DE69914085T2

DE69914085T2 - Verwendung von aryl- (oder heteroaryl-) azoylcarbinolderivaten zur behandlung von durch überschuss von substanz p hervorgerufenen beschwerden

Info

Publication number: DE69914085T2
Application number: DE69914085T
Authority: DE
Inventors: Ramηn MERCE-VIDAL; Jordi Frigola-Constansa
Original assignee: Laboratorios del Dr Esteve SA
Current assignee: Esteve Pharmaceuticals SA
Priority date: 1998-08-07
Filing date: 1999-08-05
Publication date: 2004-11-25
Also published as: TR200100378T2; PL193802B1; RU2223116C2; PL346221A1; US6518295B1; HUP0105428A2; JP2002522359A; ES2150378A1; HUP0105428A3; BR9912807A; AR019999A1; DE69914085D1; NZ509645A; CN1317966A; AU5422999A; EP1103243B1; WO2000007542A2; AU754124B2; TW445259B; CZ2001412A3

Description

TECHNISCHES GEBIET DER ERFINDUNG
Anwendung eines Derivats von Azolylcarbinolaryls (oder -heteroaryls) mit der allgemeinen Formel (I) oder eines ihrer physiologisch verträgliche Salze zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Störungen, hervorgerufen durch einen Überschuss an Substanz P bei Säugetieren, auch Menschen, und besonders Störungen des zentralen Nervensystems wie Angstzustände, Depression, Schizophrenie, manischdepressive Psychose, sexuelle Disfunktionen, Drogenabhängigkeit, kognitive Störungen oder Bewegungsstörungen.
VORANGEGANGENE TECHNIK DER ERFINDUNG
Substanz P ist ein Peptid, ein Tachykinin, das vom Gewebe des Gehirns und des Magen-Darmtrakts isoliert werden kann. Im Gehirn enthalten die Substantia Nigra und die Basalganglien relativ hohe Konzentrationen der Substanz P.
Es gibt Anzeichen, die darauf hinweisen, dass die Substanz P als Neurotransmitter funktioniert. In den Basalganglien wird die Substanz P in mittelgrossen Striatalneuronen mit Spinae synthetisiert, die die Substantia Nigra pars reticulata projizieren. Studien der Rezeptorenverteilung weisen darauf hin, dass die Rezeptoren NK₁ im Striatum mit einer relativ hohen Dichte gefunden werden, aber in der Substantia Nigra sind sie in keiner Weise vorhanden. In jedem Fall enthält die Substantia Nigra einen der höchsten Anteile an Substanz P-Gewebe im zentralen Nervenssystem. Obwohl dies anscheinend zeigt, dass der Rezeptor und der Ligand unpaarig sind, kann die Substanz P mit dem Rezeptor im Striatum interagieren, indem sie kolaterale lokale Axone der striatonigalen Neuronen freisetzt. Die Substanz P enthaltenden Endungen können einen synaptischen Kontakt mit den cholinergische Zellkörpern im Striatum herstellen. Im Striatum sind die NK₁ anscheinend hauptsächlich durch cholinergische Interneuronen ausgedrückt, obwohl eine kleine Anzahl der nichtcholinergischen Striatumneuronen auch diese Rezeptoren ausdrücken kann.
Desweiteren hat sich gezeigt, dass die Stimulierung der NK₁-Rezeptoren durch die Substanz P die Freisetzung von Azetylcholin (Ach) erhöht, sowohl in vitro als auch in vivo. Als Folge daraus wurde ein anatomische Kreislauf beschrieben, in dem die Substanz P, die lokal in dem Striatum von den kolateralen Axonen der striatonigralen Neuronen freigesetzt wird, sich an die NK₁-Rezeptoren der striatalen cholinergischen Interneuronen binden kann, um die Freisetzung von Azetylcholin zu stimulieren (J. J. Anderson, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1995, 274, 928–936).
Die Substanz P ist auch in Zusammenhang mit der Pathophysiologie verschiedener neuropsychatrischer Beschwerden gebracht worden, wie Schizophrenie, manischdepressive Psychosen, sexuelle Disfunktionen, Drogenabhängigkeit, kognitive Störungen, Bewegungsstörungen oder mit Depressionen (M. Bianchi, Inflamm. Res., 1995, 44 (11), 466–469). Gleichermassen kann eine klare Beziehung zwischen depressiven Zuständen und der Menge an Substanz P angenommen werden, da die Produkte, die als Inhibitoren der Substanz P wirken, eine klare antidepressive Komponente aufwiesen, als sie an verschiedenen Arten von Versuchstieren untersucht wurden.
Auf der anderen Seite besteht auch eine Beziehung zwischen Prozessen von Angstzuständen (Anxiolyse/Anxiogenese) und den Mengen an Substanz B. Es ist erwiesen, dass die Produkte, die als Antagonisten der NK₁-Rezeptoren wirken, eine anxiolytische Aktivität in einem sozialen Interaktionsversuch ausübten (S. File, Pharmacol. Biochem. Behav., 1997, 58 (3), 747–752) mit geringer Tendenz zur Toleranzentwicklung. Auf ähnliche Weise ist die Gabe von Substanz P ein anxiogenischer Agens in einem ELEVATED-PLUS-MAZE Versuch (R. M. Teixeira, Eur. J. Pharmacol., 1996 31 (1), 7–14) und die Substanz-P-Rezeptoren-Blocker haben die umgekehrte Wirkung. Es kann deswegen geschlossen werden, dass die Menge an Substanz P eine wichtige Rolle beim Ausbruch von Angstzuständen spielt.
In unseren Patenten EP 289380 und ES 9800793 haben wir Karbinolderivate der allgemeinen Formel (I) beschrieben
wobei Ar einen Benzenring oder einen substituierten oder nicht substituierten Thiophenring darstellt, R1 ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe (C₁-C₄) darstellt; R2 ein Dialkylaminoalkyl oder Azahehterzyklyalkylradikal darstellt und Het ein Azol darstellt, sowie deren physiologisch verträgliche Salze, die zur Schmerzbehandlung beansprucht werden.
In unseren Patenten PCT/EP 96/05596, ES 9701538 , ES 9701728 und ES 9800793 haben wir auch mehrere Verfahren beschrieben, um enantiomerisch reine Verbindungen der allgemeinen Formel (I) herzustellen.
Wir haben nun entdeckt, das die Verbindung der allgemeinen Formel (I), sowie deren physiologisch verträgliche Salze besonders nützlich bei der Herstellung von Medikamenten sind, die in der Tier- und Humantherapie nützlich sind, um Beschwerden zu behandeln, die durch einen Überschuss an Substanz P hervorgerufen werden, besonders bestimmte Beschwerden des zentralen Nervensystems wie Angstzustände, Depression, Schizophrenie, manischdepressive Psychose, sexuelle Disfunktionen, Drogenabhängigkeit, kognitive Störungen und Bewegungsstörungen etc.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
1. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf den Gebrauch von Anwendung eines Derivats von Azolylcarbinolaryls (oder -heteroaryls) mit der allgemeinen Formel (I)
wobei
Ar ein Phenyl- oder Thienylradikal ist, das nicht substituiert oder wahlweise durch 1, 2 oder 3 identische oder unterschiedliche Substituenten substituiert wird, die aus der Gruppe von Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Trifluormethyl und Methoxy ausgewählt werden;
R1 ein Wasserstoffatom, eine Cyklohexylgruppe, eine N-methylpiperidylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Vinylgruppe oder eine (C₁-C₄)-Akylgruppe ist;
R2 ein Wasserstoffatom oder Di-(C₁-C₄)-Alkylamino-(C₂-C₃-alkyl), (C₁-C₂)-Alkylazaheterocyclyl-(C₂-C₃)-alkyl) oder Azaheterocyclyl(C₂-C₃)-alkyl; und
Het ist ein heterozyklischer, stickstoffhaltiger, fünfgliedriger Ring, der ein bis drei Stickstoffatome enthält und nicht substituiert oder wahlweise durch 1 oder 2 identische oder unterschiedliche Substituenten substituiert wird, die aus der Gruppe von Fluor, Chlor, Brom, ein Benzylradikal, ein Cyan-(C₂-C₃)-alkylradikalt, ein Karboxylalkyl(C₂-C₃)-alkylradikal, ein Methoxycarbonyl(C₂-C₃)-alkylradikal, ein Hydroxy(C₂-C₃)-alkylradikal, ein Amino(C₂-C₃)-alkylradikal, ein Di-(C₁-C₄)-alkylamino(C₂-C₃)-alkylradikal und ein Azaheterocyclyl-(C₂-C₃)-alkylradikal ausgewählt werden;
oder eines ihrer physiologisch verträglichen Salze;
zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Störungen hervorgerufen durch einen Überschuss an Substanz P, besonders Störungen des zentralen Nervensystems, die Substanz P-Rezeptoren betreffen, wobei diese Störungen Angstzustände, Depression, Schizophrenie, manischdepressive Psychose, sexuelle Disfunktionen, Drogenabhängigkeit, kognitive Störungen, Bewegungsstörungen etc. umfassen, bei Säugetieren, auch Menschen.
Der Begriff "C₁-C₄ Alkalygruppe" stellt ein grades oder verzweigtes Radikal dar, das von einem gesättigten Kohlenwasserstoff mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie Mehtyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Sec-Butyl und Terc-Butyl zum Beispiel abgeleitet ist.
Der Begriff "Di-(C₁-C₄)-Alkylamino-(C₂-C₃)-alkyl, (C₁-C₂)-Alkylazaheterozyklyl (C₂-C₃)-alkyl oder Azaheterozyklyl-(C₂-C₃)-alkyl" stellt ein Akylradikal mit zwei oder drei Kohlenstoffatomen dar, jeweils gebunden an ein Di-(C₁-C₄)-alkylamin oder an einen (C₁-C₂)-alkylazaheterozyklus oder an einen Azaheterozyklus, wie ein Dimethylaminoethyl, Dimethylaminopropyl, Diethylaminoethyl, Piperidylethyl, N-Ethylpiperidylethyl, N-Methylpyrrolidinylethyl, Morpholinylpropyl, Pyrrolidinylakyl, etc.
Der Begriff "Cyano-(C₂-C₃)-alkyl" stellt ein Alkylradikal dar mit zwei oder drei Kohlenstoffatomen gebunden an eine Cyanofunktionsgruppe.
Der Begriff "Carboxy(C₂-C₃)-alkyl" stellt ein Alkylradikal dar mit zwei oder drei Kohlenstoffatomen gebunden an eine Carboxylfunktionsgruppe.
Der Begriff "Methoxycarbonyl-(C₂-C₃)-alkyl" stellt ein Alkylradikal dar mit zwei oder drei Kohlenstoffatomen gebunden an eine Methoxycarbonylfunktionsgruppe.
Der Begriff "Hydroxy-(C₂-C₃)-alkyl" stellt ein Alkylradikal dar mit zwei oder drei Kohlenstoffatomen gebunden an eine Hydroxylfunktionsgruppe.
Der Begriff "Amino-(C₂-C₃)-alkyl" stellt ein Alkylradikal dar mit zwei oder drei Kohlenstoffatomen gebunden an eine Aminofunktionsgruppe.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können gemäss der Verfahren, die in den Patenten EP 289380 oder ES 9800793 beschrieben werden, synthetisiert werden. Die Verbindungen der Formel (I) verfügen über einen stereogenischen Kern und die Erfindung bezieht sich sowohl auf die Verwendung von einem reinen Enantiomer als auch die Mischung von Enantiomeren. Die Enantiomere können durch eins der Verfahren hergestellt werden, die in unseren Patenten PCT/EP 96/05596, ES 9701728 oder ES 9800793 beschrieben werden.
Beispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen, die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) enthalten, sind in unseren Patenten EP-289380 oder ES 9800793 beschrieben.
Anschauliche Beispiele der Verbindungen, die diese Erfindung zur Verfügung stellt, umfassen die Verbindungen, die durch die in den Tabellen 1 bis 7 dargestellten Daten charakterisiert sind. TABELLE 1

DMA: Dimethylaminoethyl
Pyr: Pyrrolidinylethyl
Pip: Piperidylethyl
MBA: Methylbenzylaminoethyl
Mor: Morpholinylethyle
DIPA: Diisopropylaminoethyl
DMAP: Diimethylaminopropyl
PipP: Piperidylpropyl
PirP: Pyrrolidinylpropyl

DMA: Dimethylaminoethyl
DIPA: Diisopropylaminoethyl
DMAP: Dimethylaminopropyl
MorP: Morpholinylpropyl
PirP: Pyrrolidinylpropyl

TABELLE 3
TABELLE 4
Bei der vorliegenden Erfindung wurde die Aktivität der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) für die beanspruchten Anwendungen experimentell bewiesen, durch die Studie der Wirkung in vivo auf die Freisetzung von Substanz P und auch in zwei Versuchen in vivo der antidepressiven Aktivität.
In den folgenden Beispielen sind einige Eigenschaften für das (±)-5-{α-[2-Dimethylamino)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazolcytrat (Beispiel 191) angegeben, die Gegenstand der Erfindung sind.
Die Beispiele, die jetzt beschrieben werden, sind anschaulich dargestellt und beschreiben einige biologische Versuche.
BEISPIEL 1
Wirkung auf die spinale Freisetzung von Substanz P bei Ratten
Die Studie wurde in vivo an Ratten ausgeführt, die mit Halothan anästhesiert wurden. Der Versuch bestand aus der intrathekalen Pertusion mit einer künstlichen zerebrospinalen Flüssigkeit in Hinblick auf das Auffangen der Peptide, die von den oberflächlichen Schichten des Rückenmarks freigesetzt werden, während das Versuchsprodukt lokal oder systemisch verabreicht wird. Die verwendete Methode wurde durch Collin, E. und Mitarbeiter beschrieben (Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 1994, 349, 387–393).
Die Aktivität des (±)-5-{α-[2-Dimethylamino)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazolcytrat (Beispiel 191) wurde unter intrathekalischer Verabreichung in der Perfusionsflüssigkeit bei einer Konzentration von 1 μM untersucht. Wie in der Tabelle 8 zusammengefasst, inhibierte das Produkt die Freisetzung der Substanz P. Die systematische Verabreichung von 46 mg/kg des Produkts reduzierte auch die Freisetzung der Substanz P.
Es muss erwähnt werden, dass die Wirkung der systematischen Verabreichung des Produkts auf die intrathekale Freisetzung von Substanz P zwei Stunden anhielt, wobei die durchschnittliche Inhibierung während dieses Zeitraums bei 50% der Wirkung lag.
BEISPIEL 2
Studie der antidepressiven Aktivität
Die antidepressive Aktivität des (±)-5-{α-[2-Dimethylamino)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazolcytrat (Beispiel 191) wurde in zwei verschiedenen Versuchen an Mäusen untersucht und nachgewiesen. In einem wurde die Inhibierung der durch Reserpin hervorgerufenen Ptosis untersucht und in dem anderen die Wirkung auf die Beweglichkeit unter schwierigen Bedingungen.
2.1 Inhibierung der durch Reserpin hervorgerufenen Ptosis bei Mäusen
Die verwendete Methode war die von S. Garattini und Mitarbeitern beschriebene (Med. Exp., 1960, 3, 315–320). Der Versuch bestand aus der Beobachtung der möglichen Inhibierung der durch Reserpin hervorgerufenen Ptosis (25 mg/kg, ip: intraperitoneal) bei Mäusen, nachdem das Versuchsprodukt oral verabreicht wurde.
Die Aktivität des (±)-5-{α-[2-Dimethylamino)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazolcitrat (Beispiel 191), das mit verschiedenen Dosen verabreicht wird, wurde festgestellt. Wie in der Tabelle 9 zusammengefasst, hat das (±)-5-{α-[2-Dimethylamino)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazolcitrat (Beispiel 191) eine eindeutige antidepressive Aktivität gezeigt, indem es die Wirkung des Reserpine inhibiert mit einer guten Dosis-Wirkung-Beziehung.
2.2 Wirkung auf die Beweglichkeit unter schwierigen Bedingungen
Die verwendete Methode wurde von R. D. Porsoit und Mitarbeitern beschrieben (Arch. Int. Pharmacodyn., 1987, 288, 11–30). Der Versuch besteht darin, die Mäuse an den Schwänzen sechs Minuten lang in einem ITEMATIC-TST Apparat aufzuhängen, der die Beweglichkeit und die Stärke der Bewegungen des Tiers misst. Die Tiere, die diesen schwierigen Bedingungen ausgesetzt waren, begannen mit energischen Bewegungen, wurden dann verzweifelt und hielten schliesslich still. Die Produkte mit antidepressiver Aktivität verringerten signifikant die Zeit der Unbeweglichkeit.
Wie in der Tabelle 10 zusammengefasst ist das (±)-5-{α-[2-Dimethylamino)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazolcitrat (Beispiel 191) in diesem Versuch eindeutig aktiv gewesen und verringerte die Zeit der Unbeweglichkeit signifikant auf eine dosisabhängige Weise.
Die farmakologischen Versuche, die durchgeführt wurden, zeigen, dass das (±)-5-{α-(2-Dimethylamino)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazolcitrat (Beispiel 191), als ein Beispiel für die Eigenschaften, die Gegenstand der Erfindung sind, eine eindeutige Aktivität bei der Inhibierung der Freisetzung von Substanz P hat, womit es für die Anwendung bei der Behandlung von Beschwerden des zentralen Nervensystems geeignet ist, bei denen die Freisetzung von Substanz P beteiligt ist. Weiterhin und als Beispiel wurde die antidepressive Aktivität in zwei verschiedenen Versuchen bewiesen, die an Versuchstieren durchgeführt wurden.
Tabelle 8. Wirkung des Citrats (±)-5-{α-[2-Dimethylamino)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol (Beispiel 191) auf die intrathekale Freisetzung von Substanz P
Tabelle 9. Inhibierung der durch Reserpin hervorgerufene Ptosis bei Mäusen
Tabelle 10. Inhibierung der Zeit der Unbeweglichkeit unter schwierigen Bedingungen bei Mäusen

Claims

Anwendung eines Derivats von Azolylcarbinolaryls (oder -heteroaryls) mit der allgemeinen Formel (I)
wobei Ar ein Phenyl- oder Thienylrest ist, das nicht substituiert oder wahlweise durch 1, 2 oder 3 identische oder unterschiedliche Substituenten substituiert wird, die aus der Gruppe von Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Trifluormethyl und Methoxy ausgewählt werden; R1 ein Wasserstoffatom, eine Cyklohexylgruppe, eine N-methylpiperidylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Vinylgruppe oder eine (C₁-C₄)-Akylgruppe ist; R2 ein Wasserstoffatom oder Di-(C₁-C₄)-Alkylamino-(C₂-C₃-alkyl), (C₁-C₂)-Alkylazaheterocyclyl-(C₂-C₃)-alkyl) oder Azaheterocyclyl(C₂-C₃)-alkyl; und Het ist ein heterozyklischer, stickstoffhaltiger, fünfgliedriger Ring, der ein bis drei Stickstoffatome enthält und nicht substituiert oder wahlweise durch 1 oder 2 identische oder unterschiedliche Substituenten substituiert wird, die aus der Gruppe von Fluor, Chlor, Brom, ein Benzylrest, ein Cyan(C₂-C₃)-alkylrest, ein Karboxylalkyl(C₂-C₃)-alkylrest, ein Methoxycarbonyl(C₂-C₃)-alkylrest, ein Hydroxy(C₂-C₃)-alkylrest, ein Amino(C₂-C₃)-alkylrest, ein Di-(C₁-C4)-alkylamino(C₂-C₃)-alkylrest und ein Azaheterocyclyl(C₂-C₃)-alkylrest ausgewählt werden; oder eines ihrer physiologisch verträgliche Salze zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems, hervorgerufen durch einen Überschuss an P-Substanz bei Säugetieren, auch Menschen, wobei diese Störungen Angstzustände, Depression, Schizophrenie, manischdepressive Psychose, sexuelle Disfunktionen, Drogenabhängigkeit, kognitive Störungen oder Bewegungsstörungen umfassen.
Anwendung gemäss Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung der allgemeinen Formel (I) ausgewählt wird aus: [1] 2-{α-[-(Dimethylamino)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-imidazol [2] 2-{4-Chlor-α-[2-(dimethylamino)ethoxy]-α-methylbenzyl}-1-methyl-1H-imidazol [3] 2-{4-Chlor-α-[2-(dimethylamino)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-imidazol [4] 2-{3-Chlor-α-[2-(dimethylamino)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-imidazol [5] 2-{4-Chlor-α-[2-(dimethylamino)ethoxy]-α-methylbenzyl}-1-methyl-1H-imidazol [6] 2-{4-Fluor-α-[2-(dimethylamino)ethoxy]-α-methylbenzyl}-1-methyl-1H-imidazol [7] 2-{α-[2-(Dimethylamino)ethoxy]-α-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl}-1-methyl-1H-imidazol [8] 2-{3-Chlor-α-[2-(dimethylamino)ethoxy]benzyl]-α-methylbenzyl}-1-methyl-1H-imidazol [9] 2-{3-Chlor-α-[2-(dimethylamino)ethoxy]benzyl]-α-propylbenzyl}-1-methyl-1H-imidazol [10] 1-Butyl-2-{4-chlor-α-[2-(dimethylamino)ethoxy]-α-methylbenzyl}-1-methyl-1H-imidazol [11] 2-{α-[2-(Dimethylamino)ethoxy]-α-methyl-4-methoxybenzyl}-1-methyl-1H-imidazol [12] 2-{3-Chlor-α-methyl-α-[2-(N-pyrrolidyl)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-imidazol [13] 2-{α-[2-(dimethylamino)ethoxy]-α-propyl-3,4,5-trimethoxybenzyl}-1-dodecyl-1H-imidazol [14] 1-Butyl-2-{α-[2-(dimethylamino)ethoxy]-α-methyl-4-(trifluormethyl)benzyl}-1H-imidazol [15] 1-Methyl-2-{α-methyl-α-[2-(N-piperidyl)ethoxyl]-3-(trifluormethyl)benzyl}-1H-imidazol [16] 2-{α-Zyclohexyl-3,4-dichlor-α-[2-(dimethylamino)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-imidazol [17] 2-{3,4-Dichlor-α-[2-(dimethylamino)ethoxy]-α-propylbenzyl}-1-methyl-1H-imidazol [18] 2-{3,4-Dichlor-α-[2-(dimethylamino)ethoxy]-α-methylbenzyl}-1-methyl-1H-imidazol [19] 2-{3,4-Dichlor-α-[2-(dimethylamino)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-imidazol [20] 2-{4-Chlor-α-[2-(dimethylamino)ethoxy]-α-methylbenzyl}-1-[2-(N-piperidyl)etyl]-1H-imidazol [21] 2-{4-Chlor-α-[2-(dimethylamino)ethoxy]-α-methylbenzyl}-1-[2-(N-piperidyl)propyl]-1H-imidazol [22] 1-(3-Cyanopropyl)-2-{4-chlor-α-[2-(dimethylamino)ethoxy]benzyl}-1H-imidazol [23] 2-{4-Chlor-α-[2-(dimethylamino)ethoxy]-α-(N-methyl-4-piperidiyl)benzyl}-1- methyl-1H-imidazol [24] 1-Benzyl-2-α-[2-(N-benzyl-N-methylamino)ethoxy}-4-chlorbenzyl}-1H-imidazol [25] 2-{4-Chlor-α-(2-(dimethylamino)ethoxy]-α-methylbenzyl}-7-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazol[1,5-a][1,4]diazepina [26] 2-{4-Chlor-α-[2-(dimethylamino)ethoxy]-benzyl}-7-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazol[1,5-a][1,4]diazepina [27] 1-Butyl-5-{α-[2-(dimethylamino)ethoxy]-benzyl}-1H-pyrazol [28] 5-{α-(4-Chlorophenyl)-α-[2-(dimethylamino)ethoxy]-benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol [29] 1-Butyl-5-{α-[2-(dimethylamino)ethoxy]-3,4,5-trimethoxybenzyl}-1H-pyrazol [30] 1-Butyl-5-{α-[2-(dimethylamino)ethoxy]-α-methylbenzyl}-1H-pyrazol [31] 5-{α-[2-(Dimethylamino)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol [32] 5-{α-[2-(Dimethylamino)ethoxy]-α-methylbenzyl}-1-methyl-1H-pyrazol [33] 5-{α-[2-(Dimethylamino)ethoxy]-3,4,5-trimethoxybenzyl}-1-methyl-1H-pyrazol [34] 1-Methyl-5-{α-[2-(N-pyrrolidyl)ethoxy]benzyl}-1H-pyrazol [35] 1-Methyl-5-{α-[2-(N-morpholinyl)ethoxy]benzyl}-1H-pyrazol [36] 5-{α-[2-(Dimethylamino)ethoxy]-α-methyl-3,4,5-trimethoxybenzyl}-1-methyl-1H-pyrazol [37] 4-Brom-5-{α-(2-(dimethylamino)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol [38] 1,3-Dimethyl-5-{α-[2-(dimethylamino)ethoxy]-α-methylbenzyl}-1H-pyrazol [39] 1,3-Dimethyl-5-{α-[2-(dimethylamino)ethoxy]benzyl}-1H-pyrazol [40] 5-{α-[2-(Dimethylamino)ethoxy]-2-methylbenzyl}-1-methyl-1H-pyrazol [41] 4-Chlor-5-{4-chlor-α-[2-(dimethylamino)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol [42] 5-{4-Chlor-α-[2-(dimethylamino)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol [43] 5-{3-Chlor-α-[2-(dimethylamino)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol [44] 5-{α-[2-(Dimethylamino)ethoxy]-4-methylbenzyl}-1-methyl-1H-pyrazol [45] 5-{2-Chlor-α-[2-(dimethylamino)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol [46] 1-Methyl-5-{α-[2-(N-piperidyl)ethoxy]benzyl}-1H-pyrazol [47] 1-Methyl-5-{α-[2-(N-propyl-2-piperidyl)ethoxy]benzyl}-1H-pyrazol [48] 5-{α-[2-(N-Ethyl-2-piperidyl)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol [49] 1-Methyl-5-{α-[2-(N-methyl-2-pyrrolidyl)ethoxy]benzyl}-1H-pyrazol [50] 5-{α-[2-(Diisopropylamino)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol [51] 1-Methyl-5-{α-[2-(N-methyl-2-piperidyl)ethoxy]benzyl}-1H-pyrazol [52] 2-{4-Chlor-α-[3-(dimethylamino)propoxy]-α-methylbenzyl}-1-methyl-1H-imidazol [53] 2-{3-Chlor-α-[3-(dimethylamino)propoxy]benzyl}-1-methyl-1H-imidazol [54] 2-{4-Chlor-α-[3-(dimethylamino)propoxy]-α-ethylbenzyl}-1-methyl-1H-imidazol [55] 2-{α-Butyl-3-chlor-α-[3-(dimethylamino)propoxy]benzyl}-1-methyl-1H-imidazol [56] 2-{α-Zyklohexyl-4-chlor-α-[3-(dimethylamino)propoxy]benzyl}-1-methyl-1H-imidazol [57] 2-{α-[3-(Dimethylamino)propoxy]-4-fluor-α-methylbenzyl}-1-methyl-1H-imidazol [58] 2-{α-[3-(Dimethylamino)propoxy]-α-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl}-1-methyl-1H-imidazol [59] 2-{2-Chlor-α-[3-(dimethylamino)propoxy]-α-methylbenzyl}-1-methyl-1H-imidazol [60] 2-{3-Chlor-α-(3-(dimethylamino)propoxy]-α-methylbenzyl}-1-methyl-1H-imidazol [61] 2-{α-[3-(Dimethylamino)propoxy]-α-methyl-3,4,5-trimethoxybenzyl}-1-methyl-1H-imidazol [62] 2-{α-[3-(Dimethylamino)propoxy]-α-methyl-4-methoxybenzyl}-1-methyl-1H-imidazol [63] 2-{4-Chlor-α-[3-(dimethylamino)propoxy]benzyl}-1-methyl-1H-imidazol [64] 2-{α-[3-(Dimethylamino)propoxy]3,4,5-trimethoxybenzyl}-1-methyl-1H-imidazol [65] 2-{α-[3-(Dimethylamino)propoxy]-α-methyl-4-(trifluormethyl)benzyl}-1-methyl-1H-imidazol [66] 2-{α-[3-(Dimethylamino)propoxy]-3-(trifluormethyl)benzyl}-1-methyl-1H-imidazol [67] 2-{α-[3-(Dimethylamino)propoxy]-4-(trifluormethyl)benzyl}-1-methyl-1H-imidazol [68] 2-{α-[3-(Dimethylamino)propoxy]-4-methoxybenzyl}-1-methyl-1H-imidazol [69] 2-{α-Butyl-α-[3-(dimethylamino)propoxy]-3-(trifluormethyl)benzyl}-1-methyl-1H-imidazol [70] 1-Butyl-2-{4-chlor-α-[3-(dimethylamino)propoxy]-α-methylbenzyl}-1-methyl-1H-imidazol [71] 1-Butyl-2-{α-butyl-α[3-(dimethylamino)propoxy]-3,4,5-trimethoxybenzyl}-1H-imidazol [72] 1-Butyl-2-{α-butyl-2-chlor-α[3-(dimethylamino)propoxy]benzyl}-1H-imidazol [73] 1-Butyl-2-{α-butyl-2,4-dichlor-α[3-(dimethylamino)propoxy]benzyl}-1H-imidazol [74] 1-Butyl-2-{α-[3-(dimethylamino)propoxy]-4-(trifluormethyl)benzyl}-1H-imidazol [75] 2-{4-Chlor-α-(3-(N-piperidyl)propoxy]benzyl}-1-methyl-1H-imidazol [76] 1-Methyl-2{α-methyl-α-[3-(N-piperidyl)propoxy]-4-(trifluormethyl)benzyl}-1H-imidazol [77] 2-{α-Butyl-2-chlor-α[3-(dimethylamino)propoxy]benzyl}-1-methyl-1H-imidazol [78] 2-{α-Butyl-3,4-dichlor-α-[3-(dimethylamino)propoxy]benzyl}-1-methyl-1H-imidazol [79] 2-{3,4-Dichlor-α-[3-(dimethylamino)propoxy]α-methylbenzyl}-1-methyl-1H-imidazol [80] 2-{3,4-Dichlor-α-[3-(dimethylamino)propoxy]benzyl}-1-methyl-1H-imidazol [81] 2-{α-Zyklohexyl-3,4-dichlor-α-[3-(dimethylamino)propoxy]benzyl}-1-methyl-1H-imidazol [82] 2-{4-Chlor-α-[3-(dimethylamino)propoxy]-α-methylbenzyl}-α-[2-(N-piperidyl)ethyl]-1H-imidazol [83] 2-{4-Chlor-α-[3-(dimethylamino)propoxy]-α-methylbenzyl}-1-[2-(N-piperidyl)propyl]-1H-imidazol [84] 2-{4-Chlor-α-[3-(dimethylamino)propoxy]-α-(N-methyl-4-piperidyl)benzyl}-1-methyl-1H-imidazol [85] 1-Butyl-5-{α-[3-(dimethylamino)propoxy]benzyl}-1H-pyrazol [86] 1-Butyl-5-{4-chlor-α-[3-(dimethylamino)propoxy]-α-methylbenzyl}-1H-pyrazol [87] 5-{α-[3-(Dimethylamino)propoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol [88] 5-{α-[3-(Dimethylamino)propoxy]α-methylbenzyl}-1-methyl-1H-pyrazol [89] 1,3-Dimethyl-5-{α-[3-(dimethylamino)propoxy]α-methylbenzyl}-1H-pyrazol [90] 1,3-Dimethyl-5-{α-[3-(dimethylamino)propoxy]benzyl}-1H-pyrazol [91] 5-{α-[3-(Dimethylamino)propoxy]-2-methylbenzyl}-1-methyl-1H-pyrazol [92] 5-Chlor-5-{4-chlor-α-[3-(dimethylamino)propoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol [93] 1-Methyl-5-{α-[3-(N-piperidyl)propoxy]benzyl}-1H-pyrazol [94] 1-Methyl-5-{α-[3-(N-pyrrolidyl)propoxy]benzyl}-1H-pyrazol [95] 4-{4-Chlor-α-[2-(dimethylamino)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol [96] 4-{4-Chlor-α-[2-(dimethylamino)ethoxy]-α-methylbenzyl}-1-methyl-1H-pyrazol [97] 4-{4-Chlor-α-[2-(N-propyl-2-piperidyl)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol [98] 4-{4-Chlor-α-[2-(N-methyl-2-piperidyl)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol [99] 4-{4-Chlor-α-[2-(N-ethyl-2-piperidyl)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol [100] 4-{4-Chlor-α-[2-(diisopropylamino)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol [101] 4-{4-Chlor-α-[2-(N-methyl-2-pyrrolidyl)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol [102] 4-{α-[3-(Dimethylamino)propoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol [103] 4-{4-Chlor-α-[2-(N-morpholinyl)propoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol [104] 4-{4-Chlor-α-[2-(N-pyrrolidyl)propoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol [105] 2-(α-Hydroxybenzyl)-1H-imidazol [106] 2-(4-Chlor-α-hydroxybenzyl)-1H-imidazol [107] 2-(4-Chlor-α-hydroxybenzyl)-1-methyl-1H-imidazol [108] 2-(3-Chlor-α-hydroxybenzyl)-1-methyl-1H-imidazol [109] 2-(4-Fluor-α-hydroxybenzyl)-1-methyl-1H-imidazol [110] 2-(α-Hydroxy-3-(trifluormethyl)benzyl)-1-methyl-1H-imidazol [111] 2-(α-Hydroxy-4-(trifluormethyl)benzyl)-1-methyl-1H-imidazol [112] 2-(α-Hydroxy-3,4,5-trimethoxybenzyl)-1-methyl-1H-imidazol [113] 2-(3,4-Dichlor-α-hydroxybenzyl)-1-methyl-1H-imidazol [114] 1-Butyl-2-(α-hydroxy-4-(trifluormethyl)benzyl)-1H-imidazol [115] 1-Butyl-2-(3,4-dichlor-α-hydroxybenzyl)-1H-imidazol [116] 1-Butyl-2-(4-chlor-α-hydroxybenzyl)-1H-imidazol [117] 1-Butyl-2-(α-hydroxy-3,4,5-trimethoxybenzyl)-1H-imidazol [118] 1-Dodecyl-2-(α-hydroxy-3,4,5-trimethoxybenzyl)-1H-imidazol [119] 2-(α-Butyl-3-chlor-α-hydroxybenzyl)-1-methyl-1H-imidazol [120] 2-(3-Chlor-α-hydroxy-α-methylbenzyl)-1-methyl-1H-imidazol [121] 2-(4-Chlor-α-hydroxy-α-methylbenzyl)-1-methyl-1H-imidazol [122] 2-[4-Chlor-α-hydroxy-α-(N-methyl-4-piperidyl)benzyl]-1-methyl-1H-imidazol [123] 2-(4-Chlor-α-ethyl-α-hydroxybenzyl)-1-methyl-1H-imidazol [124] 2-(α-Butyl-4-chlor-α-hydroxybenzyl)-1-methyl-1H-imidazol [125] 2-(α-Zyklohexyl-4-chlor-α-hydroxybenzyl)-1-methyl-1H-imidazol [126] 2-(2-Chlor-α-hydroxy-α-methylbenzyl)-1-methyl-1H-imidazol [127] 2-(α-Butyl-2-chlor-α-hydroxybenzyl)-1-methyl-1H-imidazol [128] 2-[α-Hydroxy-α-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-1-methyl-1H-imidazol [129] 2-[a-Butyl-α-hydroxy-3trifluormethyl)benzyl]-1-methyl-1H-imidazol [130] 2-[α-Zyklohexyl-α-hydroxy-3-(trifluormethyl)benzyl]-1-methyl-1H-imidazol [131] 2-[α-Hydroxy-α-methyl-4-(trifluormethyl)benzyl]-1-methyl-1H-imidazol [132] 2-(4-Fluor-α-hydroxy-α-methylbenzyl)-1-methyl-1H-imidazol [133] 2-(α-Hydroxy-α-methyl-4-methoxybenzyl)-1-methyl-1H-imidazol [134] 2-(3,4-Dichlor-α-hydroxy-α-methylbenzyl)-1-methyl-1H-imidazol [135] 2-(α-Butyl-3,4-dichlor-α-hydroxybenzyl)-1-methyl-1H-imidazol [136] 2-(α-Zyklohexyl-3,4-dichlor-α-hydroxybenzyl)-1-methyl-1H-imidazol [137] 2-(α-Hydroxy-α-methyl-3,4,5-trimethoxybenzyl)-1-methyl-1H-imidazol [138] 1-Butyl-2-(4-chlor-α-hydroxy-α-methylbenzyl)-1H-imidazol [139] 1-Butyl-2-(α-butyl-4-chlor-α-hydroxybenzyl)-1H-imidazol [140] 1-Butyl-2-(4-chlor-α-hydroxy-α-(N-methyl-4-piperidyl)benzyl-1H-imidazol [141] 1-Butyl-2-(α-butyl-α-hydroxy-3,4,5-trimethoxybenzyl)-1H-imidazol [142] 1-Butyl-2-(α-butyl-2-chlor-α-hydroxybenzyl)-1H-imidazol [143] 1-Butyl-2-[α-ethyl-α-hydroxy-3-(trifluormethyl)benzyl]-1H-imidazol [144] 1-Butyl-2-(α-butyl-2,4-dichlor-α-hydroxybenzyl)-1H-imidazol [145] 2-(4-Chlor-α-hydroxy-α-methylbenzyl)-1-[2-(N-piperidyl)ethyl]-1H-imidazol [146] 2-(4-Chlor-α-hydroxy-α-methylbenzyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-1H-imidazol [147] 2-(α-Butyl-α-hydroxy-3,4,5-trimethoxybenzyl)-1-dodecyl-1H-imidazol [148] 1-Benzyl-2-[α-butyl-α-hydroxy-3-(trifluormethyl)benzyl]-1H-imidazol [149] 1-Benzyl-2-(4-chlor-α-hydroxy-α-methylbenzyl)-1H-imidazol [150] 1-(2-Cyanoethyl)-2-(4-chlor-α-hydroxybenzyl)-1H-imidazol [151] 1-(3-Aminopropyl)-2-(4-chlor-α-hydroxybenzyl)-1H-imidazol [152] 3-[2-(3-Chlor-α-hydroxybenzyl)-1H-imidazol-1-yl]propansäure [153] 2-(4-Chlor-α-hydroxybenzyl)-1-(3-hydroxypropyl)-1H-imidazol [154] 3-[2-(3-Chlor-α-hydroxybenzyl)-1H-imidazol-1-yl]methylpropanoat [155] 2-(α-hydroxybenzyl)-1-(3-hydroxypropyl)-1H-imidazol [156] 2-(α-Hydroxy-4-methylbenzyl)-1-(3-Hyropyl)-1H-imidazol [157] 2-(α-Hydroxy-4-methoxybenzyl)-1-(3-hydroxypropyl)-1H-imidazol [158] 2-(3,4-Dichlor-α-hydroxybenzyl)-1-(3-hydroxypropyl)-1H-imidazol [159] 3-{2-(α-Hydroxybenzyl)-1H-imidazol-1-yl]methylpropanoat [160] 2-(4-Chlor-α-hydroxybenzyl)-1-(4-hydroxybutyl)-1H-imidazol [161] 1-(3-Cyanopropyl)-2-(4-chlor-α-hydroxybenzyl)-1H-imidazol [162] 4-[2-(4-Chlor-α-hydroxybenzyl)-1H-imidazol-1-yl]butansäure [163] 4-[2-(4-Chlor-α-hydroxybenzyl)-1H-imidazol-1-yl]methylbutanat [164] 1-Butyl-5-(α-hydroxybenzyl)-1H-pyrazol [165] 5-(4-Chlor-α-hydroxybenzyl)-1-methyl-1H-pyrazol [166] 5-(α-Hydroxy-3,4,5-trimethoxybenzyl)-1-methyl-1H-pyrazol [167] 1-Butyl-5-(α-hydroxy-3,4,5-trimethoxybenzyl)-1H-pyrazol [168] 4-Brom-5-(α-hydroxybenzyl)-1-methyl-1H-pyrazol [169] 5-[α-(4-Chlorophenyl)-α-hydroxybenzyl]-1-methyl-1H-pyrazol [170] 1-Butyl-5-(4-chlor-α-hydroxy-α-methylbenzyl)-1H-pyrazol [171] 5-(α-Hydroxy-α-methylbenzyl)-1-methyl-1H-pyrazol [172] 5-(α-Hydroxy-α-methyl-3,4,5-trimethoxybenzyl)-1-methyl-1H-pyrazol [173] 1,3-Dimethyl-5-(α-hydroxy-α-methylbenzyl)-1H-pyrazol [174] 1-Butyl-5-(α-hydroxy-α-vinylbenzyl)-1H-pyrazol [175] 1-Butyl-5-(4-chlor-α-hydroxy-α-Vinylbenzyl)-1H-pyrazol [176] 4-Chlor-5-(α-hydroxybenzyl)-1-methyl-1H-pyrazol [177] 5-(α-Hydroxy-α-2-methylbenzyl)-1-methyl-1H-pyrazol [178] 5-(3-Chlor-α-hydroxybenzyl)-1-methyl-1H-pyrazol [179] 5-(α-Hydroxy-α-4-methylbenzyl)-1-methyl-1H-pyrazol [180] 5-(2-Chlor-α-hydroxybenzyl)-1-methyl-1H-pyrazol [181] 5-(α-Hydroxy-α-4-methoxybenzyl)-1-methyl-1H-pyrazol [182] 5-{α-[2-Dimethylamino)ethoxy]-2-thienylmethyl}-1-methyl-1H-pyrazol [183] 5-{α-[2-Dimethylamino)ethoxy]-2-thienylmethyl}-1-methyl-1H-pyrazolzitrat [184] 5-{α-[2-Dimethylamino)ethoxy]-3-thienylmethyl}-1-methyl-1H-pyrazol [185] 2-{α-[2-Dimethylamino)ethoxy]-2-thienylmethyl}-1-methyl-1H-imidazol [186] 5-{α-[2-Dimethylamino)ethoxy]-3-methyl-2-thienylmethyl}-1-methyl-1H-pyrazol [187] 5-{α-[2-Dimethylamino)ethoxy]-5-methyl-2-thienylmethyl}-1-methyl-1H-pyrazol [188] 5-{5-Brom-α-[2-Dimethylamino)ethoxy]-2-thienylmethyl}-1-methyl-1H-pyrazol [189] 5-{4-Brom-α-[2-Dimethylamino)ethoxy]-2-thienylmethyl}-1-methyl-1H-pyrazol [190] 5-{α-[2-Dimethylamino)ethoxy]-α-methyl-2-thienylmethyl}-1-methyl-1H-pyrazol [191] 5-{α-[2-Dimethylamino)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazolzitrat [192] (±)-5-{α-[2-Dimethylamino)-1-(methyl)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol [193] (±)-5-{α-[2-Dimethylamino)-1-(methyl)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazol [194] (+)-5-{α-[2-Dimethylamino)ethoxy]-2-thienylmethyl}-1-methyl-1H-pyrazol [195] (–)-5-{α-[2-Dimethylamino)ethoxy]-2-thienylmethyl}-1-methyl-1H-pyrazol [196] (+)-5-{α-[2-Dimethylamino)ethoxy]-2-thienylmethyl}-1-methyl-1H-pyrazolzitrat [197] (–)-5-{α-[2-Dimethylamino)ethoxy]-2-thienylmethyl}-1-methyl-1H-pyrazolzitrat [198] (+)-5-{α-[2-Dimethylamino)ethoxy]-2-thienylmethyl}-1-methyl-1H-pyrazol L-ditoluolyltartrat [199] (–)-5-{α-[2-Dimethylamino)ethoxy]-2-thienylmethyl}-1-methyl-1H-pyrazol L-ditoluolyltartrat [200] (+)-5-{α-[2-Dimethylamino)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazolzitrat [201] (–)-5-{α-[2-Dimethylamino)ethoxy]benzyl}-1-methyl-1H-pyrazolzitrat [202] 5-(α-Hydroxy-2-thienylmethyl)-1-methyl-1H-pyrazol [203] 5-(α-Hydroxy-3-methyl-2-thienylmethyl)-1-methyl-1H-pyrazol [204] 5-(α-Hydroxy-5-methyl-2-thienylmethyl)-1-methyl-1H-pyrazol [205] 5-(5-Brom-α-hydroxy-2-thienylmethyl)-1-methyl-1H-pyrazol [206] 5-(4-Brom-α-hydroxy-2-thienylmethyl)-1-methyl-1H-pyrazol [207] 5-(α-Hydroxy-α-methyl-2-thienylmethyl)-1-methyl-1H-pyrazol