WO2006072413A1 - Verwendung ausgewählter cgrp-antagonisten in kombination mit anderen arzneistoffen gegen migräne für die behandlung von migräne - Google Patents

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piperidine
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Henri Doods
Stephan Georg Mueller
Annette Zamponi
Dirk Stenkamp
Philipp Lustenberger
Kirsten Arndt
Gerhard Schaenzle
Rolf-Stefan Brickl
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Boehringer Ingelheim International Gmbh
Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
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Definitions

  • Migraine is one of the most common neurological disorders and includes periodic seizures of headache and nausea, as well as a variety of other symptoms. Although significant progress has been made, the pathophysiology of migraine continues to be misunderstood. Several observations, however, indicate involvement of the calcitonin gene-related peptide (CGRP). Migraine headaches include activation of the trigeminal system and enlargement of cranial vessels. CGRP is localized to neurons in trigeminal ganglia, and CGRP levels are elevated during a migraine attack, presumably causing the observed vasodilation. Accordingly, it is conceivable that inhibition of CGRP-induced cranial vessel dilation may allow for a new treatment for migraine headache.
  • CGRP calcitonin gene-related peptide
  • triptans eg sumatriptan and zolmitriptan. These compounds evoke their anti-migraine activities due to their vasoconstrictive properties and presumably their inhibition of the release of the neuropeptide calcitonin gene-related peptide (CGRP) (Ferrari, MD, Saxena, PR (1995), 5-HT1 receptors in Migraine Pathophysiology and Treatment , Eur. J. Neurology, 2, 5-21, Johnson, KW, Phebus, LA, Cohen, ML (1998), Serotonin in migraine: theiroes, animal mode and emerging therapies, Progress in Drug Research, Vol.
  • CGRP neuropeptide calcitonin gene-related peptide
  • the present invention provides a method of treating or preventing indications selected from the group consisting of headache, migraine and cluster headache, which method comprises coadministering a therapeutically effective amount of one of the CGRPs selected according to the invention Antagonist (A), a physiologically acceptable salt thereof or a hydrate of the salt and a therapeutically effective amount of a second or third active migraine drug (B) to a subject in need of such treatment.
  • Antagonist A
  • B second or third active migraine drug
  • Drug (B) may be selected from the group consisting of angiotensin II antagonists, ⁇ -agonists and ⁇ -antagonists, 5-HTi B / i D agonists, AMPA antagonists, antidepressants, antiemetics, anticonvulsants, antimuscarinics, beta-blockers, calcium antagonists, corticosteroids, ergot alkaloids, histamine HI receptor antagonists, weak analgesics, neurokinin antagonists, neuroleptics, non-steroidal anti-inflammatory drugs, NO synthase inhibitors, prokinetics, and serotonin reuptake inhibitors.
  • a non-steroidal anti-inflammatory drug can be selected from the group consisting of acclofenac, acemetacin, acetylsalicylic acid, acetaminophen (paracetamol), azathioprine, diclofenac, diflunisal, fenbufen, fenoprofen, flurbiprofen, ibuprofen, indomethacin, ketoprofen, leflunomide, lomoxicam, mefenamic acid, naproxen , Phenylbutazone, piroxicam, sulfasalazine, tenoxicam, zomepirac and their physiologically acceptable salts, from meloxicam and other selective COX2 inhibitors, such as celecoxib, etoricoxib, parecoxib, rofecoxib and valdecoxib, as well as from substances containing earlier or later steps in the prostaglandin Inhibiting synthesis, or pros
  • angiotensin II antagonists those examples can be used which are described in EP-A-253310, EP-A-323841, EP-A-324377, EP-A-420237, EP-A-43983, EP-A-459136 EP-A-475206, EP-A-502314, EP-A-504888, EP-A-514198, WO 91/14679, WO 93/20816, US 4,355,040 and US 4,880,804, or the physiologically acceptable salts thereof.
  • Preferred angiotensin II antagonists are sartans, such as candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, olmesartan, tasosartan, telmisartan or valsartan.
  • 5-HTiB / iD agonists for example, almotriptan, avitriptan, donitriptan, eletriptan, frovatriptan, naratriptan, rizatriptan, sumatriptan or zolmitriptan or the physiologically acceptable salts thereof can be used.
  • Suitable ergot alkaloids are e.g. Ergotamine and dihydroergotamine.
  • citalopram As serotonin reuptake inhibitors, citalopram, duloxetine, escitalopram, fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine, sertraline, trazodone or the physiologically acceptable salts thereof may be used.
  • Additional active substances which may be considered as the drug component (B) for the above combinations include, for example, metoclopramide, domperidone, diphenhydramine, cyclizine, promethazine, chlorpromazine, vigabatrin, timolol, isomethepten, pizotifen, botox, gabapentin, pregabalin . _
  • Topiramate riboflavin, montelukast, lisinopril, micardis, prochlorperazine, dexamethasone, flunarizine, dextropropoxyphene, meperidine, metoprolol, propranolol, nadolol, atenolol, clonidine, indoramine, carbamazepine, phenytoin, valproate, amitryptiline, imipramine, venlafaxine, lidocaine or diltiazem.
  • drug (B) is selected from the group consisting of ergot alkaloids, and 5-HT 1 B / i D agonists, more preferably dihydroergotamine, sumatriptan and zolmitriptan, and most preferably sumatriptan or the physiologically acceptable salts thereof.
  • drug (B) is selected from the group consisting of non-steroidal anti-inflammatory drugs, more preferably meloxicam or its physiologically acceptable salts.
  • drug (B) is selected from the group consisting of serotonin reuptake inhibitors, more preferably duloxetine or its physiologically acceptable salts.
  • the dosage for the combined migraine drug (B) is approximately 1/50 of the lowest normally recommended dose up to 1/1 of the normally recommended dose, by oral, nasal, inhalative, subcutaneous or intravenous routes.
  • the normally recommended dose for the combined migraine drug (B) is the dose described in Red List Win R 2001/1, Editio Cantor Verlag Aulendorf.
  • the selected CGRP antagonists (A), a physiologically acceptable salt thereof or a hydrate of the salt can be administered by intravenous or subcutaneous route at a dose of 0.0001 to 3 mg / kg body weight, by oral route at a dose of 0.1 up to 20 mg / kg body weight or by nasal or inhalation route at a dose of 0.1 _.,., _
  • Zolmitriptan or a physiologically acceptable salt thereof which can be administered by oral route at a dose of 0.0007 to 0.036 mg / kg body weight once or twice daily, or
  • dihydroergotamine or a physiologically acceptable salt thereof which can be administered by oral route at a dose of 0.001 to 0.07 mg / kg body weight once or twice daily, or
  • meloxicam in combination with meloxicam or a physiologically acceptable salt thereof, which can be administered orally once daily at a dose of 0.004 to 0.21 mg / kg body weight or
  • duloxetine or a physiologically acceptable salt thereof by oral route at a dose of 0.03 to 1.43 mg / kg body weight once, twice or three times daily or by intravenous or subcutaneous route at a dose of 0.002 to 0.09 mg / kg bodyweight once or twice daily or
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of headache, migraine or cluster headache comprising a therapeutically effective amount of a selected CGRP antagonist (A) 1 of a physiologically acceptable salt thereof or a hydrate of the salt and a drug against migraine (B) selected from the group consisting of sumatriptan, zolmitriptan and dihydroergotamine or a physiologically acceptable salt thereof as a combined preparation for simultaneous or sequential administration.
  • A CGRP antagonist
  • B drug against migraine
  • a pharmaceutical composition according to the invention may be a single dosage unit of 0.1 to 1500 mg, preferably 0.3 to 1000 mg, more preferably 5 to 750 mg of a selected CGRP antagonist (A), an equivalent amount of a physiologically acceptable salt thereof or a hydrate of the salt and
  • a pharmaceutical composition of the invention may be a kit of parts for the treatment or prevention of headache, migraine or cluster headache, the kit comprising:
  • a first enclosure containing a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a selected CGRP antagonist (A), a physiologically acceptable salt thereof or a
  • a second enclosure containing a pharmaceutical composition comprising sumatriptan, zolmitriptan or dihydroergotamine or a physiologically acceptable salt thereof and one or more physiologically acceptable diluents and / or carriers.
  • a preferred kit of parts includes sumatriptan in the second enclosure.
  • a third aspect of the present invention is the use of a selected CGRP antagonist (A), a physiologically acceptable salt thereof, or a hydrate of the salt in combination with a second or third active migraine drug (B) for the preparation of a pharmaceutical composition for the invention Treatment or prevention of headache, migraine or cluster headache.
  • Drug (B) and preferred embodiments thereof as well as pharmaceutical compositions are mentioned above in the first and second aspect of the invention. Most preferred in the - -
  • CGRP antagonist A
  • a physiologically acceptable salt thereof or a hydrate of the salt with sumatriptan or physiologically acceptable salts thereof.
  • sumatriptan is sold under the trade mark ® sumatriptan
  • zolmitriptan is sold under the trademark Ascotop ®
  • meloxicam is sold under the trademark Mobec ® and dihydroergotamine and the physiologically acceptable salts thereof under the trade name agit ®.
  • the selected CGRP antagonists (A) may be used in combination with a second or third further active migraine anti-migraine (B1 and B2) e.g. be administered using one of the following pharmaceutical formulations.
  • the two or three combinations according to the invention are administered as fixed combinations in different administration forms as described in the following paragraphs. Since migraine has a rapid onset of action, oral forms have been optimized for rapid drug release. However, if one or more components are also desired to have a long-lasting effect (for example, some non-steroidal anti-inflammatory drugs or antiemetics, which sometimes need to be administered three to four times daily) to avoid multiple daily use, one or more components may also be used be retarded. This can be done in the form of slowly releasing matrix tablets or, preferably, to reduce intra- and interindividual variability in multiparticulate systems such as pellets or extrudates.
  • Preferred dosage forms are:
  • Powder inhalation capsules containing from 0.1 to 50 mg, preferably from 0.3 to 30 mg, (A) and varying amounts of other anti-migraine drugs (B); ⁇ "
  • the following examples describe pharmaceutical formulations containing as active substance a selected CGRP antagonist (A) in combination with one or two further migraine active agents (B).
  • A a selected CGRP antagonist
  • B further migraine active agents
  • the first is a table in which the drug components are assigned numbers that serve to identify the active ingredients in the following example tables.
  • Tablets containing 100 mg CGRP antagonist and 50 mg sumatrir Tablets containing 100 mg CGRP antagonist and 50 mg sumatrir.
  • composition / tablet Composition / tablet:
  • CGRP antagonist, sumatriptanhydrogen succinate and lactose are homogeneously mixed in a suitable mixer (eg Diosna P2); then the mixture is granulated with an aqueous povidone solution; The granules are sieved with a 1.6 mm Kressner sieve and dried at 40 ° C. for 2 hours. Subsequently, the granules are sieved in a suitable mill, for example a Comill at 3000 rev / min with mesh size 1.1 mm. The granules are then mixed with crospovidone for 5 minutes and then with magnesium stearate for 1 minute. The mixture thus obtained is pressed in a tablet press into tablets of a suitable diameter.
  • a suitable mixer eg Diosna P2
  • Composition / tablet CGRP antagonist 10 mg sumatriptanhydrogensuccinate 70 mg (equivalent to 50 mg sumatriptan)
  • CGRP antagonist, sumatriptanhydrogen succinate and lactose are homogeneously mixed in a suitable mixer (eg Diosna P2); then the mixture is granulated with an aqueous povidone solution; The granules are sieved with a 1.6 mm Kressner sieve and dried at 40 ° C. for 2 hours. Subsequently, the granules are sieved in a suitable mill, for example a Comill at 3000 rev / min with mesh size 1.1 mm. The granules are then mixed with crospovidone for 5 minutes and then with magnesium stearate for 1 minute. The mixture thus obtained is pressed in a tablet press into tablets of a suitable diameter.
  • a suitable mixer eg Diosna P2
  • composition / tablet Composition / tablet:
  • CGRP antagonist, sumatriptanhydrogen succinate and lactose are homogeneously mixed in a suitable mixer (eg Diosna P2); then the mixture is granulated with an aqueous povidone solution; The granules will come with a - -
  • composition / tablet Composition / tablet:
  • CGRP antagonist, sumatriptan hydrogen succinate, domperidone maleate and lactose are homogeneously mixed in a suitable mixer (eg Diosna P2). Subsequently, the mixture is granulated with an aqueous povidone solution. The granules are sieved with a 1.6 mm Kressner sieve and dried at 40 ° C. for 2 hours. Subsequently, the granules are sieved in a suitable mill, for example a Comill at 3000 rev / min with mesh size 1.1 mm. The granules are then mixed with crospovidone for 5 minutes and then with magnesium stearate for 1 minute. The mixture thus obtained is pressed in a tablet press into tablets of a suitable diameter. - -
  • CGRP antagonist (A) 10 to 600 mg was used either in active form or in the form of a physiologically acceptable salt in combination with an amount of an additional active ingredient (B) listed in the table or one of its physiologically acceptable salts.
  • Composition C ⁇ RP antagonist 100 mg
  • Cellulose are homogeneously mixed in a suitable mixer (e.g., Diosna P2); then the mixture is granulated with water. The granules will come with a suitable mixer (e.g., Diosna P2); then the mixture is granulated with water. The granules will come with a suitable mixer (e.g., Diosna P2); then the mixture is granulated with water. The granules will come with a suitable mixer (e.g., Diosna P2); then the mixture is granulated with water. The granules will come with a suitable mixer (e.g., Diosna P2); then the mixture is granulated with water. The granules will come with a suitable mixer (e.g., Diosna P2); then the mixture is granulated with water. The granules will come with a suitable mixer (e.g., Diosna P
  • the mixture thus obtained is pressed in a tablet press into tablets of a suitable diameter.
  • Composition CGRP antagonist 10 mg
  • Cellulose are homogeneously mixed in a suitable mixer (eg Diosna P2); then the mixture is granulated with water.
  • the granules are sieved with a 1.6 mm Kressner sieve and dried at 40 ° C. for 2 hours. Subsequently, the granules in a suitable mill, such as a Comill at 3000 rev / min with
  • the mixture thus obtained is pressed in a tablet press into tablets of a suitable diameter.
  • CGRP antagonist, sumatriptanhydrogen succinate, lactose (fine) and microcrystalline cellulose are homogeneously mixed in a suitable mixer (eg Diosna P2); then the mixture is granulated with water.
  • the granules are sieved with a 1.6 mm Kressner sieve and dried at 40 ° C. for 2 hours. Subsequently, the granules are sieved in a suitable mill, for example a Comill at 3000 rev / min with mesh size 1.1 mm.
  • the granules are then mixed with croscarmellose for 5 minutes and then with magnesium stearate for 1 minute.
  • the mixture thus obtained is pressed in a tablet press into tablets of a suitable diameter.
  • Composition 10 CGRP antagonist 100 mg
  • CGRP antagonist CGRP antagonist, sumatriptanhydrogen succinate, domperidone maleate, lactose (fine) and microcrystalline cellulose are mixed homogeneously in a suitable mixer (e.g., Diosna P2); and then granulated the mixture with water.
  • a suitable mixer e.g., Diosna P2
  • the granules are sieved with a 1.6 mm Kressner sieve and dried at 40 ° C. for 2 hours.
  • the dry granules are dried in a suitable mill, e.g. a comill
  • Aqueous solution for intranasal use containing 20% CGRP antagonist and 10% sumatriptan
  • the two active compounds are dissolved or suspended in water with stirring and optionally heating.
  • the isotonan mannitol is added and the solution is made up to the final volume with water.
  • Aqueous solution for intranasal administration containing 2% CGRP antagonist and 10% sumatriptan
  • the two active compounds are dissolved or suspended in water with stirring and optionally heating.
  • the isotonan mannitol is added and the solution is made up to the final volume with water.
  • aqueous solution for intranasal use containing 40% CGRP antagonist and 10% sumatriptan
  • the two active compounds are dissolved or suspended in water with stirring and optionally heating.
  • the isotonan mannitol is added and the solution is made up to the final volume with water.
  • the two active compounds are dissolved or suspended in water with stirring and optionally heating.
  • the isotonan mannitol and Labrasol are added and the solution is made up to the final volume with water.
  • Aqueous solution for intranasal administration containing 50% CGRP antagonist. 2% Rizatriptan and 1.5% Labrasol
  • the two active compounds are dissolved or suspended in water with stirring and optionally heating.
  • the isotonan mannitol and Labrasol are added and the solution is made up to the final volume with water.
  • CGRP antagonist 2 to 50 mg were used either in active form or in the form of a physiologically acceptable salt in combination with an amount of an additional active ingredient or its physiologically acceptable salt listed in the table.
  • the drug combinations according to the invention can also be prepared in the form of small particles such as pellets.
  • both active ingredients together on neutral pellets consisting of sucrose and starch or microcrystalline Cellulose, or separate pellets are prepared for each active ingredient. These are then mixed in the desired dosages in a capsule.
  • a combination of different pellets is particularly advantageous if the active ingredients have to be administered in different dosages in order to achieve the optimal effect on the patient: If drug A is administered in two, drug B in three dosages, then six fixed drug combinations, which in the case of tablets make six different developments necessary for pellets only different amounts of pellets need to be mixed and filled into capsules.
  • acidic or basic excipients improve the dissolution of the active ingredient
  • acidic or basic starter nuclei instead of neutral pellets.
  • pH-independent releasing coatings such as ethylcellulose with plasticizers / pore formers such as polyethylene glycol and talcum can be used as a lubricant or polyacrylic resins based on Coplolymerisaten of Methycralklare and Methycralklam be used with trade name Eudragit, which then have a pH-dependent release.
  • the production takes place in the following steps:
  • the core material is fractionated by a tumble screening machine with different sieve trays with nominal mesh sizes from 0.71 to 1.25 mm.
  • the respectively suitable material fractions between 0.71 and 0.90 or 0.90 and 1.12 mm are used in the further processes.
  • Composition Core material 200 parts by weight
  • the active substance-containing pellets are screened with a sieve with a nominal mesh size of 1.25 mm.
  • the good fraction (grain size ⁇ 1.25 mm) is further processed.
  • the structure of the drug layer is generally always the same way, but the active ingredient type and amount, binder type and amount, amount of talc and water, isopropanol or ethanol amount are varied.
  • a fluidized bed process plant 100 parts by weight of core material are sprayed at an inlet temperature of 20 ° to 30 ° C with the active ingredient-containing dispersion in the under bed spray.
  • the active ingredient-containing pellets are then dried in a circulating air dryer at 35 ° C for 8 hours.
  • the active ingredient-containing pellets are sieved with a sieve having a nominal mesh size of 1.25 mm.
  • the good fraction (grain size ⁇ 1.25 mm) is further processed.
  • the structure of the drug layer is generally always in the same way, but the active ingredient and amount, binder type and amount, amount of talc and water, isopropanol or ethanol amount are varied.
  • a fluidized bed process unit 100 parts by weight of core material are sprayed at a supply air temperature of 20 ° to 30 ° C with the active ingredient-containing dispersion in the under bed spray.
  • the active substance-containing pellets are subsequently dried in a convection oven at 35 ° C for 8 hours.
  • the active substance-containing pellets are screened with a sieve with a nominal mesh size of 1.25 mm.
  • the good fraction (grain size ⁇ 1.25 mm) is further processed.
  • the structure of the drug layer is generally always in the same way, but the active ingredient and amount, binder type and amount, amount of talc and water, isopropanol or ethanol amount are varied.
  • the particular compositions vary for each drug combination and are presented below in tabular form.
  • the examples contain 10 to 600 parts by weight of CGRP antagonist either as an active form or in the form of a physiologically acceptable salt, the remainder of the composition being included in the following table.
  • Examples 4.17, 4.18, 4.22 and 4.23 contain, due to the properties of the active ingredients, basic starter pellets instead of the neutral starter pellets.
  • Active substance-containing pellets 23 parts by weight
  • the isolated core material is then in the air-drying oven at 40 ° C over
  • the dried active-ingredient-containing pellets are sieved with a sieve with a nominal mesh size of 1.5 mm.
  • the isolated core material is then in a convection oven at 40 ° C over
  • the dried retarded pellets are sieved with a sieve of nominal mesh size 1.5 mm.
  • the drug combinations according to the invention can also be prepared in the form of extrudates which, after cutting / spheronizing, are filled directly into capsules or processed into tablets after grinding.
  • both active ingredients can be extruded together, or it can be prepared separate extrudates for each drug, which are then mixed in the desired dosages in a capsule.
  • Combination of different extrudates is particular advantageous if the active ingredients have to be administered in different dosages in order to achieve the optimum effect on the patient: If active ingredient A is administered in two, active ingredient B in three dosages, then six fixed drug combinations result, which necessitate six different developments in the case of tablets, For extrudates, only different amounts of extrudates need to be mixed and filled into capsules.
  • the preparation takes place in the following steps: 1. Extrusion 2a. Cutting / spheronising
  • CGRP antagonist 100 parts by weight of CGRP antagonist, 70 parts by weight of sumatriptanhydrogensuccinate, 40 parts by weight of microcrystalline cellulose (Avicel PH 101) and 6 parts by weight of povidone (Kollidon K25) are mixed in a Rhönrad mixer for 15 minutes. Then, the powder mixture is introduced into a twin-screw extruder together with water, which is added with a metering pump at a rate of about 1 kg / h. The water dosage is automatically controlled so that a target torque of approx. 19% is generated in the extruder. The extrusion takes place via a nozzle plate with holes of 0.8 mm diameter.
  • the extrusion of the extrudates into pellets takes place in a spheronizer, with approx. 3 minutes rounded to approx. 850 RPM.
  • the pellets are dried at 80 ° C. for about 1.5 hours in a fluidized-bed dryer.
  • the core material is fractionated on a tumble screening machine with different sieve trays with nominal mesh sizes of 0.71 to 1.25 mm.
  • the respectively suitable material fractions between 0.71 and 0.90 or 0.90 and 1.12 mm are used in the further processes.
  • Composition Povidone K25 4 parts by weight Microcrystalline cellulose 30 parts by weight CGRP antagonist 10 parts by weight Sumatriptanhydrogensuccinat 70 parts by weight
  • the pellets are dried at 80 ° C. for about 1.5 hours in a fluidized-bed dryer.
  • the core material is fractionated on a tumble screening machine with different sieve trays with nominal mesh sizes of 0.71 to 1.25 mm.
  • the respectively suitable material fractions between 0.71 and 0.90 or 0.90 and 1.12 mm are used in the further processes.
  • CGRP antagonist 400 parts by weight of CGRP antagonist, 70 parts by weight of sumatriptanhydrogensuccinate, 110 parts by weight of microcrystalline cellulose (Avicel PH 101) and 15 parts by weight of povidone (Kollidon K25) are mixed in a Rhönrad mixer for 15 minutes. Then, the powder mixture is introduced into a twin-screw extruder together with water, which is added with a metering pump at a rate of about 1 kg / h. The water dosage is automatically controlled so that a target torque of approx. 19% is generated in the extruder. The extrusion takes place via a nozzle plate with holes of 0.8 mm diameter. The extrusion of the extrudates into pellets takes place in a spheronizer, with approx. 3 minutes rounded to approx. 850 RPM.
  • the pellets are dried at 80 ° C. for about 1.5 hours in a fluidized-bed dryer.
  • the core material is fractionated on a tumble screening machine with different sieve trays with nominal mesh sizes of 0.71 to 1.25 mm.
  • the respectively suitable material fractions between 0.71 and 0.90 or 0.90 and 1.12 mm are used in the further processes.
  • CGRP antagonist 100 parts by weight of CGRP antagonist, 70 parts by weight of sumatriptanhydrogensuccinate, 40 parts by weight of poloxamer and 6 parts by weight of povidone K25 are mixed for 15 minutes in a Rhönrad mixer. Then the powder mixture with 1 kg / h into a twin-screw extruder. The temperature is controlled so that a setpoint torque of approx. 19% is generated in the extruder. The extrusion takes place via a nozzle plate with holes of 0.8 mm diameter.
  • the exiting extruded strands are cut with a top mark, the rounding of the extrusion strands into pellets is carried out in a spheronizer, wherein about 3 minutes at about 850 RPM at about 40 0 C is rounded. Drying of the pellets at 8O 0 C for about 1.5 hours in a fluidized bed dryer.
  • the core material is fractionated on a tumble screening machine with different sieve trays with nominal mesh sizes of 0.71 to 1.25 mm.
  • the respectively suitable material fractions between 0.71 and 0.90 or 0.90 and 1.12 mm are used in the further processes.
  • composition Povidone K25 2 parts by weight
  • the exiting extruded strands are cut with a top mark, the rounding of the extrusion strands into pellets is carried out in a spheronizer, wherein about 3 minutes at about 850 RPM at about 40 0 C is rounded. Drying of the pellets at 80 ° C. for approx. 1.5 hours in a fluidized-bed dryer.
  • the core material is fractionated on a tumble screening machine with different sieve trays with nominal mesh sizes of 0.71 to 1.25 mm.
  • the respectively suitable material fractions between 0.71 and 0.90 or 0.90 and 1.12 mm are used in the further processes.
  • CGRP antagonist 400 parts by weight of CGRP antagonist, 70 parts by weight of sumatriptanhydrogensuccinate, 132 parts by weight of poloxamer and 18 parts by weight of povidone K25 are mixed in a Rhönrad mixer for 15 minutes. Then the powder mixture is introduced at a rate of about 1 kg / h in a twin-screw extruder. The temperature is controlled so that a setpoint torque of approx. 19% is generated in the extruder. The extrusion takes place via a nozzle plate with holes of 0.8 mm diameter.
  • the exiting extruded strands are cut with a top mark, the rounding of the extrusion strands into pellets is carried out in a spheronizer, wherein about 3 minutes at about 850 RPM at about 4O 0 C is rounded. Drying of the pellets at 80 ° C. for approx. 1.5 hours in a fluidized-bed dryer.
  • the core material is fractionated on a tumble screening machine with different sieve trays with nominal mesh sizes of 0.71 to 1.25 mm.
  • the respectively suitable material fractions between 0.71 and 0.90 or 0.90 and 1.12 mm are used in the further processes.
  • the particular compositions vary for each drug combination and are presented below in tabular form. All examples contain 10 to 400 mg of CGRP antagonist.
  • the extrudates are ground in a suitable mill, the resulting granules are processed with conventional tabletting excipients analogous to Example 1 to give tablets.
  • the spray mist thus obtained is dried with the aid of a drying gas with an inlet temperature between 13O 0 C and 200 0 C and a starting temperature of 40 0 C to 120 0 C while the volume flow of the spray gas 1 Nm 5 Vh to 15 Nm 3 / h and the volume flow of the drying gas 15 Nm 3 / h to 150 Nm 3 / h.
  • the dried solids content is collected by Massekraftabscheider and / or filter unit.
  • 1 capsule for powder inhalation contains: CGRP antagonist 0.5 mg
  • the active ingredients are produced as spherical nanostructured active substance particles and homogeneously mixed with lactose. The mixture is packed in hard gelatin capsules.
  • compositions vary for each drug combination and are presented below in tabular form.
  • the examples contain from 0.1 to 45 mg CGRP antagonist, the remainder of the composition is included in the following table.
  • the active ingredients are dissolved in physiological saline.
  • compositions vary for each drug combination and are presented below in tabular form.
  • the examples contain 0.2 to 30 mg of CGRP antagonist, the remainder of the composition is included in the following table.
  • Composition CGRP antagonist 200 mg sumatriptanhydrogensuccinate 70 mg (equivalent to 50 mg sumatriptan) hard wax ad 2 g
  • the hard wax is melted and the active ingredients are suspended in the mass.
  • compositions vary for each drug combination and are presented below in tabular form.
  • the examples contain 50 to 600 mg of CGRP antagonist.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention von Kopfschmerzen, Migräne oder Cluster headache, wobei das Verfahren die gemeinsame Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge eines ausgewählten CGRP-Antagonisten (A), eine physiologisch verträglichen Salzes davon oder eines Hydrats des Salzes und einer therapeutisch wirksamen Menge eines zweiten oder dritten aktiven Arzneistoffs gegen Migräne (B), insbesondere Sumatriptan, Zolmitriptan oder Dihydroergotamin oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon, umfasst, sowie die entsprechenden pharmazeutischen Zusammensetzungen und deren Herstellung.

Description

Verwendung ausgewählter CGRP-Antagonisten in Kombination mit anderen Arzneistoffen gegen Migräne für die Behandlung von Migräne
Hintergrund der Erfindung Migräne ist eine der häufigsten neurologischen Störungen und beinhaltet periodische Anfälle von Kopfschmerzen und Übelkeit sowie eine Vielzahl weiterer Symptome. Obwohl erhebliche Fortschritte gemacht worden sind, wird die Pathophysiologie von Migräne weiterhin nicht verstanden. Mehrere Beobachtungen deuten jedoch auf eine Beteiligung des Calcitonin-Gen-bezogenen Peptids (CGRP) hin. Migränekopfschmer- zen beinhalten die Aktivierung des trigeminalen Systems und die Erweiterung von kranialen Gefäßen. CGRP ist an Neuronen in trigeminalen Ganglia lokalisiert, und CGRP-Spiegel sind während eines Migräneanfalls erhöht, was vermutlich die beobachtete Vasodilation bewirkt. Dementsprechend ist denkbar, dass die Inhibition der von CGRP hervorgerufenen Erweiterung der kranialen Gefäße möglicherweise eine neue Behandlung von Migränekopfschmerzen erlaubt.
Breite Verwendung findende Arzneistoffe gegen Migräne sind sogenannte "Triptane", z.B. Sumatriptan und Zolmitriptan. Diese Verbindungen rufen ihre Wirkungen gegen Migräne aufgrund ihrer vasokonstriktiven Eigenschaften und vermutlich ihrer Inhibition der Freisetzung des Neuropeptids Calcitonin-Gen-bezogenes Peptid (CGRP) hervor (Ferrari, M. D., Saxena, P. R. (1995), 5-HT1 receptors in migraine pathophysiology and treatment, Eur. J. Neurology, 2, 5-21 ; Johnson, K. W., Phebus, L. A., Cohen, M. L. (1998), Serotonin in migraine: Theiroes, animal modeis and emerging therapies, Progress in Drug Research, Bd. 51 , 220-244), wobei man annimmt, dass dessen Spiegel während eines Migräneanfalls erhöht sind (Edvinsson, L., Goadsby, P. J. (1994), Neuropeptides in migraine and Cluster head- ache, Cephalgia, 14(5), 320-327). Ein völlig neuer Ansatz zur Behandlung von Migräne ist die Verwendung von CGRP-Antagonisten (Doods, H., Hallermayer, G., Wu, D., Entzeroth, M., Rudolf, K., Engel, W., Eberlein, W. (2000), Pharmacological profile of BIBN4096BS, the first selective small molecule CGRP antagonist, Br. J. Pharma- COl., 129, 420-423). Zusammenfassende Darstellung der Erfindung
Überraschenderweise ist festgestellt worden, dass in einem Modell, von dem angenommen wird, dass es die Antimigränewirkungen von Arzneistoffen vorhersagt, die Kombination von zwei oder drei Arzneistoffen mit völlig verschiedener Wirkungsweise, nämlich einem CGRP-Antagonisten (A), der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
(1) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbon- säure-{(f?)-1-(4-amino-3-chlor-5-ethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin- 1 -yl)-piperidin-1 -yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
Figure imgf000003_0001
(2) [1 '-((f?)-3-(4-Amino-3-ch!or-5-trifluormethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oxo-1 ,2,4,5- tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-propio- nyl)-4,4'-bipiperidinyl-1-yl]-essigsäure,
Figure imgf000003_0002
(3) 3-{1 -[(R)-I -(4-Amino-3,5-dibrom-benzyl)-2-[1 ,4']bipiperidinyl-1 '-yl-2-oxo- ethylcarbamoylj-piperidin^-ylJ^-oxo-I^.S^-tetrahydro-chinazolin-y- carbonsäure,
Figure imgf000003_0003
(4) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-i ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbon- säure-(fl)-1-(7-methyl-1 H-benztriazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-pipera- zin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-2-oxo-ethylester,
Figure imgf000004_0001
(5) (S)-2-(3-Chlor-4-hydroxy-5-trifluormethyl-benzyl)-1-[4-(1-methyl-piperi- din-4-yl)-piperazin-1 -yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin- 3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion,
Figure imgf000004_0002
(6) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbon- säure-(f?)-1-(4-hydroxy-3,5-dimethyl-benzyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl- piperazin-1 -yl)-ethylester,
Figure imgf000004_0003
(7) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydroi ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbon- SaUFe-(H)-I -(3,5-dibrom-4-hydroxy-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)- piperazin-1-yl]-2-oxo-ethylester,
Figure imgf000005_0001
(8) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbon- SaUrG-(R)-I -(6-amino-5-methyl-pyridin-3-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperazin- 1 -yl-piperidin-1 -yl)-ethylester,
Figure imgf000005_0002
(9) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbon- SaUFe-(R)-I -(3,5-dibrom-4-hydroxy-benzyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-yi- piperidin-1 -yl)-ethylester,
Figure imgf000005_0003
(10) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbon- säure-(f?)-1-(3,5-dibrom-4-hydroxy-benzyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl- piperazin-1 -yl)-ethylester,
Figure imgf000005_0004
(11 ) (S)-2-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-1 -[4-(4-methyl-piperazin- 1 -yl)-piperidin-1 -yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin- O 2006/072413 - 5 -
3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion,
Figure imgf000006_0001
(12) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbon- säure-{(f?)-1-(3)4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin- 1 -yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
Figure imgf000006_0002
(13) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydroi ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbon-
Figure imgf000006_0003
piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester,
Figure imgf000006_0004
(14) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1- carbonsäure-{(f?)-1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4- mθthyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
Figure imgf000006_0005
(15) (S)-2-(4-Amino-3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1- yl)-piperidin-1 -yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-bθnzdiazepin-3-yl)- piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion,
Figure imgf000007_0001
(16) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbon- säure-{(f?)-1-(4-amino-3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl- piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
Figure imgf000007_0002
(17) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbon- säure-(/?)-1-(4-amino-3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl- piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-2-oxo-ethylester,
Figure imgf000007_0003
(18) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbon- säure-{(f?)-1-(4-amino-3-chlor-5-methyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin- 4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
Figure imgf000007_0004
(19) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tθtrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbon- säure-(f?)-1-(3,5-dibrom-4-hydroxy-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1- yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester,
Figure imgf000008_0001
(20) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbon- säure-(fl)-1-(4-hydroxy-3,5-dimethyl-benzyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-yl- piperidin-1 -yl)-ethylester,
Figure imgf000008_0002
(21 ) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbon- säure-(fl)-1-(4-hydroxy-3,5-dimethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4- yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethylester,
Figure imgf000008_0003
(22) [S)-I -1 ,4'-Bipiperidinyl-1 '-yl-2-(3-chlor-4-hydroxy-5-trifluormethyl-benzyl)- 4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]- butan-1 ,4-dion, „
- o -
Figure imgf000009_0001
deren physiologisch verträglichen Salzen und den Hydraten der Salze und einem 5-HTiB/iD-Agonisten oder einem Ergot-Alkaloid (B) zu einer besseren Wirkung im Vergleich mit der Wirkung nur eines Arzneistoffs führt.
Ausführliche Darstellung der Erfindung
Gemäß einem ersten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention von Indikationen bereit, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Kopfschmerzen, Migräne und Cluster headache besteht, wobei das Verfahren die gemeinsame Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge eines der erfindungsgemäß ausgewählten CGRP-Antagonisten (A), eines physiologisch verträglichen Salzes davon oder eines Hydrats des Salzes und einer therapeutisch wirksamen Menge eines zweiten oder dritten aktiven Arzneistoffs gegen Migräne (B) an eine Person, die einer derartigen Behandlung bedarf, umfasst. Die Kombination mit zwei anderen aktiven Arzneistoffen ist z.B. dann sinnvoll, wenn ein CGRP-Antagonist (A) in Kombination mit einem Arzneistoff (B) synergistisch gegen Schmerz wirkt, zusätzlich aber auch eine antiemetische Wirkung erwünscht ist.
Der Arzneistoff (B) kann aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Angiotensin-Il- Antagonisten, α-Agonisten und α-Antagonisten, 5-HTiB/iD-Agonisten, AMPA- Antagonisten, Antidepressiva, Antiemetika, Antikonvulsiva, Antimuscarinika, ß-Blockern, Calciumantagonisten, Corticosteroiden, Ergot-Alkaloiden, Histamin- HI -Rezeptor-Antagonisten, schwachen Analgetika, Neurokinin-Antagonisten, Neuroleptika, nicht-steroidalen Antiphlogistika, NO-Synthase-Hemmern, Prokinetika und Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmem besteht. Ein nicht-steroidales Antiphlogistikum kann aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Acclofenac, Acemetacin, Acetylsalicylsäure, Acetaminophen (Paracetamol), Azathioprin, Diclofenac, Diflunisal, Fenbufen, Fenoprofen, Flurbiprofen, Ibuprofen, Indometacin, Ketoprofen, Leflunomid, Lomoxicam, Mefenaminsäure, Naproxen, Phenylbutazon, Piroxicam, Sulfasalazin, Tenoxicam, Zomepirac und deren physiologisch verträglichen Salzen, aus Meloxicam und anderen selektiven COX2- Inhibitoren, wie bespielsweise Celecoxib, Etoricoxib, Parecoxib, Rofecoxib und Valdecoxib, sowie aus Substanzen, die frühere oder spätere Schritte in der Prostaglandin-Synthese inhibieren, oder Prostaglandinrezeptor-Antagonisten, wie beispielsweise EP2-Rezeptor-Antagonisten und IP-Rezeptor-Antagonisten besteht.
Als Angiotensin-Il-Antagonisten können diejenigen Beispiele verwendet werden, die in der EP-A-253310, EP-A-323841 , EP-A-324377, EP-A-420237, EP-A-43983, EP-A- 459136, EP-A-475206, EP-A-502314, EP-A-504888, EP-A-514198, WO 91/14679, WO 93/20816, US 4,355,040 und US 4,880,804 beschrieben sind, oder die physiologisch verträglichen Salze davon. Bevorzugte Angiotensin Il-Antagonisten sind Sartane, wie Candesartan, Eprosartan, Irbesartan, Losartan, Olmesartan, Tasosartan, Telmisartan oder Valsartan.
Als 5-HTiB/iD-Agonisten können z.B. Almotriptan, Avitriptan, Donitriptan, Eletriptan, Frovatriptan, Naratriptan, Rizatriptan, Sumatriptan oder Zolmitriptan oder die physiologisch verträglichen Salze davon verwendet werden.
Geeignete Ergot-Alkaloide sind z.B. Ergotamin und Dihydroergotamin; und
als Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer können Citalopram, Duloxetin, Escitalo- pram, Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin, Sertralin, Trazodon oder die physiologisch verträglichen Salze davon verwendet werden.
Zusätzliche aktive Substanzen, die für die vorstehend genannten Kombinationen als Arzneistoffkomponente (B) in Betracht gezogen werden können, umfassen z.B. Metoclopramid, Domperidon, Diphenhydramin, Cyclizin, Promethazin, Chlorproma- zin, Vigabatrin, Timolol, Isomethepten, Pizotifen, Botox, Gabapentin, Pregabalin, _
Topiramat, Riboflavin, Montelukast, Lisinopril, Micardis, Prochlorperazin, Dexametha- son, Flunarizin, Dextropropoxyphen, Meperidin, Metoprolol, Propranolol, Nadolol, Atenolol, Clonidin, Indoramin, Carbamazepin, Phenytoin, Valproat, Amitryptilin, Imipramine, Venlafaxine, Lidocain oder Diltiazem.
Als eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird Arzneistoff (B) aus der Gruppe ausgewählt, die aus Ergot-Alkaloiden, und 5-HT1 B/iD-Agonisten besteht, wobei besonders bevorzugt Dihydroergotamin, Sumatriptan und Zolmitriptan sind und am meisten bevorzugt Sumatriptan oder die physiologisch verträglichen Salze davon sind.
Als eine weiter bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird Arzneistoff (B) aus der Gruppe ausgewählt, die aus nicht-steroidalen Antiphlo- gistika besteht, wobei besonders bevorzugt Meloxicam oder dessen physiologisch verträgliche Salze sind.
Als eine noch weiter bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird Arzneistoff (B) aus der Gruppe ausgewählt, die aus Serotonin- Wiederaufnahme-Hemmem besteht, wobei besonders bevorzugt Duloxetin oder dessen physiologisch verträgliche Salze sind.
Die Dosierung für den kombinierten Migränearzneistoff (B) ist ungefähr 1/50 der niedrigsten normalerweise empfohlenen Dosis bis zu 1/1 der normalerweise empfohlenen Dosis, und zwar auf oralem, nasalem, inhalativem, subkutanem oder intravenösem Weg. Als die normalerweise empfohlene Dosis für den kombinierten Migränearzneistoff (B) ist die Dosis zu verstehen, die in Rote Liste WinR 2001/1, Editio Cantor Verlag Aulendorf, beschrieben ist.
Erfindungsgemäß können die ausgewählten CGRP-Antagonisten (A), ein physiolo- gisch verträgliches Salz davon oder ein Hydrat des Salzes auf intravenösem oder subkutanem Weg in einer Dosierung von 0.0001 bis 3 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden, auf oralem Weg in einer Dosierung von 0.1 bis 20 mg/kg Körpergewicht oder auf nasalem oder inhalativem Weg in einer Dosierung von 0.1 _ ., ., _
bis 10 mg/kg Körpergewicht einmal, zweimal oder dreimal täglich, und zwar in Kombination mit
Sumatriptan oder einem physiologisch verträglichen Salz davon, das auf oralem Weg in einer Dosierung von 0.03 bis 1.43 mg/kg Körpergewicht einmal, zweimal oder dreimal täglich oder
auf intravenösem oder subkutanem Weg in einer Dosierung von 0.002 bis 0.09 mg/kg Körpergewicht einmal oder zweimal täglich oder
auf rektalem Weg in einer Dosierung von 0.007 bis 0.36 mg/kg Körpergewicht einmal oder zweimal täglich oder
auf nasalem Weg in einer Dosierung von 0.006 bis 0.29 mg/kg Körpergewicht einmal oder zweimal täglich verabreicht werden kann, oder in Kombination mit
Zolmitriptan oder einem physiologisch verträglichen Salz davon, das auf oralem Weg in einer Dosierung von 0.0007 bis 0.036 mg/kg Körpergewicht einmal oder zweimal täglich verabreicht werden kann, oder
in Kombination mit Dihydroergotamin oder einem physiologisch verträglichen Salz davon, das auf oralem Weg in einer Dosierung von 0.001 bis 0.07 mg/kg Körpergewicht einmal oder zweimal täglich verabreicht werden kann, oder
in Kombination mit Meloxicam oder einem physiologisch verträglichen Salz davon, das auf oralem Weg in einer Dosierung von 0.004 bis 0.21 mg/kg Körpergewicht einmal täglich verabreicht werden kann oder
in Kombination mit Duloxetin oder einem physiologisch verträglichen Salz davon, der auf oralem Weg in einer Dosierung von 0.03 bis 1.43 mg/kg Körpergewicht einmal, zweimal oder dreimal täglich oder auf intravenösem oder subkutanem Weg in einer Dosierung von 0.002 bis 0.09 mg/kg Körpergewicht einmal oder zweimal täglich oder
auf rektalem Weg in einer Dosierung von 0.007 bis 0.36 mg/kg Körpergewicht einmal oder zweimal täglich oder
auf nasalem Weg in einer Dosierung von 0.006 bis 0.29 mg/kg Körpergewicht einmal oder zweimal täglich verabreicht werden kann.
Die vorliegende Erfindung stellt gemäß einem zweiten Aspekt eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Prävention von Kopfschmerzen, Migräne oder Cluster headache, die eine therapeutisch wirksame Menge eines ausgewählten CGRP-Antagonisten (A)1 eines physiologisch verträglichen Salzes davon oder eines Hydrats des Salzes und einen Arzneistoff gegen Migräne (B), der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Sumatriptan, Zolmitriptan und Dihydroergotamin oder einem physiologisch verträglichen Salz davon besteht, als kombinierte Zubereitung für die gleichzeitige oder zeitlich aufeinanderfolgende Verabreichung bereit.
Eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann eine einzelne Dosierungseinheit von 0.1 bis 1500 mg, vorzugsweise 0.3 bis 1000 mg, besonders bevorzugt 5 bis 750 mg, eines ausgewählten CGRP-Antagonisten (A), einer äquvalenten Menge eines physiologisch verträglichen Salzes davon oder eines Hydrats des Salzes und
eine einzelne Dosierungseinheit von 1 bis 100 mg Sumatriptan oder
eine einzelne Dosierungseinheit von 0.1 bis 2.5 mg Zolmitriptan oder
eine einzelne Dosierungseinheit von 0.1 bis 5 mg Dihydroergotamin oder
eine einzelne Dosierungseinheit von 7.5 bis 15 mg Meloxicam oder _ 3 _
eine einzelne Dosierungseinheit von 0.1 bis 150 mg, vorzugsweise 0.2 bis 100 mg, bespielsweise 10 bis 100 mg, besonders bevorzugt 10 bis 80 mg, insbesondere 40 bis 80 mg, Duloxetin enthalten.
Alle Dosen oder Dosierungseinheiten eines physiologisch verträglichen Salzes einer der vorstehend genannten aktiven Verbindungen sind als Dosis oder Dosierung der aktiven Verbindung selbst zu verstehen.
Ferner kann eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ein Kit von Teilen für die Behandlung oder Prävention von Kopfschmerzen, Migräne oder Cluster headache sein, wobei das Kit umfasst:
(a) eine erste Umschließung enthaltend eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine therapeutisch wirksame Menge eines ausgewählten CGRP- Antagonisten (A), eines physiologisch verträglichen Salzes davon oder eines
Hydrats des Salzes und ein oder mehrere physiologisch verträgliche Verdünnungsmittel und/oder Trägerstoffe; und
(b) eine zweite Umschließung enthaltend eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend Sumatriptan, Zolmitriptan oder Dihydroergotamin oder ein physiologisch verträgliches Salz davon und einen oder mehrere physiologisch verträgliche Verdünnungsmittel und/oder Trägerstoffe.
Ein bevorzugtes Kit von Teilen umfasst Sumatriptan in der zweiten Umschließung.
Ein dritter Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung eines ausgewählten CGRP-Antagonisten (A), eines physiologisch verträglichen Salzes davon oder eines Hydrats des Salzes in Kombination mit einem zweiten oder dritten aktiven Arzneistoff gegen Migräne (B) für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung oder Prävention von Kopfschmerzen, Migräne oder Cluster headache. Arzneistoff (B) und bevorzugte Ausführungsformen davon sowie pharmazeutische Zusammensetzungen sind vorstehend unter dem ersten und zweiten Aspekt der Erfindung genannt. Am stärksten bevorzugt im - -
Hinblick auf alle Aspekte der Erfindung ist die Kombination eines ausgewählten CGRP-Antagonisten (A), einem physiologisch verträglichen Salz davon oder eines Hydrats des Salzes mit Sumatriptan oder von physiologisch verträglichen Salzen davon.
Mehrere der vorstehend genannten Arzneistoff (B)-Komponenten sind bereits auf dem Markt; z.B. wird Sumatriptan unter der Marke Imigran® vertrieben, Zolmitriptan wird unter der Marke Ascotop® vertrieben, Meloxicam wird unter der Marke Mobec® und Dihydroergotamin und die physiologisch verträglichen Salze davon unter der Marke Agit® vertrieben.
Die ausgewählten CGRP-Antagonisten (A) können in Kombination mit einem zweiten oder dritten weiteren aktiven Arzneistoff gegen Migräne (B1 und B2) z.B. unter Verwendung einer der folgenden pharmazeutischen Formulierungen verabreicht werden.
Um optimale Dosierungen und Compliance zu erreichen, werden die erfindungsgemäßen Zweier- oder Dreierkombinationen als fixe Kombinationen in verschiedenen Darreichungsformen wie in den folgenden Absätzen beschrieben verabreicht. Da bei Migräne rascher Wirkungseintritt vorteilhaft ist, wurden die oralen Formen auf rasche Wirkstofffreigabe optimiert. Falls bei ein oder mehreren Komponenten zusätzlich aber auch eine lang anhaltende Wirkung gewünscht wird (z.B. bei einigen nichtsteroidalen Antiphlogistika oder Antiemetika, die teilweise drei- bis viermal täglich verabreicht werden müssen) um eine mehrfache Anwendung täglich zu vermeiden, können ein oder mehrere Komponenten aber auch retardiert werden. Dies kann in Form langsam freigebender Matrixtabletten oder - vorzugsweise - um die intra- und interindividuelle Variabilität zu vermindern, in multipartikulären Systemen wie Pellets oder Extrudaten erfolgen.
Bevorzugte Darreichungsformen sind:
Kapseln für die Pulverinhalation, enthaltend 0.1 bis 50 mg, vorzugsweise 0.3 bis 30 mg, (A) und variierende Mengen anderer Arzneistoffe gegen Migräne (B); Λ „
- 15 -
Nasenspray, enthaltend 2 bis 50 mg, vorzugsweise 5 bis 40 mg, (A) und entsprechend variierende Mengen anderer Arzneistoffe gegen Migräne (B);
Tabletten, enthaltend 10 bis 600 mg, vorzugsweise 30 bis 400 mg, (A) und entsprechend variierende Mengen anderer Arzneistoffe gegen Migräne (B);
Pellets für Kapseln, enthaltend variierende Gewichtsteile (A) und entsprechend variierende Mengen anderer Arzneistoffe gegen Migräne (B);
Extrudate für Kapseln oder Tabletten, enthaltend variierende Gewichtsteile (A) und entsprechend variierende Mengen anderer Arzneistoffe gegen Migräne (B);
Suppositorien, enthaltend 10 bis 600 mg, vorzugsweise 30 bis 400 mg, (A) und entsprechend variierende Mengen anderer Arzneistoffe gegen Migräne (B);
Injektionslösungen, enthaltend 0.2 bis 30 mg, vorzugsweise 0.5 bis 15 mg, (A) und entsprechend variierende Mengen anderer Arzneistoffe gegen Migräne (B).
Die folgenden Beispiele beschreiben pharmazeutische Zubereitungen, die als aktive Substanz einen ausgewählten CGRP-Antagonisten (A) in Kombination mit einem oder zwei weiteren aktiven Arzneistoffen gegen Migräne (B). Vorangestellt ist zunächst eine Tabelle, in der den Arzneistoffkomponenten Nummern zugewiesen werden, die in folgenden Beispieltabellen zur Identifikation der Wirkstoffe dienen.
Arzneistoff komponenten
Figure imgf000017_0001
- -
Figure imgf000018_0001
- -
Figure imgf000019_0001
- -
Beispiel 1a
Tabletten enthaltend 100 mg CGRP-Antaqonist und 50 mg Sumatrir.
Zusammensetzung/Tablette:
CGRP-Antagonist 100 mg
Sumatriptan hydrogensuccinat 70 mg (entspricht 50 mg Sumatriptan)
Lactose 375 mg
Magnesiumstearat 3.0 mg
Povidon 8.5 mg
Crospovidon 14.4 mg
Flüchtiger Bestandteil: Wasser
Herstellung:
CGRP-Antagonist, Sumatriptanhydrogensuccinat und Lactose (fein) werden in einem geeigneten Mischer (z.B. Diosna P2) homogen gemischt; anschließend granuliert man die Mischung mit einer wässrigen Povidon-Lösung; Das Granulat wird mit einem Kressner-Sieb mit 1.6 mm gesiebt und 2 Stunden bei 40 0C getrocknet. Im Anschluss wird das Granulat in einer geeigneten Mühle, z.B. einer Comill bei 3000 U/Min mit Maschenweite 1.1 mm gesiebt. Daraufhin wird das Granulat 5 Minuten mit Crospovidon gemischt und anschließend noch 1 Minute mit Magnesiumstearat. Die so erhaltene Mischung wird in einer Tablettenpresse zu Tabletten mit einem geeigneten Durchmesser gepresst.
Beispiel 1 b
Tabletten enthaltend 10 mg CGRP-Antagonist und 50 mg Sumatriptan
Zusammensetzung/Tablette: CGRP-Antagonist 10 mg Sumatriptanhydrogensuccinat 70 mg (entspricht 50 mg Sumatriptan)
Lactose 475 mg Magnesiumstearat 3.0 mg
Povidon 8.5 mg
Crospovidon 14.4 mg
Flüchtiger Bestandteil: Wasser
Herstellung:
CGRP-Antagonist, Sumatriptanhydrogensuccinat und Lactose (fein) werden in einem geeigneten Mischer (z.B. Diosna P2) homogen gemischt; anschließend granuliert man die Mischung mit einer wässrigen Povidon-Lösung; Das Granulat wird mit einem Kressner-Sieb mit 1.6 mm gesiebt und 2 Stunden bei 40 0C getrocknet. Im Anschluss wird das Granulat in einer geeigneten Mühle, z.B. einer Comill bei 3000 U/Min mit Maschenweite 1.1 mm gesiebt. Daraufhin wird das Granulat 5 Minuten mit Crospovidon gemischt und anschließend noch 1 Minute mit Magnesiumstearat. Die so erhaltene Mischung wird in einer Tablettenpresse zu Tabletten mit einem geeigneten Durchmesser gepresst.
Beispiel 1c
Tabletten enthaltend 600 mg CGRP-Antaqonist und 50 mg Sumatriptan
Zusammensetzung/Tablette:
CGRP-Antagonist 600 mg
Sumatriptanhydrogensuccinat 70 mg (entspricht 50 mg Sumatriptan)
Lactose 75 mg Magnesiumstearat 6 mg
Povidon 17 mg
Crospovidon 28.8 mg Flüchtiger Bestandteil: Wasser
Herstellung:
CGRP-Antagonist, Sumatriptanhydrogensuccinat und Lactose (fein) werden in einem geeigneten Mischer (z.B. Diosna P2) homogen gemischt; anschließend granuliert man die Mischung mit einer wässrigen Povidon-Lösung; Das Granulat wird mit einem - -
Kressner-Sieb mit 1.6 mm gesiebt und 2 Stunden bei 40 0C getrocknet. Im Anschluss wird das Granulat in einer geeigneten Mühle, z.B. einer Comill bei 3000 U/Min mit Maschenweite 1.1 mm gesiebt. Daraufhin wird das Granulat 5 Minuten mit Crospovidon gemischt und anschließend noch 1 Minute mit Magnesiumstearat. Die so erhaltene Mischung wird in einer Tablettenpresse zu Tabletten mit einem geeigneten Durchmesser gepresst. Das Gewicht der Tablette beträgt 911 mg.
Beispiel 1d
Tabletten enthaltend 100 mg CGRP-Antagonist, 50 mg Sumatriptan und 10 mg Domperidon
Zusammensetzung/Tablette:
CGRP-Antagonist 100 mg Sumatriptanhydrogensuccinat 70 mg (entspricht 50 mg Sumatriptan)
Domperidonmaleat 12.7 mg (entspricht 10 mg Domperidon)
Lactose 403 mg
Magnesiumstearat 3.1 mg
Povidon 9.1 mg Crospovidon 15.3 mg
Flüchtiger Bestandteil: Wasser
Herstellung:
CGRP-Antagonist, Sumatriptanhydrogensuccinat, Domperidonmaleat und Lactose (fein) werden in einem geeigneten Mischer (z.B. Diosna P2) homogen gemischt. Anschließend granuliert man die Mischung mit einer wässrigen Povidon-Lösung. Das Granulat wird mit einem Kressner-Sieb mit 1.6 mm gesiebt und 2 Stunden bei 40 0C getrocknet. Im Anschluss wird das Granulat in einer geeigneten Mühle, z.B. einer Comill bei 3000 U/Min mit Maschenweite 1.1 mm gesiebt. Daraufhin wird das Granulat 5 Minuten mit Crospovidon gemischt und anschließend noch 1 Minute mit Magnesiumstearat. Die so erhaltene Mischung wird in einer Tablettenpresse zu Tabletten mit einem geeigneten Durchmesser gepresst. - -
Diese Herstellungsverfahren sind die Grundlage weiterer Kombinationsbeispiele, die in der folgenden Tabelle aufgelistet sind.
In diesen Beispielen wurde 10 bis 600 mg CGRP-Antagonist (A) entweder in aktiver Form oder in Form eines physiologisch verträglichen Salzes in Kombination mit einer in der Tabelle aufgelisteten Menge eines zusätzlichen aktiven Wirkstoffes (B) oder eines dessen physiologisch verträglichen Salze verwendet.
Tabelle zu Beispiel 1a-d
Figure imgf000023_0001
Beispiel 2a
Tabletten enthaltend 100 mα CGRP-Antagonist und 50 mg Sumatriptan
Zusammensetzung: CΘRP-Antagonist 100 mg
Sumatriptanhydrogensuccinat 70 mg (entspricht 50 mg Sumatriptan)
Lactose 284 mg mikrokristalline Cellulose 89.5 mg
Magnesiumstearat 7.2 mg
Croscarmellose 7.3 mg
Flüchtiger Bestandteil: Wasser
Herstellung: CGRP-Antagonist, Sumatriptanhydrogensuccinat, Lactose (fein) und mikrokristalline
Cellulose werden in einem geeigneten Mischer (z.B. Diosna P2) homogen gemischt; anschließend wird die Mischung mit Wasser granuliert. Das Granulat wird mit einem
Kressner-Sieb mit 1.6 mm gesiebt und 2 Stunden bei 40 0C getrocknet. Im Anschluss wird das Granulat in einer geeigneten Mühle, z.B. einer Comill bei 3000 U/Min mit Maschenweite 1.1 mm gesiebt. Daraufhin wird das Granulat 5 Minuten mit
Croscarmellose und anschließend noch 1 Minute mit Magnesiumstearat gemischt.
Die so erhaltene Mischung wird in einer Tablettenpresse zu Tabletten mit einem geeigneten Durchmesser gepresst.
Beispiel 2b
Tabletten enthaltend 10 mg CGRP-Antagonist und 50 mg Sumatriptan
Zusammensetzung: CGRP-Antagonist 10 mg
Sumatriptanhydrogensuccinat 70 mg (entspricht 50 mg Sumatriptan)
Lactose 274 mg mikrokristalline Cellulose 109.5 mg
Magnesiumstearat 7.2 mg Croscarmellose 7.3 mg
Flüchtiger Bestandteil: Wasser - -
Herstelluπq:
CGRP-Antagonist, Sumatriptanhydrogensuccinat, Lactose (fein) und mikrokristalline
Cellulose werden in einem geeigneten Mischer (z.B. Diosna P2) homogen gemischt; anschließend wird die Mischung mit Wasser granuliert. Das Granulat wird mit einem Kressner-Sieb mit 1.6 mm gesiebt und 2 Stunden bei 40 0C getrocknet. Im Anschluss wird das Granulat in einer geeigneten Mühle, z.B. einer Comill bei 3000 U/Min mit
Maschenweite 1.1 mm gesiebt. Daraufhin wird das Granulat 5 Minuten mit
Croscarmellose und anschließend noch 1 Minute mit Magnesiumstearat gemischt.
Die so erhaltene Mischung wird in einer Tablettenpresse zu Tabletten mit einem geeigneten Durchmesser gepresst.
Beispiel 2c
Tabletten enthaltend 400 mg CGRP-Antaqonist und 50 mg Sumatriptan
Zusammensetzung:
CGRP-Antagonist 400 mg
Sumatriptanhydrogensuccinat 70 mg (entspricht 50 mg Sumatriptan)
Lactose 194 mg mikrokristalline Cellulose 89.5 mg
Magnesiumstearat 7.2 mg
Croscarmellose 7.3 mg Flüchtiger Bestandteil: Wasser
Herstellung:
CGRP-Antagonist, Sumatriptanhydrogensuccinat, Lactose (fein) und mikrokristalline Cellulose werden in einem geeigneten Mischer (z.B. Diosna P2) homogen gemischt; anschließend wird die Mischung mit Wasser granuliert. Das Granulat wird mit einem Kressner-Sieb mit 1.6 mm gesiebt und 2 Stunden bei 40 0C getrocknet. Im Anschluss wird das Granulat in einer geeigneten Mühle, z.B. einer Comill bei 3000 U/Min mit Maschenweite 1.1 mm gesiebt. Daraufhin wird das Granulat 5 Minuten mit Croscarmellose und anschließend noch 1 Minute mit Magnesiumstearat gemischt. Die so erhaltene Mischung wird in einer Tablettenpresse zu Tabletten mit einem geeigneten Durchmesser gepresst.
Beispiel 2d
Tabletten enthaltend 100 mg CGRP-Antaqonist 50 mg Sumatriptan und 10 mg Domperidonmaleat
Zusammensetzung: 10 CGRP-Antagonist 100 mg
Sumatriptanhydrogensuccinat 70 mg (entspricht 50 mg Sumatriptan)
Domperidonmaleat 12.7 mg (entspricht 10 mg Domperidon)
Lactose 303 mg mikrokristalline Cellulose 112 mg 5 Magnesiumstearat 9.3 mg
Croscarmellose 9.4 mg
Flüchtiger Bestandteil: Wasser
Herstellung: 0 CGRP-Antagonist, Sumatriptanhydrogensuccinat, Domperidonmaleat, Lactose (fein) und mikrokristalline Cellulose werden in einem geeigneten Mischer (z.B. Diosna P2) homogen gemischt; und anschließend die Mischung mit Wasser granuliert. Das Granulat wird mit einem Kressner-Sieb mit 1.6 mm gesiebt und 2 Stunden bei 40 °C getrocknet. Das trockene Granulat wird in einer geeigneten Mühle, z.B. einer Comill
»5 bei 3000 U/Min mit Maschenweite 1.1 mm gesiebt. Daraufhin wird das Granulat 5 Minuten mit Croscarmellose, und anschließend noch 1 Minute mit Magnesiumstearat gemischt. Die so erhaltene Mischung wird in einer Tablettenpresse zu Tabletten mit einem geeigneten Durchmesser gepresst.
o Diese Herstellungsverfahren sind die Grundlage weiterer Kombinationsbeispiele, die in der folgenden Tabelle aufgelistet sind. In diesen Beispielen wurde 10 bis 600 mg CGRP-Antagonist entweder in aktiver Form oder in Form eines physiologisch verträglichen Salzes in Kombination mit einer in der Tabelle aufgelisteten Menge eines zusätzlichen aktiven Wirkstoffes oder dessen physiologisch verträglichen Salzes verwendet.
Tabelle zu Beispiel 2a-d
Figure imgf000027_0001
Beispiel 3a
wässriqe Lösung zur intranasalen Anwendung enthaltend 20% CGRP-Antaqonist und 10% Sumatriptan
Zusammensetzung:
CGRP-Antagonist 20 mg
Sumatriptan 10 mg
Mannitol 5 mg
Wasser ad 0.1 ml Durchführung:
Die beiden Wirkstoffe werden in Wasser unter Rühren und gegebenenfalls Erwärmen gelöst bzw. suspendiert. Das Isotonans Mannitol wird zugegeben und die Lösung wird mit Wasser auf das Endvolumen aufgefüllt.
Beispiel 3b
wässriqe Lösung zur intranasalen Anwendung enthaltend 2% CGRP-Antaαonist und 10% Sumatriptan
Zusammensetzung:
CGRP-Antagonist 2 mg
Sumatriptan 10 mg Mannitol 5 mg Wasser ad 0.1 ml
Durchführung:
Die beiden Wirkstoffe werden in Wasser unter Rühren und gegebenenfalls Erwärmen gelöst bzw. suspendiert. Das Isotonans Mannitol wird zugegeben und die Lösung wird mit Wasser auf das Endvolumen aufgefüllt.
Beispiel 3c
wässrige Lösung zur intranasalen Anwendung enthaltend 40% CGRP-Antagonist und 10% Sumatriptan
Zusammensetzung:
CGRP-Antagonist 40 mg
Sumatriptan 10 mg Mannitol 5 mg
Wasser ad 0.1 ml Durchführung:
Die beiden Wirkstoffe werden in Wasser unter Rühren und gegebenenfalls Erwärmen gelöst bzw. suspendiert. Das Isotonans Mannitol wird zugegeben und die Lösung wird mit Wasser auf das Endvolumen aufgefüllt.
Beispiel 3d
wässriqe Lösung zur intranasalen Anwendung enthaltend 20% CGRP-Antaqonist,
2% Rizatriptan und 1.5% Labrasol
Zusammensetzung:
CGRP-Antagonist 20 mg
Rizatriptan 2 mg
Labrasol 1.5 mg Mannitol 5 mg
Wasser ad 0.1 ml
Durchführung:
Die beiden Wirkstoffe werden in Wasser unter Rühren und gegebenenfalls Erwärmen gelöst bzw. suspendiert. Das Isotonans Mannitol und Labrasol werden zugegeben und die Lösung wird mit Wasser auf das Endvolumen aufgefüllt.
Beispiel 3e
wässriqe Lösung zur intranasalen Anwendung enthaltend 50% CGRP-Antagonist. 2% Rizatriptan und 1.5% Labrasol
Zusammensetzung:
CGRP-Antagonist 50 mg Rizatriptan 2 mg
Labrasol 1.5 mg
Mannitol 5 mg
Wasser ad 0.1 ml Durchführung:
Die beiden Wirkstoffe werden in Wasser unter Rühren und gegebenenfalls Erwärmen gelöst bzw. suspendiert. Das Isotonans Mannitol und Labrasol werden zugegeben und die Lösung wird mit Wasser auf das Endvolumen aufgefüllt.
Diese Herstellungsverfahren sind die Grundlage weiterer Kombinationsbeispiele, die in der folgenden Tabelle aufgelistet sind.
In den Beispielen wurden 2 bis 50 mg CGRP-Antagonist entweder in aktiver Form oder in Form eines physiologisch verträglichen Salzes in Kombination mit einer in der Tabelle aufgelisteten Menge eines zusätzlichen aktiven Wirkstoffes oder dessen physiologisch verträglichen Salzes verwendet.
Tabelle zu Beispiel 3a-e
Figure imgf000030_0001
Pellets
Die erfindungsgemäßen Arzneistoffkombinationen können auch in Form kleiner Partikeln wie z.B. Pellets hergestellt werden. Hierbei können beide Wirkstoffe gemeinsam auf Neutralpellets, die aus Saccharose und Stärke oder mikrokristalliner Cellulose bestehen, aufgetragen werden, oder es werden separate Pellets für jeden Wirkstoff hergestellt. Diese werden dann in den gewünschten Dosierungen in einer Kapsel gemischt. Eine Kombination unterschiedlicher Pellets ist insbesondere dann vorteilhaft, wenn die Wirkstoffe in verschiedenen Dosierungen verabreicht werden müssen um die optimale Wirkung am Patient zu erreichen: Wird Wirkstoff A in zwei, Wirkstoff B in drei Dosierungen verabreicht, so ergeben sich sechs fixe Arzneimittelkombinationen, die bei Tabletten sechs verschiedene Entwicklungen notwendig machen, bei Pellets müssen nur verschiedene Pelletmengen gemischt und in Kapseln abgefüllt werden. Falls aufgrund pH-abhängiger Löslichkeit eines Wirkstoffs saure oder basische Hilfsstoffe die Auflösung des Wirkstoffs verbessern, können auch saure oder basische Starterkerne anstelle von Neutralpellets verwendet werden. Falls bei Teilkomponenten eine Verlängerung der Wirkdauer angestrebt wird, können auch ein oder mehrere wirkstoffhaltige Pelletsorten mit Retardlacken überzogen werden. Hierzu können entweder pH-unabhängig freigebende Lacke wie z.B. Ethylcellulose mit Weichmachern/Porenbildnern wie Polyethylenglykol und Talkum als Schmiermittel verwendet werden oder es werden Polyacrylharze auf Basis von Coplolymerisaten von Methycralsäure und Methycralsäureestem mit Handelsnamen Eudragit eingesetzt, die dann eine pH abhängige Freigabe aufweisen.
Die Herstellung erfolgt in folgenden Schritten:
1. Auswahl bzw. Herstellung von Starterpellets
2. Aufbau der Wirkstoffschicht
Fakultativ: Überziehen von Pellets zur Stabilitätsverbesserung oder Geschmacks- korrektur oder - falls gewünscht - zur Retardierung einer oder mehrerer Wirkstoffe
Beispiel 4a
Herstellung basischer Starterkerne:
Zusammensetzung:
Povidone K25 3 Gewichtsteile
Mikrokrist. Cellulose 20 Gewichtsteile Meglumin 77 Gewichtsteile
77 Gewichtsteile Meglumin, 20 Gewichtsteile mikrokristalline Cellulose und 3 Gewichtsteile Povidone K25 werden in einem Rhönradmischer 15 Minuten lang gemischt. Dann wird die Pulvermischung mit einer Geschwindigkeit von ca. 1 kg/h zusammen mit Wasser, das mit einer Dosierpumpe zugegeben wird, in einen Doppelschnecken-Extruder eingebracht. Die Wasserdosierung wird automatisch so geregelt, dass im Extruder ein Solldrehmoment von ca. 19% erzeugt wird. Die Extrusion erfolgt über eine Düsenplatte mit Bohrungen von 0.8 mm Durchmesser. Die Ausrundung der Extrusionsstränge zu Pellets erfolgt in einem Spheronizer, wobei ca. 3 Minuten mit ca. 850 RPM gerundet wird. Trocknung der Pellets bei 800C ca. 1.5 Stunden in einem Wirbelschichttrockner.
Das Kemmaterial wird über eine Taumelsiebmaschine mit unterschiedlichen Siebböden mit nominalen Maschenweiten von 0.71 bis 1.25 mm fraktioniert. Die jeweils geeigneten Gutfraktionen zwischen 0.71 und 0.90 bzw. 0.90 und 1.12 mm werden in den weiteren Prozessen verwendet.
Beispiel 4b
Herstellung einer Wirkstoffauftraqunq mit 100 Gewichtsteilen CGRP-Antaqonist und 70 mg Sumatriptan
Zusammensetzung: Kernmaterial 200 Gewichtsteile
Hydroxypropylcellulose 38 Gewichtsteile
Talkum 20 Gewichtsteile
CGRP-Antagonist 100 Gewichtsteile
Sumatriptanhydrogensuccinat 70 Gewichtsteile
In 250 Gewichtsteilen 2-Propanol wird Hydroxypropylcellulose unter Rühren gelöst und anschließend werden in dieser Lösung die Wirkstoffe und Talkum unter Rühren dispergiert. In einer Wirbelschichtprozessanlage werden 200 Gewichtsteile Kernmaterial bei einer Zulufttemperatur von 20° bis 30° C mit der Wirkstoff haltigen Dispersion im Unterbettsprühverfahren besprüht. Die wirkstoffhaltigen Pellets werden anschließend im Umlufttrockenschrank bei 350C über 8 Stunden nachgetrocknet.
Zur Entfernung von Agglomeraten werden die wirkstoffhaltigen Pellets mit einem Sieb mit der nominalen Maschenweite 1.25 mm gesiebt. Die Gutfraktion (Korngröße < 1.25 mm) wird weiterverarbeitet.
Der Aufbau der Wirkstoffschicht erfolgt generell in immer gleicher Weise, wobei aber Wirkstoff art und Menge, Bindemittelart und Menge, Talkummenge und Wasser, Isopropanol bzw. Ethanolmenge variiert werden.
Beispiel 4c
Herstellung einer Wirkstoffauftraqunα mit 10 Gewichtsteilen CGRP-Antaαonist und 70 mg Sumatriptan
Zusammensetzung:
Kernmaterial 100 Gewichtsteile Hydroxypropylcellulose 24 Gewichtsteile
Talkum 12 Gewichtsteile
CGRP-Antagonist 10 Gewichtsteile
Sumatriptanhydrogensuccinat 70 Gewichtsteile
In 250 Gewichtsteilen 2-Propanol wird Hydroxypropylcellulose unter Rühren gelöst und anschließend werden in dieser Lösung die Wirkstoffe und Talkum unter Rühren dispergiert.
In einer Wirbelschichtprozessanlage werden 100 Gewichtsteile Kernmaterial bei einer Zulufttemperatur von 20° bis 30° C mit der wirkstoffhaltigen Dispersion im Unterbettsprühverfahren besprüht. Die wirkstoffhaltigen Pellets werden anschließend im Umlufttrockenschrank bei 35°C über 8 Stunden nachgetrocknet. Zu r Entfernung von Agglomeraten werden die Wirkstoff haltigen Pellets mit einem Sieb mit der nominalen Maschenweite 1.25 mm gesiebt. Die Gutfraktion (Korngröße < 1.25 mm) wird weiterverarbeitet.
Der Aufbau der Wirkstoffschicht erfolgt generell in immer gleicher Weise, wobei aber Wirkstoffart und Menge, Bindemittelart und Menge, Talkummenge und Wasser, Isopropanol bzw. Ethanolmenge variiert werden.
Beispiel 4d
Herstellung einer Wirkstoffauftraqunq mit 400 Gewichtsteilen CGRP-Antaqonist und 70 mg Sumatriptan
Zusammensetzung:
Kemmaterial 100 Gewichtsteile Hydroxypropylcellulose 62 Gewichtsteile
Talkum 24 Gewichtsteile
CGRP-Antagonist 400 Gewichtsteile
Sumatriptanhydrogensuccinat 70 Gewichtsteile
In 250 Gewichtsteilen 2-Propanol wird Hydroxypropylcellulose unter Rühren gelöst und anschließend werden in dieser Lösung die Wirkstoffe und Talkum unter Rühren dispergiert.
In einer Wirbelschichtprozessanlage werden 100 Gewichtsteile Kernmaterial bei einer Zulufttemperatur von 20° bis 30° C mit der Wirkstoff haltigen Dispersion im Unterbettsprühverfahren besprüht. Die Wirkstoff haltigen Pellets werden anschließend im Umlufttrockenschrank bei 35°C über 8 Stunden nachgetrocknet.
Zur Entfernung von Agglomeraten werden die wirkstoffhaltigen Pellets mit einem Sieb mit der nominalen Maschenweite 1.25 mm gesiebt. Die Gutfraktion (Korngröße < 1.25 mm) wird weiterverarbeitet.
Der Aufbau der Wirkstoffschicht erfolgt generell in immer gleicher Weise, wobei aber Wirkstoffart und Menge, Bindemittelart und Menge, Talkummenge und Wasser, Isopropanol bzw. Ethanolmenge variiert werden. Die jeweiligen Zusammensetzungen variieren für jede Wirkstoffkombination und werden im folgenden in Tabellenform dargestellt.
Die Beispiele enthalten 10 bis 600 Gewichtsteile CGRP-Antagonist entweder als aktive Form oder in Form eines physiologisch verträglichen Salzes, die übrige Zusammensetzung ist in der folgenden Tabelle enthalten.
Tabelle zu Beispiel 4b-d
Figure imgf000035_0001
o *Gwt.= Gewichtsteile; HPC= Hydroxyproylcellulose
Die Beispiele 4.17, 4.18, 4.22 und 4.23 enthalten bedingt durch die Eigenschaften der Wirkstoffe basische Starterpellets anstelle der neutralen Starterpellets. Beispiel 4e
Isolierung der wirkstoffhaltiqen Pellets
Zusammensetzung:
Wirkstoffhaltige Pellets 23 Gewichtsteile
Gummi arabicum 1 Gewichtsteil
Talkum 2 Gewichtsteile
In einer Mischung aus 6.7 Gewichtsteilen Ethanol 96% und 13.5 Gewichtsteilen gereinigtem Wasser wird unter Rühren 1 Gewichtsanteil Gummi arabicum gelöst.
Anschließend werden in der Lösung unter Rühren 2 Gewichtsanteile Talkum dispergiert. In einer Wirbelschichtprozessanlage werden 23 Gewichtanteile wirkstoffhaltige
Pellets bei einer Zulufttemperatur von 35° bis 40° C mit der Gummi arabicum -
Talkum - Dispersion im Unterbettsprühverfahren besprüht.
Das isolierte Kernmaterial wird anschließend im Um lufttrockenschrank bei 40° C über
8 Stunden nachgetrocknet. Zur Entfernung von Agglomeraten werden die getrockneten wirkstoffhaltigen Pellets mit einem Sieb mit der nominalen Maschenweite 1.5 mm gesiebt. Die Gutfraktion
(Korngröße < 1.5 mm) wird weiterverarbeitet.
Beispiel 4f
Retardierunq der wirkstoffhaltiqen Pellets
Zusammensetzung:
Wirkstoffhaltige Pellets 30 Gewichtsteile Eudragit S IOO 4 Gewichtsteile
Eudragit RS 100 2 Gewichtsteile
Triaethylcitrat 1.25 Gewichtsteile
Hydroxypropylcellulose 0.61 Gewichtsteile Talkum 0.25 Gewichtsteile
In 112 Gewichtsteilen Ethanol 96% werden unter Rühren 4 Gewichtsanteile Eudragit
S100, 2 Gewichtsanteile Eudragit RS100, 1.25 Gewichtsanteile Triethylcitrat und
0.61 Gewichtsanteile Hydroxypropylcellulose gelöst. Anschließend werden in der
Lösung unter Rühren 0.25 Gewichtsanteile Talkum dispergiert.
In einer Wirbelschichtprozessanlage werden 30 Gewichtanteile wirkstoffhaltige
Pellets bei einer Zulufttemperatur von 35° bis 40° C mit der Retard-Dispersion im
Unterbettsprühverfahren besprüht.
Das isolierte Kernmaterial wird anschließend im Umlufttrockenschrank bei 40° C über
8 Stunden nachgetrocknet.
Zur Entfernung von Agglomeraten werden die getrockneten retardierten Pellets mit einem Sieb mit der nominalen Maschenweite 1.5 mm gesiebt. Die Gutfraktion
(Korngröße < 1.5 mm) wird weiterverarbeitet.
Eine Übersicht über verschiedene Retardlacke ist in Tabelle 4f enthalten
Tabelle 4f: Die Angaben entsprechen Gewichtsteilen
Figure imgf000037_0001
Extrudate
Die erfindungsgemäßen Arzneistoffkombinationen können auch in Form von Extrudaten hergestellt werden, die nach Schneiden/Spheronisieren direkt in Kapseln abgefüllt oder nach Mahlen zu Tabletten verarbeitet werden. Hierbei können beide Wirkstoffe gemeinsam extrudiert werden, oder es werden separate Extrudate für jeden Wirkstoff hergestellt, die dann in den gewünschten Dosierungen in einer Kapsel gemischt werden. Kombination unterschiedlicher Extrudate ist insbesondere dann vorteilhaft, wenn die Wirkstoffe in verschiedenen Dosierungen verabreicht werden müssen um die optimale Wirkung am Patient zu erreichen: Wird Wirkstoff A in zwei, Wirkstoff B in drei Dosierungen verabreicht, so ergeben sich sechs fixe Arzneimittelkombinationen, die bei Tabletten sechs verschiedene Entwicklungen notwendig machen, bei Extrudaten müssen nur verschiedene Extrudatmengen gemischt und in Kapseln abgefüllt werden.
Die Herstellung erfolgt in folgenden Schritten: 1. Extrusion 2a. Schneiden/Spheronisieren
2b. Mahlen und anschließendes Verarbeiten zu Tabletten
Beispiel 5a
Herstellung von Feuchtextrudaten
Zusammensetzung:
Povidon K25 6 Gewichtsteile
Mikrokristalline Cellulose 40 Gewichtsteile CGRP-Antagonist 100 Gewichtsteile
Sumatriptanhydrogensuccinat 70 Gewichtsteile
100 Gewichtsteile CGRP-Antagonist, 70 Gewichtsteile Sumatriptanhydrogensuccinat, 40 Gewichtsteile Mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 101) und 6 Gewichtsteile Povidon (Kollidon K25) werden in einem Rhönradmischer 15 Minuten lang gemischt. Dann wird die Pulvermischung zusammen mit Wasser, das mit einer Dosierpumpe zugegeben wird mit einer Geschwindigkeit von ca. 1 kg/h, in einen Doppelschnecken-Extruder eingebracht. Die Wasserdosierung wird automatisch so geregelt, dass im Extruder ein Solldrehmoment von ca. 19% erzeugt wird. Die Extrusion erfolgt über eine Düsenplatte mit Bohrungen von 0.8 mm Durchmesser.
Das Ausrunden der Extrusionsstränge zu Pellets erfolgt in einem Spheronizer, wobei ca. 3 Minuten mit ca. 850 RPM gerundet wird. Die Pellets werden bei 800C ca. 1.5 Stunden in einem Wirbelschichttrockner getrocknet.
Das Kernmaterial wird über eine Taumelsiebmaschine mit unterschiedlichen Siebböden mit nominalen Maschenweiten von 0.71 bis 1.25 mm fraktioniert. Die jeweils geeigneten Gutfraktionen zwischen 0.71 und 0.90 bzw. 0.90 und 1.12 mm werden in den weiteren Prozessen verwendet.
Beispiel 5b
Herstellung von Feuchtextrudaten
Zusammensetzung: Povidon K25 4 Gewichtsteile Mikrokristalline Cellulose 30 Gewichtsteile CGRP-Antagonist 10 Gewichtsteile Sumatriptanhydrogensuccinat 70 Gewichtsteile
10 Gewichtsteile CGRP-Antagonist, 70 Gewichtsteile Sumatriptanhydrogensuccinat, 30 Gewichtsteile Mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 101) und 4 Gewichtsteile Povidon (Kollidon K25) werden in einem Rhönradmischer 15 Minuten lang gemischt. Dann wird die Pulvermischung zusammen mit Wasser, das mit einer Dosierpumpe zugegeben wird mit einer Geschwindigkeit von ca. 1 kg/h, in einen Doppelschnecken-Extruder eingebracht. Die Wasserdosierung wird automatisch so gere- gelt, dass im Extruder ein Solldrehmoment von ca. 19% erzeugt wird. Die Extrusion erfolgt über eine Düsenplatte mit Bohrungen von 0.8 mm Durchmesser. Das Ausrunden der Extrusionsstränge zu Pellets erfolgt in einem Spheronizer, wobei ca. 3 Minuten mit ca. 850 RPM gerundet wird.
Die Pellets werden bei 800C ca. 1.5 Stunden in einem Wirbelschichttrockner getrocknet.
Das Kernmaterial wird über eine Taumelsiebmaschine mit unterschiedlichen Siebböden mit nominalen Maschenweiten von 0.71 bis 1.25 mm fraktioniert. Die jeweils geeigneten Gutfraktionen zwischen 0.71 und 0.90 bzw. 0.90 und 1.12 mm werden in den weiteren Prozessen verwendet.
Beispiel 5c
Herstellung von Feuchtextrudaten
Zusammensetzung:
Povidon K25 15 Gewichtsteile Mikrokristalline Cellulose 110 Gewichtsteile
CGRP-Antagonist 400 Gewichtsteile
Sumatriptanhydrogensuccinat 70 Gewichtsteile
400 Gewichtsteile CGRP-Antagonist, 70 Gewichtsteile Sumatriptanhydrogensucci- nat, 110 Gewichtsteile Mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 101) und 15 Gewichtsteile Povidon (Kollidon K25) werden in einem Rhönradmischer 15 Minuten lang gemischt. Dann wird die Pulvermischung zusammen mit Wasser, das mit einer Dosierpumpe zugegeben wird mit einer Geschwindigkeit von ca. 1 kg/h, in einen Doppelschnecken-Extruder eingebracht. Die Wasserdosierung wird automatisch so geregelt, dass im Extruder ein Solldrehmoment von ca. 19% erzeugt wird. Die Extrusion erfolgt über eine Düsenplatte mit Bohrungen von 0.8 mm Durchmesser. Das Ausrunden der Extrusionsstränge zu Pellets erfolgt in einem Spheronizer, wobei ca. 3 Minuten mit ca. 850 RPM gerundet wird.
Die Pellets werden bei 800C ca. 1.5 Stunden in einem Wirbelschichttrockner getrocknet.
Das Kernmaterial wird über eine Taumelsiebmaschine mit unterschiedlichen Siebböden mit nominalen Maschenweiten von 0.71 bis 1.25 mm fraktioniert. Die jeweils geeigneten Gutfraktionen zwischen 0.71 und 0.90 bzw. 0.90 und 1.12 mm werden in den weiteren Prozessen verwendet.
Dieses Herstellungsverfahren ist die Grundlage weiterer Kombinationsbeispiele, die in der folgenden Tabelle aufgelistet sind. Tabelle zu Beispiel 5a-c
Figure imgf000041_0001
GWT.= Gθwichtsteilθ
Beispiel 6a
Herstellunα von Schmelzextrudaten
Zusammensetzung:
Povidon K25 6 Gewichtsteile
Poloxamer 40 Gewichtsteile
CGRP-Antagonist 100 Gewichtsteile
Sumatriptanhydrogensuccinat 70 Gewichtsteile
100 Gewichtsteile CGRP-Antagonist, 70 Gewichtsteile Sumatriptanhydrogensuccinat, 40 Gewichtsteile Poloxamer und 6 Gewichtsteile Povidon K25 werden in einem Rhönradmischer 15 Minuten lang gemischt. Daraufhin wird die Pulvermischung mit einer Geschwindigkeit von ca. 1 kg/h in einen Doppelschnecken-Extruder eingebracht. Die Temperatur wird so geregelt, dass im Extruder ein Solldrehmoment von ca. 19% erzeugt wird. Die Extrusion erfolgt über eine Düsenplatte mit Bohrungen von 0.8 mm Durchmesser. Die austretenden Extrusionstränge werden mit einem Kopfabschlag geschnitten, das Ausrunden der Extrusionsstränge zu Pellets erfolgt in einem Spheronizer, wobei ca. 3 Minuten mit ca. 850 RPM bei ca. 400C gerundet wird. Trocknung der Pellets bei 8O0C ca. 1.5 Stunden in einem Wirbelschichttrockner.
Das Kernmaterial wird über eine Taumelsiebmaschine mit unterschiedlichen Siebböden mit nominalen Maschenweiten von 0.71 bis 1.25 mm fraktioniert. Die jeweils geeigneten Gutfraktionen zwischen 0.71 und 0.90 bzw. 0.90 und 1.12 mm werden in den weiteren Prozessen verwendet.
Beispiel βb
Herstellung von Schmelzextrudaten
Zusammensetzung: Povidon K25 2 Gewichtsteile
Poloxamer 30 Gewichtsteile
CGRP-Antagonist 10 Gewichtsteile
Sumatriptanhydrogensuccinat 70 Gewichtsteile
10 Gewichtsteile CGRP-Antagonist, 70 Gewichtsteile Sumatriptanhydrogensuccinat, 30 Gewichtsteile Poloxamer und 2 Gewichtsteile Povidon K25 werden in einem Rhönradmischer 15 Minuten lang gemischt. Daraufhin wird die Pulvermischung mit einer Geschwindigkeit von ca. 1 kg/h in einen Doppelschnecken-Extruder eingebracht. Die Temperatur wird so geregelt, dass im Extruder ein Solldrehmoment von ca. 19% erzeugt wird. Die Extrusion erfolgt über eine Düsenplatte mit Bohrungen von 0.8 mm Durchmesser.
Die austretenden Extrusionstränge werden mit einem Kopfabschlag geschnitten, das Ausrunden der Extrusionsstränge zu Pellets erfolgt in einem Spheronizer, wobei ca. 3 Minuten mit ca. 850 RPM bei ca. 400C gerundet wird. Trocknung der Pellets bei 800C ca. 1.5 Stunden in einem Wirbelschichttrockner.
Das Kernmaterial wird über eine Taumelsiebmaschine mit unterschiedlichen Siebböden mit nominalen Maschenweiten von 0.71 bis 1.25 mm fraktioniert. Die jeweils geeigneten Gutfraktionen zwischen 0.71 und 0.90 bzw. 0.90 und 1.12 mm werden in den weiteren Prozessen verwendet.
Beispiel βc
Herstellung von Schmelzextrudaten
Zusammensetzung:
Povidon K25 18 Gewichtsteile
Poloxamer 132 Gewichtsteile CGRP-Antagonist 400 Gewichtsteile
Sumatriptanhydrogensuccinat 70 Gewichtsteile
400 Gewichtsteile CGRP-Antagonist, 70 Gewichtsteile Sumatriptanhydrogensuccinat, 132 Gewichtsteile Poloxamer und 18 Gewichtsteile Povidon K25 werden in einem Rhönradmischer 15 Minuten lang gemischt. Daraufhin wird die Pulvermischung mit einer Geschwindigkeit von ca. 1 kg/h in einen Doppelschnecken- Extruder eingebracht. Die Temperatur wird so geregelt, dass im Extruder ein Solldrehmoment von ca. 19% erzeugt wird. Die Extrusion erfolgt über eine Düsenplatte mit Bohrungen von 0.8 mm Durchmesser. Die austretenden Extrusionstränge werden mit einem Kopfabschlag geschnitten, das Ausrunden der Extrusionsstränge zu Pellets erfolgt in einem Spheronizer, wobei ca. 3 Minuten mit ca. 850 RPM bei ca. 4O0C gerundet wird. Trocknung der Pellets bei 800C ca. 1.5 Stunden in einem Wirbelschichttrockner.
Das Kernmaterial wird über eine Taumelsiebmaschine mit unterschiedlichen Siebböden mit nominalen Maschenweiten von 0.71 bis 1.25 mm fraktioniert. Die jeweils geeigneten Gutfraktionen zwischen 0.71 und 0.90 bzw. 0.90 und 1.12 mm werden in den weiteren Prozessen verwendet. Die jeweiligen Zusammensetzungen variieren für jede Wirkstoffkombination und werden im folgenden in Tabellenform dargestellt. Sämtliche Beispiele enthalten 10 bis 400 mg CGRP-Antagonist .
Tabelle zu Beispiel 6a-c
Figure imgf000044_0001
GWT.= Gewichtsteile Beispiel 7
Weiterverarbeitung zu Tabletten
Die Extrudate werden in einer geeigneten Mühle gemahlen, das entstehende Granulat wird mit üblichen Tablettierhilfsstoffen analog Beispiel 1 zu Tabletten weiterverarbeitet.
Pulverinhalativum
Herstellung sphärisch nanostrukturierter Mikropartikel der Wirkstoffe zur Herstellung eines Pulverinhalativums
Die Wirkstoffe werden zur Herstellung einer Wirkstofflösung von 4 Gew.-% entsprechend in einem Ethanol/Wasser (4:1)-Gemisch gelöst und die Wirkstofflösung so versprüht, dass ein Sprühnebel mit einer Tropfengröße mit dem Kennwert X50 (Medianwert = Teilchengröße/Tropfengröße, unterhalb derer 50% der Teilchenmenge liegt bezüglich der Volumenverteilung der einzelnen Teilchen/Tropfen) im Bereich von 1.5 bis 8 μm und Q(5.8) (Entspricht der Teilchenmenge, die bezogen auf die Volumenverteilung der Tröpfchen unterhalb von 5.8 μm liegt) zwischen 30 und 100% erzielt wird. Der so erhaltene Sprühnebel wird mit Hilfe eines Trocknungs- gases mit einer Eingangstemperatur zwischen 13O0C und 2000C und einer Ausgangstemperatur von 400C bis 1200C getrocknet Dabei beträgt der Volumenstrom des Sprühgases 1 Nm5Vh bis 15 Nm3/h und der Volumenstrom des Trock- nungsgases15 Nm3/h bis 150 Nm3/h. Der getrocknete Feststoffanteil wird mittels Massekraftabscheider und/oder Filtereinheit gesammelt.
Beispiel 8
Kapseln für die Pulverinhalation mit 0.5 mg CGRP-Antagonist und 0.35 mg Sumatriptan
Zusammensetzung:
1 Kapsel für die Pulverinhalation enthält: CGRP-Antagonist 0.5 mg
Sumatriptan 0.35 mg Lactose 20 mg Hartgelatinθkapseln 50 mg
Herstellungsverfahren: Die Wirkstoffe werden als sphärisch nanostrukturierte Wirkstoffpartikel hergestellt und homogen mit Lactose gemischt. Das Gemisch wird in Hartgelatinekapseln gepackt.
Die jeweiligen Zusammensetzungen variieren für jede Wirkstoffkombination und werden im folgenden in Tabellenform dargestellt.
Die Beispiele enthalten 0.1 bis 45 mg CGRP-Antagonist, die übrige Zusammensetzung ist in der folgenden Tabelle enthalten.
Tabelle zu Beispiel 8
Figure imgf000046_0001
Beispiel 9
Iniektionslösunq mit 0.5 mg CGRP-Antagonist und 0.35 mα Sumatriptan
Zusammensetzung:
CGRP-Antagonist 0.5 mg
Sumatriptan 35 mg physiologische Kochsalzlösung
Die Wirkstoffe werden in physiologischer Kochsalzlösung gelöst.
Die jeweiligen Zusammensetzungen variieren für jede Wirkstoffkombination und werden im folgenden in Tabellenform dargestellt. Die Beispiele enthalten 0.2 bis 30 mg CGRP-Antagonist, die übrige Zusammensetzung ist in der folgenden Tabelle enthalten.
Tabelle zu Beispiel 9
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000048_0001
Beispiel 10
Suppositorien mit 200 mα CGRP-Antaαonist und 50 mg Sumatriptan
Zusammensetzung: CGRP-Antagonist 200 mg Sumatriptanhydrogensuccinat 70 mg (entspricht 50 mg Sumatriptan) Hartwachs ad 2 g
Herstellung:
Das Hartwachs wird geschmolzen und die Wirkstoffe in der Masse suspendiert.
Anschließend wird die Masse in geeignete Zäpfchenformen ausgegossen.
Die jeweiligen Zusammensetzungen variieren für jede Wirkstoffkombination und werden im folgenden in Tabellenform dargestellt.
Die Beispiele enthalten 50 bis 600 mg CGRP-Antagonist.
Tabelle zu Beispiel 10
Figure imgf000048_0002
Figure imgf000049_0001

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Behandlung oder Prävention von Indikationen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Kopfschmerzen, Migräne und Cluster headache be-
5 steht, wobei das Verfahren die gemeinsame Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge eines CGRP-Antagonisten (A), der ausgewählt ist aus der
Gruppe bestehend aus
(1 ) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1.S-benzdiazepin-S-yO-piperidin-i-carbonsäure-ftf?)- o 1 -(4-amino-3-chlor-5-ethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-2- oxo-ethyl}-amid,
(2) [1 '-((R)-3-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetra- hydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionyl)-4,4'-bi- 5 piperidinyl-1-yl]-essigsäure,
(3) 3-{1 -[(R)- 1 -(4-Amino-3,5-dibrom-benzyl)-2-[1 ,4']bipiperidinyl-1 '-yl-2-oxo-ethyl- carbamoylj-piperidin^-ylJ^-oxo-I ^.S^-tetrahydro-chinazolin-y-carbonsäure,
0 (4) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(f?)- 1 -(7-methyl-1 /-/-benztriazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 - yl]-2-oxo-ethylester,
(5) (S)-2-(3-Chlor-4-hydroxy-5-trif !uormethyl-benzyl)-1 -[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)- piperazin-1 -yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 - yl]-butan-1 ,4-dion,
(6) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(fl)- 1-(4-hydroxy-3,5-dimethyl-benzyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)- ethylester, (7) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(F7)- 1 -(3,5-dibrom-4-hydroxy-benzyl)-2-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-2- oxo-ethylester,
(8) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ^-benzdiazepin-S-yO-piperidin-i-carbonsäure-t/T)- 1 -(6-amino-5-methyl-pyridin-3-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1 -yl-piperidin-1 -yl)- ethylester,
(9) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(fl)- 1-(3,5-dibrom-4-hydroxy-benzyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1 -yl-piperidin-1 -yl)- ethylester,
(10) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-^- 1-(3,5-dibrom-4-hydroxy-benzyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)- ethylester,
(11) (S)-2-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)- piperidin-1 -yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin- 1 -yl]-butan-1 ,4-dion,
(12) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- {(R)-1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-2-oxo- ethylj-amid,
(13) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- (/?)-1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)- piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester,
(14) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- {(fl)-1 -(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzy!)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)- piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid, (15) (S)-2-(4-Amino-3,5-bis-trif luormethyl-benzyl)-1 ~[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)- piperidin-1 -yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin- 1-yl]-butan-1 ,4-dion,
(16) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- {(f?)-1-(4-amino-3)5-bis-trifIuormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)- piperidin-1-yl]-2-oxo-θthyl}-amid,
(17) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-i-(4-amino-3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)- piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester,
(18) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydroi ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- {(H)-1-(4-amino-3-chlor-5-methyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)- piperazin-1 -yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
(19) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-i ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (f?)-1 -(3,5-dibrom-4-hydroxy-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 - yl]-2-oxo-ethylester,
(20) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (f?)-1 -(4-hydroxy-3,5-dimethyl-benzyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1 -yl-piperidin-1 -yl)- ethylester,
(21 ) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (fl)-1-(4-hydroxy-3,5-dimethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin- 1 -yl]-2-oxo-ethylester,
(22) (S)-I -1 ,4'-Bipiperidinyl-1 '-yl-2-(3-chlor-4-hydroxy-5-trifluormethyl-benzyl)-4-f4- (2-oxo-i ,2,4,5-tetrahydro-i ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion, deren physiologisch verträglichen Salze und den Hydraten der Salze und einer therapeutisch wirksamen Menge eines oder zwei anderen aktiven Arzneistoffen (B) gegen Migräne an eine Person, die einer derartigen Behandlung bedarf, umfasst.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass der Arzneistoff (B) ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Angiotensin-Il-Antagonisten, α-Agonisten und α-Antagonisten, 5-HTiB/iD-Agonisten, AM PA-Antagonisten, Antidepressiva, Antiemetika, Antikonvulsiva, Antimuscarinika, ß-Blockem, Calciumantagonisten, Corticosteroiden, Ergot-Alkaloiden, Histamin-H1-Rezeptor-Antagonisten, schwachen Analgetika, Neurokinin-Antagonisten, Neuroleptika, nicht-steroidalen Antiphlogistika, NO-Synthase-Hemmern, Prokinetika und Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern besteht.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Arzneistoff (B) aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Ergot-Alkaloiden und 5-HTiB/io-Agonisten besteht.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Ergot-Alkaloid um Ergotamin oder Dihydroergotamin oder ein physiologisch ver- trägliches Salz davon handelt und dass es sich bei dem 5-HTiB/iD-Agonisten um Almotriptan, Avitriptan, Donitriptan, Eletriptan, Frovatriptan, Naratriptan, Rizatriptan, Sumatriptan oder Zolmitriptan oder die physiologisch verträgliches Salz davon handelt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Arzneistoff (B) um Sumatriptan, Zolmitriptan oder Dihydroergotamin oder ein physiologisch verträgliches Salz davon handelt.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass der ausgewählte CGRP-Antagonist (A), ein physiologisch verträgliches Salz davon oder ein Hydrat des Salzes auf intravenösem oder subkutanem Weg in einer Dosierung von 0.0001 bis 3 mg/kg Körpergewicht, auf oralem Weg in einer Dosierung von 01 bis 20 mg/kg Körpergewicht oder auf nasalem oder inhalativem Weg in einer Dosierung von 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht einmal, zweimal oder dreimal täglich verabreicht wird und
Sumatriptan oder ein physiologisch verträgliches Salz davon auf oralem Weg in einer Dosierung von 0.03 bis 1.43 mg/kg Körpergewicht einmal, zweimal oder dreimal täglich oder
auf intravenösem oder subkutanem Weg in einer Dosierung von 0.002 bis 0.09 mg/kg Körpergewicht einmal oder zweimal täglich oder
auf rektalem Weg in einer Dosierung von 0.007 bis 0.36 mg/kg Körpergewicht einmal oder zweimal täglich oder
auf nasalem Weg in einer Dosierung von 0.006 bis 0.29 mg/kg Körpergewicht einmal oder zweimal täglich verabreicht wird oder
Zolmitriptan oder ein physiologisch verträgliches Salz davon auf oralem Weg in einer Dosierung von 0.0007 bis 0.036 mg/kg Körpergewicht einmal oder zweimal täglich verabreicht wird oder
Dihydroergotamin oder ein physiologisch verträgliches Salz davon auf oralem Weg in einer Dosierung von 0.001 bis 0.07 mg/kg Körpergewicht einmal oder zweimal täglich verabreicht wird.
7. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Arzneistoff (B) aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern besteht.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer um Citalopram, Duloxetin, Escitalopram, Fluo- xetin, Fluvoxamin, Paroxetin, Sertralin, Trazodon oder die physiologisch verträglichen Salze davon handelt.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Arzneistoff (B) um Duloxetin oder ein physiologisch verträgliches Salz davon handelt.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung oder Prävention von Kopfschmerzen, Migräne oder Cluster headache, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge eines ausgewählten CGRP-Antagonisten (A), eines physiologisch verträglichen Salzes davon oder eines Hydrats des Salzes und eines Arzneistoffs (B) gegen Migräne, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Sumatriptan, Zolmitriptan und Dihydroergotamin und einem physiologisch verträglichen Salz davon besteht, als kombinierte Zubereitung für die gleichzeitige oder zeitlich aufeinander folgende Verabreichung.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10, umfassend eine einzelne Dosierungseinheit von 0.1 bis 1500 mg eines ausgewählten CGRP- Antagonisten (A), eines physiologisch verträglichen Salzes davon oder eines Hydrats des Salzes und
eine einzelne Dosierungseinheit von 1 bis 100 mg Sumatriptan oder
eine einzelne Dosierungseinheit von 0.1 bis 2.5 mg Zolmitriptan oder
eine einzelne Dosierungseinheit von 0.1 bis 5 mg Dihydroergotamin.
12. Kit von Teilen für die Behandlung oder Prävention von Kopfschmerzen, Migräne oder Cluster headache, wobei das Kit umfasst:
(a) eine erste Umschließung enthaltend eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine therapeutisch wirksame Menge eines ausgewählten CGRP-Antagonisten (A), eines physiologisch verträglichen Salzes davon oder eines Hydrats des Salzes und ein oder mehrere physiologisch verträgliche Verdünnungsmittel und/oder Trägerstoffe; und - -
(b) eine zweite Umschließung enthaltend eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend Sumatriptan, Zolmitriptan oder Dihydroergotamin oder ein physiologisch verträgliches Salz davon und ein oder mehrere physiologisch verträgliche Verdünnungsmittel und/oder Trägerstoffe.
13. Kit von Teilen nach Anspruch 12, wobei das Kit Sumatriptan oder ein physiologisch verträgliches Salz davon in der zweiten Umschließung umfasst.
14. Verwendung eines ausgewählten CGRP-Antagonisten (A), eines physiolo- gisch verträglichen Salzes davon oder eines Hydrats des Salzes in Kombination mit einem oder zwei anderen aktiven Arzneistoffen (B) gegen Migräne für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung oder Prävention von Kopfschmerzen, Migräne oder Cluster headache.
15. Verwendung gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass der CGRP- Antagonist (A) ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
(1) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(f?)- 1 -(4-amino-3-chlor-5-ethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-2- oxo-ethyl}-amid,
(2) [1 '-((f?)-3-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetra- hydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionyl)-4,4'-bi- piperidinyl-1 -yl]-essigsäure,
(3) 3-{1 -[(R)-1 -(4-Amino-3,5-dibrom-benzyl)-2-[1 ,4']bipiperidinyl-1 '-yl-2-oxo-ethyl- carbamoyl]-piperidin-4-yl}-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-7-carbonsäure,
(4) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-ffl)- 1-(7-methyI-1 H-benztriazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1- yl]-2-oxo-ethylester, n
- 56 -
(5) (S)-2-(3-Chlor-4-hydroxy-5-trifluormethyl-benzyl)-1 -[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)- piperazin-1 -yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tθtrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 - yl]-butan-1 ,4-dion,
5 (6) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(fl)- 1-(4-hydroxy-3,5-dimethyl-benzyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)- ethylester,
(7) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure^/?)- 0 1 -(3,5-dibrom-4-hydroxy-benzyl)-2-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-2- oxo-ethylester,
(8) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure^/?)- 1 -(6-amino-5-methyl-pyridin-3-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1 -yl-piperidin-1 -yl)- 5 ethylester,
(9) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiäzepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure^/?)- 1 -(3,5-dibrom-4-hydroxy-benzyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1 -yl-piperidin-1 -yl)- ethylester, 0
(10) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(/?)- 1-(3,5-dibrom-4-hydroxy-benzyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)- ethylester,
.5 (11) (S)-2-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)- pipθridin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetFahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin- 1 -yl]-butan-1 ,4-dion,
(12) 4-(2-Oxo-1 ,2,4)5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- iθ {(fl)-1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-2-oxo- ethyl}-amid, ™ O /
(13) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tθtrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (f?)-1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)- piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester,
5 (14) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- {(f?)-1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)- piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
(15) (S)-2-(4-Amino-3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-
1 o piperidin-1 -yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-i ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-
1-yl]-butan-1,4-dion,
(16) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-i ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- {(/:?)-1-(4-amino-3I5-bis-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)- 5 piperidin-1 -yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
(17) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tθtrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (/?)-1-(4-amino-3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-pipθrazin-1-yl)- piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester,
20
(18) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- {(f?)-1-(4-amino-3-chlor-5-methyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)- piperazin- 1 -yl]-2-oxo-ethyl}-am id ,
!5 (19) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazβpin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (fl)-1 -(3,5-dibrom-4-hydroxy-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 - yl]-2-oxo-ethylester,
(20) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- o (R)-1 -(4-hydroxy-3,5-dimethyl-benzyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1 -yl-piperidin-1 -yl)- θthylester, (21 ) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydroi ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (/:?)-1-(4-hydroxy-3,5-dimethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin- 1 -yI]-2-oxo-ethylester,
(22) (S)-1-1 ^'-BipiperidinyM'-yl^-ß-chlor^-hydroxy-δ-trifluormethyl-benzylH-μ- (2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1 ,4-dion,
deren physiologisch verträglichen Salze und den Hydraten der Salze.
16. Verwendung nach Anspruch 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, dass der Arzneistoff (B) ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Angiotensin-Il-Antagonisten, α-Agonisten und α-Antagonisten, 5-HT1B/iD-Agonisten, AMPA-Antagonisten, Antidepressiva, Antiemetika, Antikonvulsiva, Antimuscarinika, ß-Blockem, Calciumantagonisten, Corticosteroiden, Ergot-Alkaloiden, Histamin-H1-Rezeptor-Antagonisten, schwachen Analgetika, Neurokinin-Antagonisten, Neuroleptika, nicht-steroidalen Antiphlogistika, NO-Synthase-Hemmem, Prokinetika und Serotonin-Wiederauf- nahme-Hemmem besteht.
17. Verwendung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass der Arzneistoff (B) aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 5-HTiB/iD-Agonisten und Ergot-Alkaloiden besteht.
18. Verwendung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Ergot-Alkaloid um Ergotamin oder Dihydroergotamin oder ein physiologisch ver- trägliches Salz davon handelt und dass es sich bei dem 5-HT1B/iD-Agonisten um Almotriptan, Avitriptan, Donitriptan, Eletriptan, Frovatriptan, Naratriptan, Rizatriptan, Sumatriptan oder Zolmitriptan oder ein physiologisch verträgliches Salz davon handelt.
19. Verwendung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Arzneistoff (B) um Sumatriptan, Zolmitriptan oder Dihydroergotamin oder ein physiologisch verträgliches Salz davon handelt.
20. Verwendung eines ausgewählten CGRP-Antagonisten (A), eines physiologisch verträglichen Salzes davon oder eines Hydrats des Salzes für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung oder eines Kits von Teilen nach einem der Ansprüche 10 bis 13.
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