TW445259B

TW445259B - Use of derivatives of aryl (or heteroaryl) azolylcarbinols in the manufacture of a medicament for the treatment of disorders mediated by an excess of substance P

Info

Publication number: TW445259B
Application number: TW088113353A
Authority: TW
Inventors: Ramon Merce-Vidal; Jordi Frigola-Constansa
Original assignee: Esteve Labor Dr
Priority date: 1998-08-07
Filing date: 1999-08-05
Publication date: 2001-07-11
Also published as: TR200100378T2; PL193802B1; RU2223116C2; PL346221A1; US6518295B1; HUP0105428A2; JP2002522359A; ES2150378A1; HUP0105428A3; BR9912807A; AR019999A1; DE69914085D1; NZ509645A; CN1317966A; AU5422999A; EP1103243B1; WO2000007542A2; AU754124B2; CZ2001412A3; CA2339661A1

Description

44525 9 A7 --5Z--»·----- 五、發明說明（01 ) 名稱：芳基（或雜芳基）唑基甲過量P物質所介導之疾病使用之醫摘要：一種通式（I )芳基（或雜芳基）唑基甲醇類衍生物或其生理上可接受之鹽的用途 R1

Ap——"Het Ο \ R2 (!) 其中

Ar係為苯基或塞吩基，不經取代或選擇性經1、2、或3個相同或相異之取代基所取代，選自氟、氯 '溴、甲基、三氟甲基及甲氧基； R1係為氫原子、環己基、N-甲基派啶基、苯基、乙烯基或烷基C,-C4; R2係為氫原子或二燒基（C「C4)胺统基（CrCO、境基（Q_ 含氮雜環烷基（C:-C；〇、或含氮雜環烷基（C:-Q);且 Het係為雜環含氮芳族五員環，含有一至三個氮原子，不經取代或經1或2個相同或相異之取代基所取代，選自氟、氯、溴、烷基C「CI2、苄基、氰烷基（Q-CJ、幾淀基（CrC?)、甲氧羰基烷基（Crc;)、羥烷基（OQ)、胺坡基（c，_ c3)、二燒基（c「c4)胺燒基（crc〇及含氮雜環燒基（Q-C,); 其係用以產製於哺乳類包括人類供治療由過量P物f 所介導之疾病的醫藥，尤其是中樞神經系統之疾病。 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） {靖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝！ 1 — 1 訂·------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^45259 A7 B7 五、發明說明（〇2) 詳細說明：發明範疇 <請先閲讀背面之5i意事項再填寫本頁) 本發明有關一種通式（I )之芳基（或雜芳基）唑基甲醇及其生理上可接受之鹽之用途，其係用以展製於人類及/ 或獸類治療中供治療由過量p物質所介導之疾病的醫藥，尤其是中樞神經系統之疾病諸如焦慮、抑鬱、精神分裂、 t喿營症、性功能障礙、藥瘾、認知障礙、運動障礙等。發明背景 p物質係為一種胜狀，可自腦部組織及腸胃道單離之促激肽。於腦部中，黑質及底神經節中皆含有相當高濃度之P物質。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製有證據顯示P物質係作為神經遞質。在底神經結中， p物質係於具有棘而伸出黑質網部之中尺寸紋狀體神經元中合成。受體分佈之研究顯示於該紋狀體中發現相當高密度之NK1受體，但黑質則完全沒有。然而，黑質含有一種於中樞神經系統中最高濃度之組織p物質。雖然此種發現似乎顯示受體及配位體不成對，但P物質可藉著黑紋神經元之侧向局部軸索釋出，而與該紋狀體中之受體相互作用。含有P物質之末端顯然與該紋狀體中之膽素激導性細胞體有胞突性接觸。於該紋狀體中’ NK1受體似乎主要係由膽素激導性中間神經元表現，唯小群集之非膽素激導性紋狀體神經元亦可表現此等受體。此外，已證明P物質對 NK1受體之刺激可增加乙醯基膽素（Ach)之釋出，於體外及於體内皆然c結果，描述一種解剖輪道’其中於紋狀體中 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） 445259 A7 B7 五、發明說明（03) 自黑紋神經元之侧向軸索所局部釋出之p物質可键結於紋狀體膽素激導性中間神經元之NK1受體，以刺激乙醯基膽素之釋放（J.J.Anderson, J.Pharmacol.Exp.Ther”1995,274,928-936)。 P物質亦與數種神經性精神疾病有關，諸如精神分裂、躁營症、性功能障礙、藥瘾、認知障礙、運動障礙，或與抑鬱有關（M，BianchUnflamm.,Res.,1995,44 (11),466-469)。相同地，可推論抑鬱狀態與P物質濃度間之必然關係，因為作為P物貝之抑rft1丨劑的產物在各種研冗室動物模型中研究的皆具有明顯之抗抑鬱成分。另一方面’焦慮病程（anxiolisis/焦慮生成）與p物質濃度間亦有關係。已證明作為NK1受體拮抗劑之產物於團體互動試驗中顯示緩解焦慮之活性（S.File，Pharmacol.Biochem.Behav.J 997,58(3),747-752) ’發展耐受性之傾向極低。相同地，於加高型迷宮試驗（devated-plus-maze trial)中，P物質用藥係為禁庚缓解劑（R.M.Teixeira,歐洲醫學期刊，1996，31-(1)，7-14)，而 P物質受體阻斷劑則具有相反效果。因此推論P物質濃度於焦慮之表現中扮演著重要之角色。於吾人專利EP 289380及ES 9800793中，吾人已描述一種通式（I )之甲醇衍生物 R1

Ar———Het Ο \ R2 0) 其中Ar係表示苯環或經取代或不經取代之塞吩環，R1 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210 X 297公釐） ί請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂----I----線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Ar- 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 (ϊ) 445259 A7 _______B7__ 五、發明說明（〇4) 係表示氫原子或低烷基（CrC4);R2係表示二烷胺基規基或含氮雜環烷基，而Het係表示唑，及其生理上可接梵之鹽，其係用以治療疼痛。於吾人專利 PCT/EP 96/05596、ES 9701538、ES 9701728 及 ES 980〇793中，吾人亦描述數種製備通式（I )之鏡像異構純化合物的方法。吾人現在發現通式（I )化合物及其生理上可接受之鹽尤其可用以產製醫藥，以於獸類及/或人類治療中用以治療由過量P物質所介導之疾病，特別是特定中樞神經系統之疾病’諸如焦慮、抑鬱'精神分裂、躁鬱症、性功能障礙、藥瘾、認知障礙' 運動障礙等。發明詳述：本發明有關一種通式（I )芳基（或雜关 $方基）唑基甲醇類衍生物或其生理上可接受之鹽的用途 R1 -Het Ο R2 其中

Ar係為苯基或塞吩基，不經取代或選擇性經1、2、或3個相同或相異之取代基所取代，選白曰軋、氣、溴、甲基、三氟甲基及甲氧基； R1係為氫原子、環己基、N-甲基哌啶基、笨其、烯基或烷基C,-C4; Α ^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I —----- ^ . I---I I I I · 445259 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（〇5) 112係為氫原子或二烷基（C1-C4)胺烷基（CVC3)、坺 Q)含風雜環烷基（C2_C3)、或含氮雜環烷基％且A (C|-

Het係為雜環含氮芳族五員環，含有一至三個> 子，不經取代或經⑷個相同或相異之取代基;=原遠自氟、氯、溴、基Ci_C!2、苄基、氰烷基、基(C2_C〇、f氧羰基燒基（c2-c3)、藉燒基（C2-C3)、⑯乾基夂(c: C.1)—烷基（c「c4)胺烷基（c2-c3)及含氮雜環烷基（Q-C,); /、係用以產製於哺乳類包括人類治療中供治療由過量 P物Μ所介導之疾病的醫藥，尤其是中樞神經系統之疾病諸如焦慮、抑#、精神分I、躁f症、性功能障礙、藥瘾、遇知障礙、運動障礙等。 i C| C4 辭係表示自具有1至4個破原子之飽和煙衍生4直鏈或分枝鏈基團，諸如例如甲基、乙基、丙基、兴丙基、丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。 ’’二燒基（c,-c4)胺烷基（C2_C3)、烷基（Ci_c:)含氮雜環烷基 (C:-C.〇、或含氮雜環烷基（C2_C3)"係表示有兩個或三個碳原子鍵結於二垸基（Crc4)胺或鍵結於環胺之烷基，諸如二甲胺基乙基、二甲胺基丙基、二乙胺基乙基、哌啶乙基、N_ 乙基旅咬乙基、N-甲基吡咯啶乙基、嗎啉丙基、吡咯啶烷基等。 '1惊基（C-Q)含氮雜環烷基（CrC:)"係表示有兩個或三個竣原子鍵結於烷基（c,-c2)含氮雜環烷基之烷基。 ”氰烷基（CrQ)”係表示有兩個或三個碳原子鍵結於氰基官能基之烷基。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ,ί裝--------訂---------線， f靖先閱讀背面注意事項再填寫本頁) 44525 9 A7 ^___B7________________ 五、發明說明（06 ) ”羧烷基（CVQ)，'係表示有兩個或三個碳原子键結於&基 t請先間讀背面之注意事項再填寫本頁> 官能基之烷基。、 ”甲氧羰基烷基（C2-C3)”表示有兩個或三個碳原子鍵，结万、甲氧幾基官能基之垸基。 ”羥烷基（CrQ)n係表示有兩個或三個碳原子鍵結於毛基官能基之烷基。 "胺烷基（c:-c3;r係表示有兩個或三個碳原子键結於胺基官能基之烷基。通式（I )化合物可根據EP 289380或ES 9800793所述之方法合成。通式（I )之化合物具有立體生成中心，而本發明同時有關純鏡像異構物及鏡像異構物混合物之用途c該1克像異構物可藉吾人專利PCT/EP 96/055%、ES 9701538、ES 970Π 28或ES 9800793所述之某些方法製備。含有通式（I )化合物之醫藥組合物實例係描述於吾人專利 EP 289380 或 ES 9800793 中。本發明所提供之组合物的説明實例係包括由表1至7所列之數據所鑑定之化合物。本紙張尺度適用令國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 445259 A7 _JB7 五、發明說明（07)

4 R 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例 No. ； Rs R, r3 z, FU r2 1 H H Me CH N H DMA 2 4-CI Me Me CH N H DMA 3 4-CI H Me CH N H DMA 4 3-CI H Me CH N H DMA 5 j 2-Cl Me Me CH N H DMA 6 4-F Me Me CH N H DMA 7 ! 3-CF3 Me Me CH N H DMA I 8 3-Ci Me Me CH N H DMA 9 3-CI n-Bui Me CH N H DMA 丨10 4-CI Me n-But CH N H DMA ! 11 4-OMe Me Me CH N H DMA 12 ： 3-CI Me Me CH N H Pyr ! 13 3,4,5-tri-OMe n-But C12H25- CH N H DMA 14 4-CF 3 H n-But CH N H DMA 15 3-CF 3 Me Me CH N H Pip 16 3,4-di-CI Θ Me CH M H DMA 17 I 3,4-di-CI n-But Me CH N H DMA ；18 3t4-di-CI Me Me CH N H DMA 19 3.4-di-Cl H Me CH N H DMA 20 4-CI Me Q^ch2v CH N H DMA 1 21 4-Ci Me Cn-(ch^- CH N H DMA 22 t 4-CI H N=C-(CH2)3- CH N H DMA 23 4-CI Me CH N H DMA i 24 4-CI H -CHr^> CH N H MBA -10- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝-------訂--------線< 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 44525 9 A7 B7 五、發明說明（08) 實施例1 No. r5 Ri r3 21 z2 Ri r2 25 4-CI Me -(CH2)3-N(CH3)-CH2- N H DMA 26 4-Ci H N H DMA 27 Η H n-But hJ CH H DiViA 28 4-C! Or Me H CH H DMA 29 3,4.5-tri-OMe H n-But N CH H DMA 30 4-CI Me n-But N CH H DMA 31 H H Me N CH H DMA 32 H Me Me N CH H DMA 33 3,4,5-tri-OMe H Me N CH H DMA 34 H H Me N CH H Py「 35 | Η H Me N CH H Mor 36 3,4,5-tri-OMe Me | Me N CH H DMA 37 j Η H Me j N CBr H j DMA 38 ί Η Me 丨 Me N CH ch3 DMA 39 H H Me N CH CH5 DMA 40 j 2-Me H | Me N CH H 丨 DMA 41 4-CI H Me H CCI H DMA 42 ! 4-Cl H Me N CH j H DMA 43 3-C1 H j Me N CH H ； DMA 44 4-Me H Me N CH H DMA 45 2-CI H [ Me N CH H DMA 46 H H Me N CH H | Pip 47 H H Me N CH H Pr d- 48 H H Me N CH H (> 49 H H Me N CH H Me [> 50 H H Me N CH H DIPA 51 H H Me N CH H Me 52 4-CI Me Me CH N H DMAP 53 3-CI H Me CH N H j DMAP 54 j 4-CI I B Me CH N H DMAP 55 3-Cl n-But Me CH N H DMAP -11- -----1------- 裝--------訂---------線.I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） Α7 Ή452 5 9 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（Q9 )

實施例 No. Rs R1 r3 Zi R4 R： 56 4-CI Θ Me CH N H DMAP 57 4-F Me Me CH N H DMAP 58 3-CF3 Me Me CH N H DMAP 59 2-CI Me Me CH N H DMAP 60 j 3-CI Me Me CH N H DMAP 61 3.4.5-tri-OMe Me Me CH N H DMAP 62 4-OMe Me Me CH N H DIVIAP 63 4-Ci H Me CH N H DMAP 64 3,4,5-tri-OMe H Me CH N H DMAP 65 ! 4-CF^ Me Me CH N H DMAP 66 3-CF2 H Me CH N H DMAP 67 4-CF3 - H Me CH N H DMAP ：68 4-OMe H Me CH N Η I DMAP I i go ! Dy 3-CF3 n-But | Me | CH 1 1 N H j DfAAP 70 4-CI Me 1 n-But ： CH ί N i ! ί H | DMAP 71 3(4.5-tn-OMe n-But n-But CH j N H DMAP 72 2-Ci n-But n-But CH N H Dmp 73 2P4-di-CI n-But n-But CH N H DMAP 74 4-CFs H n-But CH N H DMAP j 75 4*CI H Me _-j 0- CH N H PipP 76 j 4-CF3 Me Me" CH N H PipP 77 j 2-CI n-But Me CH N H DMAP ；78 3,4-di-CI n-But Me CH N H omp 79 3,4-di-ci Me Me 1 CH N H DMAP 80 j 3,4-di-CI H Me CH N H DMAP 81 3,4-di-CI Θ Me j CH j H H DMAP 82- 4-Ci Me Qhch七 CH N H DMAP 83 ; 4-CI Me Cn-(ch々 CH N H DMAP 84 4-CI CHrN〇 Me CH N H DMAP j 85 H H n-Sut N CH H DMAP 86 4‘CI Me n-But N CH H DMAP 87 H Η 1 Me N | CH H DMAP j 88 H Me i Me N CH H DMAP 89 H Me Me j N CH Me DMAP -12- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 4452 5 9 迅 88113353 號屮請案 89 if: 〇丨 M 修;1· ίΊ Α7 Β7 一修正年丨五、發明說明（10 ) 竇施例 No. R* Ri z, u 90 H H Me N • CH Me DMAP 91 I 2-Me H Me N CH H 0ΝΛΑΡ 32 ( 4Ci I H - | Me N CH H DMAP j S3 i H I H J Me N CH H PipP ! 94 I H t H j Me N CH H ! w (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 DMA =二甲胺基乙基 Pyr = °比哈症乙基 Pip =永咬乙基 MBA二（曱基-爷胺基）乙基 Mor二嗎°林乙基 DIPA =二異丙基胺乙基 DMAP =二曱胺基丙基 PipP =。瓜》定丙基 PirP二11比洛咬丙基. -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^•1-----訂---I ! ---- 44525 9 A7 88113353 號中 Μ案 89 屮 12 丨 Π 4 1.1 修 iWi D>7 B7 五、發明說明（11 ) 2 表

10。 ! A-Cl | H Me DIPA j 101 | I 4-CI ! 1 1 H Me Me 102 i H 1 h Me DI^AP 103 4-CI | H Me MorP 104 I 4-CI I H Me PirP {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^ i I I---- 訂 ---1 I 線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 DMA =二甲胺基乙基 DIPA =二異丙基胺乙基 DMAP =二甲胺基丙.基 MorP =嗎-林丙基 PirP = ρ比哈咬丙基 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 44525 9 五、發明說明（12) A7 R7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

實施例 No. r5 R1 r3 R< | WLp. I 105 H H H CH N H 202-3。。 106 4-CI H H CH N H 196^7°C 107 4-CL H Me CH N H 137-9°C ; 108 3-Ci H Me CH j N H T26-S°C 109 4-F H Me CH N丨H 112-5°C 110 3-CF3 H Me CH N i H 125-6。。 111 <-cf3 H Me CH N H 124-5°C 1Ί2 3,4,5-tri-OMe H Me CH N H 160-1°C 3,4-dhCI H Me CH N H 157-9°C j 114 4-CF3 H n-But CH N H 111-2°C 115 2,4-di-CI H n-But CH N H 94-7°C 1Ί6 4-D H n-But CH N H 108-110°C 117 3,4,5-tri-OMe H n-But CH N H 「122-5DC I 11S 3,4,5-tri-OMe H 正十二基 CH N ί H I 油 119 3-CI n-But Me CH N H 125-6°C 120 3-CI Me Me CH N H 1S0-1°C 121 4-C! Me Me CH N H 191-2°C 122 4-01 Me— Me CH N H 183^°C 123 ； 4-CI Et Me CH N H 1S6-8°C 124 1 4-CI n-But Me CH N H 120-2°C 125 4-Ct © Me CH N H 161-2CC 126 2-CI Me Me CH N H 181-2°C 127 2-CI n-But Me CH N H 13W1。。 128 3-CFs Me Me CH N H 193-4°C I 129 i 3-CFa n-But Me CH N H 140-1°C -15- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用+國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 445259 ___B7 五、發明說明（u) 實施例 No, Re Ri Rz Z1 Ra IVLp. 130 3-CF3 Me CH N H 156-7°C 131 4-CF3 Me Me CH N H 167-8°C 132 4-F Me Me CH N H 176-7°C 133 4-OMe Me Me CH N H 181-2°C 134 3r4-di-CI Me Me CH N H 207-8DC 135 3t4-di-C! n-But Me CH N H 142-4。。 136 j 3,4-dhCI Θ Me CH N H 158-60°C 137 3,4,5-tn-OMe ch3 Me CH N H 181-26C ! 13B 1 4-Ci Me n-But CH N H 174*5°C 139 4-Ci n-But n-But CH N H 134-5°C ! 140 ! 4-cr CH「h〇- n-But CH N H 184-5°C 141 3,4,5-tn-OMe n-But n-But CH N H 125-6°C ； 142 2-CI n-But n-But CH N H 132*3°C ! 143 t 3-CF3 Et n-But CH N H 164-5°C j 144 2s4-di-CI n-But n-But CH N H 142-3°C 145 4-CI Me (^n*(ch2)2- CH N H 136-7°C 146 ! 4-CI Me Me2N-(CH2)- CH N H 147-S°C ] H7 3,4,5-tn-OMe n-But 正十二基 CH N H 75-7°C 148 3-〇F3 r>-But Ph-CH2- CH N H 油 I 149 4-Ci Me Ph-CH2— CH N H 154-5CC 丨150 4-CI H -(ch2)2-cn CH N H 134-5°C 151 4-CI H -(CH2)2-NH2 CH N H 187-8°C 152 3-CI H -(CH2)2-C〇2H CH N H 212-3°C 153 4-Ci H -(CH2)z-CH2OH CH N H 121-2°C 154 4-Cl H -(CH2)2-C02Me CH N H 96-7°C 155 1 H H -(CH2)2-CH2OH CH N H 110.1°C 156 4-Me H -(CK2)2-CH2OH CH N H 104-5°C 1 157 | 4-OMe H -(CH2)2-CH2〇H CH N H 油 -16- ------------- 裝--------訂 -------線 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 d4525 9 五、發明說明（14 )

實施例 No. Rs Ri r3 Zi Z2 Ra M.p. 15B 3,4-di-CI H -(ch2)厂 ch2oh CH N H 138-9°C 159 Η H -(CH2)2-C02Me CH N H 93-6°C 160 4-CI H -(CH2)r〇H CH N H 131-2PC 161 4-CI H -(CH2)3-CN CH N H 油 162 4，Ci H -(CH2)3-C〇2H CH N H >300°C 163 4-C! H -(CH2)3-C〇2Me CH N H 85-7cC 164 H H n-But N CH H 47-8°C 丨 165 4-CI H Me .N CH H 94-7&C 166 3,4,5-tri-OMe H Me N CH H 油 ! 167 3,4T5-tri-〇Me H n-But N CH H 油 158 H H Me N CB「 H 110-11DC | 159 4-CI Ph Me N CH H 167-8°C | 170 4-CI Me n-But N CH H 油 ! 171 H Me Me N CH H 99-100°C 172 3.4,5-tn-OMe Me Me N CH H 144-5°C 173 H Me Me N CH Me 137-8°C I 174 H ch2=ch- Me N CH H 95^6°C 175 4-CI ch2=ch- n-But N CH H 84-5°C 176 H H Me N CCI H 油 i 177 2-Me S H Me N CH H 113~4°C 178 3^CI ! H Me N CH H 12B-9°C 丨179 4-Me | H i Me N CH H 123-6°C 180 2-CI i H | Me N CH H 96-8DC 181 I j 4-OMe H Me N CH H 129-30&C -17- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） Λ4525 9 A7 B7 五、發明說明（15) 表4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例 No, 1H RMN, δ (CDCIj) 1 7.2 (s, 5H); 6.8 {d, 2H); 5.7 (S.1H); 3.5 (m.2H); 3.35 (s, 3H); 2.6 {t, 2H); 2.3 (s, 6H) 2 12 (st 4H); 5.S5 (d, 2H); 3.7 (m, 1H); 3.2 (s, 3H); 3.1 (m, 1H); 2,5 (t, 2H); 2.2 (s, 6H); 1,85 (s, 3H) 3 7.25 (s, 4H)： 6.S5 (d, 2H); 6.65 (s, 1H); 3.6 (m, 2H); 3.45 (s, 3H); 2.6 (t, 2H); 2.25 (s, 6H) 4 7.3 (m, 4H)： 6.9 (d, 2H); 5.7 (s, 1H); 3.6 (m, 2H); 3.5 (s, 3H); 2.65 (t, 2H); 2.35 (s, 6H) 5 7.9 (m, 1H); 7.1 (in, 3H); 6.8 (d, 2H); 3.55 (m, 1H); 3.05 (s, 3H); 2.8(m, 1H)； 2.4 (t, 2H); 2.15 (e, 6H); 2.0 {s, 3H} 6 7.0 (m, 6H); 3.5 (m, 2H); 3.3 (st 3H); 2,5 (t, 2H); 2.3 (s, 6H); 1.8 (st 3H) 7 7,3 (m, 3H); 6.8 (d, 2H); 3.6 (m, 2H); 3.2 (sT 3H); 2.5 (mT 2H); 2.2 (sr 5H}; 1.8 (s, 3H) 8 7.0 (m, 3H); 6.8 (d, 2H); 3.55 (m, 2H); 3.2 (s, 3H); 2.5 {m, 2H); 2.2 (s, 6H); 1.8 (s, 3H) 9 ' 7.5-6.6 (m, 6H); 3.55 (m, 1H); 3.2 (s, 3H)； 3.0 (m, 1H); 2.6 (m, 2H); 2.2 (S.6H); 1.5-0.5 (m, 7H) 10 7.2 (s, 4H); 6.9 (d, 2H); 3.7 (m, 3H); 3.0 (m, 1H); 2.5 (t, 2H); 2.25 (s, 6H); 1.9 (s, 3H); 1.4-0.6 (m, 7H) 11 7.0 (q, 4H); 6.75 (d, 2H); 3.7 (s. 3H); 3.6 (m, 1H); 3.25 (s, 3H); 3.0 (m, 1H); 2.55 (t, 2H); 2.2 (s, 6H);1.9 (s, 3H) 12 I 7.1 (m, 6H); 3.7 (m, 1H); 3.2 (s, 3H); 3Ό5 (mf 1H)； 2.7 (m, 2H); 2.4 (m, 4H); 1.9 (s( 3H); 2.75 (m, 4H) 13 j 6.9 (d, 2H); 6,5 (s, 2H); 3.8 {s, 3H); 3.7 (s, 6H); 3.55 (m, 1H); 3.0 (m, 1H); 2.55 (tp 2H); 2.2 (s; j6H); 1.3-0.7 (mt 34H) i 14 | 7.4 (s, 4H); 6.8 (d, 2H); 5.8 (st 1H); 3.6 (m, 4H); 2.45 (t, 2H); 2.1 (s, 6H); 1.6-0.5 (m, 7H) ; I 15 7.7 (s, 1H); 7.35 (m, 3H); 6.9 (d, 2H); 3.7 {m, 3H); 3.2 (st 3H); 3.1 (m, 1H); 2.6 (m, 2H); 2.4 (m, 4H);1.9 ($, 3H);1.45 (4H) | 16 j 7.5-6.7 (m, 5H)； 3.5 (m, 1H); 3.1 (s. 3H); 2.8 (m, 2H); 2.4 (m, 3H); 2.15 (s5 6H); 2.0-0.3 (m, 9H) 17 j 7.5-6.7 (m, 5H)； 3.55 (m, 2H)； 3.20 (s, 3H); 1.0 (m. 1H); 3.5 (mT 3H); 2.2 {s, 6H); 1.4-0.6 (m, !7H) 1 ! 18 7.4-6.7 (m, 5H); 3.6 (m. 2H); 3.20 {s, 3H); 3.05 {m, 2H); 2.5 (m, 2H); 2.2 (s, 6H); 1.8 (s, 3H) j 19 i 7.6-6.7 (m, 5H); 5.6 (s, 1H)； 3.6 (m. 2H); 3.45 (s, 3H); 2.6 (t, 2H); 22 (s, 6H) I ! 20 ； 7.2 {S, 4H)； 6.95 (d, 2H); 3.7 (m, 3H); 3.0 (mt 1H); 2.5 (t, 2H)； 2.2 (s, 6H); 2.1 (mt 6H); 1.8 (s, | |3H); 1.4 (m, 6H) 21 7.25 ($, 4H); 6.9 (d, 2H); 3.7 (m, 3H); 3.1 (m, 1H}; 2,6 (1. 2H)； 2.20 (s, 6H); 2.Ί5 (m, 5H); 1.9 (m, 5H) i 22 I i 7.3 (s. 4H); 6.95 (d, 2H); 57 (s, 1H); 3.95 (m, 4H); 3.6 (m, 2H); 2.6(t, 2H); 2.2 (m, 8H); 1.9 (m, 2H)； 1.45 (m, 6H) -18- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁> 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

9 A A7 B7 五、發明說明（16) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3施例 No. 1H RMN, £ (CDCIj) 23 7,3-67 (m, 6H)； 3.5 (m, 1H); 3.1 (s, 3H); 2.8 (m, 4H); 2.4 (t, 2H); 2.15-1.0 (m, 15H) 24 7.2 (s, 12H)； 7.6-6.8 (m, 3H); 57 (st 1H); 5.0 (s, 2H); 3.6 (m, 2H); 3.5 (s, 2H); 2.6 (t, 2H); 2.2 (s, 3H) 25~ 7.25 (m, 4H)； 6.9 (s, 1H}； 4.0-3,0 (m, 9H); 2.75 (m, 2H); 2.55 (t, 2H); 2.3 (s, 6H); 1.9 (s, 3H); 1.6-1.1 (m, 3H) 一26 7.3 (s, 4H); 6.8 (Ξ, 1H); 5.6 (s, 1H); 4.5 (m, 2H); 4.1-3.5 (m. 8H); 2.S (mt 4H); 2.6 (t. 2H); 2.2 (d. 9H);1.5 (m, 3H) 一27 [ 7.35 (m, 6H); 5.95 (m, 1H); 5.50 (s, 1H}; 4.05 (t, 2H); 3.56 (t, 2H); 2.52 (t 2H); 2.20 {s, 6H); j 1.75-0.7 {m, 7H) I28 i 7.5-7.1 (m, 9H); 6.3 (d, 1H)； 3+45 (s, 2H); 3.2 (t, 2H); 2.55 [1 2H); 2.20 (s, 6H) 1 1 29 7.35 (m, 1H); 6.6 (m, 2H); 5.9 (t, 1H); 5.45 (ε, 1H); 4.05 (tt 2H); 3.8 (m, 9H); 3.55 {t, 2H); 2.6 (t, 2H); 2.25 (d, 6H); 1.9-07 (m, 7H) ^ | 7.45 (m, 1H): 7-2 (s, 4H), 6.3 (m, 1H); 3.7 (t· 2H); 3.15 (t. 2H): 2.5 (t.2H): 125 (s, 6H); Ί.75 (s, !3H): 1.65*0.6 (m. 7Η) I · · ' i ' 1 12 (nn, 6H); 5.85 (d, 1H)； 5.35 (s, 1H)； 3.65 (s. 3H); 3.4 (t, 2H); 2.4 (t, 2H); 2.1 (s. GH) j 32 7.45 (d, 1H); 7.2 (s, 5H); 6.4 (d, 1H); 3.6 (m, 1H); 3.4 (s, 3H); 3.15 (m, 1H); 2.55 {t, 2H); 2.25 (s, 6H);1.8 (s,3H) 33 7.35 (d, 1H); 6.6 (s, 2H)； 6.0 (d, ΊΗ)； 5.45 (£, 1H)； 3.B5 (m, 12H); 3.6 (t, 2H); 2.6 (t, 2H); 2,25 {s, 6H) 34 7.15-7.4 {m, 6H); 5.9 (s, 1H); 5.4 (s, 1H); 3.65 (s, 3H); 3.5 (tt 2H); 2.65 (t, 2H)； 2,40 (m, 4H); 1.65 (mT 4H) 35 7.3 (mt 6H)； 5.85 (d, 1H); 5.4 {s, 1H); 3.75 {&, 3H); 3.55 (m, 5H)； 2.5 (ts 2H); 2.35 (m, 4H) 36 7.45 (d, 1H)； 6.5 (s, 2H); 6.35 (d, 1H); 3.8 (s, 3H), 3.75 (s, 6H)； 3.5 (s, 3H); 2.5 (t, 2H); 2.3 {s, 6H);1.8 (s, 2H) 37 7.45 (S, 1h); 7.25 (s, 5H)； 5.85 (s, 1H); 3.6 (m, 5H)； 2.6 (t, 2H); 2.25 (st 6H) 36 7.2 (s, 5H); 6.15 (s, 1H); 3,65 (m, 1H); 3.35 (s, 3H); 3.2 (m, 1H); 2.5 (t, 2H); 2.2 (sT 9H); 1.75 (s, 3H) 39 7.25 (st 5H); 5.7 (s, 1H); 5.45 (s( 1H); 3.7 (s, 3H)； 3.5 (t, 2H); 2.6 (b, 2H); 2.25 (s, 6H); 2.1 (s, 3H) 40 7.4-7.0 (m, 5H)； 5.7 {s, 1H)； 5.6 (s, 1H)| 3.85 (ss 3H)； 3.5 (t, 2H); 2.55 (t 2H); 2.15 (s, 9H) 41 7.5-7Ό (m, 6H); 6.1 (s, 1H); 3.6 (m, 5H); 27 (t, 2H); 2.2 (s, 6H) 42 7.3 (m. 5H): 5.9 (s· 1H); 5,5 (s, 1H>; 3.8 (s· 3H); 2H}: 2.5 (t, 2H); 2.2 (s, 6H) "43 7.4-7.1 (mt 5H); 6.0 (st 1H); 5.5 (s, 1H)； 3.8 {s, 3H); 3.6 (t 2H); 2.6 (L 2H); 2.2 (st 6H) 44 7.3 (s, 1H); 7.2 (d, 4H); 5.9 (s, 1H); 5.4 (sp 1H); 3.8 <s, 3H)； 3.5 (t, 2H); Z5 (£, 2H); 2.3 (s, 3H); 2.2 (s, 6H) 19- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝------ I I訂 II線本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 44525 9 五、發明說明（丨7) 實施例 No. 'Η RMN, δ (CDCIj) 45 7.7-7.1 (m, 5H)； 5.9 (s, 1H); 5.8 (s, 1H)； 3.9 (s, 3H); 3.6 (t, 2H); 2.5 (t, 2H); 2.2 (s, 6H) 46 7.2 (s, 6H)； 5.8 (s, 1H); 5.4 (s, 1H); 3.7 (s, 3H); 3.5 (t, 2H); 2.5 ("t, 2H); 2.3 (m, 6H); 1A (m, 6H) 47 7.4 (s, 6H); 6.0 (s, 1H}； 5,4 (s, 1H); 3.7 (s, 3H); 3.6 (t, 2H); 3.0-1 (m, 5H); 0.9 (1, 3H) 48 7.3{s, 6H)； 6.0 (s, 1H); 5.4 (s( 1H)； 3.7 (st 3H); 3.5 2H); 2.S-1.1 (m, 13H); 1.0 (t, 3H) 49 7.3 (s, 6H); 6.0 (s, 1H); 5.4 {s, 1H); 3.7 (s. 3H); 3.5 (t, 2H); 3.0 (m, 1H); 2.2-1.0 (m, 11H} 50 7.3 (s, 6H)； 6.0 (s, 1H); 5.5 (s, 1H); 37 (ε, 3H)： 3.4 (t, 2H); 2.9 (m, 2H); 2.6 (t, 2H); 0.95 (d, 12H) 51 7.3 (s, 6H)； 6.0 (s, 1H); 5.5 (s, 1H)； 3.B (s, 3H); 3.6 (t, 2H); 2.8 (m, 1H); 2.3 (s, 3H); 2.2-1.1 (m, 12H) 52 7.2 (m, 4H)； 6.S5 (d, 2H}； 3.6 (m, 1H); 3.2 (s, 3H)； 3.0 (m, 1H); 2.4 (m, 2H); 2.15 (s( 6H)； 1.8 (s, 3H) 53 72 (¾. 1H)； 7.15 (s, 3H); 6.8 (d, 2H); 5.6 {s, 1H); 3.55 (m, 2H); 3.45 (s, 3H); 2.4 (m, 2H); 2.25 (s,6H);1.8 (m, 2H) 54 7.2 (s, 4H); 6.8 (d, 2H); 3.4 (m, 3H); 3.1 (ε, 3H}； 2.9 (m, 1H); 2.3 (m, 2H); 2.2 (s, 6H)； 1.8 (m, 2H); 0.5 (t, 3H) 55 7.2 (s, 1H); 7.0 (s, 3H); 3.4 (m, 3H); 3+1 (s, 3H); 2.9 (m, 1H); 2.3 (m, 2H); 2.25 (s, 6H); 1.8 (m, 2H); 0,5 (t. 3H) 56 7.15 (s, 4H); 6.8 (d, 2H); 3.5 (mt 1H}； 2.7 (m, 1H); 2.4 (m, 4H)； 2.5 (s, 6H); 1.9-0.5 {m, 14H) 57 7.3-6.7 (m, 6H); 3.6 (m, 1H); 3.3 (s, 3H)； 3.1 (m, 1H); 2.4^, 2H); 2.25 (s, 6H); 1.9 (sT 3H); 1.85 (mt2H) 58 7.5 (m, 4H); 6.9 (d, 2H)； 3.5 (m, 1H); 3.4 (s, 3H); 3.2 (m, 1H)； 2.4 (m, 2H); 2.2 (st 6H); 1,9 (s, 3H); 1.8 {mT 2H) 59 8,0 (m, 1H); 7.2 (m, 3H); 6.8 (d, 2H); 3.6 (m, 1H); 3.1 (, 3H); 2.8 (m, 1H); 2.3 (m, 2H); 22 (s, 6H); 2.0 (s, 3H); 1.7 (m, 2H) 60 7.3-6.6 (m, 6H); 3.5 (mt 1H)； 3.3 (s, 3H); 3.05 (m, 1H)； 2.3 (m, 2H); 2.15 (Sj 6H); 1.9 (s, 3H)； 1.8 (m, 2H) 61 6.85 (d, 2H); 6.45 {s, 2H); 3.8 (s, 3H); 3.75 (s, 6H); 3.7 (m, 1H); 3.3 (s, 3H); 3.0 (m, 1H); 2.4 (m, 2H); 2.25 (s, 6H); 1.9 (s, 3H); 1.8 (m, 2H) 62 7.2-6.5 (m, 6H); 3.65 (s, 3H); 3,5 (m, 1H); 3.15 (ε, 3H); 2.9 (m, 1H); 2.3 (m, 2H); 2.15 (s, 6H); 1.85 (s, 3H); 1.8 (mT 2H) 63 7.25 (s, 4H); 6,85 (d, 2H); 5.65 (s, 1H); 3.5 (m, 2H); 3.40 (s, 3H); 2.35 (m, 2H); 2.2 (s, 6H); 1.8 (m, 2H) 64 6,8 (d, 2H); 6.55 (s, 2H); 6.6 (s, 1H); 3.75 (s, 9H); 3.55 {m, 2H); 3.45 (st 3H); 2.3 (m( 2H); 2.2 (s,6H);1.8 (m, 2H) 65 7.4 (q, 4H); 6.85 (d, 2H); 3.6 (m, 1H); 3.25 (s, 3H); 3.0 (m, 1H); 2.4 (m, 2H); 2.25 (st 6H); 1.9 (s,3H); 1.8 (m,2H) -20- C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張疋度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公t ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 445259 A7 B7 &、發明說明（18 ) 贅施例 No. 1Η RMN, 6 (CDClj) 66^" 7.6 (s, 1Η}; 7.4 (s, 2Η): 6.8 (d, 2H); 6.7 (s, 1H); 3.6 (mT 2H); 3.4 (s, 3H); 2.4 (m, 2H); 2.15 (s, 6H); 1.9(m, 2H) 67^~ 7.5 (q, 4H); 6.65 (d, 2H)； 5.65 (s, 1H); 3.55 (m, 2H); 3.45 (s, 3H); 2.4 (m, 2H); 2,25 (s, 6H)； 1.8 (m, 2H) 68 7.3-6.7 (m, 6H); 5.7 (s, 1H}; 3.8 (s, 3H); 3.65 (m, 2H); 3.55 (ε, 3H); 2.4 (m, 2H); 2.25 (s, 6H); 1.9 (m, 2H) '69^ 7.6 (s, 1H); 7.4 (m, 3H); 6.8 (ύ, 2H); 3.5 (m, 1H); 3.2 (s, 3H); 2.9 (m, 1H); 2.4 (m, 2H); 2.25 (s, 6H); 1.9(m,2H); 1.5-0.5 (m, 7H) 70 ^ 7.2 (s, 4H); 6.9 {d, 2H}; 3.6 (m, 3H); 3.0 (m1H); 2.3 (m, 2H); 2.2 (s, 6H); 1.9 (s, 3H); 1.7 (m, 2H); 1.5-0.5 (m, 7H) 6.8 (d, 2H); 6.4 {s, 2H); 3.75 (s, 3H); 3.Q5 (s, 5H); 3.6 (m, 9H)； 3.6-2.5 (m, 6H); 2.2 (s, 6H); 1.6-CU〇U 16H) 72^ 7.9 (m, 1H); 7.15 (m, 3H); 6.8 {d, 2H); SAB (m, 2H); 3.0-2.2 (m, 4H}; 2.2 (s, 6H); 2^0.5 (m, 18H} '''''7Γ~ 1------ 7.9 (m, 1H); 7.4 (m, 2H); 6.8 (dd, 2H); 3.4 (m, 3H}; 2.7 (m, 2H); 2.3 (m, 3H}; 2.1 (d, 6H); 1.9-0.5 (m, 16H) 74 7.4 (q, 4H); 6.S (d, 2H)； 5.6 (s, 1H); 3,5 (m, 4H); 2.2 (m, 2H); 2.05 (sp 6H); 1.8-0.5 (m, 9H) "^75 ^ 7.3 (s, AH)： 6.9 (d, 2H); 5.6 (s, 1H)； 3.Λ (m, 5H); 2.45 (m, 6H); 2-1.2 {m, 8H) 76 ' j 7.4 (q, 4H); 7.85 (d, 2H); 3.6 (mt 1H)； 3.2 (s, 3H); 3.0 (m, 1H); 2.3 {m, 6H); 1.9 (s, 3H); 1.4 (m, 8H) 77 8.0 (d, 1H); 72 (mt 3H); 6.8 {d, 2H); 3.4 (mT 1H); 3.0 (s, 3H); 2.8 (m, 1H); 2.3 (m, 4K); 2.15 (s, 6H); 1.8-0.5 (m. 9H) 78 7.4-6.6 (m, 5H); 3.4 (m, 1H); 3.2 (s. 3H)； 2.9 (1H); 2.3 (mt 4H); 2.15 (s, 6H); 1,9-0.5 (m, 2H) 79 7.3 (m, 2H); 6.8 (m3H); 3.6 (m, 1H); 3.2 (s, 3H); 2.9 (m, 1H); 2.3 (m, 4H); 2.2 (s, 3H); 1.B (s. 3H) 80 7.5-6.9 (m, 3H); 6.8 (d, 2H); 5.6 (s, 1H); 3.5 (m, 2H); 3.4 (s, 3H); 2.3 (m, 2H); 2.1 {s, 6H); 1.8 {m, 2H) 81 7.6^6.7 (m, 5H); 3.4 (m, 1H); 2.7 (m, 1H); 1A (m, 4H); 2.15 (s, 6H); 1.9-0.3 (m, 14H) 82 7.1 (S, 4H); 6.95 (s, 1H); 6.85 {s, 1H); 3.6 (mt 4H); 2.3 (m. 4H); 2Λ (s, 6H); 2.05 (m, 4H); 1.8 (m, 6H); 1.3 (m, 8H) Β3 7.2 (s, 4H); 6.9 (s, 1H); 6.85 (s, 1H); 3.6 (m, 4H); 2.3 (m, 4H); 2.1 (s, 6H); 2.05 (m, 4H); 1.0 (m, 6H}:1.4(m, 10H) 84 7.2-6.6 (m, 6H); 3.4 (m, 1H); 3.1-2.5 (m, 8H); 2.15-1.5 (m, 14H); 1.0 (m, 4H) 85 7.25 (m. 6H)； 5.9 (m, 1H)； 5.4 (s, 1H); 3.95 (t, 2H); 3.40 (t. 2H); 2.25 (t, 2H)i 2.1 (s, 6H); 1.85-0.5 (mt 9H) 86 7.45 (d, 1H); 1.2 {s. 4H); 6.3 (d, 1H); 3.8 (m, 3H); 3.1 (m, 1H); 2.35 (t, 2H); 2.15 (s, 6H); 18 (s, C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝------ - 訂---I ----- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） 445259 A7 R7 五、發明說明（19 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例 No. 'H RMN, δ (CDCb) 3H); 1.9-0.6 (m. 9H) 87 7.3 {s, 6H)； 5.95 (dt 1H)； 5.45 (sf 1H); 3.75 (s, 3H); 3.5 (t, 2H); 2.35 (t, 2H); 2.15 (s, 6H); 1.8 (m, 2H) 88 7.4 (dt 1H); 7.2 (s, 5H); 6.35 (d, ΪΗ); 3.55 (m, 2H); 3.4 (s, 3H); 2.35 (t, 2H); 2.2 (s, 6H); 1.95-1.6 (m, 5H) 89 7.15 (s, 5H)； 6.0 (b, 1H); 3.4 (m, 1H); 3.25 (s. 3H); 3.0 (m, 1H); 2.2 (m, 11H); 1.6 (m, 5H) 90 7.3 (s, 5H)； 5*75 (s, 1H}; 5.35 (s, 1H); 3.7 {s, 3H); 3.45 (t, 2H); 2.35 (t 2H); 2.15 (s, 9H); 1.75 (m, 2H) 91 7.4-7.1 (m, 5H); 5.7 (s, 1H); 5.5 (s, 1H); 3.8 (s. 3H)； 3.5 (t, 2H); 2.3 (m, 2H)； 2.2 (s, 9H); 1.8 (m, 2H) 92 7.4-7.2 (m, 5H); 5.9 (s, 1H)； 5.4 (s, 1H); 3.7 (s, 3H); 3.5 (t, 2H)； 2.3 (m, 2H)； 2.15 (s, 6H); 1.8 (m, 2H) 93 7.3 (s, 6H); 6.0 {s. 1H); 5.4 (s, 1H); 3.7 (s, 3H)； 3.5 (t 2H); 2.3 (m, 6H); 1,9 (m, 2H), 1.5 (m. 6H) 94 7.3 (b, 6H); 6.0 (b, 1H); 5.4 (s. 1H); 3.7 (s, 3H); 3.6 (m, 2H); 2.5 (m, 6H); 1,6 (m, 6H) 95 ί 7.2 (s, 5H); 7.0 (s, 1H); 3.75 (s, 3H)； 3.35 (t, 2H); 2.4 {t, 2K)； 2.1 (s, 6H) 96 7.2 (m, 6H); 3.7 (s, 3H); 3,25 (t, 2H); 2.4 (t· 2H}; 2‘15 (sT 6H); 1_7 (s, 3H) 97 7.3 (s, 5H)； 7.1 (s, 1H)； 5.2 (s, 1H); 37 (s, 3H)； 3.45 (mT 2H); 2.9-1.0 (m, 17H); 0,8 (t, 3H) 98 7.3 (sp 5H)； 7.1 (s, 1H); 5.2 (s, 1H); 3,8 (s, 3H)； 3.5 (t, 2H)； 2.7 (m, 1H); 22 (m, 3H);2.M.O (m, 9H) 99 7.3 (s, 5H); 7.1 (s, 1H); 5,3 (s, 3H); 3.5 (t, 2H); 2,5-1.1 (m, 13H); 1.0 (t, 3H) 100 7.3 (s, 5H); 7.1 (s, 1H);5.3 (s, 1H); 3,8 (s, 3H); 3.4 (t, 2H); 3.0 {m, 2H);2.7 (t, 2H); 1.0 (d, 12H) 101 7.3 (s, 5H); 7.1 (s, 1H); 5.3 (s, 1H); 3.8 (s, 3H); 3.5 (m, 2H); 3Ό (m, 1H); 2.3 (s, 3H)； 2.2-1.2 (mT 8H) 102 7.3 (bf 6H)； 7.1 (st 1H); 5.3 (s, 1H); 3.7 (b, 3H); 3.7-3.3 (mt 2H); 2.3 (m, 2H)； 2.2 6H); 1.8 (m, 2H) 103 7.3 (b, 5H); 7.1 (s, 1H); 52 (s, 1H); 3.8 (s, 3H); 3.6 (m, 6H); 2.4 (m, 6H); 1.9 (m, 2H) 104 7.3 (b, 5H); 7Λ (s, 1H); 5.3 (s, 1H); 3.8 (s, 3H}; 3.5 (m, 2H); 2.5 (m, 6H); 1.8 (m, 6H) 118 6.8 (d, 2H); 6.5 (s, 2H); 4.6 (b, 1H); 3.7 (m, 11H); 2.4 (m, 2H); 1.5-0.6 (m, 22H) 14B 7.9-6.1 (m, 10H); 4.9 (m, 1H); Z5 (t, 2H); 1.5^0.5 <mt 9H) 161 8.0 (b, 1H); 7.2 (s, 4H); 6.8 (s, 1H); 5.9 (s, 1H); 5.2 (s, 1H); 4.8 (t, 2H); 2.3-1.6 (m, 4H) 166 7.3 (d, 1H); 6.5 (sT 2H)t 5.9 (s, 1H); 57 (s-1H), 3.6 (m, 12H) 167 7.2 <d, 1H); 6.5 (sT 2H); 5.9 (s, 1H), 5.7 (5, 1H), 3.7 {m, 11H), 17-0.4 (m, 7H) 176 7.3 (s, 6H); 5.8 (S, 1H); 3.6 (m, 5H); 2.6 {t, 2H)； 2.3 {s. 6H) -22- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） “525 9 A7 策 88113353 號屮㈤案 89 Ψ 12 Η 14 !丨修 lJ . i:-l „ 五、發明說明（2〇) a g 1謹 /2^ 0—-2 Ο—Z -=r > Ν /^1 0i Γ 9 ? 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If®®>2943- 2864, 282-2772, 1441· 1101, 1093· 1066· 1055· 1042· 968. 793-761.651· -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公髮 44525 9 A7 B7 五、發明說明（23) 193 CH,

{請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁>

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CHU 0 " 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (300MhzHCDCI3)1.19 (d, J= 6.3 Ηζ· 3H-2.20 (s- 6H)，2.30 (dd- J= 12.7 H'-='公 Hz- 1H-2.5"dd. J= 12.7 Hz- J-= 6.3 Hz-1H)- 3bsim. 1H-W75?3H-5’84 <·1Η)， 6°7 (d-JH2 HZ-IH-7,28-7.36 (a.c.-H· 7.38"J=2 Hz- 1H) 2821,2768, 1454, 1096- 1074-1043. 72-703 · I I 11 I I I 言 Is 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 44525 9 A7 _B7 五、發明說明（24 )

195 -! 194 實施例 /z^ Ο—Z 0-2 0> r 9 > 工工憨憨鹼或鹽 - 光學異構物 98.5 § 鏡像異構純度％ -31.8 (c=2.0CH2C12) 1 +31.8 (c=2.0 CH2CI2) Specific rotation [a】D -Κί/ 丑 9v H,C 0 «>Ν 2 N—CH, - -----------€--------訂---------線·(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁> 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 44525 9 A7 B7 25 五、發明說明（）經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 Μ Μ ο % 55 i ο—ζ o一z o—z /2^ O—z J wJ P Q 9 9 /^, cn r e/3 Γ X ζ X X 工 X 醒瘢 s 丫 Is 通，_ +丨丨 Ea -i Μ mM - 3 3 3 3 CD Ο g bi s -CJ1 s ί i--s b bl ό CO IS 〇 i 1-f w 1-m 00 Ο 5 〇 5 | 〇〇〇 z ξ o o NJ _k 1 _A. h CO ω ΓΌ NJ ro N> -28- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---------線本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 44525b A7 B7 五、發明說明（26) 22 203 202 «霊

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝---- 131- 132 109- 111 -- Μ·ρ. 3 (30°Mhz) (CDCI3) 2.46 (3H-279 (A J= "6 Hz, 1H-W80(S- 3H)-6.04{d- J=-e Hz. 1 Η)- 6·2-Α J= 1.a Hz- 1H-6.62 (d- J= 3.3 Hz- 1H)· 6.7°(-aJ=w3HZ,1H-7.39 <d· J= 1.8 H-1H· (300shz) (CDCI3) N19 (s- 3H)，2.63 {-V 4.5 Hz- 1H)- 3.82 ts,3H-6,13 <d, J= 4.5 Hz, 1H)-6_16 {-J= 1·5 Hz, IH-as (d- J= 5.1 Hz- 1H)- 7.20"J= 5.1 Hz- 1H)- 7.37 (d. J= 1.5H-1H- (300 Mhz) (CDCI3)3.67 {-35- 5°0 {-J= 4-H-1H)- 6.06(-J= 4.5 Hz, 1Η·"16 (-1H-6.S4?, IH-e.94 {m, 1H>, 7.23 (s, 1H-7.27{d-J='1 HZ-1H)· -HRMN (Mhz) (-^^11:) δ

OH _an 訂---------線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 {ΚΒΓ)3163(""310Ρ 1282-206, 1025, 1010_801· ^88. (KBr) 3199 <-_)- Mop 1282-12°-°106p99-940· 796· 776-S2. 1400- 12B-122. 1055- 1037· 1003-781-760-706. ι-"§· 9 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 4 4 5 2 5 t A7 _ B7 五、發明說明（27 ) 〇 Q) Ui Ο——Z 。一 03

經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 Ο ? Ύ. X w 雞 B Φ CJ1 05 〇〇 CD ^J 0> ―* *·Γί ω σ> 5 〇 ΓΟ 〇D Ο 3 g I V - ® ϋ ^ ί -η ο 〇〇> 坌〇 ϊ 2 f ? ΐ ? ^ b ^ ^ Ο 5 Α ^ ^ ς_ · *%j ιι u> ΰ g ^ f 5 S -* a Ρ 3 f 1111 "cfl 05 S =；S N； ^ ^ 〇 W 工〇二 y 5 « Ρ3 ω ΐ ^ g 孑其F «_ b W II ： w ^ CD 5 」 -si bo X 工^ -ω N ϊ S τ g ;2孑g 5 α P S CO ' o ^ ro N) N -. II ^ -a ^ -01 o V σ ; σ 11 I 5 Ο N ' ΰ~ 05 · σϊ 7； ^ Ρ1 -α ^ 5 ① C_ - 一 IS to ? ·ω El ^ bo 谷·Ν Φ b主芒弄 y .JU 3 κ δ _χ ω g 2 CO Λ i藏 £翥 « ^ ° ω 〜g S _ ¢0 »»k *—> NJ CO ~ Cj J&. CD -_ω o 2 W W Ni ^ s ^ 0)' --- ^ Pf Cfi -s-jo HiH —Λ. ^ Ll) cj ro <〇 ' ^ ·* o Cft fO _1 ^ 〇么六 ^ CD 严P。 ζ〇 -i CO 0) -ro g 2 CO - 一 _〇 ro ^ 2 -° § ^ S ϋ Q - A _k g 1----------- ! 111 — 1 訂----11111 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用巾國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 445259 A7 B7 經濟部智慧財產局消費合作社印製五、發明說明（28 於本發明中，通式（T 丄-本挽 ,,Λ ( I )化合物於所申請應用中之活昧係给貫驗證明，使用對ρ物 V參.¾ ,4 . 物貝釋出之體内效應及杌抑鬱古性 < 兩次體内試驗。以下實施例顯示（±)·5_ 〔2_(三甲胺基）己氧基〕 ‘:質甲基.吡唑檸檬酸鹽(實施例191)之某些本發明現在描述説明實施例，並> '、知述某些生物試驗，而絕不限制本發明範圍。實施例1 於大白鼠體内對於P物暫+ J 物％〈脊髓釋出的影響：此研究係於使用2-溴-2_氣 1 ^ . 7 κ . ,,& π 1，1，1-二氟乙烷麻醉之大白乳體内進行。該試驗係於氣礼皆内灌流人工月匈脊髓液，乂收木自脊髓之表層釋出之胜壯 π ν，同時局部或全身性地达丁所研π之產物。所使用之方法係c〇llin，E.及其工作夥伴; 述（Nunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmcol.，1994,349,387-393)。研究（± )-5- { α -〔 2-(二甲胺基）乙氧基〕苄基丨4 甲基-1H-吡唑檸檬酸鹽（實施例191)之活性，於灌流液中於 1微體積莫耳濃度下經氣管内用藥。如表8所列示，咳產物抑制P物質之釋出。全身性用藥46毫克/公斤之產物亦降低P物質之釋出。已知產物全身性用藥對於P物質之氣管内釋出的影響持續2小時，此期間内之平均抑制性係為該效應之5〇百二比。實施例2 -31- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------I---- · ! -----訂·！線 I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 445259 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（29 ) 抗抑鬱活性之研究：研究（± )-5- {以-〔2-(二曱胺基）乙氧基〕辛基}小甲基-1Η-吡唑檸檬酸鹽（實施例191)之抗抑鬱活性，於老鼠體内之兩種不同試驗中證實。其一研究由利血平（阳仰&) 所誘發之垂瞼的抑制性，而另一者則證明於反轉位置下對運動性的影響。 2.1於老鼠體内對由利血平（reserpine)所誘發之垂瞼的抑制性· 所用之方法係S.Garattini及工作夥伴所描述（Med,Exp.，]%〇, 3,315-320)。該試驗係於經口給用所研究之產物之後，於老鼠體内觀察對於由利血平（reserpine)(25毫克/公斤，ip:腹模内）所诱發之垂險的抑制性。測定於不同劑量下經口用藥之（± >5“丨以·「κ二甲胺基）乙氧基〕苄基} -1-甲基-1Η-吡唑檸檬酸鹽（實施例19 1)活性。列示於表9中，已證明（± )_5_ { “ 〔 2_(二甲胺基）乙氧基〕苄基/ -1-甲基-1Η-吡唑檸檬酸鹽（實施例ι91) 具有明顯之抗抑鬱活性，於良好劑量-反應下抑制利血平之影響。 2.2於反轉位置下對運動性之影響：所使用之方法係R.D.Porsolt及其工作夥伴所述（Arch Int.

Pharmacodyn,，】987,288，ll-30) 〇該試驗係於 itemATIC-TST 裝置中自尾部懸掛老鼠歷經6分鐘，測定動物運動之運動性及強度。該動物曝露於此反轉位置下，開始具有旺盛之活動力，之後變成絕望’最後保持不動。具有抗抑鬱活性之產物大幅縮短不活動之時間。 -32- 本紙張&度細㈣國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公餐） ----- ------- --------訂 —— — — — 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 445259 A7 B7

LuM，氣管内 46毫克/公斤，ip -58% 五、發明說明（3〇如表10所列，（± )-5-彳：π -〔 2_(二甲胺基）乙氧基〕辛基} -1-甲基-1Η-吡唑檸檬酸鹽（實施例丨9卩明顯地於此試驗中具有活性，以具有劑量-相依性之形式大幅縮耘I = 期間。 & +動疋所進行之醫藥試驗顯示（土）_5- { π _〔 2-(二甲胺美）乙氧基〕苄基}小甲基_1Η_批唑檸檬酸鹽（實施例〗」本明性質之例示）顯示明顯之作為Ρ物質釋出 " μ 制劑的活性，使其可用以治療與P物質之釋出有關的中樞神鲈名疾病。此外，於實驗動物上所進行之兩個不同二系統中證明其抗抑鬱活性。、列不試驗表卜（士）_5_ { α : 2_(二甲胺基）乙氧基〕苄基 > 】迅」甲其1Η -吡唑檸檬酸鹽（實施例19】）對於ρ物質之氣管土· Η r——；------出的影響使用實施例191驗對於氣管ιή Ρ物質釋&之^- --- -—— --，于於對照組 ·! 11111 11· — · — — — 訂- ! — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線 ____一本經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 -50% 產物劑量(毫克/公斤） (經口）活性％ 92 •一 - _ 84 實施例191 80 75 23 30 12 8 背丨]I係基於實施例191化合物而以臺$ /八己七凡，公斤表、張又度適用中國1¾豕標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公楚 SD-50

If斤 44525 9 A7 _B7_ 五、發明說明（31) 表10-對反轉位置下的勞鼠之不活動時間的抑制性產物劑量(毫克/公斤） (經口）抑制性％ DE-50 92 69 實施例191 46 41 50.5毫克/公斤 23 30 (經口） 12 20 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -34- 本紙張尺度適用令國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims

44525 9 —種用於哺乳類（包括人類）想内治療由過量p物質所介導之疾病（尤其是中樞抻經系統之疾病）的藥學組成物’包括一種具有通式（I)之化合物： R1 I Ar—j—Het Ο

其中 Ar為本基.RI氣原子；R2為二（C丨- CO坑基胺基（Ci-C3)烷基；及Het為雜環含氮芳族五員環，在環中含有兩個I原子，且其可未經取代或經（C ^ -C4)烷基取代；或一種其之生理上可接受鹽類。 2·如申請專利範圍第丨項之藥學組成物，其可被用於在哺乳類（包括人類）體内治療焦慮、抑鬱、精神分裂、性功能障礙、藥癮、認知障礙、運動障礙等疾病。 3.如申請專利第1項或2項之藥學組成物，其中具有通式（丨）之化合物為5-丨α-[2-(二甲胺基）乙氧基丨午美·!. 甲基-1//-咕唾或5-U-[2-(二曱胺基）乙氧基丨苄基丨-f 基-丨//-吹·»坐禪檬酸鹽。 -----ί I I I ----i^i!--訂 ------線 r (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -35 - 本紙張尺度適用中國國家標準<CNS)A4規格（2〗0 X 297公釐） 4452 5 9 迅 88113353 號屮請案 89 if: 〇丨 M 修;1· ίΊ Α7 Β7 一修正年丨五、發明說明（10 ) 竇施例 No. R* Ri z, u 90 H H Me N • CH Me DMAP 91 I 2-Me H Me N CH H 0ΝΛΑΡ 32 ( 4Ci I H - | Me N CH H DMAP j S3 i H I H J Me N CH H PipP ! 94 I H t H j Me N CH H ! w (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 DMA =二甲胺基乙基 Pyr = °比哈症乙基 Pip =永咬乙基 MBA二（曱基-爷胺基）乙基 Mor二嗎°林乙基 DIPA =二異丙基胺乙基 DMAP =二曱胺基丙基 PipP =。瓜》定丙基 PirP二11比洛咬丙基. -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^•1-----訂---I ! ---- “525 9 A7 策 88113353 號屮㈤案 89 Ψ 12 Η 14 !丨修 lJ . i:-l „ 五、發明說明（2〇) a g 1謹 /2^ 0—-2 Ο—Z -=r > Ν /^1 0i Γ 9 ? Z -1- = 3 U Q — η 二窗 j S ：1τ i； S Ο Λ*1- Λζ 11' 11G Μ? 3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 <300 M-z) (Dsso-de) 2‘S1 {AB 淑笃； J 卩 151-·2=-2.715°^¾. - IttH-^H-2.66 {-6=--1-3. 2H)· SJO--sta-c: sl--K 3.7-s-6 07 {--l-e 16 {--Η-7.01 (m· 11l-7.10(m· 111-7.34 {-1H}. 7,57=-111· {3S M-NMCDC--2 土 s, 61-)· 2·54 (-」& Ηζ· 2Η-3.5& on’ 2Η-3.79 {--1-5.76(-1H-G.17 (*JAe Hz- 1H-6.S (m, 1Η) 6.93=·1H)· 7·2β(η-1H)·-38(·"」"lb H-1II). -ΠΜΝ (Μ-ζ> {."-." --I---------表----11 訂--------線(請先w讀背面之注意事項再填寫本頁) (K?) 3300-2300 (·麥£-122· 1S9· 1475· 1398· 138-° 135p122p120* 115. "-S-H. 2§3_ 2S-277-1457-11 Qp 1092· 106· lose- 12-70-651. 1R. C5_ 3 2 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐)

44525 9 —種用於哺乳類（包括人類）想内治療由過量p物質所介導之疾病（尤其是中樞抻經系統之疾病）的藥學組成物’包括一種具有通式（I)之化合物： R1 I Ar—j—Het Ο

其中 Ar為本基.RI氣原子；R2為二（C丨- CO坑基胺基（Ci-C3)烷基；及Het為雜環含氮芳族五員環，在環中含有兩個I原子，且其可未經取代或經（C ^ -C4)烷基取代；或一種其之生理上可接受鹽類。 2·如申請專利範圍第丨項之藥學組成物，其可被用於在哺乳類（包括人類）體内治療焦慮、抑鬱、精神分裂、性功能障礙、藥癮、認知障礙、運動障礙等疾病。 3.如申請專利第1項或2項之藥學組成物，其中具有通式（丨）之化合物為5-丨α-[2-(二甲胺基）乙氧基丨午美·!. 甲基-1//-咕唾或5-U-[2-(二曱胺基）乙氧基丨苄基丨-f 基-丨//-吹·»坐禪檬酸鹽。 -----ί I I I ----i^i!--訂 ------線 r (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -35 - 本紙張尺度適用中國國家標準<CNS)A4規格（2〗0 X 297公釐）