CZ292065B6 - Použití derivátů aryl (nebo heteroaryl)azolylkarbinolů pro přípravu léčiv k léčení chorob zprostředkovaných přebytkem substance P - Google Patents

Použití derivátů aryl (nebo heteroaryl)azolylkarbinolů pro přípravu léčiv k léčení chorob zprostředkovaných přebytkem substance P Download PDF

Info

Publication number
CZ292065B6
CZ292065B6 CZ2001412A CZ2001412A CZ292065B6 CZ 292065 B6 CZ292065 B6 CZ 292065B6 CZ 2001412 A CZ2001412 A CZ 2001412A CZ 2001412 A CZ2001412 A CZ 2001412A CZ 292065 B6 CZ292065 B6 CZ 292065B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
imidazole
dimethylamino
pyrazole
benzyl
Prior art date
Application number
CZ2001412A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2001412A3 (cs
Inventor
Ramón Merce-Vidal
Jordi Frigola-Constansa
Original Assignee
Laboratorios Del Dr. Esteve, S. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratorios Del Dr. Esteve, S. A. filed Critical Laboratorios Del Dr. Esteve, S. A.
Publication of CZ2001412A3 publication Critical patent/CZ2001412A3/cs
Publication of CZ292065B6 publication Critical patent/CZ292065B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Deriv ty aryl (nebo heteroaryl)azolylkarbinol obecn ho vzorce I, kde Ar je p° padn substituovan² nebo nesubstituovan² fenylov² nebo thienylov² zbytek, R1 je atom vod ku, cyklohexylov skupina, N-methylpiperidylov skupina, fenylov skupina, vinylov skupina nebo alkylov skupina s 1 a 4 atomy uhl ku; R2 je atom vod ku, dialkylaminoalkyl, alkylazaheterocyklylalkyl nebo azaheterocyklylalkyl; a Het je heterocyklick² dus kat² aromatick² 5- lenn² kruh, kter² obsahuje jeden a t°i atomy dus ku, nesubstituovan² nebo substituovan², jsou u ite n pro l bu chorob, kter jsou zprost°edkov ny p°ebytkem substance P, zejm na chorob centr ln ho nervov ho syst mu, jako je ·zkost, deprese, schizofrenie, maniak ln depresivn psych zy, sexu ln dysfunkce, narkomanie, kognitivn choroby, pohybov choroby, atd. u savc , v etn lid .\

Description

Předkládaný vynález se týká použití derivátů aryl (nebo heteroaryl)azolylkarbinolů obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelných soli pro přípravu léčiv používaných v humánní a/nebo veterinární terapii pro léčbu chorob zprostředkovaných přebytkem substance P, zejména chorob centrálního nervového systému, jako je úzkost, deprese, schizofrenie, maniakální depresivní psychózy, sexuální dysfunkce, narkomanie, kognitivní choroby, pohybové choroby, atd.
Dosavadní stav techniky
Substance P je peptid, tachykinin, který může být izolován z mozkových tkání a z gastrointestinálního traktu. V mozku, substantia nigra a bazální gangliony obsahují relativně vysoké koncentrace substance P.
Existuje evidentní názor, že substance P působí jako neurotransmiter. V bazálních ganglionech se substance P syntetizuje v páteřních striatálních neuronech střední velikosti, které vyčnívají z substantia nigra pars reticulata. Studie o distribuci receptorů indikují, že receptory NK] se nacházejí v striatu v relativně vysoké hustotě, ale pro jakýkoliv účel a rozsah chybějí v substantia nigra. Nicméně substantia nigra obsahuje jednu znejvyšších úrovní tkáňové substance P v centrálním nervovém systému. Ačkoliv se zdá, že receptor a ligand jsou nepárové, substance P může vzájemně reagovat s receptory ve striatu uvolněním se z kolaterálních lokálních axonů striatonigrálních neuronů. Bylo zjištěno, že konce obsahující substanci P zabezpečují synaptický kontakt s cholinergními buněčnými tělísky v striatu. Zdá se, že ve striatu jsou receptory NK] exprimovány zejména cholinergními inter-neurony, ačkoliv malé množství necholinergních striatálních neuronů může exprimovat tyto receptory.
Dále bylo prokázáno, že stimulace receptorů NK] substancí P zvyšuje uvolnění acetylcholinu (Ach) jak in vitro, tak in vivo. Jako důsledek, byl popsán anatomický okruh, ve kterém substance P uvolněná lokálně ve striatu z kolaterálních axonů striatonigrálních neuronů se může vázat k receptorům NK! striatálních cholinergních inter-neuronů a stimuluje uvolnění acetylcholinu (J. J. Anderson, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1995, 274, 928-936).
Substance P je také zahrnuta v patofyziologii několika neuropsychiatrických chorob, jako jsou schizofrenie, maniakální depresivní psychózy, sexuální dysfunkce, narkomanie, kognitivní choroby, pohybové choroby nebo deprese (M. Bianchi, Inflamm. Res., 1995., 44 (11), 466-469). Podobně může být předpokládána relace mezi depresivními stavy a úrovněmi substance P, jelikož produkty, které působí jako inhibitory substance P, mají zřetelně antidepresivní složku, což bylo prokázáno ve studiích na různých zvířecích modelech.
Na druhé straně existuje také vztah mezi procesy úzkosti (ůzkost/anxiogeneze) a úrovněmi substance P. Bylo prokázáno, že produkty, které působí jako antagonisty receptorů NKj vykazují anxiolytickou účinnost ve zkoušce vzájemného působení (S. Filé, Pharmacol. Biochem. Behav., 1997, 58 (3), 747-752) s malou tendencí vůči vývoji tolerance. Podobně podání substance P je anxiogenní činidlo, při zkoušce v bludišti (R. M. Teixeira, Eur. J. Pharmacol., 1996,31 (1), 7-14) a blokátory receptorů substance P mají opačný účinek. Bylo proto odvozeno, že úrovně substance P hrají důležitou úlohu v expresi úzkosti.
(I),
V patentech EP 289 380 a ES 9800793 jsou popsány karbinolové deriváty obecného vzorce I
R1
Ar--Het
O \
R2 kde Ar znamená benzenový kruh nebo substituovaný nebo nesubstituovaný thiofenový kruh, Rl znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; R2 znamená dialkylaminoalkylový nebo heterocyklylalkylový zbytek a Het znamená azol, rovněž jejich fyziologicky přijatelné soli, které jsou nárokovány pro léčbu bolesti.
V patentech EP 808 308, ES 9701538, ES 9701728 a ES 9800793 jsou také popsány některé postupy pro přípravu enantiomemě čistých sloučenin obecného vzorce I.
Nyní bylo nalezeno, že sloučeniny obecného vzorce I, jejich fyziologicky přijatelné soli, jsou zejména užitečné při přípravě léčiv užitečných ve veterinární a humánní terapii, pro léčení chorob které jsou zprostředkovány přebytkem substance P, zejména chorob centrálního nervového systému, jako je úzkost, deprese, schizofrenie, maniakální depresivní psychózy, sexuální dysfunkce, narkomanie, kognitivní choroby, pohybové choroby, atd.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká použití derivátů aryl (nebo heteroaryl)azolylkarbinolů obecného vzorce I
R1
Ar--Het o ®’ XR2 kde
Ar je fenylový nebo thienylový zbytek, nesubstituovaný nebo případně substituovaný 1, 2 nebo 3 stejnými nebo různými substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje fluor, chlor, brom, methyl, trifluormethyl a methoxyskupinu;
Rl je atom vodíku, cyklohexylová skupina, N-methylpiperidylová skupina, fenylová skupina, vinylová skupina nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku;
R2 je atom vodíku nebo di(Ci-C4 alkyl)amino(C2-C3 alkyl), (Ci-C2 alkyl)azaheterocyklyl(C2-C3 alkyl) nebo azaheterocyklyl(Cr-C3 alkyl); a
Het je heterocyklický dusíkatý aromatický 5-členný kruh, který obsahuje jeden až tři atomy dusíku, nesubstituovaný nebo substituovaný 1 nebo 2 stejnými nebo různými substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje fluor, chlor, brom, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, benzylovou skupinu, kyano(C2-C3alkyl)skupinu, karboxyíCr-Qalkyl) skupinu, methoxykarbo
-2CZ 292065 B6 nyl(C2-C3alkyl) skupinu, hydroxy(C2-C3alkyl) skupinu, amino(C2-C3alkyl) skupinu, di(CiC4alkyl)amino(C2-C3alkyl) skupinu a azaheterocyklyl(C2-C3alkyl) skupinu;
nebo jejich fyziologicky přijatelných solí, pro přípravu léčiva pro léčení chorob, které jsou zprostředkovány přebytkem substance P, zejména chorob centrálního nervového systému, jako je úzkost, deprese, schizofrenie, maniakální depresivní psychózy, sexuální dysfunkce, narkomanie, kognitivní choroby, pohybové choroby, atd. u savců, včetně lidí.
Výraz „alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku“ znamená nasycený uhlovodíkový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jako je například methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek.butyl a terc.butyl.
Výraz ,,di(Ci-C4alkyl)aminoalkyl(C2-C3) a (Ci-C2alkyl)azaheterocyklyl(C2-C3alkyl) nebo azaheterocyklyl(C2-C3alkyl)“ znamená alkylovou skupinu se dvěma nebo třemi atomy uhlíku vázanými k di(Ci-C4alkyl)aminu nebo k cyklickému aminu, jako je dimethylaminoethyl, dimethylaminopropyl, diethylaminoethyl, piperidylethyl, N-ethylpiperidylethyl, N-methylpyrrolidinylethyl, morfolinylpropyl, pyrrolidinylalkyl, atd.
Výraz ,,kyano(C2-C3alkyl)“ znamená alkylovou skupinu se dvěma nebo třemi atomy uhlíku vázanou ke kyanové funkční skupině.
Výraz ,,karboxy(C2-C3alkyl)“ znamená alkylovou skupinu se dvěma nebo třemi atomy uhlíku vázanou ke karboxylové funkční skupině.
Výraz „methoxykarbonyl(C2-C3alkyl)‘‘ znamená alkylovou skupinu se dvěma až třemi atomy uhlíku vázanou k methoxykarbonylové funkční skupině.
Výraz ,,hydroxy(C2-C3alkyl)“ znamená alkylovou skupinu se dvěma až třemi atomy uhlíku vázanou k hydroxylové funkční skupině.
Výraz ,,amino(C2-C3alkyl)“ znamená alkylovou skupinu se dvěma až třemi atomy uhlíku vázanou k aminové funkční skupině.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravit podle postupů popsaných v patentech EP 289 380 nebo ES 9800793. Sloučeniny obecného vzorce I mají stereogenní centrum a vynález se týká jak použití čistého enantiomeru, tak směsi enantiomerů. Enantiomery se mohou připravit podle některého z postupů popsaných v patentech EP 808 308, ES 9701538, ES 9701728 nebo ES 9800793.
Příklady farmaceutických prostředků, které obsahují sloučeniny obecného vzorce I, jsou popsány v patentech EP 289 380 nebo ES 900793.
Ilustrativní příklady sloučenin poskytovaných předkládaným vynálezem zahrnují sloučeniny, které jsou charakterizovány daty uvedenými v tabulkách 1 až 7.
-3CZ 292065 B6
Přiklad čislo Ra Rt Ra z, Za R< Ra
1 H H Me CH N H DMA
2 4-CI Me Me CH N H DMA
3 4-CI H Me CH N H DMA
4 3-CI H Me CH N H DMA
5 2-CI Me Me CH N H DMA
6 4-F Me Me CH N H DMA
7 3-CFj Me Me CH N H DMA
8 3-CI Me Me CH N H DMA
9 3-CI n-But Me CH N H DMA
10 4-CI Me n-But CH N H DMA
11 4-OMe Me Me CH N H DMA
12 3-CI Me Me CH N H Pyr
13 3,4,5-tri-OMe n-But Cl2Hjs- CH N H DMA
14 4-CFj H n-But CH N H DMA
15 3-CFa Me Me CH N H Píp
16 3,4-di-Cl Θ Me CH N H DMA
17 3,4-di-Cl n-But Me CH N H DMA
18 3,4-di-Cl Me Me CH N H DMA
19 3,4-di-Cl H Me CH N H DMA
20 4-CI Me CH N H DMA
21 4-CI Me Ohcha- CH N H DMA
22 4-CI H NeC-(CH2)3- CH N H DMA
23 4-CI -O- Me CH N H DMA
24 4-CI H -ch3-^Q> CH N H MBA
-4CZ 292065 B6
Přiklad číslo Rs R, Ra z, zs R. Rs
25 4-Cl Me -(CH2)3-N(CH3)-CH2- N H DMA
26 4-Cl H -(CH2)3-N(CH3)-CH2- N H DMA
27 H H n-But N CH H DMA
28 4-Cl o- Me N CH H DMA
29 3.4,5-tri-OMe H n-But N CH H DMA
30 4-Cl Me n-But N CH H DMA
31 H H Me N CH H DMA
32 H Me Me N CH H DMA
33 3,4,5-tri-OMe H Me N CH H DMA
34 H H Me N CH H Pyr
35 H H Me N CH H Mor
36 3,4,5-tri-OMe Me Me N CH H DMA
37 H H Me N CBr H DMA
38 H Me Me N CH CH3 DMA
39 H H Me N CH ch3 DMA
40 2-Me H Me N CH Η DMA
41 4-Cl H Me N CCI H DMA
42 4-Cl H Me N CH Η DMA
43 3-CI H Me N CH H DMA
44 4-Me H Me N CH Η DMA
45 2-CI H Me N CH H DMA
46 H H Me N CH H Píp
47 H H Me N CH H Pr ó-
48 H H Me N CH H ,Et O
49 H H Me N CH H Me 0-
50 H H Me N CH H DIPA
51 H H Me N CH H Me <5-
52 4-Cl Me Me CH N H DMAP
53 3-CI H Me CH N H DMAP
54 4-Cl Et Me CH N H DMAP
55 3-CI n-But Me CH N H DMAP
-5CZ 292065 B6
Přiklad číslo Rs Ri Rj Zi R< r2
56 4-Cl Θ Me CH N H DMAP
57 4-F Me Me CH N H DMAP
58 3-CFa Me Me CH N H DMAP
59 2-CI Me Me CH N H DMAP
60 3-CI Me Me CH N H DMAP
61 3,4,5-tri-OMe Me Me CH N H DMAP
62 4-OMe Me Me CH N H DMAP
63 4-Cl H Me CH N H i DMAP
64 3,4,5-tri-OMe H Me CH N H ! DMAP
65 4-CFj Me Me CH N H í DMAP
66 3-CFj H Me CH N H í DMAP
67 4-CFa H Me CH N H i DMAP
68 4-OMe H Me CH N H DMAP
69 3-CFa n-Bul Me CH N H DMAP
70 4-Cl Me n-But CH N H DMAP
71 3,4,5-tri-OMe n-But n-But CH N H DMAP
72 2-CI n-But n-But CH N H DMAP
73 2,4-ďi-CI n-But n-But CH N H DMAP
74 4-CF, H n-But CH N H DMAP
75 4-Cl H Mé CH N H PipP
76 4-CF3 Me Me CH N H PipP
77 2-CI n-But Me CH N H DMAP
78 3,4-di-CI n-But Me CH N H DMAP
79 3,4-di-CI Me Me CH N H DMAP
80 3,4-di-CI H Me CH N H DMAP
81 3,4-di-CI Θ Me CH N H DMAP
82 4-Cl Me O<cha- CH N H DMAP
83 4-Cl Me CH N H DMAP
84 4-Cl CHj-θ- Me CH N H DMAP
85 H H n-But N CH H DMAP
86 4-Cl Me n-But N CH H DMAP
87 H H Me N CH H DMAP
88 H Me Me N CH H DMAP
89 H Me Me N CH Me DMAP
-6CZ 292065 B6
Příklad číslo Rs Rt Ra Z, z2 Rx Rí
90 H H Me N CH Me DMAP
91 2-Me H Me N CH H DMAP
92 4 Cl H Me N CH H DMAP
93 H H Me N CH H PipP
94 H H Me N CH H PirP
DMA = dimethylaminoethyl
Pyr = pyrrolidinylethyl
Pip = piperidylelhyl
MBA - (methyt-benzylamino)ethyl Mor = morfolinylethyl
DIPA = diizopropylaminoethyl DMAP = dimethylaminopropyl PipP = piperidylpropyl
PirP = pyrrolidinylpropyl
Tabulka 2
Pfiklad čisto Rs Rt r3 r2
95 4-CI H Me DMA
96 4-CI Me Me DMA
97 4-CI H Me Λ O
98 4-CI H Me jvle Cr-
99 4-CI H Me Et z /-N O-
100 4-CI H Me DIPA
101 4-CI H Me }Ae cy
102 H H Me DMAP
103 4-CI H Me MorP
104 4-CI H Me PirP
DMA = dimethylaminoethyf DIPA = diisopropylaminoethyl DMAP = dimethylaminopropyl MorP = morfolinylpropyl PirP = pyrrolidinylpropyl
-8CZ 292065 B6
Tabulka 3
Příklad číslo Rs Ri Rj Zi Z2 Rj T.t.
105 H H H CH N H 202-3°C
106 4-CI H H CH N H 196-7°C
107 4-CI H Me CH N H 137-9°C
108 3-CI H Me CH N H 126-8°C
109 4-F H Me CH N H 112-5°C
110 3-CF3 H Me CH N H 125-6°C
111 4-CF3 H Me CH N H 124-5’C
112 3,4,5-tri-OMe H Me CH N H 160-1’C
113 3.4-di-CI H Me CH N H 157-9°C
114 4-CF3 H n-But CH N H 111-2°C
115 2,4-di-CI H n-But CH N H 94-7°C
116 4-CI H n-But CH N H 108-110°C
117 3,4,5-tri-OMe H n-But CH N H 122-5°C
118 3,4,5-tri-OMe H n-dodecyl CH N H Olej
119 3-C) n-But Me CH N H 125-6°C
120 3-CI Me Me CH N H 180-1°C
121 4-CI Me Me CH N H 191-2°C
122 4-CI Me— Me CH N H 183-4°C
123 4-CI Et Me CH N H 166-8°C
124 4-CI n-But Me CH N H 120-2’C
125 4-CI Me CH N H 161-2°C
126 2-CI Me Me CH N H 181-2’C
127 2-ČI n-But Me CH N H 138-41°C
128 3-CF3 Me Me CH N H 193-4°C
129 3-CFa n-But Me CH N H 140-1°C
-9CZ 292065 B6
Příklad číslo Rs Ri r3 Zi Zi Rs T.t.
130 3-CF3 0 Me CH N H 156-7°C
131 4-CF3 Me Me CH N H 167-8°C
132 4-F Me Me CH N H 176-7°C
133 4-OMe Me Me CH N H 181-2°C
134 3,4-di-CI Me Me CH N H 207-8’C
135 3,4-di-CI n-But Me CH N 142-4’C
136 3,4-di-CI 0 Me CH N H 158-60°C
137 3,4,5-tri-OMe ch3 Me CH N H 181-2°C
138 4-Cl Me n-But CH N H 174-5°C
139 4-Cl n-But n-But CH N H 134-5°C
140 4-Cl n-But CH N H 184-5°C
141 3,4,5-tri-OMe n-But n-But CH N H 125-6°C
142 2-CI n-But n-But CH N H 132-3’C
143 3-CF3 Et n-But CH N H 164-5’C
144 2,4-di-CI n-But n-But CH N H 142-3°C
145 4-Cl Me CH N H 136-7°C
146 4-Cl Me Me2N-(CH2)- 3 CH N H 147-8°C
147 3,4,5-tri-OMe n-But n-Dodecyl CH N H 75-7°C
148 3-CF3 n-But Ph-CH2— CH N H Olej
149 4-Cl Me Ph-CH2— CH N H 154-5°C
150 4-Cl H -(CH2)-CN CH N H 134-50C
151 4-Cl H -(ch2)2-nh2 CH N H 187-8°C
152 3-CI H -(CH2)-CO2H CH N H 212-3°C
153 4-Cl H -(CH2)2-CH2OH CH N H 121-2’C
154 4-Cl H -(CH2)2-CO2Me CH N H 96-7°C
155 H H -(ch2)2-ch2oh CH N H 110-1’C
156 4-Me H -(ch2)2-ch2oh CH N H 104-5’C
157 4-OMe H “(CH2)2-CH2OH CH N H Olej
- 10CZ 292065 B6
Přiklad číslo Rs Ri Ra z, z. R< T.t.
158 3,4-di-CI H -(ch2)2-ch2oh CH N H 138-9’C
159 H H -(CH2)2-CO2Me CH N H 93-6°C
160 4-CI H -(ch2)4-oh CH N H 131-2°C
161 4-CI H -(ch2)3-cn CH N H Olej
162 4-CI H ~(ch2)-co2h CH N H >300°C
163 4-CI H -(CH2)3-CO2Me CH N H 85-7°C
164 H H n-But N CH H 47-8°C
165 4-CI H Me N CH H 94-7’C
166 3,4,5-tri-OMe H Me N CH H Olej ΐ
167 3,4,5-tri-OMe H n-But N CH H Olej
168 H H Me N CBr H 110-11°C
169 4-CI Ph Me N CH H 167-8°C
170 4-CI Me n-But N CH H Olej
171 H Me Me N CH H 99-100°C
172 3,4,5-tri-OMe Me Me N CH H 144-5°C
173 H Me Me N CH Me 137-8°C
174 H ch2=ch- Me N CH H 95-6°C
175 4-CI ch2=ch- n-But N CH H 84-5qC
176 H H Me N CCl H Olej
177 2-Me H Me N CH H 113-4°C
178 3-CI H Me N CH H 128-9°C
179 4-Me H Me N CH H 123-6°C
180 2-CI H Me N CH H 96-8°C
181 4-OMe H Me N CH H 129-30°C
-11 CZ 292065 B6
Tabulka 4
Přiklad číslo ’H RMN, δ (CDCIj)
1 7,2 (s, 5H); 6.8 (d, 2H); 5,7 (S.1 H); 3,5 (m,2H); 3,35 (s. 3H); 2.6 (l, 2H); 2,3 (s. 6H)
2 7,2 (s. 4H); 6,85 (d, 2H); 3,7 (m, 1H); 3,2 (s, 3H); 3,1 (m, 1H); 2,5 (t, 2H); 2,2 (s. 6H); 1,85 (s. 3H)
3 7,25 (s, 4H); 6,85 (d, 2H); 6,65 (s, 1H); 3,6 (m. 2H); 3,45 (s. 3H): 2,6 (t, 2H); 2,25 (s. 6H)
4 7,3 (m, 4H); 6,9 (d. 2H); 5,7 (s. 1H); 3,6 (m, 2H); 3,5 (s. 3H); 2,65 (t, 2H); 2,35 (s. 6H)
5 7,9 (m. 1H); 7,1 (m, 3H); 6,8 (d. 2H); 3,55 (m, 1H); 3,05 (s, 3H); 2,8(m, 1H); 2,4 (t, 2H). 2,15 (s, 6H); 2,0 (s. 3H)
6 7,0 (m. 6H); 3,5 (m, 2H); 3,3 (s. 3H); 2,5 (t, 2H); 2,3 (s. 6H); 1,8 (s. 3H)
7 7,3 (m. 3H); 6,8 (d. 2H); 3,6 (m. 2H); 3,2 (s, 3H); 2,5 (m, 2H); 2,2 (s, 6H); 1,8 (s, 3H)
8 7,0 (m. 3H); 6,8 (d. 2H); 3,55 (m. 2H); 3,2 (s, 3H); 2,5 (m, 2H); 2,2 (s. 6H); 1,8 (s, 3H)
9 7,5-6,6 (m. 6H): 3.55 (m, 1H); 3,2 (s, 3H); 3,0 (m, 1H); 2,6 (m. 2H); 2,2 (s. 6H); 1,5-0,5 (m. 7H)
10 7,2 (s, 4H); 6,9 (d, 2H); 3,7 (m, 3H); 3,0 (m, 1H); 2,5 (t. 2H); 2,25 (s. 6H); 1.9 (s, 3H); 1,4-0.6 (m. 7H)
11 7,0 (q, 4H); 6,75 (d. 2H); 3,7 (s. 3H). 3,6 (m, 1H); 3,25 (s. 3H); 3,0 (m. 1H); 2,55 (t, 2H); 2,2 (s. 6H); 1,9 (s, 3H)
12 7,1 (m. 6H); 3,7 (m. 1H); 3,2 (s, 3H); 3,05 (m. 1H); 2,7 (m. 2H); 2,4 (m, 4H): 1,9 (s. 3H); 2,75 (m. 4H)
13 6,9 (d, 2H); 6,5 (s, 2H); 3,8 (s. 3H); 3,7 (s, 6H); 3,55 (m, 1H); 3,0 (m. 1H): 2,55 (t. 2H); 2,2 (s. 6H); 1,3-0,7 (m, 34H)
14 7,4 (s. 4H); 6,8 (d, 2H); 5,8 (s, 1H); 3,6 (m, 4H); 2,45 (t, 2H); 2,1 (s. 6H); 1,6-0,5 (m. 7H)
15 7,7 (s, 1H); 7,35 (m, 3H); 6,9 (d, 2H); 3,7 (m. 3H); 3,2 (s, 3H); 3,1 (m. 1H); 2.6 (m, 2H); 2,4 (m. 4H); 1,9 (s. 3H); 1,45 (4H)
16 7,5-6,7 (m, 5H); 3,5 (m. 1H); 3,1 (s. 3H): 2,8 (m, 2H); 2,4 (m, 3H); 2,15 (s. 6H); 2,0-0,3 (m, 9H)
17 7,5-6,7 (m, 5H); 3,55 (m. 2H); 3,20 (s, 3H); 1,0 (m. 1H); 3,5 (m, 3H); 2,2 (s, 6H); 1,4-0,6 (m, 7H)
18 7,4-6,7 (m, 5H); 3,6 (m, 2H); 3,20 (s, 3H); 3,05 (m, 2H); 2,5 (m, 2H); 2,2 (s. 6H); 1,8 (s, 3H)
19 7,6-6,7 (m, 5H); 5,6 (s, 1H); 3,6 (m. 2H); 3,45 (s, 3H); 2,6 (t, 2H); 2,2 (s, 6H)
20 7,2 (s. 4H); 6,95 (d. 2H); 3,7 (m, 3H); 3,0 (m. 1H); 2,5 (t, 2H); 2,2 (s. 6H); 2,1 (m, 6H); 1,8 (s. 3H); 1,4 (m. 6H)
21 7,25 (s, 4H); 6,9 (d, 2H); 3,7 (m, 3H); 3,1 (m. 1H); 2,6 (t, 2H); 2,20 (s, 6H); 2,15 (m, 6H); 1,9 (m, 5H)
22 7,3 (s, 4H); 6.95 (d, 2H); 5,7 (s, 1H); 3,95 (m, 4H); 3.6 (m. 2H): 2,6(t, 2H); 2,2 (m, 8H); 1,9 (m. 2H); 1,45 (m, 6H)
-12CZ 292065 B6
Přiklad číslo . i ’H RMN, δ (CDCIj) 1
23 7,3-6,7 (m, 6H); 3,5 (m, 1H); 3,1 (s. 3H); 2,8 (m, 4H); 2,4 (t. 2H); 2,15-1,0 (m. 15H)
24 7.2 (s, 12H); 7,0-6,8 (m, 3H); 5,7 (s, 1H); 5,0 (s, 2H); 3,6 (m, 2H); 3,5 (s, 2H); 2.6 (t, 2H); 2.2 (s. 3H)
25 7,25 (m, 4H); 6,9 (s. 1H); 4,0-3,0 (m, 9H); 2,75 (m, 2H); 2,55 (t, 2H); 2,3 (s. 6H); 1,9 (s. 3H); 1,6-1,1 (m, 3H)
26 7,3 (s, 4H); 6,8 (s, 1H); 5,6 (s. 1H); 4,5 (m, 2H); 4,1-3,5 (m, 8H); 2.8 (m. 4H); 2,6 (t. 2H); 2,2 (d. 9H); 1,5 (m, 3H)
27 7,35 (m, 6H); 5,95 (m, 1H); 5,50 (s. 1H); 4,05 (t, 2H); 3,56 (t, 2H); 2,52 (t, 2H); 2,20 (s. 6H); 1,75-0,7 (m, 7H)
28 7,5-7,1 (m, 9H); 6,3 (d, 1H); 3,45 (s, 2H); 3,2 (t, 2H); 2,55 (t, 2H); 2,20 (s, 6H)
29 7,35 (m. 1H); 6.6 (m, 2H); 5,9 (t. 1H): 5,45 (s, 1H); 4,05 (t. 2H); 3,8 (m. 9H); 3,55 (l, 2H); 2.6 (t. 2H); 2,25 {d, 6H); 1,9-07 (m, 7H)
30 7,45 (m, 1H); 7,2 (s. 4H). 6,3 (m. 1H); 3,7 (t. 2H); 3,15 (t, 2H): 2,5 (t. 2H); 2,25 (s, 6H); 1,75 (s, 3H): 1,65-0,6 (m. 7H)
31 7,2 (m, 6H); 5,85 (d, 1H); 5,35 (s, 1H); 3,65 (s. 3H); 3,4 (t, 2H); 2,4 (t, 2H); 2.1 (s, 6H)
32 7,45 (d, 1H); 7,2 (s. 5H); 6,4 (d. 1H); 3,6 (m, 1H); 3,4 (s, 3H); 3,15 (m, 1H); 2,55 (t, 2H); 2,25 (s, 6H); 1,8 (s, 3H)
33 7,35 (d, 1H); 6,6 (s. 2H); 6.0 (d. 1H); 5.45 (s, 1H); 3.85 (m. 12H); 3.6 (t. 2H); 2.6 (t. 2H); 2.25 (s.6H)
34 7,15-7,4 (m, 6H); 5,9 (s. 1H); 5,4 (s, 1H); 3,65 (s. 3H); 3,5 (t. 2H); 2,65 (t, 2H); 2,40 (m. 4H); 1,65 (m. 4H) ;
35 7,3 (m, 6H); 5,85 (d, 1H); 5,4 (s. 1H); 3,75 (s, 3H); 3,55 (m. 6H); 2,5 (t, 2H); 2,35 (m. 4H)
36 7,45 (d, 1H); 6,5 (s, 2H); 6,35 (d, 1H): 3,8 (s. 3H); 3,75 (s, 6H); 3,5 (s, 3H); 2,5 (t. 2H); 2.3 (s, 6H); 1,8 (s, 2H)
37 7,45 (S. 1 h); 7,25 (s. 5H); 5,85 (s, 1H); 3,6 (m, 5H); 2,6 (t, 2H); 2,25 (s, 6H)
38 7,2 (s, 5H); 6,15 (s, 1H); 3,65 (m, 1H); 3,35 (s, 3H); 3,2 (m. 1H); 2,5 (1, 2H); 2,2 (s, 9H); 1,75 (s. 3H)
39 7,25 (s. 5H); 5,7 (s, 1H); 5,45 (s. 1H); 3.7 (s, 3H); 3,5 (t, 2H); 2,6 (b, 2H); 2,25 (s, 6H); 2,1 (s. 3H)
40 7.4-7,0 (m, 5H); 5.7 (s. 1H); 5,6 (s, 1H); 3,85 (s, 3H); 3,5 (t, 2H); 2,55 (i. 2H); £15 (s, 9H)
41 7,5-7,0 (m, 6H); 6,1 (s. 1H); 3,6 (m. 5H): £7 (t, 2H); £2 (s, 6H)
42 7,3 (m, 5H); 5,9 (s, 1H); 5,5 (s. 1H); 3,8 (s, 3H); 3,5 (t. 2H): £5 (1,2H); 2,2 (s, 6H)
43 7,4-7,1 (m, 5H); 6,0 (s. 1H); 5,5 (s, 1H); 3,8 (s, 3H); 3,6 (t. 2H); £6 (t, 2H); 2.2 (s. 6H)
44 7,3 (s. 1H); 7,2 <d, 4H): 5,9 (s, 1H); 5,4 (s, 1H); 3,8 (s. 3H); 3,5 (t. 2H). 2,5 (t, 2H); 2,3 (s. 3H); 2,2 (s. 6H)
- 13 CZ 292065 B6
Přiklad Číslo 1H RMN, δ (CDCIj)
45 7,7-7,1 (m. 5H); 5,9 (s, 1H): 5,8 (s, 1H); 3,9 (s, 3H); 3,6 (t. 2H); 2.5 (t, 2H); 2,2 (s, 6H)
46 7,2 (s. 6H); 5,8 (s, 1H); 5,4 (s, 1H); 3,7 (s, 3H); 3,5 (t, 2H); 2,5 (t. 2H); 2,3 (m, 6H); 1,4 (m, 6H)
47 7,4 (s. 6H); 6,0 (s, 1H); 5,4 (s, 1H); 3,7 (s, 3H); 3,6 (t. 2H); 3,0-1 (m. 5H); 0,9 (t. 3H)
48 7,3(s, 6H); 6,0 (s. 1H); 5,4 (s. 1H); 3,7 (s. 3H); 3,5 (t. 2H); 2,8-1,1 (m. 13H); 1,0 (t. 3H)
49 7,3 (s. 6H); 6,0 (s, 1H); 5,4 (s, 1H); 3,7 (s, 3H); 3,5 (i, 2H); 3,0 (m, 1H); 2,2-1,0 (m. 11H)
50 7,3 (s, 6H); 6,0 (s, 1H); 5,5 (s, 1H); 3,7 (s, 3H); 3,4 (t, 2H); 2,9 (m, 2H); 2,6 (I, 2H); 0,95 (d, 12H)
51 7,3 (s, 6H); 6,0 (s. 1H); 5,5 (s. 1H); 3,8 (s, 3H); 3,6 (t, 2H); 2,8 (m, 1H); 2,3 (s, 3H); 2,2-1,1 (m. 12H)
52 7,2 (m, 4H); 6,85 (d, 2H); 3,6 (m, 1H); 3,2 (s, 3H); 3,0 (m. 1H); 2,4 (m, 2H); 2,15 (s, 6H); 1,8 (s, 3H)
53 7,2 (s, 1H); 7,15 (s. 3H); 6,8 (d, 2H); 5,6 (s. 1H); 3,55 (m, 2H); 3,45 (s. 3H); 2,4 (m. 2H); 2,25 (s. 6H); 1,8 (m, 2H)
54 7,2 <s. 4H); 6,8 (d, 2H); 3,4 (m, 3H): 3,1 (s, 3H); 2,9 (m, 1H); 2,3 (m. 2H); 2,2 (s. 6H); 1,8 (m. 2H); 0,5 (t. 3H)
55 7,2 (s, 1H); 7,0 (s, 3H); 3,4 (m, 3H); 3,1 (s, 3H); 2,9 (m, 1H); 2,3 (m, 2H); 2,25 (s, 6H); 1,8 (m. 2H); 0,5 (t, 3H)
56 7,15 (s. 4H); 6,8 (d, 2H); 3,5 (m. 1H); 2,7 (m, 1H); 2,4 (m, 4H); 2,5 (s, 6H); 1,9-0,5 (m. 14H)
57 7,3-6,7 (m, 6H): 3,6 (m, 1H); 3,3 (s. 3H); 3,1 (m, 1H); 2,4 (m, 2H); 2,25 (s. 6H); 1J9 (s. 3H); 1,85 (m,2H)
58 7,5 (m, 4H); 6,9 (d, 2H); 3,5 (m, 1H); 3,4 (s, 3H); 3,2 (m, 1H); 2,4 (m, 2H); 2,2 (s, 6H): 1,9 (s. 3H); 1,8 (m. 2H)
59 8,0 (m. 1H); 7,2 (m, 3H); 6,8 (d, 2H); 3,6 (m, 1H); 3,1 (, 3H); 2# (m, 1H); 2,3 (m, 2H); 2,2 (s, 6H); 2,0 (s, 3H); 1.7 (m, 2H)
60 7,3-6,6 (m, 6H); 3,5 (m, 1H); 3,3 (s, 3H); 3,05 (m, 1H); 2,3 (m, 2H); 2,15 (s. 6H); 1,9 (s. 3H); 1,8 (m, 2H)
61 6,85 (d, 2H); 6,45 (s, 2H); 3,8 (s, 3H); 3,75 (s, 6H); 3,7 (m, 1H); 3,3 (s, 3H); 3,0 (m. 1H); 2,4 (m, 2H); 2,25 (s, 6H); 1,9 (s, 3H); 1,8 (m, 2H)
62 7,2-6,5 (m, 6H); 3,65 (s, 3H); 3,5 (m, 1H); 3,15 (s. 3H); 2,9 (m. 1H); 2,3 (m, 2H); 2,15 (s, 6H); 1,85 (s, 3H); 1,8 (m. 2H)
63 7,25 (s, 4H); 6,85 (d. 2H); 5,65 (s, 1H); 3,5 (m. 2H); 3,40 (s, 3H); 2,35 (m, 2H); 2,2 (s. 6H); 1,8 (m, 2H)
64 6,8 (d, 2H); 6,55 (s, 2H); 6,6 (s, 1H); 3,75 (s. 9H); 3,55 (m. 2H); 3,45 (s, 3H); 2,3 (m, 2H); 2,2 (s, 6H); 1,8 (m, 2H)
65 7,4 (q, 4H): 6,85 (d, 2H); 3.6 (m, 1H); 3,25 (s, 3H); 3,0 (m, 1H); 2,4 (m, 2H); 2,25 (s. 6H): 1,9 (s, 3H); 1,8 (m, 2H)
-14CZ 292065 B6
Přiklad číslo 1H RMN, δ (CDCIj)
66 7,6 (s, 1H); 7,4 (s. 2H); 6,8 (d. 2H); 6,7 (s, 1H); 3,6 (m, 2H); 3,4 (s, 3H); 2,4 (m. 2H), 2,15 (s, 6H); 1,9 (m,2H)
67 7,5 (q, 4H); 6,85 (d. 2H); 5,65 (s, 1H); 3,55 (m, 2H); 3/5 (s, 3H); 2,4 (m, 2H); 2,25 (s, 6H); 1,8 i (m. 2H)
68 7,3-6,7 (m, 6H); 5,7 (s, 1H); 3,8 (s, 3H); 3,65 (m, 2H); 3,55 (s. 3H); 2/ (m, 2H); 2,25 (s. 6H); 1,9 (m, 2H)
69 7,6 (s, 1H); 7,4 (m, 3H); 6,8 (d, 2H); 3,5 (m, 1H); 3,2 (s. 3H); 2.9 (m, 1H); 2,4 (m, 2H); 2,25 (s. 6H); 1,9 (m, 2H); 1,5-0,5 (m, 7H)
70 7,2 (s, 4H); 6,9 (d. 2H); 3,6 (m, 3H); 3,0 (m1H); 2,3 (m. 2H); 2,2 (s, 6H); 1,9 (s. 3H); 1,7 (m, 2H); 1,5-0,5 (m, 7H)
71 6,8 (d. 2H); 6,4 (s, 2H); 3,75 (s. 3H); 3,65 (s, 6H); 3,6 (m, 9H); 3,6-2,5 (m, 6H); 2,2 (s. 6H); 1,6- 0,4 (m, 16H)
72 7,9 (m, 1H); 7,15 (m, 3H); 6,8 (d, 2H); 3,45 (m. 2H); 3,0-2,2 (m. 4H); 2,2 (s. 6H); 2-0,5 (m, 18H)
73 7,9 (m. 1H); 7,4 (m. 2H); 6,8 (dd, 2H); 3,4 (m. 3H); 2,7 (m. 2H); 2,3 (m, 3H); 2,1 (d, 6H); 1,9- 0,5 (m, 16H)
74 7,4 (q, 4H); 6,8 (d, 2H); 5,6 (s, 1H); 3,5 (m, 4H); 2,2 (m, 2H); 2,05 (s, 6H); 1,8-0,5 (m, 9H)
| 75 i 7,3 (s, 4H); 6,9 (d. 2H); 5,6 (s. 1H); 3,4 (m. 5H); 2,45 (m. 6H): 2-1,2 (m. 8H)
76 7,4 (q. 4H); 7,85 (d, 2H); 3,6 (m. 1H); 3,2 (s. 3H); 3,0 (m, 1H); 2,3 (m, 6H); 1,9 (s, 3H); 1,4 (m. 8H)
77 8,0 (d, 1H); 7,2 (m, 3H); 6,8 (d. 2H); 3,4 (m. 1H); 3,0 (s, 3H); 2,8 (m, 1H); 2,3 (m, 4H); 2,15 (s. 6H); 1,8-0,5 (m, 9H) j
78 7,4-6,6 (m, 5H); 3,4 (m, 1H); 3/ (s. 3H); 2,9 (1H); 2,3 (m. 4H); 2,15 (s, 6H); 1,9-0,5 (m. 2H)
79 7,3 (m, 2H); 6.JB (m3H); 3,6 (m, 1H); 3,2 (s, 3H); 2,9 (m, 1H); 2,3 (m, 4H); 2,2 (s, 3H); 1,8 (s, 3H)
80 7,5-6,9 (m, 3H); 6,8 (d, 2H); 5,6 (s, 1H); 3,5 (m, 2H); 3,4 (s, 3H); 2,3 (m. 2H); 2,1 (s. 6H); 1,8 (m, 2H)
81 7,6-6,7 (m, 5H); 3,4 (m, 1H); 2,7 (m. 1H); 2,4 (m. 4H); 2,15 (s, 6H); 1,9-0,3 (m, 14H)
82 7,1 (s, 4H); 6,95 (s, 1H); 6,85 (s, 1H); 3,6 (m, 4H); 2,3 (m, 4H); 2,1 (s, 6H); 2,05 (m, 4H); 1,8 (m, 6H); 1,3 (m, 8H)
83 7,2 (s, 4H); 6,9 (s, 1H); 6,85 (s, 1H); 3,6 (m, 4H); 2,3 (m, 4H); 2,1 (s, 6H); 2,05 (m, 4H); 1,0 (m. 6H); 1/ (m. 10H)
84 7,2-6,6 (m, 6H); 3/ (m, 1H); 3,1-2,5 (m, 8H); 2,15-1 (m, 14H); 1,0 (m, 4H)
85 7,25 (m, 6H); 5,9 (m, 1H); 5,4 (s, 1H); 3,95 (t. 2H); 3/0 (t. 2H); 2,25 (t, 2H); 2,1 (s, 6H); 1,850,5 (m, 9H)
86 7/5 (d. 1H); 1,2 (s, 4H); 6,3 (d. 1H); 3,8 (m. 3H); 3,1 (m. 1H); 2,35 (t. 2H); 2,15 (s, 6H); 1,8 (s.
- 15CZ 292065 B6
Přiklad číslo 1H RMN, δ (CDCIj)
3H); 1,9-0,6 (m, 9H)
87 7,3 (s, 6H); 5,95 (d, 1H); 5,45 (s, 1H); 3,75 (s. 3H); 3,5 (t. 2H); 2,35 (t, 2H); 2,15 (s, 6H); 1,8 (m. 2H) I i
88 7,4 (d. 1H); 7,2 (s, 5H); 6,35 (d, 1H); 3,55 (m. 2H); 3/4 (s, 3H); 2,35 (l. 2H); 2,2 (s, 6H); 1,95- ! 1,6 (m, 5H) 'i
89 7,15 (s. 5H); 6,0 (s, 1H); 3,4 (m, 1H); 3,25 (s, 3H); 3,0 (m. 1H); 2,2 (m, 11H); 1,6 (m. 5H) I
90 7,3 (s, 5H); 5,75 (s, 1H); 5,35 (s, 1H); 3,7 (s, 3H); 3,45 (t, 2H); 2,35 (t, 2H); 2,15 (s, 9H): 1,75 ; (m. 2H) i
91 7,4-7,1 (m. 5H); 5.7 (s. 1H); 5,5 (s, 1H); 3/8 (s. 3H); 3,5 (t. 2H); 2,3 (m, 2H); 2,2 (s. 9H); 1,8 (m.1 2H)
92 7,4-7,2 (m, 5H); 5,9 (š, 1H); 5,4 (s, 1H); 3,7 (s. 3H): 3,5 (t, 2H); 2,3 (m, 2H); 2,15 (s, 6H); 1,8 (m. 2H)
93 7,3 (s. 6H); 6,0 (s. 1H); 5,4 (s. 1H); 3,7 (s, 3H); 3,5 (t. 2H); 2,3 (m. 6H); 1,9 (m, 2H), 1,5 (m 6H)
94 7,3 (b. 6H); 6,0 (b. 1H): 5,4 (s. 1H); 3,7 (s. 3H); 3,6 (m, 2H); 2,5 (m. 6H); 1,8 (m, 6H)
95 7,2 (s, 5H); 7,0 (s, 1H); 3,75 (s, 3H); 3,35 (t. 2H); 2,4 (t. 2H); 2,1 (s. 6H)
96 7,2 (m. 6H); 3,7 (s, 3H); 3,25 (t. 2H); 2,4 (t, 2H); 2,15 (s. 6H); 1,7 (s, 3H)
97 7,3 (s. 5H); 7,1 (s, 1H); 5,2 (s, 1H): 3,7 (s, 3H); 3,45 (m, 2H); 2,9-1,0 (m, 17H): 0,8 (t, 3H) |
98 7,3 (s, 5H); 7,1 (s. 1H); 5,2 (s, 1H); 3,8 (s, 3H); 3,5 (t, 2H); 2,7 (m, 1H); 2,2 (m. 3H); 2,1-1/) (m, í 9H) |
99 7,3 (s. 5H); 7,1 (s, 1H); 5,3 (s, 3H); 3,5 (t. 2H); 2,8-1,1 (m, 13H); 1,0 (t, 3H) ί
100 7,3 (s, 5H); 7,1 (s, 1H); 5,3 (s, 1H); 3,8 (s. 3H): 3,4 (t. 2H); 3,0 (m, 2H); 2,7 (t, 2H); 1,0 (d. 12H) ;
101 7,3 (s. 5H); 7,1 (s, 1H); 5,3 (s, 1H); 3,8 (s, 3H); 3,5 (m, 2H); 3,0 (m. 1H); 2,3 (s, 3H); 2,2-1,2 (m, 8H)
102 7,3 (b, 6H); 7,1 (s. 1H): 5,3 (s, 1H); 3,7 (b, 3H); 3,7-3,3 (m, 2H); 2,3 (m, 2H); 2,2 (b, 6H); 1,8 (m. 2H)
103 7,3 (b. 5H); 7,1 (s. 1H); 5,2 (s. 1H); 3,8 (s. 3H); 3,6 (m, 6H); 2,4 (m. 6H): 1,9 (m. 2H)
104 7,3 (b, 5H); 7,1 (s. 1H): 5,3 (s, 1H); 3,8 (s, 3H); 3,5 (m, 2H); 2,5 (m, 6H); 1,8 (m. 6H)
118 6,8 (d, 2H); 6,5 (s. 2H): 4,6 (b, 1H); 3,7 (m, 11H); 2,4 (m, 2H); 1,5-0,6 (m, 22H)
148 7,9-6,1 (m, 10H); 4,9 (m, 1H); 2,5 (t, 2H); 1,5-0,5 (m. 9H)
161 8,0 (b, 1H); 7,2 (s, 4H); 6,8 (s, 1H); 5,9 (s, 1H): 5,2 (s. 1H); 4,8 (t, 2H): 2^-1,6 (m, 4H)
166 7,3 (d, 1H); 6,5 (s. 2H). 5,9 (s, 1H); 5,7 (s-1 H), 3,6 (m, 12H)
167 7,2 (d, 1H); (s, 2H); 5,9 (s, 1H), 5,7 (s, 1H). 3,7 (m. 11H), 1,7-0/4 (m, 7H)
176 7,3 (s, 6H): 5,8 (s, 1H); 3,6 (m. 5H); 2,6 (t. 2H); 2,3 (s, 6H)
-16CZ 292065 B6
Tabulka 5
-17CZ 292065 B6
- 18CZ 292065 B6
- 19CZ 292065 B6
-20CZ 292065 B6
Tabulka 6
Γ- o o olej olej
Specifická rotace Mo C4 O k>t t~'O Cl tl o. o Csl co X v-* O oř II o.
Enantiomerní čistota % | cn σ> 00 Cn
Optic isomer. T; 1
Báze nebo sůl báze Γ báze 1
£ X X
d ó
3 f^X x z—o μ. ,· w
Příklad | 1 'φ o 195
-21 CZ 292065 B6
121-122 121-122 130-131 i x— CO 5?“ 1 O CO 130-131 129-131
X o « 4; + O oT II υ X O Φ M-S 9*0 ojII JO X o m φ «Ο + of β X o χ- Φ ep o oj II jj X O cn φ OÍS 7° v— II o. X o OJ ® oj-S Τθ X“ II u.
66 m có~ o cn cn in co cn Ύ“ cn cn o cn cn
+ v-* V 3 T *v*
citrát Ό (D)-ditoluoyl- tartarát >* o o .§ 'S xí TO i s *TO *5 ·*-» K0 o
X X X X X X
6 d d d
x” z—o w z—-o [X x” z—o w dj A z—O w μ
196 l~ O) x— co O) T“ o> 0) o o OJ T“ O CN
-22CZ 292065 B6
Tabulka 7
CL 292065 B6
-24CZ 292065 B6
Aktivita sloučenin obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu byla prokázána experimentálně pomocí studie in vivo účinku na uvolnění substance P a také dvěma in vivo zkouškami antidepresivní účinností.
V následujících příkladech jsou indikovány některé vlastnosti předmětu vynálezu pro (±)-5-{a[2-(dimethylamino)ethoxy]benzyl}-l-methyl-lH-pyrazolcitrát (příklad 191).
Následující příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci, popisují některé biologické zkoušky 10 a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Účinek na spinální uvolnění substance P u krys:
Studie se provede in vivo u krys anestetizovaných halothanem. Zkouška se skládá z intratekální perfúze s umělou cerebrospinální kapalinou za účelem sebrání peptidů uvolněných z povrchových vrstev páteře, zatímco produkt, který se zkoumá, se podá lokálně nebo systematicky. Použitou metodu popsal Colin, E. a kol. (Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 1994, 349, 387393).
Aktivita (±)-5-{a-[2-(dimethylamino)ethoxy]benzyl}-l-methyl-l H-pyrazolcitrátu (příklad 191) se zkoumá intratekálním podáním vperfúzní kapalině, při koncentraci 1 μΜ. Jak vyplývá ze souhrnu v tabulce 8, produkt inhibuje uvolnění substance P. Systematické podávání 46 mg/kg produktu také redukuje uvolnění substance P.
Je třeba uvést, že účinek systematického podávání produktu na intratekální uvolnění substance P trvá 2 hodiny, přičemž průměrná inhibice během této periody je 50%.
Příklad 2
Studie antidepresivní účinnosti:
Antidepresivní účinnost (±)-5-{a-[2-(dimethylamino)ethoxy]benzyl}-l-methyl-lH-pyrazol40 citrátu (příklad 191) se zkoumá a demonstruje ve dvou různých zkouškách u myši. V první se zkoumá inhibice ptózy indukovaná reserpinem, a v druhé se zkoumá účinek na mobilitu v nepříznivé situaci
2.1 Inhibice ptózy indukovaná reserpinem u myši
Používá se metoda, kterou popsal S. Garanttini a kol. (Med. Exp., 1960, 3, 315-320). Zkouška se skládá z pozorování možné inhibice ptózy indukované reserpinem (25 mg/kg, ip: intraperitoneálně) u myší, poté co byly produkty, které se zkoumají, podány orálně.
Stanovuje se aktivita (±}-5-{a-[2-(dimethylamino)ethoxy]benzyl}-l-methyl-lH-pyrazolcitrátu (příklad 191) podaného orálně v různých dávkách. Jak vyplývá z tabulky 9, (±)-5-{a-[2(dimethylamino)ethoxy]benzyl}-l-methyl-lH-pyrazolcitrát (příklad 191) vykazuje zřetelnou antidepresivní aktivitu inhibující účinky reserpinu s dobrou odezvou v závislosti na dávce.
-25CZ 292065 B6
2.2. Účinek na mobilitu v nepříznivé situaci
Používá se metoda, kterou popsal R. D. Porsolt a kol. (Arch. Int. Pharmacodyn., 1987, 288, 11-30). Zkouška se skládá ze zavěšení myší za jejich ocasy na 6 minut v aparatuře ITEMATICTST, která měří mobilitu a sílu pohybů živočichů. Zvířata vystavené této nepříznivé situaci se po počáteční intenzivní aktivitě stávají zoufalá a ke konci jsou již v klidu. Produkty s antidepresivními účinky podstatně snižují dobu nehybnosti.
Jak vyplývá z tabulky 10, (±)-5-{a-[2-(dimethylamino)ethoxy]benzyl}-l-methyl-lH-pyrazolcitrát (příklad 191) je zřetelně aktivní v této zkoušce a snižuje periodu nehybnosti podstatě a způsobem, který je závislý na dávce.
Provedené farmakologické zkoušky prokazují, že (±)-5-{a-[2-(dimethylamino)ethoxy]benzyl}1-methyl-lH-pyrazolcitrát (příklad 191), jako příklad vlastností předmětu vynálezu, vykazuje zřetelnou aktivitu jako inhibitor uvolnění substance P, což jej předurčuje k aplikaci v léčbě chorob centrálního nervového systému, kde je uvolnění substance P obsaženo. Dále, a jako příklad, antidepresivní aktivita je prokázána ve dvou různých zkouškách provedených na experimentálních zvířatech.
Tabulka 8: Účinek (±)-5-{a-[2-(dimethylamino)ethoxy]benzyl}-l-methyl-lH-pyrazolcitrátu (příklad 191) na intratekální uvolnění substance P
Léčba sloučeninou % inhibice, vzhledem ke kontrole, intratekálního uvolnění
příkladu 191 substance P
1 μΜ, intratekálně -58 %
46 mg/kg ip -50 %
Tabulka 9: Inhibice ptózy indukované reserpinem u myši
Produkt Dávka* (mg/kg, orálně) % aktivita SD-50
Příklad 191 92 84
80 75 38,5
23 30 mg/kg, orálně
12 8
*Dávka vyjádřená v mg/kg báze sloučeniny příkladu 191
Tabulka 10: Inhibice doby nepohyblivosti v nepříznivé situaci u myši
Produkt Dávka’ (mg/kg, orálně) % inhibice DE-50
Příklad 191 92 69
46 41
23 30 50,5
12 20 mg/kg, orálně

Claims (5)

1. Použití derivátu aryl (nebo heteroaryl)azolylkarbinolů obecného vzorce I (I), kde
R1
Ar--Het
O \ R2
Ar je fenylový nebo thienylový zbytek, nesubstituovaný nebo případně substituovaný 1, 2 nebo
3 stejnými nebo různými substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje fluor, chlor, brom, io methyl, trifluormethyl a methoxyskupinu;
R1 je atom vodíku, cyklohexylová skupina, N-methylpiperidylová skupina, fenylová skupina, vinylová skupina nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku;
15 R2 je atom vodíku nebo di(Ci-C4alkyl)amino(C2-C3alkyl), (C]-C2alkyl)azaheterocyklyl(C2-C3alkyl) nebo azaheterocyklyl(C2-C3alkyl); a
Het je heterocyklický dusíkatý aromatický 5-členný kruh, který obsahuje jeden až tři atomy dusíku, nesubstituovaný nebo substituovaný 1 nebo 2 stejnými nebo různými substituenty 20 vybranými ze souboru, který zahrnuje fluor, chlor, brom, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, benzylovou skupinu, kyano(C2-C3alkyl)skupinu, karboxy(C2-C3alkyl) skupinu, methoxykarbonyl(C2-C3alkyl) skupinu, hydroxy(C2-C3alkyl) skupinu, amino(C2-C3alkyl) skupinu, di(Ci— C4alkyl)amino(C2-C3alkyl) skupinu a azaheterocyklyl(C2-C3alkyl) skupinu;
25 nebo jejich fyziologicky přijatelných solí, pro přípravu léčiva pro léčení chorob, které jsou zprostředkovány přebytkem substance P, zejména chorob centrálního nen ového systému, jako je úzkost, deprese, schizofrenie, maniakální depresivní psychózy, sexuální dysfunkce, narkomanie, kognitivní choroby, pohybové choroby, 30 atd. u savců, včetně lidí.
2. Použití podle nároku 1, kde sloučenina obecného vzorce I se zvolí ze souboru, který zahrnuje:
35 [1] 2-{a-(2-(dimethylamino)ethoxy]benzyl}-l-methyl-lH-imidazol, [2] 2-{4-chlor-a-[2-(dimethylamino)ethoxy]-a-methylbenzyl}-l-methyl-lH-imidazol, [
3] 2-{
4-chlor-a-[2-(dimethylamino)ethoxy]benzyl}-l-methyl-lH-imidazol, [4] 2-{3-chlor-a-[2-(dimethylamino)ethoxy]benzyl}-l-methyl-lH-imidazol, [5] 2-{4-chlor-a-[2-(dimethylamino)ethoxy]-a-methylbenzyl}-l-methyl-lH-imidazol,
40 [6] 2-{4-fluor-a-[2-(dimethylamino)ethoxy]-a-methylbenzyl}-l-methyl-l H-imidazol, [7] 2-{a-[2-(dimethylamino)ethoxy]-a-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl}-lH-methyl-lHimidazol, [8] 2-{3-chlor-a-[2-(dimethylamino)ethoxy]-a-methylbenzyl}-l-methyl-lH-imidazol, [9] 2-{3-chlor-a-[2-(dimethylamino)ethoxy]-a-propylbenzyl}-l-methyl-lH-imidazol,
45 [10] l-butyl-2-{4-chlor-a-[2-(dimethylamino)ethoxy]-a-methylbenzyl}-l H-imidazol,
-27CZ 292065 B6 [11] 2-{a-[2-(dimethylamino)ethoxy]-a-rnethyl-4-methoxybenzyl}-l-methyl-lH-imidazol, [12] 2-{3-chlor-a-methyl-a-[2-(N-pyrrolidyl)ethoxy]benzyl}-l-methyl-lH-imidazolJ [ 13 ] 2- {a-[2-(dimethylamino)ethoxy]-a-propy 1-3,4,5-trimethoxybenzy 1} -1 -dodecy 1-1Himidazol,
5 [14] l-butyl-2-{a-[2-(dimethylamino)ethoxy]-4-(trifluormethyl)benzyl}-lH-imidazol, [15] l-methyl-2-(a-methyl-a-[2-(N-piperidyl)ethoxy]-3-(trifluormethyl)benzyl}-lHimidazol, [16] 2-{a-cyklohexyl-3,4-dichlor-a-[2-(dimethylamino)ethoxy]benzyl}-l-methyl-lHimidazol, ío [17] 2-{3,4-dichlor-a-[2-(dimethylamino)ethoxy]-a-propylbenzyl}-l-methyl-lH-imidazol, [ 18] 2-{3,4-dichlor-a-[2-(dimethylamino)ethoxy]-a-methylbenzyl}-l-methyl-lH-imidazol, [19] 2-{3,4-dichlor-a-[2-(dimethylamino)ethoxy]benzyl}-l-methyl-lH-imidazol, [20] 2-{4-chlor-a-(2-(2-dimethylamino)ethoxy]-a-methylbenzyl}-l-[2-(N-piperidyl)ethyl]1 H-imidazol,
15 [21] 2-{4-chlor-a-[2-(dimethylamino)ethoxy]-a-methylbenzyl}-l-[2-(N-piperidyl)propyl1 H-imidazol, [22] l-(3-kyanopropyl)-2-{4-chlor-a-[2-(dimethylamino)ethoxy]benzyl}-lH-imidazol, [23] 2-{4-chlor-a-[2-(dimethylamino)ethoxy]-a-(N-methyl—4-piperidyl)benzyl}-l-methyl1 H-imidazol,
20 [24] l-benzyl-2-{a-[2-(N-benzyl-N-methylamino)ethoxy]—4-chlorbenzyl}-lH-imidazol, [25] 2-{4-chlor-a-[2-(dimethylamino)ethoxy]-a-methylbenzyl}-7-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-1 H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]diazepin, [26] 2-{4-chlor-a-[2-(dimethylamino)ethoxy]benzyl}-7-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-lHimidazolf 1,5-a][ 1,4]diazepin,
25 [27] l-butyl-5-{a-[2-(dimethylamino)ethoxy]benzyl}-lH-pyrazol, [28] 5-{a-(4-chlorfenyl)-a-[2-(dimethylamino)ethoxy]benzyl}-l-methyl-lH-pyrazol, [29] l-butyl-5-{a-[2-(dimethylamino)ethoxy]-3,4,5-trimethoxybenzyl}-lH-pyrazol, [30] l-butyl-5-{4-chlor-a-[2-(dimethylamino)ethoxy]-a-methylbenzyl}-lH-pyrazol, [31] 5-{a-[2-(dimethylamino)ethoxy]benzyl}-l-methyl-lH-pyrazol,
30 [32] 5-{a-[2-(dimethylamino)ethoxy]-a-methylbenzyl}-l-methyl-lH-pyrazol, [33] 5-{a-[2-(dimethylamino)ethoxy]-3,4,5-trimethoxybenzyl}-l-methyl-lH-pyrazol, [34] 1 -methyl-5- {a-[2-(N-pyrrol idyl)ethoxy] benzyl} -1 H-pyrazol, [35] l-methyl-5-{a-[2-(N-morfolinyl)ethoxy]benzyl}-lH-pyrazol, [36] 5-{a-[2-(dimethylamino)ethoxy]-a-methyl-3,4,5-trimethoxybenzyl}-l-methyl-lH-
35 pyrazol, [37] 4-brom-5- {a-[2-(dimethylamino)ethoxy]benzy 1} -1 -methyl-1 H-pyrazol, [3 8] 1,3-dimethyl-5- {a-[2-(dimethylamino)ethoxy]-a-methy lbenzyl }-l H-pyrazol, [3 9] 1,3-dimethyl-5- {a-[2-(dimethylamino)ethoxy] benzyl}-1 H-pyrazol, [40] 5-{a-[2-(dimethylamino)ethoxy]-2-methylbenzyl}-1 -methyl-1 H-pyrazol,
40 [41] 4-chlor-5-{4-chlor-a-[2-(dimethylamino)ethoxy]benzyl}-l-methyl-lH-pyrazol, [42] 5-{4-chlor-a-[2-(dimethylamino)ethoxy]benzyl}-l-methyl-lH-pyrazol, [43 ] 5- {3-chlor-a-[2-(dimethylamino)ethoxy]benzy 1} -1 -methyl-1 H-pyrazol, [44] 5-{a-[2-(dimethylamino)ethoxy]-4-methylbenzyl}-l-methyl-lH-pyrazol, [45] 5-{2-chlor-a-[2-(dimethylamino)ethoxy]benzyl}-l-methyl-lH-pyrazol,
45 [46] l-methyl-5-{a-[2-(N-piperidyl)ethoxy]benzyl}-lH-pyrazol, [47] l-methyl-5-{a-[2-(N-propyl-2-piperidyl)ethoxy]benzyl}-lH-pyrazol, [48] 5-{a-[2-(N-ethyl-2-piperidyl)ethoxy]benzyl}-l-methyl-lH-pyrazol,
-28CZ 292065 B6 [49] l-methyl-5-{a-[2-(N-methyl-2-pyrrolidyl)ethoxy]benzyl}-lH-pyrazol, [5 0] 5- {a-(2-(di izopropylam ino)ethoxy] benzy 1} -1 -methyl-1 H-pyrazo 1, [51 ] l-methyl-5-{a-[2-(N-methyl-2-piperidyl)ethoxy]benzyl}-lH-pyrazol, [52] 2-{4-chlor-a-[3-(dimethylamino)propoxy]-a-methylbenzyl}-l-methyl-lH-imidazol, [53] 2-{3-chlor-a-[3-(dimethylamino)propoxy]benzyl}-l-methyl-lH-imidazol, [54] 2-{4-chlor-a-[3-(dimethylamino)propoxy]-a-ethylbenzyl}-l-methyl-lH-imidazol, [55] 2-{a-butyl-3-chlor-a-[3-(dimethylamino)propoxy]benzyl}-l-methyl-lH-imidazol, [56] 2-{a-cyklohexyl-4-chlor-a-(3-(dimethylammo)propoxy]benzyl}-l-methyl-lHimidazol, [57] 2-{a-[3-(dimethylamino)propoxy]-4-fluor-a-methylbenzyl}-l-methyl-1 H-imidazol, [58] 2-{a-[3-(dimethylamino)propoxy]-a-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl}-l-methyl-lHimidazol, [59] 2-{2-chlor-a-[3-(dimethylamino)propoxy]-a-methylbenzyl}-l-methyl-lH-imidazol, [60] 2-{3-chlor-a-[3-(dimethylamino)propoxy]-a-methylbenzyl}-l-methyl-lH-imidazol, [61 ] 2- {a-[3-(dimethylamino)propoxy]-a-methy 1-3,4,5 —trimethoxybenzyl} -1 -methyl-1Himidazol, [62] 2-{a-[3-(dimethylamino)propoxy]-a-methyl-4-methoxybenzyl}-l-methyl-lH-imidazol, [63] 2-{4-chlor-a-[3-(dimethylamino)propoxy]benzyl}-l-methyl-lH-imidazol, [64] 2-{a-[3-(dimethylamino)propoxy]-3,4,5-trimethoxybenzy 1}-1 -methyl-1 H-imidazol, [65] 2-{a-[3-(dimethylamino)propoxy]-a-methyl-4-(trifluormethyl)benzyl}-l-methyl-lHimidazol, [66] 2-{a-[3-(dimethylamino)propoxy]-3-(trifluormethyl)benzyl}-l-methyl-lH-imidazol, [67] 2-{a-[3-(dimethylamino)propoxy]-4-(trifluormethyl)benzyl}-l-methyl-lH-imidazol, [68] 2-{a-[3-(dimethylamino)propoxy]-4-methoxybenzyl}-l-methyl-l H-imidazol, [69] 2-{a-butyl-a-[3-(dimethylamino)propoxy]-3-(trifluormethyl)benzyl}-l-methyl-lHimidazol, [70] l-butyl-2-{4-chlor-a-[3-(dimethylamino)propoxy]-a-methylbenzyl}-l-H-imidazol, [71] l-butyl-2-{a-butyl-a-[3-(dimethylamino)propoxy]-3,4,5-trimethoxybenzyl}-lHimidazol, [72] l-butyl-2-{a-butyl-2-chlor-a-[3-(dimethylamino)propoxy]benzyl}-lH-imidazol, [73] l-butyl-2-{a-butyl-2,4-dichlor-a-[3-(dimethylamino)propoxy]benzyl}-lH-imidazol, [74] l-butyl-2-{a-[3-(dimethylamino)propoxy]-4-(trifluormethyl)benzyl}-l H-imidazol, [75] 2-{4-chlor-a-[3-(N-piperidyl)propoxy]benzyl}-l-methyl-lH-imidazol, [76] 1 -methyl-2- {a-methyl-a-[3-(N-piperidyl)propoxy]-4-(trifluormethyl)benzyl }-l Himidazol, [77] 2-{α-butyl-2-chlor-a-[3-(dimethylamino)propoxy]benzy 1}-1 -methyl-1 H-imidazol, [78] 2-{a-butyl-3,4-dichlor-a-[3-(dimethylamino)propoxy]benzyl}-l-methyl-lH-imidazol, [79] 2-{3,4-dichlor-a-[3-(dimethylamino)propoxy]-a-methylbenzyl}-l-methyl-lH-imidazol, [80] 2-{3,4-dichlor-a-[3-(dimethylamino)propoxy]benzyl}-l-methyl-lH-imidazol, [81 ] 2-{a-cyklohexyl-3,4-dichlor-a-[3-(dimethylamino)propoxy]benzyl}-l-methyl-l Himidazol, [82] 2-{4-chlor-a-[3-(dimethylamino)propoxy]-a-methylbenzyl}-<i-[2-(N-piperidyl)ethyl]-
1 H-imidazol, [83] 2-{4-chlor-a-[3-(dimethylamino)propoxy]-a-methylbenzyl}-l-[2-(N-piperidyl)propyl]-
1 H-imidazol, [84] 2-{4-chlor-<x-[3-(dimethylamino)propoxy]-a-(N-methyl-4-piperidyl)benzyl}-l-methyl-
1 H-imidazol,
-29CZ 292065 B6 [85] l-butyl-5-{a-[3-(dimethylamino)propoxy]benzyl}-lH-pyrazol, [86] l-butyl-5-{4-chlor-a-[3-(dimethylamino)propoxy]-a-methylbenzyl}-l H-pyrazol, [87] 5-{a-[3-(dimethylamino)propoxy]benzyl}-1 -methyl-1 H-pyrazol, [88] 5-{a-[3-(dimethylamino)propoxy]-a-methylbenzyl}-l-methyl-lH-pyrazol, [89] 1,3-dimethyl-5-{a-[3-(dimethylamino)propoxy]-a-methylbenzyl}-l H-pyrazol, [90] l,3-dimethyl-5-[a-[3-(dimethylamino)propoxy]benzyl}-lH-pyrazol, [91 ] 5-{a-[3-(dimethylamino)propoxy]-2-methylbenzyl}-l-methyl-lH-pyrazol, [92] 5-chlor-5-{4-chlor-a-[3-(dimethylamino)propoxy]benzyl}-l-methyl-lH-pyrazol, [93] l-methyl-5-{a-[3-(N-piperidyl)propoxy]benzyl}-lH-pyrazol, [94] l-methyl-5-{a-[3-(N-pyrrolidyl)propoxy]benzyl}-lH-pyrazol, [95] 4-{4-chlor-a-[2-(dimethylamino)ethoxy]benzyl}-l-methyl-lH-pyrazol, [96] 4-{4-chlor-a-[2-(dimethylamino)ethoxy]-a-methylbenzyl}-l-methyl-lH-pyrazol, [97] 4-{4-chlor-a-[2-(N-propyl-2-piperidyl)ethoxy]benzyl}-l-methyl-lH-pyrazol, [98] 4- {4-chlor-a-[2-(N-methyl-2-piperidyl)ethoxy]benzyl} -1 -methyl-1 H-pyrazol, [99] 4-{4-chlor-a-[2-(N-ethyl-2-piperidyl)ethoxy]benzyl}-l-methyl-lH-pyrazol, [100] 4-{4-ehlor-a-[2-(N-diizopropylamino)ethoxy]benzyl}-l-methyl-lH-pyrazol, [101] 4-{4-chlor-a-[2-(N-methyl-2-pynOlidyl)ethoxy]benzyl}-l-methyl-lH-pyrazol, [ 102] 4-{a-[3-(dimethylamino)propoxy]benzyl}-l-methyl-lH-pyrazol, [103] 4-{4-chlor-a-[3-(N-morfolinyl)propoxy]benzyl}-l-methyl-lH-pyrazol, [104] 4-{4-chIor-a-[3-(N-pyrrolidyl)propoxy]benzyl}-l-methyl-lH-pyrazol, [105] 2-(a-hydroxybenzyl)-l H-imidazol, [ 106] 2-(4-chlor-a-hydroxybenzyl)-lH-imidazol, [ 107] 2-(4-chlor-a-hydroxybenzyl)-l-methyl-l H-imidazol, [108] 2-(3-chlor-a-hydroxybenzyl)-l -methyl-1 H-imidazol, [109] 2-(4-fluor-a-hydroxybenzyl)-l-methyl-lH-imidazol, [110] 2-[a-hydroxy-3-(trifluormethyl)benzyl]-l-methyl-lH-imidazol, [111] 2-[a-hydroxy—4-(trifluormethyl)benzyl]-l-methyl-lH-imidazol, [112] 2-(a-hydroxy-3,4,5-trimethoxybenzyl)-l-methyl-lH-imidazol, [113] 2-(3,4-dichlor-a-hydroxybenzyl)-l-methyl-lH-imidazol, [114] l-butyl-2-[a-hydroxy-4-(trifluormethyl)benzyl]-l H-imidazol, [115] l-butyl-2-(3,4-dichlor-a-hydroxybenzyl)-lH-imidazol, [116] l-butyl-2-(4-chlor-a-hydroxybenzyl)-lH-imidazol, [117] l-butyl-2-(a-hydroxy-3,4,5-trimethoxybenzyl)-lH-imidazol, [118] l-dodecyl-2-(a-hydroxy-3,4,5-trimethoxybenzyl)-l H-imidazol, [119] 2-(a-butyl-3-chlor-a-hydroxybenzyl)-l-methyl-lH-imidazol, [120] 2-(3-chlor-a-hydroxy-a-methylbenzyl)-l-methyl-lH-imidazol, [121] 2-(4-chlor-a-hydroxy-a-methylbenzyl)-l-methyl-lH-imidazol, [122] 2-[4-chlor-a-hydroxy-a-(N-methyl-4-pÍperidyl)benzyl]-l-methyl-lH-imidazol, [123] 2-(4-chlor-a-ethyl-a-hydroxybenzyl)-1 -methyl-1 H-imidazol, [124] 2-(a-butyl-4-chlor-a-hydroxybenzyl)-l -methyl-1 H-imidazol, [125] 2-(a-cyklohexyl-4-chlor-a-hydroxybenzyl)-l-methyl-l H-imidazol, [ 126] 2-(2-chlor-a-hydroxy-a-methylbenzyl)-l-methyl-lH-imidazol, [127] 2-(a-butyl-2-chlor-a-hydroxybenzyl)-l-methyl-l H-imidazol, [ 128] 2-[a-hydroxy-a-methyl-3-(trifluormethyl)benzyl]-l-methyl-lH-imidazol, [ 129] 2-[a-butyl-a-hydroxy-3-(trifluormethyl)benzyl]-l-methyl-l H-imidazol,
-30CZ 292065 B6 [130] 2-[a-cyklohexyl-a-hydroxy-3-(trifluonnethyl)benzyl]-l-methyl-lH-imidazol, [131] 2-[a-hydroxy-a-methyl-4-(trifluormethyl)benzyl]-l-methyl-1 H-imidazol, [ 132] 2-(4-fluoro-a-hydroxy-a-rnethylbenzyl)-l-methyl-1 H-imidazol, [133] 2-(a-hydroxy-a-methyl-4-methoxybenzy 1)-1 -methyl-1 H-imidazol, [134] 2-(3,4-dichlor-a-hydroxy-a-methylbenzyl)-l-methyl-lH-imidazol, [135] 2-(a-butyl-3,4-dichlor-a-hydroxybenzyl)-l -methyl-1 H-imidazol, [136] 2-(a-cyklohexyl-3,4-dichlor-a-hydroxybenzyl)-l-methyl-lH-imidazol, [137] 2-(a-hydroxy-a-methyl-3,4,5-trimethoxybenzyl)-l-methyl-lH-imidazol, [138] l-butyl-2-(4-chlor-a-hydroxy-a-methylbenzyl)-lH-imidazol, [139] 1 -buty l-2-(a-buty 1-4-chlor-a-hydroxybenzyl]-1 H-imidazol, [ 140] l-butyl-2-[4-chlor-a-hydroxy-a-(N-methyI-4-piperidyl)benzyl]-l H-imidazol, [141] l-butyl-2-(a-butyl-a-hydroxy-3,4,5-trimethoxybenzyl)-l H-imidazol, [ 142] l-butyl-2-(a-butyl-2-chlor-a-hydroxybenzyl)-lH-imidazol, [ 143] l-butyl-2-(a-ethyl-a-hydroxy-3-(trifluormethyl)benzyl]-l H-imidazol, [144] 1 -butyl-2-(a-butyl-2,4-dichlor-a-hydroxybenzyl)-l H-imidazol, [145] 2-(4-chlor-a-hydroxy-a-methylbenzyl)-l-[2-(N-piperidyl)ethyl]-lH-imidazol, [146] 2-(4-chlor-a-hydroxy-a-methylbenzyl)-l-(3-dimethylaminopropyl}-lH-imidazol, [147] 2-(a-butyl-a-hydroxy-3,4,5-trimethoxybenzyl)-l-dodecyl-lH-imidazol, [148] l-benzyl-2-[a-butyl-a-hydroxy-3-(trifluormethyl)benzyl]-l H-imidazol, [ 149] l-benzyl-2-(4-chlor-a-hydroxy-3-(trifluormethyl)benzyl]-l H-imidazol, [ 150] l-(2-kyanoethyl)-2-(4-chlor-a-hydroxybenzyl)-lH-imidazol, [151] 1 -(3-aminopropyl)-2-(4-chlor-a-hydroxybenzyl)-l H-imidazol, [ 152] 3-[2-(3-chlor-a-hydroxybenzyl)-lH-imidazol-l-yl]propanová kyselina, [153] 2-(4-chlor-a-hydroxybenzyl)-l-(3-hydroxypropyl)-l H-imidazol, [154] 3-[2-(3-chlor-a-hydroxybenzyl)-lH-imidazol-l-yl]methylpropanoát, [155] 2-(a-hydroxybenzyl)-l-(3-hydroxypropyl)-l H-imidazol, [156] 2-(a-hydroxy-4-methylbenzyl)-l-(3-hydroxypropyl)-lH-imidazol, [157] 2-(a-hydroxy-4-methoxybenzyl)-l-(3-hydroxypropyl)-l H-imidazol, [158] 2-(3,4-dichlor-a-hydroxybenzyl)-l-(3-hydroxypropyl)-l H-imidazol, [159] 3-{2-(a-hydroxybenzyl)-lH-imidazol-l-yl}methylpropanoát, [ 160] 2-(4-chlor-a-hydroxybenzyl)-l -(4-hydroxybutyl)-l H-imidazol, [161] l-(3-kyanopropyl)-2-(4-chlor-a-hydroxybenzyl)-lH-imidazol, [162] 4-[2-(4-chlor-a-hydroxybenzyl)-lH-imidazol-l-yl]butanová kyselina, [163] 4-[2-(4-chlor-a-hydroxybenzyl)-lH-imidazol-l-yl]methylbutanoát, [164] l-butyl-5-(a-hydroxybenzyl)-lH-pyrazol, [165] 5-(4-chlor-a-hydroxybenzyl)-l -methyl-1 H-pyrazol, [ 166] 5-(a-hydroxy-3,4,5-trimethoxybenzyl)-l-methyl-lH-pyrazol, [167] l-butyl-5-(a-hydroxy-3,4,5-trimethoxybenzyl)-lH-pyrazol, [168] 4-brom-5-(a-hydroxybenzyl}-l-methyl-lH-pyrazol, [ 169] 5-[a-(4-chlorfenyl)-a-hydroxybenzyl]-l-methyl-lH-pyrazol, [170] 1 -butyl-5-(4-chlor-a-hydroxy-a-methylbenzyl)-l H-pyrazol, [171] 5-(a-hydroxy-a-methylbenzyl)-l-methyl-l H-pyrazol, [172] 5-(a-hydroxy-a-methyl-3,4,5-trimethoxybenzyl)-l-methyl-lH-pyrazol, [173] 1,3-dimethyl-5-(a-hydroxy-a-methylbenzyl)-l H-pyrazol, [ 174] l-butyl-5-(a-hydroxy-a-vinylbenzyl)-lH-pyrazol,
-31 CZ 292065 B6 [175] 1 -buty 1-5-( 4-chlor-a-hydroxy-a-vinylbenzyl)-l H-pyrazol, [ 176] 4-chlor-5-(a-hydroxybenzyl)-l-methyl-l H-pyrazol, [ 177] 5-(a-hydroxy-2-methylbenzyl)-l-methyl-1 H-pyrazol.
[178] 5-(3-chlor-a-hydroxybenzyl)-l-methyl-lH-pyrazoI, [179] 5-(a-hydroxy-4-methylbenzyl)-l-methyl-lH-pyrazol.
[180] 5-(2-chlor-a-hydroxybenzyl)-1 -methyl-1 H-pyrazol, [181] 5-(a-hydroxy-4-methoxybenzyl)-l-methyl-lH-pyrazol, [ 182] 5-{a-[2-(dimethylamino)ethoxy]-2-thienylmethyl}-l-methyl-lH-pyrazol, [183] 5-{a-[2-(dimethylamino)ethoxy]-2-thienylmethyl}-l-methyl-lH-pyrazolcitrát, [184] 5-{a-[2-(dimethylamino)ethoxy]-3-thienylmethyl}-l-methyl-lH-pyrazol, [ 185] 2-{a-[2-(dimethylamino)ethoxy]-2-thieny lmethy 1}-1 -methyl-1 H-imidazol, [186] 5-{a-[2-(dimethylamino)ethoxy]-3-methyl-2-thienylmethyl}-l-methyl-lH-pyrazol, [187] 5-{a-[2-(dimethylamino)ethoxy]-5-methyl-2-thienylmethyl}-l-methyl-lH-pyrazol, [188] 5-{ 5-brom-a-[2-(dimethylamino)ethoxy]-2-thienylmethyl }-l -methyl-1 H-pyrazol, [189] 5-{4-brom-a-[2-(dimethylammo)ethoxy]-2-thienylmethyl}-l-methyl-lH-pyrazol, [190] 5-{a-[2-(dimethylamino)ethoxy]-a-methyl-2-thienylmethyl}-l-methyl-lH-pyrazol, [191] 5-{a-[2-(dimethylamino)ethoxy]benzyl}-l-methyl-lH-pyrazolcitrát, [ 192] (±)-5-{a-[2-(dimethylamino)-l-(methyl)ethoxy] benzyl }-l-methyl-l H-pyrazol, [193] (±)-5-{a-[2-(dimethylamino)-l-(methyl)ethoxy]benzyl}-l-methyl-lH-pyrazol, [194] (+)-5-{a-[2-(dimethylamino)ethoxy]-2-thienylmethyl}-l-methyl-lH-pyrazol, [195] (-)-5-{a-[2-(dimethylamino)ethoxy]-2-thienylmethyl}-l-methyl-lH-pyrazol, [ 196] (+)-5-{a-(2-(dimethylamino)ethoxy]-2-thienylmethyl}-l-methyl-l H-pyrazolcitrát, [197] (-)-5-{a-[2-(dimethylamino)ethoxy]-2-thienylmethyl}-l-methyl-lH-pyrazolcitrát, [198] (+)-5-{a-[2-(dimethylamino)ethoxy]-2-thienylmethyl}-l-methyl-lH-pyrazol-D-ditoluoyltartarát, [199] (-)-5-{a-[2-(dimethylamino)ethoxy]-2-thienylmethyl}-l-methyl-lH-pyrazol-L-ditoluoyltartarát, [200] (+)-5-{a-[2-(dimethylamino)ethoxy]benzyl}-l-methyl-lH-pyrazolcitrát, [201] (-)-5-{a-[2-(dimethylamino)ethoxy]benzyl}-1 -methyl-1 H-pyrazolcitrát, [202] 5-(a-hydroxy-2-thienylmethyl)-l-methyl-l H-pyrazol, [203] 5-(a-hydroxy-3-methyl-2-thienylmethyl)-l-methyl-lH-pyrazol, [204] 5-(a-hydroxy-5-methyl-2-thienylmethyl)-l-methyl-l H-pyrazol, [205] 5-(5-brom-a-hydroxy-2-thienylmethyl)-l“methyl-lH-pyrazol, [206] 5-(4-brom-a-hydroxy-2-thienylmethyl)-l -methyl-1 H-pyrazol, [207] 5-(a-hydroxy-a-methyl-2-thienylmethyl)-l-methyl-lH-pyrazol.
CZ2001412A 1998-08-07 1999-08-05 Použití derivátů aryl (nebo heteroaryl)azolylkarbinolů pro přípravu léčiv k léčení chorob zprostředkovaných přebytkem substance P CZ292065B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES009801708A ES2150378B1 (es) 1998-08-07 1998-08-07 Empleo de derivados de aril(o heteroaril)azolilcarbinoles en la elaboracion de un medicamento para el tratamiento de los trastornos mediados por un exceso de substancia p.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2001412A3 CZ2001412A3 (cs) 2001-08-15
CZ292065B6 true CZ292065B6 (cs) 2003-07-16

Family

ID=8304839

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2001412A CZ292065B6 (cs) 1998-08-07 1999-08-05 Použití derivátů aryl (nebo heteroaryl)azolylkarbinolů pro přípravu léčiv k léčení chorob zprostředkovaných přebytkem substance P

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6518295B1 (cs)
EP (1) EP1103243B1 (cs)
JP (1) JP2002522359A (cs)
KR (1) KR100558506B1 (cs)
CN (1) CN1151789C (cs)
AR (1) AR019999A1 (cs)
AT (1) ATE257379T1 (cs)
AU (1) AU754124B2 (cs)
BR (1) BR9912807A (cs)
CA (1) CA2339661C (cs)
CO (1) CO5080747A1 (cs)
CZ (1) CZ292065B6 (cs)
DE (1) DE69914085T8 (cs)
DK (1) DK1103243T3 (cs)
ES (2) ES2150378B1 (cs)
HU (1) HUP0105428A3 (cs)
IL (1) IL141295A0 (cs)
NO (1) NO20010634L (cs)
NZ (1) NZ509645A (cs)
PL (1) PL193802B1 (cs)
PT (1) PT1103243E (cs)
RU (1) RU2223116C2 (cs)
TR (1) TR200100378T2 (cs)
TW (1) TW445259B (cs)
WO (1) WO2000007542A2 (cs)
ZA (1) ZA200100867B (cs)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2174756B2 (es) * 2001-04-06 2003-11-16 Esteve Labor Dr Derivados de aril (o heteroaril) azolilcarbinoles para el tratamiento de enfermedades respiratorias.
ES2180449B1 (es) * 2001-07-06 2004-01-16 Esteve Labor Dr Derivados de aril (o heteroaril) azolilcarbinoles para el tratamiento de la incontinencia urinaria.
US20040142929A1 (en) * 2001-07-06 2004-07-22 Ramon Merce-Vidal Derivatives of aryl (or heteroaryl) azolylcarbinoles for the treatment of urinary incontinence
DE10335566A1 (de) * 2003-07-31 2005-02-24 Grünenthal GmbH Arzneimittel enthaltend Derivate von Aryl( oder Heteroaryl)azolylcarbinolen
EP1584335A3 (en) * 2004-04-05 2006-02-22 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Active substance combination comprising a carbinol composition and an opioid
ES2244326B1 (es) * 2004-04-05 2007-02-16 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Combinacion de substancias activas.
EP1784178A1 (en) * 2004-07-30 2007-05-16 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Aryl (or heteroaryl) azolylcarbinols
US20080045610A1 (en) * 2004-09-23 2008-02-21 Alexander Michalow Methods for regulating neurotransmitter systems by inducing counteradaptations
EP1809104A4 (en) * 2004-09-23 2009-04-29 Alexander Michalow METHODS FOR REGULATING NEUROTRANSMITTER SYSTEMS BY INDUCING COUNTER-ADAPTATIONS
ES2286920B1 (es) * 2005-02-15 2008-08-16 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivados de aril (o heteroaril)azolilcarbinoles para el tratamiento de la fibromialgia.
EP1690537A1 (en) * 2005-02-15 2006-08-16 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivatives of aryl(or heteroaryl) azolycarbinols for the treatment of fibromyalgia
WO2006087147A2 (en) * 2005-02-15 2006-08-24 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivatives of aryl (or heteroaryl) azolylcarbinols for the treatment of fibromyalgia
EP1695704A1 (en) * 2005-02-28 2006-08-30 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivatives of aryl (or heteroaryl) azolylcarbinols for the treatment of fibromyalgia
WO2007085557A2 (en) * 2006-01-27 2007-08-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of substituted 2-imidazole of imidazoline derivatives
EP1820502A1 (en) * 2006-02-10 2007-08-22 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Active substance combination comprising azolylcarbinol compounds
CN101528710B (zh) 2006-10-19 2012-11-07 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 氨基甲基-4-咪唑类
WO2008052907A1 (en) 2006-11-02 2008-05-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted 2-imidazoles as modulators of the trace amine associated receptors
JP2010510184A (ja) 2006-11-16 2010-04-02 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 置換４−イミダゾール類
CN101190330A (zh) 2006-11-30 2008-06-04 深圳市鼎兴生物医药技术开发有限公司 胆碱酯酶在拮抗速激肽药物中的应用
CN101557810B (zh) 2006-12-13 2012-11-21 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为痕量胺相关受体（taar）的配体的新的2-咪唑类
KR101174191B1 (ko) 2007-02-02 2012-08-14 에프. 호프만-라 로슈 아게 중추 신경계 장애의 치료용 ｔａａｒ1 리간드로서 2-아미노옥사졸린
WO2008098857A1 (en) 2007-02-15 2008-08-21 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-aminooxazolines as taar1 ligands
EP2173720A2 (en) 2007-07-02 2010-04-14 F. Hoffmann-Roche AG 2-imidazolines having a good affinity to the trace amine associated receptors (taars)
CA2691704A1 (en) 2007-07-03 2009-01-08 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-imidazolines and their use as antidepressants
KR101133862B1 (ko) 2007-07-27 2012-04-06 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｔａａｒ 리간드로서의 2-아제티딘메테인아민 및 2-피롤리딘메테인아민
WO2009019149A1 (en) 2007-08-03 2009-02-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridinecarboxamide and benzamide derivatives as taar1 ligands
US8242153B2 (en) 2008-07-24 2012-08-14 Hoffmann-La Roche Inc. 4,5-dihydro-oxazol-2YL derivatives
US20100291151A1 (en) * 2009-04-21 2010-11-18 Auspex Pharmaceuticals, Inc. 1-methylpyrazole modulators of substance p, calcitonin gene-related peptide, adrenergic receptor, and/or 5-ht receptor
US8354441B2 (en) 2009-11-11 2013-01-15 Hoffmann-La Roche Inc. Oxazoline derivatives
US9452980B2 (en) 2009-12-22 2016-09-27 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamides
WO2017157873A1 (en) 2016-03-17 2017-09-21 F. Hoffmann-La Roche Ag 5-ethyl-4-methyl-pyrazole-3-carboxamide derivative having activity as agonist of taar

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2613720B1 (fr) * 1987-04-10 1990-01-19 Esteve Labor Dr Derives d'aryl-heteroaryl carbinols avec activite analgesique
FR2681322B1 (fr) * 1991-09-12 1993-12-17 Laboratorios Dr Esteve Sa Derives d'aryl-heteroaryl-{n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl]-n-methyl-3-aminopropoxy}-methane leur preparation et leur application en tant que medicaments .
CA2154116A1 (en) * 1994-07-22 1996-01-23 Philip Arthur Hipskind 1-aryl-2-acetamidopentanone derivatives for use as tachykinin receptor antagonists
DE69732133T2 (de) * 1996-12-02 2005-12-22 Merck Sharp & Dohme Ltd., Hoddesdon Verwendung von NK-1 Rezeptorantagonisten zur Behandlung von schweren Depressionen
JP2001508412A (ja) * 1996-12-02 2001-06-26 メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド 認識障害の治療のためのｎｋ−１受容体拮抗薬の使用
AU729708B2 (en) * 1996-12-02 2001-02-08 Merck Sharp & Dohme Limited Use of NK-1 receptor antagonists for treating severe anxiety disorders
CA2273807A1 (en) * 1996-12-02 1998-06-11 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating schizophrenic disorders
ES2150353B1 (es) * 1998-04-15 2001-07-01 Esteve Labor Dr Tienilazolilalcoxietanaminas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.

Also Published As

Publication number Publication date
TW445259B (en) 2001-07-11
CZ2001412A3 (cs) 2001-08-15
PL193802B1 (pl) 2007-03-30
BR9912807A (pt) 2001-10-16
WO2000007542A3 (es) 2000-05-11
ATE257379T1 (de) 2004-01-15
ZA200100867B (en) 2001-08-16
PT1103243E (pt) 2004-05-31
NO20010634D0 (no) 2001-02-06
AU754124B2 (en) 2002-11-07
JP2002522359A (ja) 2002-07-23
DE69914085D1 (de) 2004-02-12
PL346221A1 (en) 2002-01-28
US6518295B1 (en) 2003-02-11
DE69914085T8 (de) 2005-04-21
WO2000007542A2 (es) 2000-02-17
ES2213380T3 (es) 2004-08-16
CN1317966A (zh) 2001-10-17
CO5080747A1 (es) 2001-09-25
IL141295A0 (en) 2002-12-01
NO20010634L (no) 2001-04-06
CA2339661A1 (en) 2000-02-17
RU2223116C2 (ru) 2004-02-10
CN1151789C (zh) 2004-06-02
HUP0105428A3 (en) 2003-01-28
TR200100378T2 (tr) 2001-06-21
AR019999A1 (es) 2002-03-27
NZ509645A (en) 2003-01-31
DK1103243T3 (da) 2004-05-03
HUP0105428A2 (hu) 2002-05-29
ES2150378B1 (es) 2001-07-01
KR20010079616A (ko) 2001-08-22
AU5422999A (en) 2000-02-28
ES2150378A1 (es) 2000-11-16
DE69914085T2 (de) 2004-11-25
EP1103243B1 (en) 2004-01-07
EP1103243A2 (en) 2001-05-30
KR100558506B1 (ko) 2006-03-07
CA2339661C (en) 2006-10-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ292065B6 (cs) Použití derivátů aryl (nebo heteroaryl)azolylkarbinolů pro přípravu léčiv k léčení chorob zprostředkovaných přebytkem substance P
RU2001106644A (ru) Применение производных арил (или гетероарил) азолилкарбинолов в приготовлении лекарственного средства для лечения нарушений, опосредованных избытком вещества p
Hayashi et al. Alpha2 adrenoceptor agonists and anaesthesia
JP2002522359A5 (cs)
DK2646025T3 (en) Use of sigma ligands for pain in bone cancer
JP3370347B2 (ja) 心臓および血管の肥大および過形成の治療剤
AU2006321907A1 (en) Use of a CB1 antagonist for treating negative symptoms of schizophrenia
HU228516B1 (en) Use of dopamine d3 receptor ligands for producing pharmaceutical compositions for treating kidney disorders
MXPA06004657A (es) Combinaciones que comprenden un inhibidor de hsp90 y un inhibidor de fosfodiesterasa para tratar o prevenir la neoplasia.
EP1746986A1 (en) Active substance combination comprising a carbinol combined to at least an nsaid
Kumar Review of imidazole heterocyclic ring containing compounds with their biological activity
JP2005527523A (ja) ＡｎｇＩＩ介在性疾病を処置するための４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル−アミノ］フェニル］−ベンズアミド
AU2015365954A1 (en) Use of sigma receptor ligands in osteoarthritis
Sudo et al. Interaction of morphine with a new α2-adrenoceptor agonist in mice
Albert Neurokinin antagonists and their potential role in treating depression and other stress disorders
CA2313049A1 (en) Cyclooxygenase-2 inhibition
EP1687001A2 (en) Use of cyclooxygenase-2 selective inhibitors for the treatment of schizophrenic disorders
MXPA01001438A (en) Utilization of aryl(or heteroaryl)azolylcarbinol derivatives in the preparation of a medicament for the treatment of troubles mediated by an excess of substance p
AR124967A1 (es) Compuesto para el tratamiento de trastornos cognitivos
CZ9903642A3 (cs) Použití inhibitorů cyklooxygenasy-2 pro prevenci kardiovaskulárních onemocnění
AU1955000A (en) Aryl-imidazolines and aryl-imidazoles useful as alpha-2 adrenergic agonists without cardiovascular side effects

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20070805