ES2224751T3 - Uso de (r)-tofisopam opticamente puro para tratar y prevenir transtornos de ansiedad. - Google Patents

Abstract

Se exponen métodos que utilizan el R enantiómero de tofisopam. Este compuesto es útil en el tratamiento o prevención de la ansiedad o los trastornos de ansiedad mientras que reducen sustancialmente los efectos adversos asociados con tofisopam racémico

Description

Uso de (R)-tofisopam ópticamente puro para tratar y prevenir trastornos de ansiedad.

1 Campo de la invención

Esta invención se refiere a composiciones farmacéuticas y al uso de R-tofisopam en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y la prevención de la ansiedad y los trastornos de la ansiedad utilizando tofisopam ópticamente puro.

2 Antecedentes de la invención 2.1 Quiralidad en farmacología

El concepto de quiralidad es básico en química orgánica y bioquímica y se ha convertido en un factor significativo para determinar las acciones de un agente farmacológico. Se dice que un átomo, en especial un átomo de carbono, es quiral o estereogénico cuando está unido a cuatro átomos o grupos diferentes en una disposición tetraédrica. Cada uno de los cuatro átomos o grupos debe ser diferente para que el átomo central sea un centro quiral. La importancia de este hecho es que dicha configuración no se puede superponer a su imagen especular mediante rotación de los enlaces o posicionamiento de la molécula. Las dos moléculas son isómeros, es decir tienen la misma fórmula empírica, pero no son idénticos y no pueden hacerse idénticos salvo mediante rotura y rearme de sus enlaces.

Las moléculas que difieren en la configuración espacial de sus átomos pero tienen ciertos puntos de unión se llaman estereoisómeros. Los enantiómeros son un subgrupo de estereoisómeros que son imágenes especulares que no se pueden superponer. Todas las moléculas que contienen centros estereogénicos o quirales deben tener enantiómeros. Si una molécula se puede superponer a su imagen especular por rotación o cualquier tipo de movimiento que no implique rotura y recomposición de sus enlaces entonces son idénticas y no enantiómeros. Una molécula que tiene más de un centro quiral puede generar múltiples estereoisómeros y éstos se llaman diastereoisómeros.

Los enantiómeros se nombran de acuerdo a un convenio que asigna los tipos absolutos R o S a las dos posibles configuraciones de grupos alrededor de un centro quiral. Cahn R.S., Ingold C.R., Prelog V. Angew. Chem. (Int Ed.), 5, 385-415 (1966). Los enantiómeros tienen propiedades Físico-químicas similares o idénticas. Sin embargo, difieren en su capacidad para hacer rotar el plano de la luz polarizada en solución. Los enantiómeros hacen rotar el plano de la luz en la misma proporción pero en direcciones opuestas y por ello se les alude como isómeros ópticos. La capacidad para hacer rotar el plano de la luz polarizada se usa con frecuencia para designar al enantiómero. Si el isómero hace rotar el plano de la luz polarizada hacia la derecha es el dextrorotatorio, que se indica con un (+) antes del nombre del compuesto. El isómero que hace rotar la luz hacia la izquierda se denomina levo-rotatorio, y se indica con un (-) como prefijo. La capacidad de un isómero de rotar el plano de luz proporciona información sobre las propiedades físicas del material, pero no proporciona información sobre la disposición espacial tridimensional o la configuración absoluta de la molécula como la indican los prefijos R y S. Este nombre completo de un isómero incluye (+) o (-) para indicar sus propiedades ópticas y una R o una S para indicar la configuración absoluta de las moléculas.

La variación de la configuración absoluta incluida en estereoisómeros y enantiómeros es de profunda importancia en la naturaleza. Esto se demuestra por la normal predominancia de un enantiómero sobre otro en moléculas que se producen de modo natural, por ejemplo L-aminoácido, D-glucosa, L-péptidos, D-ribonucleótidos. En contraste, los compuestos obtenidos por síntesis química a partir de precursores aquirales generalmente son racematos o escasamente mezclas iguales de ambos enantiómeros.

Esto ha sido históricamente cierto para la mayoría de los fármacos usados para tratar las enfermedades humanas que, en su mayor parte, se han fabricado y usado terapéuticamente en sus formas racémicas. Se ha calculado que el 25% de todos los fármacos del mercado actual son moléculas quirales y que aproximadamente un 80% de éstas se usan como racematos. Lehmann, F.P.A. (1986), Trends Pharmacol. Sci., 7, 281-285.

Para algunos agentes terapéuticos, la quiralidad puede no ser importante. Sin embargo, hasta hace poco, era poco lo que se sabía sobre el efecto de las diferencias entre enantiómeros o la estereoselectividad en la farmacocinética o la farmacodinámica de los fármacos. Durante los últimos 10-15 años, ha aumentado el interés en la estereoquímica farmacéutica. Se sabe que los enantiómeros de un fármaco determinado pueden tener propiedades marcadamente diferentes en un sistema biológico. Estas acciones diferentes pueden deberse a diferencias farmacocinéticas, como los efectos sobre la unión, el almacenamiento, el metabolismo y la eliminación de las proteínas. Los enantiómeros pueden también mostrar actividad farmacodinámica diferencial y mostrar estereoselectividad en el modo en que se unen a los receptores y los activan. Esta selectividad podría esperarse en las interacciones del receptor con el fármaco, ya que muchos de los ligandos naturales son por sí mismos quirales, por ejemplo neurotransmisores, hormonas, péptidos endógenos, etc. Además, los estereoisómeros presentes como componentes de mezclas racémicas pueden interactuar entre ellos de modos complejos y poco conocidos.

El reciente aumento del interés y la atención a la estereoquímica farmacéutica ha ocurrido a la vez por un aumento de los conocimientos sobre las propiedades únicas de los enantiómeros y porque se ha desarrollado mucho la tecnología en síntesis asimétrica y separación quiral. Se han desarrollado nuevas técnicas de síntesis que utilizan materiales de partida quirales o reactivos quirales o catalizadores que fomentan la síntesis enantioselectiva. Las técnicas a gran escala de recristalización cromatográfica y reacciones enzimáticas permiten en la actualidad a las compañías farmacéuticas producir enantiómeros únicos a gran escala y de un modo económico.

El efecto de la quiralidad sobre la acción del fármaco es complejo y puede involucrar a cualquiera o a todos los sistemas del organismo capaces de reaccionar con una molécula quiral de un modo asimétrico o enantioselectivo.

Puede esperarse de cualquier proceso activo que muestre selectividad o especificidad enantiomérica. Un proceso activo puede implicar interacción con el receptor, acción enzimática o unión específica. En la práctica, los procesos que pueden implicar una enantioselectividad incluyen absorción, distribución incluyendo unión a proteínas y tejidos, almacenamiento, transporte, metabolismo, eliminación biliar y renal y unión y activación del receptor. Cualquiera de estos procesos activos por sí solo o en combinación puede afectar a las acciones terapéuticas de un estereoisómero in vivo.

2.2 Enantioselectividad en farmacocinética

La absorción enantioselectiva de un fármaco puede ocurrir si hay (a) absorción activa; (b) metabolismo específico en el intestino o en las paredes intestinales; (c) diferencias de solubilidad; (d) excreción biliar enantioselectiva seguida de reabsorción o (e) diferencias en la actividad farmacológica.

La absorción activa enantioselectiva es bien conocida para los isómeros producidos de manera natural como los L-aminoácidos, D-glucosa, etc. La bomba de aminoácidos enantioselectiva asimismo transportará preferentemente fármacos que son estructuralmente similares como la L-dopa. Wade et al. (1973), Nature, 242, 463-465. Esta absorción activa selectiva también se da en el caso de L-metotrexato y L-cefalexina, siendo esta última es transportada por el sistema de transporte de dipéptidos enantioselectivo. Tamai et al. (1988), J. Pharm. Pharmacol.., 40, 320-324. El metabolismo intestinal enantioselectivo puede ocurrir con ciertos fármacos. Borgstrom et al. (1989), Br. J. Clin. Pharmacol., 27, 49-56. Las diferencias de solubilidad entre enantiómeros son raras pero pueden causar absorción diferente, por ejemplo; la talidomida racémica es diez veces menos soluble que sus isómeros separados, y afecta su absorción desde el intestino. Hague et al. (1988), Br. J. Clin. Pharmacol., 26, 623P.

El grado con el que los fármacos se unen a la albúmina de suero humano (HSA) o al \alpha-1-ácido glicoproteíco (AAG) puede afectar profundamente sus farmacocinéticas. La fracción no ligada del fármaco determina en gran medida la actividad y la eliminación de éste. Sin embargo, cuando las diferencias de unión son grandes, pueden darse cambios en el volumen de distribución, los niveles máximos y mínimos de las fracciones no ligadas en estado de equilibrio, el tiempo para alcanzar el estado de equilibrio y la eliminación renal total.

En general, la unión de fármacos tanto a HSA (fármacos ácidos) como a AAG (fármacos básicos) no es enantioselectiva, pero existen algunas excepciones importantes. La mayoría de los fármacos se unen a la HSA tanto al sitio de la warfarina (sitio I) como al sitio de la benzodiazepina e indol (sitio II). Se encontró que el L-triptófano tenía una afinidad por el sitio II de la HSA unas 100 veces más que el enantiómero D. McMenamy et al. (1958), J. Biol. Chem., 233:1436-37. El D-oxazepam tiene 40 veces la afinidad por el sitio II de la HSA en comparación con el enantiómero L. Muller WE, Wollert U (1975), Mol. Pharmacol., 11:52-60. Otros derivados quirales de la benzodiazepina, incluyendo al tofisopam, han mostrado también una unión enantioselectiva similar hacia el sitio II de la HSA. Alebic-Kilbah et al. (1979)., Biochem. Pharmacol., 28:2457-64. Simonyi. M, Fitos I. (1983), Biochem. Pharmacol.,
32:1917-20.

La unión de fármacos básicos al \alpha-1-ácido glicoproteíco (AAG) ha evidenciado asimismo ser enantioselectiva al propanolol, Albani et. al. (1984), Br. J. Clin. Pharmacol. 18:244-46; disopiramida, Giacormini et al. (1986), J. Pharmacol. Biopharm., 14:325-56; verapamilo, Eichelbaum et al. (1984), Br. J. Clin. Pharmacol., 17:450-8 y metadona, Romach et al. (1981), Clin. Pharmacol. Ther. 29:211-17.

Es posible que la unión enantioselectiva de las proteínas plasmáticas no cause un efecto tan significativo sobre la actividad farmacológica de un fármaco como la interacción estereoselectiva entre enantiómeros y receptores. Sin embargo, la unión selectiva afectará a la proporción de la concentración total de fármaco libre y los enantiómeros pueden desplazarse unos a otros, lo que conducirá a interacciones cinéticas, tal y como se ha encontrado para el ibuprofeno. Lee et al., (1985), Br. J. Clin. Pharmacol., 19:669-674.

La extensión de tejido que se une a un fármaco depende primordialmente de la solubilidad lipídica y de la unión a las proteínas plasmáticas, siendo la solubilidad lipídica el factor más importante. Los enantiómeros generalmente tienen solubilidades lipídicas similares, por lo que la enantioselectividad en la absorción a tejidos es probable que sea pequeña a no ser que exista un proceso de absorción específico. Esto se ha comprobado para los enantiómeros S (-) de propanolol y timolol, que se unen específicamente por receptores \beta y que son incorporados en mucha mayor cuantía al tejido cardíaco que sus antípodas. Kawashima et al. (1976), J. Pharmacol., Esp. Ther. 196, 517-520, Tocco et al. (1976), Drug Metab. Dispos. 4,323-329.

El proceso enantioselectivo más significativo en la distribución de los fármacos es el metabolismo enantioselectivo. Se ha estimado que el 75% de todos los fármacos quirales muestran metabolismo enantiselectivo en algún grado. Cambell O.B. (1990), Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet., 15:109-125. El mecanismo implicaría un paso de unión previo de reconocimiento así como una diferencia en el subsiguiente ritmo de activación de la enzima una vez unida. Testa B. (1989), Chirality, 1, 7-9.

Existen evidencias de estereoselectividad en el metabolismo hepático de numerosos fármacos. El metabolismo de primer paso enantioselectivo puede provocar diferencias sustanciales de concentraciones plasmáticas entre las vías de administración oral e intravenosa. Testa B, Jenner P, Concepts in Drug Metabolism New York; Marcel Dekker, 1980:55-176; Echizen et al. (1985), Am. Heart J., 109:210-217.

Esta enantioselectividad en el metabolismo de primer paso tiene una gran importancia clínica. Basado sólo en la concentración en plasma, el verapamilo racémico es mucho más potente en términos de prolongación del intervalo PR tras administración intravenosa que oral. A una misma concentración plasmática "total" del fármaco, la curva dosis-respuesta se desplaza hacia la derecha tras la administración oral en comparación con la administración intravenosa. El enantiómero S es entre 2,5 y 20 veces más potente que el R-verapamilo en cuanto a vasodilatación, efecto inotrópico negativo, retardo de la conducción atrioventricular y efecto cronotrópico. Eichelbaum, M. Biochem. Pharmacol. (1988): 37:93-6. El metabolismo de primer paso enantioselectivo del enantiómero más potente y más tóxico resulta en una concentración 2,5 veces mayor del S-verapamilo tras administración intravenosa en comparación con la administración oral cuando las concentraciones plasmáticas del fármaco son iguales.

Numerosas enzimas involucradas en la eliminación metabólica han mostrado acción enantioselectiva. Entre ellas están la oxidasa de función mixta, epóxido hidrolasas, esterasas, glutation transferasas, glucuronil transferasas, tirosina hidroxilasa y dopa descarboxilasa. El metabolismo de la warfarina es altamente enantioselectivo y los enantiómeros del fármaco se metabolizan mediante dos rutas metabólicas diferentes y por enzimas metabólicas diferentes. El enantiómero S se metaboliza principalmente por oxidación mediante hidroxilación del anillo por el citocromo P-450IIC9 para formar 7-hidroxi-S-warfarina. La R- warfarina, en cambio, se metaboliza por oxidación por el citocromo P-450IIIA4 a 6-hidroxi-R-warfarina y por reducción del grupo funcional cetona para formar alcoholes de R, S warfarina. Rettie et al. (1992) Chem Res Toxicol 5:54-59; Lewis RJ, Trager WF (1970), J. Clin. Invest., 49:907-13.

Este es el tipo de diferencia radical en el modo en el que el organismo trata a los enantiómeros de un fármaco que ha llevado a los investigadores a realizar afirmaciones como que "los enantiómeros de la warfarina deben tratarse como dos fármacos". Hignite et al. (1980), J. Clin. Pharmacol. Ther. 28, 99.

La excreción biliar tiene un componente de transporte activo que es diferente para ácidos y bases y, por ello, debería ser enantioselectivo.

La eliminación renal de un fármaco combina procesos activos y pasivos que incluyen filtración glomerular, reabsorción pasiva, secreción activa y reabsorción activa y metabolismo renal. Tanto la secreción tubular como la reabsorción activa implican procesos mediados por transportadores saturables que son potencialmente enantioselectivos.

2.3 Enantioselectividad en farmacodinámica

La configuración absoluta de una molécula asimétrica de un fármaco puede tener un profundo efecto sobre la interacción del fármaco con un receptor. Esto es conocido desde que se demostró la mayor potencia de la (-)hiosciamina sobre su enantiómero(+) a principios del siglo pasado. Cushing AR. Biological relations of optically isomeric substances, Londres. Bailliere, Tendall y Cox, 1926. Menos de una década después se propuso un modelo simple pero útil para explicar las diferencias en actividad famacodinámica entre enantiómeros. Easson LH, Stedman, E. (1933) Biochem. J. 27, 1257-66. Este modelo propone que el enantiómero más activo es capaz de interactuar con el receptor en tres puntos, mientras que el isómero menos activo solo es capaz de interactuar en dos sitios. Este modelo es excesivamente simplista, ya que falla al no considerar la flexibilidad de adaptación tanto de las macromoléculas fármaco como de las del receptor.

El enantiómero con la mayor afinidad por el receptor o actividad se denomina el eutómero, mientras que aquel con menor actividad se denomina el distómero. La relación de afinidad o actividad de los dos enantiómeros es una medida de la enantioselectividad del sistema y se llama razón eudísmica.

La diferencia en la afinidad hacia el receptor o la actividad entre dos enantiómeros puede ser tan profunda que los dos isómeros sean en la práctica dos fármacos diferentes y se comercializan con indicaciones terapéuticas distintas. Por ejemplo el dextropropoxifeno (Darvon®, Lilly EE.UU.) se usa como analgésico, mientras que su enatiómero, el levo-propoxifeno (Novrad®, Lilly EE.UU.) se usa como antitusivo, Hutt et al. (1966) Drugs 52, suppl. 5:1-12.

En algunos casos, los enantiómeros pueden tener efectos farmacológicos opuestos. El enantiómero(+) del picenadol es un agonista en el receptor opioide, mientras que el isómero(-) actúa como antagonista en ese mismo receptor. Powell et al. En: Wainer IW, Drager DE, editores, Drug Stereochemistry Analytical Methods and Pharmacology. Nueva York, Marcel Dekker 1988:245-70. Los enantiómeros de varios de los bloqueadores de los canales de calcio de la dihidropiridina quiral tienen también acciones opuestas en el receptor. Los enantiómeros S son potentes activadores en los canales de calcio tipo L dependientes del voltaje, mientras que los enantiómeros R son antagonistas. Triggle, D.J. Chirality, (1944): 6:58-62.

Se conocen varios ejemplos de isómeros únicos, cuyas propiedades farmacológicas son tan diferentes de las de los racematos que los isómeros puros valen para una indicación nueva. El verapamilo es capaz de inhibir el flujo de algunos fármacos citotóxicos desde ciertas líneas celulares resistentes a muchos fármacos y podría incrementar la sensibilidad de estas líneas celulares a los agentes citotóxicos como la adriamicina. El uso de verapamilo para este propósito está limitado por sus efectos cardiovasculares que pueden ser indeseables o incluso perjudiciales. Sin embargo, dado que los efectos cardiovasculares residen predominantemente en el enatiómero S, puede usarse R-verapamilo puro como ayuda en el tratamiento de tumores resistentes a múltiples fármacos a una concentración que sería tóxica si se utilizase el racemato. Gottesman, M.M., Parton I Trend Pharmacol. Sci. 1988; 9:54-8; Plumb et al., Biochem Pharmacol. 1999; 39:787-92.

El valor clínico del uso de un enantiómero puro en lugar del fármaco racémico puede depender de otros factores como el estado de la enfermedad, la edad, el género y los factores genéticos.

2.4 Química y farmacocinética del tofisopam

Tofisopam es la 1-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-metil-5-etil-7,8-dimetoxi-5H-2,3-benzodiazepina que puede representarse por la fórmula:

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Una síntesis del tofisopam se describe en la patente de EE.UU. nº 3, 736.315 expedida a Korosi J., et al. El tofisopam es una 2,3-benzodiazepina que se ha comercializado en Europa como la mezcla racémica bajo el nombre de Grandaxin® como tranquilizante menor. El tofisopam difiere de las benzodiazepinas similares a diazepam, en que las posiciones de los átomos de nitrógeno en la estructura del anillo son 2,3 en lugar de 1,4.

Tofisopam tiene un centro quiral en el carbono C-5 y por ello tiene dos enantiómeros. Además, el tofisopam puede existir en dos conformaciones estables basadas en las dos configuraciones que puede adoptar por el anillo de benzodiazepina el nitrógeno que contiene. Se ha informado que la unión estereoselectiva a la albúmina sérica de las dos conformaciones difiere. Simongi, M. y Fitos, I., "Stereoselective Binding Of A 2,3 Benzodiazepine to Human Albumin", Biochemical Pharmacology 32: (12):1917-20 (1983).

Tofisopam (como mezcla racémica) se ha usado en clínica como un ansiolítico en Europa durante muchos años. Aunque existe una similitud estructural entre el tofisopam y las 1,4 benzodiazepinas (BDZ) clásicas como el diazepam, la diferencia en la posición del nitrógeno en el anillo de la benzodiazepina en el tofisopam le confiere una actividad farmacológica que es muy diferente de las BDZs clásicas.

Las 1,4 BDZs clásicas tienen sitios de unión de alta afinidad específicos en el SNC. Möhler, H. y Okada, T., Benzodiazepine receptor: demonstration in the central nervous system, Science, (1977) 198:849-851; Squires, R.F. y Braestrap, C., Benzodiazepine receptors in rat brain, Nature 266:732-734, 1977. En la actualidad se sabe que estos sitios de unión específicos son un subtipo del receptor GABA_{A}. Tallman et al., GABA ergic modulation of benzodiazepine binding site sensitivity, Nature 1978:274:383-385; Tallman et al., Receptors for the age of anxiety: pharmacology of the benzodiazepines, Science 1980:207:274-281. Los sitios de reconocimiento diferenciados e independientes asociados con el receptor GABA_{A} se vinculan con distintos compuestos convulsivos como la picrotoxina y la pentilenetetrazolina, Paul, S.M., GABA and Glycine in Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progess, ed. Bloom y Kupfu págs. 87-94, Raven Press Ltd., Nueva York. La activación del receptor GABA_{A} por agonistas resulta en un incremento del ion Cl vía el canal de iones o poro de entrada del receptor. La activación de la conductancia del ión Cl resulta en la hiperpolarización de la neurona y disminuye su sensibilidad a los neurotransmisores excitantes. Este es el mecanismo de acción del neurotransmisor inhibidor GABA y las BDZ clásicas, como diazepam, ejercen su efecto mediante esta acción.

Tofisopam no se une al receptor de benzodiazepina en contraste con la 1,4-BDZ clínicamente efectiva. Tofisopam no desplaza la unión de [^{3}H]-BDZs de sus receptores (in vitro) o (in vivo) tras la administración vía tubo gástrico y no desplaza a los agonistas inversos (por ej. B carbolinas) en este receptor. Saano, V. y Urtti, A., Pharmacol. Biochem. Behav., 17:367-369, 1982; Saano V., Pharmacol. Res. Commun., 14:971-981, 1982. Sin embargo, tofisopam intensifica la unión de las BDZs a sus receptores tanto (in vivo) como (in vitro) tras un tratamiento tanto agudo como crónico. Saano, V. y Urtti, A., Pharmacol. Biochem. Behav. 17:367-369 (1982). Mennini et al., Naunyn Schmiedeberg Arch. Pharmacol., 321:112-115, (1982). Este efecto es el resultado de un incremento de la afinidad del receptor para la BZD y no por un incremento del número de receptores. La capacidad de tofisopam de intensificar la unión de BDZs no se debe simplemente a factores farmacocinéticas, ya que los niveles del cerebro del diazepam y su metabolito desmetildiazepam no fueron modificados por el tofisopam. Pellow S. y File SE, Neuroscience & Biobehavorial Reviews 10:221-227, 1986.

Los efectos de tofisopam en los sistemas de la dopamina son muy diferentes de aquellos de las 1,4 BDZs clásicas. A bajas dosis el tofisopam ha mostrado tener efectos tipo agonista en los sistemas dopaminérgicos del cerebro. Szentendrei, T. et al., En: Catecholamines and Stress: Recent Advances, editado por E. Usdin, R. Kvetnanstig e I.J. Kopen, Amsterdam: Elsevier 1980, pp. 161-166. Sin embargo, a dosis altas, el tofisopam tiene un efecto bloqueador de la dopamina tipo neuroléptico. Fellow, S. y File. S., Neuroscience & Biobehavorial Review 10:221-227 (1986). Se ha propuesto que el tofisopam induce una rápida supersensibilización a los receptores de la dopamina comparable a la observada tras un tratamiento crónico con haloperidol y a la vez aumenta la afinidad de los receptores de dopamina para los antagonistas. Chopin, P. et al., J. Pharm. Pharmacol. 37:917-919 (1985). Este efecto bifásico del tofisopam sobre los sistemas de la dopamina es de un marcado contraste con aquellos de la 1,4 BDZ clásica. Estos compuestos actúan sólo como inhibidores de los sistemas dopaminérgicos del cerebro y no poseen efectos tipo agonista a dosis bajas.

2.5 Eficacia terapeútica del tofisopam racémico

Un gran número de estudios clínicos han mostrado que el tofisopam es un ansiolítico efectivo en seres humanos. En un amplio estudio multicentro con 325 pacientes se administró tofisopam durante 3 semanas, en intervalos de dosis de 150-1300 mg/día. Se encontró que el fármaco era un ansiolítico efectivo y no tenía los efectos secundarios sedativos que se observaban en las 1,4 BDZ. De hecho el efecto adverso más significativo fue un efecto secundario tipo estimulante. Varady, G. et al., Ther. Hung 23:153-158, 1975. En un estudio abierto con 30 pacientes con síndrome mixto depresivo ansioso, tofisopam se encontró efectivo a una dosis media de 158 mg/día. Molcan, J.V. Aggressologie 22D:23-24, 1980. Se vio que el tofisopam era efectivo para tratar los patrones de tensión nerviosa, la irritabilidad y los trastornos del sueño en pacientes con síntomas de menopausia. Csillag, M.G., Ther. Hung 23:164-169, 1975. En este estudio las dosis fueron de 150-300 mg/ día durante un período de 3-4 semanas.

Tofisopam mostró ser efectivo en el tratamiento de 50 enfermos no hospitalizados diagnosticados con trastornos de ansiedad. Se encontraron algunos efectos secundarios adversos que incluían somnolencia y fatiga. Este estudio también sugería que tofisopam puede tener un efecto específico sobre el factor "miedo" de la escala de ansiedad de Hamilton que puede ser indicativo de un efecto antifóbico. Un estudio de doble ciego (no se informa de las dosis) que comparaba tofisopam con placebo se llevó a cabo durante un período de 4 semanas con 57 pacientes no hospitalizados con ansiedad y depresión. Goldberg, H.L. y Finnerty, R.J., Am. J. Psychiatry 136:196-199 (1979). Este estudio mostró que el tofisopam era significativamente más efectivo que el placebo en la reducción de la sintomatología medida tanto por la Escala de Ansiedad de Hamilton como la Lista de Comprobación del Síntoma de la Angustia. Se encontró que tofisopam era inusualmente efectivo en pacientes que tenían preocupación somática destacada en la escala de Hamilton. Sin embargo, el veintiuno por ciento de los pacientes que recibieron tofisopam mostraron efectos secundarios durante el tratamiento en comparación con sólo un diez por ciento de los receptores de placebo. Un paciente que recibió tofisopam racémico tuvo una reacción inmediata y grave que incluía excitación, confusión, síncope y mareo que continuaron durante más de 7 días. Este paciente tuvo que ser retirado del estudio. Ello es consistente con informes previos acerca de que tofisopam racémico puede causar efectos estimulantes adversos. Varody et al., Ther. Hung 23:153-158, 1975. Otros estudios de doble ciego han confirmado la eficacia de tofisopam en el tratamiento de la ansiedad. Sladka, R. et al., Ther Hung. 27:176-180, 1979.

Tofisopam ha mostrado también tener un efecto ansiolítico significativo administrado en preoperatorio, y este efecto mostró ser superior al de la 1,4 BDZ clásica nitrazepam. Pakkanen, A. et al. Br. J. Anaesth. 52:100.9-1012, 1980. En otro estudio sobre el uso del tofisopam como premedicación, se encontró que dosis orales repetidas de 100 mg producían ansiolisis sin sedación, pero con un efecto secundario estimulante no deseado. Kanto, J. et. Al., Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. Toxicol. 20:309-313, 1982. El tofisopam también se ha encontrado efectivo en el tratamiento de la ansiedad en pacientes con miastenia grave, en la que los efectos relajantes sobre el músculo de las 1,4-BDZs pueden empeorar los efectos de la enfermedad.

Se ha demostrado asimismo que tofisopam mejora el comportamiento cognitivo en pacientes ansiosos sin causar daño psicomotor. Sin embargo, se observaron trastornos del sueño cuando se administró tofisopam por la noche y aumentó el insomnio. Maier, K., Curr. Ther. Res. 35:541-548 (1984).

En contraste con las 1,4 benzodiazepinas, que tienen todas propiedades anticonvulsionantes, Lister, R.G., Neurosci. Biobehav. Rev. 9:87-94, 1985, se ha informado que tofisopam no tiene efectos anticonvulsivo, relajante muscular o sedante. Gerevich, J. Ther. Hungar. 23:143-146, 1975. Petöcz, L. y Kosoczky, I. Ther. Hungar. 23:134-138, 1975.

Sin embargo, tofisopam intensifica las acciones del diazepam, contra las convulsiones, Briley, M., Br. J. Pharmacol. 83:300P, 1984; Mennini, T., Naugn-Schmiedeberg´s Arch. Pharmacol. 321:112-115, 1982 y también intensifica la acción del diazepam contra el temblor. Saano, V. Pharmacol. Biochem. Behav. 17:367-369, 1982; Saano, V. Med. Biol. 61:49-53, 1983. Esta acción del tofisopam es específica de anticonvulsionantes benzodiazepínicos y no se encontró con la fenitoína, el valproato sódico o la carbamazepina. Saano, V., Med. Biol. 64:201-206, 1986.

2.6 Enantiómeros del tofisopam

La estructura molecular y las propiedades de la configuración de tofisopam se han determinado por los métodos NMR, CD y cristalografía de rayos X. Visy, J. y Simongi, M., Chirality 1:271-275 (1989). El anillo de 2,3-diazepina existe en dos formas de configuración de bote. En el caso de los confórmeros principales (+)-R y (-)S, el grupo etilo unido al centro de asimetría C-5 tiene orientación cuasi-ecuatorial, mientras que en los confórmeros menores (-)R y (+)S, este grupo tiene una posición cuasi-axial. Como resultado, el tofisopam racémico en solución contiene cuatro especies moleculares, es decir dos enantiómeros, cada uno de los cuales existe en dos conformaciones quirales. El signo de rotación óptica cambia tras la inversión del anillo de diazepina. La forma cristalina del tofisopam sólo existe en las conformaciones principales, siendo el tofisopam levorotatorio el de la configuración absoluta (S). Toth, G. et al., J. Heterocyclic Chem. 20:709-713, 1983. Fogassy, E. et al., En: Bio-Organic Heterocycles, Van der Plas, L.C., Ötvös, L., Simongi, M., eds. Budapest Amsterdam: Akademia; Kiado-Elsevier, 1984, 229-233.

Fogassy et al. declaran que en un resumen de Petocz et al. de una reunión en 1980 se describen ensayos farmacológicos en ratones que muestran la diferente actividad biológica de los estereoisómeros, incluyendo la observación de que la actividad del tofisopam racémico no se corresponde con la suma de actividades de sus enantiómeros. Id. at 230. Sin embargo, Fogassy et al. no describe los ensayos biológicos ni los resultados específicos obtenidos por Petocz et al. Además, una investigación de la técnica anterior no proporcionó dicho extracto de Petocz et al. Por eso, en la actualidad no hay ninguna indicación de que Petocz et al. exista o se relacione con el R-tofisopam y sus propiedades no esperadas.

Además, la unión de los enantiómeros del tofisopam a la albúmina de suero humano ha mostrado ser estereoselectiva y se ve afectada por la conversión interna de configuraciones. Simonyi M. y Fitos, I. Biochem Pharmacology 32(12): 1917-1920 (1983).

2.7 Trastornos de la ansiedad

Los trastornos de la ansiedad forman parte de un grupo heterogéneo de trastornos psiquiátricos que se caracterizan por ser la ansiedad su síntoma predominante. The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4ª edición (DSMIV), publicado por The American Psychiatric Association, 1994, Washington, DC, lista doce (12) tipos diferentes de Trastornos de la Ansiedad. Son los siguientes: trastorno de pánico sin agorafobia; trastorno de pánico con agorafobia; agorafobia sin historial de trastorno de pánico; fobia específica; fobia social; trastorno obsesivo compulsivo; trastorno por estrés postraumático; trastorno por estrés agudo; trastorno de ansiedad generalizado; trastorno por ansiedad debido a un estado médico general; trastorno por ansiedad inducido por sustancias; y trastorno de la ansiedad no especificado.

El trastorno de pánico se caracteriza por la presencia de ataques de pánico inesperados recurrentes, seguidos de al menos un mes de preocupación persistente por tener otro ataque de pánico, además de la preocupación por las posibles implicaciones o consecuencias de los ataques de pánico, o un cambio de comportamiento significativo relacionado con el ataque de pánico. Un ataque de pánico es un período discreto de intenso miedo o aflicción en el que cuatro (4) o más de los siguientes síntomas se desarrollan bruscamente y alcanzan un pico en diez (10) minutos. Los síntomas son palpitaciones, sudoración, temblores, falta de respiración, sensación de asfixia, dolor de pecho, náusea, sensación de mareo, falta de comprensión, despersonalización, miedo a perder el control, miedo de morir, parestesia, y escalofríos o golpes de calor.

El ataque de pánico tiene un comienzo repentino y alcanza rápidamente un pico y a menudo va acompañado por una sensación de peligro inmediato o de desastre inminente y un impulso de huir. El ataque de pánico se diferencia de la ansiedad generalizada en que la ansiedad asociada con el ataque de pánico es intermitente y paroxística en su naturaleza y de mayor gravedad. Los ataques de pánico pueden ocurrir en muchos trastornos de la ansiedad diferentes, incluyendo el trastorno de pánico, fobias sociales, fobias específicas, trastornos de estrés postraumático y trastornos de estrés agudo.

En el trastorno de pánico la frecuencia y gravedad de los ataques de pánico puede variar ampliamente. Algunos individuos pueden tener ataques frecuentes, por ejemplo, a diario o semanalmente, separados por períodos sin ataques. Otros individuos pueden tener sólo ataques de pánico ocasionales.

El trastorno de pánico está clasificado como con o sin agorafobia. La agorafobia es la ansiedad por estar en situaciones en las que la huida sería difícil o incluso apurada, o en las que el individuo puede no ser capaz de conseguir ayuda.

La agorafobia puede producirse también sin un historial de trastorno de pánico. En este trastorno, el foco del miedo es por la existencia de síntomas severos similares al pánico o desconcierto como resultado de estos síntomas, más que típicos ataques de pánico. La mayoría de los individuos que tienen agorafobia tiene también un diagnóstico o un historial actual de trastorno de pánico. Sin embargo, está descrito que la agorafobia sin un historial de trastorno de pánico es tan común como el trastorno de pánico con agorafobia.

Las fobias específicas se caracterizan por un miedo persistente y extremo a situaciones u objetos delimitados y claramente definidos. La exposición a estos objetos o situaciones particulares casi invariablemente produce una respuesta inmediata de ansiedad, que puede adoptar la forma de un ataque de pánico. En los niños la ansiedad puede expresarse mediante rabietas, lloros o aferramientos. El criterio diagnóstico también requiere que la persona reconozca que su miedo es excesivo o irracional. En los niños esta característica puede estar ausente.

La característica esencial de la fobia social es un miedo notable y persistente a situaciones sociales en las que puede darse confusión. La exposición a esta situación social particular casi siempre producirá una respuesta inmediata de ansiedad. Esta respuesta puede adoptar la forma de un ataque de pánico predispuesto por la situación. Como en la fobia específica, los adolescentes y los adultos con este trastorno reconocen que sus miedos son excesivos o irracionales, pero este no es el caso con los niños. Los individuos con fobia social tienen una gran preocupación por la confusión y, a menudo, les asusta que los demás les juzguen como ansiosos o incluso locos o estúpidos. Esto puede resultar en miedo a hablar en público por la preocupación de que los demás noten que sienten ansiedad o que no serán capaces de hablar articuladamente. Las personas con este trastorno pueden evitar comer, beber o escribir en público por el miedo a la confusión. Los individuos con fobia social virtualmente siempre experimentan algunos síntomas de ansiedad en la situación social temida y pueden tener ataques de pánico, cuando se exponen a esta situación. El trastorno obsesivo compulsivo es un síndrome caracterizado por obsesiones o compulsiones recurrentes que causan una marcada angustia o duran más de una hora al día o interfieren significativamente con la rutina normal de la persona, su funcionamiento operativo o académico o sus actividades o relaciones sociales habituales.

Las obsesiones son pensamientos, impulsos o imágenes persistentes y recurrentes que se experimentan en algún punto como ajenas e inapropiadas y que causan una marcada ansiedad y angustia y no son simplemente preocupaciones excesivas por problemas de la vida real. La persona intenta ignorar o suprimir tales pensamientos, impulsos o imágenes o neutralizarlos con cualquier otro pensamiento o acción y la persona reconoce que el pensamiento, los impulsos o imágenes son producto de su propia mente y no están impuestos desde fuera.

Las compulsiones son comportamientos repetitivos, como lavarse las manos o verificaciones o actos mentales como contar o repetir palabras en silencio que la persona se siente obligada a realizar como respuesta a una obsesión o según unas normas que debe aplicar con rigidez. La persona intenta conseguir que estos comportamientos o actos mentales le eviten la angustia o ciertos incidentes o situaciones de temor a pesar de que estos comportamientos o actos mentales no están conectados de modo realista con lo que están designados a neutralizar o prevenir o son claramente excesivos.

El trastorno de estrés postraumático (TEPT) es un síndrome caracterizado por angustia clínicamente significativa que resulta en incapacidad social y disfunción ocupacional durante períodos de mas de un mes. La característica esencial del TETP es el desarrollo de síntomas característicos tras una exposición a un factor estresante traumático extremo que conlleva la experiencia personal directa en una situación que supone muerte o amenaza de muerte o de daños importantes, o cualquier otra amenaza a la integridad física; o ser testigo de una situación que supone la muerte, daños o amenaza a la integridad física de otra persona; o el conocimiento sobre la muerte violenta o inesperada, daños importantes o amenaza de muerte o daños experimentada por un miembro de la familia o cualquier otra persona cercana.

La respuesta del paciente a la situación generalmente conlleva un comportamiento desorganizado o agitado. Los síntomas característicos resultantes de una exposición al trauma extremo incluyen el volver a experimentar de modo persistente la situación traumática, la evitación persistente de los estímulos asociados con el trauma y la paralización de la sensibilidad general, así como síntomas persistentes de despertar aumentado y ansiedad que no exhibía el paciente antes del incidente traumático.

La situación traumática se vuelve a experimentar más comúnmente mediante recuerdos recurrentes e invasivos de las situaciones o sueños angustiosos recurrentes sobre el incidente. El TEPT puede manifestarse por sí mismo de modo crónico, definido por la presencia de síntomas complementarios completos durante un período de 3 meses o más, o puede aparecer de forma aguda, donde cada episodio dura menos de 3 meses. De modo ocasional, se produce un TEPT de comienzo retardado, en donde han transcurrido al menos 6 meses entre la situación traumática y el comienzo de los síntomas descritos anteriormente.

Además, los pacientes que sufren TETP tienen un riesgo aumentado de sufrir otros trastornos psiquiátricos debilitantes, incluyendo trastornos de pánico, agorafobia, trastornos obsesivo-compulsivos, fobia social, trastorno depresivo mayor y abuso de sustancias. El TETP se asocia también con frecuencia con la autodestrucción, la automutilación y el comportamiento impulsivo que resulta en lesiones para el paciente, tales como trauma craneal o quemaduras.

La característica esencial del trastorno de estrés agudo es el desarrollo de una ansiedad característica, disociación y otros síntomas que aparecen en un mes tras la exposición a un factor estresante traumático extremo. Los tipos de factores estresantes involucrados son similares a los involucrados en el desarrollo del TETP. Durante la experiencia de la situación traumática o tras dicha situación, el individuo desarrolla al menos tres de los siguientes síntomas disociativos: una sensación subjetiva de paralización, separación o ausencia de sensibilidad emocional; una reducción de la conciencia de su entorno; falta de contacto con la realidad; despersonalización o amnesia disociativa. Tras el trauma, la situación se vuelve a experimentar persistentemente y el individuo muestra una marcada evitación de los estímulos que puedan despertar recuerdos del trauma y tiene marcados síntomas de ansiedad o despertar aumentado.

La característica esencial de este síndrome es el desarrollo de síntomas disociativos junto con síntomas similares a los del TETP como resultado de una exposición a una situación traumática. Los individuos con trastornos de estrés agudo pueden descuidar las necesidades básicas de salud y seguridad y están sometidos a un riesgo aumentado de desarrollar TETP y depresión mayor.

La característica esencial del trastorno de ansiedad generalizado es ansiedad y preocupación excesivas por un cierto número de situaciones o actividades y que aparecen durante varios días durante un período de al menos seis meses. El individuo con trastorno de ansiedad generalizado tiene dificultades para controlar la preocupación y se dan otros síntomas que pueden incluir inquietud, irritabilidad, tensión muscular y trastornos del sueño. Los individuos con este trastorno no siempre identifican las preocupaciones como "excesivas", pero experimentan angustia subjetiva, tienen dificultades para controlar la preocupación y pueden experimentar un deterioro relacionado en las áreas social, ocupacional u otras áreas de funcionamiento.

Este trastorno aparece tanto en niños como en adultos y se denominó formalmente Trastornos Infantiles de Ansiedad Excesiva. Los niños con este trastorno tienden a preocuparse en exceso por sus competencias o la calidad de sus actividades y pueden ser conformistas, perfeccionistas e inseguros de sí mismos en exceso.

El trastorno de ansiedad generalizado a menudo coexiste con trastornos depresivos mayores o trastornos distímicos u otros trastornos de ansiedad o trastorno inducido por sustancias. Los individuos con este trastorno a menudo llevan asociados síntomas somáticos como dolores de cabeza o el síndrome del intestino irritable.

La característica esencial del trastorno de ansiedad debido a un estado médico general es la ansiedad clínicamente significativa considerada como el efecto psicológico directo de un estado médico general. Los síntomas pueden incluir síntomas de ansiedad generalizada, ataques de pánico, u obsesiones o compulsiones. Este síndrome no se caracteriza por la naturaleza de los síntomas de ansiedad, sino por el dictamen del médico por el que se les considera resultado directo de un estado médico subyacente. Se conocen entre los médicos muchos ejemplos de tales estados médicos, como la enfermedad tiroidea, hipoglicemia, embolismo pulmonar, arritmia cardíaca, EPOC, deficiencia de vitamina B_{12} y encefalitis.

El trastorno de ansiedad inducido por sustancias se caracteriza por síntomas de ansiedad fuerte que se evalúan como efecto psicológico directo de una sustancia tal como abuso de fármacos, medicación o exposición a un tóxico. Los síntomas pueden incluir ansiedad fuerte, ataques de pánico, fobias u obsesiones y compulsiones que pueden darse durante la intoxicación o durante la desintoxicación. Los síntomas son lo suficientemente graves como para causar angustia clínicamente significativa o deterioro relacionado en las áreas social, ocupacional u otras áreas de funcionamiento. Este estado se diagnostica sólo cuando los síntomas de ansiedad son mucho mayores que los que usualmente se asocian a la intoxicación o síndrome de abstinencia y son lo suficientemente graves como para justificar atención médica independiente. Muchos medicamentos y fármacos pueden causar síntomas de ansiedad durante la intoxicación, incluyendo:

cafeína, cocaína, alucinógenos, anticolinérgicos, preparaciones tiroideas, medicaciones antipsicóticas y una diversidad de toxinas. Los síntomas de la ansiedad pueden también darse en asociación con la retirada de muchas clases de sustancias como: alcohol, sedantes, ansiolíticos o cocaína.

Los trastornos de la ansiedad no especificados incluyen trastornos con ansiedad notable o síntomas fóbicos que no cumplen los criterios de ningún trastorno de la ansiedad específico.

2.8 Tratamiento de la ansiedad y los trastornos de la ansiedad

El tratamiento convencional de la ansiedad y los trastornos de la ansiedad ha supuesto tanto terapia psicológica tal como psicoterapia, como intervención farmacológica. Michelo, R.J. Clin. Psychiatry; 58(Supl)3):30-32; Anxiety Disorders Chap. 109125 en Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress, eds. F.E. Bloom y D.J. Kupfer. Raven Press, Ltd., Nueva Cork 1995.

Las benzodiazepinas siguen siendo el pilar del tratamiento armamentario de la ansiedad y los trastornos de la ansiedad, bien solas o bien en combinación con otros agentes psicofarmacológicos. Woods, J.H. et al. Pharmacol Rev. 1992: 44:151-347, Shoder R.I. y Greenblatt D.J. N. Engl. J. Med. 1993:328:1398-1405. Hollister et al. J. Clin. Psychopharmacol. 1993; 13(supl.):15-1695.

Las benzodiazepinas se usan con frecuencia en combinación con antidepresivos para el tratamiento de la depresión comórbida y la ansiedad. Las investigaciones y observaciones clínicas han mostrado que existe un sustancial solapamiento de estos dos trastornos diferentes. La depresión y los trastornos de ansiedad son ambos enfermedades comunes con un predominio del curso de la vida del 8% y el 15% respectivamente. Además, aproximadamente un 60% de los pacientes con depresión tiene algún síntoma de ansiedad y entre un 20% y un 30% de estos pacientes tienen ataques de pánico. Lydiard RB J. Clin. Psychiatry 1991; 52(6, Supl.):48-54. Se dan índices altos de depresión mayor comórbida en pacientes con trastornos de la ansiedad como agorafobia (65%), trastornos de pánico (69%) y fobia social (94%). Stein MB, Uhde TW, Psychiatric Clin. North AM 1988; 11(2): 441-461.

Además del hecho de que muchos pacientes depresivos tienen importantes síntomas de ansiedad que requieren tratamiento, la presencia de síntomas de ansiedad y especialmente un reciente historial de ataques de pánico eran señal de riesgo de suicidio en los pacientes depresivos. Fawcett J. J. Clin. Psychiatry 1988; 49 (10, Supl):7-8.

En la actualidad se reconoce que un síntoma de ansiedad y los trastornos de la ansiedad deberían ser tratados agresivamente, tanto si aparecen solos como en combinación con otros trastornos como la depresión. Keller, M.B. y Mantis, D.L. J. Clin. Psychiatry 1995; 56(Suppl 16):22-29.

Los síntomas de ansiedad y los trastornos de la ansiedad a menudo se prolongan y, por ello, puede resultar ventajoso el uso de preparaciones farmacéuticas de liberación controlada en el tratamiento de estos estados. Todos los productos farmacéuticos de liberación controlada tienen el objetivo común de mejorar la terapia del fármaco por encima de la alcanzada por sus equivalentes no controlados. De modo ideal, el uso de una preparación de liberación controlada óptimamente diseñada en el tratamiento médico se caracteriza por el empleo de una cantidad mínima de la sustancia fármaco para curar o controlar el estado en un plazo de tiempo mínimo.

Debido a las limitaciones de la psicoterapia disponible y la intervención farmacéutica; se están buscando en la actualidad tratamientos alternativos para la ansiedad y los trastornos de la ansiedad más eficaces y con menos efectos secundarios adversos.

El documento HU 20 953 O se refiere a los intentos para resolver los enantiómeros (+) y (-) de tofisopam.

El documento DE 21 22 070 A se refiere a la preparación de tofisopam racémico y a su uso en la prevención del comportamiento agresivo en ratones.

Martindale, 1993, Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, se refiere al tratamiento de los trastornos de ansiedad usando tofisopam racémico.

Fogassy et al., Stud.Org.Chem., vol. 18, 1984, 229-33, se refiere al análisis de estructuras cristalinas de (R)- y (S)-tofisopam.

Simonyi et al., Biochemical Pharmacology, vol. 32 (12), 1983, 1917-20, se refiere a la existencia de cuatro formas de tofisopam y se refiere a la unión de(R)- y (S)-tofisopam a la albúmina de suero humano.

Molcan et al., Agressologie, 1981, 22D, 23-24, se refiere al uso de tofisopam racémico en el tratamiento del síndrome ansioso-depresivo de origen no psicótico.

Fitos et al., Journal of Chromatography A, vol. 709(2), 1995, 265-273, discute la separación cromatográfica de los enantiómeros (R)- y (S)- del tofisopam.

3. Sumario de la invención

El compuesto activo de las composiciones y métodos aquí descritos es el enantiómero R del tofisopam. La preparación de Tofisopam racémico está descrita en la patente de EE.UU. nº 3.736.315, expedida a Korosi J. et al. La fórmula química del R-tofisopam es R-1-(3,4-dimetoxifenil)-5-etil-7,8-dimetoxi-4-metil-5H-2,3-benzodiazepina.

La invención abarca el uso de R-tofisopam o una composición de R-tofisopam en el tratamiento de la ansiedad y los trastornos de la ansiedad. Por ello, una realización de la presente invención se refiere al tratamiento de la ansiedad y los trastornos de la ansiedad mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de R-tofisopam o una sal de éste aceptable desde el punto de vista farmacéutico, que tiene inesperadamente mejor actividad que su racemato y S-tofisopam.

La invención también abarca el uso de R-tofisopam o una composición de tofisopam para la fabricación de un medicamento para prevenir la ansiedad y los trastornos de la ansiedad, tal como mediante la administración a un individuo con riesgo de desarrollarlos, bien solo o bien en combinación con psicoterapia. Así, la presente invención también abarca el uso de R-tofisopam para la fabricación de un medicamento para la prevención de la ansiedad o los trastornos de la ansiedad en un ser humano mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de R-tofisopam o una sal de éste aceptable desde el punto de vista farmacéutico a dicho ser humano.

La presente invención también abarca el uso de R-tofisopam en unión con otros conocidos medicamentos psiquiátricos tales como antidepresivos tricíclicos, inhibidores de la recaptación de serotonina, antidepresivos atípicos, inhibidores de la monoamino oxidasa; 1,4-benzodiazepina tal como diazepam, lorazepam o alprazolam o tranquilizantes mayores tales como haloperidol o clorpromazina.

La presente invención abarca además, el uso del R-tofisopam en unión con psicoterapia tradicional para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir la ansiedad o los trastornos de la ansiedad en un ser humano mediante administración de R-tofisopam o una sal de éste aceptable desde el punto de vista farmacéutico a dicho ser humano, antes, durante o tras la intervención psicoterapéutica.

La presente invención abarca el uso de R-tofisopam para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir la ansiedad o los trastornos de la ansiedad ya sea solo o en unión con psicoterapia, en toda la población de
pacientes humanos potenciales, incluyendo hombres, mujeres, niños y ancianos.

La invención también abarca una composición farmacéutica que consiste en una cantidad efectiva de R-tofisopam o una sal de éste aceptable desde el punto de vista farmacéutico, sustancialmente libre de su S-enantiómero, junto con uno o más transportador(es), disolvente(s) y/o aditivos farmacéuticos.

Esta invención abarca además, una composición farmacéutica de liberación controlada, adaptada para el tratamiento de la ansiedad y los trastornos de la ansiedad y métodos de su administración.

4 Figuras

La Fig. 1 es un cromatograma que muestra la resolución preparativa del R-tofisopam usando una columna Chirobiotic V. El primer pico, fracción 1, contiene R(+)-tofisopam, que se convierte parcialmente en R(-)-tofisopam y consiguientemente existe en un equilibrio 80/20 (R+/R-). El segundo pico, fracción 2, contiene R(-)-tofisopam,
S(+/-)-tofisopam y R(+)-tofisopam residual.

La Fig. 2 es un cromatograma que muestra una resolución preparativa de S-tofisopam usando una columna Chirobiotic V y la técnica cepillo de reciclado. La letra "R" indica las fracciones recicladas. La letra "C" indica las fracciones recogidas. El material que eluye como picos B y B' (Stofisopan) se recogió para ensayos analíticos y biológicos.

Las Figs. 3A y 3B son cromatogramas de preparaciones finales de enantiómeros del tofisopam. La figura 3A muestra una preparación final de R-tofisopam que contiene R(+)-tofisopam (pico A) y R(-)-tofisopam (pico A'). La figura 3B muestra una preparación final de S-tofisopam, que contiene S(-)-tofisopam (pico B) y S(+)-tofisopam(pico B').

4. Descripción detallada de la invención

La presente invención abarca el uso de R-tofisopam en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la ansiedad y los trastornos de la ansiedad en un ser humano, que consiste en la administración a dicho ser humano de una cantidad terapéuticamente efectiva del R enantiómero de tofisopam o una sal de éste aceptable desde el punto de vista farmacéutico, sustancialmente libre de su S enantiómero, siendo dicha cantidad suficiente para aliviar la nombrada ansiedad o trastornos de la ansiedad. Además, la invención abarca el uso de R-tofisopam para la fabricación de un medicamento para tratar la ansiedad, a la vez que reduce o evita los efectos adversos asociados al tofisopam racémico.

La presente invención también abarca una composición farmacéutica para el tratamiento del sufrimiento humano por la ansiedad o un trastorno de la ansiedad, que consiste en una cantidad de R-tofisopam o una sal de éste aceptable desde el punto de vista farmacéutico, sustancialmente libre de su S-enantiómero, siendo dicha cantidad suficiente para aliviar la mencionada ansiedad o trastornos de la ansiedad. Además, la invención abarca una composición farmacéutica para el tratamiento del sufrimiento de un ser humano por la ansiedad o un trastorno de la ansiedad que consiste en R-tofisopam ópticamente puro o una sal de éste aceptable desde el punto de vista farmacéutico, siendo dicha composición efectiva para aliviar la mencionada ansiedad o trastorno de la ansiedad a la vez que reduce o evita los efectos adversos asociados al tofisopam racémico.

Un aspecto adicional de la presente invención incluye el uso de R-tofisopam para la fabricación de un medicamento que previene la ansiedad o los trastornos de la ansiedad, a la vez que reduce sustancialmente el inconveniente concomitante de los efectos adversos asociados con la administración de tofisopam racémico, que consiste en administrar a un ser humano con riesgo de desarrollar ansiedad o un trastorno de la ansiedad, incluyendo la ansiedad que coexiste con la depresión, ya sea solo o en unión con psicoterapia, una cantidad de R-tofisopam o una sal de éste aceptable desde el punto de vista farmacéutico, sustancialmente libre de su S-enantiómero, siendo dicha cantidad suficiente para aliviar la mencionada ansiedad o trastorno de la ansiedad. Además la invención trata del uso de R-tofisopam en la fabricación de un medicamento para la prevención de la ansiedad o trastornos de la ansiedad a la vez que se reducen o evitan los efectos adversos asociados con la administración de tosifopam racémico.

Además, la presente invención incluye una composición para prevenir la ansiedad o trastornos de la ansiedad en seres humanos, que consiste en una cantidad de R-tofisopam o una sal de éste aceptable desde el punto de vista farmacéutico, sustancialmente libre de su S-enantiómero, siendo dicha cantidad suficiente para aliviar la mencionada ansiedad o trastorno de la ansiedad. Además, la invención abarca una composición para prevenir o tratar la ansiedad o los trastornos de la ansiedad en seres humanos, que consiste en R-tofisopam ópticamente puro a la vez que se reducen o evitan los efectos adversos asociados con la administración de tofisopam racémico.

La mezcla racémica disponible de tofisopam (Grandaxin®) posee actividad ansiolítica y proporciona terapia y reducción de los síntomas de la ansiedad y los trastornos de la ansiedad. Sin embargo, esta mezcla racémica causa efectos adversos incluyendo, entre otros, exceso de estimulación, agitación e incapacidad para conciliar el sueño. La invención abarca el uso del R-enantiómero de tofisopam sustancialmente libre de su S-enantiómero que logra una disminución de los efectos adversos y de este modo, un índice terapéutico mejorado.

Los términos "R-tofisopam" o "R-tofisopam ópticamente puro" se refieren al R-tofisopam dextro-rotatorio en su forma sólida, sustancialmente libre de su (S) enantiómero levo-rotatorio.

La expresión "sustancialmente libre de su S-enantiómero" como se usa aquí, significa que la composición contiene como mínimo un 90% en peso de R-tofisopam y un 10% en peso o menos de S-tofisopam. En una realización preferida, la expresión "sustancialmente libre del enantiómero (S)" significa que la composición contiene como mínimo un 95% en peso de R-tofisopam y un 5% o menos de S-tofisopam. En una realización más preferida, la expresión "sustancialmente libre de S-tofisopam" significa que la composición contiene como mínimo un 99% en peso de R-tofisopam y un 1% o menos de S-tofisopam. Estos porcentajes están basados en la cantidad total de tofisopam en la composición.

La síntesis química de la mezcla racémica de tofisopam puede realizarse por el método descrito en la patente de EE.UU. nº 3.736.315. El enantiómero R del tofisopam puede obtenerse de su mezcla racémica por resolución de los enantiómeros usando medios convencionales tales como un ácido de resolución ópticamente activo. Véase, por ejemplo, "Enantiomers, Racemates and Resolutions" de J.A. Collet y S.H. Wilen, (Wileg-Interscience, New Cork, 1981); S.H. Wilen and J.A. Collet, Tetrahedron, 33, 2725 (1977) y "Stereochemistry of Carbon Compounds" de E.L. Eliel (McGrawHill, N.Y. 1962 y S.H. Wilen "Tables of Resolving Agents and Optical Resolution", E.L. Eliel, Ed. Univ. Of Notre Dame Press, Notre Dame, Ind. 1972. Véase también Toth G. et al. J. Heterocyclic Chem; 20:709-713 (1983). Métodos alternativos de síntesis se describen en la patente de los Estados Unidos nº 4.423.044 expedida a Korosi.

La magnitud de una dosis profiláctica o terapéutica del ingrediente activo (por ej., R-tofisopam) en el tratamiento o prevención de la ansiedad o trastornos de la ansiedad variará con la gravedad de la enfermedad del paciente y la vía de administración. La dosis y la frecuencia de la dosis también variarán dependiendo de la edad, el peso y la respuesta del paciente individual. En general, el intervalo de dosis diaria recomendado para los estados aquí descritos se encuentra en el intervalo de unos 10 mg hasta unos 1200 mg al día, generalmente dividida en dosis iguales de una a cuatro veces al día. Preferentemente, una dosis diaria debería estar en un intervalo de 50 mg y 600 mg al día, normalmente dividida en dosis diarias iguales de dos a cuatro veces al día. Lo más preferido, un intervalo de dosis diaria debería ser entre 100 mg y 400 mg al día, normalmente dividido en dosis diarias iguales de dos a cuatro veces al día. Puede ser necesario el uso de dosificaciones fuera de estos intervalos en algunos casos, y el médico que trata deberá saber cómo aumentar, disminuir o interrumpir el tratamiento basándose en la respuesta del paciente. Los distintos términos y expresiones antes descritos tales como "cantidad terapéuticamente efectiva" están abarcados por las cantidades de dosificación y el calendario de frecuencia de dosis antes descritos.

Para su uso en el tratamiento o prevención de la ansiedad o los trastornos de la ansiedad, el médico deberá prescribir por lo general el período de tratamiento y la frecuencia de las dosis de R-tofisopam de modo individual para cada paciente. En general, sin embargo, el tratamiento o la prevención de la ansiedad o los trastornos de la ansiedad con R-tofisopam puede alargarse tanto como sea necesario, ya sea en una única sesión ininterrumpida o en sesiones discretas; de modo preferido, la terapia del R-tofisopam puede realizarse durante un período de 4 a 18 semanas. El R-tofisopam puede administrarse antes, durante o después que otros compuestos psicoactivos, en particular aquellos con actividad antidepresiva. Tales compuestos incluyen antidepresivos tricíclicos tales como amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina, trimipramina, amoxapina, desipramina, maprotilina, nortriptilina, y protriptilina; inhibidores de la recaptación de serotonina tales como fluoxetina racémica y enantiómeros, fluovoxamina, paroxetina, sertralina y (\pm)-venlafaxina; antidepresivos atípicos tales como bupropión, nefazodona, y trazodona; y otros inhibidores de la monoamino oxidasa, tales como fenelzina, tranilcipromina y (-)-selegilina, ya sea solos o combinados. En particular, la presente invención abarca el uso de tofisopam en unión con otros medicamentos psicoactivos conocidos.

El R-tofisopam puede también administrarse antes, durante o tras psicoterapia tradicional. Así, el R-tofisopam puede utilizarse de acuerdo con la presente invención como un complemento a la terapia de conducta convencional o psicoterapia.

Puede emplearse cualquier vía de administración apropiada para proporcionar al paciente una dosificación efectiva de R-tofisopam, Por ejemplo, oral, rectal, parenteral, transdérmica, subcutánea, sublingual, intranasal, intramuscular, intratecal y similares pueden emplearse según sea apropiado. Las formas de dosificación incluyen comprimidos, comprimidos recubiertos, caplets, cápsulas.

(por ej. cápsulas de gelatina dura), trociscos, grageas, dispersiones, suspensiones, soluciones, parches, incluyendo formulaciones de liberación controlada bien conocidas en la técnica. Véase, por ej. Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 1985, Ansel, H.C., Lea y Febiger, Philadelphia, PA; Remingston's Pharmaceutical Sciences, 1995, Mack Publ. Co., Easton, PA.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden R-tofisopam como el ingrediente activo o una sal de éste aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y pueden también contener un transportador aceptable desde el punto de vista farmacéutico y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos. La expresión "sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico" se refiere a las sales preparadas a partir de ácidos no tóxicos aceptables desde el punto de vista farmacéutico, incluyendo ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos.

Dado que el compuesto de la presente invención es de carácter básico, las sales pueden prepararse a partir de ácidos no tóxicos aceptables desde el punto de vista farmacéutico, incluyendo ácidos orgánicos e inorgánicos. Tales ácidos incluyen ácido málico, acético, benceno-sulfónico (besilato), benzoico, canfosulfónico, cítrico, etenosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico; nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico y similares. Particularmente preferidos son los ácidos bromhídrico, clorhídrico, maleico, fosfórico, y sulfúrico.

Las composiciones incluyen composiciones apropiadas para administración oral, rectal, transdérmica, sublingual, y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intratecal e intravenosa), a pesar de que las vías más apropiadas en cualquier caso dado dependerán de la naturaleza y gravedad del estado a tratar. La vía de administración más preferida de la presente invención es la vía oral. La composición puede presentarse convenientemente en formas de dosificación unitarias y puede prepararse por cualquiera de los métodos bien conocidos en las técnicas de farmacia.

En el caso en que se emplee una composición oral, un intervalo de dosificación apropiado de uso es, p. ej., de unos 10 mg hasta unos 1200 mg al día, generalmente divididos en dosis diarias iguales entre una y cuatro veces al día, preferentemente de unos 50 mg hasta unos 600 mg al día, generalmente divididos en dosis diarias iguales entre dos y cuatro veces al día y más preferido, de unos 100 mg hasta unos 400 mg al día, generalmente divididos en dosis diarias iguales entre dos y cuatro veces al día. Se puede ir aumentando la dosis a los pacientes partiendo de una dosis inferior, hasta llegar a las dosis dentro del intervalo para alcanzar un control o prevención satisfactorios de los síntomas, según sea apropiado.

En el uso práctico, el R-tofisopam puede combinarse como el ingrediente activo en una mezcla íntima con un transportador farmacéutico de acuerdo con las técnicas convencionales de composiciones farmacéuticas. El transportador puede adoptar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación que se desea administrar, p. ej., oral o parenteral (incluyendo inyecciones intravenosas o infusiones). En la preparación de composiciones para formas de dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos usuales, por ejemplo agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes potenciadotes del sabor, conservantes, agentes colorantes y similares en el caso de preparaciones orales líquidas, por ejemplo suspensiones, elixires y soluciones; o aerosoles; o transportadores tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, estabilizantes, diluyentes, agentes granulantes, lubricantes, aglutinantes, sustancias de carga, agentes desintegrantes en el caso de preparaciones orales sólidas tales como polvos, cápsulas y comprimidos, prefiriéndose las preparaciones orales sólidas frente a las preparaciones líquidas. La preparación oral sólida de preferencia es comprimidos. La preparación oral sólida de mayor preferencia es la de comprimidos recubiertos. Debido a su facilidad de administración los comprimidos y las cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente transportadores sólidos farmacéuticos. Si se desea, los comprimidos se pueden recubrir mediante técnicas estándar acuosas o no acuosas.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden también formularse para proporcionar liberación lenta o controlada del ingrediente activo utilizado, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa en proporciones variables para proporcionar el perfil de liberación deseado, otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos multicapa, micropartículas, liposomas y/o microesferas.

En general, una preparación de liberación controlada es una composición farmacéutica capaz de liberar el ingrediente activo al ritmo requerido para mantener una actividad farmacológica constante durante un período de tiempo deseable. Tales formas de dosificación proporcionan un aporte del fármaco al organismo durante un período de tiempo predeterminado y, así, mantiene niveles del fármaco en el intervalo terapéutico durante períodos de tiempo más largos que las formulaciones convencionales no controladas.

La patente de EE.UU. nº 5.674.533 describe composiciones farmacéuticas de liberación controlada en formas de dosificación líquida para la administración de moguisteína, un potente antitusivo periférico.

La patente de EE.UU. nº 5.059.595 describe la liberación controlada de agentes activos mediante el uso de comprimidos gastro-resistentes para la terapia de perturbaciones mentales orgánicas.

La patente de EE.UU. nº 5.591.767 describe un parche transdérmico reservorio de líquido para la administración controlada de ketorolac, un agente antiinflamatorio no esteroide con potentes propiedades analgésicas.

La patente de EE.UU. nº 5.120.548 describe un mecanismo de cesión del fármaco de liberación controlada que consiste en polímeros expandibles.

La patente de EE.UU. nº 5.073.543 describe formulaciones de liberación controlada que contienen un factor trófico atrapado en un vehículo tipo gangliósido-liposoma.

U.S. Patent No 5,639,476 revela una formulación de liberación controlada sólida estable que tiene un recubrimiento derivado de una dispersión acuosa de un polímero acrílico hidrófobo.

Se conoce el uso de micropartículas biodegradables en formulaciones de liberación controlada.

La patente de EE.UU. nº 5.354.566 revela un polvo de liberación controlada que contiene el ingrediente activo.

La patente de EE.UU. nº 5.733.566, describe el uso de micropartículas poliméricas que liberan composiciones antiparasitarias. El uso de R-tofisopam en una formulación de liberación controlada no se ha descrito con anterioridad.

La liberación controlada del ingrediente activo puede estimularse por distintos inductores, por ejemplo pH, temperatura, enzimas, agua, u otras condiciones o compuestos fisiológicos. Existen diversos mecanismos para liberar el fármaco. Por ejemplo, en una realización, el componente de liberación controlada puede expandirse y formar orificios porosos lo suficientemente grandes como para liberar el ingrediente activo tras la administración a un paciente. La expresión "componente de liberación controlada" en el contexto de la presente invención se define aquí como un compuesto o compuestos, tales como polímeros, matrices poliméricas, geles, membranas permeables, liposomas y/o microesferas, que facilitan la liberación controlada del ingrediente activo (es decir, R-tofisopam) en la composición farmacéutica. En otra realización, el componente de liberación controlada es biodegradable, inducido por exposición al entorno acuoso, pH, temperatura, o enzimas en el organismo. En otra realización, se puede utilizar sol-geles, en donde el ingrediente activo se incorpora a una matriz sol-gel que es un sólido a temperatura ambiente. Esta matriz se implanta dentro de un paciente, preferiblemente un mamífero, cuya temperatura corporal es lo suficientemente alta como para inducir la formación de gel en la matriz sol-gel, liberando de este modo el ingrediente activo dentro del paciente.

Los estabilizadores farmacéuticos también pueden usarse para estabilizar composiciones que contienen tofisopam o sales de éste; estabilizadores aceptables incluyen, pero no se limitan a hidrocloruro de L-cisteína, hidrocloruro de glicina, ácido málico, metabisulfito sódico, ácido cítrico, ácido tartárico y dihidrocloruro de L-cisteína. Composiciones farmacéuticas de la presente invención apropiadas para administración oral pueden presentarse como unidades discretas tales como cápsulas, cachets, o comprimidos o esprais de aerosol, que contienen cada uno una cantidad predeterminada del ingrediente activo, tal como un polvo o gránulos o como una solución o una suspensión en un líquido acuoso, un líquido no acuoso, una emulsión de aceite en agua, o una emulsión de agua en aceite.

Tales composiciones pueden prepararse por cualquier método farmacéutico, pero todos los métodos incluyen el paso de asociar el ingrediente activo con el transportador que constituye uno o más ingredientes necesarios. En general, las composiciones se preparan mezclando íntima y uniformemente el ingrediente activo con los transportadores líquidos o los transportadores sólidos finamente divididos, y luego, si fuera necesario, dando forma al producto a la presentación deseada. Por ejemplo, un comprimido puede prepararse por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos preparados por compresión pueden prepararse comprimiendo en una máquina apropiada el ingrediente activo en forma libremente fluyente tal como polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con uno o más aglutinantes, cargas, estabilizadores, lubricantes, diluyentes inertes y/o agentes tensioactivos o dispersantes. Los comprimidos moldeados pueden hacerse moldeando en una máquina apropiada una mezcla del compuesto pulvurulento humedecido con un diluyente líquido inerte. Es deseable que cada comprimido contenga desde unos 10 mg hasta unos 100 mg del ingrediente activo, y que cada cachet o cápsula contenga de unos 10 mg hasta unos 200 mg del ingrediente activo. En una realización preferente, el comprimido, el cachet o la cápsula contiene una de cuatro dosificaciones: unos 10 mg, unos 50 mg, unos 100 mg, y unos 150 mg de ingrediente activo.

Por ejemplo, comprimidos que contengan 20 mg de agente activo (p. ej. R-tofisopam ópticamente puro) pueden prepararse de una manera conocida en la técnica. La composición de cada uno de estos comprimidos es como sigue:

Comprimidos

Fórmula	Cantidad por comprimido en mg
Ingrediente activo	20,0
Estearato de magnesio	1,0
Estearina	1,0
Talco	2,0
Gelatina	3,5
Almidón de maíz	20,5
Lactosa	122,0
Celulosa microcristalina	10,0

Varios modelos animales son apropiados para medir las actividades relativas de los enantiómeros R y S ópticamente puros del tofisopam, así como del tofisopam racémico, en el tratamiento de la ansiedad en seres humanos. La evaluación de los compuestos está basada en sus potencias relativas en un ensayo diseñado para medir la ansiedad generada por una situación novedosa. En el ensayo "Laberinto elevado en cruz", se genera la ansiedad colocando a los animales en el brazo abierto elevado de un aparato en forma de una cruz (o "plus") con dos brazos abiertos y dos cerrados. El animal de ensayo tiene acceso libre a todos los brazos. La actividad ansiolítica se determina por el porcentaje de tiempo que los animales pasan en los brazos abiertos y el porcentaje de todas las entradas realizadas dentro de los brazos abiertos. Este ensayo ha sido validado desde el punto de vista del comportamiento y de la fisiología en ratas y ratones. Pellow, S. et al. (1985) J. Neurosci. Methods, 14, 149-167; Lister, R.G. (1987) Psychopharmacology, 92, 180-185.

Pueden también usarse otros ensayos para medir la actividad ansiolítica y son conocidos aquellos con habilidades en la técnica. Ejemplos de estos otros ensayos son el test de Séller-Seifter, el test de Vogel y el test de Interacción Social. Otro ensayo más es el ensayo de respuesta de contracción craneal (Moser, P.C., "The Effect of Novel Anxiolytics on the Head-Twitch Response in Mice" British J. Pharmacol. Suppl. 99:248P (1990)).

Los ensayos para monitorizar el bloqueo de los receptores de la dopamina se conocen en la técnica y son útiles de acuerdo con esta invención (p. ej. Bunzow, J.R., et al., "Cloning and Expresión of Rat D2 Dopamine Receptor cDNA" Nature 336:783-787 (1988); Grandy, et al., "Cloning of the cDNA and Gene for a Human D2 Dopamine Receptor" PNAS U.S.A. 86:9762-9766 (1989); Hayes, G., et al., "Structural Subtypes of the Dopamine D2 receptor are Functionally Distinct: Expression of the Clone D_{2A} and D_{2B} Subtypes in a Heterologous Cell Line", Mol. Endocrin. 6:920-926 (1992). Los resultados preliminares sugieren que el R-tofisopam no puede manifestar efectos secundarios relacionados con la unión al receptor de la dopamina (D_{2L}).

Con el fin de que esta invención se entienda más completamente, se recogen los siguientes ejemplos.

5. Ejemplos 5.1 Resolución de los enantiómeros de tofisopam

Los enantiómeros de tofisopam se resolvieron por cromatografía quiral. Por ejemplo, se cargó tofisopam (42,8 mg disueltos en acetonitrilo), en una columna Chirobiotic V (ASTEC, Whippany, NJ). La elución de los compuestos con MTBE/ACN 90/10 (v/v), a 40 ml/min, se monitorizó a 310 nm, un camino de 2 mm. El enantiómero R(+) fue el primer compuesto en eluir de la columna. Véase la Fig. 1, fracción 1. El enantiómero R(+) se recogió, secó y almacenó para su uso en ensayos biológicos. El R(-)-tofisopam ("A'"), el S(-/+)tofisopam ("B" Y "B'"), y R(+)tofisopam residual ("A") co-eluyeron, y se recogieron en una fracción posterior (p.ej., Fig. 1, fracción 2). Aproximadamente el 20% del R(+)tofisopam en la fracción 1 se convierte en R(-)-tofisopam si se deja en solución durante 24 horas. Se observó un equilibrio (R+/R-) estable a 80/20 entre los dos confórmeros de la solución MTBE/ACN (90/10) a temperatura ambiente.

El enantiómero S(-) se aisló de la fracción 2 mediante el siguiente protocolo. La fracción 2 se secó, re-disolvió en 1 ml de acetonitrilo, y se cargó en una columna Chirobiotic V. Los picos B y B' pasaron por un reciclado de cepillo a través de una columna Chirobiotic V dos veces más (MTBE/ACN 90/10 (v/v), a 40 ml/min, monitorizada a 310 nm, un camino de 2 mm). Véase, p.ej., Fig.2, reciclados 1-3. Un pico que contenía S(-)-tofisopam se recogió del tercer reciclado, se secó y se almacenó para uso en ensayos biológicos (Fig. 2, pico B, tercer reciclado).

Se llevaron a cabo evaluaciones analíticas del material de partida, y de las preparaciones finales de R- y S-tofisopam, utilizando columnas Chiral Tech OD GH060 (Daicel) (Hexano/IPA 90/10, a 25ºC, detección a 310 nm). Véanse las Figs.3a y 3b. La preparación final de R-tofisopam fue de 98%+ de pureza por cromatografía analítica. La preparación final de S-tofisopam fue de 95%+ de pureza por cromatografía analítica.

5.2 Ensayo de actividad ansiolítica a. Sustancias a ensayar

Se disolvieron en Tween 80 al 2%/DMSO al 5% preparaciones en seco de tofisopam, R-tofisopam o S-tofisopam para administración oral en un ensayo ciego. Diazepam (Sigma, EE.UU.) fue disuelto de un modo similar en DMSO (Merck, Alemania), agua destilada y Tween 80 (Wako Pure Industries, Ltd., Japón).

b. Animales

Se usaron ratas macho Long Evans, proporcionadas por el centro de cría de animales de MDS Panlabs Taiwan, Ltd. El espacio asignado para la ubicación de los animales fue como sigue: 45 x 23 x 15 cm para 6 ratas. Se alojó a las ratas en jaulas APEC® (Allentown Gaging, Allentown, NJ 05801, EE.UU.) en un aislante de presión positiva (NuAire®, Modelo: Nu-605, velocidad de flujo de aire 50\pm 5 pies/min, Filtros HEPA). Todos los animales se mantuvieron en un ambiente de temperatura (22ºC - 24ºC) y humedad (60% - 80%) controladas y bajo ciclos de luz-oscuridad de 12 horas durante al menos una semana en el laboratorio de MDS Panlabs Taiwan, antes de su uso. Se permitió el acceso libre a alimento estándar de laboratorio para ratas (Fwusow Industry Co., Limited, Taiwan), y a agua corriente. Todos los aspectos relacionados con este trabajo, incluyendo alojamiento, experimentación y eliminación de los animales, se llevaron a cabo de acuerdo con los Internacional Guiding Principles for Biomedical Research Involving Animals (Publicación CIOMS nº ISBN 92 90360194, 1985).

c. Protocolo de ensayo

Se ha demostrado que las benzodiazepinas, tales como diazepam, potencian las contracciones craneales, inducidas por el receptor agonista directo de la 5-hidroxitriptamina (5-HT), el 5-metoxi-N,N-dimetiltriptamina (5-MeODMT). Moser, P.C., "The Effect of Novel Axiolytics on the Head-Twitch Response in Mice" British J. Pharmacol Suppl. 99:248P (1990). Basado en estos ensayos, se administraron sustancias de ensayo por vía oral a las ratas, una hora antes de la inyección interperitoneal de 3 mg/kg de 5-MeODMT. Se registró el número de contracciones craneales durante un período de 1-5 minutos después de la inyección (Tabla 1).

TABLA 1

2

Con la administración de dosis de ensayo mayores, el número de contracciones craneales observadas en ratas a las que se les administró tofisopam y R-tofisopam, aumentará dependiendo de la dosis.

Claims (13)

1. Uso de R-tofisopam o una sal de éste aceptable desde el punto de vista farmacéutico para la fabricación de una composición farmacéutica para tratar la ansiedad o trastornos de la ansiedad en seres humanos.

2. Uso de R-tofisopam para la fabricación de una composición farmacéutica para prevenir la ansiedad o un trastorno de la ansiedad en seres humanos con riesgo de desarrollar ansiedad o un trastorno de la ansiedad.

3. Uso de acuerdo a la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el R-tofisopam o una sal de éste aceptable desde el punto de vista farmacéutico se administra desde unos 10 mg hasta unos 1200 mg, preferentemente desde unos 50 hasta unos 600 mg, y más preferentemente desde unos 100 hasta unos 400 mg.

4. El uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde dicha cantidad se administra de una a cuatro unidades por día.

5. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la cantidad de R-tofisopam o una sal de éste aceptable desde el punto de vista farmacéutico es mayor que aproximadamente 90% en peso, del peso total de tofisopam.

6. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición farmacéutica comprende, además, un antidepresivo, una 1,4-benzodiazepina o una medicación antipsicótica.

7. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el trastorno de la ansiedad se selecciona entre el trastorno de pánico sin agorafobia, trastorno de pánico con agorafobia, agorafobia sin historial de trastorno de pánico, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés postraumático, trastorno de estrés agudo, trastorno generalizado de ansiedad, trastorno de ansiedad debido a enfermedad médica, trastorno de ansiedad inducido por sustancias y trastorno de ansiedad no especificado.

8. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el tofisopam está sustancialmente libre de su enantiómero S.

9. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el R-tofisopam está en una cantidad efectiva insuficiente para causar los efectos adversos asociados con el uso de tofisopam racémico.

10. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de R-tofisopam o una sal de éste aceptable desde el punto de vista farmacéutico; sustancialmente libre de su enantiómero S, junto con uno o más transportador(es), diluyente(s) y/o aditivo(s) farmacéuticos.

11. La composición de la reivindicación 10, en donde dicha composición es una composición farmacéutica de liberación controlada.

12. La composición de la reivindicación 10 o la reivindicación 11, en donde la composición se adapta al tratamiento de la ansiedad y de los trastornos de ansiedad.

13. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, que tiene las características especificadas en cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, y 9.