JP2003522112A - 不安障害の処置および予防への光学的に純粋な（ｒ）−トフィソパムの使用およびその組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 トフィソパムのRエナンチオマーを利用する方法を開示している。本化合物は不安または不安障害の処置または予防に有用であり、ラセミ体トフィソパムに随伴する副作用が実質的に減少している。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 １．発明の分野 本発明は、光学的に純粋なトフィソパムを用いる、不安および不安障害の処置
および方法、並びに該方法用医薬組成物に関する。

【０００２】 ２．発明の背景 ２．１ 薬理学におけるキラリティ キラリティの概念は、有機化学および生化学の基本を成すものであり、薬理学
的成分の作用を決定する重要なファクターとなっている。ある原子、特に炭素原
子は、それが四面体配置にある４つの異なる原子または基と結合している場合、
キラルであるまたはステレオジェニックであるという。中心原子をキラル中心と
するためには、４つの原子の全てまたは基の全てが異なるものでなければならな
い。このことの重要性は、このような配置は、結合をどのように回転させても、
分子の位置をどのようにとってもその鏡像上に重ね合わせることができないとい
うことである。これらの２分子は、同じ実験式を有しているが、それらは同一で
はなく、切断して再結合する以外にはそれらを同一にすることができない異性体
である。

【０００３】 各原子の空間的配置は異なるが同じ結合点を有する分子は、立体異性体といわ
れる。エナンチオマー(鏡像異性体)は、立体異性体のサブグループであり、重ね
合わせることができない鏡像である。ステレオジェニックなまたはキラルな中心
を含有する全ての分子は、必らずエナンチオマーを有する。もし、ある分子を、
結合形成および切断以外の何らかの回転または移動によって、その鏡像に重ね合
わせることができれば、それらは同一でありエナンチオマーではない。１以上の
キラル中心を有する分子は、複数の立体異性体を生じ得るものであり、それらは
ジアステレオマーといわれる。

【０００４】 エナンチオマーは、キラル中心の周りで可能な２種の基の配置に、絶対指標R
またはSを割り当てる常法によって示される。Cahn R.S., Ingold C.R., Prelog
V. Angew. Chem. (Int Ed.), 5, 385-415 (1966)。エナンチオマーは、類似のま
たは同一の物理化学的特性を有している。しかし、溶液状態において、平面偏光
の面を回転させる能力が異なる。エナンチオマーは、平面光を同程度であるがそ
れぞれ反対の方向に回転させるものであり、それゆえに光学異性体といわれる。
偏光面を回転させる能力は、エナンチオマーの特定によく用いられる。もし、異
性体が平面偏光を右に回転させる場合は、それは右旋性であり、化合物名の前に
(+)で示される。光を左に回転させる異性体は左旋性といわれ、(-)の接頭辞で示
される。異性体が光面を回転させる能力から、物質の物理的性質についての情報
が得られるが、それは接頭辞RおよびSで示すような三次元空間的配置または分子
の絶対配置に関する情報を与えるものではない。異性体の完全な名称はその光学
的性質を示す(+)または(-)を含み、かつ該分子の絶対配置を表すRまたはSを含む
。

【０００５】 立体異性体およびエナンチオマーにおいて表わされる絶対配置の変化は、自然
界において極めて重要である。これは、天然に存在する分子においてはエナンチ
オマーの１種が他方に対して通常、例えば、L-アミノ酸、D-グルコース、L-ペプ
チド、D-リボヌクレオチドのように、優勢であることで示される。対照的に、キ
ラルでない先駆物質から合成的に調製した化学物質は、一般に、ラセミ体である
か、ほぼ等量づつの両エナンチオマー混合物である。

【０００６】 歴史的事実として、ヒトの疾患の処置に使用する薬物の大多数は、ほとんどが
ラセミ形態で製造され治療において使用されてきた。現在市販されている全薬物
の２５％がキラル分子であり、約８０％がラセミ体として使用されていると算定
されている。Lehmann, F.P.A. (1986), Trends Pharmacol. Sci., 7, 281-285。

【０００７】 ある種の治療薬においては、キラリティは重要ではない。しかしながら、薬物
の薬物動態学または薬力学における、エナンチオマー的な相違または立体選択性
の効果について、最近までほとんど知られていなかった。過去１０-１５年にわ
たって、医薬の立体化学への関心が増加してきた。現在では、ある薬物のエナン
チオマーは、生体系において際だって異なる特性を有し得ることが知られている
。これらの異なる作用は、タンパク質の結合、貯蔵、輸送、代謝、またはクリア
ランスでの効果などの、薬物動態学的な違いによるものかもしれない。エナンチ
オマーは、異なる薬理活性も示すことがあり、そしてレセプターに結合し活性化
させる場合における立体選択性を示す。天然のリガンドの多く(例えば、神経伝
達物質、ホルモン、内因性ペプチドなど)は、それら自体がキラルであるので、
この選択性は、薬物レセプター相互作用において期待されるべきものである。加
えて、ラセミ混合物の成分として存在する立体異性体は、複雑なそしてほとんど
分かっていない道筋で互いに相互作用するのであろう。

【０００８】 最近の、医薬立体化学における興味と注意の高まりは、エナンチオマーの独自
の特性の理解の増大と、不斉合成およびキラル分離技術の幅広い発達に起因する
。キラルな出発物質あるいはキラルな試薬または触媒を使用する新規な合成技術
が発達し、エナンチオ選択的合成を促進している。大規模クロマトグラフ再結晶
技術および酵素反応により、現在では、製薬企業が単一のエナンチオマーを費用
効率よく、大規模に製造することを可能にしている。 薬物作用におけるキラリティの効果は複雑であり、キラル分子と不斉的なまた
はエナンチオ選択的な方法で反応できる体内の何れかのまたは全てのシステムに
関係し得る。 何れの活性プロセスでも鏡像異性の選択性または特異性を示すことが期待でき
る。活性プロセスは、レセプター相互作用、酵素作用、または結合特異性を伴う
であろう。実際、エナンチオ選択性を伴い得るプロセスには、吸収、タンパク質
および組織結合を含む分布、貯蔵および輸送、代謝、胆汁および腎クリアランス
、およびレセプター結合および活性化が含まれる。これらの活性プロセスは、何
れか単独でまたは組合せで、インビボでの立体異性体の医療的作用に 影響する
のであろう。

【０００９】 ２．２ 薬物動態学におけるエナンチオ選択性 薬物のエナンチオ選択性吸収は、(a)活性吸収；(b)腸または腸壁での特異的代
謝；(c)溶解性の相違；(d)再吸収後のエナンチオ選択性胆汁排出；または(e)薬
理学的活性の相違、がある場合に起こり得る。 エナンチオ選択性活性吸収は、L-アミノ酸、D-グルコース等の天然に存在する
異性体では広く知られている。エナンチオ選択性アミノ酸ポンプは、L-ドーパな
ど、構造的に類似する薬物を選択的に輸送する。Wade et al. (1973), Nature,
242, 463-465。このような選択的活性吸収はL-メトトレキサートおよびL-セファ
レキシンについても起こり、後者はエナンチオ選択性ジペプチド輸送システムに
よって行なわれる。Tamai et al. (1988), J. Pharm. Pharmacol., 40,320-324
。 エナンチオ選択性腸代謝はある種の薬物に対して起こり得る。Borgstrom et a
l. (1989), Br. J. Clin. Pharmacol., 27,49-56。エナンチオマー間で溶解性が
相違することは稀であるが吸収が異なる原因となり得る、例えば；ラセミ体サリ
ドマイドは、その別の異性体より１０倍難溶性であり、腸からのその吸収に影響
する。Hague et al. (1988), Br. J. Clin. Pharmacol., 26, 623P。

【００１０】 薬物がヒト血清アルブミン(ＨＳＡ)またはα-l-酸 糖タンパク質(ＡＡＧ)と結
合する度合いは、それらの薬物動態学に大いに影響を及ぼし得る。薬物が結合し
ていないフラクションは、薬物の活性およびクリアランスを大きく左右する。し
かしながら、結合の違いが大きい場合は、分布容積、定常状態における最大およ
び最小非結合レベル、定常状態に達する時間、および総腎クリアランスが変化す
ることがある。

【００１１】 一般に、薬物とＨＳＡ(酸性薬物)またはＡＡＧ(塩基性薬物)の何れかとの結合
は、エナンチオ選択性ではないが、重要な例外が幾つか存在する。ほとんどの薬
物はワルファリン部位(部位I)またはベンゾジアゼピンおよびインドール部位(部
位II)の何れかでＨＳＡと結合する。L-トリプトファンは、ＨＳＡの部位IIとの
親和性がD-エナンチオマーの約１００倍あることが判明した。 McMenamy et al.
(1958), J. Biol. Chem., 233:1436-37。D-オキサゼパムはＨＳＡの部位IIに対
して、L-エナンチオマーと比べて約４０倍の親和性を有する。Muller WE, Wolle
rt U (1975), Mol. Pharmacol., 11:52-60。他のキラルなベンゾジアゼピン誘導
体(トフィソパムを含む)でも、同様の、ＨＳＡの部位IIに対するエナンチオ選択
性結合がみられた。 Alebic-Kolbah et al. (1979), Biochem. Pharmacol., 28:
2457-64. Simongi M, Fitos 1. (1983), Biochem. Pharmacol., 32:1917-20。

【００１２】 塩基性薬物のα-l-酸 糖タンパク質(AAG)への結合が、プロプラノロールに対
してエナンチオ選択性であることも示されている。Albani et. al. (1984), 18:
244-46; Disopyramide, Giacormini et al. (1986), J. Pharmacol. Bionharm.,
14:325-56; Verapamil, Eichelbaum et al. (1984), Br. J. Clin. Pharmacol.
, 17:450-8およびMethadone, Romach et al.(1981), Clin. Pharmacol., Ther.
29:211-17。

【００１３】 エナンチオ選択性血漿タンパク質結合は、薬物の薬理活性に、エナンチオマー
とレセプターとの間の立体選択的相互作用ほど顕著には効果を引き起こさないで
あろう。しかしながら、選択的結合は、総量と遊離薬物濃度の割合に影響を及ぼ
し、そして各エナンチオマーは互いに他を置換し、イブプロフェンでみられるの
と同様の、動力学的相互作用を導くであろう。Lee et al. (1985), Br. J. Clin
. Pharmacol., 19:669-674。

【００１４】 薬物の組織結合の大きさは、脂質溶解性に主として依存しており、そして脂質
溶解性との血漿タンパク質結合は、最も重要な因子である。エナンチオマーは、
通常、同程度の脂質溶解性を有しており、従って、組織取り込みにおけるエナン
チオ選択性は、特異的な取り込みプロセスが存在しない限りは小さいようである
。これは、β-レセプター類によって特異的に取り込まれ、それらの対掌体より
高度に心臓組織に結合する、プロプラノロールおよびチモロールのS(-)エナンチ
オマーによって示されている。Kawashima et al. (1976), J. Pharmacol., Exp.
Ther. 196, 517520, Tocco et al. (1976), Drug Metab. Dispos. 4, 323-329
。

【００１５】 薬物が処理されていゆく最も重要なエナンチオ選択性プロセスは、エナンチオ
選択性代謝である。全てのキラルな薬物の７５％はある程度のエナンチオ選択性
代謝を示すと予測されている。Cambell O.B. (1990), Eur. J. Drug Metab. Pha
rmacokinet., 15:109-125。この機構は、初期認識結合段階および一旦結合した
酵素のその後の活性化の速度の違いとの両方を含み得る。Testa B. (1989), Chi
rality, 1, 7-9.

【００１６】 多くの薬物について肝臓での代謝が立体選択性である証拠が存在する。エナン
チオ選択性初回通過代謝は、経口投与と静脈経由投与との間で、血漿濃度の実質
的な違いを生ずるであろう。Testa B. Jenner P. Concepts in Drug Metabolism
New York; Marcel Dekker, 1980:55-176; Echizen et al. (1985), Am. Heart
J., 109:210-217。

【００１７】 この、初回通過代謝におけるエナンチオ選択性は、臨床的な重要性が大きい。
血漿濃度のみに基づくと、ラセミ体のベラパミルは、ピット間隔(PR-interval)
の延長に関して、経口投与後より静脈投与後のほうがはるかに効力が強い。同じ
"総"薬物血漿濃度で、用量応答性曲線は、経口投与後に静脈投与と比べて右へシ
フトしている。S-エナンチオマーは、R-ベラパミルより、血管拡張、(筋肉収縮
力の)ネガティブな変力作用、房室伝導の遅延、および周期変動性作用において
２.５から２０倍効力が強い。Eichelbaum, M. Biochem. Pharmacol. 1988:37:93
-6。より効力が強く、かつ毒性も強いエナンチオマーのエナンチオ選択性初回通
過代謝は、総血漿薬物濃度が等しい場合、経口投与と比較して静脈投与後に、２
.５倍高いS-ベラパミルの濃度をもたらす。

【００１８】 代謝クリアランスに関わる多くの酵素がエナンチオ選択性作用を示している。
これには、混合機能の酸化酵素、エポキシドヒドラーゼ、エステラーゼ、グルタ
チオントランスフェラーゼ、グルクロニルトランスフェラーゼ、チロシンヒドロ
キシラーゼおよびドーパ脱炭酸酵素が含まれる。ワルファリンの代謝は高度にエ
ナンチオ選択性であり、薬物のエナンチオマーは、２種の異なる代謝経路によっ
て、および異なる代謝酵素によって、代謝される。S-エナンチオマーは、主とし
てシトクロムP-450IIC9による酸化によって代謝され、環ヒドロキシル化を経由
して7-ヒドロキシ-S-ワルファリンを形成する。これに反して、R-ワルファリン
は、シトクロムP-450IIIA4による酸化によって6-ヒドロキシ-R-ワルファリンに
代謝され、そしてケトン官能基の還元によってR,S ワルファリンアルコールを形
成する。Rettie et al. (1992) Chem Res Toxicol 5:54-59; Lewis RJ, Trager
WF (1970), J. Clin. Invest., 49:907-13。

【００１９】 これは、薬物のエナンチオマーを身体で取り扱う場合における、ラジカル相違
の類いのものであって、研究者に"ワルファリンエナンチオマーは２つの薬物と
して取り扱うべきである"等といわせたものである。Hignite et al. (1980), Cl
in. Pharmacol. Ther., 28, 99。

【００２０】 胆汁排泄は、酸および塩基に対して異なる能動的輸送成分を有しており、その
ためエナンチオ選択性である筈である。 薬物の腎クリアランスは、腎糸球体濾過、受動的再吸収、能動的分泌および能
動的再吸収および腎代謝を含む、能動的および受動的プロセスの両方を組合せて
いる。管の分泌物と活性再吸収は、両方共、潜在的にエナンチオ選択性である可
飽和担体介在プロセスを含む。

【００２１】 ２．３ 薬力学におけるエナンチオ選択性 薬物の不斉分子の絶対配位は、レセプターとの薬物相互作用に対して絶大なる
効果を有し得る。これは、今世紀の前半に(-)ヒヨスチアミンの効能がその(+)エ
ナンチオマーと比較して大きいことが示されて以来、知られている。Cushing AR
. Biolocical relations of optically isomeric substances, London. Baillie
re, Tendall and Cox, 1926。その後１０年も経ないで、単純であるが有用なエ
ナンチオマー間の薬力学的活性の違いを説明するためのモデルが提唱された。Ea
sson LH, Stedman, E. (1933) Biochem. J. 27, 1257-66。このモデルは、活性
が強い方のエナンチオマーはレセプターと３点で相互作用が可能であるが、他方
活性が低い方の異性体は、２つの部位でのみ相互作用が可能である、というもの
である。このモデルは、薬物とレセプターの両巨大分子の立体配置的柔軟性を考
慮に入れていないという点で、過度に単純すぎるものである。

【００２２】 高度なレセプター親和性または活性を有するエナンチオマーはeutomerと命名
され、一方、活性の低いエナンチオマーはdistomerと命名されている。２つのエ
ナンチオマーの親和性または活性の比率は、系のエナンチオ選択性の尺度であり
、eudismic比と呼ばれている。

【００２３】 ２つのエナンチオマー間のレセプター親和性または活性の違いは極めて大であ
ることがあり、その場合、２つの異性体は効果的に別々の薬物となり、異なる治
療的効能を表示して市販され得る。例えばデキストロプロポキシフェン(Darvon^{T M} , Lilly U.S.)は鎮痛薬として使用され、そのエナンチオマー、レボプロポキシ
フェン(Novrad^TM, Lilly, U.S.) は鎮咳薬として使用されている。Hutt et al.
(1996) Drugs 52, suppl. 5:1-12。

【００２４】 ある場合には、両エナンチオマーは反対の薬理学的作用をもつことがある。ピ
セナドールの(+)エナンチオマーはオピオイドレセプターにおけるアゴニストで
あるが、一方、(-)エナンチオマーは同じレセプターにおいてアンタゴニストと
して作用する。Powell et al. Wainer IW, Drager DE, editors, Drug Stereoch
emistry Analytical Methods and Pharmacology. New York, Marcel Dekker 198
8: 245-70。数種のキラルなジヒドロピリジンカルシウムチャンネルブロッカー
の両エナンチオマーもまたレセプターに対して反対の作用を有する。S-エナンチ
オマーは、L-型電圧依存性カルシウムチャンネルで強力なアクチベーターである
のに対して、R-エナンチオマーはアンタゴニストである。Triggle, D.J. Chiral
ity, 1994: 6:58-62。

【００２５】 薬理学的特性がラセミ体のものと大きく異なるために、純粋な異性体が新たな
効能価値を有するに至るような単独の異性体の例が、幾つか知られている。Verp
amilは、ある種の多重薬物抵抗性腫瘍細胞ラインからの、一部の細胞毒性薬物の
流出を抑制することができ、そして、これらの細胞ラインの、アドリアマイシン
などの細胞毒性成分に対する感受性を増強することができた。本目的でのベラパ
ミルの使用は、その望まざるまたは有害でさえあり得る心血管性作用に限定され
る。しかしながら、心血管への作用はSエナンチオマーに優勢に存在しているの
で、ラセミ体を使用した場合に有毒であり得る濃度で純粋なR-ベラパミルを使用
して、多重薬物抵抗性腫瘍の処置に役立てることが可能であろう。Gottesman, M
.M., Parton I Trend Pharmacol. Sci. 1988; 9:54-8; Plumb et al., Biochem.
Pharmacol. 1990; 39:787-92。 ラセミ体の薬物ではなく、純粋なエナンチオマーを使用することの臨床的価値
は、他のファクター、例えば疾患状態、年齢、性別、および遺伝的要因など、に
よっても変わる。

【００２６】 ２．４ トフィソパムの化学および薬物動態学 トフィソパムは、１-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-4-メチル-5-エチル-7,8-ジ
メトキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピンであり、下記の式で表される：

【化１】 トフィソパムの合成は、米国特許第3,736,315号(Korosi J., et al)に記載さ
れている。トフィソパムは、商品名Grandaxin^{(登録商標)}のラセミ混合物をマイ
ナートランキライザーとしてヨーロッパで販売されている2,3ベンゾジアゼピン
化合物である。トフィソパムは、環構造内の窒素原子の位置が、1,4位ではなく2
,3位である点で、ジアゼパム様のベンゾジアゼピン類とは異なる。

【００２７】 トフィソパムは、Ｃ-5炭素にキラル中心があり、その結果２種のエナンチオマ
ーが存在する。加えて、トフィソパムは、窒素含有ベンゾジアゼピン環から想定
できる２つの立体配置に基づく、２種の安定な立体配置で存在し得る。２種の立
体配置の血清アルブミンとの立体選択的結合が、異なっていると報告されている
。Simongi, M. and Fitos, I., "Stereoselective Binding Of A 2,3 Benzodiaz
epine To Human Albumin," Biochemical Pharmacology 32:(12):1917-20 (1983)
。

【００２８】 トフィソパム(ラセミ混合物として)は、ヨーロッパで、長年抗不安薬として臨
床上で使用されている。トフィソパムと従来の１,４-ベンゾジアゼピン類(ＢＤ
Ｚ)、例えばジアゼパムなど、とは構造上類似しているが、トフィソパムのベン
ゾジアゼピン環上の窒素の位置の違いが、従来のＢＤＺ類と大きく異なる薬理学
活性を与えている。

【００２９】 従来の１,４ ＢＤＺ類は、ＣＮＳ中に特異的な高親和性結合部位を有している
。Mohler, H. and Okada, T., Benzodiazepine receptors: demonstration in t
he central nervous system, Science, (1977) 198:849-851; Squires, R.F. an
d Braestrap, C., Benzodiazepine receptors in rat brain, Nature 266:732-7
34, 1977。これらの特異的結合部位は、現在、ＧＡＢＡ_Aレセプターのサブタイ
プとして知られている。Tallman et al., GABA ergic modulation of Benzodiaz
epine binding site sensitivity, Nature 1978:274:383-385; Tallman et al.,
Receptors for the age of anxiety: pharmacology of the Benzodiazepines,
Science 1980:207:274-281。ＧＡＢＡ_Aレセプターと関連する、離れたかつ明瞭
な認識部位は、幾つかの痙攣性化合物、例えばピクロトキシンおよびペンチレン
テトラゾリンと結合する。Paul, S.M., GABA and Glycine in Psychopharmacolo
gy: The Fourth Generation of Progress, ed. Bloom and Kupfu p. 87-94, Rav
en Press Ltd., New York。ＧＡＢＡ_Aレセプターのアゴニストによる活性化は、
レセプター作動型イオンチャンネルまたは孔を介するＣｌイオン伝導性の増強を
もたらす。Ｃｌイオン伝導性の活性化はニューロンの過分極をもたらし、そして
興奮性神経伝達物質への感受性を減少させる。これは、この作用によって効能を
及ぼす、阻害性神経伝達物質ＧＡＢＡおよび従来のＢＤＺ(ジアゼパムなど)の作
用のメカニズムである。

【００３０】 トフィソパムは、臨床的に有効な1,4-ＢＤＺとは対象的に、ベンゾジアゼピン
レセプターと結合しない。トフィソパムは、胃管を介した投与後はそれらのレセ
プター((インビトロ)または(インビボ))から[³Ｈ]-ＢＤＺ類の結合を置換せず、
そしてこのレセプターにおいて逆アゴニスト(例えば、Ｂカルボリン類)も置換し
ない。Saano, V. and Urtti, A., Pharmacol. Biochem. Behav., 17:367-369, 1
982; Saano, V., Pharmacol. Res. Commun., 14:971-981, 1982。しかしながら
、トフィソパムは、急性的および慢性的の何れの処置の後でも、ＢＤＺ類とそれ
らのレセプター((インビトロ)および(インビボ)両方)との結合を増強する。Saan
o, V. and Urtti, A., Pharmacol. Biochem. Behav. 17:367-369 (1982). Menni
ni et al., Naunyn Schmiedaberg Arch. Pharmocol., 321:112-115, (1982)。こ
の効能はレセプターのＢＤＺに対する親和性の増加の結果であり、レセプターの
数の増加によるものではない。ジアゼパムとその代謝物デスメチルジアゼパムの
脳内レベルはトフィソパムによって修飾されていないので、ＢＤＺの結合を増強
するトフィソパムの能力は、単純に薬物動態学的要因によるものではない。Pell
ow S. and File SE, Neuroscience & Biabehavorial Reviews 10:221-227, 1986
。

【００３１】 ドーパミン系におけるトフィソパムの効能は、従来の１,４ＢＤＺ類のものと
大きく異なっている。低用量で、トフィソパムは、脳ドーパミン作動系において
アゴニスト様の効能を有することを示す。Szentendrei, T. et al., Catecholam
ines and Stress: Recent Advances:中、出版者:E. Usdin, R. Kvetnanstig and
I.J. Kopen, Amsterdam: Elsevier 1980, pp. 161-166。しかしながら、トフィ
ソパムは高用量では、神経遮断薬様のドーパミン遮断効能を有している。Pellow
, s. and File S., Neuroscience & Biobehavorial Review, 10:221-227 (1986)
。トフィソパムが、ハロペリドールによる慢性処置後の観察と匹敵する、ドーパ
ミンレセプターの急速過敏化を引き起こし、同時にアンタゴニストに対するドー
パミンレセプターの親和性を増強するものであることが提唱されている。Chopin
, P. et al., J. Pharm. Pharmacol. 37:917919 (1985)。ドーパミン系へのトフ
ィソパムのこの二相性作用は、従来の１,４-ＢＤＺのものとの顕著な相違である
。これらの化合物は脳ドーパミン作動系のインヒビターとしてのみ作用し、低用
量でのアゴニスト様作用はもっていない。

【００３２】 ２.５ ラセミ体のトフィソパムの治療的効力 極めて多くの臨床研究により、トフィソパムがヒトに対して有効な抗不安薬で
あることを示している。３２５人の患者を有するある大規模複合施設治験で、ト
フィソパムを150-1300mg/日の用量範囲で３週間投与した。この薬物は有効な抗
不安薬であり、そして１,４ＢＤＺで観察される鎮静の副作用がないことが分か
った。実際、最も顕著な副作用は、興奮薬様副作用であった。Varady, G. et al
., Ther. Hung 23:153-158, 1975。不安抑うつ混合シンドロームの３０人の患者
による一般試験において、トフィソパムは、平均用量 158mg/日で有効であるこ
とが分かった。Molcan, J.V., Aggressologie 22D:23-24, 1980。トフィソパム
は、神経緊張(nervous tension)、被刺激性、および閉経期症候群に伴う患者の
睡眠妨害パターンの処置で効果的であることが分かった。Csillag, M.G., Ther
Hung 23:164-169, 1975。本研究において、用量は３-４週間の期間、150-300mg/
日であった。

【００３３】 トフィソパムは、不安障害と診断された５０人の外来患者の処置に効果的であ
ることが分かった。眠気および疲労を含む幾つかの有害な副作用が示された。こ
の研究で、トフィソパムはHamilton不安スケールに基づく"恐怖"因子に対する特
異的な効能を有し得ることも提唱された。これは抗恐怖的効能の前兆であり得る
。トフィソパムとプラセボを比較する二重盲検試験(用量は報告されていない)を
不安および抑うつである５７人の外来患者について、４週間行なわれた。Goldbe
rg, H.L. and Finnerty, R.J., Am. J. Psychiatry 136:196-199 (1979)。この
研究で、Hamilton不安スケールと症候の悩みのチェックリスト(The Symptom Dis
tress Checklist)の両方で評価したとき総体症状の減少においてトフィソパムは
プラセボより顕著に効果的であることが分かった。トフィソパムは、Hamiltonス
ケールにおいて顕著な身体的心配を有している患者に、非常に効果的であること
が分かった。しかしながら、処置中の副作用報告がプラセボを投与された者では
１０パーセントしかなかったのと比較して、トフィソパムを投与された患者では
２１パーセントであった。ラセミ体のトフィソパムを投与された１人の患者は、
直後に興奮、混乱、失神、および眩暈を含む激烈な反応を示し、それは７日以上
続いた。この患者は研究から除外せざるを得なかった。これは、ラセミ体のトフ
ィソパムが有害な刺激性作用を引き起こし得るという先の報告と首尾一貫してい
る。Varody et al., Ther. Hung 23:153-158, 1975。他の二重盲検試験で、不安
の処置におけるトフィソパムの効力が確認された。Slodka, R. et al., Ther. H
una. 27:3-.7, 1979。

【００３４】 トフィソパムは、手術前に与えると顕著な抗不安薬作用があることも示され、
この作用は従来の１,４ＢＤＺニトラゼパムより優れていることが判明した。Pak
kanen, A. et al Br. J. Anaesth. 52:1009-1012, 1980。トフィソパムを前投与
薬として使用する別の研究において、100mgの連続経口投与で、鎮静を伴わない
抗不安作用を生じるが、望ましくない興奮の副作用を伴うことが判明した。Kant
o, J. et al., Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. Toxicol. 20:309-313, 1982。
トフィソパムは、重症筋無力症の患者の不安の処置に有効でもあるが、この場合
１,４ＢＺＤ類の筋肉弛緩剤の作用はこの疾患の症状を悪化させ得ることも判明
している。

【００３５】 トフィソパムは、不安患者の認識能力を精神運動性障害を伴わずに改善するこ
とも判明している。しかしながら、トフィソパムを夕方に投与した場合に睡眠妨
害が示され、不眠症が進行した。Maier, K., Curr. Ther. Res 35:541-548 (198
4)。 全てが抗痙攣特性を有している１,４ ベンゾジアゼピン類とは対照的に(Liste
r, R.G., Neurosci. Biobehav. Rev. 9:87-94, 1985)、トフィソパムは抗痙攣性
、筋弛緩または鎮静の作用を有しないと報告されている。Gerevich, J. Ther. H
ungar. 23:143-146, 1975. Petocz, L. and Kosoczky, I. Ther. Huncar. 23:14
3-138, 1975。 しかしながら、トフィソパムの投与は痙攣に対するジアゼパムの作用を増強し
(Briley, M., Br J. Pharmacol. 82: 300P, 1984; Mennini, T., Naugn-Schmied
eberg's Arch. Pharmacol. 321:112-115, 1982)、そして腫瘍に対するジアゼパ
ムの作用も増強した。Saano, V. Pharmacol. Biochem. Behav. 17:367369, 1982
; Saano, V. Med. Biol. 61:49-53, 1983。トフィソパムのこの作用は、ベンゾ
ジアゼピン抗痙攣薬に特異的であり、そしてフェニトイン、バルプロ酸ナトリウ
ム、またはカルバマゼピンではみられなかった。Saano, V., Med. Biol. 64:201
-206, 1986。

【００３６】 ２．６ トフィソパムエナンチオマー トフィソパムの分子構造および立体配置的特性がＮＭＲ、ＣＤ、およびＸ線結
晶グラフィック方法で測定されている。Visy, J. and Simongi, M., Chirality
1:271-275 (1989)。2,3ジアゼピン環には２種類の舟形立体配置が存在する。メ
ジャーな配座異性体(+)-Rおよび(-)Sでは、不斉中心Ｃ-５に結合したエチル基は
準エクアトリアル配向性であるが、マイナーな配座異性体(-)Rおよび(+)Sでは、
この基は準アキシャル的に位置している。その結果、溶液中のラセミ体トフィソ
パムは、４つの分子種、すなわち、それぞれが２種のキラルな立体配置を有する
２種のエナンチオマーを含有している。光学回転の様子はジアゼピン環が逆にな
ると逆になる。結晶形態では、トフィソパムはメジャーな立体配置である、(S)
絶対配置の左旋性のトフィソパム、としてのみ存在する。Toth, G. et al., J.
Heterocyclic Chem. 20:709-713, 1983. Fogassy, E. et al., Bio-Oroanic Het
erocycles, Van der Plas, H.C., Otvos, L., Simongi, M., 発行:中. Budapest
Amsterdam: Akademia; Kiado-Elsevier, 1984, 229:233。

【００３７】 Fogassy et al. は、Petocz et al.による1980年の会議の抜粋にはマウスの薬
理学的試験で立体異性体について異なる生物学的活性を示したことが記載されて
いると述べており、これにはラセミ体のトフィソパムの活性がそのエナンチオマ
ーの活性の合計と対応しないという観察も含まれている。Id. at 230。しかしな
がら、Fogassy et al.は、Petocz et al.による生物学的アッセイまたは達成さ
れた特定の結果については記載していない。そのうえ、先行技術の調査ではPeto
cz et al.のこのような抜粋は得られなかった。従って、Petocz et al. が存在
すること、またはそれがR-トフィソパムおよびその予想外の特性に関係するもの
であるとする形跡は、現在全くない。

【００３８】 加えて、トフィソパムエナンチオマーとヒト血清アルブミンとの結合が立体選
択的であり、各立体配置との相互転換によって影響されることが示されている。
Simonyi M. and Fitos, I. Biochem Pharmacology 32(12):1917-1920 (1983)。

【００３９】 ２.７ 不安障害 不安障害は、支配的な症候が不安であることにより特徴付けられる精神障害の
異種のグループの部分である。The American Psychiatric Association, 1994,
Washington, DCにより発行されたThe Diagnostic and Statistical Manual of M
ental Disorders, 4th Edition (DSMIV)は、１２の異なるタイプの不安障害を列
記している。それらは以下の通りである：広場恐怖症を伴わないパニック障害；
広場恐怖症を伴うパニック障害；パニック障害の病歴のない広場恐怖症；特定の
恐怖症；社会恐怖症；強迫性障害；外傷後ストレス障害；急性ストレス障害；全
般性不安障害；一般身体疾患による不安障害；物質誘発性不安障害；および特定
不能の不安障害。

【００４０】 パニック障害は、再発性の突然のパニック発作、パニック発作の可能性のある
影響または結果についての心配に加えて、続く少なくとも１ヶ月の他のパニック
発作に関する持続性の懸念の存在、またはパニック発作に関連した顕著な行動変
化により特徴付けられる。パニック発作は４種またはそれ以上の下記の症状が突
然発症し、１０分以内にピークに達する、激しい恐怖または不安の分離した期間
である。それらの症状とは、動悸、発汗、震え、息切れ、息苦しい感覚、胸痛、
吐き気、ふらふらする感覚、現実感消失、離人症、コントロールを失うことへの
恐怖、死への恐怖、知覚異常および寒気または火照りである。

【００４１】 パニック発作は突然発症し、急速にピークになり、しばしば直ぐの危険または
切迫した破滅の感覚を伴い、逃避に駆り立てられる。パニック発作は、パニック
発作に関連する不安が断続性であり、性質において激動であり、より重症である
点で全般性不安と異なる。パニック発作は、パニック障害、多くの異なる不安障
害、社会恐怖症、特定の恐怖症、外傷後ストレス障害および急性ストレス障害を
含む多くの異なる不安障害で発症し得る。

【００４２】 パニック障害において、パニック発作の頻度および重症度は広く変化し得る。
ある個体は、例えば、毎日または毎週、間に発作の無い期間を挟んで頻繁な発作
を起し得る。他の個体は、時々のパニック発作のみであり得る。

【００４３】 パニック障害は広場恐怖症を伴うまたは伴わないものとに分類される。広場恐
怖症は、逃避が困難であるか、困りさえする、または個体が助けを得ることがで
きないであろう状況に関する不安である。

【００４４】 広場恐怖症はまたパニック障害の病歴なしに発症し得る。この恐怖症において
、恐怖の焦点は、完全な型通りのパニック発作よりも、ひどいパニック様症候群
または当惑をこれらの症候群の結果起すことである。広場恐怖症に罹患している
個体の大半がまた現にパニック障害の診断または病歴を有する。しかし、パニッ
ク障害の病歴のない広場恐怖症は、広場恐怖症を伴うパニック障害と同程度一般
的であると報告されている。

【００４５】 特定の恐怖症は明確に定義された限局されたものまたは状況への持続性のひど
い恐れにより特徴付けられる。これらの特定の物または状況への曝露は、殆ど不
変に直ぐの不安、反応を起し、これはパニック発作の形を取り得る。子供におい
て、不安はかんしゃく、泣くまたはしがみつくことにより現され得る。診断基準
はまた、恐れが過度、または常軌を逸していると認識することも要求する。子供
において、この特性はなくてよい。

【００４６】 社会恐怖症の必須の特性は、当惑が起こり得る社会的状況への著しい、そして
持続した恐れである。この特定の社会的状況への曝露は、殆ど不変に直ぐの不安
反応を起し、これは状況的に素因のあるパニック発作の形を取り得る。特定の恐
怖症のように、本異常の青年および成人は、恐れが過度、または常軌を逸してい
ると認識するが、子供では当て嵌まらない。社会恐怖症の個体は、当惑を非常に
懸念し、しばしば、他人が心配症と、もしくは狂気または愚かとさえ判断しない
かと恐れる。これは、他人が、心配症であることに気付くか、または彼等が明瞭
に話すことができないと気付くという懸念により、人前で話すことへの恐れをも
たらし得る。この異常の個体は、困惑への恐れから、人前での食事、飲むことま
たは書くことを避け得る。社会恐怖症の個体は、事実上、恐れている社化的状況
において常にある不安の症候群を経験しており、その状況に曝されたとき、パニ
ック発作を起し得る。

【００４７】 強迫性障害は、著しい、または、１日あたり１時間を超える苦悩をもたらすか
、または通常の日常業務、職業上、または学術的職務または通常の社会活動また
は関係で他人と著しく衝突する、再発性の妄念または強迫により特徴付けられる
シンドロームである。

【００４８】 妄念は、侵入的で、不適切なある時点で経験する、そして著しい不安および苦
悩をもたらし、現実の問題に関する単純な過剰な心配ではない、繰り返し、持続
する考え、衝動またはイメージである。人は、このような考え、衝動またはイメ
ージを無視し、または抑制しようと、またはある他の考えまたは行動によりそれ
を中和しようと試み、人は、この考え、衝動またはイメージが彼または彼女自身
の心の産物であり、外から課されたものでないことを認識する。

【００４９】 強迫は、人が妄念に応答して、または厳格に当てはめなければならないルール
に従って行動する衝動に駆られる、手洗いまたは確認のような繰り返す行動、ま
たは黙って数を数えたり、単語を繰り返すような精神的行動である。個体は、こ
れらの行動または精神的行動が、苦悩またはある恐れる事件または状況を防止す
ることを意図するが、これらの行動または精神的行動は、彼等が中和し、または
防止し、または確実に排除するために設計した現実的方法に連結していない。

【００５０】 外傷後ストレス障害(ＰＴＳＤ)は、社会的および職業的機能不全の無力化を１
ヶ月以上の期間もたらす、臨床的に明らかな苦悩により特徴付けられるシンドロ
ームである。ＰＴＳＤの必須の特性は、直接の自分の死またはひどい怪我の現実
または脅威、または身体的無傷への他の脅威が関与する経験；または他人の死、
傷害、または身体的無傷への脅威の目撃；または予期しない、または激しい死、
ひどい傷害、または家族の一員または他の親しい仲間が経験した死または損傷へ
の恐れの学習が関与する激しい外傷性ストレッサーへの曝露に続く、特徴的症候
群の発症である。

【００５１】 患者の事件への応答は、一般に混乱したまたは興奮した行動を含む。激しい外
傷への曝露によりもたらされる特徴的症候群は、持続性の外傷事件の再経験、外
傷に関連する刺激への持続する回避および一般的感応性の麻痺、ならびに外傷体
験の前に患者が現していなかった上昇した覚醒および不安の持続する症候群を含
む。

【００５２】 外傷事件は、最も一般に、事件の持続性の侵入的な回想または持続性の苦悩を
与える夢の方法で再経験する。ＰＴＳＤは、それ自体、３ヶ月またはそれ以上の
期間の症候群の完全な補足の存在として定義される慢性的に、意識に現れ得、ま
たは各症状の発現が３ヶ月より短く続く、急性に現れ得る。時々、遅延発症ＰＴ
ＳＤが起こり、外傷的事件と上記の症候群の発症の間に少なくとも６ヶ月経過し
ている。

【００５３】 更に、ＰＴＳＤに罹患した患者は、パニック障害、広場恐怖症、強迫性障害、
社会恐怖症、大鬱病性障害および薬物乱用を含む、他の衰弱性精神異常のリスク
が増加する。ＰＴＳＤはまた自滅的、自傷的、そして衝動的行動を頻繁に伴い、
頭部外傷または熱傷のような傷害を患者にもたらす。

【００５４】 急性ストレス障害の必須の特性は、非常に外傷性のストレッサーに曝された後
、１ヶ月以内の、特徴的不安、解離および、他の症候群の発症である。関与する
ストレッサーのタイプはＰＴＳＤの発症に関与するものと類似である。外傷事件
を経験している間またはその事件の後、個体は少なくとも３つの以下の解離的症
候群を発症する：感情的反応の麻痺、分離または喪失；彼または彼女の周囲への
認識の減少；現実感消失；離人症または解離性健忘症。外傷に続いて、その事件
は持続性に再経験され、個体は外傷の想起を刺激し得る刺激からの著しい逃避を
示し、不安または増加した覚醒の著しい症候群を示す。

【００５５】 この症候の必須の特性は、外傷事件に曝された結果としてのＰＴＳＤと類似の
症候群に加えて、解離性症候群の発症である。急性ストレス障害の個体は、基本
的な健康および安全性の必要性を無視することがあり、ＰＴＳＤおよび大鬱病の
発症のリスクが増大している。

【００５６】 全般性不安障害の必須の性質は、多くの事件または行動から少なくとも６ヶ月
の期間を超えないで発症する過度の不安および心配である。全般性不安障害の個
体は、心配ならびに、落ち着きのなさ、興奮性、筋肉の緊張および睡眠障害を含
み得る他の症候群をコントロールすることが困難であることがわかる。この異常
の個体は、常に心配を“過度”と同定していないが、実体のない悩みを持ち、心
配をコントロールするのが困難であり、社会的、職業的または機能するための他
の重要な領域での関連する欠陥を経験し得る。

【００５７】 この異常は子供と成人の両方で発症し、以前は子供の過剰不安障害と呼ばれて
いた。この異常の子供は、能力や行動の質に関して過剰に心配する傾向があり、
過度に従順であり、完全主義者であり、不安定である。

【００５８】 全般性不安障害は、しばしば大鬱病性障害または気分変調性障害または他の不
安障害または物質関連異常を併発する。この障害の個体はしばしば頭痛または過
敏性大腸症候群のような付随する体の症候群も罹患している。

【００５９】 一般身体疾患による不安障害の必須の特性は、一般的身体疾患の直接の生理学
的作用であると判断される臨床的に明確な不安である。この症候群は、全般性不
安障害、パニック発作または妄念および強迫を含み得る。この症候群は、不安症
候群の性質ではなく、根本にある病状の直接の結果であるという医者の判断によ
り特徴付けられる。このような病状の多くの例は医者により知られており、甲状
腺疾患、低血糖、肺塞栓症、心不整脈、ＣＯＰＤ、ビタミンＢ_１２欠乏症および
脳炎を含む。

【００６０】 物質誘発性不安障害は、薬物濫用、投薬または毒素曝露のような物質の直接の
生理学的作用であると判断される顕著な不安症候群により特徴付けられる。症候
群は顕著な不安、パニック発作、恐怖症または妄念および強迫を含み得、中毒の
間または解脱の間に発症し得る。症候群は、臨床的に顕著な悩みまたは、社会的
、職業的または機能するための他の重要な領域での欠陥をもたらすのに十分ひど
い。この病気は、不安症候群が中毒または離脱に通常伴うよりも過剰であり、独
立した臨床的注意の根拠に十分なほどひどい場合にのみ診断される。多くの薬物
療法および薬物が、中毒の間に不安症状をもたらし得る：カフェイン、コカイン
、幻覚剤、抗コリン作用薬、甲状腺製剤、抗精神病約および種々の毒素を含む。
不安症候群はまた、アルコール、鎮静剤、不安緩解剤またはコカインのような多
くのクラスの物質からの離脱に伴って起こり得る。

【００６１】 特定不能の不安障害は、特定される不安障害のいずれの基準にも合わない、顕
著な不安または恐怖症候群の異常を含む。

【００６２】 ２.８ 不安および不安障害の処置 不安および不安障害の慣用の処置は、心理療法のような心理学的治療および薬
理学的行為の両方を含む。F. E. Bloom and D. J. Kupfer編, Michelo, R. J. C
lin. Psychiatry; 58(Suppl)3):30-32; Anxiety Disorders Chap. 109125, Rave
n Press, Ltd., New York 1995。

【００６３】 ベンゾジアゼピンは、単独または他の精神薬理学的薬剤と組合わせて、不安お
よび不安障害の処置の頼みの綱の一つのままである。Woods, J. H. et al. Phar
macol Rev. 1992:44:151-347, Shoder R. I. and Greenblatt D. J. N. Engl. J
. Med. 1993:328:1398-1405。Hollister et al. J. Clin. Psychopharmacol. 19
93; 13(suppl.):15-1695。

【００６４】 ベンゾジアゼピンは、同時罹患(comorbied)した鬱および不安の処置のために
、抗うつ剤と組合わせて頻繁に使用される。研究および臨床的観察は、これらの
二つの別の異常に実質的な重なりがあることを示している。鬱および不安障害は
、各々８％および１５％の生涯罹患率の一般的な病気である。加えて、鬱病患者
の約６０％がある不安症候群を有し、これらの患者の２０％から３０％がパニッ
ク発作を有する。Lydiard RB J. Clin. Psychiatry 1991; 52(6, Suppl.): 48-5
4。同時罹患大鬱病の高い割合は、広場恐怖症(６５％)、パニック障害(６９％)
および社会恐怖症(９４％)の患者で見られる。Stein MB, Uhde TW, Psychiatric
Clin. North AM 1988; 11(2):441-461。

【００６５】 多くの鬱患者が、処置が必要な重症の不安症候群を有しているという事実に加
えて、不安症候群および特に、パニック発作の新しい病歴の存在は、鬱病患者に
おける自殺のリスクの前兆であった。Fawcett J. J. Clin. Psychiatry 1988;49
(10, Suppl):7-8。

【００６６】 不安症候群および不安障害は、それらが単独であれ、または鬱病のような他の
異常と組み合わさって発症しているのであれ、積極的に処置すべきである。Kell
er, M. B. and Hantis, D. L. J. Clin. Psychiatry 1995; 56 (Suppl 16):22-2
9。

【００６７】 不安の症候群および不安障害はしばしば長期になり、したがってこれらの病気
の処置において徐放性医薬製剤の使用が有利であり得る。全ての徐放性医薬製剤
が、非徐放性の対応物により達成されるものを超える薬物療法の改善を共通のゴ
ールとする。理想的には、薬物療法において最適に設計された徐放性製剤の使用
が、最短の時間で、病気を治療またはコントロールするのに用いる医薬物質が最
小であることにより特徴付けられる。

【００６８】 利用可能な精神治療学的および医薬的行為の限定のため、効果がより大きく、
副作用がより少ない、不安および不安障害の別の処置が現在探求されている。

【００６９】３．発明の概要 本明細書中に開示する組成物および方法の有効成分化合物は、トフィソパム(t
ofisopam)のＲエナンチオマーである。ラセミ体トフィソパムの調製は、Korosi
J. et al.の米国特許Ｎｏ．３７３６３１５に記載されている。Ｒ―トフィソパ
ムの化学式は、Ｒ―１−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル―７，８
−ジメトキシ―４−メチル―５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンである。

【００７０】 本発明は、不安および不安障害の処置における、Ｒ―トフィソパムまたはＲ―
トフィソパム組成物の使用を包含する。従って、本発明の一実施態様は、トフィ
ソパムのラセミ混合物およびＳ−トフィソパムより予想外に良好な活性を有する
、Ｒ―トフィソパムまたはその医薬的に許容し得る塩を、治療的有効量投与する
ことによる、不安および不安障害の処置に関する。

【００７１】 本発明はまた、不安および不安障害を予防するために、それらの疾患の発症リ
スクがある個体に、Ｒ―トフィソパムまたはＲ―トフィソパム組成物を単独でま
たは心理療法との併用で投与することによる、それらの使用をも包含する。従っ
て、本発明はまた、Ｒ―トフィソパムまたはその医薬的に許容し得る塩を治療的
有効量ヒトに投与することによる、該ヒトにおける不安および不安障害を予防す
る方法をも包含する。

【００７２】 本発明はまた、Ｒ―トフィソパムを、他の既知精神病薬例えば、三環式抗うつ
剤、セロトニン再取込み阻害剤、非典型的抗うつ剤、モノアミンオキシダーゼ阻
害剤、１，４−ベンゾジアゼピン例えば、ジアゼパム、ロラザパムまたはアルプ
ラゾラム、またはメジャートランキライザー例えば、ハロペリドールまたはクロ
ルプロマジンの投薬との併用で投与することによる、Ｒ―トフィソパムの使用を
も包含する。

【００７３】 本発明はさらに、ヒトにおける不安および不安障害を治療または予防するため
に、該ヒトに心理療法による介入前に、介入中にまたは、介入後に、Ｒ―トフィ
ソパムまたは医薬的に許容できるその塩を投与することによる、在来の心理療法
との併用での、Ｒ―トフィソパムの使用をも包含する。 本発明はさらに、男性、女性、子供および老年者を含む、すべての可能性のあ
るヒト患者集団における不安および不安障害を治療または予防するための、Ｒ―
トフィソパム単独または心理療法との併用での使用をも包含する。

【００７４】 本発明はまた、Ｒ―トフィソパムまたはその医薬的に許容できる塩の治療的有
効量を、１種またはそれ以上の医薬的に許容し得る担体（群）、希釈剤（群）お
よび／または添加物とともに含み、実質的にそのＳ−エナンチオマーは含まない
、医薬組成物をも包含する。 本発明はさらに、不安および不安障害の治療用に適用する放出制御医薬組成物
、およびその投与不法をも包含する。

【００７５】３．図面の簡単な説明 図１．は、ChirobioticＶカラムを使用する、Ｒ―トフィソパムの予備的分割
を示すクロマトグラムである。第１ピーク、フラクション１は、Ｒ(＋)―トフィ
ソパムを含有し、それは部分的にＲ(―)―トフィソパムに変換し、さらにその後
(Ｒ＋／Ｒ―)が８０／２０で平衡になって存在するようになる。第２ピーク、フ
ラクション２は、Ｒ(―)―トフィソパム、Ｓ(＋／―)―トフィソパム、および残
留Ｒ(＋)―トフィソパムを含有する。

【００７６】 図２．は、ChirobioticＶカラムおよびシェイブリサイクル(shave recycling)
技法を使用する、Ｓ―トフィソパムの予備的分割を示すクロマトグラムである。
記号“Ｒ”はリサイクルしたフラクションを指す。記号“Ｃ”は集めたフラクシ
ョンを指す。第３リサイクル後の言葉の下に指示しているように溶出した材料、
Ｓ―トフィソパム（ピークＢおよびＢ’）を、分析および生物学的アッセイ用に
集めた。

【００７７】 図３．３Ａおよび３Ｂは、トフィソパムのエナンチオマーの、最終調製物のク
ロマトグラムである。図３Ａは、Ｒ―トフィソパムの最終調製物を示し、それは
Ｒ(＋)―トフィソパム（ピークＡ）およびＲ(―)―トフィソパム（ピークＡ’）
を含有する。図３Ｂは、Ｓ―トフィソパムの最終調製物を示し、それはＳ(−)―
トフィソパム（ピークＢ）およびＳ(＋)―トフィソパム（ピークＢ’）を含有す
る。

【００７８】４．発明の詳細な説明 本発明は、トフィソパムのＲ−エナンチオマーまたはその医薬的に許容し得る
その塩の治療的有効量、該量はヒトにおける不安および不安障害を軽減するに充
分な量であって、実質的にそのＳ−エナンチオマーは含まない、をヒトに投与す
ることを含む、ヒトにおける不安および不安障害の処置方法を包含する。さらに
本発明は、光学的に純粋なＲ―トフィソパムまたはその医薬的に許容し得るその
塩による不安の処置を包含するものであり、他方、ラセミ体トフィソパムでは随
伴する副作用は減少または回避させたものである。

【００７９】 本発明はまた、Ｒ―トフィソパムまたはその医薬的に許容し得る塩を不安およ
び不安障害を軽減するに充分な量含み、実質的にそのＳ−エナンチオマーは含ま
ない、不安および不安障害に罹っているヒトの処置用医薬組成物を包含する。さ
らに本発明は、光学的に純粋なＲ―トフィソパムまたはその医薬的に許容し得る
その塩を含む、不安および不安障害に罹っているヒトの処置用医薬組成物であっ
て、該組成物が不安および不安障害を軽減するには有効である一方、ラセミ体ト
フィソパムでは随伴する副作用を減少または回避したものである、組成物をも包
含する。

【００８０】 本発明のさらなる態様は、Ｒ−トフィソパムまたは医薬的に許容し得るその塩
の治療的有効量、該量はヒトにおける不安および不安障害を軽減するに充分な量
であって、実質的にそのＳ−エナンチオマーは含まない、を、抑うつ症状に併在
する不安を含む不安および不安障害を発症するリスクのあるヒトに、単独でまた
は心理療法との併用で投与することを含む、ラセミ体トフィソパムの投与に関連
する副作用の随伴傾向を実質的に減少または回避する一方で、ヒトにおける不安
および不安障害を予防する方法を包含する。さらに本発明は、光学的に純粋なＲ
―トフィソパムによる不安の予防を包含するものであり、他方で、ラセミ体トフ
ィソパムの投与に関連する副作用を減少または回避するものである。

【００８１】 さらに本発明は、ヒトにおける不安および不安障害の予防用組成物を包含し、
該組成物は、Ｒ−トフィソパムまたは医薬的に許容し得るその塩を、該不安およ
び不安障害を軽減するに充分な量含み、実質的にそのＳ−エナンチオマーは含ま
ないものである。さらに本発明は、光学的に純粋なＲ―トフィソパムを含む一方
、ラセミ体トフィソパムの投与では随伴する副作用を減少または回避した、ヒト
における不安および不安障害の予防または処置用組成物をも包含する。

【００８２】 入手可能なトフィソパムのラセミ混合物（Ｇｒａｎｄａｘｉｎ^登録商標）は、
抗不安活性を有し、不安および不安障害の治療法および症候群の軽減を提供する
。しかしながら、このラセミ混合物は、過剰刺激、精神障害、および不眠を含む
（それらに限られない）副作用を引き起こす。本発明は、実質的にそのＳ−エナ
ンチオマーは含まない、トフィソパムのＲ−エナンチオマーを使用して、副作用
を消滅させ、従って、治療係数を改善させることを包含する。 “Ｒ−トフィソパム”または“光学的に純粋なＲ−トフィソパム”の用語は、
実質的にその左旋性（Ｓ）エナンチオマーを含まない、固体の右旋性Ｒ−トフィ
ソパムを意味する。

【００８３】 “実質的にそのＳエナンチオマーを含まない”の用語は、本明細書中で使用す
るとき、該組成物が少なくとも９０重量％のＲ−トフィソパムと１０重量％また
はそれ以下のＳ−トフィソパムを含有していることを意味する。好ましい実施態
様では、“実質的にそのＳエナンチオマーを含まない”の用語は、該組成物が少
なくとも９５重量％のＲ−トフィソパムと５％またはそれ以下のＳ−トフィソパ
ムを含有していることを意味する。最も好ましい実施態様では、“実質的にその
Ｓエナンチオマーを含まない”の用語は、該組成物が少なくとも９９重量％のＲ
−トフィソパムと１％またはそれ以下のＳ−トフィソパムを含有していることを
意味する。これらのパーセンテイジは、組成物中のトフィソパム総量に基づくも
のである。

【００８４】 トフィソパムのラセミ混合物の化学的合成は、その開示を参照して本明細書の
一部としている、米国特許Ｎｏ．３７３６３１５に記載の方法で実施できる。ト
フィソパムのＲエナンチオマーは、そのラセミ混合物から常法により、例えば分
割試薬光学活性酸でのエナンチオマー分割により取得できる。例えば、"Enantio
mers, Racemates and Resolutions" by J.A. Collet and S.H. Wilen, (Wileg-I
nterscience, New York, 1981); S.H. Wilen and J.A. Collet, Tetrahedrn, 33
,2725 (1977) and "Stereochemistry of Carbon Compounds" by E.L. Eliel (Mc
GrawHill, N.Y. 1962 and S.H. Wilen "Tables of Resolving Agents and Optic
al Resolution", E.L. Eliet, Ed. Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, I
nd. 1972 参照。T8th G. et al. J. Heterocgelic Chem; 20: 709-713 (1983)も
参照。合成の別法は、Korosiの米国特許No.４４２３０４４に記載されている。
この特許は参照して本明細書の一部としてある。

【００８５】 不安および不安障害の処置および予防における、有効成分（例えば、Ｒ−トフ
ィソパム）の予防的または治療的用量は、患者の苦悩の重篤度および投与ルート
に応じて変動する。用量および投薬頻度は、年齢、体重、各個体の応答性によっ
ても変動する。本明細書に記載した諸症状に対する一般的に推奨される用量範囲
は、１日当たり約１０mgないし約１２００mgの範囲内にあり、一般的には１日１
回ないし４回に分けて各等量を投与する。好ましくは、毎日用量の範囲を１日当
たり５０mgないし６００mgとし、通常１日２回ないし４回に各等量に分けて投薬
する。最も好ましくは、毎日用量の範囲を１日当たり１００mgないし４００mgと
し、通常１日２回ないし４回に各等量に分けて投薬する。ある場合には、これら
の範囲外の用量が必要となるかもしれないが、処置医には、患者の応答に応じて
どのように増量、減量または処置を中断すべきか承知できるはずである。前記し
た各種の用語、例えば、“治療的有効量”には、上記各用量および投薬頻度スケ
ジュールを包含している。

【００８６】 不安および不安障害の処置および予防における使用のために、医師は一般に、
患者ごとにＲ−トフィソパム処置期間および投薬頻度を処方する。しかしながら
、一般に、Ｒ−トフィソパムによる不安および不安障害の処置および予防は、そ
れが必要とされる期間中は、単一の、分断のない期間で、または分断した期間で
実施する。最も好ましくは、Ｒ−トフィソパム療法は、４ないし１８週の期間実
施する。Ｒ−トフィソパムは、他の向精神活性化合物、特に抗うつ活性を有する
化合物の投薬前、投薬中または投薬後に投与してもよい。それらの化合物には、
３環系抗うつ剤、例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イ
ミプラミン、トリミプラミン、アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノ
ルトリプチリン、およびプロトリプチリン；セロトニン―再吸収阻害剤、例えば
、ラセミ体フルオキセチンおよびそのエナチオマー、フラボキサミン、パロキセ
チン、セルトラリン、および（±）―ベンラファクシン；代表的抗うつ剤、例え
ば、ブプロピオン、ネファゾドン、およびトラゾドン；および他のモノアミンオ
キシダーゼ阻害剤、例えば、フェネルジン、トラニルシプロミン、および（−）
−セルギリンが、単独でまたは組合わせで、含まれる。特に本発明は、トフィソ
パムを他の向精神活性薬と併用して使用することを包含する。

【００８７】 Ｒ−トフィソパムは、在来の心理療法の前に、と並行してまたは、の後に投与
することもできる。従って、本発明によりＲ−トフィソパムは、在来の行動療法
または心理療法の補助として利用することもできる。

【００８８】 Ｒ−トフィソパムの有効用量を患者に与えるために適した任意の投与ルートを
採用できる。例えば、経口、直腸、非経口、経皮、皮下、舌下、鼻内、筋肉内、
包膜内および類似のルートが適するものとして採用できる。投与形態には、錠剤
、被覆錠剤、カプレット、カプセル剤（例えば、硬ゼラチンカプセル剤）、トロ
−チ、糖衣錠、分散剤、懸濁剤、溶液剤、パッチおよび類似物が含まれ、当技術
分野で周知の持続放出性製剤も含まれる。例えば、Introduction to Pharmaceut ical Dosage Forms , 1985, Ansel, H. C., Lea and Febiger, Philadelphia, PA
; Remington's Pharmaceutical Sciences, 1995, Mack Publ. Co., Easton, PA.
参照。

【００８９】 本発明の組成物は、有効成分としてＲ−トフィソパムまたは医薬的に許容し得
るその塩を含むものであり、また、さらに医薬的に許容できる担体、および所望
により他の治療的成分をも含み得る。「医薬的に許容できる塩」なる用語は、医
薬的に許容できる非―毒性の無機酸および有機酸を含む酸から調製した塩を意味
する。

【００９０】 本発明の化合物が塩基性であることから、塩は、非―毒性の無機酸および有機
酸を含む酸から調製できる。それらの酸には、マレイン酸、酢酸、ベンゼンスル
ホン酸（ベシレート）、安息香酸、カンファースルホン酸、くえん酸、エテンス
ルホン酸、フマール酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭酸、塩酸、イセチオン酸
、乳酸、りんご酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パ
ントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸および
類似物が含まれる。特に好ましいのは、臭酸、塩酸、マレイン酸、リン酸および
硫酸である。

【００９１】 本組成物は、経口、直腸、経皮、舌下、および非経口（経皮、筋肉内、包膜内
および静脈内を含む）投与に適した組成物を含むが、いずれの与えられた場合に
おいても、最も適するルートは処置する症状の性質や重篤度によって変わる。最
も好ましい本発明の投与ルートは、経口ルートである。組成物は、投薬ユニット
形態で好適に提供でき、調剤技術分野で周知の任意の方法で調製できる。

【００９２】 経口組成物を採用する場合、使用に好適な用量範囲は、例えば、１日当たり約
１０mgないし約１２００mgであり、一般的には等分割して１日当たり１回ないし
４回用量とし、好ましくは１日当たり約５０mgないし約６００mgであり、通常は
等分割して２回ないし４回毎日投与とし、最も好ましくは１日当たり約１００mg
ないし約４００mgであり、通常は等分割して２回ないし４回毎日投与とする。患
者を低い方から評価し、この用量範囲内になるまで上方向に投薬量を定めてゆき
、症候の満足すべきコントロールまたは適当な予防を達成する

【００９３】 実際の使用に当たっては、Ｒ−トフィソパムは、在来の医薬調剤技術に従い、
製薬用担体との緊密混合物中の有効成分として組合わせて使用することができる
。担体は、所望の投与剤形、例えば、経口または非経口（静脈内注射または輸液
を含む）投与形態、に応じて広い範囲で各種の形態のものを採用できる。経口投
与形態の調製に際しては、任意の通常の製薬用媒体、例えば、水、グリコール、
オイル類、アルコール類、芳香料、保存剤、着色剤および類似物を、経口液剤、
例えば、懸濁剤、エリキシル類および溶液剤；またはエアゾル剤の場合に採用で
き；また、澱粉、砂糖、微結晶セルロース、安定化剤、希釈剤、造粒剤、滑択剤
、結合剤、充填剤、崩壊剤および類似物のような担体を、粉剤、カプセル剤およ
び錠剤のような経口固形製剤の場合に採用できる（固形経口製剤の方が液剤より
好ましい）。好ましい固形経口製剤は、錠剤である。最も好ましい固形経口製剤
は、被覆錠剤である。投与が容易なことから、錠剤およびカプセル剤が最も便利
な投薬ユニットの代表であり、それらの場合、言うまでもなく、固形の製薬用担
体が採用される。所望であれば、錠剤を標準的な水性または非水性技術により被
覆する。

【００９４】 本発明の医薬的組成物は、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロースを、他の
ポリマー物質、ゲル類、浸透膜、等張システム、多重コーティング、微粒子化、
リポソームおよび／またはミクロスフィアと、所望の放出プロフィールを与える
各種の割合で使用して、有効成分の遅延または制御放出を与えるように製剤化す
ることもできる。 一般に、放出制御製剤は、所定の速度で有効成分を所望の期間放出させ、一定
の薬理学的活性を維持することができる医薬的組成物である。そのような投薬形
態は所定の期間中身体に薬物を供給するものであり、かくして在来の非制御製剤
と比較して薬物レベルをより長期間医療的範囲内に維持するものである。

【００９５】 米国特許第５,６７４,５３３号は、強い末梢鎮咳剤であるモグイステインの投
与のための、液体形の放出制御医薬組成物を記載する。

【００９６】 米国特許第５,０５９,５９５号は、胃耐性錠剤を使用することによる、有機金
属障害の治療のための活性剤の制御放出を記載する。

【００９７】 米国特許第５,５９１,７６７号は、強力な鎮痛特性を有する非ステロイド性抗
炎症剤であるケトロラックの制御された投与のための、液体貯蔵経皮パッチを記
載する。

【００９８】 米国特許第５,１２０,５４３号は、膨張性ポリマーから成る、放出制御医薬送
達デバイスを記載する。

【００９９】 米国特許第５,０７３,５４３号は、ガングリオシド−リポソームビークルによ
りトラップされた栄養因子を含む放出制御製剤を記載する。

【０１００】 米国特許第５,６３９,４７６号は、疎水性アクリル酸ポリマーの水性分散から
誘導されたコーティングを有する安定な固体放出制御製剤を記載する。

【０１０１】 生物分解可能な微粒子は徐放性製剤への使用が既知である。 米国特許第５,４５４,５６６号は、活性成分を含む放出制御粉末を記載する。

【０１０２】 米国特許第５,７３３,５６６号は、駆虫組成物を放出する重合微粒子の使用を
記載する。Ｒ−トフィソパムの放出制御製剤における使用は、先に記載されてい
なかった。

【０１０３】 活性成分の制御放出は、種々のインデューサー、例えば、ｐＨ、温度、酵素、
水または他の生理学的条件もしくは化合物により刺激され得る。医薬放出の種々
の機構が存在する。例えば、一つの態様において、患者への投与後に放出制御成
分が膨張し、活性成分の放出に十分に大きい多孔性開口を形成する。“放出制御
成分”なる用語は、本明細書の内容において、医薬組成物における活性成分(即
ち、Ｒ−トフィソパム)の制御放出を助ける、ポリマー、ポリマーマトリックス
、ゲル、透過性膜、リポソームおよび／またはマイクロスフェアのような化合物
または化合物群と定義される。他の態様において、放出制御成分は生物分解可能
であり、体内の水性環境、ｐＨ、温度、または酵素に曝されることにより誘導さ
れる。他の態様において、ゾル−ゲルを使用し得、活性成分は室温で固体のゾル
−ゲルに包含されている。このマトリックスを、ゾル−ゲルマトリックスのゲル
形成を誘導し、それにより患者内に活性成分を放出するのに十分高い体温を有す
る患者、好ましくは哺乳類にインプラントする。

【０１０４】 医薬的安定化剤はまたトフィソパムまたはその塩を含む組成物の安定化にも使
用し得る；許容可能な安定化剤はＬ−システイン塩酸塩、グリシン塩酸塩、リン
ゴ酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、クエン酸、酒石酸およびＬ−システイン二塩酸
塩を含むが、これらに限定されない。

【０１０５】 経口投与に適した本発明の医薬組成物は、カプセル、カシェ剤、または錠剤ま
たはエアロゾルスプレーのような別個の単位として存在し得、各々予定された量
の活性剤を粉末または顆粒として、または水性液体、非水性液体、または水中油
型エマルジョン、または油中水型エマルジョン中の溶液または懸濁液として含む
。このような組成物は、薬学の任意の方法で製造し得るが、全ての方法が、活性
剤と、１個またはそれ以上の必要な成分を含む担体を会合させる段階を含む。一
般に、組成物は、活性成分と、液体担体または細かく分散させた固体担体または
両方と、均質にそして完全に混合し、次いで、必要であれば、生産物を所望の見
かけに成型することにより製剤する。例えば、錠剤は、所望により１個またはそ
れ以上のアクセサリー成分との、圧縮または成型により製剤し得る。圧縮錠剤は
、粉末または顆粒のような自由に流動する形の活性成分を、所望により１個また
はそれ以上の結合剤、充填剤、安定化剤、滑沢剤、不活性希釈剤、および／また
は界面活性または分散剤と混合して、適当な機械で圧縮することにより製剤し得
る。望ましくは、各錠剤は約１０mgから約１００mgの活性成分を含み各カシェ剤
またはカプセルは約１０mgから約２００mgの活性成分を含む。好ましい態様にお
いて、錠剤、カシェ剤またはカプセルは４種の用量の一つを含む：約１０mg、約
５０mg、約１００mgおよび約１５０mgの活性成分。

【０１０６】 例えば、２０mgの活性剤(例えば、光学的に純粋なＲ−トフィソパム)を含む錠
剤は、当分野で既知の方法で製剤し得る。このような錠剤の一つは下記の通りで
ある；

【表１】

【０１０７】 数種の動物モデルが、ヒトの不安の処置におけるトフィソパムの光学的に純粋
なＲおよびＳエナンチオマーおよびラセミ体トフィソパムの相対的活性の測定に
適している。組成物の評価は、新しい状況により生じた不安の測定のために設計
された試験における相対的効果に基づく。“高架式迷路”試験において、動物を
、二つの開いたアームと二つの閉じたアームの二つの十字（または“プラス”）
の形をした装置の上昇させた開口アームに動物を置くことにより、不安を生じさ
せる。試験動物は全てのアームに自由に近づける。不安緩解作用を、動物が開口
アーム上で過ごす時間の割合と、開口アームへの全ての侵入の割合により決定す
る。この試験はラットおよびマウスにおいて行動的および生理的に確認されてい
る。Pellow, S. et al. (1985) J. Neurosci. Methods, 14, 149-167; Lister,
R. G. (1987) Psychopharmacology, 92, 180-185。

【０１０８】 不安緩解活性の他のアッセイも使用でき、当分野の技術者に既知である。他の
アッセイの例は、Geller-Seifter Test、Vogelテストおよび社会的相互作用試験
である。更に別のアッセイは、首振り反応アッセイである(Moser, P. C., "The
Effect of Novel Axiolytics on the Head-Twitch Response in Mice," British
J. Pharmacol. Suppl. 99:248P(1990))。

【０１０９】 ドーパミンレセプターの遮断のモニターのためのアッセイは当分野で既知であ
り、本発明に有用である(例えば、Bunzow, J. R., et al., "Cloning and Expre
ssion of Rat D2 Dopamine Receptor cDNA," Nature 336:783-787 (1988); Gran
dy, et al., "Cloning of the cDNA and Gene for a Human D2 Dopamine Recept
or," PNAS U.S.A. 86:9762-9766 (1989); Hayes, G., et al., "Structural Sub
types of the Dopamine D2 receptor are Functionally Distinct: Expression
of the Clone D_2A and D_2B Subtypes in a Heterologous Cell Line," Mol. End
ocrin. 6:920-926 (1992)。予備的結果は、Ｒ−トフィソパムはドーパミン(Ｄ_{２ Ｌ} )レセプターへの結合に関する副作用を現すことができないことを示す。

【０１１０】 本明細書および特許請求の範囲を通して、“含む”、またはその語尾変化“含
み”または“含んで”なる用語は、記載の整数または整数のグループを包含する
が、他の整数または整数のグループを排除しないことを意味することは理解され
よう。

【０１１１】 本発明をより詳細に理解するために、以下に実施例を記載する。これらの実施
例は説明のみの目的であり、本発明の範囲を如何なる方法でも限定するものと解
釈されるべきではない。

【０１１２】 ５．実施例 ５.１ トフィソパムエナンチオマーの分割 トフィソパムのエナンチオマーはキラルクロマトグラフィーにより分割された
。例えば、トフィソパム(アセトニトリルに４２.８mg溶解)をChirobiotic Vカラ
ム(ASTEC, Whippany, NJ)に充填した。化合物のMTBE/ACN 90/10(v/v)、４０ml
／分での溶出を３１０nm、２mm通路でモニターした。Ｒ(＋)エナンチオマーがカ
ラムから溶出する最初の化合物であった。図１、フラクション１参照。Ｒ(＋)エ
ナンチオマーを回収し、乾燥させ、生物学的アッセイに使用するために貯蔵した
。Ｒ(−)−トフィソパム(“Ａ'")、Ｓ(−／＋)トフィソパム(“Ｂ”および“Ｂ'
")および残りのＲ(＋)−トフィソパム(“Ａ”)は共溶出し、次のフラクションと
して回収した(例えば、図１、フラクション２)。フラクション１中の約２０％の
Ｒ(＋)−トフィソパムが、溶液中で２４時間放置した場合、Ｒ(−)−トフィソパ
ムに変換する。MTBE/ACN(90/10)溶液中で、室温で、８０／２０の安定な平行(Ｒ
＋／Ｒ−)が、二つの配座異性体の間で観察された。

【０１１３】 Ｓ(−)エナンチオマーをフラクション２から以下のプロトコールにより単離し
た。フラクション２を乾燥させ、１mlのアセトニトリルに再溶解し、Chirobioti
c Vカラムに充填した。ピークＢおよびＢ'をChirobiotic Vカラム上で、更に２
回、かすって、再利用した(MTBE/CAN 90/10(v/v)、４０ml／分、３１０nm、２mm
通路でモニター)。例えば、図２、リサイクル１−３参照。Ｓ(−)−トフィソパ
ムを含むピークを第３リサイクルから回収し、乾燥させ、生物学的アッセイに使
用するために貯蔵した(図２、ピークＢ、第３リサイクル)。

【０１１４】 出発物質、およびＲ−およびＳ−トフィソパムの最終調製物の分析的評価を、
Chiral Tech OD GH060カラムを使用して行った(Diacel)(ヘキサン/IPA 90/10、
２５℃、３１０nmで検出)。図３ａおよび３ｂ参照。Ｒ−トフィソパムの最終製
品は、分析的クロマトグラフィーで９８％純粋であった。Ｓ−トフィソパムの最
終製品は分析的クロマトグラフィーで９５％純粋であった。

【０１１５】 ５.２ 不安緩解活性 ａ．試験物質 盲検定における経口投与のために、トフィソパム、Ｒ−トフィソパムまたはＳ
−トフィソパムの乾燥製品を２％トゥイーン８０／５％DMSOに溶解した。ジアゼ
パム(Sigma, U.S.A.)を同様にDMSO(Merck, Germany)、蒸留水およびトゥイーン
８０(和光純薬工業株式会社、日本)に溶解した。

【０１１６】 ｂ．動物 MDS Panlabs Taiwan, Ltd.の動物繁殖センターから提供された雄ロング・エバ
ンスラットを使用した。動物の空間の割り当ては下記の通りであった：６匹のラ
ットで４５×２３×１５cm。ラットを、陽圧アイソレーター(NuAire(登録商標),
Mode: Nu-605, 気流速度５０±５ft／分, HEPA Filter)中のAPEC(登録商標)(Al
lentown Gaging, Allentown, NJ 0851, U.S.A.)ケージに飼った。全ての動物を
、MDS Panlabs Taiwan Laboratoryで、１２時間明暗サイクルの制御された温度(
２２℃−２４℃)と湿度(６０％−８０％)の環境で少なくとも１週間、使用前に
維持した。ラットのための標準実験用飼料(Fwusow Industry Co., Limited, Tai
wan)と水道水への自由な接近を認めた。動物の飼育、実験および処分を含む本実
験の全ての態様は、一般に、International Guiding Principles for Biomedica
l Research Involving Animals (CIOMS Publication NO. ISBN 92 90360194, 19
85)にしたがって行った。

【０１１７】 Ｃ．アッセイプロトコール ジアゼパムのようなベンゾジアゼピンは、直接５−ヒドロキシトリプタミン(5
-HT)レセプターアゴニスト５−メトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチルトリプタミン(5-MeOD
MT)により誘導される首振りを強めることが示されている。Moser, P. C., "The
Effect of Novel Axiolytics on the Head-Twitch Response in Mice," British
J. Pharmacol. Suppl. 99:248P(1990)。これらのアッセイを基にして、３mg／k
g ５−MeODMTの腹腔内注射１時間前に、ラットに試験物質を経口投与した。注
射後、１−５分の期間の首振りの数を記録した(表１)。

【０１１８】

【表２】

【０１１９】 最も高い試験投与量で、トフィソパムおよびＲ−トフィソパムを投与したラッ
トで観察された首振りの数は、用量依存的方法で増加する。

【０１２０】 上記の本発明の態様は、単に例示を意図するものであり、本明細書に記載の具
体的な方法の多くの相同物を認識するか、当業者は慣用に過ぎない実験を使用し
て確認できる。このような相同物の全てが本発明の範囲内にあると考えられ、特
許請求の範囲によりカバーされる。他の態様は特許請求の範囲内である。 本明細書に記載の全ての引用文献は、引用により本明細書に包含させる。

【図面の簡単な説明】

【図１】 ChirobioticＶカラムを使用する、Ｒ―トフィソパムの予備的分
割を示すクロマトグラムである。

【図２】 ChirobioticＶカラムおよびシェイブリサイクル(shave recyclin
g)技法を使用する、Ｓ―トフィソパムの予備的分割を示すクロマトグラムである
。

【図３Ａ】 トフィソパムのエナンチオマーの、最終調製物のクロマトグラ
ムである。

【図３Ｂ】 トフィソパムのエナンチオマーの、最終調製物のクロマトグラ
ムである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/55 Ａ６１Ｋ 31/55 31/5513 31/5513 Ａ６１Ｐ 25/18 Ａ６１Ｐ 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 // Ｃ０７Ｄ 243/02 Ｃ０７Ｄ 243/02 Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ドナルド・エフ・クライン アメリカ合衆国10028ニューヨーク州ニュ ーヨーク、フィフス・アベニュー1016番 Ｆターム(参考） 4C076 AA11 AA22 AA36 AA53 CC01 FF01 FF11 FF31 4C086 AA01 AA02 BC28 BC53 BC56 GA16 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 MA16 MA21 MA35 MA37 MA52 MA63 MA66 NA06 NA12 ZA03 ZA12 ZA18 4C206 AA01 AA02 FA08 MA02 MA03 MA05 MA36 MA41 MA55 MA57 MA72 MA83 MA86 NA06 ZA03 ZA12 ZA18

Claims (37)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 不安または不安障害の処置を必要とするヒトに、実質的にそ
   のＳエナンチオマーを含まない、治療的有効量のＲ−トフィソパムまたは医薬的
   に許容されるその塩を投与することを含む、ヒトにおける不安または不安障害を
   処置する方法。
2. 【請求項２】 不安または不安障害の予防を必要とするヒトに、実質的にそ
   のＳエナンチオマーを含まない、Ｒ−トフィソパムまたは医薬的に許容されるそ
   の塩を、該不安または不安障害の予防に十分な量投与することを含む、不安また
   は不安障害を発症するリスクのあるヒトにおける、不安または不安障害を予防す
   る方法。
3. 【請求項３】 Ｒ−トフィソパムを静脈内輸液で、経皮送達でまたは、錠剤
   、カプセルまたは液体懸濁剤として経口で投与する、請求項１または請求項２記
   載の方法。
4. 【請求項４】 投与するＲ−トフィソパムまたは医薬的に許容されるその塩
   の量が約１０mgから約１２００mgである、請求項３記載の方法。
5. 【請求項５】 投与する量が約５０から約６００mgである、請求項４記載の
   方法。
6. 【請求項６】 投与する量が約１００から約４００mgである、請求項５記載
   の方法。
7. 【請求項７】 該量を一日当たり１回から４回の単位用量で投与する、請求
   項４記載の方法。
8. 【請求項８】 該量を一日当たり１回から２回の単位用量で投与する、請求
   項７記載の方法。
9. 【請求項９】 Ｒ−トフィソパムまたは医薬的に許容されるその塩の量が、
   トフィソパムの総重量の約９０重量％よりも大きい、請求項１または請求項２記
   載の方法。
10. 【請求項１０】 実質的にそのＳエナンチオマーを含まない該Ｒ−トフィソ
    パムまたは医薬的に許容されるその塩の所定量を、医薬的に許容される担体と共
    に投与する、請求項１または請求項２記載の方法。
11. 【請求項１１】 更に該ヒトを不安または不安障害を緩解、最小化または予
    防するために設計された心理療法で処置することを含む、請求項１または請求項
    ２記載の方法。
12. 【請求項１２】 更に該ヒトを抗うつ剤で処置することを含む、請求項１ま
    たは請求項２記載の方法。
13. 【請求項１３】 抗うつ剤が三環系抗うつ剤である、請求項１２記載の方法
    。
14. 【請求項１４】 三環系抗うつ剤がアミトリプチリン、クロミプラミン、ド
    キセピン、イミプラミン、(＋)−トリミプラミン、アモキサピン、デシプラミン
    、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびプロトリプチリンからなる群から選択
    される、請求項１３記載の方法。
15. 【請求項１５】 抗うつ剤が、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセ
    チン、セルトラリン、(±)−ベンラファキシン、ブプロピオン、ネファゾドン、
    トラゾドン、フェネルジン、トラニルシプロミン、(−)−セレジリンおよびモク
    ロベミドからなる群から選択される、請求項１２記載の方法。
16. 【請求項１６】 更に該ヒトを１,４−ベンゾジアゼピンで処置することを
    含む、請求項１または請求項２記載の方法。
17. 【請求項１７】 １,４−ベンゾジアゼピンがジアゼパム、ロラゼパムおよ
    びアルプラゾラムからなる群から選択される、請求項１６記載の方法。
18. 【請求項１８】 更に該ヒトを抗精神病薬で処置することを含む、請求項１
    または請求項２記載の方法。
19. 【請求項１９】 Ｒ−トフィソパムを持続性または放出制御製剤で投与する
    ことを含む、請求項１または請求項２記載の方法。
20. 【請求項２０】 該投与を一日当たり１回から４回行う、請求項１または請
    求項２記載の方法。
21. 【請求項２１】 不安障害が広場恐怖症を伴わないパニック障害である、請
    求項１または請求項２記載の方法。
22. 【請求項２２】 不安障害が広場恐怖症を伴うパニック障害である、請求項
    １または請求項２記載の方法。
23. 【請求項２３】 不安障害がパニック障害の病歴のない広場恐怖症である、
    請求項１または請求項２記載の方法。
24. 【請求項２４】 不安障害が特定の恐怖症である、請求項１または請求項２
    記載の方法。
25. 【請求項２５】 不安障害が社会恐怖症である、請求項１または請求項２記
    載の方法。
26. 【請求項２６】 不安障害が強迫性障害である、請求項１または請求項２記
    載の方法。
27. 【請求項２７】 不安障害が外傷後ストレス障害である、請求項１または請
    求項２記載の方法。
28. 【請求項２８】 不安障害が急性ストレス障害である、請求項１または請求
    項２記載の方法。
29. 【請求項２９】 不安障害が全般性不安障害である、請求項１または請求項
    ２記載の方法。
30. 【請求項３０】 不安障害が一般身体疾患による不安障害である、請求項１
    または請求項２記載の方法。
31. 【請求項３１】 不安障害が物質誘発性不安障害である、請求項１または請
    求項２記載の方法。
32. 【請求項３２】 不安障害が特定不能の不安障害である、請求項１または請
    求項２記載の方法。
33. 【請求項３３】 不安障害が鬱病と共存する、請求項１または請求項２記載
    の方法。
34. 【請求項３４】 Ｒ−トフィソパムの該治療的有効量が、ラセミ体トフィソ
    パムの使用に随伴する副作用を引き起こすには至らない量である、請求項１また
    は請求項２記載の方法。
35. 【請求項３５】 有効量のＲ−トフィソパムまたは医薬的に許容できるその
    塩(実質的にそのＳエナンチオマーは含まない)を、１種またはそれ以上の医薬的
    担体、希釈剤、および／または添加剤と共に含む、医薬組成物。
36. 【請求項３６】 該組成物が制御放出医薬組成物である、請求項３５記載の
    組成物。
37. 【請求項３７】 該組成物が不安および不安障害の処置用に適合させたもの
    である、請求項３６記載の組成物。