JP2003012518A - 痙攣または発作を処置または予防するための組成物および方法 - Google Patents
痙攣または発作を処置または予防するための組成物および方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 痙攣および／または発作を処置または予防す
る。 【解決手段】 実質的にＲ−トフィソパムを含まないＳ
−トフィソパムを含む組成物、およびそのための処置を
必要としている対象に該組成物を投与することを含む方
法を提供する。また、実質的にＲ−トフィソパムを含ま
ないＳ−トフィソパムを他の抗痙攣薬と共に投与するこ
とを含む組成物および方法を提供する。
る。 【解決手段】 実質的にＲ−トフィソパムを含まないＳ
−トフィソパムを含む組成物、およびそのための処置を
必要としている対象に該組成物を投与することを含む方
法を提供する。また、実質的にＲ−トフィソパムを含ま
ないＳ−トフィソパムを他の抗痙攣薬と共に投与するこ
とを含む組成物および方法を提供する。
Description
【０００１】本願は、２００１年５月１８日に出願され
た米国仮出願番号第６０／２９２，０２６号の利益を主
張する。
た米国仮出願番号第６０／２９２，０２６号の利益を主
張する。
【０００２】
【発明の属する技術分野】本発明は、痙攣または発作を
処置または予防するための組成物および方法に関するも
のである。
処置または予防するための組成物および方法に関するも
のである。
【０００３】
【従来の技術】トフィソパム（tofisopam）は、１−
（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−メチル−５−
エチル−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジ
アゼピンであり、式
（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−メチル−５−
エチル−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジ
アゼピンであり、式
【化１】
で表すことができる。
【０００４】トフィソパム（ラセミ混合物）は、不安緩
解剤として、グランダキシン（Grandaxin）（商標）お
よびセリール（Seriel）（商標）の名前で市販されてき
た。トフィソパムはベンゾジアゼピンであるが、環構造
中の窒素原子が１，４ではなく２，３に位置する点で、
古典的なジアゼパム様ベンゾジアゼピン類とは構造的に
異なる。トフィソパムと古典的な１，４−ベンゾジアゼ
ピン類との間の構造的類似性にも関わらず、ベンゾジア
ゼピン環中の窒素の位置の違いが、古典的なベンゾジア
ゼピン類とは非常に異なる医薬活性をトフィソパムに与
えている。
解剤として、グランダキシン（Grandaxin）（商標）お
よびセリール（Seriel）（商標）の名前で市販されてき
た。トフィソパムはベンゾジアゼピンであるが、環構造
中の窒素原子が１，４ではなく２，３に位置する点で、
古典的なジアゼパム様ベンゾジアゼピン類とは構造的に
異なる。トフィソパムと古典的な１，４−ベンゾジアゼ
ピン類との間の構造的類似性にも関わらず、ベンゾジア
ゼピン環中の窒素の位置の違いが、古典的なベンゾジア
ゼピン類とは非常に異なる医薬活性をトフィソパムに与
えている。
【０００５】トフィソパムの合成は米国特許番号第３，
７３６，３１５号に記載されている。トフィソパムには
炭素Ｃ−５にキラル中心があり、故に２つのエナンチオ
マーがある。さらに、トフィソパムの各エナンチオマー
は、窒素含有ベンゾジアゼピン環に想定され得る２つの
配置に基づき、２つの安定な立体配座で存在することが
できる。
７３６，３１５号に記載されている。トフィソパムには
炭素Ｃ−５にキラル中心があり、故に２つのエナンチオ
マーがある。さらに、トフィソパムの各エナンチオマー
は、窒素含有ベンゾジアゼピン環に想定され得る２つの
配置に基づき、２つの安定な立体配座で存在することが
できる。
【０００６】トフィソパムの分子構造および立体配座の
特性は、ＮＭＲ、ＣＤおよびＸ線結晶学的方法で測定さ
れてきた（Visy, J. and Simongi, M., Chirality 1:27
1-275 (1989))。２，３ジアゼピン環は、２種類の舟形
配座で存在する。多いほうの配座異性体である（＋）Ｒ
および（−）Ｓでは、不斉中心Ｃ−５に結合したエチル
基が準エクアトリアル配向を有し、一方少ないほうの配
座異性体である（−）Ｒおよび（＋）Ｓでは、エチル基
は準アキシアルに位置する。従って、ラセミ体のトフィ
ソパムは、４種の分子種で存在できる。すなわち、それ
ぞれが２種のキラル立体配座で存在する２種のエナンチ
オマーである。旋光度のしるしは、ジアゼピン環の反転
に際して逆になる。結晶形態では、トフィソパムは、
（Ｓ）絶対配置の左旋性トフィソパムという主な方の立
体配座としてのみ存在する（Toth,G. et al., J. Heter
ocyclic Chem. 20:709-713 (1983); Fogassy, E. et a
l.,In: Bio-Organic Heterocycles, Van der Plas, H.
C., Oetvoes, L., Simongi,M., eds. Budapest Amsterd
am: Akademia; Kiado-Elsevier, 229:233 (1984))。
特性は、ＮＭＲ、ＣＤおよびＸ線結晶学的方法で測定さ
れてきた（Visy, J. and Simongi, M., Chirality 1:27
1-275 (1989))。２，３ジアゼピン環は、２種類の舟形
配座で存在する。多いほうの配座異性体である（＋）Ｒ
および（−）Ｓでは、不斉中心Ｃ−５に結合したエチル
基が準エクアトリアル配向を有し、一方少ないほうの配
座異性体である（−）Ｒおよび（＋）Ｓでは、エチル基
は準アキシアルに位置する。従って、ラセミ体のトフィ
ソパムは、４種の分子種で存在できる。すなわち、それ
ぞれが２種のキラル立体配座で存在する２種のエナンチ
オマーである。旋光度のしるしは、ジアゼピン環の反転
に際して逆になる。結晶形態では、トフィソパムは、
（Ｓ）絶対配置の左旋性トフィソパムという主な方の立
体配座としてのみ存在する（Toth,G. et al., J. Heter
ocyclic Chem. 20:709-713 (1983); Fogassy, E. et a
l.,In: Bio-Organic Heterocycles, Van der Plas, H.
C., Oetvoes, L., Simongi,M., eds. Budapest Amsterd
am: Akademia; Kiado-Elsevier, 229:233 (1984))。
【０００７】不斉薬物分子の絶対配置は、薬物の効力に
絶大な影響を与え得る。Fogassy らは、１９８０年の学
会の Petocz らによる要旨が、トフィソパムの各立体異
性体についての異なる生物学的活性を示したマウスの薬
理試験を記載しており、それにはラセミ体のトフィソパ
ムの活性はその各エナンチオマーの活性の合計に相応し
ないという観察が含まれていると述べた（Fogassy, E.
et al. 前出）。しかし、Fogassy らは、Petocz らによ
って得られた特異な結果の生物学的アッセイについて記
述していない。さらに、先行分野の検索によって、Peto
cz らによるそのような要旨は見つからなかった。従っ
て、現時点では、Petocz らが存在するか、またはＳ−
トフィソパムおよびその予想外の特性に関連するという
指摘はない。
絶大な影響を与え得る。Fogassy らは、１９８０年の学
会の Petocz らによる要旨が、トフィソパムの各立体異
性体についての異なる生物学的活性を示したマウスの薬
理試験を記載しており、それにはラセミ体のトフィソパ
ムの活性はその各エナンチオマーの活性の合計に相応し
ないという観察が含まれていると述べた（Fogassy, E.
et al. 前出）。しかし、Fogassy らは、Petocz らによ
って得られた特異な結果の生物学的アッセイについて記
述していない。さらに、先行分野の検索によって、Peto
cz らによるそのような要旨は見つからなかった。従っ
て、現時点では、Petocz らが存在するか、またはＳ−
トフィソパムおよびその予想外の特性に関連するという
指摘はない。
【０００８】さらに、ヒト血清アルブミンへのトフィソ
パムのエナンチオマーの結合は、立体選択的であり、立
体配座の相互転換に影響されると報告されてきた（Simo
nyi,M., and Fitos, I., Biochem Pharmacology 32:191
7-1920 (1983)）。
パムのエナンチオマーの結合は、立体選択的であり、立
体配座の相互転換に影響されると報告されてきた（Simo
nyi,M., and Fitos, I., Biochem Pharmacology 32:191
7-1920 (1983)）。
【０００９】ハンガリー特許番号第１７８５１６号は、
トフィソパムのエナンチオマーを分離する試みと、分離
産物をマウスに投与することに関する観察を記載してい
る。しかし、マウスに投与された分離産物の純度につい
て報告していない。さらに、分離産物の絶対配置につい
て報告しておらず、マウスでの試験は、いずれも分離産
物の抗痙攣薬活性を測定していない。
トフィソパムのエナンチオマーを分離する試みと、分離
産物をマウスに投与することに関する観察を記載してい
る。しかし、マウスに投与された分離産物の純度につい
て報告していない。さらに、分離産物の絶対配置につい
て報告しておらず、マウスでの試験は、いずれも分離産
物の抗痙攣薬活性を測定していない。
【００１０】トフィソパムがマウスで抗痙攣薬活性を示
すという２つの報告があった。１９８１年に、C. Ito
は、マウスにおいてトリプタミンで誘発された痙攣をト
フィソパムが抑制できると断言した（Ito, C., Tokyo M
ed. College 39:369-384 (1981); 本明細書で、以後「I
to」とする）。しかし、Ito の痙攣のデータは、この結
論を支持しない。Ito に記載の試験に従うトフィソパム
の投与には、マウスの痙攣の発生を減ずる効果がないよ
うに思われる（表６、Ito 前出）。さらに、Ito は実質
的にＲ−トフィソパムを含まないＳ−トフィソパムの抗
痙攣薬活性を試験しなかった。
すという２つの報告があった。１９８１年に、C. Ito
は、マウスにおいてトリプタミンで誘発された痙攣をト
フィソパムが抑制できると断言した（Ito, C., Tokyo M
ed. College 39:369-384 (1981); 本明細書で、以後「I
to」とする）。しかし、Ito の痙攣のデータは、この結
論を支持しない。Ito に記載の試験に従うトフィソパム
の投与には、マウスの痙攣の発生を減ずる効果がないよ
うに思われる（表６、Ito 前出）。さらに、Ito は実質
的にＲ−トフィソパムを含まないＳ−トフィソパムの抗
痙攣薬活性を試験しなかった。
【００１１】１９８６年に、Pellow らは、化合物Ｒｏ
５−４８６４によって誘発される痙攣を有するマウスの
数が、１００ｍｇ／ｋｇのトフィソパムの投与によって
減少すると報告した（Pellow, S. and File, S., Drug
Dev. Res. 7:61-73 (1986)）。しかし、Pellow らは、
処置したマウスのすべてが、依然としてミオクローヌス
痙攣を経験するとも報告した。対照的に、Pellow ら
は、２５−５０ｍｇ／ｋｇのトフィソパムは、３ｍｇ／
ｋｇのピクロトキシンまたは３０ｍｇ／ｋｇのペンチレ
ンテトラゾールと組合せて投与される場合に、Tuck No.
1 マウスでプロ痙攣薬活性を有すると報告した。Pello
w らはまた、１０−５０ｍｇ／ｋｇのトフィソパム用量
は、６ｍｇ／ｋｇのピクロトキシンを与えられていた T
uck No.1 マウスで、痙攣の回数や重篤度に影響を与え
ないと報告した。同様に、６０ｍｇ／ｋｇのペンチレン
テトラゾールを与えられた Tuck No. 1 マウスで、１０
−２５ｍｇ／ｋｇのトフィソパム用量には、抗痙攣薬と
しての効果はないと報告した。Pellow らは、実質的に
Ｒ−トフィソパムを含まないＳ−トフィソパムの抗痙攣
薬活性を試験しなかった。
５−４８６４によって誘発される痙攣を有するマウスの
数が、１００ｍｇ／ｋｇのトフィソパムの投与によって
減少すると報告した（Pellow, S. and File, S., Drug
Dev. Res. 7:61-73 (1986)）。しかし、Pellow らは、
処置したマウスのすべてが、依然としてミオクローヌス
痙攣を経験するとも報告した。対照的に、Pellow ら
は、２５−５０ｍｇ／ｋｇのトフィソパムは、３ｍｇ／
ｋｇのピクロトキシンまたは３０ｍｇ／ｋｇのペンチレ
ンテトラゾールと組合せて投与される場合に、Tuck No.
1 マウスでプロ痙攣薬活性を有すると報告した。Pello
w らはまた、１０−５０ｍｇ／ｋｇのトフィソパム用量
は、６ｍｇ／ｋｇのピクロトキシンを与えられていた T
uck No.1 マウスで、痙攣の回数や重篤度に影響を与え
ないと報告した。同様に、６０ｍｇ／ｋｇのペンチレン
テトラゾールを与えられた Tuck No. 1 マウスで、１０
−２５ｍｇ／ｋｇのトフィソパム用量には、抗痙攣薬と
しての効果はないと報告した。Pellow らは、実質的に
Ｒ−トフィソパムを含まないＳ−トフィソパムの抗痙攣
薬活性を試験しなかった。
【００１２】多数の他の報告は、その一部は１９８６年
以後に出版されたが、トフィソパムには抗痙攣薬特性は
ないと述べている（Mennini et al., Arch. Pharmacol.
32:112-115 (1982); Saano, V., Med. Bio. 64:201-20
6 (1986); Petocz, L., ActaPharm. Hung. 63:79-82 (1
993); Szego, J. et al., Acta Pharm. Hung. 63:91-98
(1993)）。実質的に（Ｒ）エナンチオマーを含まない
Ｓ−トフィソパムの抗痙攣薬活性を試験した研究はな
い。
以後に出版されたが、トフィソパムには抗痙攣薬特性は
ないと述べている（Mennini et al., Arch. Pharmacol.
32:112-115 (1982); Saano, V., Med. Bio. 64:201-20
6 (1986); Petocz, L., ActaPharm. Hung. 63:79-82 (1
993); Szego, J. et al., Acta Pharm. Hung. 63:91-98
(1993)）。実質的に（Ｒ）エナンチオマーを含まない
Ｓ−トフィソパムの抗痙攣薬活性を試験した研究はな
い。
【００１３】トフィソパムはベンゾジアゼピンの抗痙攣
薬の作用を増強するが、フェニトイン、バルプロ酸ナト
リウムまたはカルバマゼピンの作用は増強しないと報告
されてきた（Saano, V., Med. Biol. 64:201-206 (198
6)）。例えば、トフィソパムの強化作用は、ジアゼパム
と共に痙攣に対して（Briley, M. Br. J. Pharmacol.8
2:300P (1984); Mennini, T., Naugn-Schmiedeberg's A
rch Pharmacol. 321:112-115 (1982)）、そして震えに
対して（Saano, V., Pharmacol. Biochem. Behav. 17:3
67-369 (1982)；Saano, V., Med. Biol. 61:49-53 (198
3)）効果的であると報告された。これらの強化の研究で
は、ジアゼパムまたは他の抗痙攣薬の抗痙攣薬活性に与
えるトフィソパムのどちらのエナンチオマーの効果も調
べられなかった。
薬の作用を増強するが、フェニトイン、バルプロ酸ナト
リウムまたはカルバマゼピンの作用は増強しないと報告
されてきた（Saano, V., Med. Biol. 64:201-206 (198
6)）。例えば、トフィソパムの強化作用は、ジアゼパム
と共に痙攣に対して（Briley, M. Br. J. Pharmacol.8
2:300P (1984); Mennini, T., Naugn-Schmiedeberg's A
rch Pharmacol. 321:112-115 (1982)）、そして震えに
対して（Saano, V., Pharmacol. Biochem. Behav. 17:3
67-369 (1982)；Saano, V., Med. Biol. 61:49-53 (198
3)）効果的であると報告された。これらの強化の研究で
は、ジアゼパムまたは他の抗痙攣薬の抗痙攣薬活性に与
えるトフィソパムのどちらのエナンチオマーの効果も調
べられなかった。
【００１４】発明の概要本発明の目的は、痙攣および発
作を処置および予防するための新しい組成物および方法
を提供することである。本発明は、治療的有効量の実質
的にその（Ｒ）エナンチオマーを含まないＳ−トフィソ
パムと、医薬的に許容され得る担体とを含む組成物を提
供する。実質的にＲ−トフィソパムを含まないＳ−トフ
ィソパムのプロドラッグまたはその医薬的に許容され得
る塩を含む組成物もまた、企図されている。
作を処置および予防するための新しい組成物および方法
を提供することである。本発明は、治療的有効量の実質
的にその（Ｒ）エナンチオマーを含まないＳ−トフィソ
パムと、医薬的に許容され得る担体とを含む組成物を提
供する。実質的にＲ−トフィソパムを含まないＳ−トフ
ィソパムのプロドラッグまたはその医薬的に許容され得
る塩を含む組成物もまた、企図されている。
【００１５】好ましくは、Ｓ−トフィソパムまたはその
医薬的に許容され得る塩の量は、重量でトフィソパムの
総重量の８０％またはそれ以上である。より好ましく
は、Ｓ−トフィソパムまたはその医薬的に許容され得る
塩の量は、重量でトフィソパムの総重量の８５％または
それ以上である。より好ましくは、Ｓ−トフィソパムま
たはその医薬的に許容され得る塩の量は、重量でトフィ
ソパムの総重量の９０％またはそれ以上である。より好
ましくは、Ｓ−トフィソパムまたはその医薬的に許容さ
れ得る塩の量は、重量でトフィソパムの総重量の９５％
またはそれ以上である。最も好ましくは、Ｓ−トフィソ
パムまたはその医薬的に許容され得る塩の量は、重量で
トフィソパムの総重量の９９％またはそれ以上である。
本発明のある態様では、Ｓ−トフィソパムの立体配座
は、８０％（−）および２０％（＋）である。
医薬的に許容され得る塩の量は、重量でトフィソパムの
総重量の８０％またはそれ以上である。より好ましく
は、Ｓ−トフィソパムまたはその医薬的に許容され得る
塩の量は、重量でトフィソパムの総重量の８５％または
それ以上である。より好ましくは、Ｓ−トフィソパムま
たはその医薬的に許容され得る塩の量は、重量でトフィ
ソパムの総重量の９０％またはそれ以上である。より好
ましくは、Ｓ−トフィソパムまたはその医薬的に許容さ
れ得る塩の量は、重量でトフィソパムの総重量の９５％
またはそれ以上である。最も好ましくは、Ｓ−トフィソ
パムまたはその医薬的に許容され得る塩の量は、重量で
トフィソパムの総重量の９９％またはそれ以上である。
本発明のある態様では、Ｓ−トフィソパムの立体配座
は、８０％（−）および２０％（＋）である。
【００１６】本発明はまた、実質的に（Ｒ）エナンチオ
マーを含まないＳ−トフィソパムと、１種またはそれ以
上の他の抗痙攣薬を含む組成物を提供する。ある実施態
様によると、他の抗痙攣薬は、フェニトイン、メフェニ
トイン、エトトイン、フェノバルビタール、メフォバル
ビタール（mephobarbital）、プリミドン、カルバマゼ
ピン、エトスクシミド、メトスクシミド、フェンスクシ
ミド、バルプロ酸、トリメタジオン、パラメタジオン、
フェナセミド、アセタゾールアミド、プロガビド、ジア
ゼパム、ロラゼパム、クロナゼパム、クロラゼプ酸塩お
よびニトラゼパムから成る群から選択される。ある実施
態様では、他の抗痙攣薬はベンゾジアゼピンである。あ
る好ましい実施態様では、他の抗痙攣薬は１，４−ベン
ゾジアゼピンである。さらに他の好ましい実施態様で
は、他の抗痙攣薬は、ジアゼパム、ロラゼパム、クロナ
ゼパム、クロラゼプ酸塩またはニトラゼパムである。
マーを含まないＳ−トフィソパムと、１種またはそれ以
上の他の抗痙攣薬を含む組成物を提供する。ある実施態
様によると、他の抗痙攣薬は、フェニトイン、メフェニ
トイン、エトトイン、フェノバルビタール、メフォバル
ビタール（mephobarbital）、プリミドン、カルバマゼ
ピン、エトスクシミド、メトスクシミド、フェンスクシ
ミド、バルプロ酸、トリメタジオン、パラメタジオン、
フェナセミド、アセタゾールアミド、プロガビド、ジア
ゼパム、ロラゼパム、クロナゼパム、クロラゼプ酸塩お
よびニトラゼパムから成る群から選択される。ある実施
態様では、他の抗痙攣薬はベンゾジアゼピンである。あ
る好ましい実施態様では、他の抗痙攣薬は１，４−ベン
ゾジアゼピンである。さらに他の好ましい実施態様で
は、他の抗痙攣薬は、ジアゼパム、ロラゼパム、クロナ
ゼパム、クロラゼプ酸塩またはニトラゼパムである。
【００１７】ある実施態様では、医薬組成物は、放出制
御される医薬組成物である。
御される医薬組成物である。
【００１８】本発明は、痙攣または発作を処置する方法
を提供する。その方法は、そのための処置を必要として
いる対象に、痙攣または発作を緩和するのに十分な治療
的有効量の、実質的にＲ−トフィソパムを含まないＳ−
トフィソパムを投与することを含む。本発明の他の実施
態様は、痙攣または発作が現れるリスクのある対象にお
いて、痙攣または発作を予防する方法に関連する。その
方法は、該対象に痙攣または発作を予防するのに十分な
治療的有効量の、実質的に（Ｒ）エナンチオマーを含ま
ないＳ−トフィソパムを投与することを含む。本発明の
方法によるＳ−トフィソパムのプロドラッグまたは医薬
的に許容され得る塩の投与もまた、企図されている。
を提供する。その方法は、そのための処置を必要として
いる対象に、痙攣または発作を緩和するのに十分な治療
的有効量の、実質的にＲ−トフィソパムを含まないＳ−
トフィソパムを投与することを含む。本発明の他の実施
態様は、痙攣または発作が現れるリスクのある対象にお
いて、痙攣または発作を予防する方法に関連する。その
方法は、該対象に痙攣または発作を予防するのに十分な
治療的有効量の、実質的に（Ｒ）エナンチオマーを含ま
ないＳ−トフィソパムを投与することを含む。本発明の
方法によるＳ−トフィソパムのプロドラッグまたは医薬
的に許容され得る塩の投与もまた、企図されている。
【００１９】本発明の他の実施態様では、処置を必要と
している対象は、癲癇、後天性免疫不全症候群（エイ
ズ）、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチント
ン舞踏病を含む他の神経変性疾患、精神分裂症、強迫性
障害、耳鳴り、神経痛、三叉神経痛、筋萎縮性側索硬化
症（ＡＬＳ）、チック（例えばジル・ド・ラ・チユーレ
ット症候群）、外傷後癲癇、アルコールの使用、アルコ
ールの離脱、バルビツール酸塩の中毒または離脱、脳の
病気または傷害、脳腫瘍、窒息、薬物乱用、電気ショッ
ク、発熱（特に幼い子供の）、頭部傷害、心臓病、熱
病、高血圧、髄膜炎、中毒、卒中、妊娠中毒症、腎臓の
機能不全に関連する尿毒症、有毒な噛傷および刺傷、ベ
ンゾジアゼピンの離脱、熱性痙攣、および無熱性の乳児
痙攣から成る群から選択される障害または症状に起因す
る痙攣または発作を患っている。ある好ましい実施態様
では、対象は癲癇に起因する痙攣または発作を患ってい
る。
している対象は、癲癇、後天性免疫不全症候群（エイ
ズ）、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチント
ン舞踏病を含む他の神経変性疾患、精神分裂症、強迫性
障害、耳鳴り、神経痛、三叉神経痛、筋萎縮性側索硬化
症（ＡＬＳ）、チック（例えばジル・ド・ラ・チユーレ
ット症候群）、外傷後癲癇、アルコールの使用、アルコ
ールの離脱、バルビツール酸塩の中毒または離脱、脳の
病気または傷害、脳腫瘍、窒息、薬物乱用、電気ショッ
ク、発熱（特に幼い子供の）、頭部傷害、心臓病、熱
病、高血圧、髄膜炎、中毒、卒中、妊娠中毒症、腎臓の
機能不全に関連する尿毒症、有毒な噛傷および刺傷、ベ
ンゾジアゼピンの離脱、熱性痙攣、および無熱性の乳児
痙攣から成る群から選択される障害または症状に起因す
る痙攣または発作を患っている。ある好ましい実施態様
では、対象は癲癇に起因する痙攣または発作を患ってい
る。
【００２０】本発明はまた、痙攣または発作を処置また
は予防するための方法も提供し、その方法は、そのため
の処置を必要としている対象に、治療的有効量の実質的
にＲ−トフィソパムを含まないＳ−トフィソパム、その
プロドラッグまたは塩と、１種またはそれ以上の他の抗
痙攣薬を一緒にか、または逐次的に投与することを含
む。他の抗痙攣薬は、フェニトイン、メフェニトイン、
エトトイン、フェノバルビタール、メフォバルビター
ル、プリミドン、カルバマゼピン、エトスクシミド、メ
トスクシミド、フェンスクシミド、バルプロ酸、トリメ
タジオン、パラメタジオン、フェナセミド、アセタゾー
ルアミド、プロガビド、ジアゼパム、ロラゼパム、クロ
ナゼパム、クロラゼプ酸塩およびニトラゼパムから成る
群から選択できるが、これらに限定されるものではな
い。ある実施態様では、他の抗痙攣薬はベンゾジアゼピ
ンである。ある好ましい実施態様では、他の抗痙攣薬は
１，４−ベンゾジアゼピンである。さらに他の好ましい
実施態様では、他の抗痙攣薬は、ジアゼパム、ロラゼパ
ム、クロナゼパム、クロラゼプ酸塩またはニトラゼパム
である。
は予防するための方法も提供し、その方法は、そのため
の処置を必要としている対象に、治療的有効量の実質的
にＲ−トフィソパムを含まないＳ−トフィソパム、その
プロドラッグまたは塩と、１種またはそれ以上の他の抗
痙攣薬を一緒にか、または逐次的に投与することを含
む。他の抗痙攣薬は、フェニトイン、メフェニトイン、
エトトイン、フェノバルビタール、メフォバルビター
ル、プリミドン、カルバマゼピン、エトスクシミド、メ
トスクシミド、フェンスクシミド、バルプロ酸、トリメ
タジオン、パラメタジオン、フェナセミド、アセタゾー
ルアミド、プロガビド、ジアゼパム、ロラゼパム、クロ
ナゼパム、クロラゼプ酸塩およびニトラゼパムから成る
群から選択できるが、これらに限定されるものではな
い。ある実施態様では、他の抗痙攣薬はベンゾジアゼピ
ンである。ある好ましい実施態様では、他の抗痙攣薬は
１，４−ベンゾジアゼピンである。さらに他の好ましい
実施態様では、他の抗痙攣薬は、ジアゼパム、ロラゼパ
ム、クロナゼパム、クロラゼプ酸塩またはニトラゼパム
である。
【００２１】図面の簡単な説明
図１は、オスのＮＳＡマウスにおけるピクロトキシン誘
発の発作への、Ｓ−トフィソパムの用量依存的効果を図
解する。図２は、オスのＮＳＡマウスにおけるピクロト
キシン誘発の発作への、トフィソパムの用量依存的効果
を図解する。図３は、オスのＮＳＡマウスにおけるピク
ロトキシン誘発の発作への、ラセミ体のトフィソパムの
用量依存的抗痙攣薬効果を図解する。図４は、オスのＮ
ＳＡマウスにおけるピクロトキシン誘発の発作への、ジ
アゼパムの用量依存的抗痙攣薬効果を図解する。図５
は、オスのＮＳＡマウスにおけるピクロトキシン誘発の
発作への、Ｒ−トフィソパムの用量依存的抗痙攣薬効果
を図解する。図６は、オスのＮＳＡマウスにおけるピク
ロトキシン誘発の発作への、Ｓ−トフィソパムの用量依
存的抗痙攣薬効果を図解する。
発の発作への、Ｓ−トフィソパムの用量依存的効果を図
解する。図２は、オスのＮＳＡマウスにおけるピクロト
キシン誘発の発作への、トフィソパムの用量依存的効果
を図解する。図３は、オスのＮＳＡマウスにおけるピク
ロトキシン誘発の発作への、ラセミ体のトフィソパムの
用量依存的抗痙攣薬効果を図解する。図４は、オスのＮ
ＳＡマウスにおけるピクロトキシン誘発の発作への、ジ
アゼパムの用量依存的抗痙攣薬効果を図解する。図５
は、オスのＮＳＡマウスにおけるピクロトキシン誘発の
発作への、Ｒ−トフィソパムの用量依存的抗痙攣薬効果
を図解する。図６は、オスのＮＳＡマウスにおけるピク
ロトキシン誘発の発作への、Ｓ−トフィソパムの用量依
存的抗痙攣薬効果を図解する。
【００２２】発明の詳細な説明
本発明による組成物は、実質的にその（Ｒ）エナンチオ
マーを含まないＳ−トフィソパムを含む。本明細書で使
用する「実質的にその（Ｒ）エナンチオマーを含まな
い」の語は、トフィソパムの総重量で見て、少なくとも
重量で８０％またはそれ以上のＳ−トフィソパムと、重
量で２０％またはそれ以下のＲ−トフィソパムを含む組
成物を意味する。好ましい実施態様では、組成物は、ト
フィソパムの総重量で見て少なくとも重量で８５％また
はそれ以上のＳ−トフィソパムと、重量で１５％または
それ以下のＲ−トフィソパムを含む。より好ましい実施
態様では、組成物は、トフィソパムの総重量で見て少な
くとも重量で９０％またはそれ以上のＳ−トフィソパム
と、重量で１０％またはそれ以下のＲ−トフィソパムを
含む。さらにより好ましい実施態様では、組成物は、ト
フィソパムの総重量で見て少なくとも重量で９５％また
はそれ以上のＳ−トフィソパムと、重量で５％またはそ
れ以下のＲ−トフィソパムを含む。最も好ましい実施態
様では、組成物は、トフィソパムの総重量で見て少なく
とも重量で９９％またはそれ以上のＳ−トフィソパム
と、重量で１％またはそれ以下のＲ−トフィソパムを含
む。ある実施態様では、Ｓ−トフィソパムの立体配座
は、８０％（−）および２０％（＋）である。
マーを含まないＳ−トフィソパムを含む。本明細書で使
用する「実質的にその（Ｒ）エナンチオマーを含まな
い」の語は、トフィソパムの総重量で見て、少なくとも
重量で８０％またはそれ以上のＳ−トフィソパムと、重
量で２０％またはそれ以下のＲ−トフィソパムを含む組
成物を意味する。好ましい実施態様では、組成物は、ト
フィソパムの総重量で見て少なくとも重量で８５％また
はそれ以上のＳ−トフィソパムと、重量で１５％または
それ以下のＲ−トフィソパムを含む。より好ましい実施
態様では、組成物は、トフィソパムの総重量で見て少な
くとも重量で９０％またはそれ以上のＳ−トフィソパム
と、重量で１０％またはそれ以下のＲ−トフィソパムを
含む。さらにより好ましい実施態様では、組成物は、ト
フィソパムの総重量で見て少なくとも重量で９５％また
はそれ以上のＳ−トフィソパムと、重量で５％またはそ
れ以下のＲ−トフィソパムを含む。最も好ましい実施態
様では、組成物は、トフィソパムの総重量で見て少なく
とも重量で９９％またはそれ以上のＳ−トフィソパム
と、重量で１％またはそれ以下のＲ−トフィソパムを含
む。ある実施態様では、Ｓ−トフィソパムの立体配座
は、８０％（−）および２０％（＋）である。
【００２３】トフィソパムは、当分野で周知の方法に従
って合成できる。例えば、合成法は米国特許番号第３，
７３６，３１５号および第４，４２３，０４４号に記載
されている。これらの開示を出典明示により本明細書の
一部とする。トフィソパムの（Ｓ）エナンチオマーは、
本明細書に記載の方法で得られる（実施例１または
３）。
って合成できる。例えば、合成法は米国特許番号第３，
７３６，３１５号および第４，４２３，０４４号に記載
されている。これらの開示を出典明示により本明細書の
一部とする。トフィソパムの（Ｓ）エナンチオマーは、
本明細書に記載の方法で得られる（実施例１または
３）。
【００２４】本発明の組成物は実質的にＲ−トフィソパ
ムを含まないＳ−トフィソパムまたはプロドラッグまた
はそれらの医薬的に許容され得る塩を有効成分として含
み、医薬的に許容され得る担体および場合によっては他
の治療成分も含有することもできる。
ムを含まないＳ−トフィソパムまたはプロドラッグまた
はそれらの医薬的に許容され得る塩を有効成分として含
み、医薬的に許容され得る担体および場合によっては他
の治療成分も含有することもできる。
【００２５】ある実施態様では、本発明の組成物はＳ−
トフィソパムと１種またはそれ以上の他の抗痙攣薬を含
む。他の抗痙攣薬は、例えば、フェニトイン、メフェニ
トイン、エトトイン、フェノバルビタール、メフォバル
ビタール、プリミドン、カルバマゼピン、エトスクシミ
ド、メトスクシミド、フェンスクシミド、バルプロ酸、
トリメタジオン、パラメタジオン、フェナセミド、アセ
タゾールアミド、プロガビド、ジアゼパム、ロラゼパ
ム、クロナゼパム、クロラゼプ酸塩またはニトラゼパム
であり得る。他の実施態様では、本発明の組成物は、Ｓ
−トフィソパムおよびベンゾジアゼピンを含む。さらに
他の実施態様では、本発明の組成物は、Ｓ−トフィソパ
ムおよび１，４−ベンゾジアゼピンを含む。さらなる実
施態様では、本発明の組成物は、Ｓ−トフィソパム並び
に、ジアゼパム、ロラゼパム、クロナゼパム、クロラゼ
プ酸塩およびニトラゼパムから成る群から選択される他
の抗痙攣薬を含む。
トフィソパムと１種またはそれ以上の他の抗痙攣薬を含
む。他の抗痙攣薬は、例えば、フェニトイン、メフェニ
トイン、エトトイン、フェノバルビタール、メフォバル
ビタール、プリミドン、カルバマゼピン、エトスクシミ
ド、メトスクシミド、フェンスクシミド、バルプロ酸、
トリメタジオン、パラメタジオン、フェナセミド、アセ
タゾールアミド、プロガビド、ジアゼパム、ロラゼパ
ム、クロナゼパム、クロラゼプ酸塩またはニトラゼパム
であり得る。他の実施態様では、本発明の組成物は、Ｓ
−トフィソパムおよびベンゾジアゼピンを含む。さらに
他の実施態様では、本発明の組成物は、Ｓ−トフィソパ
ムおよび１，４−ベンゾジアゼピンを含む。さらなる実
施態様では、本発明の組成物は、Ｓ−トフィソパム並び
に、ジアゼパム、ロラゼパム、クロナゼパム、クロラゼ
プ酸塩およびニトラゼパムから成る群から選択される他
の抗痙攣薬を含む。
【００２６】本発明によるプロドラッグは、Ｓ−トフィ
ソパムの不活性な誘導体であって、それはインビボで代
謝されて体内で活性物質になる。本発明による有用なプ
ロドラッグは、痙攣または発作の処置または予防におい
てＳ−トフィソパムと実質的に同等かそれ以上の治療的
価値のあるものである。例えば、本発明による有用なプ
ロドラッグは、薬物が生体膜を通過することを改良し、
薬物の吸収の改良を導く；薬物の作用期間を延長する、
例えば、プロドラッグからの親薬物の放出が遅い、およ
び／または薬物の第一関門代謝を減少させる；薬物の作
用の標的を定める；薬物の水溶解性および安定性を改良
する（例えば、静脈注射調製物、点眼薬等）；局所的薬
物送達を改良する（例えば、皮膚および眼の薬物送
達）；薬物の化学的および／または酵素学的安定性を改
良する（例えば、ペプチド）；または、薬物による副作
用を低減する、ことが可能である。プロドラッグの作成
法は、当分野で周知である（例えば、Balant, L. P., E
ur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 15:143-153 (199
0); および Bundgaard, H., Drugs of the Future 16:4
43-458 (1991); 出典明示により本明細書の一部とす
る）。
ソパムの不活性な誘導体であって、それはインビボで代
謝されて体内で活性物質になる。本発明による有用なプ
ロドラッグは、痙攣または発作の処置または予防におい
てＳ−トフィソパムと実質的に同等かそれ以上の治療的
価値のあるものである。例えば、本発明による有用なプ
ロドラッグは、薬物が生体膜を通過することを改良し、
薬物の吸収の改良を導く；薬物の作用期間を延長する、
例えば、プロドラッグからの親薬物の放出が遅い、およ
び／または薬物の第一関門代謝を減少させる；薬物の作
用の標的を定める；薬物の水溶解性および安定性を改良
する（例えば、静脈注射調製物、点眼薬等）；局所的薬
物送達を改良する（例えば、皮膚および眼の薬物送
達）；薬物の化学的および／または酵素学的安定性を改
良する（例えば、ペプチド）；または、薬物による副作
用を低減する、ことが可能である。プロドラッグの作成
法は、当分野で周知である（例えば、Balant, L. P., E
ur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 15:143-153 (199
0); および Bundgaard, H., Drugs of the Future 16:4
43-458 (1991); 出典明示により本明細書の一部とす
る）。
【００２７】「医薬的に許容され得る塩」の語は、無機
酸および有機酸を含む医薬的に許容され得る非毒性の酸
から調製される塩を表す。Ｓ−トフィソパムは塩基性で
あるので、塩は無機および有機酸を含む医薬的に許容さ
れ得る非毒性の酸から調製できる。そのような酸には、
リンゴ酸、酢酸、ベンゼン−スルホン酸（ベシレート
（besylate））、安息香酸、ショウノウスルホン酸、ク
エン酸、エタンスルフォン酸、フマル酸、グルコン酸、
グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳
酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホ
ン酸、粘液酸、硝酸、パモ（pamoic）酸、パントテン
酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸などが含まれる。特に好ましいものは、臭化水
素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸および硫酸である。
酸および有機酸を含む医薬的に許容され得る非毒性の酸
から調製される塩を表す。Ｓ−トフィソパムは塩基性で
あるので、塩は無機および有機酸を含む医薬的に許容さ
れ得る非毒性の酸から調製できる。そのような酸には、
リンゴ酸、酢酸、ベンゼン−スルホン酸（ベシレート
（besylate））、安息香酸、ショウノウスルホン酸、ク
エン酸、エタンスルフォン酸、フマル酸、グルコン酸、
グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳
酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホ
ン酸、粘液酸、硝酸、パモ（pamoic）酸、パントテン
酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸などが含まれる。特に好ましいものは、臭化水
素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸および硫酸である。
【００２８】本発明による組成物は、経口的、直腸的ま
たは経皮的使用（例えばパッチを用いる）のために調製
することができる。あるいは、組成物を舌下または非経
口投与（皮下、筋肉内、くも膜下および静脈内投与を含
む）のために調製することができる。あらゆる所定の事
例の中で最も適した経路は、処置されようとしている症
状の性質および重篤度に依るであろう。本発明のある好
ましい態様によると、投与経路は経口経路である。本発
明の他の好ましい態様によると、投与経路は、直腸、筋
肉内、鼻腔内または静脈内である。本発明のさらに他の
好ましい態様によると、投与経路は腹腔内または皮下で
ある。該組成物は単位投与形態で有り得、薬学の分野で
よく知られているいかなる方法をも用いて調製できる。
たは経皮的使用（例えばパッチを用いる）のために調製
することができる。あるいは、組成物を舌下または非経
口投与（皮下、筋肉内、くも膜下および静脈内投与を含
む）のために調製することができる。あらゆる所定の事
例の中で最も適した経路は、処置されようとしている症
状の性質および重篤度に依るであろう。本発明のある好
ましい態様によると、投与経路は経口経路である。本発
明の他の好ましい態様によると、投与経路は、直腸、筋
肉内、鼻腔内または静脈内である。本発明のさらに他の
好ましい態様によると、投与経路は腹腔内または皮下で
ある。該組成物は単位投与形態で有り得、薬学の分野で
よく知られているいかなる方法をも用いて調製できる。
【００２９】実際的な使用では、実質的にＲ−トフィソ
パムを含まないＳ−トフィソパムまたはプロドラックま
たはそれらの塩を、従来の医薬混合技法に従って、医薬
的担体との混合物中の有効成分として組合せることがで
きる。該担体は、例えば経口または非経口投与（静脈内
注射または点滴を含む）のような投与に望まれる調製形
態によって、広く様々な形態をとることができる。例え
ば、本発明による担体には、澱粉、糖、微結晶性セルロ
ース、安定剤、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、増量
剤および崩壊剤が含まれる。経口投与形態用の組成物
は、経口液状調製物（例えば、懸濁液、エリキシル剤お
よび溶液；またはエアロゾル）の場合、例えば、水、グ
リコール、油、アルコール、香料、保存料、着色料など
の通常の医薬媒体のいずれもを含み得る。
パムを含まないＳ−トフィソパムまたはプロドラックま
たはそれらの塩を、従来の医薬混合技法に従って、医薬
的担体との混合物中の有効成分として組合せることがで
きる。該担体は、例えば経口または非経口投与（静脈内
注射または点滴を含む）のような投与に望まれる調製形
態によって、広く様々な形態をとることができる。例え
ば、本発明による担体には、澱粉、糖、微結晶性セルロ
ース、安定剤、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、増量
剤および崩壊剤が含まれる。経口投与形態用の組成物
は、経口液状調製物（例えば、懸濁液、エリキシル剤お
よび溶液；またはエアロゾル）の場合、例えば、水、グ
リコール、油、アルコール、香料、保存料、着色料など
の通常の医薬媒体のいずれもを含み得る。
【００３０】本発明の組成物はまた、製剤中の有効成分
が、遅延または放出制御されるように製剤することがで
きる。それには、所望の放出特性を与えるために様々な
割合でヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマー
マトリックス、ゲル、透過性膜、浸透システム、多層コ
ーティング、微粒子、リポソームおよび／またはミクロ
スフェアを用いる。
が、遅延または放出制御されるように製剤することがで
きる。それには、所望の放出特性を与えるために様々な
割合でヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマー
マトリックス、ゲル、透過性膜、浸透システム、多層コ
ーティング、微粒子、リポソームおよび／またはミクロ
スフェアを用いる。
【００３１】一般的に、放出制御調製物は、所望の期間
にわたって一定の薬理的活性を維持するように、必要な
速度で有効成分を放出する能力がある組成物である。そ
のような投与形態によって、あらかじめ決められた期間
にわたって体に薬物を供給し、かくして他の非制御製剤
よりも長い期間にわたって薬物レベルを治療的範囲に維
持するようにできる。
にわたって一定の薬理的活性を維持するように、必要な
速度で有効成分を放出する能力がある組成物である。そ
のような投与形態によって、あらかじめ決められた期間
にわたって体に薬物を供給し、かくして他の非制御製剤
よりも長い期間にわたって薬物レベルを治療的範囲に維
持するようにできる。
【００３２】例えば、米国特許番号第５，６７４，５３
３号は、強力な末梢性鎮咳薬であるモグイステイン（mo
guisteine）の投与のための、液状投与形態の放出制御
組成物を開示している。米国特許番号第５，０５９，５
９５号は、器質性精神障害の治療用の胃で消化されない
錠剤の使用による、有効成分の放出制御を記載してい
る。米国特許番号第５，５９１，７６７号は、強力な鎮
静特性を有する非ステロイド系抗炎症剤である、ケトロ
ラク（ketorolac）の投与制御用の、液体貯蔵器の経皮
パッチを記載している。米国特許番号第５，１２０，５
４８号は、膨張可能なポリマーを含む、放出制御の薬物
送達デバイスを記載している。米国特許番号第５，０７
３，５４３号は、ガングリオシド−リポソーム媒体に封
入された栄養因子を含有する放出制御製剤を記載してい
る。米国特許番号第５，６３９，４７６号は、疎水性ア
クリル性ポリマーの水性分散によるコーティングを有す
る、安定な固体の放出制御製剤を記載している。これら
の特許を、出典明示により本明細書の一部とする。
３号は、強力な末梢性鎮咳薬であるモグイステイン（mo
guisteine）の投与のための、液状投与形態の放出制御
組成物を開示している。米国特許番号第５，０５９，５
９５号は、器質性精神障害の治療用の胃で消化されない
錠剤の使用による、有効成分の放出制御を記載してい
る。米国特許番号第５，５９１，７６７号は、強力な鎮
静特性を有する非ステロイド系抗炎症剤である、ケトロ
ラク（ketorolac）の投与制御用の、液体貯蔵器の経皮
パッチを記載している。米国特許番号第５，１２０，５
４８号は、膨張可能なポリマーを含む、放出制御の薬物
送達デバイスを記載している。米国特許番号第５，０７
３，５４３号は、ガングリオシド−リポソーム媒体に封
入された栄養因子を含有する放出制御製剤を記載してい
る。米国特許番号第５，６３９，４７６号は、疎水性ア
クリル性ポリマーの水性分散によるコーティングを有す
る、安定な固体の放出制御製剤を記載している。これら
の特許を、出典明示により本明細書の一部とする。
【００３３】生物分解可能な微粒子を、本発明の放出制
御製剤で使用できる。例えば、米国特許番号第５，３５
４，５６６号は、有効成分を含有する放出制御粉末を開
示している。米国特許番号第５，７３３，５６６号は、
駆虫組成物を放出する、重合体の微粒子の使用を記載し
ている。これらの特許を、出典明示により本明細書の一
部とする。
御製剤で使用できる。例えば、米国特許番号第５，３５
４，５６６号は、有効成分を含有する放出制御粉末を開
示している。米国特許番号第５，７３３，５６６号は、
駆虫組成物を放出する、重合体の微粒子の使用を記載し
ている。これらの特許を、出典明示により本明細書の一
部とする。
【００３４】有効成分の放出制御は、様々な誘導因子で
刺激され得る。例えば、ｐＨ、温度、酵素、水、または
他の生理状態または化合物である。薬物放出の様々なメ
カニズムが存在する。例えば、ある実施態様では、患者
への投与後に、放出制御製剤成分は膨張し、有効成分を
放出するのに十分な大きさの多孔性の開口部を形成する
ことができる。「放出制御製剤成分」の語は、本発明の
文脈では、ポリマー、ポリマーマトリックス、ゲル、透
過性膜、リポソームおよび／またはミクロスフェアのよ
うな、医薬組成物中の有効成分（例えば、Ｓ−トフィソ
パムまたはその塩）の放出制御を助長する製剤成分また
は製剤成分群として、本明細書中で定義される。他の実
施態様では、放出制御製剤成分は、体内の水性環境、ｐ
Ｈ、温度または酵素への露出によって誘導されると、生
物分解可能である。他の実施態様では、ゾル−ゲルが使
用でき、この場合、有効成分は室温で固体のゾル−ゲル
マトリックス中に組込まれている。このマトリックス
は、ゾル−ゲルマトリックスのゲル形態を誘導するのに
十分な高さの体温を有する患者、好ましくは哺乳類、に
移植され、かくして患者の中へ有効成分を放出する。
刺激され得る。例えば、ｐＨ、温度、酵素、水、または
他の生理状態または化合物である。薬物放出の様々なメ
カニズムが存在する。例えば、ある実施態様では、患者
への投与後に、放出制御製剤成分は膨張し、有効成分を
放出するのに十分な大きさの多孔性の開口部を形成する
ことができる。「放出制御製剤成分」の語は、本発明の
文脈では、ポリマー、ポリマーマトリックス、ゲル、透
過性膜、リポソームおよび／またはミクロスフェアのよ
うな、医薬組成物中の有効成分（例えば、Ｓ−トフィソ
パムまたはその塩）の放出制御を助長する製剤成分また
は製剤成分群として、本明細書中で定義される。他の実
施態様では、放出制御製剤成分は、体内の水性環境、ｐ
Ｈ、温度または酵素への露出によって誘導されると、生
物分解可能である。他の実施態様では、ゾル−ゲルが使
用でき、この場合、有効成分は室温で固体のゾル−ゲル
マトリックス中に組込まれている。このマトリックス
は、ゾル−ゲルマトリックスのゲル形態を誘導するのに
十分な高さの体温を有する患者、好ましくは哺乳類、に
移植され、かくして患者の中へ有効成分を放出する。
【００３５】医薬的安定剤もまた、Ｓ−トフィソパムま
たはプロドラッグまたはそれらの塩を含有する組成物を
安定化するために用いられる；許容され得る安定剤に
は、Ｌ−システイン塩酸塩、グリシン塩酸塩、リンゴ
酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、クエン酸、酒石酸および
Ｌ−システイン二塩酸塩が含まれる。
たはプロドラッグまたはそれらの塩を含有する組成物を
安定化するために用いられる；許容され得る安定剤に
は、Ｌ−システイン塩酸塩、グリシン塩酸塩、リンゴ
酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、クエン酸、酒石酸および
Ｌ−システイン二塩酸塩が含まれる。
【００３６】本発明の投与形態には、当分野でよく知ら
れている持続放出製剤を含む、錠剤、被膜錠剤、キャプ
レット（caplet）、カプセル（例えば、硬質ゼラチンカ
プセル）、トローチ、糖衣錠、分散液剤、懸濁液剤、溶
液剤、パッチ、丸剤、被膜丸剤などが含まれる。例え
ば、Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 1
985, Ansel, H.C., Lea and Febiger, Philadelphia, P
A; Remington's Pharmaceutical Science, 1995, Mack
Publ. Co., Easton, PA を参照されたい。例えば、経口
投与に適する本発明の組成物は、それぞれあらかじめ決
められた量の有効成分を含有する軟質ゼラチンカプセ
ル、カシェ剤、錠剤、丸薬、またはエアロゾルスプレー
のような個別の単位であり得る。あるいは、本発明の組
成物は、粉末もしくは顆粒の形態であり得、または水性
液体、非水性液体、水中油乳液もしくは油中水乳液中
の、溶液もしくは懸濁液であり得る。そのような組成物
は薬学のいかなる方法を用いても調製できるが、すべて
の方法には、有効成分を担体と合わせるようにする工程
が含まれる。好ましい固体経口調製物は、錠剤である。
より好ましい固体経口調製物は、被膜錠剤である。必要
なら、錠剤を標準的な水性または非水性の技法で被膜で
きる。
れている持続放出製剤を含む、錠剤、被膜錠剤、キャプ
レット（caplet）、カプセル（例えば、硬質ゼラチンカ
プセル）、トローチ、糖衣錠、分散液剤、懸濁液剤、溶
液剤、パッチ、丸剤、被膜丸剤などが含まれる。例え
ば、Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 1
985, Ansel, H.C., Lea and Febiger, Philadelphia, P
A; Remington's Pharmaceutical Science, 1995, Mack
Publ. Co., Easton, PA を参照されたい。例えば、経口
投与に適する本発明の組成物は、それぞれあらかじめ決
められた量の有効成分を含有する軟質ゼラチンカプセ
ル、カシェ剤、錠剤、丸薬、またはエアロゾルスプレー
のような個別の単位であり得る。あるいは、本発明の組
成物は、粉末もしくは顆粒の形態であり得、または水性
液体、非水性液体、水中油乳液もしくは油中水乳液中
の、溶液もしくは懸濁液であり得る。そのような組成物
は薬学のいかなる方法を用いても調製できるが、すべて
の方法には、有効成分を担体と合わせるようにする工程
が含まれる。好ましい固体経口調製物は、錠剤である。
より好ましい固体経口調製物は、被膜錠剤である。必要
なら、錠剤を標準的な水性または非水性の技法で被膜で
きる。
【００３７】一般に、有効成分またはプロドラッグを、
液状の担体もしくはよく分割された固体の担体または両
者と均一かつ完全に混合し、次いで必要なら産物を所望
の外形に成形することによって、組成物を調製できる。
例えば、錠剤は、場合によっては１種またはそれ以上の
副成分と共に、圧縮または成型によって調製できる。圧
縮錠剤は、粉末や顆粒のような自由に流動する形態の有
効成分を、場合により１種またはそれ以上の結合剤、増
量剤、安定剤、滑沢剤、不活性の希釈剤、および／また
は界面活性剤または崩壊剤と混合し、適する機械の中で
圧縮することにより調整できる。成型錠剤は、不活性の
液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を、適する機
械の中で成型することによって作成できる。
液状の担体もしくはよく分割された固体の担体または両
者と均一かつ完全に混合し、次いで必要なら産物を所望
の外形に成形することによって、組成物を調製できる。
例えば、錠剤は、場合によっては１種またはそれ以上の
副成分と共に、圧縮または成型によって調製できる。圧
縮錠剤は、粉末や顆粒のような自由に流動する形態の有
効成分を、場合により１種またはそれ以上の結合剤、増
量剤、安定剤、滑沢剤、不活性の希釈剤、および／また
は界面活性剤または崩壊剤と混合し、適する機械の中で
圧縮することにより調整できる。成型錠剤は、不活性の
液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を、適する機
械の中で成型することによって作成できる。
【００３８】ある実施態様では、各錠剤は約１０ｍｇな
いし約１００ｍｇの有効成分またはプロドラッグを含有
し、各カシェ剤またはカプセルは約１０ｍｇないし約３
００ｍｇの有効成分またはプロドラッグを含有する。他
の実施態様では、錠剤、カシェ剤またはカプセルは、４
つの用量、すなわち、約１０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１０
０ｍｇおよび約１５０ｍｇの有効成分またはプロドラッ
グのうちの、１用量を含有する。
いし約１００ｍｇの有効成分またはプロドラッグを含有
し、各カシェ剤またはカプセルは約１０ｍｇないし約３
００ｍｇの有効成分またはプロドラッグを含有する。他
の実施態様では、錠剤、カシェ剤またはカプセルは、４
つの用量、すなわち、約１０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１０
０ｍｇおよび約１５０ｍｇの有効成分またはプロドラッ
グのうちの、１用量を含有する。
【００３９】組成物がＳ−トフィソパム、その塩または
プロドラッグ以外の抗痙攣薬を含む場合、他の抗痙攣薬
は、医薬の分野で生理的に許されるように、Ｓ−トフィ
ソパム、その塩またはプロドラッグよりも少ないか、多
いかまたは等しい量であり得る。
プロドラッグ以外の抗痙攣薬を含む場合、他の抗痙攣薬
は、医薬の分野で生理的に許されるように、Ｓ−トフィ
ソパム、その塩またはプロドラッグよりも少ないか、多
いかまたは等しい量であり得る。
【００４０】好ましい実施態様では、本発明の方法に従
って処置される対象は、哺乳動物である。他の好ましい
実施態様では、本発明の方法に従って処置される対象
は、ヒトである。
って処置される対象は、哺乳動物である。他の好ましい
実施態様では、本発明の方法に従って処置される対象
は、ヒトである。
【００４１】本発明における痙攣は、異常なニューロン
の活動に起因し、体および／または手足のひきつりを引
き起こす、不随意の筋収縮である。本発明における発作
は、異常で、同時発生し、そして周期的な神経の発火に
誘発される、一過性の行動の変化である。時期的に予想
できない発作の発生は、一般に癲癇と関連している。２
種の主なタイプの癲癇性発作は、部分発作と全般発作で
ある。本明細書で使用される部分発作は、１つの大脳半
球の部分に限られるニューロンに影響を与えるものとし
て特徴付けられる。部分発作は意識障害を伴うことも伴
わないこともあり得る。本明細書で使用される全般発作
は、両半球が関わり、通常は意識に障害が出るものを含
む。全般発作には、欠神発作、ミオクローヌス発作、間
代発作、強直発作、強直間代発作および脱力発作が含ま
れる（Dreifuss et al., Classification of Epileptic
Seizures and Epilepsies and Drugs of Choice for T
heir Treatment, p. 1-9, In: Antiepileptic Drugs: P
harmacology and Therapeutics, Eds M.J. Eadie and
F.J.E. Vajda; Wilder et al., Classification ofEpil
eptic Seizures, p. 1-13, In: Seizure Disorders, A
Pharmacological Approach to Treatment, Ravan Pres
s, New York (1981)）。
の活動に起因し、体および／または手足のひきつりを引
き起こす、不随意の筋収縮である。本発明における発作
は、異常で、同時発生し、そして周期的な神経の発火に
誘発される、一過性の行動の変化である。時期的に予想
できない発作の発生は、一般に癲癇と関連している。２
種の主なタイプの癲癇性発作は、部分発作と全般発作で
ある。本明細書で使用される部分発作は、１つの大脳半
球の部分に限られるニューロンに影響を与えるものとし
て特徴付けられる。部分発作は意識障害を伴うことも伴
わないこともあり得る。本明細書で使用される全般発作
は、両半球が関わり、通常は意識に障害が出るものを含
む。全般発作には、欠神発作、ミオクローヌス発作、間
代発作、強直発作、強直間代発作および脱力発作が含ま
れる（Dreifuss et al., Classification of Epileptic
Seizures and Epilepsies and Drugs of Choice for T
heir Treatment, p. 1-9, In: Antiepileptic Drugs: P
harmacology and Therapeutics, Eds M.J. Eadie and
F.J.E. Vajda; Wilder et al., Classification ofEpil
eptic Seizures, p. 1-13, In: Seizure Disorders, A
Pharmacological Approach to Treatment, Ravan Pres
s, New York (1981)）。
【００４２】偽癲癇または非癲癇性の発作は、例えば、
不整脈、大動脈弁狭窄症および起立性低血圧症を含む心
血管疾患；低血糖症および薬物中毒を含む毒性もしくは
代謝の異常；または睡眠障害などの、定義できる医学的
原因に起因し得る。非癲癇性の発作は、例えばヒステリ
ー、精神分裂症などの精神医学症状によっても引き起こ
され得る。
不整脈、大動脈弁狭窄症および起立性低血圧症を含む心
血管疾患；低血糖症および薬物中毒を含む毒性もしくは
代謝の異常；または睡眠障害などの、定義できる医学的
原因に起因し得る。非癲癇性の発作は、例えばヒステリ
ー、精神分裂症などの精神医学症状によっても引き起こ
され得る。
【００４３】痙攣または発作は、例えば、癲癇、後天性
免疫不全症候群（エイズ）、パーキンソン病、アルツハ
イマー病、ハンチントン舞踏病を含む他の神経変性疾
患、精神分裂症、強迫性障害、耳鳴り、神経痛、三叉神
経痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、チック（例えば
ジル・ド・ラ・チユーレット症候群）、外傷後癲癇、ア
ルコールの使用、アルコールの離脱、バルビツール酸塩
の中毒または離脱、脳の病気または傷害、脳腫瘍、窒
息、薬物乱用、電気ショック、発熱（特に幼い子供
の）、頭部傷害、心臓病、熱病、高血圧、髄膜炎、中
毒、卒中、妊娠中毒症、腎臓の機能不全に関連する尿毒
症、有毒な噛傷および刺傷、ベンゾジアゼピンの離脱、
熱性痙攣、および無熱性の乳児痙攣のような障害または
特定の症状から起こり得る。
免疫不全症候群（エイズ）、パーキンソン病、アルツハ
イマー病、ハンチントン舞踏病を含む他の神経変性疾
患、精神分裂症、強迫性障害、耳鳴り、神経痛、三叉神
経痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、チック（例えば
ジル・ド・ラ・チユーレット症候群）、外傷後癲癇、ア
ルコールの使用、アルコールの離脱、バルビツール酸塩
の中毒または離脱、脳の病気または傷害、脳腫瘍、窒
息、薬物乱用、電気ショック、発熱（特に幼い子供
の）、頭部傷害、心臓病、熱病、高血圧、髄膜炎、中
毒、卒中、妊娠中毒症、腎臓の機能不全に関連する尿毒
症、有毒な噛傷および刺傷、ベンゾジアゼピンの離脱、
熱性痙攣、および無熱性の乳児痙攣のような障害または
特定の症状から起こり得る。
【００４４】痙攣または発作を処置または予防するため
の有効成分（例えば、Ｓ−トフィソパムまたはその塩）
またはＳ−トフィソパムのプロドッグ、および所望によ
り他の抗癲癇剤の、予防的または治療的用量の大きさ
は、患者の苦痛の重篤度と投与経路によって変化する。
用量および投与頻度も、個々の患者の年齢、体重および
反応に従って変化する。一般に、本明細書に記載の症状
のための推奨される日用量範囲は、１日当り約１０ｍｇ
ないし約１２００ｍｇの範囲の内にあり、一般的には１
日に１ないし４回与えられる用量に等分される。日用量
範囲は１日当り５０ｍｇと６００ｍｇとの間であり得、
通常１日１ないし４回の投与に等分される。あるいは、
日用量範囲は１日当り１００ｍｇと４００ｍｇとの間で
あり得、通常１日１ないし４回の投与に等分される。こ
れらの範囲外の用量を使用することが必要な場合もあり
得、単独または他の抗痙攣薬と組合せて投与されるＳ−
トフィソパム、その塩またはプロドラッグの量を調節す
る。処置する医者は、患者の反応に基づいて、処置を増
やしたり、減らしたり、あるいは中断する方法を知って
いるであろう。「治療的有効量」などの上記の様々な語
は、上記の投与量および投与頻度計画に包含される。
の有効成分（例えば、Ｓ−トフィソパムまたはその塩）
またはＳ−トフィソパムのプロドッグ、および所望によ
り他の抗癲癇剤の、予防的または治療的用量の大きさ
は、患者の苦痛の重篤度と投与経路によって変化する。
用量および投与頻度も、個々の患者の年齢、体重および
反応に従って変化する。一般に、本明細書に記載の症状
のための推奨される日用量範囲は、１日当り約１０ｍｇ
ないし約１２００ｍｇの範囲の内にあり、一般的には１
日に１ないし４回与えられる用量に等分される。日用量
範囲は１日当り５０ｍｇと６００ｍｇとの間であり得、
通常１日１ないし４回の投与に等分される。あるいは、
日用量範囲は１日当り１００ｍｇと４００ｍｇとの間で
あり得、通常１日１ないし４回の投与に等分される。こ
れらの範囲外の用量を使用することが必要な場合もあり
得、単独または他の抗痙攣薬と組合せて投与されるＳ−
トフィソパム、その塩またはプロドラッグの量を調節す
る。処置する医者は、患者の反応に基づいて、処置を増
やしたり、減らしたり、あるいは中断する方法を知って
いるであろう。「治療的有効量」などの上記の様々な語
は、上記の投与量および投与頻度計画に包含される。
【００４５】痙攣または発作の処置または予防における
使用のために、一般的に医者は、個々の患者に基づい
て、処置の期間と実質的にＲ−トフィソパムを含まない
Ｓ−トフィソパムの投与頻度を指示するであろう。しか
し、一般的に、実質的にＲ−トフィソパムを含まないＳ
−トフィソパム、プロドラッグまたはそれらの塩による
痙攣または発作の処置または予防を、単一の中断されな
い期間または分断された期間のどちらでも、必要な限り
長い期間にわたって実行できる。例えば、治療は４ない
し１８週間の期間にわたって実行できる。
使用のために、一般的に医者は、個々の患者に基づい
て、処置の期間と実質的にＲ−トフィソパムを含まない
Ｓ−トフィソパムの投与頻度を指示するであろう。しか
し、一般的に、実質的にＲ−トフィソパムを含まないＳ
−トフィソパム、プロドラッグまたはそれらの塩による
痙攣または発作の処置または予防を、単一の中断されな
い期間または分断された期間のどちらでも、必要な限り
長い期間にわたって実行できる。例えば、治療は４ない
し１８週間の期間にわたって実行できる。
【００４６】本発明の方法によると、ミオクローヌス痙
攣（すなわち、間代性の活動）を含む痙攣または発作を
処置または予防するために、Ｓ−トフィソパム、その塩
またはプロドラッグを単独で、または１種またはそれ以
上の他の抗痙攣薬と組合せて投与することができる。他
の抗痙攣薬は、フェニトイン、メフェニトイン、エトト
イン、フェノバルビタール、メフォバルビタール、プリ
ミドン、カルバマゼピン、エトスクシミド、メトスクシ
ミド、フェンスクシミド、バルプロ酸、トリメタジオ
ン、パラメタジオン、フェナセミド、アセタゾールアミ
ド、プロガビド、ジアゼパム、ロラゼパム、クロナゼパ
ム、クロラゼプ酸塩およびニトラゼパムから成る群から
選択できるが、これらに限定されるものではない。他の
抗痙攣薬を、Ｓ−トフィソパム、その塩またはプロドラ
ッグを含む組成物のなかに含めることができる。あるい
は、Ｓ−トフィソパム、その塩またはプロドラッグを含
む組成物と同時にか、または該組成物で対象を処置して
いる間のいつでも、他の抗痙攣薬を投与することができ
る。本発明のある態様によると、痙攣または発作を処置
または予防するために、Ｓ−トフィソパムは少なくとも
１種の他のベンゾジアゼピンと共に投与される。本発明
の他の態様では、Ｓ−トフィソパムは少なくとも１種の
他の１，４−ベンゾジアゼピンと共に投与される。本発
明のさらに他の態様では、痙攣または発作を処置または
予防するために、Ｓ−トフィソパムは、ジアゼパム、ロ
ラゼパム、クロナゼパム、クロラゼプ酸塩またはニトラ
ゼパムと共に投与される。
攣（すなわち、間代性の活動）を含む痙攣または発作を
処置または予防するために、Ｓ−トフィソパム、その塩
またはプロドラッグを単独で、または１種またはそれ以
上の他の抗痙攣薬と組合せて投与することができる。他
の抗痙攣薬は、フェニトイン、メフェニトイン、エトト
イン、フェノバルビタール、メフォバルビタール、プリ
ミドン、カルバマゼピン、エトスクシミド、メトスクシ
ミド、フェンスクシミド、バルプロ酸、トリメタジオ
ン、パラメタジオン、フェナセミド、アセタゾールアミ
ド、プロガビド、ジアゼパム、ロラゼパム、クロナゼパ
ム、クロラゼプ酸塩およびニトラゼパムから成る群から
選択できるが、これらに限定されるものではない。他の
抗痙攣薬を、Ｓ−トフィソパム、その塩またはプロドラ
ッグを含む組成物のなかに含めることができる。あるい
は、Ｓ−トフィソパム、その塩またはプロドラッグを含
む組成物と同時にか、または該組成物で対象を処置して
いる間のいつでも、他の抗痙攣薬を投与することができ
る。本発明のある態様によると、痙攣または発作を処置
または予防するために、Ｓ−トフィソパムは少なくとも
１種の他のベンゾジアゼピンと共に投与される。本発明
の他の態様では、Ｓ−トフィソパムは少なくとも１種の
他の１，４−ベンゾジアゼピンと共に投与される。本発
明のさらに他の態様では、痙攣または発作を処置または
予防するために、Ｓ−トフィソパムは、ジアゼパム、ロ
ラゼパム、クロナゼパム、クロラゼプ酸塩またはニトラ
ゼパムと共に投与される。
【００４７】実質的にＲ−トフィソパムを含まないＳ−
トフィソパムの有効用量を本発明の対象に与えるため
に、いかなる適する投与経路をも採用し得る。例えば、
経口、直腸、非経口、経皮、皮下、舌下、鼻腔内、筋肉
内、腹腔内、くも膜下などを、適するものとして採用で
きる。
トフィソパムの有効用量を本発明の対象に与えるため
に、いかなる適する投与経路をも採用し得る。例えば、
経口、直腸、非経口、経皮、皮下、舌下、鼻腔内、筋肉
内、腹腔内、くも膜下などを、適するものとして採用で
きる。
【００４８】本明細書を通して、「含む」の語または
「含む」もしくは「含んでいる」のような語尾変化は、
言及されている要素または要素の群を含むことを意味
し、他の要素または要素の群を排除することを意味しな
い。
「含む」もしくは「含んでいる」のような語尾変化は、
言及されている要素または要素の群を含むことを意味
し、他の要素または要素の群を排除することを意味しな
い。
【００４９】２００１年５月８日に出願された米国仮出
願番号第６０／２９２，０２６号の全体を、出典明示に
より本明細書の一部とする。
願番号第６０／２９２，０２６号の全体を、出典明示に
より本明細書の一部とする。
【００５０】本発明を以下の実施例により説明する。し
かし、これらの実施例は例示説明のみを目的とすること
に留意すべきであり、いかなる意味でも本発明を限定す
るものと解釈してはならない。
かし、これらの実施例は例示説明のみを目的とすること
に留意すべきであり、いかなる意味でも本発明を限定す
るものと解釈してはならない。
【００５１】
【実施例】実施例１
Ｓ−トフィソパムの分離
トフィソパムのエナンチオマーを、キラルクロマトグラ
フィーにより分離した。例えば、トフィソパム（４２．
８ｍｇをアセトニトリルに溶解）を、Chirobiotic V カ
ラム（ASTEC, Whippany, NJ）にロードした。ＭＴＢＥ
／ＡＣＮ ９０／１０（ｖ／ｖ）、４０ｍｌ／分での化
合物の溶出を、３１０ｎｍ、２ｍｍのパスでモニターし
た。Ｒ（＋）エナンチオマーがカラムから溶出した最初
の化合物であった。Ｒ（−）トフィソパム（「Ａ」）、
Ｓ（−／＋）トフィソパム（「Ｂ」および「Ｂ'」）、
残りのＲ（＋）トフィソパム（「Ａ」）は、共溶出し、
次の分画に集めた。
フィーにより分離した。例えば、トフィソパム（４２．
８ｍｇをアセトニトリルに溶解）を、Chirobiotic V カ
ラム（ASTEC, Whippany, NJ）にロードした。ＭＴＢＥ
／ＡＣＮ ９０／１０（ｖ／ｖ）、４０ｍｌ／分での化
合物の溶出を、３１０ｎｍ、２ｍｍのパスでモニターし
た。Ｒ（＋）エナンチオマーがカラムから溶出した最初
の化合物であった。Ｒ（−）トフィソパム（「Ａ」）、
Ｓ（−／＋）トフィソパム（「Ｂ」および「Ｂ'」）、
残りのＲ（＋）トフィソパム（「Ａ」）は、共溶出し、
次の分画に集めた。
【００５２】Ｓ（−）エナンチオマーを、次のプロトコ
ールにより分画２から単離した。分画２を乾燥させ、１
ｍｌのアセトニトリルに再溶解し、Chirobiotic V カラ
ムにロードした。ピークＢおよびＢ'を取り出して、Chi
robiotic V カラムにもう２回再使用した（ＭＴＢＥ／
ＡＣＮ ９０／１０（ｖ／ｖ）、４０ｍｌ／分を、３１
０ｎｍ、２ｍｍのパスでモニター）。Ｓ（−）トフィソ
パムを含有するピークを、３回目の再使用から集め、乾
燥させ、生物学的アッセイのために保存した。
ールにより分画２から単離した。分画２を乾燥させ、１
ｍｌのアセトニトリルに再溶解し、Chirobiotic V カラ
ムにロードした。ピークＢおよびＢ'を取り出して、Chi
robiotic V カラムにもう２回再使用した（ＭＴＢＥ／
ＡＣＮ ９０／１０（ｖ／ｖ）、４０ｍｌ／分を、３１
０ｎｍ、２ｍｍのパスでモニター）。Ｓ（−）トフィソ
パムを含有するピークを、３回目の再使用から集め、乾
燥させ、生物学的アッセイのために保存した。
【００５３】Ｒ−およびＳ−トフィソパムの最終調製物
を、２つの異なるグループによりエナンチオマー的な純
度についてアッセイした。１つのグループは、Ｒ−トフ
ィソパムの最終調製物は９８％純粋（すなわち、９６％
のエナンチオマー過剰率）であり、Ｓ−トフィソパムの
それは９５％純粋（すなわち、９０％のエナンチオマー
過剰率）であると報告した。第２のグループは、分析ク
ロマトグラフィーで測定して、Ｒ−トフィソパムは９
７．５％以上純粋（すなわち、＞９５％のエナンチオマ
ー過剰率）であり、Ｓ−トフィソパムは８７％純粋（す
なわち、７４％のエナンチオマー過剰率）であると報告
した。第２のグループによって行われた開始物質並びに
Ｒ−およびＳ−トフィソパム最終調製物の分析評価は、
Chiral Tech OD GH060 カラム（Daicel）（ヘキサン／
ＩＰＡ ９０／１０、２５℃、３１０ｎｍで検出）を使
用して行った。我々は、第２のグループが得たＲ−およ
びＳ−トフィソパムの純度の分析結果は正しかったと考
えている。第２のグループは、下記実施例３に記載のよ
うに得られたＲ−およびＳ−トフィソパムのエナンチオ
マー的純度を試験したグループでもあった。
を、２つの異なるグループによりエナンチオマー的な純
度についてアッセイした。１つのグループは、Ｒ−トフ
ィソパムの最終調製物は９８％純粋（すなわち、９６％
のエナンチオマー過剰率）であり、Ｓ−トフィソパムの
それは９５％純粋（すなわち、９０％のエナンチオマー
過剰率）であると報告した。第２のグループは、分析ク
ロマトグラフィーで測定して、Ｒ−トフィソパムは９
７．５％以上純粋（すなわち、＞９５％のエナンチオマ
ー過剰率）であり、Ｓ−トフィソパムは８７％純粋（す
なわち、７４％のエナンチオマー過剰率）であると報告
した。第２のグループによって行われた開始物質並びに
Ｒ−およびＳ−トフィソパム最終調製物の分析評価は、
Chiral Tech OD GH060 カラム（Daicel）（ヘキサン／
ＩＰＡ ９０／１０、２５℃、３１０ｎｍで検出）を使
用して行った。我々は、第２のグループが得たＲ−およ
びＳ−トフィソパムの純度の分析結果は正しかったと考
えている。第２のグループは、下記実施例３に記載のよ
うに得られたＲ−およびＳ−トフィソパムのエナンチオ
マー的純度を試験したグループでもあった。
【００５４】実施例２
抗痙攣薬としてのトフィソパムとそのエナンチオマーの
評価 ピクロトキシンを痙攣薬として使用し、確立された抗痙
攣薬であるジアゼパムをコントロールとして使用した。
ピクロトキシン誘発の発作に対する抗痙攣薬活性を、臨
床上の抗癲癇の潜在能力の証拠、および試験化合物の抗
痙攣薬特性をさらに評価する根拠とみなした（Swinyar
d, E.A. et al., General principles: experimental d
etection, quantification and evaluation of anticon
vulsants.In: Antiepileptic Drugs, D.M. Woodbury et
al., eds. Ravan Press, New York (1990) pp. 111-12
6 の）。
評価 ピクロトキシンを痙攣薬として使用し、確立された抗痙
攣薬であるジアゼパムをコントロールとして使用した。
ピクロトキシン誘発の発作に対する抗痙攣薬活性を、臨
床上の抗癲癇の潜在能力の証拠、および試験化合物の抗
痙攣薬特性をさらに評価する根拠とみなした（Swinyar
d, E.A. et al., General principles: experimental d
etection, quantification and evaluation of anticon
vulsants.In: Antiepileptic Drugs, D.M. Woodbury et
al., eds. Ravan Press, New York (1990) pp. 111-12
6 の）。
【００５５】体重約２０−２５ｇのオスのＮＳＡマウス
に、様々な用量（８−１０匹の動物／用量）のジアゼパ
ム、トフィソパム、実施例１のＲ−トフィソパムまたは
実施例１のＳ−トフィソパムを、ピクロトキシン注射の
１５分前に腹腔注射（ｉ．ｐ．）した。ピクロトキシン
（５ｍｇ／ｋｇ、Sigma Chem. Co., St. Louis, Missou
ri, USA）を塩水に溶解し、皮下投与して発作を誘発し
た。さらに、コントロールとして、７匹の動物にピクロ
トキシンを単独で投与した。全試験薬物を、ジメチルス
ルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した。Ｓ−およびＲ−ト
フィソパムの両者は、ＤＭＳＯに溶解すると黄色を呈し
た。
に、様々な用量（８−１０匹の動物／用量）のジアゼパ
ム、トフィソパム、実施例１のＲ−トフィソパムまたは
実施例１のＳ−トフィソパムを、ピクロトキシン注射の
１５分前に腹腔注射（ｉ．ｐ．）した。ピクロトキシン
（５ｍｇ／ｋｇ、Sigma Chem. Co., St. Louis, Missou
ri, USA）を塩水に溶解し、皮下投与して発作を誘発し
た。さらに、コントロールとして、７匹の動物にピクロ
トキシンを単独で投与した。全試験薬物を、ジメチルス
ルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した。Ｓ−およびＲ−ト
フィソパムの両者は、ＤＭＳＯに溶解すると黄色を呈し
た。
【００５６】ピクロトキシン注射後、３０分間の観察の
間、マウスをプレキシガラスの檻に入れた。発作の出現
を、３０分間の観察期間中の、間代または強直活動（ミ
オクローヌス痙攣を含む）の単一の症状の発現と定義し
た。薬物の媒体であるＤＭＳＯは、使用濃度では発作に
いかなる効果も有していなかった。動物を、観察期間の
後すぐにＣＯ２吸入により安楽死させた。ＥＤ５０（動
物の半数がピクロトキシン誘発の発作に対して保護され
る、試験化合物の用量）値およびその９５％信頼限界
を、Litchfield および Wilcoxon の方法（J. Pharmaco
l. Exp. Ther. 96:99-113 (1949)）により算出した。こ
れらの実験の結果を、下記表１にまとめた。
間、マウスをプレキシガラスの檻に入れた。発作の出現
を、３０分間の観察期間中の、間代または強直活動（ミ
オクローヌス痙攣を含む）の単一の症状の発現と定義し
た。薬物の媒体であるＤＭＳＯは、使用濃度では発作に
いかなる効果も有していなかった。動物を、観察期間の
後すぐにＣＯ２吸入により安楽死させた。ＥＤ５０（動
物の半数がピクロトキシン誘発の発作に対して保護され
る、試験化合物の用量）値およびその９５％信頼限界
を、Litchfield および Wilcoxon の方法（J. Pharmaco
l. Exp. Ther. 96:99-113 (1949)）により算出した。こ
れらの実験の結果を、下記表１にまとめた。
【００５７】ＮＳＡマウスにおける、ピクロトキシン誘
発の発作へのトフィソパムの効果を、図１に示す。ラセ
ミ体のトフィソパムは、腹腔内経路で投与したとき、マ
ウスにおけるピクロトキシン誘発の発作の用量依存的抑
制（パーセント保護として表す）を示した。ＥＤ
５０（９５％信頼限界）値は、３７．８（２８．２−５
０．８）ｍｇ／ｋｇであった。
発の発作へのトフィソパムの効果を、図１に示す。ラセ
ミ体のトフィソパムは、腹腔内経路で投与したとき、マ
ウスにおけるピクロトキシン誘発の発作の用量依存的抑
制（パーセント保護として表す）を示した。ＥＤ
５０（９５％信頼限界）値は、３７．８（２８．２−５
０．８）ｍｇ／ｋｇであった。
【００５８】Ｒ−トフィソパムは、ピクロトキシン誘発
の痙攣を、２０または５０ｍｇ／ｋｇのどちらでも抑制
しなかった。一方、（Ｓ）エナンチオマーは、４０ｍｇ
／ｋｇで６０％保護を超える抗痙攣薬活性を示した（図
２参照）。Ｓ−トフィソパムのＥＤ５０（９５％信頼限
界）の評価は、３５（２８−４３）ｍｇ／ｋｇであっ
た。
の痙攣を、２０または５０ｍｇ／ｋｇのどちらでも抑制
しなかった。一方、（Ｓ）エナンチオマーは、４０ｍｇ
／ｋｇで６０％保護を超える抗痙攣薬活性を示した（図
２参照）。Ｓ−トフィソパムのＥＤ５０（９５％信頼限
界）の評価は、３５（２８−４３）ｍｇ／ｋｇであっ
た。
【００５９】
【表１】
【００６０】これらのデータは、ラセミ体およびＳ−ト
フィソパムが、ＮＳＡマウスにおけるピクロトキシン誘
発の発作に対して、固有の抗痙攣薬活性を持っているこ
とを示す。対照的に、トフィソパムの（Ｒ）エナンチオ
マーは、抗痙攣薬活性を示さなかった。
フィソパムが、ＮＳＡマウスにおけるピクロトキシン誘
発の発作に対して、固有の抗痙攣薬活性を持っているこ
とを示す。対照的に、トフィソパムの（Ｒ）エナンチオ
マーは、抗痙攣薬活性を示さなかった。
【００６１】実施例３
トフィソパムエナンチオマーの調製
トフィソパムのジアステレオマー塩を、以下の手順で調
製した。（１）３．０ｇのラセミ体のトフィソパムを、
最初に１０ｍｌのクロロホルムに溶解し、その後１０ｍ
ｌの蒸留水を溶解したラセミ化合物に加えた（溶液
Ａ）。（２）別のコンテナ中で、１．５ｇのＤ−または
Ｌ−ジベンゾイル−酒石酸（ＤＢＴＡ）を２０ｍｌのク
ロロホルムに溶解した（トフィソパムに対するＤＢＴＡ
のモル比０．５６）（溶液Ｂ）。溶解が完了するまで、
混合物を撹拌し、４５℃に加熱した。ＤＢ−（Ｌ）−Ｔ
Ａ（負の旋光性を特徴とする）をＲ−トフィソパムを精
製するのに使用し、一方ＤＢ−（Ｄ）−ＴＡ（正の旋光
性を特徴とする）をＳ−トフィソパムを精製するのに使
用した。（３）溶液ＡおよびＢを混合し、沈殿が完了す
るまで撹拌した。該混合物を、次いで５℃に冷却して収
量を増やした。固体を濾過し、４ｍｌの冷却クロロホル
ムで３回洗浄し、乾燥させた。
製した。（１）３．０ｇのラセミ体のトフィソパムを、
最初に１０ｍｌのクロロホルムに溶解し、その後１０ｍ
ｌの蒸留水を溶解したラセミ化合物に加えた（溶液
Ａ）。（２）別のコンテナ中で、１．５ｇのＤ−または
Ｌ−ジベンゾイル−酒石酸（ＤＢＴＡ）を２０ｍｌのク
ロロホルムに溶解した（トフィソパムに対するＤＢＴＡ
のモル比０．５６）（溶液Ｂ）。溶解が完了するまで、
混合物を撹拌し、４５℃に加熱した。ＤＢ−（Ｌ）−Ｔ
Ａ（負の旋光性を特徴とする）をＲ−トフィソパムを精
製するのに使用し、一方ＤＢ−（Ｄ）−ＴＡ（正の旋光
性を特徴とする）をＳ−トフィソパムを精製するのに使
用した。（３）溶液ＡおよびＢを混合し、沈殿が完了す
るまで撹拌した。該混合物を、次いで５℃に冷却して収
量を増やした。固体を濾過し、４ｍｌの冷却クロロホル
ムで３回洗浄し、乾燥させた。
【００６２】トフィソパムのジアステレオマー塩を分離
し、分離したトフィソパムを回収するために、乾燥させ
た物質を、（４）５０ｍｌの０．５ＭＮａＯＨに懸濁
し、次いで１０ｍｌのクロロホルムと共に２時間撹拌し
た。（５）水相を分け取って捨て、クロロホルムの層を
蒸発させて乾かした。（６）５０ｍｌの５％酢酸で、ゴ
ムのようなペーストが粒子状になるまで固体を粉砕し
た。（７）生じた固体を濾過し、乾燥させた。（８）濾
過物のｐＨを、固体の水酸化ナトリウム球粒を用い、１
時間撹拌することにより、低くとも１０まで上げた。固
体を次いで濾過し、乾燥させた。９６％のエナンチオマ
ー的な純度（すなわち、９２％のエナンチオマー過剰
率）のＳ−トフィソパムの産生には、上記手順の終わり
に得た固体を再溶解し、工程１−８を繰返す、分離手法
の４回の濃縮サイクルが必要であった。
し、分離したトフィソパムを回収するために、乾燥させ
た物質を、（４）５０ｍｌの０．５ＭＮａＯＨに懸濁
し、次いで１０ｍｌのクロロホルムと共に２時間撹拌し
た。（５）水相を分け取って捨て、クロロホルムの層を
蒸発させて乾かした。（６）５０ｍｌの５％酢酸で、ゴ
ムのようなペーストが粒子状になるまで固体を粉砕し
た。（７）生じた固体を濾過し、乾燥させた。（８）濾
過物のｐＨを、固体の水酸化ナトリウム球粒を用い、１
時間撹拌することにより、低くとも１０まで上げた。固
体を次いで濾過し、乾燥させた。９６％のエナンチオマ
ー的な純度（すなわち、９２％のエナンチオマー過剰
率）のＳ−トフィソパムの産生には、上記手順の終わり
に得た固体を再溶解し、工程１−８を繰返す、分離手法
の４回の濃縮サイクルが必要であった。
【００６３】Ｒ−トフィソパムおよびＳ−トフィソパム
の最終調製物は、分析クロマトグラフィーで測定して、
それぞれ９５．６％純粋（すなわち、９１．２％のエナ
ンチオマー過剰率）および９６％純粋（すなわち、９２
％のエナンチオマー過剰率）であった。
の最終調製物は、分析クロマトグラフィーで測定して、
それぞれ９５．６％純粋（すなわち、９１．２％のエナ
ンチオマー過剰率）および９６％純粋（すなわち、９２
％のエナンチオマー過剰率）であった。
【００６４】実施例４
抗痙攣薬としてのトフィソパムとそのエナンチオマーの
評価 ラセミ体のトフィソパムおよびジアゼパムと並び、実施
例３のトフィソパムエナンチオマーの調製物を、実施例
２に記載のように、ピクロトキシン誘発の痙攣を用いて
試験した。これらの実験の結果を、下記表２にまとめ
た。
評価 ラセミ体のトフィソパムおよびジアゼパムと並び、実施
例３のトフィソパムエナンチオマーの調製物を、実施例
２に記載のように、ピクロトキシン誘発の痙攣を用いて
試験した。これらの実験の結果を、下記表２にまとめ
た。
【００６５】ラセミ体のトフィソパムは、ＥＤ５０（９
５％信頼限界）値５１．４（２６．８−９８．５）ｍｇ
／ｋｇのマウスにおけるピクロトキシン誘発の発作の用
量依存的抑制を示した（図３参照）。ジアゼパムも、Ｅ
Ｄ５０（９５％信頼限界）値０．４５（０．２７−０．
７７）ｍｇ／ｋｇの用量依存的抗痙攣薬活性を示した
（図４参照）。
５％信頼限界）値５１．４（２６．８−９８．５）ｍｇ
／ｋｇのマウスにおけるピクロトキシン誘発の発作の用
量依存的抑制を示した（図３参照）。ジアゼパムも、Ｅ
Ｄ５０（９５％信頼限界）値０．４５（０．２７−０．
７７）ｍｇ／ｋｇの用量依存的抗痙攣薬活性を示した
（図４参照）。
【００６６】マウスにおけるピクロトキシン誘発の発作
に対するＲ−トフィソパムの効果を、図５に示す。Ｒ−
トフィソパムは、３２ｍｇ／ｋｇおよび６４ｍｇ／ｋｇ
の用量で抗痙攣薬活性を示したが、９０ｍｇ／ｋｇでさ
らなる保護の増加は観察されなかった。さらに、１２８
ｍｇ／ｋｇのＲ−トフィソパムでは、マウスにおけるピ
クロトキシン誘発の発作に対する保護は観察されなかっ
た。どの用量でもピクロトキシン誘発の発作からの少な
くとも５０％の保護が生じず、また用量反応曲線が逆Ｕ
字形であるので、ＥＤ５０値は算出できなかった（図
５）。
に対するＲ−トフィソパムの効果を、図５に示す。Ｒ−
トフィソパムは、３２ｍｇ／ｋｇおよび６４ｍｇ／ｋｇ
の用量で抗痙攣薬活性を示したが、９０ｍｇ／ｋｇでさ
らなる保護の増加は観察されなかった。さらに、１２８
ｍｇ／ｋｇのＲ−トフィソパムでは、マウスにおけるピ
クロトキシン誘発の発作に対する保護は観察されなかっ
た。どの用量でもピクロトキシン誘発の発作からの少な
くとも５０％の保護が生じず、また用量反応曲線が逆Ｕ
字形であるので、ＥＤ５０値は算出できなかった（図
５）。
【００６７】Ｓ−トフィソパムは、ＥＤ５０（９５％信
頼限界）値１５．１（７．６−３０．１）ｍｇ／ｋｇの
用量依存的抗痙攣薬活性を示した（図６参照）。
頼限界）値１５．１（７．６−３０．１）ｍｇ／ｋｇの
用量依存的抗痙攣薬活性を示した（図６参照）。
【００６８】
【表２】
【００６９】これらのデータは、ラセミ体およびＳ−ト
フィソパムが固有の抗痙攣薬活性を持っていることを示
し、従って、実施例２に記載の研究からの結論を支持す
る。さらに、これらの結果は、高度に純粋なＳ−トフィ
ソパムは、ラセミ化合物よりも顕著に高い抗痙攣薬活性
を示すことを表している。
フィソパムが固有の抗痙攣薬活性を持っていることを示
し、従って、実施例２に記載の研究からの結論を支持す
る。さらに、これらの結果は、高度に純粋なＳ−トフィ
ソパムは、ラセミ化合物よりも顕著に高い抗痙攣薬活性
を示すことを表している。
【図１】 オスのＮＳＡマウスにおけるピクロトキシン
誘発の発作への、Ｓ−トフィソパムの用量依存的効果を
図解する。
誘発の発作への、Ｓ−トフィソパムの用量依存的効果を
図解する。
【図２】 オスのＮＳＡマウスにおけるピクロトキシン
誘発の発作への、トフィソパムの用量依存的効果を図解
する。
誘発の発作への、トフィソパムの用量依存的効果を図解
する。
【図３】 オスのＮＳＡマウスにおけるピクロトキシン
誘発の発作への、ラセミ体のトフィソパムの用量依存的
抗痙攣薬効果を図解する。
誘発の発作への、ラセミ体のトフィソパムの用量依存的
抗痙攣薬効果を図解する。
【図４】 オスのＮＳＡマウスにおけるピクロトキシン
誘発の発作への、ジアゼパムの用量依存的抗痙攣薬効果
を図解する。
誘発の発作への、ジアゼパムの用量依存的抗痙攣薬効果
を図解する。
【図５】 オスのＮＳＡマウスにおけるピクロトキシン
誘発の発作への、Ｒ−トフィソパムの用量依存的抗痙攣
薬効果を図解する。
誘発の発作への、Ｒ−トフィソパムの用量依存的抗痙攣
薬効果を図解する。
【図６】 オスのＮＳＡマウスにおけるピクロトキシン
誘発の発作への、Ｓ−トフィソパムの用量依存的抗痙攣
薬効果を図解する。
誘発の発作への、Ｓ−トフィソパムの用量依存的抗痙攣
薬効果を図解する。
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｋ 45/00 Ａ６１Ｋ 45/00
Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00
13/12 13/12
17/02 17/02
25/02 １０１ 25/02 １０１
25/08 25/08
25/14 25/14
25/16 25/16
25/18 25/18
25/28 25/28
25/30 25/30
25/32 25/32
31/18 31/18
35/00 35/00
Ｃ０７Ｄ 243/02 Ｃ０７Ｄ 243/02
// Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00
(72)発明者 スティーブン・エム・レベンター
アメリカ合衆国19047ペンシルベニア州ラ
ングホーン、オークウィン・テラス72番
(72)発明者 ロバート・クチャリク
アメリカ合衆国19343ペンシルベニア州グ
レンムーア、アシュリー・ドライブ１番
Ｆターム(参考） 4C076 AA17 AA38 AA53 BB01 BB02
BB13 BB15 BB16 BB21 BB25
BB29 CC01 CC11 CC17 CC19
CC27 CC35 FF31
4C084 AA19 MA02 MA22 MA35 MA37
MA52 MA56 MA57 MA59 MA60
MA66 ZA021 ZA022 ZA071
ZA072 ZA081 ZA082 ZA151
ZA152 ZA161 ZA162 ZA181
ZA182 ZA211 ZA212 ZA291
ZA292 ZA361 ZA362 ZA811
ZA812 ZA891 ZA892 ZB261
ZB262 ZB331 ZB332 ZC371
ZC372 ZC391 ZC392 ZC551
ZC552
4C086 AA02 BC53 BC56 GA16 MA03
MA05 MA22 MA35 MA37 MA52
MA56 MA57 MA59 MA60 MA66
ZA02 ZA07 ZA08 ZA15 ZA16
ZA18 ZA21 ZA29 ZA36 ZA81
ZA89 ZB26 ZB33 ZC37 ZC39
ZC55
Claims (27)
- 【請求項１】 治療的有効量の実質的にその（Ｒ）エナ
ンチオマーを含まないＳ−トフィソパム（tofisopa
m）、そのプロドラッグまたは医薬的に許容され得る塩
と、医薬的に許容され得る担体を含む組成物。 - 【請求項２】 Ｓ−トフィソパムもしくはプロドラッ
グ、またはそれらの医薬的に許容され得る塩の量が、重
量でトフィソパムの総重量の８５％またはそれ以上であ
る、請求項１に記載の組成物。 - 【請求項３】 Ｓ−トフィソパムもしくはプロドラッ
グ、またはそれらの医薬的に許容され得る塩の量が、重
量でトフィソパムの総重量の９０％またはそれ以上であ
る、請求項１に記載の組成物。 - 【請求項４】 Ｓ−トフィソパムもしくはプロドラッ
グ、またはそれらの医薬的に許容され得る塩の量が、重
量でトフィソパムの総重量の９５％またはそれ以上であ
る、請求項１に記載の組成物。 - 【請求項５】 Ｓ−トフィソパムもしくはプロドラッ
グ、またはそれらの医薬的に許容され得る塩の量が、重
量でトフィソパムの総重量の９９％またはそれ以上であ
る、請求項１に記載の組成物。 - 【請求項６】 Ｓ−トフィソパムの立体配座が、８０％
（−）および２０％（＋）である、請求項１に記載の組
成物。 - 【請求項７】 他の抗痙攣薬をさらに含む、請求項１に
記載の組成物。 - 【請求項８】 他の抗痙攣薬がベンゾジアゼピンであ
る、請求項７に記載の組成物。 - 【請求項９】 他の抗痙攣薬が１，４−ベンゾジアゼピ
ンである、請求項７に記載の組成物。 - 【請求項１０】 他の抗痙攣薬が、ジアゼパム、ロラゼ
パム、クロナゼパム、クロラゼプ酸塩およびニトラゼパ
ムからなる群から選択される、請求項７に記載の組成
物。 - 【請求項１１】 該組成物が放出制御される医薬組成物
である、請求項１に記載の組成物。 - 【請求項１２】 痙攣または発作を処置する方法であっ
て、そのための処置を必要としている対象に、治療的有
効量の請求項１に記載の組成物を投与することを含む、
方法。 - 【請求項１３】 痙攣または発作が現れるリスクのある
対象において、痙攣または発作を予防する方法であっ
て、該対象に請求項１に記載の組成物の治療的有効量を
投与することを含む、方法。 - 【請求項１４】 対象がヒトである、請求項１２または
請求項１３に記載の方法。 - 【請求項１５】 Ｓ−トフィソパムもしくはプロドラッ
グ、またはそれらの医薬的に許容され得る塩の量が、重
量でトフィソパムの総重量の９０％またはそれ以上であ
る、請求項１２または請求項１３に記載の方法。 - 【請求項１６】 Ｓ−トフィソパムもしくはプロドラッ
グ、またはそれらの医薬的に許容され得る塩の量が、重
量でトフィソパムの総重量の９５％またはそれ以上であ
る、請求項１２または請求項１３に記載の方法。 - 【請求項１７】 Ｓ−トフィソパムもしくはプロドラッ
グ、またはそれらの医薬的に許容され得る塩の量が、重
量でトフィソパムの総重量の９９％またはそれ以上であ
る、請求項１２または請求項１３に記載の方法。 - 【請求項１８】 請求項１に記載の組成物が、他の抗痙
攣薬と一緒にか、または逐次的に投与される、請求項１
２または請求項１３に記載の方法。 - 【請求項１９】 他の抗痙攣薬がベンゾジアゼピンであ
る、請求項１８に記載の方法。 - 【請求項２０】 他の抗痙攣薬が１，４−ベンゾジアゼ
ピンである、請求項１８に記載の方法。 - 【請求項２１】 他の抗痙攣薬が、ジアゼパム、ロラゼ
パム、クロナゼパム、クロラゼプ酸塩およびニトラゼパ
ムからなる群から選択される、請求項１８に記載の方
法。 - 【請求項２２】 組成物が、腹腔内に、皮下に、鼻腔内
に、筋肉内に、くも膜下に、舌下に、直腸に、静脈内注
入により、経皮的送達により、または錠剤、カプセルも
しくは懸濁液として経口的に投与される、請求項１２ま
たは請求項１３に記載の方法。 - 【請求項２３】 投与されるＳ−トフィソパム、プロド
ラッグ、またはそれらの医薬的に許容され得る塩の量
が、約１０ｍｇないし１２００ｍｇである、請求項１２
または請求項１３に記載の方法。 - 【請求項２４】 投与されるＳ−トフィソパム、プロド
ラッグ、またはそれらの医薬的に許容され得る塩の量
が、約５０ｍｇないし６００ｍｇである、請求項２３に
記載の方法。 - 【請求項２５】 投与されるＳ−トフィソパム、プロド
ラッグ、またはそれらの医薬的に許容され得る塩の量
が、約１００ｍｇないし４００ｍｇである、請求項２３
に記載の方法。 - 【請求項２６】 該量を、１日当り１ないし４用量で投
与する、請求項１２または請求項１３に記載の方法。 - 【請求項２７】 該量を、１日当り１ないし２用量で投
与する、請求項２６に記載の方法。
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