JP2007211028A - 不安障害の処置および予防への光学的に純粋な(r)−トフィソパムの使用およびその組成物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】Sエナンチオマーを実質的に含まず、Rエナンチオマーを含むトフィソパムを不安または不安障害の処置または予防に利用する。
【選択図】なし
Description
本発明は、光学的に純粋なトフィソパムを用いる、不安および不安障害の処置および方法、並びに該方法用医薬組成物に関する。
2.1 薬理学におけるキラリティ
キラリティの概念は、有機化学および生化学の基本を成すものであり、薬理学的成分の作用を決定する重要なファクターとなっている。ある原子、特に炭素原子は、それが四面体配置にある4つの異なる原子または基と結合している場合、キラルであるまたはステレオジェニックであるという。中心原子をキラル中心とするためには、4つの原子の全てまたは基の全てが異なるものでなければならない。このことの重要性は、このような配置は、結合をどのように回転させても、分子の位置をどのようにとってもその鏡像上に重ね合わせることができないということである。これらの2分子は、同じ実験式を有しているが、それらは同一ではなく、切断して再結合する以外にはそれらを同一にすることができない異性体である。
薬物作用におけるキラリティの効果は複雑であり、キラル分子と不斉的なまたはエナンチオ選択的な方法で反応できる体内の何れかのまたは全てのシステムに関係し得る。
何れの活性プロセスでも鏡像異性の選択性または特異性を示すことが期待できる。活性プロセスは、レセプター相互作用、酵素作用、または結合特異性を伴うであろう。実際、エナンチオ選択性を伴い得るプロセスには、吸収、タンパク質および組織結合を含む分布、貯蔵および輸送、代謝、胆汁および腎クリアランス、およびレセプター結合および活性化が含まれる。これらの活性プロセスは、何れか単独でまたは組合せで、インビボでの立体異性体の医療的作用に 影響するのであろう。
薬物のエナンチオ選択性吸収は、(a)活性吸収;(b)腸または腸壁での特異的代謝;(c)溶解性の相違;(d)再吸収後のエナンチオ選択性胆汁排出;または(e)薬理学的活性の相違、がある場合に起こり得る。
エナンチオ選択性活性吸収は、L-アミノ酸、D-グルコース等の天然に存在する異性体では広く知られている。エナンチオ選択性アミノ酸ポンプは、L-ドーパなど、構造的に類似する薬物を選択的に輸送する。Wade et al. (1973), Nature, 242, 463-465。このような選択的活性吸収はL-メトトレキサートおよびL-セファレキシンについても起こり、後者はエナンチオ選択性ジペプチド輸送システムによって行なわれる。Tamai et al. (1988), J. Pharm. Pharmacol., 40,320-324。
エナンチオ選択性腸代謝はある種の薬物に対して起こり得る。Borgstrom et al. (1989), Br. J. Clin. Pharmacol., 27,49-56。エナンチオマー間で溶解性が相違することは稀であるが吸収が異なる原因となり得る、例えば;ラセミ体サリドマイドは、その別の異性体より10倍難溶性であり、腸からのその吸収に影響する。Hague et al. (1988), Br. J. Clin. Pharmacol., 26, 623P。
薬物の腎クリアランスは、腎糸球体濾過、受動的再吸収、能動的分泌および能動的再吸収および腎代謝を含む、能動的および受動的プロセスの両方を組合せている。管の分泌物と活性再吸収は、両方共、潜在的にエナンチオ選択性である可飽和担体介在プロセスを含む。
薬物の不斉分子の絶対配位は、レセプターとの薬物相互作用に対して絶大なる効果を有し得る。これは、今世紀の前半に(-)ヒヨスチアミンの効能がその(+)エナンチオマーと比較して大きいことが示されて以来、知られている。Cushing AR. Biolocical relations of optically isomeric substances, London. Bailliere, Tendall and Cox, 1926。その後10年も経ないで、単純であるが有用なエナンチオマー間の薬力学的活性の違いを説明するためのモデルが提唱された。Easson LH, Stedman, E. (1933) Biochem. J. 27, 1257-66。このモデルは、活性が強い方のエナンチオマーはレセプターと3点で相互作用が可能であるが、他方活性が低い方の異性体は、2つの部位でのみ相互作用が可能である、というものである。このモデルは、薬物とレセプターの両巨大分子の立体配置的柔軟性を考慮に入れていないという点で、過度に単純すぎるものである。
ラセミ体の薬物ではなく、純粋なエナンチオマーを使用することの臨床的価値は、他のファクター、例えば疾患状態、年齢、性別、および遺伝的要因など、によっても変わる。
トフィソパムは、1-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-4-メチル-5-エチル-7,8-ジメトキシ-5H-2,3-ベンゾジアゼピンであり、下記の式で表される:
トフィソパムの合成は、米国特許第3,736,315号(Korosi J., et al)に記載されている。トフィソパムは、商品名Grandaxin(登録商標)のラセミ混合物をマイナートランキライザーとしてヨーロッパで販売されている2,3ベンゾジアゼピン化合物である。トフィソパムは、環構造内の窒素原子の位置が、1,4位ではなく2,3位である点で、ジアゼパム様のベンゾジアゼピン類とは異なる。
極めて多くの臨床研究により、トフィソパムがヒトに対して有効な抗不安薬であることを示している。325人の患者を有するある大規模複合施設治験で、トフィソパムを150-1300mg/日の用量範囲で3週間投与した。この薬物は有効な抗不安薬であり、そして1,4BDZで観察される鎮静の副作用がないことが分かった。実際、最も顕著な副作用は、興奮薬様副作用であった。Varady, G. et al., Ther. Hung 23:153-158, 1975。不安抑うつ混合シンドロームの30人の患者による一般試験において、トフィソパムは、平均用量 158mg/日で有効であることが分かった。Molcan, J.V., Aggressologie 22D:23-24, 1980。トフィソパムは、神経緊張(nervous tension)、被刺激性、および閉経期症候群に伴う患者の睡眠妨害パターンの処置で効果的であることが分かった。Csillag, M.G., Ther Hung 23:164-169, 1975。本研究において、用量は3-4週間の期間、150-300mg/日であった。
全てが抗痙攣特性を有している1,4 ベンゾジアゼピン類とは対照的に(Lister, R.G., Neurosci. Biobehav. Rev. 9:87-94, 1985)、トフィソパムは抗痙攣性、筋弛緩または鎮静の作用を有しないと報告されている。Gerevich, J. Ther. Hungar. 23:143-146, 1975. Petocz, L. and Kosoczky, I. Ther. Huncar. 23:143-138, 1975。
しかしながら、トフィソパムの投与は痙攣に対するジアゼパムの作用を増強し(Briley, M., Br J. Pharmacol. 82: 300P, 1984; Mennini, T., Naugn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 321:112-115, 1982)、そして腫瘍に対するジアゼパムの作用も増強した。Saano, V. Pharmacol. Biochem. Behav. 17:367369, 1982; Saano, V. Med. Biol. 61:49-53, 1983。トフィソパムのこの作用は、ベンゾジアゼピン抗痙攣薬に特異的であり、そしてフェニトイン、バルプロ酸ナトリウム、またはカルバマゼピンではみられなかった。Saano, V., Med. Biol. 64:201-206, 1986。
トフィソパムの分子構造および立体配置的特性がNMR、CD、およびX線結晶グラフィック方法で測定されている。Visy, J. and Simongi, M., Chirality 1:271-275 (1989)。2,3ジアゼピン環には2種類の舟形立体配置が存在する。メジャーな配座異性体(+)-Rおよび(-)Sでは、不斉中心C-5に結合したエチル基は準エクアトリアル配向性であるが、マイナーな配座異性体(-)Rおよび(+)Sでは、この基は準アキシャル的に位置している。その結果、溶液中のラセミ体トフィソパムは、4つの分子種、すなわち、それぞれが2種のキラルな立体配置を有する2種のエナンチオマーを含有している。光学回転の様子はジアゼピン環が逆になると逆になる。結晶形態では、トフィソパムはメジャーな立体配置である、(S)絶対配置の左旋性のトフィソパム、としてのみ存在する。Toth, G. et al., J. Heterocyclic Chem. 20:709-713, 1983. Fogassy, E. et al., Bio-Oroanic Heterocycles, Van der Plas, H.C., Otvos, L., Simongi, M., 発行:中. Budapest Amsterdam: Akademia; Kiado-Elsevier, 1984, 229:233。
不安障害は、支配的な症候が不安であることにより特徴付けられる精神障害の異種のグループの部分である。The American Psychiatric Association, 1994, Washington, DCにより発行されたThe Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition (DSMIV)は、12の異なるタイプの不安障害を列記している。それらは以下の通りである:広場恐怖症を伴わないパニック障害;広場恐怖症を伴うパニック障害;パニック障害の病歴のない広場恐怖症;特定の恐怖症;社会恐怖症;強迫性障害;外傷後ストレス障害;急性ストレス障害;全般性不安障害;一般身体疾患による不安障害;物質誘発性不安障害;および特定不能の不安障害。
不安および不安障害の慣用の処置は、心理療法のような心理学的治療および薬理学的行為の両方を含む。F. E. Bloom and D. J. Kupfer編, Michelo, R. J. Clin. Psychiatry; 58(Suppl)3):30-32; Anxiety Disorders Chap. 109125, Raven Press, Ltd., New York 1995。
本明細書中に開示する組成物および方法の有効成分化合物は、トフィソパム(tofisopam)のRエナンチオマーである。ラセミ体トフィソパムの調製は、Korosi J. et al.の米国特許No.3736315に記載されている。R―トフィソパムの化学式は、R―1−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−エチル―7,8−ジメトキシ―4−メチル―5H−2,3−ベンゾジアゼピンである。
本発明はさらに、男性、女性、子供および老年者を含む、すべての可能性のあるヒト患者集団における不安および不安障害を治療または予防するための、R―トフィソパム単独または心理療法との併用での使用をも包含する。
本発明はさらに、不安および不安障害の治療用に適用する放出制御医薬組成物、およびその投与不法をも包含する。
図1.は、ChirobioticVカラムを使用する、R―トフィソパムの予備的分割を示すクロマトグラムである。第1ピーク、フラクション1は、R(+)―トフィソパムを含有し、それは部分的にR(―)―トフィソパムに変換し、さらにその後(R+/R―)が80/20で平衡になって存在するようになる。第2ピーク、フラクション2は、R(―)―トフィソパム、S(+/―)―トフィソパム、および残留R(+)―トフィソパムを含有する。
本発明は、トフィソパムのR−エナンチオマーまたはその医薬的に許容し得るその塩の治療的有効量、該量はヒトにおける不安および不安障害を軽減するに充分な量であって、実質的にそのS−エナンチオマーは含まない、をヒトに投与することを含む、ヒトにおける不安および不安障害の処置方法を包含する。さらに本発明は、光学的に純粋なR―トフィソパムまたはその医薬的に許容し得るその塩による不安の処置を包含するものであり、他方、ラセミ体トフィソパムでは随伴する副作用は減少または回避させたものである。
“R−トフィソパム”または“光学的に純粋なR−トフィソパム”の用語は、実質的にその左旋性(S)エナンチオマーを含まない、固体の右旋性R−トフィソパムを意味する。
一般に、放出制御製剤は、所定の速度で有効成分を所望の期間放出させ、一定の薬理学的活性を維持することができる医薬的組成物である。そのような投薬形態は所定の期間中身体に薬物を供給するものであり、かくして在来の非制御製剤と比較して薬物レベルをより長期間医療的範囲内に維持するものである。
米国特許第5,454,566号は、活性成分を含む放出制御粉末を記載する。
5.1 トフィソパムエナンチオマーの分割
トフィソパムのエナンチオマーはキラルクロマトグラフィーにより分割された。例えば、トフィソパム(アセトニトリルに42.8mg溶解)をChirobiotic Vカラム(ASTEC, Whippany, NJ)に充填した。化合物のMTBE/ACN 90/10(v/v)、40ml/分での溶出を310nm、2mm通路でモニターした。R(+)エナンチオマーがカラムから溶出する最初の化合物であった。図1、フラクション1参照。R(+)エナンチオマーを回収し、乾燥させ、生物学的アッセイに使用するために貯蔵した。R(−)−トフィソパム(“A'")、S(−/+)トフィソパム(“B”および“B'")および残りのR(+)−トフィソパム(“A”)は共溶出し、次のフラクションとして回収した(例えば、図1、フラクション2)。フラクション1中の約20%のR(+)−トフィソパムが、溶液中で24時間放置した場合、R(−)−トフィソパムに変換する。MTBE/ACN(90/10)溶液中で、室温で、80/20の安定な平行(R+/R−)が、二つの配座異性体の間で観察された。
a.試験物質
盲検定における経口投与のために、トフィソパム、R−トフィソパムまたはS−トフィソパムの乾燥製品を2%トゥイーン80/5%DMSOに溶解した。ジアゼパム(Sigma, U.S.A.)を同様にDMSO(Merck, Germany)、蒸留水およびトゥイーン80(和光純薬工業株式会社、日本)に溶解した。
MDS Panlabs Taiwan, Ltd.の動物繁殖センターから提供された雄ロング・エバンスラットを使用した。動物の空間の割り当ては下記の通りであった:6匹のラットで45×23×15cm。ラットを、陽圧アイソレーター(NuAire(登録商標), Mode: Nu-605, 気流速度50±5ft/分, HEPA Filter)中のAPEC(登録商標)(Allentown Gaging, Allentown, NJ 0851, U.S.A.)ケージに飼った。全ての動物を、MDS Panlabs Taiwan Laboratoryで、12時間明暗サイクルの制御された温度(22℃−24℃)と湿度(60%−80%)の環境で少なくとも1週間、使用前に維持した。ラットのための標準実験用飼料(Fwusow Industry Co., Limited, Taiwan)と水道水への自由な接近を認めた。動物の飼育、実験および処分を含む本実験の全ての態様は、一般に、International Guiding Principles for Biomedical Research Involving Animals (CIOMS Publication NO. ISBN 92 90360194, 1985)にしたがって行った。
ジアゼパムのようなベンゾジアゼピンは、直接5−ヒドロキシトリプタミン(5-HT)レセプターアゴニスト5−メトキシ−N,N−ジメチルトリプタミン(5-MeODMT)により誘導される首振りを強めることが示されている。Moser, P. C., "The Effect of Novel Axiolytics on the Head-Twitch Response in Mice," British J. Pharmacol. Suppl. 99:248P(1990)。これらのアッセイを基にして、3mg/kg 5−MeODMTの腹腔内注射1時間前に、ラットに試験物質を経口投与した。注射後、1−5分の期間の首振りの数を記録した(表1)。
本明細書に記載の全ての引用文献は、引用により本明細書に包含させる。
Claims (48)
- 不安または不安障害の処置を必要とするヒトに、実質的にそのSエナンチオマーを含まない、治療的有効量のR−トフィソパムまたは医薬的に許容されるその塩を投与することを含む、ヒトにおける不安または不安障害を処置する方法。
- 不安または不安障害の予防を必要とするヒトに、実質的にそのSエナンチオマーを含まない、R−トフィソパムまたは医薬的に許容されるその塩を、該不安または不安障害の予防に十分な量投与することを含む、不安または不安障害を発症するリスクのあるヒトにおける、不安または不安障害を予防する方法。
- R−トフィソパムを静脈内輸液で、経皮送達でまたは、錠剤、カプセルまたは液体懸濁剤として経口で投与する、請求項1または請求項2記載の方法。
- 投与するR−トフィソパムまたは医薬的に許容されるその塩の量が約10mgから約1200mgである、請求項3記載の方法。
- 投与する量が約50から約600mgである、請求項4記載の方法。
- 投与する量が約100から約400mgである、請求項5記載の方法。
- 該量を一日当たり1回から4回の単位用量で投与する、請求項4記載の方法。
- 該量を一日当たり1回から2回の単位用量で投与する、請求項7記載の方法。
- R−トフィソパムまたは医薬的に許容されるその塩の量が、トフィソパムの総重量の約90重量%よりも大きい、請求項1または請求項2記載の方法。
- 実質的にそのSエナンチオマーを含まない該R−トフィソパムまたは医薬的に許容されるその塩の所定量を、医薬的に許容される担体と共に投与する、請求項1または請求項2記載の方法。
- 更に該ヒトを不安または不安障害を緩解、最小化または予防するために設計された心理療法で処置することを含む、請求項1または請求項2記載の方法。
- 更に該ヒトを抗うつ剤で処置することを含む、請求項1または請求項2記載の方法。
- 抗うつ剤が三環系抗うつ剤である、請求項12記載の方法。
- 三環系抗うつ剤がアミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、(+)−トリミプラミン、アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびプロトリプチリンからなる群から選択される、請求項13記載の方法。
- 抗うつ剤が、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、(±)−ベンラファキシン、ブプロピオン、ネファゾドン、トラゾドン、フェネルジン、トラニルシプロミン、(−)−セレジリンおよびモクロベミドからなる群から選択される、請求項12記載の方法。
- 更に該ヒトを1,4−ベンゾジアゼピンで処置することを含む、請求項1または請求項2記載の方法。
- 1,4−ベンゾジアゼピンがジアゼパム、ロラゼパムおよびアルプラゾラムからなる群から選択される、請求項16記載の方法。
- 更に該ヒトを抗精神病薬で処置することを含む、請求項1または請求項2記載の方法。
- R−トフィソパムを持続性または放出制御製剤で投与することを含む、請求項1または請求項2記載の方法。
- 該投与を一日当たり1回から4回行う、請求項1または請求項2記載の方法。
- 不安障害が広場恐怖症を伴わないパニック障害である、請求項1または請求項2記載の方法。
- 不安障害が広場恐怖症を伴うパニック障害である、請求項1または請求項2記載の方法。
- 不安障害がパニック障害の病歴のない広場恐怖症である、請求項1または請求項2記載の方法。
- 不安障害が特定の恐怖症である、請求項1または請求項2記載の方法。
- 不安障害が社会恐怖症である、請求項1または請求項2記載の方法。
- 不安障害が強迫性障害である、請求項1または請求項2記載の方法。
- 不安障害が外傷後ストレス障害である、請求項1または請求項2記載の方法。
- 不安障害が急性ストレス障害である、請求項1または請求項2記載の方法。
- 不安障害が全般性不安障害である、請求項1または請求項2記載の方法。
- 不安障害が一般身体疾患による不安障害である、請求項1または請求項2記載の方法。
- 不安障害が物質誘発性不安障害である、請求項1または請求項2記載の方法。
- 不安障害が特定不能の不安障害である、請求項1または請求項2記載の方法。
- 不安障害が鬱病と共存する、請求項1または請求項2記載の方法。
- R−トフィソパムの該治療的有効量が、ラセミ体トフィソパムの使用に随伴する副作用を引き起こすには至らない量である、請求項1または請求項2記載の方法。
- 有効量のR−トフィソパムまたは医薬的に許容できるその塩(実質的にそのSエナンチオマーは含まない)を、1種またはそれ以上の医薬的担体、希釈剤、および/または添加剤と共に含む、医薬組成物。
- 該組成物が制御放出医薬組成物である、請求項35記載の組成物。
- 該組成物が不安および不安障害の処置用に適合させたものである、請求項36記載の組成物。
- ヒトにおける不安または不安障害の処置用医薬組成物の製造のための、R−トフィソパムの使用。
- 不安または不安障害を発症するリスクのあるヒトにおける不安または不安障害の予防用医薬組成物の製造のための、R−トフィソパムの使用。
- R−トフィソパムまたは医薬的に許容されるその塩を約10mgから約1200mg投与する、請求項38または請求項39記載の使用。
- 投与するR−トフィソパムの量が約50から約600mgである、請求項40記載の使用。
- 投与するR−トフィソパムの量が約100から約400mgである、請求項40記載の使用。
- 該量を一日当たり1から4の単位で投与する、請求項40記載の使用。
- R−トフィソパムまたは医薬的に許容されるその塩の量が、トフィソパムの総重量の約90重量%よりも大きい、請求項40記載の使用。
- 該医薬組成物が更に抗うつ剤、ベンゾジアゼピンまたは抗精神病薬を含む、請求項38または請求項39記載の使用。
- 不安障害が、広場恐怖症を伴わないパニック障害、広場恐怖症を伴うパニック障害、パニック障害の病歴のない広場恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、一般身体疾患による不安障害、物質誘発性不安障害および特定不能の不安障害からなる群から選択される、請求項38または請求項39記載の使用。
- R−トフィソパムを、R(+):R(−)エナンチオマーが80:20の比率で投与する、請求項35から請求項37のいずれかに記載の医薬組成物。
- R−トフィソパムを、R(+):R(−)エナンチオマーが80:20の比率で投与する、請求項38から請求項46のいずれかに記載の使用。
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