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Hintergrund der Erfindung
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Migräne ist eine
der häufigsten
neurologischen Störungen
und beinhaltet periodische Anfälle
von Kopfschmerzen und Übelkeit
sowie eine Vielzahl weiterer Symptome. Obwohl erhebliche Fortschritte
gemacht worden sind, wird die Pathophysiologie von Migräne weiterhin
nicht verstanden. Mehrere Beobachtungen deuten jedoch auf eine Beteiligung
des Calcitonin-Gen-bezogenen Peptids (CGRP) hin. Migränekopfschmerzen beinhalten
die Aktivierung des trigeminalen Systems und die Erweiterung von
kranialen Gefäßen. CGRP
ist an Neuronen in trigeminalen Ganglia lokalisiert, und CGRP-Spiegel
sind während
eines Migräneanfalls
erhöht, was
vermutlich die beobachtete Vasodilation bewirkt. Dementsprechend
ist denkbar, dass die Inhibition der von CGRP hervorgerufenen Erweiterung
der kranialen Gefäße möglicherweise
eine neue Behandlung von Migränekopfschmerzen
erlaubt.
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Breite
Verwendung findende Arzneistoffe gegen Migräne sind sogenannte "Triptane", z.B. Sumatriptan und
Zolmitriptan. Diese Verbindungen rufen ihre Wirkungen gegen Migräne aufgrund
ihrer vasokonstriktiven Eigenschaften und vermutlich ihrer Inhibition
der Freisetzung des Neuropeptids Calcitonin-Gen-bezogenes Peptid
(CGRP) hervor (Ferrari, M. D., Saxena, P. R. (1995), 5-HT1 receptors
in migraine pathophysiology and treatment, Eur. J. Neurology, 2,
5–21;
Johnson, K. W., Phebus, L. A., Cohen, M. L. (1998), Serotonin in
migraine: Theiroes, animal models and emerging therapies, Progress
in Drug Research, Bd. 51, 220–244),
wobei man annimmt, dass dessen Spiegel während eines Migräneanfalls
erhöht
sind (Edvinsson, L., Goadsby, P. J. (1994), Neuropeptides in migraine
and cluster headache, Cephalgia, 14(5), 320–327). Ein völlig neuer
Ansatz zur Behandlung von Migräne
ist die Verwendung von CGRP-Antagonisten (Doods, H., Hallermayer,
G., Wu, D., Entzeroth, M., Rudolf, K., Engel, W., Eberlein, W. (2000),
Pharmacological profile of BIBN4096BS, the first selective small
molecule CGRP antagonist, Br. J. Pharmacol., 129, 420–423).
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Hintergrund der Erfindung
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Die
WO 98/11128 offenbart modifizierte Aminosäuren mit CGRP-antagonistischen
Eigenschaften, deren Verwendung und Verfahren zu deren Herstellung
sowie deren Verwendung für
die Herstellung und Reinigung von Antikörpern und als markierte Verbindungen
in RIA- und ELISA-Assays und als diagnostische oder analytische
Hilfsmittel in der Neurotransmitterforschung. Angesichts ihrer pharmakologischen
Eigenschaften sind die modifizierten Aminosäuren also geeignet für die akute
und prophylaktische Behandlung von Kopfschmerzen, insbesondere Migräne und Cluster
headache.
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Zusammenfassende Darstellung
der Erfindung
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Überraschenderweise
ist festgestellt worden, dass in einem Modell, von dem angenommen
wird, dass es die Antimigränewirkungen
von Arzneistoffen vorhersagt, die Kombination von zwei Arzneistoffen
mit völlig verschiedener
Wirkungsweise, nämlich
dem CGRP-Antagonisten 1-[N
2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]-carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
oder einem
physiologisch verträglichen
Salz davon und dem selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (+)-N-Methyl-3-(1-naphthyloxy)-3-(2-thienyl)propanamin
oder einem physiologisch
verträglichen
Salz davon zu einer besseren Wirkung im Vergleich mit der Wirkung nur
eines Arzneistoffs führt.
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Ausführliche Darstellung der Erfindung
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Gemäß einem
ersten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur
Behandlung oder Prävention
von Indikationen bereit, die aus der Gruppe ausgewählt sind,
die aus Kopfschmerzen, Migräne
und Cluster headache besteht, wobei das Verfahren die gemeinsame
Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge des CGRP-Antagonisten
(A) oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon und einer
therapeutisch wirksamen Menge des selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmers
(B) oder ein physiologisch verträgliches
Salz davon an eine Person, die einer derartigen Behandlung bedarf,
umfasst.
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Die
Dosierung für
den selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (B) ist ungefähr 1/50
der niedrigsten normalerweise empfohlenen Dosis bis zu 1/1 der normalerweise
empfohlenen Dosis, und zwar auf oralem, nasalem, inhalativem, subkutanem
oder intravenösem
Weg.
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Erfindungsgemäß kann der
CGRP-Antagonist (A) oder eines physiologisch verträglichen
Salzes davon auf intravenösem
oder subkutanem Weg in einer Dosierung von 0.0001 bis 3 mg/kg Körpergewicht
verabreicht werden, auf oralem Weg in einer Dosierung von 0.1 bis
20 mg/kg Körpergewicht
oder auf nasalem oder inhalativem Weg in einer Dosierung von 0.1
bis 10 mg/kg Körpergewicht
einmal, zweimal oder dreimal täglich in
Kombination mit
dem selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer
(B) oder einem physiologisch verträglichen Salz davon, das auf
oralem Weg in einer Dosierung von 0.03 bis 1.43 mg/kg Körpergewicht
einmal, zweimal oder dreimal täglich
oder
auf intravenösem
oder subkutanem Weg in einer Dosierung von 0.002 bis 0.09 mg/kg
Körpergewicht
einmal oder zweimal täglich
oder
auf rektalem Weg in einer Dosierung von 0.007 bis 0.36
mg/kg Körpergewicht
einmal oder zweimal täglich
oder
auf nasalem Weg in einer Dosierung von 0.006 bis 0.29
mg/kg Körpergewicht
einmal oder zweimal täglich
verabreicht werden kann.
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Die
vorliegende Erfindung stellt gemäß einem
zweiten Aspekt eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung
oder Prävention
von Kopfschmerzen, Migräne
oder Cluster headache, die eine therapeutisch wirksame Menge des
CGRP-Antagonisten
(A) oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon und den
selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (B) oder einem physiologisch
verträglichen
Salz davon besteht, als kombinierte Zubereitung für die gleichzeitige
oder zeitlich aufeinanderfolgende Verabreichung bereit.
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Eine
erfindungsgemäße pharmazeutische
Zusammensetzung kann eine einzelne Dosierungseinheit von 0,1 bis
1500 mg, vorzugsweise 0,3 bis 1000, besonders bevorzugt 5 bis 750
mg, des CGRP-Antagonisten (A) oder einer äquivalenten Menge eines physiologisch
verträglichen
Salzes davon und
eine einzelne Dosierungseinheit von 0,1 bis
150 mg, vorzugsweise 0,2 bis 100, beispielsweise 10 bis 100 mg, besonders
bevorzugt 10 bis 80 mg, insbesondere 40 bis 80 mg, des selektiven
Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmers (B) oder einer äquivalenten Menge eines physiologisch
verträglichen
Salzes davon enthalten.
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Alle
Dosen oder Dosierungseinheiten eines physiologisch verträglichen
Salzes einer der vorstehend genannten aktiven Verbindungen sind
als Dosis oder Dosierung der aktiven Verbindung selbst zu verstehen.
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Ferner
kann eine erfindungsgemäße pharmazeutische
Zusammensetzung ein Kit von Teilen für die Behandlung oder Prävention
von Kopfschmerzen, Migräne
oder Cluster headache sein, wobei das Kit umfasst:
- (a) eine erste Umschließung
enthaltend eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine therapeutisch
wirksame Menge des CGRP-Antagonisten (A) oder eines physiologisch
verträglichen
Salzes davon und ein oder mehrere physiologisch verträgliche Verdünnungsmittel
und/oder Trägerstoffe;
und
- (b) eine zweite Umschließung
enthaltend eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend den selektiven
Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (B) oder ein physiologisch verträgliches
Salz davon und einen oder mehrere physiologisch verträgliche Verdünnungsmittel
und/oder Trägerstoffe.
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Ein
dritter Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung des
CGRP-Antagonisten (A) oder eines physiologisch verträglichen
Salzes davon in Kombination mit dem selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer
(B) oder einem physiologisch verträglichen Salz davon für die Herstellung
einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung oder Prävention
von Kopfschmerzen, Migräne
oder Cluster headache.
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Der
CGRP-Antagonist (A) oder ein physiologisch verträgliches Salz hiervon kann z.B.
unter Verwendung einer der in den Beispielen beschriebenen pharmazeutischen
Formulierungen verabreicht werden. Die Beispiele, die folgen, beschreiben
pharmazeutische Zusammensetzungen, die den CGRP-Antagonisten (A) oder
ein physiologisch verträgliches
Salz davon und den selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (B) oder einem
physiologisch verträglichen
Salz davon enthalten.
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Beispiel 1a
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Tabletten enthaltend 100
mg CGRP-Antagonist (A) oder einer äquivalenten Menge eines physiologisch
verträglichen
Salzes davon und 50 mg Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer
(B) oder einer äquivalenten
Menge eines physiologisch verträglichen
Salzes davon
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- Zusammensetzung/Tablette:
CGRP-Antagonist
(A) | 100
mg |
Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer
(B) | 50
mg |
Lactose | 375
mg |
Magnesiumstearat | 3.0
mg |
Povidon | 8.5
mg |
Crospovidon | 14.4
mg |
Flüchtiger
Bestandteil: Wasser | |
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Herstellung:
-
CGRP-Antagonist
(A), Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (B) und Lactose (fein) werden
in einem geeigneten Mischer (z.B. Diosna P2) homogen gemischt; anschließend granuliert
man die Mischung mit einer wässrigen
Povidon-Lösung.
Das Granulat wird mit einem Kressner-Sieb mit 1.6 mm gesiebt und
2 Stunden bei 40 °C
getrocknet. Im Anschluss wird das Granulat in einer geeigneten Mühle, z.B.
einer Comill bei 3000 U/Min mit Maschenweite 1.1 mm gesiebt. Daraufhin
wird das Granulat 5 Minuten mit Crospovidon gemischt und anschließend noch
1 Minute mit Magnesiumstearat. Die so erhaltene Mischung wird in
einer Tablettenpresse zu Tabletten mit einem geeigneten Durchmesser
gepresst.
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Dieses
Herstellungsverfahren ist die Grundlage weiterer Beispiele, die
in der folgenden Tabelle aufgelistet sind. Tabelle
1
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Beispiel 2
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Tabletten enthaltend 100
mg CGRP-Antagonist (A) oder einer äquivalenten Menge eines physiologisch
verträglichen
Salzes davon und 50 mg Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer
(B) oder einer äquivalenten
Menge eines physiologisch verträglichen
Salzes davon
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- Zusammensetzung:
CGRP-Antagonist
(A) | 100
mg |
Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer
(B) | 50
mg |
Lactose | 284
mg |
mikrokristalline
Cellulose | 89.5
mg |
Magnesiumstearat | 7.2
mg |
Croscarmellose | 7.3
mg |
Flüchtiger
Bestandteil: Wasser | |
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Herstellung:
-
CGRP-Antagonist
(A), Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (B), Lactose (fein) und mikrokristalline Cellulose
werden in einem geeigneten Mischer (z.B. Diosna P2) homogen gemischt;
anschließend
wird die Mischung mit Wasser granuliert. Das Granulat wird mit einem
Kressner-Sieb mit 1.6 mm gesiebt und 2 Stunden bei 40 °C getrocknet.
Im Anschluß wird
das Granulat in einer geeigneten Mühle, z.B. einer Comill bei
3000 U/Min mit Maschenweite 1.1 mm gesiebt. Daraufhin wird das Granulat
5 Minuten mit Croscarmellose und anschließend noch 1 Minute mit Magnesiumstearat
gemischt. Die so erhaltene Mischung wird in einer Tablettenpresse
zu Tabletten mit einem geeigneten Durchmesser gepresst.
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Dieses
Herstellungsverfahren ist die Grundlage weiterer Beispiele, die
in der folgenden Tabelle aufgelistet sind. Tabelle
2
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Beispiel 3a
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Wässrige Lösung zur intranasalen Anwendung
enthaltend 20 % CGRP-Antagonist (A) oder einer äquivalenten Menge eines physiologisch
verträglichen
Salzes davon und 5 % Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (B) oder einer äquivalenten
Menge eines physiologisch verträglichen
Salzes davon
-
- Zusammensetzung:
CGRP-Antagonist
(A) | 20
mg |
Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer
(B) | 5
mg |
Mannitol | 5
mg |
Wasser | ad
0.1 ml |
-
Durchführung:
-
Der
Wirkstoff wird in Wasser unter Rühren
und gegebenenfalls Erwärmen
gelöst/suspendiert.
Das Isotonans Mannitol wird zugegeben und die Lösung wird mit Wasser auf das
Endvolumen aufgefüllt.
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Beispiel 3b
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Wässrige Lösung zur intranasalen Anwendung
enthaltend 40% CGRP-Antagonist (A) oder einer äquivalenten Menge eines physiologisch
verträglichen
Salzes davon und 10% Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (B) oder einer äquivalenten
Menge eines physiologisch verträglichen
Salzes davon und 1,5% Labrasol
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- Zusammensetzung:
CGRP-Antagonist
(A) | 40
mg |
Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer
(B) | 10
mg |
Labrasol | 1.5
mg |
Mannitol | 5
mg |
Wasser | ad
0.1 ml |
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Durchführung:
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Die
Wirkstoffe werden in Wasser unter Rühren und gegebenenfalls Erwärmen gelöst/suspendiert.
Das Isotonans Mannitol und Labrasol werden zugegeben und die Lösung wird
mit Wasser auf das Endvolumen aufgefüllt.
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Dieses
Herstellungsverfahren ist die Grundlage weiterer Beispiele, die
in der folgenden Tabelle aufgelistet sind. Tabelle
zu 3a und b
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Pellets
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Die
erfindungsgemäßen Arzneistoffe
können
auch in Form kleiner Partikeln wie z.B. Pellets hergestellt werden.
Hierbei kann der Wirkstoff auf Neutralpellets, die aus Saccharose
und Stärke
oder mikrokristalliner Cellulose bestehen, aufgetragen werden.
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Die
Herstellung erfolgt in folgenden Schritten:
- 1.
Auswahl bzw. Herstellung von Starterpellets
- 2. Aufbau der Wirkstoffschicht
-
Fakultativ: Überziehen
von Pellets zur Stabilitätsverbesserung
oder Geschmackskorrektur oder – falls gewünscht – zur Retardierung
einer oder mehrerer Wirkstoffe.
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Beispiel 4
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Herstellung einer Wirkstoffauftragung
mit 100 Gewichtsteilen CGRP-Antagonist (A) oder einer äquivalenten Menge
eines physiologisch verträglichen
Salzes davon und 40 Gewichtsteilen Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer
(B) oder einer äquivalenten
Menge eines physiologisch verträglichen
Salzes davon
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- Zusammensetzung:
Kernmaterial | 200
Gewichtsteile |
Hydroxypropylcellulose | 38
Gewichtsteile |
Talkum | 20
Gewichtsteile |
CGRP-Antagonist
(A) | 100
Gewichtsteile |
Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer
(B) | 40
Gewichtsteile |
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In
250 Gewichtsteilen 2-Propanol wird Hydroxypropylcellulose unter
Rühren
gelöst
und anschließend werden
in dieser Lösung
die Wirkstoffe und Talkum unter Rühren dispergiert.
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In
einer Wirbelschichtprozessanlage werden 200 Gewichtsteile Kernmaterial
bei einer Zulufttemperatur von 20°–30° C mit der
wirkstoffhaltigen Dispersion im Unterbettsprühverfahren besprüht. Die
wirkstoffhaltigen Pellets werden anschließend im Umlufttrockenschrank
bei 35° C über 8 Stunden
nachgetrocknet.
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Zur
Entfernung von Agglomeraten werden die wirkstoffhaltigen Pellets
mit einem Sieb mit der nominalen Maschenweite 1,25 mm gesiebt. Die
Gutfraktion (Korngröße < 1,25 mm) wird weiterverarbeitet.
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Der
Aufbau der Wirkstoffschicht erfolgt generell in immer gleicher Weise,
wobei aber Wirkstoffart und Menge, Bindemittelart und Menge, Talkummenge
und Wasser, Isopropanol bzw. Ethanolmenge variiert werden.
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Weitere
Beispiele sind in Tabelle 4 gezeigt. Tabelle
4
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Extrudate
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Die
erfindungsgemäßen Arzneistoffe
können
auch in Form von Extrudaten hergestellt werden, die nach Schneiden/Spheronisieren
direkt in Kapseln abgefüllt
oder nach Mahlen zu Tabletten verarbeitet werden.
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Die
Herstellung erfolgt in folgenden Schritten:
- 1.
Extrusion
- 2a. Schneiden/Spheronisieren
- 2b. Mahlen und anschließendes
Verarbeiten zu Tabletten
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Beispiel 5a
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Herstellung von Feuchtextrudaten
mit 300 Gewichtsteilen CGRP-Antagonist (A) oder einer äquivalenten
Menge eines physiologisch verträglichen
Salzes davon und 80 Gewichtsteilen Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer
(B) oder einer äquivalenten
Menge eines physiologisch verträglichen
Salzes davon
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- Zusammensetzung:
Povidon | 6
Gewichtsteile |
Mikrokristalline
Cellulose | 40
Gewichtsteile |
CGRP-Antagonist
(A) | 300
Gewichtsteile |
Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer
(B) | 80
Gewichtsteile |
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300
Gewichtsteile CGRP-Antagonist (A), 80 Gewichtsteile Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer
(B), 40 Gewichtsteile Mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 101)
und 6 Gewichtsteile Povidon (Kollidon K25) werden in einem Rhönradmischer
15 Minuten lang gemischt. Dann wird die Pulvermischung zusammen
mit Wasser, mit einer Geschwindigkeit von ca. 1 kg/h, in einen Doppelschnecken-Extruder
eingebracht. Die Wasserdosierung wird automatisch so geregelt, dass
im Extruder ein Solldrehmoment von ca. 19% erzeugt wird. Die Extrusion
erfolgt über
eine Düsenplatte
mit Bohrungen von 0,8 mm Durchmesser.
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Das
Ausrunden der Extrusionsstränge
zu Pellets erfolgt in einem Spheronizer, wobei ca. 3 Min mit ca. 850
RPM gerundet wird.
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Die
Pellets werden bei 80°C
ca. 1,5 h in einem Wirbelschichttrockner getrocknet.
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Das
Kernmaterial wird über
eine Taumelsiebmaschine mit unterschiedlichen Siebböden mit
nominalen Maschenweiten von 0,71 bis 1,25 mm fraktioniert. Die jeweils
geeigneten Gutfraktionen zwischen 0,71 und 0,90 bzw. 0,90 und 1,12
mm werden verwendet.
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Weitere
Beispiele sind in Tabelle 5 gezeigt. Tabelle
5
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Beispiel 6
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Herstellung von Schmelzextrudaten
mit 200 Gewichtsteilen CGRP-Antagonist (A) oder einer äquivalenten Menge
eines physiologisch verträglichen
Salzes davon und 60 Gewichtsteilen Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer
(B) oder einer äquivalenten
Menge eines physiologisch verträglichen
Salzes davon
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- Zusammensetzung:
Povidon | 6
Gewichtsteile |
Poloxamer | 40
Gewichtsteile |
CGRP-Antagonist
(A) | 200
Gewichtsteile |
Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer
(B) | 60
Gewichtsteile |
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200
Gewichtsteile CGRP-Antagonist (A), 60 Gewichtsteile Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer
(B), 40 Gewichtsteile Poloxarner und 6 Gewichtsteile Povidon K25
werden in einem Rhönradmischer
15 Minuten lang gemischt. Daraufhin wird die Pulvermischung mit
einer Geschwindigkeit von ca. 1 kg/h in einen Doppelschnecken-Extruder
eingebracht. Die Temperatur wird so geregelt, dass im Extruder ein
Solldrehmoment von ca. 19% erzeugt wird. Die Extrusion erfolgt über eine
Düsenplatte
mit Bohrungen von 0,8 mm Durchmesser.
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Die
austretenden Extrusionstränge
werden mit einem Kopfabschlag geschnitten, das Ausrunden der Extrusionsstränge zu Pellets
erfolgt in einem Spheronizer, wobei ca. 3 Min mit ca. 850 RPM bei
ca. 40°C
gerundet wird.
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Trocknung
der Pellets bei 80°C
ca. 1,5 h in einem Wirbelschichttrockner.
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Das
Kernmaterial wird über
eine Taumelsiebmaschine mit unterschiedlichen Siebböden mit
nominalen Maschenweiten von 0,71 bis 1,25 mm fraktioniert. Die jeweils
geeigneten Gutfraktionen zwischen 0,71 und 0,90 bzw. 0,90 und 1,12
mm werden in den weiteren Prozessen verwendet.
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Die
jeweiligen Zusammensetzungen können
variieren und werden im folgenden in Tabellenform dargestellt. Tabelle
6
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Beispiel 7
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Weiterverarbeitung zu
Tabletten
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Die
Extrudate werden in einer geeigneten Mühle gemahlen, das entstehende
Granulat wird mit üblichen
Tablettierhilfsstoffen analog Beispiel 1 zu Tabletten weiterverarbeitet.
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Pulverinhalativum
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Herstellung sphärisch nanostrukturierter
Mikropartikel der Wirkstoffe zur Herstellung eines Pulverinhalativums
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Die
Wirkstoffe werden zur Herstellung einer Wirkstofflösung von
4 Gew.-% entsprechend in einem Ethanol/Wasser (4:1)-Gemisch gelöst und die
Wirkstofflösung
so versprüht,
dass ein Sprühnebel
mit einer Tropfengröße mit dem
Kennwert X50 (Medianwert = Teilchengröße/Tropfengröße, unterhalb
derer 50 % der Teilchenmenge liegt bezüglich der Volumenverteilung
der einzelnen Teilchen/Tropfen) im Bereich von 1,5 bis 8 μm und Q(5.8)
(Entspricht der Teilchenmenge, die bezogen auf die Volumenverteilung
der Tröpfchen
unterhalb von 5.8 μm
liegt) zwischen 30 und 100 % erzielt wird. Der so erhaltene Sprühnebel wird
mit Hilfe eines Trocknungsgases mit einer Eingangstemperatur zwischen
130°C und
200 °C und
einer Ausgangstemperatur von 40°C
bis 120 °C
getrocknet Dabei beträgt
der Volumenstrom des Sprühgases
1 Nm3/h bis 15 Nn3/h
und der Volumenstrom des Trocknungsgases l5 Nm3/h
bis 150 Nm3/h. Der getrocknete Feststoffanteil
wird mittels Massekraftabscheider und/oder Filtereinheit gesammelt.
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Beispiel 8
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Kapseln für die Pulverinhalation
mit 0,5 mg CGRP-Antagonist (A) oder einer äquivalenten Menge eines physiologisch
verträglichen
Salzes davon und 0,25 mg Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (B) oder
einer äquivalenten
Menge eines physiologisch verträglichen
Salzes davon
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- Zusammensetzung:
1 Kapsel
für die
Pulverinhalation enthält: | |
CGRP-Antagonist
(A) | 0,5
mg |
Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer
(B) | 0,25
mg |
Lactose | 20
mg |
Hartgelatinekapseln | 50
mg |
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Herstellungsverfahren:
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Der
Wirkstoff wird als sphärisch
nanostrukturierte Wirkstoffpartikel hergestellt und homogen mit
Lactose gemischt. Das Gemisch wird in Hartgelatinekapseln gepackt.
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Weitere
Beispiele sind in Tabelle 8 aufgelistet. Tabelle
8
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Beispiel 9
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Injektionslösung mit
0,3 mg CGRP-Antagonist (A) oder einer äquivalenten Menge eines physiologisch
verträglichen
Salzes davon und 0,2 mg Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (B) oder einer äquivalenten
Menge eines physiologisch verträglichen
Salzes davon
-
- Zusammensetzung:
CGRP-Antagonist
(A) | 0,3
mg |
Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer
(B)
physiologische Kochsalzlösung | 0,2
mg |
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Der
Wirkstoff wird in physiologischer Kochsalzlösung gelöst.
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Die
Dosismengen können
variieren und werden im folgenden in Tabellenform dargestellt. Tabelle
9
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Beispiel 10
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Suppositorien mit 200
mg CGRP-Antagonist (A) oder einer äquivalenten Menge eines physiologisch
verträglichen
Salzes davon und 150 mg Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (B) oder einer äquivalenten
Menge eines physiologisch verträglichen
Salzes davon
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- Zusammensetzung:
CGRP-Antagonist
(A) | 200
mg |
Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer
(B) | 150
mg |
Hartwachs | ad
2g |
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Herstellung:
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Das
Hartwachs wird geschmolzen und die Wirkstoffe in der Masse suspendiert.
Anschließend
wird die Masse in geeignete Zäpfchenformen
ausgegossen.
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Die
Dosismengen können
variieren und werden im folgenden in Tabellenform dargestellt. Tabelle
10