Tage in 5% HCl/EtOH gerührt. Eine 0,5 ml Portion konzentrierter HCl wurde hinzugegeben und die Reaktion für weitere zwei Tage gerührt. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt. Der Feststoff wurde in rückfließendem Methanol gerührt und der ungelöste Feststoff durch Filtration gesammelt und verworfen. Das Filtrat wurde auf Raumtemperatur gekühlt und Diethylether hinzugegeben. Der Feststoff wurde gesammelt. Er wurde zweimal mit kochendem Methanol behandelt und ergab reines Produkt: Schmp. 290°C (Zersetz.); Massenspektrum (CH4-Cl) m/z = 277 (M + 1); NMR (Me2SO-d6) d 8,2 (br s, 4H); 7,85 (d, 2H); 7,6 (d, 2H); 7,2 (s, 1H); 4,3 (s, 2H); 4,0 (s 3H). Anal. berechnet für C14H13ClN2O2-HCl: C, 53,69; H, 4,51; N, 8,94. Gefunden: C, 53,91; H, 4,4,1; N, 8,76.

Claims (11)

  1. Verwendung einer Verbindung der unten dargestellten Formel zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von neuropatischen Schmerzen, wobei die Verbindung die Formel hat:
    Figure 00290001
    wobei A simultan
    Figure 00290002
    ist, n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist; R1 H oder C1-4-Alkyl ist; R2 und R3 H oder C1-4-Alkyl sind; R4 und R5 unabhängig H, C1-4-Alkyl, Phenyl-C1-4-Alkyl oder substituiertes Phenyl-C1-4-Alkyl ist, wobei der Substituent am Phenyl Methyl oder Methoxy ist, oder alternativ miteinander fusioniert sind und zusammen mit dem Stickstoff einen heterozyklischen 4-[Bis (4-fluorphenyl)methylen]-piperidin-1-yl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-isochinolin-2-yl-,
    Figure 00290003
    Ring zu bilden, wobei Y S oder O ist, x 3 bis 7 ist und R7 Methyl oder Hydroxymethyl ist; und R6 Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Amino, C1-4-Acylamino, Cyano Trihalogen-C1-4-Alkyl, C1-4-Alkylsulfonyl, C1-4-Alkylsulfinyl oder C1-4-Acyl ist, einschließlich pharamzeutisch annehmbarer Säureadditionssalze davon.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei R1 der Formel der aktiven Verbindung Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl oder i-Propyl ist.
  3. Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei R2 und R3 der Formel der aktiven Verbindung unabhängig Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl oder i-Propyl ist.
  4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R4 und R5 der Formel der aktiven Verbindung, wenn sie unabhängig ausgewählt werden, Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, Benzyl oder 2-Phenyleth-1-yl sind, wobei der Phenylring mono- oder disubstituiert mit einem Methyl oder Methoxy sein kann.
  5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R4 und R5 der Formel der aktiven Verbindung, wenn sie fusioniert und zusammen mit Stickstoff dargestellt sind, 4-[Bis(4-fluorphenyl)methylen]-piperidin-1-yl, 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-isochinolin-2-yl,
    Figure 00300001
    sind.
  6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R6 der Formel der aktiven Verbindung Brom, Chlor, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Hydroxy, Nitro, Amino, Formylamino, Acetylamino, Cyano, Perfluormethyl, 3,3,3-Trifluorpropyl, Methylsulfonyl, Methylsulfinyl, Formyl oder Acetyl ist.
  7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das pharmazeutisch annehmbare Salz der Formel der aktiven Verbindung Hydrochlorid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Fumarat, Maleat, Citrat oder Lactat ist.
  8. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Formel der aktiven Verbindung die allgemeine Formel hat:
    Figure 00310001
    wobei n, R1, R2, R3, R4, R5 und Ar zusammen von der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus:
    Figure 00310002
    Figure 00320001
    Figure 00330001
    Figure 00340001
    Figure 00350001
    Figure 00360001
  9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei die aktive Verbindung ist:
    Figure 00360002
    Figure 00370001
  10. Verbindung der Formel:
    Figure 00370002
  11. Verbindung der Formel:
    Figure 00370003
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