DE102004063754A1 - Verwendung eines CGRP-Antagonisten in Kombination mit einem Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer zur Behandlung von Migräne - Google Patents

Verwendung eines CGRP-Antagonisten in Kombination mit einem Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer zur Behandlung von Migräne Download PDF

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention von Kopfschmerzen, Migräne oder Cluster headache, wobei das Vefahren die gemeinsame Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge eines CGRP-Antagonisten (A) oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon und einer therapeutisch wirksamen Menge eines Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmers (B) oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon, umfasst, sowie die entsprechenden pharmazeutischen Zusammensetzungen und deren Herstellung.

Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Migräne ist eine der häufigsten neurologischen Störungen und beinhaltet periodische Anfälle von Kopfschmerzen und Übelkeit sowie eine Vielzahl weiterer Symptome. Obwohl erhebliche Fortschritte gemacht worden sind, wird die Pathophysiologie von Migräne weiterhin nicht verstanden. Mehrere Beobachtungen deuten jedoch auf eine Beteiligung des Calcitonin-Gen-bezogenen Peptids (CGRP) hin. Migränekopfschmerzen beinhalten die Aktivierung des trigeminalen Systems und die Erweiterung von kranialen Gefäßen. CGRP ist an Neuronen in trigeminalen Ganglia lokalisiert, und CGRP-Spiegel sind während eines Migräneanfalls erhöht, was vermutlich die beobachtete Vasodilation bewirkt. Dementsprechend ist denkbar, dass die Inhibition der von CGRP hervorgerufenen Erweiterung der kranialen Gefäße möglicherweise eine neue Behandlung von Migränekopfschmerzen erlaubt.
  • Breite Verwendung findende Arzneistoffe gegen Migräne sind sogenannte "Triptane", z.B. Sumatriptan und Zolmitriptan. Diese Verbindungen rufen ihre Wirkungen gegen Migräne aufgrund ihrer vasokonstriktiven Eigenschaften und vermutlich ihrer Inhibition der Freisetzung des Neuropeptids Calcitonin-Gen-bezogenes Peptid (CGRP) hervor (Ferrari, M. D., Saxena, P. R. (1995), 5-HT1 receptors in migraine pathophysiology and treatment, Eur. J. Neurology, 2, 5-21; Johnson, K. W., Phebus, L. A., Cohen, M. L. (1998), Serotonin in migraine: Theiroes, animal models and emerging therapies, Progress in Drug Research, Bd. 51, 220-244), wobei man annimmt, dass dessen Spiegel während eines Migräneanfalls erhöht sind (Edvinsson, L., Goadsby, P. J. (1994), Neuropeptides in migraine and cluster headache, Cephalgia, 14(5), 320-327). Ein völlig neuer Ansatz zur Behandlung von Migräne ist die Verwendung von CGRP-Antagonisten (Doods, H., Hallermayer, G., Wu, D., Entzeroth, M., Rudolf, K., Engel, W., Eberlein, W. (2000), Pharmacological profile of BIBN4096BS, the first selective small molecule CGRP antagonist, Br. J. Pharmacol., 129, 420-423).
  • Hintergrund der Erfindung
  • Im US Patent Nr. 5,023,269 wird beschrieben, dass sich 3-Aryloxy-3-substituierte Propanamine, wie beispielsweise Duloxetin, zur Behandlung von Schmerzen eignen. Insbesondere der Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer Duloxetin kann zur Behandlung von Migräne verwendet werden, was in der internationalen Patentanmeldung PCT/US95/13289 offenbart wird.
  • Die WO 98/11128 offenbart modifizierte Aminosäuren mit CGRP-antagonistischen Eigenschaften, deren Verwendung und Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung für die Herstellung und Reinigung von Antikörpern und als markierte Verbindungen in RIA- und ELISA-Assays und als diagnostische oder analytische Hilfsmittel in der Neurotransmitterforschung. Angesichts ihrer pharmakologischen Eigenschaften sind die modifizierten Aminosäuren also geeignet für die akute und prophylaktische Behandlung von Kopfschmerzen, insbesondere Migräne und Cluster headache. Weitere Verbindungen mit CGRP-antagonistischen Eigenschaften werden in den internationalen Anmeldungen PCT/EP03/02417, PCT/EP03/11762, PCT/EP03/11763, PCT/EP04/00087, PCT/EP00/02004, PCT/EP00/10463, PCT/EP00/10391 und PCT/EP00/13236 beschrieben.
  • Zusammenfassende Darstellung der Erfindung
  • Überraschenderweise ist festgestellt worden, dass in einem Modell, von dem angenommen wird, dass es die Antimigränewirkungen von Arzneistoffen vorhersagt, die Kombination von zwei Arzneistoffen mit völlig verschiedener Wirkungsweise, nämlich einem CGRP-Antagonisten (A) und einem Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (B) oder einem physiologisch verträglichen Salz davon zu einer besseren Wirkung im Vergleich mit der Wirkung nur eines Arzneistoffs führt.
  • Ausführliche Darstellung der Erfindung
  • Gemäß einem ersten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention von Indikationen bereit, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Kopfschmerzen, Migräne und Cluster headache besteht, wobei das Verfahren die gemeinsame Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge eines CGRP-Antagonisten (A) oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon und einer therapeutisch wirksamen Menge eines Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmers (B) oder ein physiologisch verträgliches Salz davon an eine Person, die einer derartigen Behandlung bedarf, umfasst.
  • Im Sinne der vorliegenden Erfindung können als Wirkstoff (A) alle pharmazeutisch verträglichen Wirkstoffe Verwendung finden, die die bekannten Wirkungen von CGRP antagonisieren oder die Freisetzung von CGRP aus sensorischen Nervenendigungen hemmen.
  • Als CGRP-Antagonisten (A) kommen beispielsweise die in der WO 98/11128 oder DE 199 11 039 beschriebenen Aminosäurederivate, ferner die in der WO 98/56779, WO 98/09630 und WO 97/09046 beschriebenen nichtpeptidischen Wirkstoffe in Betracht.
  • Erfindungsgemäß bevorzugt wird der CGRP-Antagonist (A) ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
    • (1) 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin,
    • (2) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahydro-2(1H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin,
    • (3) 1-[N2-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin,
    • (4) 1-[N2-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin,
    • (5) 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin,
    • (6) 1-[N2-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin,
    • (7) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin,
    • (8) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,4-dihydro-5-phenyl-3(3H)-oxo-1,2,4-triazol-2-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin,
    • (9) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,4-dihydro-5-phenyl-3(3H)-oxo-1,2,4-triazol-2-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin,
    • (10) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,4-dihydro-5-phenyl-3(3H)-oxo-1,2,4-triazol-2-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperazin,
    • (11) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin,
    • (12) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidin-yl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-ethyl-4-piperidinyl)-piperidin,
    • (13) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-hexyl-4-piperidinyl)-piperidin,
    • (14) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-cyclopropylmethyl-4-piperidinyl)-piperidin,
    • (15) 1-[N-[[4-[3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-3-ethenyl-D,L-phenylalanyl]-4-(hexahydro-1H-1-azepinyl)-piperidin,
    • (16) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]-2-[(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin,
    • (17) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[N-(aminocarbonyl)-N-phenylamino]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin,
    • (18) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(5-methoxy-4-pyrimidinyl)-piperazin,
    • (19) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,1-dioxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin,
    • (20) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[2(1H)-oxochinolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin,
    • (21) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-[3-(dimethylamino)propyl]-piperazin,
    • (22) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-piperidin,
    • (23) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-[(1-methyl-4-piperidinyl)carbonyl]-piperazin,
    • (24) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-[(1-methyl-4-piperazinyl)carbonyl]-piperazin,
    • (25) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-[4-[4-(dimethylamino)butyl]phenyl]-piperazin,
    • (26) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-[4-(dimethylamino)-1-piperidinyl]-piperidin,
    • (27) 1-[N2-[[4-(1,3-Dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-N'-methyl-D-tryptyl]-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-piperidin,
    • (28) 1-[N2-[[4-(1,3-Dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-N'-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-D-tryptyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin,
    • (29) (R,S)-1-(4-[4-(3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]-2-[(3,5-dibrom-4-methylphenyl)methyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-piperidin,
    • (30) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]-2-[(3,5-dibrom-4-methoxyphenyl)methyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin,
    • (31) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]-2-[(3,4-dibromphenyl)methyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-piperidin,
    • (32) 1-[N2-[N-([4-(1,3-Dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin,
    • (33) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-6-hydroxy-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin,
    • (34) 1-[N2-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-N6,N6-dimethyl-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl-piperazin,
    • (35) 1-[N2-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-N6,N6-dimethyl-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin,
    • (36) (R,S)-1-[2-(4-Amino-3,5-dibrombenzoyl)-4-[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]-4-oxobutyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin,
    • (37) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2,2-dioxido-2,1,3-benzothiadiazin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin,
    • (38) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]chinolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)carbonyl]-piperidin,
    • (39) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin,
    • (40) 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-N6,N6-dimethyl-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin,
    • (41) 1-[4-Amino-N-[[4-[4-(3-bromphenyl)-1,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-phenylalanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin,
    • (42) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-piperidin,
    • (43) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin,
    • (44) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-([4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(exo-8-methyl-8-azabicyclo[3,2,1]oct-3-yl)-piperazin,
    • (45) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin,
    • (46) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-ethyl-4-piperidinyl)-piperazin,
    • (47) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(hexahydro-4-methyl-1H-1,4-diazepin-1-yl)piperidin,
    • (48) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-[1-(methylsulfonyl)-4-piperidinyl]-piperidin,
    • (49) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin,
    • (50) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(hexahydro-1H-1-azepinyl)-piperidin,
    • (51) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin,
    • (52) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(exo-8-methyl-8-azabicyclo[3,2,1]oct-3-yl)-piperazin,
    • (53) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperazin,
    • (54) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin,
    • (55) 1-[N6-Acetyl-N2-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin,
    • (56) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(hexahydro-1H-1-azepinyl)-piperidin,
    • (57) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[(4-(1,3-dihydro-4-(3-thienyl)-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin,
    • (58) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin,
    • (59) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-[1-(hydroxycarbonylmethyl)-4-piperidinyl]-piperidin,
    • (60) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-methylsulfonyl-4-piperidinyl)-piperidin,
    • (61) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-piperidinyl)-piperidin,
    • (62) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-ethyl-4-piperidinyl)-piperidin,
    • (63) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-(3-hydroxyphenyl)-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin,
    • (64) 1-[3,5-Dibrom-N-([4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(hexahydro-1H-1-azepinyl)-piperidin,
    • (65) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin,
    • (66) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[4-(3-bromphenyl)-1,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(exo-8-methyl-8-azabicyclo[3,2,1]oct-3-yl)-piperazin,
    • (67) 1-[4-Amino-3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-ethyl-4-piperidinyl)-piperidin,
    • (68) 1-[4-Amino-3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-ethyl-4-piperidinyl)-piperazin,
    • (69) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-(3-methoxyphenyl)-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(exo-8-methyl-8-azabicyclo[3,2,1]oct-3-yl)-piperazin,
    • (70) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-[1-(cyclopropylmethyl)-4-piperidinyl]-piperidin,
    • (71) 1-[4-Amino-3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(hexahydro-1H-1-azepinyl)-piperidin,
    • (72) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-piperidinyl)-piperidin,
    • (73) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin,
    • (74) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperazin,
    • (75) 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin,
    • (76) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-(3-thienyl)-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin,
    • (77) 1-[4-Amino-N-[[4-[4-(3-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-phenylalanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin,
    • (78) 1-(4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(hexahydro-1H-1-azepinyl)-piperidin,
    • (79) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperazin,
    • (80) 1-[4-Amino-N-[[4-[4-(3-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-phenylalanyl]-4-(hexahydro-1H-1-azepinyl)-piperidin,
    • (81) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin,
    • (82) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin,
    • (83) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-[4-(1-oxoethyl)phenyl]-piperazin,
    • (84) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperazin,
    • (85) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-(3-nitrophenyl)-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin,
    • (86) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-pyrrolidinyl)-piperidin,
    • (87) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(hexahydro-1H-1-azepinyl)-piperidin und
    • (88) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-(3-thienyl)-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperazin,
    deren physiologisch verträglichen Salzen und den Hydraten der Salze.
  • Als Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (B) können Citalopram, Duloxetin, Escitalopram, Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin, Sertralin, Trazodon oder die physiologisch verträglichen Salze davon verwendet werden. Vorzugsweise wird Duloxetin verwendet.
  • Die Dosierung für den Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (B) ist ungefähr 1/50 der niedrigsten normalerweise empfohlenen Dosis bis zu 1/1 der normalerweise empfohlenen Dosis, und zwar auf oralem, nasalem, inhalativem, subkutanem oder intravenösem Weg.
  • Erfindungsgemäß kann der CGRP-Antagonist (A) oder ein physiologisch verträglichen Salzes davon auf intravenösem oder subkutanem Weg in einer Dosierung von 0.0001 bis 3 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden, auf oralem Weg in einer Dosierung von 0.1 bis 20 mg/kg Körpergewicht oder auf nasalem oder inhalativem Weg in einer Dosierung von 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht einmal, zweimal oder dreimal täglich in Kombination mit
    einem Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (B) oder einem physiologisch verträglichen Salz davon, das auf oralem Weg in einer Dosierung von 0.03 bis 1.43 mg/kg Körpergewicht einmal, zweimal oder dreimal täglich oder
    auf intravenösem oder subkutanem Weg in einer Dosierung von 0.002 bis 0.09 mg/kg Körpergewicht einmal oder zweimal täglich oder
    auf rektalem Weg in einer Dosierung von 0.007 bis 0.36 mg/kg Körpergewicht einmal oder zweimal täglich oder
    auf nasalem Weg in einer Dosierung von 0.006 bis 0.29 mg/kg Körpergewicht einmal oder zweimal täglich verabreicht werden kann.
  • Die vorliegende Erfindung stellt gemäß einem zweiten Aspekt eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Prävention von Kopfschmerzen, Migräne oder Cluster headache, die eine therapeutisch wirksame Menge eines CGRP-Antagonisten (A) oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon und einem Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (B) oder einem physiologisch verträglichen Salz davon besteht, als kombinierte Zubereitung für die gleichzeitige oder zeitlich aufeinander folgende Verabreichung bereit.
  • Eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann eine einzelne Dosierungseinheit von 0.1 bis 1500 mg, vorzugsweise 0.3 bis 1000 mg, besonders bevorzugt 5 bis 750 mg, des CGRP-Antagonisten (A) oder einer äquivalenten Menge eines physiologisch verträglichen Salzes davon und
    eine einzelne Dosierungseinheit von 0.1 bis 150 mg, vorzugsweise 0.2 bis 100 mg, beispielsweise 10 bis 100 mg, besonders bevorzugt 10 bis 80 mg, insbesondere 40 bis 80 mg, des Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmers (B) oder einer äquivalenten Menge eines physiologisch verträglichen Salzes davon enthalten.
  • Alle Dosen oder Dosierungseinheiten eines physiologisch verträglichen Salzes einer der vorstehend genannten aktiven Verbindungen sind als Dosis oder Dosierung der aktiven Verbindung selbst zu verstehen.
  • Ferner kann eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ein Kit von Teilen für die Behandlung oder Prävention von Kopfschmerzen, Migräne oder Cluster headache sein, wobei das Kit umfasst:
    • (a) eine erste Umschließung enthaltend eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine therapeutisch wirksame Menge des CGRP-Antagonisten (A) oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon und ein oder mehrere physiologisch verträgliche Verdünnungsmittel und/oder Trägerstoffe; und
    • (b) eine zweite Umschließung enthaltend eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend einen Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (B) oder ein physiologisch verträgliches Salz davon und einen oder mehrere physiologisch verträgliche Verdünnungsmittel und/oder Trägerstoffe.
  • Ein dritter Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung des CGRP-Antagonisten (A) oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon in Kombination mit einem Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (B) oder einem physiologisch verträglichen Salz davon für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung oder Prävention von Kopfschmerzen, Migräne oder Cluster headache.
  • Der CGRP-Antagonist (A) oder ein physiologisch verträgliches Salz hiervon kann z.B. unter Verwendung einer der in den Beispielen beschriebenen pharmazeutischen Formulierungen verabreicht werden. Die Beispiele, die folgen, beschreiben pharmazeutische Zusammensetzungen, die den CGRP-Antagonisten (A) oder ein physiologisch verträgliches Salz davon und einen Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (B) oder ein physiologisch verträgliches Salz davon enthalten.
  • Beispiel 1a
  • Tabletten enthaltend 100 mg CGRP-Antagonist (A) oder eine äquivalente Menge eines physiologisch verträglichen Salzes davon und 50 mg Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (B) oder eine äquivalente Menge eines physiologisch verträglichen Salzes davon
    • Zusammensetzung/Tablette:
      CGRP-Antagonist (A) 100 mg
      Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (B) 50 mg
      Lactose 375 mg
      Magnesiumstearat 3.0 mg
      Povidon 8.5 mg
      Crospovidon 14.4 mg
      Flüchtiger Bestandteil: Wasser
  • Herstellung:
  • CGRP-Antagonist (A), Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (B) und Lactose (fein) werden in einem geeigneten Mischer (z.B. Diosna P2) homogen gemischt; anschließend granuliert man die Mischung mit einer wässrigen Povidon-Lösung. Das Granulat wird mit einem Kressner-Sieb mit 1.6 mm gesiebt und 2 Stunden bei 40°C getrocknet. Im Anschluss wird das Granulat in einer geeigneten Mühle, z.B. einer Comill bei 3000 U/Minute mit Maschenweite 1.1 mm gesiebt. Daraufhin wird das Granulat 5 Minuten mit Crospovidon gemischt und anschließend noch 1 Minute mit Magnesiumstearat. Die so erhaltene Mischung wird in einer Tablettenpresse zu Tabletten mit einem geeigneten Durchmesser gepresst.
  • Dieses Herstellungsverfahren ist die Grundlage weiterer Beispiele, die in der folgenden Tabelle aufgelistet sind. Tabelle 1
    Figure 00160001
  • Beispiel 2
  • Tabletten enthaltend 100 mg CGRP-Antagonist (A) oder eine äquivalente Menge eines physiologisch verträglichen Salzes davon und 50 mg Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (B) oder eine äquivalente Menge eines physiologisch verträglichen Salzes davon
    • Zusammensetzung:
      CGRP-Antagonist (A) 100 mg
      Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (B) 50 mg
      Lactose 284 mg
      mikrokristalline Cellulose 89.5 mg
      Magnesiumstearat 7.2 mg
      Croscarmellose 7.3 mg
      Flüchtiger Bestandteil: Wasser
  • Herstellung:
  • CGRP-Antagonist (A), Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (B), Lactose (fein) und mikrokristalline Cellulose werden in einem geeigneten Mischer (z.B. Diosna P2) homogen gemischt; anschließend wird die Mischung mit Wasser granuliert. Das Granulat wird mit einem Kressner-Sieb mit 1.6 mm gesiebt und 2 Stunden bei 40°C getrocknet. Im Anschluss wird das Granulat in einer geeigneten Mühle, z.B. einer Comill bei 3000 U/Minute mit Maschenweite 1.1 mm gesiebt. Daraufhin wird das Granulat 5 Minuten mit Croscarmellose und anschließend noch 1 Minute mit Magnesiumstearat gemischt. Die so erhaltene Mischung wird in einer Tablettenpresse zu Tabletten mit einem geeigneten Durchmesser gepresst.
  • Dieses Herstellungsverfahren ist die Grundlage weiterer Beispiele, die in der folgenden Tabelle aufgelistet sind. Tabelle 2
    Figure 00170001
    Figure 00180001
  • Beispiel 3a
  • Wässrige Lösung zur intranasalen Anwendung enthaltend 20% CGRP-Antagonist (A) oder eine äquivalente Menge eines physiologisch verträglichen Salzes davon und 5% Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (B) oder eine äquivalente Menge eines physiologisch verträglichen Salzes davon
    • Zusammensetzung:
      CGRP-Antagonist (A) 20 mg
      Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (B) 5 mg
      Mannitol 5 mg
      Wasser ad 0.1 ml
  • Durchführung:
  • Der Wirkstoff wird in Wasser unter Rühren und gegebenenfalls Erwärmen gelöst/suspendiert. Das Isotonans Mannitol wird zugegeben und die Lösung wird mit Wasser auf das Endvolumen aufgefüllt.
  • Beispiel 3b
  • Wässrige Lösung zur intranasalen Anwendung enthaltend 40% CGRP-Antagonist (A) oder eine äquivalente Menge eines physiologisch verträglichen Salzes davon und 10% Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (B) oder eine äquivalente Menge eines physiologisch verträglichen Salzes davon und 1.5% Labrasol
    • Zusammensetzung:
      CGRP-Antagonist (A) 40 mg
      Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (B) 10 mg
      Labrasol 1.5 mg
      Mannitol 5 mg
      Wasser ad 0.1 ml
  • Durchführung:
  • Die Wirkstoffe werden in Wasser unter Rühren und gegebenenfalls Erwärmen gelöst/suspendiert. Das Isotonans Mannitol und Labrasol werden zugegeben und die Lösung wird mit Wasser auf das Endvolumen aufgefüllt.
  • Dieses Herstellungsverfahren ist die Grundlage weiterer Beispiele, die in der folgenden Tabelle aufgelistet sind. Tabelle zu 3a und b
    Figure 00190001
  • Pellets
  • Die erfindungsgemäßen Arzneistoffe können auch in Form kleiner Partikeln wie z.B. Pellets hergestellt werden. Hierbei kann der Wirkstoff auf Neutralpellets, die aus Saccharose und Stärke oder mikrokristalliner Cellulose bestehen, aufgetragen werden.
  • Die Herstellung erfolgt in folgenden Schritten:
    • 1. Auswahl bzw. Herstellung von Starterpellets
    • 2. Aufbau der Wirkstoffschicht Fakultativ: Überziehen von Pellets zur Stabilitätsverbesserung oder Geschmackskorrektur oder – falls gewünscht – zur Retardierung einer oder mehrerer Wirkstoffe.
  • Beispiel 4
  • Herstellung einer Wirkstoffauftragung mit 100 Gewichtsteilen CGRP-Antagonist (A) oder einer äquivalenten Menge eines physiologisch verträglichen Salzes davon und 40 Gewichtsteilen Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (B) oder einer äquivalenten Menge eines physiologisch verträglichen Salzes davon
    • Zusammensetzung:
      Kernmaterial 200 Gewichtsteile
      Hydroxypropylcellulose 38 Gewichtsteile
      Talkum 20 Gewichtsteile
      CGRP-Antagonist (A) 100 Gewichtsteile
      Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (B) 40 Gewichtsteile
  • In 250 Gewichtsteilen 2-Propanol wird Hydroxypropylcellulose unter Rühren gelöst und anschließend werden in dieser Lösung die Wirkstoffe und Talkum unter Rühren dispergiert.
  • In einer Wirbelschichtprozessanlage werden 200 Gewichtsteile Kernmaterial bei einer Zulufttemperatur von 20°C bis 30°C mit der wirkstoffhaltigen Dispersion im Unterbettsprühverfahren besprüht. Die wirkstoffhaltigen Pellets werden anschließend im Umlufttrockenschrank bei 35°C über 8 Stunden nachgetrocknet.
  • Zur Entfernung von Agglomeraten werden die wirkstoffhaltigen Pellets mit einem Sieb mit der nominalen Maschenweite 1.25 mm gesiebt. Die Gutfraktion (Korngröße < 1.25 mm) wird weiterverarbeitet.
  • Der Aufbau der Wirkstoffschicht erfolgt generell in immer gleicher Weise, wobei aber Wirkstoffart und Menge, Bindemittelart und Menge, Talkummenge und Wasser, Isopropanol bzw. Ethanolmenge variiert werden.
  • Weitere Beispiele sind in Tabelle 4 gezeigt. Tabelle 4
    Figure 00210001
  • Extrudate
  • Die erfindungsgemäßen Arzneistoffe können auch in Form von Extrudaten hergestellt werden, die nach Schneiden/Spheronisieren direkt in Kapseln abgefüllt oder nach Mahlen zu Tabletten verarbeitet werden.
  • Die Herstellung erfolgt in folgenden Schritten:
    • 1. Extrusion
    • 2a. Schneiden/Spheronisieren
    • 2b. Mahlen und anschließendes Verarbeiten zu Tabletten
  • Beispiel 5a
  • Herstellung von Feuchtextrudaten mit 300 Gewichtsteilen CGRP-Antagonist (A) oder einer äquivalenten Menge eines physiologisch verträglichen Salzes davon und 80 Gewichtsteilen Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (B) oder einer äquivalenten Menge eines physiologisch verträglichen Salzes davon
    • Zusammensetzung:
      Povidon 6 Gewichtsteile
      Mikrokristalline Cellulose 40 Gewichtsteile
      CGRP-Antagonist (A) 300 Gewichtsteile
      Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (B) 80 Gewichtsteile
  • 300 Gewichtsteile CGRP-Antagonist (A), 80 Gewichtsteile Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (B), 40 Gewichtsteile Mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 101) und 6 Gewichtsteile Povidon (Kollidon K25) werden in einem Rhönradmischer 15 Minuten lang gemischt. Dann wird die Pulvermischung zusammen mit Wasser, mit einer Geschwindigkeit von ca. 1 kg/h, in einen Doppelschnecken-Extruder eingebracht. Die Wasserdosierung wird automatisch so geregelt, dass im Extruder ein Solldrehmoment von ca. 19% erzeugt wird. Die Extrusion erfolgt über eine Düsenplatte mit Bohrungen von 0.8 mm Durchmesser.
  • Das Ausrunden der Extrusionsstränge zu Pellets erfolgt in einem Spheronizer, wobei ca. 3 Minuten mit ca. 850 RPM gerundet wird.
  • Die Pellets werden bei 80°C ca. 1.5 h in einem Wirbelschichttrockner getrocknet.
  • Das Kernmaterial wird über eine Taumelsiebmaschine mit unterschiedlichen Siebböden mit nominalen Maschenweiten von 0.71 bis 1.25 mm fraktioniert. Die jeweils geeigneten Gutfraktionen zwischen 0.71 und 0.90 bzw. 0.90 und 1.12 mm werden verwendet.
  • Weitere Beispiele sind in Tabelle 5 gezeigt. Tabelle 5
    Figure 00230001
  • Beispiel 6
  • Herstellung von Schmelzextrudaten mit 200 Gewichtsteilen CGRP-Antagonist (A) oder einer äquivalenten Menge eines physiologisch verträglichen Salzes davon und 60 Gewichtsteilen Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (B) oder einer äquivalenten Menge eines physiologisch verträglichen Salzes davon
    • Zusammensetzung:
      Povidon 6 Gewichtsteile
      Poloxamer 40 Gewichtsteile
      CGRP-Antagonist (A) 200 Gewichtsteile
      Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (B) 60 Gewichtsteile
  • 200 Gewichtsteile CGRP-Antagonist (A), 60 Gewichtsteile Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (B), 40 Gewichtsteile Poloxamer und 6 Gewichtsteile Povidon K25 werden in einem Rhönradmischer 15 Minuten lang gemischt. Daraufhin wird die Pulvermischung mit einer Geschwindigkeit von ca. 1 kg/h in einen Doppelschnecken-Extruder eingebracht. Die Temperatur wird so geregelt, dass im Extruder ein Solldrehmoment von ca. 19% erzeugt wird. Die Extrusion erfolgt über eine Düsenplatte mit Bohrungen von 0.8 mm Durchmesser.
  • Die austretenden Extrusionstränge werden mit einem Kopfabschlag geschnitten, das Ausrunden der Extrusionsstränge zu Pellets erfolgt in einem Spheronizer, wobei ca. 3 Minuten mit ca. 850 RPM bei ca. 40°C gerundet wird.
  • Trocknung der Pellets bei 80°C ca. 1.5 h in einem Wirbelschichttrockner.
  • Das Kernmaterial wird über eine Taumelsiebmaschine mit unterschiedlichen Siebböden mit nominalen Maschenweiten von 0.71 bis 1.25 mm fraktioniert. Die jeweils geeigneten Gutfraktionen zwischen 0.71 und 0.90 bzw. 0.90 und 1.12 mm werden in den weiteren Prozessen verwendet.
  • Die jeweiligen Zusammensetzungen können variieren und werden im folgenden in Tabellenform dargestellt. Tabelle 6
    Figure 00240001
    Figure 00250001
  • Beispiel 7
  • Weiterverarbeitung zu Tabletten
  • Die Extrudate werden in einer geeigneten Mühle gemahlen, das entstehende Granulat wird mit üblichen Tablettierhilfsstoffen analog Beispiel 1 zu Tabletten weiterverarbeitet.
  • Pulverinhalativum
  • Herstellung sphärisch nanostrukturierter Mikropartikel der Wirkstoffe zur Herstellung eines Pulverinhalativums
  • Die Wirkstoffe werden zur Herstellung einer Wirkstofflösung von 4 Gew.-% entsprechend in einem Ethanol/Wasser (4:1)-Gemisch gelöst und die Wirkstofflösung so versprüht, dass ein Sprühnebel mit einer Tropfengröße mit dem Kennwert X50 (Medianwert = Teilchengröße/Tropfengröße, unterhalb derer 50% der Teilchenmenge liegt bezüglich der Volumenverteilung der einzelnen Teilchen/Tropfen) im Bereich von 1.5 bis 8 μm und Q(5.8) (Entspricht der Teilchenmenge, die bezogen auf die Volumenverteilung der Tröpfchen unterhalb von 5.8 μm liegt) zwischen 30 und 100% erzielt wird. Der so erhaltene Sprühnebel wird mit Hilfe eines Trocknungsgases mit einer Eingangstemperatur zwischen 130°C und 200°C und einer Ausgangstemperatur von 40°C bis 120°C getrocknet Dabei beträgt der Volumenstrom des Sprühgases 1 Nm3/h bis 15 Nm3/h und der Volumenstrom des Trocknungsgases 15 Nm3/h bis 150 Nm3/h. Der getrocknete Feststoffanteil wird mittels Massekraftabscheider und/oder Filtereinheit gesammelt.
  • Beispiel 8
  • Kapseln für die Pulverinhalation mit 0.5 mg CGRP-Antagonist (A) oder einer äquivalenten Menge eines physiologisch verträglichen Salzes davon und 0.25 mg Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (B) oder einer äquivalenten Menge eines physiologisch verträglichen Salzes davon
    • Zusammensetzung: 1 Kapsel für die Pulverinhalation enthält:
      CGRP-Antagonist (A) 0.5 mg
      Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (B) 0.25 mg
      Lactose 20 mg
      Hartgelatinekapseln 50 mg
  • Herstellungsverfahren:
  • Der Wirkstoff wird als sphärisch nanostrukturierte Wirkstoffpartikel hergestellt und homogen mit Lactose gemischt. Das Gemisch wird in Hartgelatinekapseln gepackt.
  • Weitere Beispiele sind in Tabelle 8 aufgelistet. Tabelle 8
    Figure 00260001
    Figure 00270001
  • Beispiel 9
  • Injektionslösung mit 0.3 mg CGRP-Antagonist (A) oder einer äquivalenten Menge eines physiologisch verträglichen Salzes davon und 0.2 mg Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (B) oder einer äquivalenten Menge eines physiologisch verträglichen Salzes davon
    • Zusammensetzung:
      CGRP-Antagonist (A) 0.3 mg
      Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (B) 0.2 mg
      physiologische Kochsalzlösung
  • Der Wirkstoff wird in physiologischer Kochsalzlösung gelöst.
  • Die Dosismengen können variieren und werden im folgenden in Tabellenform dargestellt. Tabelle 9
    Figure 00280001
  • Beispiel 10
  • Suppositorien mit 200 mg CGRP-Antagonist (A) oder einer äquivalenten Menge eines physiologisch verträglichen Salzes davon und 150 mg Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (B) oder einer äquivalenten Menge eines physiologisch verträglichen Salzes davon
    • Zusammensetzung:
      CGRP-Antagonist (A) 200 mg
      Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (B) 150 mg
      Hartwachs ad 2 g
  • Herstellung:
  • Das Hartwachs wird geschmolzen und die Wirkstoffe in der Masse suspendiert. Anschließend wird die Masse in geeignete Zäpfchenformen ausgegossen.
  • Die Dosismengen können variieren und werden im folgenden in Tabellenform dargestellt. Tabelle 10
    Figure 00290001

Claims (14)

  1. Verfahren zur Behandlung oder Prävention von Indikationen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Kopfschmerzen, Migräne und Cluster headache besteht, wobei das Verfahren die gemeinsame Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge eines CGRP-Antagonisten (A) oder eines physiologisch verträglichen Salz davon und einer therapeutisch wirksamen Menge eines Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmers (B) oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon gegen Migräne an eine Person, die einer derartigen Behandlung bedarf, umfasst.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der CGRP-Antagonist ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (1) 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin, (2) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahydro-2(1H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin, (3) 1-[N2-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin, (4) 1-[N2-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin, (5) 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin, (6) 1-[N2-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin, (7) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin, (8) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,4-dihydro-5-phenyl-3(3H)-oxo-1,2,4-triazol-2-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin, (9) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,4-dihydro-5-phenyl-3(3H)-oxo-1,2,4-triazol-2-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin, (10) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,4-dihydro-5-phenyl-3(3H)-oxo-1,2,4-triazol-2-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperazin, (11) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin, (12) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidin-yl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-ethyl-4-piperidinyl)-piperidin, (13) 1-(4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-hexyl-4-piperidinyl)-piperidin, (14) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-cyclopropylmethyl-4-piperidinyl)-piperidin, (15) 1-[N-[[4-(3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-3-ethenyl-D,L-phenylalanyl]-4-(hexahydro-1H-1-azepinyl)-piperidin, (16) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]-2-[(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin, (17) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[N-(aminocarbonyl)-N-phenylamino]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin, (18) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(5-methoxy-4-pyrimidinyl)-piperazin, (19) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,1-dioxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin, (20) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[2(1H)-oxochinolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin, (21) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-[3-(dimethylamino)propyl]-piperazin, (22) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-piperidin, (23) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-[(1-methyl-4-piperidinyl)carbonyl]-piperazin, (24) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-[(1-methyl-4-piperazinyl)carbonyl]-piperazin, (25) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-[4-[4-(dimethylamino)butyl]phenyl]-piperazin, (26) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-[4-(dimethylamino)-1-piperidinyl]-piperidin, (27) 1-[N2-[[4-(1,3-Dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-N'-methyl-D-tryptyl]-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-piperidin, (28) 1-[N2-[[4-(1,3-Dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-N'-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-D-tryptyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin, (29) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]-2-[(3,5-dibrom-4-methylphenyl)methyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-piperidin, (30) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]-2-[(3,5-dibrom-4-methoxyphenyl)methyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin, (31) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]-2-[(3,4-dibromphenyl)methyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-piperidin, (32) 1-[N2-[N-[[4-(1,3-Dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin, (33) 1-(4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-6-hydroxy-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin, (34) 1-[N2-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-N6,N6-dimethyl-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin, (35) 1-[N2-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-N6,N6-dimethyl-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin, (36) (R,S)-1-[2-(4-Amino-3,5-dibrombenzoyl)-4-[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]-4-oxobutyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin, (37) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2,2-dioxido-2,1,3-benzothiadiazin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin, (38) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]chinolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)carbonyl]-piperidin, (39) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-([4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin, (40) 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-N6,N6-dimethyl-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin, (41) 1-[4-Amino-N-[[4-[4-(3-bromphenyl)-1,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-phenylalanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin, (42) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-piperidin, (43) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin, (44) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(exo-8-methyl-8-azabicyclo[3,2,1]oct-3-yl)-piperazin, (45) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin, (46) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-ethyl-4-piperidinyl)-piperazin, (47) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(hexahydro-4-methyl-1H-1,4-diazepin-1-yl)piperidin, (48) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-(methylsulfonyl)-4-piperidinyl]-piperidin, (49) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin, (50) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(hexahydro-1H-1-azepinyl)-piperidin, (51) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin, (52) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-([4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(exo-8-methyl-8-azabicyclo[3,2,1]oct-3-yl)-piperazin, (53) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperazin, (54) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin, (55) 1-(N6-Acetyl-N2-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin, (56) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(hexahydro-1H-1-azepinyl)-piperidin, (57) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-(3-thienyl)-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin, (58) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin, (59) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-[1-(hydroxycarbonylmethyl)-4-piperidinyl]-piperidin, (60) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-methylsulfonyl-4-piperidinyl)-piperidin, (61) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-piperidinyl)-piperidin, (62) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-ethyl-4-piperidinyl)-piperidin, (63) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-(3-hydroxyphenyl)-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin, (64) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(hexahydro-1H-1-azepinyl)-piperidin, (65) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin, (66) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[4-(3-bromphenyl)-1,3-dihydro-2(2H)-oxo-imidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(exo-8-methyl-8-azabicyclo[3,2,1]oct-3-yl)-piperazin, (67) 1-[4-Amino-3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-ethyl-4-piperidinyl)-piperidin, (68) 1-[4-Amino-3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-ethyl-4-piperidinyl)-piperazin, (69) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-(3-methoxyphenyl)-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(exo-8-methyl-8-azabicyclo[3,2,1]oct-3-yl)-piperazin, (70) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-[1-(cyclopropylmethyl)-4-piperidinyl]-piperidin, (71) 1-[4-Amino-3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(hexahydro-1H-1-azepinyl)-piperidin, (72) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-piperidinyl)-piperidin, (73) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin, (74) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperazin, (75) 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin, (76) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-(3-thienyl)-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin, (77) 1-[4-Amino-N-[[4-[4-(3-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-phenylalanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin, (78) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(hexahydro-1H-1-azepinyl)-piperidin, (79) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperazin, (80) 1-[4-Amino-N-[[4-[4-(3-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-phenylalanyl]-4-(hexahydro-1H-1-azepinyl)-piperidin, (81) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin, (82) 1-[3,5-Dibrom-N-[(4-(1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin, (83) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-[4-(1-oxoethyl)phenyl]-piperazin, (84) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperazin, (85) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-(3-nitrophenyl)-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin, (86) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-pyrrolidinyl)-piperidin, (87) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(hexahydro-1H-1-azepinyl)-piperidin und (88) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-(3-thienyl)-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperazin, deren physiologisch verträglichen Salzen und den Hydraten der Salze.
  3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (B) ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Citalopram, Duloxetin, Escitalopram, Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin, Sertralin, Trazodon und deren physiologisch verträglichen Salzen.
  4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (B) um Duloxetin oder ein physiologisch verträgliches Salz davon handelt.
  5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der ausgewählte CGRP-Antagonist (A) oder ein physiologisch verträgliches Salz davon auf intravenösem oder subkutanem Weg in einer Dosierung von 0.0001 bis 3 mg/kg Körpergewicht, auf oralem Weg in einer Dosierung von 01 bis 20 mg/kg Körpergewicht oder auf nasalem oder inhalativem Weg in einer Dosierung von 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht einmal, zweimal oder dreimal täglich verabreicht wird und der Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (B) oder ein physiologisch verträgliches Salz davon, das auf oralem Weg in einer Dosierung von 0.03 bis 1.43 mg/kg Körpergewicht einmal, zweimal oder dreimal täglich oder auf intravenösem oder subkutanem Weg in einer Dosierung von 0.002 bis 0.09 mg/kg Körpergewicht einmal oder zweimal täglich oder auf rektalem Weg in einer Dosierung von 0.007 bis 0.36 mg/kg Körpergewicht einmal oder zweimal täglich oder auf nasalem Weg in einer Dosierung von 0.006 bis 0.29 mg/kg Körpergewicht einmal oder zweimal täglich verabreicht werden kann.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung oder Prävention von Kopfschmerzen, Migräne oder Cluster headache, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge eines CGRP-Antagonisten (A) oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon und einen Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (B) oder ein physiologisch verträgliches Salz davon als kombinierte Zubereitung für die gleichzeitige oder zeitlich aufeinander folgende Verabreichung.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6, umfassend eine einzelne Dosierungseinheit von 0.1 bis 1500 mg eines CGRP-Antagonisten (A) oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon und eine einzelne Dosierungseinheit von 0.1 bis 150 mg eines Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmers (B) oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon.
  8. Kit von Teilen für die Behandlung oder Prävention von Kopfschmerzen, Migräne oder Cluster headache, wobei das Kit umfasst: (a) eine erste Umschließung enthaltend eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine therapeutisch wirksame Menge eines CGRP-Antagonisten (A) oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon und ein oder mehrere physiologisch verträgliche Verdünnungsmittel und/oder Trägerstoffe; und (b) eine zweite Umschließung enthaltend eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend einen Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (B) oder ein physiologisch verträgliches Salz davon und ein oder mehrere physiologisch verträgliche Verdünnungsmittel und/oder Trägerstoffe.
  9. Kit von Teilen nach Anspruch 8, wobei das Kit Duloxetin oder ein physiologisch verträgliches Salz davon in der zweiten Umschließung umfasst.
  10. Verwendung eines CGRP-Antagonisten (A) oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon in Kombination mit einem Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (B) oder einem physiologisch verträglichen Salz davon für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung oder Prävention von Kopfschmerzen, Migräne oder Cluster headache.
  11. Verwendung gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass der CGRP-Antagonist (A) ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (1) 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin, (2) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahydro-2(1H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin, (3) 1-[N2-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin, (4) 1-[N2-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin, (5) 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin, (6) 1-[N2-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin, (7) 1-(3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxothieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin, (8) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,4-dihydro-5-phenyl-3(3H)-oxo-1,2,4-triazol-2-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin, (9) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,4-dihydro-5-phenyl-3(3H)-oxo-1,2,4-triazol-2-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin, (10) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,4-dihydro-5-phenyl-3(3H)-oxo-1,2,4-triazol-2-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperazin, (11) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin, (12) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidin-yl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-ethyl-4-piperidinyl)-piperidin, (13) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-hexyl-4-piperidinyl)-piperidin, (14) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-cyclopropylmethyl-4-piperidinyl)-piperidin, (15) 1-[N-[[4-[3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-3-ethenyl-D,L-phenylalanyl]-4-(hexahydro-1H-1-azepinyl)-piperidin, (16) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]-2-[(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]-1,4-dioxobutyl)-4-(1-piperidinyl)-piperidin, (17) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[N-(aminocarbonyl)-N-phenylamino]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin, (18) 1-(4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(5-methoxy-4-pyrimidinyl)-piperazin, (19) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,1-dioxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin, (20) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[2(1H)-oxochinolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin, (21) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-[3-(dimethylamino)propyl]-piperazin, (22) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-piperidin, (23) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-[(1-methyl-4-piperidinyl)carbonyl]-piperazin, (24) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-[(1-methyl-4-piperazinyl)carbonyl]-piperazin, (25) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-[4-[4-(dimethylamino)butyl]phenyl]-piperazin, (26) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-[4-(dimethylamino)-1-piperidinyl]-piperidin, (27) 1-[N2-[[4-(1,3-Dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-N'-methyl-D-tryptyl]-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-piperidin, (28) 1-[N2-[[4-(1,3-Dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-N'-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-D-tryptyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin, (29) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]-2-[(3,5-dibrom-4-methylphenyl)methyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-piperidin, (30) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]-2-[(3,5-dibrom-4-methoxyphenyl)methyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin, (31) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-Dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]-2-[(3,4-dibromphenyl)methyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-piperidin, (32) 1-[N2-[N-[[4-(1,3-Dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin, (33) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-6-hydroxy-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin, (34) 1-[N2-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-N6,N6-dimethyl-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin, (35) 1-[N2-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-N6,N6-dimethyl-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin, (36) (R,S)-1-[2-(4-Amino-3,5-dibrombenzoyl)-4-[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]-4-oxobutyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin, (37) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2,2-dioxido-2,1,3-benzothiadiazin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin, (38) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]chinolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)carbonyl]-piperidin, (39) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin, (40) 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-N6,N6-dimethyl-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin, (41) 1-[4-Amino-N-[[4-[4-(3-bromphenyl)-1,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-phenylalanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin, (42) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-piperidin, (43) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin, (44) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(exo-8-methyl-8-azabicyclo[3,2,1]oct-3-yl)-piperazin, (45) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin, (46) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-ethyl-4-piperidinyl)-piperazin, (47) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl)-4-(hexahydro-4-methyl-1H-1,4-diazepin-1-yl)piperidin, (48) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-[1-(methylsulfonyl)-4-piperidinyl]-piperidin, (49) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin, (50) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(hexahydro-1H-1-azepinyl)-piperidin, (51) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin, (52) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(exo-8-methyl-8-azabicyclo[3,2,1]oct-3-yl)-piperazin, (53) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperazin, (54) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin, (55) 1-[N6-Acetyl-N2-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin, (56) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(hexahydro-1H-1-azepinyl)-piperidin, (57) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-(3-thienyl)-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin, (58) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin, (59) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-[1-(hydroxycarbonylmethyl)-4-piperidinyl]-piperidin, (60) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-methylsulfonyl-4-piperidinyl)-piperidin, (61) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-piperidinyl)-piperidin, (62) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-ethyl-4-piperidinyl)-piperidin, (63) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-(3-hydroxyphenyl)-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin, (64) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(hexahydro-1H-1-azepinyl)-piperidin, (65) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin, (66) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[4-(3-bromphenyl)-1,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(exo-8-methyl-8-azabicyclo[3,2,1]oct-3-yl)-piperazin, (67) 1-[4-Amino-3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-ethyl-4-piperidinyl)-piperidin, (68) 1-[4-Amino-3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-ethyl-4-piperidinyl)-piperazin, (69) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-(3-methoxyphenyl)-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(exo-8-methyl-8-azabicyclo[3,2,1]oct-3-yl)-piperazin, (70) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-[1-(cyclopropylmethyl)-4-piperidinyl]-piperidin, (71) 1-[4-Amino-3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(hexahydro-1H-1-azepinyl)-piperidin, (72) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-piperidinyl)-piperidin, (73) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin, (74) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperazin, (75) 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin, (76) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-(3-thienyl)-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin, (77) 1-[4-Amino-N-[[4-[4-(3-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-phenylalanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin, (78) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(hexahydro-1H-1-azepinyl)-piperidin, (79) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperazin, (80) 1-[4-Amino-N-[[4-[4-(3-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-3,5-dibrom-D-phenylalanyl]-4-(hexahydro-1H-1-azepinyl)-piperidin, (81) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin, (82) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin, (83) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-[4-(1-oxoethyl)phenyl]-piperazin, (84) 1-[3,5-Dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperazin, (85) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-(3-nitrophenyl)-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin, (86) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-pyrrolidinyl)-piperidin, (87) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-phenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(hexahydro-1H-1-azepinyl)-piperidin und (88) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-(3-thienyl)-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperazin, deren physiologisch verträglichen Salzen und den Hydraten der Salze.
  12. Verfahren nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass der Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (B) ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Citalopram, Duloxetin, Escitalopram, Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin, Sertralin, Trazodon und deren physiologisch verträglichen Salzen.
  13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass der Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (B) Duloxetin oder ein physiologisch verträgliches Salz davon ist.
  14. Verwendung des CGRP-Antagonisten (A) oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung oder eines Kits von Teilen nach einem der Ansprüche 6 bis 9.
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