JP2018008981A - パーキンソン病におけるジスキネジアを治療するための新規d3ドーパミン受容体アゴニスト - Google Patents
パーキンソン病におけるジスキネジアを治療するための新規d3ドーパミン受容体アゴニスト Download PDFInfo
- Publication number
- JP2018008981A JP2018008981A JP2017146075A JP2017146075A JP2018008981A JP 2018008981 A JP2018008981 A JP 2018008981A JP 2017146075 A JP2017146075 A JP 2017146075A JP 2017146075 A JP2017146075 A JP 2017146075A JP 2018008981 A JP2018008981 A JP 2018008981A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- aryl
- substituted
- amine
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- ISSDMWJKYPGOQR-UHFFFAOYSA-N CC(CCc1ccccc1O)N Chemical compound CC(CCc1ccccc1O)N ISSDMWJKYPGOQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPZXIMXHLOSTAF-UHFFFAOYSA-N CC1[N](C)(C)C1 Chemical compound CC1[N](C)(C)C1 BPZXIMXHLOSTAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-aminoacids, e.g. alanine, edetic acids [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/48—Ergoline derivatives, e.g. lysergic acid, ergotamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
- A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
- C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
- C07C215/08—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic with only one hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
- C07C215/54—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C217/62—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Description
Gタンパク質共役受容体(GPCR)のファミリーは、機能および構造の両方の見地から、タンパク質の最も重要なクラスの1つである。ヒトゲノムはGPCRをコードする950近い遺伝子を含み、そのうち450近い遺伝子は治療標的として意味づけられている。GPCRへのリガンド結合は複数の受容体コンフォメーションを誘導し、異なるリガンドは異なる受容体コンフォメーションを安定化しうる(Kenakin & Miller, 2010, Pharmacol. Rev. 62(2):265-304(非特許文献1))。機能選択性の概念は、異なる受容体コンフォメーションは異なるシグナル伝達タンパク質を動員し、これは1つのシグナル伝達経路のもう1つのシグナル伝達経路よりも優先的な活性化を引き起こすとの仮説に基づいている(Mailman, 2007, Trends Pharmacol. Sci. 28(8):390-396(非特許文献2))。シグナル伝達経路の選択に加えて、アゴニスト誘発性受容体コンフォメーションも受容体シグナル伝達特性に影響をおよぼしうる。
式(I)の化合物:
式(I)中:
R1、R2およびR3はH、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アセトアミド、ハロ、アルコキシ、ニトロ、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アリール-(C1-3)アルキル、置換アリール-(C1-3)アルキル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、ホルミル、アルキル-カルボニル、アリール-カルボニル、およびヘテロアリール-カルボニルからなる群より独立に選択され;
R4およびR5はH、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アリール-(C1-3)アルキル、および置換アリール-(C1-3)アルキルからなる群より独立に選択され;かつ、
nは2、3、4もしくは5である;
式(IIa)または(IIb)の化合物:
式(IIa)または(IIb)中:
R1およびR2はH、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アセトアミド、ハロ、アルコキシ、ニトロ、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アリール-(C1-3)アルキル、置換アリール-(C1-3)アルキル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、ホルミル、アルキル-カルボニル、アリール-カルボニル、およびヘテロアリール-カルボニルからなる群より独立に選択され;
R3およびR4はH、C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、および置換C1-6アルキルからなる群より独立に選択され;
R5はH、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アリール-(C1-3)アルキル、および置換アリール-(C1-3)アルキルからなる群より選択され;かつ、
mは1、2、3もしくは4である;
2,7-ジアミノ-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4,5,6-テトラヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;
(Z)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)-N'-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)プロパンイミドアミド;
その混合物、あるいはその薬学的に許容される塩。
式(I)の化合物:
式(I)中:
R1、R2およびR3はH、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アセトアミド、ハロ、アルコキシ、ニトロ、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アリール-(C1-3)アルキル、置換アリール-(C1-3)アルキル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、ホルミル、アルキル-カルボニル、アリール-カルボニル、およびヘテロアリール-カルボニルからなる群より独立に選択され;
R4およびR5はH、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アリール-(C1-3)アルキル、および置換アリール-(C1-3)アルキルからなる群より独立に選択され;かつ、
nは2、3、4もしくは5である;
式(IIa)または(IIb)の化合物:
式(IIa)または(IIb)中:
R1およびR2はH、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アセトアミド、ハロ、アルコキシ、ニトロ、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アリール-(C1-3)アルキル、置換アリール-(C1-3)アルキル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、ホルミル、アルキル-カルボニル、アリール-カルボニル、およびヘテロアリール-カルボニルからなる群より独立に選択され;
R3およびR4はH、C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、および置換C1-6アルキルからなる群より独立に選択され;
R5はH、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アリール-(C1-3)アルキル、および置換アリール-(C1-3)アルキルからなる群より選択され;かつ、
mは1、2、3もしくは4である;
2,7-ジアミノ-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4,5,6-テトラヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;
(Z)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)-N'-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)プロパンイミドアミド;
その混合物、あるいはその薬学的に許容される塩。
式(I)の化合物:
式(I)中:
R1、R2およびR3はH、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アセトアミド、ハロ、アルコキシ、ニトロ、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アリール-(C1-3)アルキル、置換アリール-(C1-3)アルキル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、ホルミル、アルキル-カルボニル、アリール-カルボニル、およびヘテロアリール-カルボニルからなる群より独立に選択され;
R4およびR5はH、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アリール-(C1-3)アルキル、および置換アリール-(C1-3)アルキルからなる群より独立に選択され;かつ、
nは2、3、4もしくは5である;
式(IIa)または(IIb)の化合物:
式(IIa)または(IIb)中:
R1およびR2はH、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アセトアミド、ハロ、アルコキシ、ニトロ、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アリール-(C1-3)アルキル、置換アリール-(C1-3)アルキル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、ホルミル、アルキル-カルボニル、アリール-カルボニル、およびヘテロアリール-カルボニルからなる群より独立に選択され;
R3およびR4はH、C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、および置換C1-6アルキルからなる群より独立に選択され;
R5はH、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アリール-(C1-3)アルキル、および置換アリール-(C1-3)アルキルからなる群より選択され;かつ、
mは1、2、3もしくは4である;
2,7-ジアミノ-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4,5,6-テトラヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;
(Z)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)-N'-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)プロパンイミドアミド;
その混合物、あるいはその薬学的に許容される塩。
[本発明1001]
少なくとも1つの薬学的に許容される担体および下記からなる群より選択される少なくとも1つの化合物を含む薬学的組成物:
以下の式(I)の化合物
式(I)中
R1、R2およびR3はH、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アセトアミド、ハロ、アルコキシ、ニトロ、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アリール-(C1-3)アルキル、置換アリール-(C1-3)アルキル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、ホルミル、アルキル-カルボニル、アリール-カルボニル、およびヘテロアリール-カルボニルからなる群より独立に選択され;
R4およびR5はH、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アリール-(C1-3)アルキル、および置換アリール-(C1-3)アルキルからなる群より独立に選択され;かつ
nは2、3、4もしくは5である;
以下の式(IIa)または(IIb)の化合物
式(IIa)または(IIb)中
R1およびR2はH、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アセトアミド、ハロ、アルコキシ、ニトロ、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アリール-(C1-3)アルキル、置換アリール-(C1-3)アルキル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、ホルミル、アルキル-カルボニル、アリール-カルボニル、およびヘテロアリール-カルボニルからなる群より独立に選択され;
R3およびR4はH、C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、および置換C1-6アルキルからなる群より独立に選択され;
R5はH、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アリール-(C1-3)アルキル、および置換アリール-(C1-3)アルキルからなる群より選択され;かつ
mは1、2、3もしくは4である;
2,7-ジアミノ-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4,5,6-テトラヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;
(Z)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)-N'-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)プロパンイミドアミド;
その混合物、あるいはその薬学的に許容される塩。
[本発明1002]
式(I)中、R1、R2およびR3がH、シアノ、ハロ、アルコキシ、ニトロ、C1-6アルキル、およびカルボキシからなる群より独立に選択される、本発明1001の組成物。
[本発明1003]
式(I)中、R4およびR5がH、C1-6アルキル、および置換C1-6アルキルからなる群より独立に選択される、本発明1001の組成物。
[本発明1004]
式(I)中、nが2である、本発明1001の組成物。
[本発明1005]
式(IIa)または(IIb)中、mが1または2である、本発明1001の組成物。
[本発明1006]
前記少なくとも1つの化合物が下記からなる群より選択される、本発明1001の組成物:
2-アミノ-4-(2-クロロフェニル)ブタン-1-オール;
2-(3-アミノヘキシル)フェノール;
4-(2-クロロフェニル)-ブタン-2-アミン;
4-(2-クロロフェニル)-2-メチルアミノ-ブタン;
4-(2-フルオロフェニル)ブタン-2-アミン;
4-(2-ブロモフェニル)ブタン-2-アミン;
4-(2-ヨードフェニル)ブタン-2-アミン;
4-(2-メトキシフェニル)ブタン-2-アミン;
2-(3-アミノブチル)フェノール;
3-(3,4-ジエトキシフェニル)プロパン-1-アミン;
4-(4-クロロフェニル)ブタン-2-アミン;
4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-アミン;
2-(5-クロロ-1-メチル-1H-インドル-3-イル)エタンアミン;
1-(5-フルオロ-1-メチル-1H-インドル-3-イル)プロパン-2-アミン;
1-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インドル-3-イル)プロパン-2-アミン;
2,7-ジアミノ-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4,5,6-テトラヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;
(Z)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)-N'-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)プロパンイミドアミド;
その混合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1007]
パーキンソン病を患っている患者のレボドパ誘発性ジスキネジアを治療する、改善する、または予防する方法であって、該患者に下記からなる群より選択される少なくとも1つの化合物の治療的有効量を含む薬学的組成物を投与する段階を含む、方法:
以下の式(I)の化合物
式(I)中
R1、R2およびR3はH、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アセトアミド、ハロ、アルコキシ、ニトロ、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アリール-(C1-3)アルキル、置換アリール-(C1-3)アルキル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、ホルミル、アルキル-カルボニル、アリール-カルボニル、およびヘテロアリール-カルボニルからなる群より独立に選択され;
R4およびR5はH、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アリール-(C1-3)アルキル、および置換アリール-(C1-3)アルキルからなる群より独立に選択され;かつ
nは2、3、4もしくは5である;
以下の式(IIa)または(IIb)の化合物
式(IIa)または(IIb)中
R1およびR2はH、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アセトアミド、ハロ、アルコキシ、ニトロ、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アリール-(C1-3)アルキル、置換アリール-(C1-3)アルキル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、ホルミル、アルキル-カルボニル、アリール-カルボニル、およびヘテロアリール-カルボニルからなる群より独立に選択され;
R3およびR4はH、C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、および置換C1-6アルキルからなる群より独立に選択され;
R5はH、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アリール-(C1-3)アルキル、および置換アリール-(C1-3)アルキルからなる群より選択され;かつ
mは1、2、3もしくは4である;
2,7-ジアミノ-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4,5,6-テトラヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;
(Z)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)-N'-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)プロパンイミドアミド;
その混合物、あるいはその薬学的に許容される塩。
[本発明1008]
式(I)中、R1、R2およびR3がH、シアノ、ハロ、アルコキシ、ニトロ、C1-6アルキル、およびカルボキシからなる群より独立に選択される、本発明1007の方法。
[本発明1009]
式(I)中、R4およびR5がH、C1-6アルキル、および置換C1-6アルキルからなる群より独立に選択される、本発明1007の方法。
[本発明1010]
式(I)中、nが2である、本発明1007の方法。
[本発明1011]
式(IIa)または(IIb)中、mが1または2である、本発明1007の方法。
[本発明1012]
前記少なくとも1つの化合物が下記からなる群より選択される、本発明1007の方法:
2-アミノ-4-(2-クロロフェニル)ブタン-1-オール;
2-(3-アミノヘキシル)フェノール;
4-(2-クロロフェニル)-ブタン-2-アミン;
4-(2-クロロフェニル)-2-メチルアミノ-ブタン;
4-(2-フルオロフェニル)ブタン-2-アミン;
4-(2-ブロモフェニル)ブタン-2-アミン;
4-(2-ヨードフェニル)ブタン-2-アミン;
4-(2-メトキシフェニル)ブタン-2-アミン;
2-(3-アミノブチル)フェノール;
3-(3,4-ジエトキシフェニル)プロパン-1-アミン;
4-(4-クロロフェニル)ブタン-2-アミン;
4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-アミン;
2-(5-クロロ-1-メチル-1H-インドル-3-イル)エタンアミン;
1-(5-フルオロ-1-メチル-1H-インドル-3-イル)プロパン-2-アミン;
1-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インドル-3-イル)プロパン-2-アミン;
2,7-ジアミノ-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4,5,6-テトラヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;
(Z)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)-N'-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)プロパンイミドアミド;
その混合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1013]
前記組成物が、レボドパ、クロザピン、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、ピリベジル、カベルゴリン、アポモルフィン、およびリスリド、その塩、ならびにその混合物からなる群より選択される薬物をさらに含む、本発明1007の方法。
[本発明1014]
前記患者に前記薬学的組成物を、レボドパを含む第二の薬学的組成物と同時投与する、本発明1007の方法。
[本発明1015]
前記患者に前記薬学的組成物を、レボドパを含む第二の薬学的組成物を該患者に投与するより所与の期間前に投与する、本発明1007の方法。
[本発明1016]
前記所与の期間が約2分から約24時間まで変動する、本発明1015の方法。
[本発明1017]
前記患者がヒトである、本発明1007の方法。
[本発明1018]
患者のパーキンソン病を治療する、改善する、または予防する方法であって、該患者に下記からなる群より選択される少なくとも1つの化合物の治療的有効量を含む薬学的組成物を投与する段階を含む、方法:
以下の式(I)の化合物
式(I)中
R1、R2およびR3はH、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アセトアミド、ハロ、アルコキシ、ニトロ、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アリール-(C1-3)アルキル、置換アリール-(C1-3)アルキル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、ホルミル、アルキル-カルボニル、アリール-カルボニル、およびヘテロアリール-カルボニルからなる群より独立に選択され;
R4およびR5はH、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アリール-(C1-3)アルキル、および置換アリール-(C1-3)アルキルからなる群より独立に選択され;かつ
nは2、3、4もしくは5である;
以下の式(IIa)または(IIb)の化合物
式(IIa)または(IIb)中
R1およびR2はH、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アセトアミド、ハロ、アルコキシ、ニトロ、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アリール-(C1-3)アルキル、置換アリール-(C1-3)アルキル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、ホルミル、アルキル-カルボニル、アリール-カルボニル、およびヘテロアリール-カルボニルからなる群より独立に選択され;
R3およびR4はH、C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、および置換C1-6アルキルからなる群より独立に選択され;
R5はH、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アリール-(C1-3)アルキル、および置換アリール-(C1-3)アルキルからなる群より選択され;かつ
mは1、2、3もしくは4である;
2,7-ジアミノ-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4,5,6-テトラヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;
(Z)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)-N'-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)プロパンイミドアミド;
その混合物、あるいはその薬学的に許容される塩。
[本発明1019]
前記少なくとも1つの化合物が下記からなる群より選択される、本発明1018の方法:
2-アミノ-4-(2-クロロフェニル)ブタン-1-オール;
2-(3-アミノヘキシル)フェノール;
4-(2-クロロフェニル)-ブタン-2-アミン;
4-(2-クロロフェニル)-2-メチルアミノ-ブタン;
4-(2-フルオロフェニル)ブタン-2-アミン;
4-(2-ブロモフェニル)ブタン-2-アミン;
4-(2-ヨードフェニル)ブタン-2-アミン;
4-(2-メトキシフェニル)ブタン-2-アミン;
2-(3-アミノブチル)フェノール;
3-(3,4-ジエトキシフェニル)プロパン-1-アミン;
4-(4-クロロフェニル)ブタン-2-アミン;
4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-アミン;
2-(5-クロロ-1-メチル-1H-インドル-3-イル)エタンアミン;
1-(5-フルオロ-1-メチル-1H-インドル-3-イル)プロパン-2-アミン;
1-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インドル-3-イル)プロパン-2-アミン;
2,7-ジアミノ-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4,5,6-テトラヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;
(Z)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)-N'-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)プロパンイミドアミド;
その混合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1020]
前記組成物が、レボドパ、クロザピン、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、ピリベジル、カベルゴリン、アポモルフィン、およびリスリド、その塩、ならびにその混合物からなる群より選択される少なくとも1つの薬物をさらに含む、本発明1018の方法。
[本発明1021]
前記患者に、レボドパ、クロザピン、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、ピリベジル、カベルゴリン、アポモルフィン、およびリスリド、その塩、ならびにその混合物からなる群より選択される少なくとも1つの薬物を含む第二の薬学的組成物をさらに投与する、本発明1018の方法。
本発明は、D3ドーパミン受容体(SEQ ID NO:1のアミノ酸配列)のためのシグナル伝達経路が特定の耐性および遅い反応停止(SRT)特性を有するとの発見に関する。D3ドーパミン受容体発現の変化を示す神経障害において、耐性および遅い反応停止(SRT)特性が異常に発現され、病理に寄与すると考えられる。
本明細書において用いられる、以下の用語はそれぞれ、この項においてそれに関連する意味を有する。
本発明において有用な化合物は、有機合成の分野において周知の技術を用いて合成してもよい。
式(I)中:
R1、R2およびR3はH、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アセトアミド、ハロ、アルコキシ、ニトロ、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アリール-(C1-3)アルキル、置換アリール-(C1-3)アルキル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、ホルミル、アルキル-カルボニル、アリール-カルボニル、およびヘテロアリール-カルボニルからなる群より独立に選択され;
R4およびR5はH、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アリール-(C1-3)アルキル、および置換アリール-(C1-3)アルキルからなる群より独立に選択され;かつ、
nは2、3、4または5である。
2-アミノ-4-(2-クロロフェニル)ブタン-1-オール
;
2-(3-アミノヘキシル)フェノール
;
4-(2-クロロフェニル)-ブタン-2-アミン
;
4-(2-クロロフェニル)-2-メチルアミノ-ブタン(4-(2-クロロフェニル)-N-メチルブタン-2-アミンとしても公知)
;
4-(2-フルオロフェニル)ブタン-2-アミン
;
4-(2-ブロモフェニル)ブタン-2-アミン
;
4-(2-ヨードフェニル)ブタン-2-アミン
;
4-(2-メトキシフェニル)ブタン-2-アミン
;
2-(3-アミノブチル)フェノール
;
3-(3,4-ジエトキシフェニル)プロパン-1-アミン
;
4-(4-クロロフェニル)ブタン-2-アミン
;
4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-アミン
;
その混合物、またはその薬学的に許容される塩。
式(IIa)または(IIb)中:
R1およびR2はH、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アセトアミド、ハロ、アルコキシ、ニトロ、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アリール-(C1-3)アルキル、置換アリール-(C1-3)アルキル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、ホルミル、アルキル-カルボニル、アリール-カルボニル、およびヘテロアリール-カルボニルからなる群より独立に選択され;
R3およびR4はH、C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、および置換C1-6アルキルからなる群より独立に選択され;
R5はH、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アリール-(C1-3)アルキル、および置換アリール-(C1-3)アルキルからなる群より選択され;かつ、
mは1、2、3もしくは4である。
2-(5-クロロ-1-メチル-1H-インドル-3-イル)エタンアミン
;
1-(5-フルオロ-1-メチル-1H-インドル-3-イル)プロパン-2-アミン
;
1-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インドル-3-イル)プロパン-2-アミン
;
その混合物、またはその薬学的に許容される塩。
2,7-ジアミノ-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4,5,6-テトラヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリル
(Z)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)-N'-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)プロパンイミドアミド
その混合物、またはその薬学的に許容される塩。
1つの局面において、本発明は、パーキンソン病を患っている患者のレボドパ誘発性ジスキネジアを治療する、改善する、または予防する方法を含む。方法は、患者に下記からなる群より選択される少なくとも1つの化合物の治療的有効量を含む薬学的組成物を投与する段階を含む:
式(I)の化合物:
式(I)中:
R1、R2およびR3はH、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アセトアミド、ハロ、アルコキシ、ニトロ、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アリール-(C1-3)アルキル、置換アリール-(C1-3)アルキル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、ホルミル、アルキル-カルボニル、アリール-カルボニル、およびヘテロアリール-カルボニルからなる群より独立に選択され;
R4およびR5はH、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アリール-(C1-3)アルキル、および置換アリール-(C1-3)アルキルからなる群より独立に選択され;かつ、
nは2、3、4もしくは5である;
式(IIa)または(IIb)の化合物:
式(IIa)または(IIb)中:
R1およびR2はH、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アセトアミド、ハロ、アルコキシ、ニトロ、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アリール-(C1-3)アルキル、置換アリール-(C1-3)アルキル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、ホルミル、アルキル-カルボニル、アリール-カルボニル、およびヘテロアリール-カルボニルからなる群より独立に選択され;
R3およびR4はH、C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、および置換C1-6アルキルからなる群より独立に選択され;
R5はH、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アリール-(C1-3)アルキル、および置換アリール-(C1-3)アルキルからなる群より選択され;かつ、
mは1、2、3もしくは4である;
2,7-ジアミノ-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4,5,6-テトラヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;
(Z)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)-N'-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)プロパンイミドアミド;
その混合物、あるいはその薬学的に許容される塩。
その混合物、またはその薬学的に許容される塩。
式(I)の化合物:
式(I)中:
R1、R2およびR3はH、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アセトアミド、ハロ、アルコキシ、ニトロ、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アリール-(C1-3)アルキル、置換アリール-(C1-3)アルキル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、ホルミル、アルキル-カルボニル、アリール-カルボニル、およびヘテロアリール-カルボニルからなる群より独立に選択され;
R4およびR5はH、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アリール-(C1-3)アルキル、および置換アリール-(C1-3)アルキルからなる群より独立に選択され;かつ、
nは2、3、4もしくは5である;
式(IIa)または(IIb)の化合物:
式(IIa)または(IIb)中:
R1およびR2はH、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アセトアミド、ハロ、アルコキシ、ニトロ、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アリール-(C1-3)アルキル、置換アリール-(C1-3)アルキル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、ホルミル、アルキル-カルボニル、アリール-カルボニル、およびヘテロアリール-カルボニルからなる群より独立に選択され;
R3およびR4はH、C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、および置換C1-6アルキルからなる群より独立に選択され;
R5はH、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アリール-(C1-3)アルキル、および置換アリール-(C1-3)アルキルからなる群より選択され;かつ、
mは1、2、3もしくは4である;
2,7-ジアミノ-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4,5,6-テトラヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;
(Z)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)-N'-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)プロパンイミドアミド;
その混合物、あるいはその薬学的に許容される塩。
パーキンソン病を患っている患者におけるLIDの発生の根底にある分子メカニズムは、まだ十分に理解されていない。試験によって、いくつかの遺伝子の発現が運動障害動物において変化していることが明らかにされている。特に、齧歯類および霊長類の両方において、試験により運動障害動物の基底核におけるD3ドーパミン受容体発現の特異的増大が報告されている。通常D2ドーパミン受容体を発現する領域における、D3受容体発現増大の機能上の結果は不明である。
D3ドーパミン受容体耐性およびSRTを消失させうるアゴニストを同定するために、合成D3受容体優先アゴニストを機能によりスクリーニングした。化合物の機能活性を、AtT-20細胞株において個別に発現されたヒトD2、D3およびD4ドーパミン受容体を刺激することによって試験した。これらのドーパミン受容体はGタンパク質共役型内向き整流性カリウム(GIRK)チャネルに結合して活性化し、またAtT-20細胞における内因性アデニリルシクラーゼを阻害する(Kuzhikandathil et al., 2004, Mol. Cell. Neurosci. 26:144-155;Westrich & Kuzhikandathil, 2007, Biochim. Biophys. Acta- Mol. Cell Res. 1773:1747-1758)。
ハイブリッド構造に基づく(HSB)プロトコル(Koratgere & Welsh, 2006, J. Comp. Aided Mol. Des. 20:789-802;図3)を用いて、耐性およびSRT特性を誘発しないD3受容体アゴニストの新しいクラスに属するさらなる化合物を同定した。HSBプロトコルは5つの下位相からなる(図3)。第I相は、供給業者から入手可能な小分子の包括的電子データベースの構築に対応する。第II相は、MDシミュレーションからの3D構造スナップショットから出発するハイブリッドファーマコフォアを用いての化合物の開発およびスクリーニングに対応する。第III相は、ハイブリッドファーマコフォアスクリーニングを通過する化合物を、小分子の拡充されたデータベースを開発するために、クラスター化、フィルタリング、化学的空間解析および分類モデルにかけることに対応する。第IV相は、拡充されたデータベースからの分子のDRD3受容体へのドッキングに対応し、スコアはコンセンサススコアリング法から誘導した。第V相は、最高順位の化合物のすべてのドーパミン受容体に対する活性についての試験に対応する。
商業的供給業者からの化合物からなるZincデータベースのサブセット(Irwin & Soichet, 2005, J. Chem. Inf. Models 45:177-82)は、天然物、PDBからのリガンドおよびFDA認可薬物を含む他の化合物とともに、300万近い化合物の完全なデータベースを形成している。すべての化合物はsdf形式のファイルとして得、Mol2形式に変換し、Tripos力場を用いてエネルギーを最小とした。さらに、データベースのすべての分子を、冗長性についてフィルタリングし、それらの対応する供給業者リストに従って改名した。
組み合わせたファーマコフォア(ハイブリッドファーマコフォアとも呼ぶ)の生成は方法の重要な段階である。したがって、PBZIとD3受容体との間の相互作用の基本的特徴を取り込むためにファーマコフォアをカスタマイズすることは重要である。
フィルタリングスキーム:
ファーマコフォアに基づくスクリーニングから得た化合物を、CHEMAXONプログラムから誘導した、形状、logP、体積、TPSAおよび分子量などの、それらの物理化学的性質に基づいてクラスター化した。Lipinskiの経験則(rule of five)を第一のフィルターとして適用し、血液脳関門(BBB)透過について化合物をふるい落としうる、BBB透過に基づく回帰モデルが第二レベルのフィルターである(Kortagere et al., 2008, Pharm. Res. 8:1836-45)。BBB回帰モデルは下記のように記載される一般化されたモデルである:
logBB(pred) = 0.3408*logP - 0.0192*TPSA + 0.2503*a_nN + 0.1467*a_nO + 0.1069*logs - 0.0011*mass - 0.0001*volume 0.0602*# rot. bonds.
式中:a_nNは窒素原子の数であり、a_nOは酸素原子の数であり、TPSAは位相幾何学的極性表面積であり、logSは溶解度であり、かつlogPは水/オクタノール分配係数および疎水性の尺度であり、かつ# rot. bondsは回転可能な結合の数である。
化合物の化学的空間解析を実施して、化合物が1つまたは複数の化学的クラスに属しているかどうかを解析する。クエリー構造に対して化学的に異なるアウトライアーを除去する;しかし、広いカットオフを用いて、母核変換(scaffold hoping)を可能にする。化合物のクラスター化およびQSARに基づく分類を、サポートベクターマシン(SVM)技術を用いて実施する。BBBを透過しうる化合物を分類するため、およびPXR活性化物質を分類するための、SVMに基づくモデルの方法および適用が良好な精度で行われている。
予備的ドッキングのためにGOLDプログラムを用いる。確立したリガンドのための活性部位を、半径8Åの球内にリガンドを含みうるすべての残基と規定する。高速ドッキングのために、GOLDドッキングプログラムにおける「ライブラリスクリーニングモード」オプションを用いる。さらに、遺伝的アルゴリズムの非決定論的性質を考慮して、各リガンドについて50の独立したドッキングを実行する。ドッキングした構造の全セットを、分子モデリングパッケージSYBYL(Tripos Inc., St Louis, Missouri, USA)を用いてエネルギー最小化する。ドッキングした受容体-リガンド複合体を、各リガンド原子とタンパク質原子との相互作用の性質に基づき、カスタマイズ可能な知識に基づくスコアリング関数を用いて採点する。方法および規準化スキームの詳細はKortagere et al. (Pharm. Res. 2009, 4:1001-11)に論じられている。さらに、Goldscore、Chemscore、コンタクトスコアおよび形状加重スコアリングスキームを含むコンセンサススコアリングスキームを用いて、化合物を順位付ける。コンセンサススキームを用いてのPXR化合物の分類における最近の適用がKortagere et al.に詳細に記載されている。同様のスキームを実行して、D3受容体に結合する最高順位の化合物を誘導する。用いるドッキングプログラムは、結合部位でいくらかのレベルの受容体柔軟性を提供する。しかし、このレベルのスクリーニングは計算的に高価で、あまり必要とされないと考えられるため、これを用いて完全な誘導適合モデルを得ることはできない。代替法として、スクリーニングレベルの代わりに最終の25の最もうまくドッキングした分子に対して誘導適合概念を用いるために十分に記載されている、Glideと呼ばれる別のドッキングプログラムを用いてもよい。これにより、(a)最もうまくドッキングした複合体を確実に再ドッキングおよび再スコアリングし;かつ(b)1つのドッキングまたはスコアリングプログラムでドッキングプロセスの複雑さを効率的に捕捉しうるものはないため、複数のドッキングプログラムを用いて、実験による妥当性確認の候補リストに入っている最高順位の分子を確実に効率的にスクリーニングする。
上で同定したリード化合物を、耐性およびSRT特性を誘導することなくD3受容体を活性化する、それらの能力を調べるために、細胞ベースの検定において評価する。様々なドーパミン受容体サブタイプにおける選択性を、様々なドーパミン受容体サブタイプを安定に発現しているAtT-20神経内分泌細胞株から機能用量反応曲線を作成することによって評価する。細胞毒性は、内分泌、神経細胞および肝細胞型を代表する3つの異なる細胞株の増殖および細胞死に対するリード化合物の効果を測定することによって評価する。リード化合物が前臨床開発プロトコルを通過して進むかどうかを判定する各基準を図8に示す。
化合物がD3ドーパミン受容体のアゴニストであるかどうかを調べるために、ヒトD3受容体を安定に発現するAtT-20神経内分泌細胞株を用いる。最初のスクリーニングにおいて、300nMリード化合物のGタンパク質共役型内向き整流性カリウム(GIRK)チャネルを活性化する能力(図1)をホールセル電圧固定記録を用いて測定する。プロトコルは、ホールセル電圧固定を実施し、アゴニスト誘発性のGIRK反応を測定するために、以前に用いられている。急性のリガンド誘発性のGIRK電流を、等しい濃度の天然アゴニストのドーパミンまたは完全アゴニストのキンピロールによって誘発されるものと比較する。反応の特異性を、非形質移入AtT-20細胞において、またD2様ドーパミン受容体アンタゴニストのエチクロプリドおよびD3受容体選択的アンタゴニストのGR218231((+)-(2R)-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-[[(4-メトキシフェニル)スルホニル]メチル]-N,N-ジプロピル-2-ナフタレンアミン)存在下で、リード化合物によって誘発されるGIRK反応を測定することによって判定する。さらなる開発が考慮されるためには、リード化合物は等しい濃度(300nM)のドーパミンまたはキンピロールによって誘発されるものと等しい、またはそれよりも大きいGIRK反応を生成すべきである。
化合物がD3受容体耐性およびSRTを消失させるかどうかを調べるために、リード化合物の2回連続の処理に対するD3受容体によって活性化されたGIRK反応を測定する。図9に示すとおり、一回目の反応に対する二回目の反応の比は、耐性を消失させるアゴニストでは1に近いが、耐性を誘発するアゴニスト(例えば、ドーパミンおよびキンピロール)では約0.4である。1つの態様において、さらなる考察のために、リード化合物の一回目のGIRK反応に対する二回目の反応の比は0.7から1.0の間であるべきである。
D2S、D2L、D3、D4.2およびD4.4ドーパミン受容体のヒトイソ型を安定に発現しているAtT-20神経内分泌細胞株が利用可能である。加えて、D1ドーパミン受容体および5HT-1Aセロトニン受容体を安定に発現しているAtT-20細胞も利用可能である。さらに、非形質移入AtT-20細胞は内因性ソマトスタチンおよびムスカリン受容体を発現する。
リード化合物の細胞毒性を調べるために、細胞増殖標識試薬のWST-1(2-(4-ヨードフェニル)-3-(4-ニトロフェニル)-5-(2,4-ジスルホフェニル)-2H-テトラゾリウム、一ナトリウム塩;Roche Applied Science)を用いる。3つの異なる細胞株(神経内分泌細胞のモデルとしてAtT-20細胞、カテコールアミン作動性神経細胞のモデルとしてCAD細胞および肝細胞のモデルとしてHepG2)の増殖に対するリード化合物の効果を調べる。一緒に、3つの細胞株は細胞毒性についての予備的スクリーニングを提供する。
本発明において有用な化合物を、LIDのラット線条体内6-OHDA損傷モデルにおいてAIMスコアを低減する能力について評価する。
ドーパミンD3受容体を標的とする耐性誘導および非耐性誘導アゴニストは移動運動活動を差別的に変化させる。具体的には、耐性誘導化合物(例えば、PD128907、(4aR,10bR)-3,4a,4,10b-テトラヒドロ-4-プロピル-2H,5H-[1]ベンゾピラノ-[4,3-b]-1,4-オキサジン-9-オール塩酸塩としても公知;キンピロール;およびPBZI)は、移動運動の初期阻害およびその後の刺激によって特徴付けられる、二相性移動運動効果を誘導する。
D3受容体の耐性およびSRT特性が線条体内6-ヒドロキシドーパミン(6-OHDA)損傷ラットにおけるLIDの発現に寄与しているとすれば、レボドパ投与前のPBZIなどの非耐性誘導D3受容体アゴニストの投与はジスキネジアに関与する症状を低減または消失させるはずである。
本発明の化合物は、パーキンソン病治療のために有用な1つまたは複数のさらなる化合物との併用で、本発明の方法において有用であることが意図される。これらのさらなる化合物は、本発明の化合物またはパーキンソン病の症状を治療、予防、もしくは低減することが公知の化合物、例えば、市販の化合物を含みうる。
投与法は、有効量を構成するものに影響をおよぼしうる。治療製剤を患者に、LID開始の前または後のいずれかに投与してもよい。さらに、いくつかの分割用量、ならびにスタッガート用量(staggered dosage)を毎日もしくは連続で投与してもよく、または用量を持続的に注入してもよく、またはボーラス注射でもよい。さらに、治療製剤の用量を、治療または予防状況の緊急性によって指示されるのに比例して増量または減量してもよい。
経口適用のために、特に適切であるのは錠剤、糖衣錠、液剤、滴剤、坐剤、またはカプセル剤、カプレットおよびゲルキャップである。経口使用が意図される組成物は、当技術分野において公知の任意の方法に従って調製してもよく、そのような組成物は、錠剤の製造に適した不活性、非毒性の薬学的賦形剤からなる群より選択される1つまたは複数の物質を含んでいてもよい。そのような賦形剤には、例えば、ラクトースなどの不活性希釈剤;トウモロコシデンプンなどの造粒および崩壊剤;デンプンなどの結合剤;ならびにステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤が含まれる。錠剤はコーティングされていなくてもよく、または優雅さのため、もしくは活性成分の放出を遅らせるために、公知の技術によってコーティングされていてもよい。経口使用のための製剤は、中で活性成分が不活性希釈剤と混合されている、ゼラチン硬カプセルとして提供してもよい。
非経口投与のために、本発明の化合物を、注射もしくは注入、例えば、静脈内、筋肉内もしくは皮下注射もしくは注入のため、またはボーラス投与および/もしくは持続注入のために製剤してもよい。任意に懸濁化剤、安定化剤および/または分散剤などの他の製剤物質を含む、油性または水性媒体中の懸濁剤、液剤または乳剤を用いてもよい。
本発明のさらなる剤形には、米国特許第6,340,475号、第6,488,962号、第6,451,808号、第5,972,389号、第5,582,837号、および第5,007,790号に記載の剤形が含まれる。本発明のさらなる剤形には、米国特許出願第20030147952号、第20030104062号、第20030104053号、第20030044466号、第20030039688号、および第20020051820号に記載の剤形も含まれる。本発明のさらなる剤形には、PCT出願国際公開公報第03/35041号、第03/35040号、第03/35029号、第03/35177号、第03/35039号、第02/96404号、第02/32416号、第01/97783号、第01/56544号、第01/32217号、第98/55107号、第98/11879号、第97/47285号、第93/18755号、および第90/11757に記載の剤形も含まれる。
特定の態様において、本発明の製剤は、短期、急速オフセット、ならびに制御、例えば、持続放出、遅延放出およびパルス状放出製剤であってもよいが、それらに限定されるわけではない。
本発明の化合物の治療的有効量または用量は、患者の年齢、性別および体重、患者の現在の医学的状態ならびに治療中の患者のパーキンソン病の進行に依存することになる。当業者であれば、これらおよび他の因子に応じて適切な用量を決定することができるであろう。
特に記載がないかぎり、すべての出発原料および樹脂は商業的供給業者から入手し、精製せずに用いた。
AtT-20マウス下垂体細胞を5%FBS、10%熱不活化ウマ血清、2mMグルタミンおよび50μg/mlゲンタマイシンを含むHam's F10培地(Invitrogen, Carlsbad, CA)中で培養した。ヒトD2S、D2L、D3、およびD4.2および受容体を安定に発現しているAtT-20細胞を、500μg/ml G418を補足した前述のF10培地(Invitrgen)中で維持した。電気生理学的特徴付けのために、細胞を、40μg/mlポリL-リジン(Sigma-Aldrich)でコーティングしたカバーガラス上に播種した。様々なヒトドーパミン受容体を安定に発現しているAtT-20細胞の生成および特徴付けが以前に報告されている(Kuzhikandathil & Oxford, 2000, J. Gen. Physiol. 115:697-706;Kuzhikandathil et al., 1998, Mol. Cell Neurosci. 12:390-402;Kuzhikandathil & Bartoszyk, 2006, Neuropharm. 51:873-884;Westrich & Kuzhikandathil, 2007, Biochim. Biophys. Acta- MCR 1773:1747-1758;Kuzhikandathil et al., 2004, Mol. Cell Neurosci. 26:144-155;Westrich et al., 2010, Biochem. Pharmacol. 79:897-907)。
環状AMP(cAMP)レベルを、以前に記載のとおり(Kuzhikandathil & Bartoszyk, 2006, Neuropharm. 51:873-884)、cAMP Biotrak Enzymeimmunoassay(EIA)キット(GE Healthcare, Piscataway, NJ, USA)を用いて評価した。それぞれ処理した試料のcAMPレベルを三つ組で検定し、全実験を3回独立の時間に繰り返した。
アゴニストによって活性化した電流を、以前に記載のとおり(Kuzhikandathil & Oxford, 2000, J. Gen. Physiol. 115:697-706;Kuzhikandathil et al., 1998, Mol. Cell Neurosci. 12:390-402;Kuzhikandathil & Bartoszyk, 2006, Neuropharm. 51:873-884;Westrich & Kuzhikandathil, 2007, Biochim. Biophys. Acta- MCR 1773:1747-1758;Kuzhikandathil et al., 2004, Mol. Cell Neurosci. 26:144-155;Westrich et al., 2010, Biochem. Pharmacol. 79:897-907)、ホールセルパッチクランプ技術により、電圧固定および電流固定モードで測定した。薬物溶液を細胞に、マルチバレルマイクロピペットアレイを介して送達した。細胞サイズにおける変動を説明するために、電流反応を細胞キャパシタンスに対して規準化した。
分散分析(ANOVA)およびホルム-シダック多重対比較検定およびスチューデンツt検定を、SigmaPlot(登録商標)11ソフトウェア(SPSS Inc.)により行った。データは、確立値(P)が0.05未満の場合に統計学的有意と考えた。
Gタンパク質共役受容体に対する小分子阻害剤を設計するためのHSBプロトコルが記載されている(Kortagere & Welsh, 2006, J. Compu.t Aided Mo.l Des. 20(12):789-8026)。簡単に言うと、この方法は、商業的供給業者からの小分子に焦点をあてたライブラリの作成に関与していた。データベースのすべての分子をUNITY形式に変換し、SYBYL(SYBYL 8.0, Tripos International)に統合されたUNITYモジュールを用いてスクリニングした。
PBZIおよび4-(2-クロロフェニル)-ブタン-2-アミンを、それらのドーパミン受容体との相互作用について特徴付けた。いずれの化合物もD3ドーパミン受容体を介してGタンパク質共役型内向き整流性カリウム(GIRK)チャネルを活性化し(図2)、アデニリルシクラーゼ活性を阻害した(図11)。両化合物のインビトロ機能データを表1に示す。最も興味深いのは、伝統的なD2/D3受容体アゴニストとは異なり、PBZIおよび4-(2-クロロフェニル)-ブタン-2-アミンはD3Rの耐性およびSRT特性を消失させたという知見であった(図2)。これら2つの化合物は、D3受容体の耐性およびSRT特性を消失させるが、完全アゴニストである、新しいクラスのD3ドーパミン受容体アゴニストである。
図9Aは、受容体を内因性アゴニストのドーパミンで刺激した場合の、天然GIRKチャネルのD3ドーパミン受容体誘発性の活性化を示す。D3受容体の耐性特性を、一回目のアゴニスト誘発性の反応に対する二回目の反応の比として定量する。D3受容体耐性特性は、D3受容体-アデニリルシクラーゼおよび-マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ経路でも観察される(Kuzhikandathil & Bartoszyk, 2006, Neuropharm. 51:873-884;Westrich & Kuzhikandathil, 2007, Biochim. Biophys. Acta-MCR 1773:1747-1758)。加えて、図9Aは、アゴニスト除去後のアゴニスト誘発性の反応の遅延停止である、D3受容体SRT特性を示している。耐性D3受容体は異なるコンフォメーションをとり(Westrich et al., 2010, Biochem. Pharmacol. 79:897-907)、耐性およびSRT特性はこの異なるコンフォメーション状態を変化させる機能的に選択的なアゴニストによって調節されうることを示唆している。D3受容体耐性およびSRT特性を調節しうるアゴニストを同定するために、10の異なるアゴニストを、検定としてD3受容体-GIRKチャネルシグナル伝達経路を用い、それらの耐性およびSRTを誘導する能力についてスクリーニングした。選択したアゴニストは内因性リガンドのドーパミン、D3に対する選択性を示すリガンド、およびパーキンソン病を治療するために臨床で使用される化合物を含んでいた。図9Cの結果は、ほとんどのアゴニストが耐性を誘導したが、2つのアゴニスト、シス-8OH-PBZIおよびFAUC73は耐性特性を消失させたことを示唆している。興味深いことに、PD128907は、他のアゴニストとは著しく異なる、増強された耐性を誘導した。
新規クラスのD3ドーパミン受容体アゴニストのインビボでの行動効果を判定するために、PBZIならびに伝統的な耐性およびSRTを誘導するD3ドーパミン受容体アゴニストのPD128907((4aR,10bR)-3,4a,4,10b-テトラヒドロ-4-プロピル-2H,5H-[1]ベンゾピラノ-[4,3-b]-1,4-オキサジン-9-オール塩酸塩)の効果を比較した。図12は、PD128907が新規オープンフィールド活動試験において二相性移動運動反応を誘発したことを示している。これに対し、PBZI(耐性およびSRTを誘発しない)は、一相性移動運動反応だけを誘導した。したがって、この新しい結果は、本明細書に記載の新しいクラスのD3ドーパミン受容体アゴニストに対して可能性のある行動スクリーンを同定した。
新規クラスのD3受容体アゴニストの治療上の可能性をさらに評価するために、線条体におけるD3受容体のアップレギュレーションがパーキンソン病におけるレボドパ誘発性ジスキネジア(LID)の発生に寄与しているとの仮説を試験した。パーキンソン病の一側性線条体内6-OHDA損傷ラットモデルは詳細に特徴付けられており、パーキンソン病を治療するための神経保護および移植戦略を試験するために広く用いられている(Winkler et al., 2002, Neurobiol. Dis. 10(2):165-86)。このラットパーキンソン病モデルにおける黒質ドーパミンニューロンの部分的かつゆっくり進行する変性、および同時の運動欠損発生は、パーキンソン病を患っている患者で観察される進行性の悪化を模倣しているようであった(Winkler et al., 2002, Neurobiol. Dis. 10(2):165-86)。特に興味深いのは、この動物モデルにおけるLIDの発生で、これは臨床で見られる異常不随意運動(AIM)に類似している。
耐性誘導性(PD128907)および非耐性誘導性D3受容体アゴニスト(PBZIまたは4-(2-クロロフェニル)-ブタン-2-アミン)の慢性レボドパ治療に関連するジスキネジアを低減する能力をラットモデルで試験した。対照(食塩水)、PD128907(0.1mg/kg、sc)、PBZI(17mg/kg、sc)または4-(2-クロロフェニル)-ブタン-2-アミン(20mg/kg)をレボドパ治療の10分前に投与した。図13Aは、17日目(慢性L-DOPA相)の損傷動物の全AIMスコア(移動運動、軸、肢および口舌を含む)に対する、対照、PD128907(耐性誘導性D2/D3アゴニスト)およびPBZI(非耐性誘導性D3/D3アゴニスト)の経時的効果を示す。興味深いことに、レボドパ投与の前でさえ、PD128907の損傷動物への投与はそれ自体でジスキネジアを誘導した。これは、LIDがパーキンソン病治療に用いるドーパミン受容体アゴニストによっても誘発されうるとの臨床報告と一致している。
Balb/cマウスにおける移動行動に対するPBZIの効果を評価した。本実験の特定の目的は:(a)PBZIがBalb/cマウスにおいて移動運動の低減を誘導するかどうかを調べること;(b)より長い試験セッションを通してPBZIの効果を評価すること;および(c)PD128907がBalb/cマウスにおいて二相性移動運動効果を誘発するかどうかを調べることであった。
安定に発現されたD3受容体はAtT-20神経内分泌細胞における内因性GIRKチャネルに結合し、自発性活動電位および分泌を調節する(Kuzhikandathil & Oxford, 1999, J. Neurosci. 19(5):1698-1707;Kuzhikandathil & Oxford, 2000, J. Gen. Physiol. 115:697-706;Kuzhikandathil et al., 1998, Mol. Cell Neurosci. 12:390-402)。安定に発現されたヒトD3ドーパミン受容体のドーパミンによる活性化は、最初の適用中に自発性活動電位を阻害したが、その後の適用後には阻害しなかった(図16A)。これに対し、耐性およびSRT消失アゴニストのPBZIによるD3受容体の活性化は、最初の適用およびその後の適用中に自発性活動電位を阻害した(図16B)。この結果は、耐性を誘導するD3受容体アゴニストによるニューロン発火の調節は、耐性を誘導しないものとは非常に異なることを示唆している。後者のクラスのアゴニストはD3受容体をD2受容体の機能的等価物に変換する。
図9C、2Aおよび2Cにおける結果は、PD128907が重度の耐性およびSRTを誘導することを示し;興味深いことに、耐性およびSRTを誘導しないPBZIは、PD128907と少数の中核構造要素を共有している(図6)。PD128907およびPBZIの耐性およびSRTを誘導する能力における明確な差は、D3受容体相同性モデルにおいてドッキングしたこれらの化合物の比較モデリング試験が、耐性およびSRT特性を消失させるさらなる化合物をスクリーニングするためのファーマコフォアモデル開発のための情報をもたらしうることを示唆していた。
新しいクラスのD3受容体アゴニストの機能効果を比較するために、PBZI(表2)およびES609(表3)をヒトD3、D2S、D2LまたはD4.2を安定に発現しているAtT-20細胞で試験した。機能有効性を、これらの「D2様」ドーパミン受容体に結合したアデニリルシクラーゼを阻害する、またはGIRKチャネルを活性化する、PBZIおよびES609の能力を評価することによって判定した。アデニリルシクラーゼ阻害およびGIRKチャネル活性化についてのPBZIおよびES609のEC50値はD3受容体では0.2nMから30nMの範囲であった。完全アゴニストであるキンピロールの飽和濃度(300nM)により誘発された反応と比較することにより、結果はアデニリルシクラーゼおよびGIRKチャネル検定の両方でPBZIおよびES609はD3受容体における完全アゴニストであることを示した。これに対し、両方の化合物はD2Sドーパミン受容体では部分アゴニストであった。D2Lドーパミン受容体では、PBZIは両方の検定で完全アゴニストであり;これに対し、ES609はアデニリルシクラーゼ検定ではいかなる反応も誘発せず、GIRKチャネル検定では部分アゴニストであった。D4.2ドーパミン受容体では、アデニリルシクラーゼ検定においてPBZIは反応を誘発せず、ES609は部分アゴニストであった。GIRKチャネル検定において、PBZIはD4.2受容体における部分アゴニストであったが、ES609は反応を誘発しなかった。全体としてこれらの結果は、PBZIおよびES609はいずれもD3受容体における完全アゴニストであり、他のD2様ドーパミン受容体では部分アゴニストであるか、または反応を誘発しないかのいずれかであった。
*、P<0.05、統計学的有意、スチューデンツt検定。†、300nM PBZI存在下でアデニリルシクラーゼ阻害は見られないが;300nMキンピロールは約70%阻害を誘発する。ND-判定していない;EC50を判定するための完全な用量反応実験を行わなかった;データはPBZIの1つの濃度(300nM)について得た。±平均の標準偏差。
*、P<0.05、統計学的有意、スチューデンツt検定。†、300nM ES609存在下でアデニリルシクラーゼ阻害は見られないが;300nMキンピロールは約80%阻害を誘発する。††、300nM ES609はGIRK反応を誘発しないが;300nMキンピロールは完全なGIRK反応を誘発する。ND-判定していない;EC50を判定するための完全な用量反応実験を行わなかった;データはES609の1つの濃度(300nM)について得た。±平均の標準偏差。
Claims (21)
- 少なくとも1つの薬学的に許容される担体および下記からなる群より選択される少なくとも1つの化合物を含む薬学的組成物:
以下の式(I)の化合物
式(I)中
R1、R2およびR3はH、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アセトアミド、ハロ、アルコキシ、ニトロ、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アリール-(C1-3)アルキル、置換アリール-(C1-3)アルキル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、ホルミル、アルキル-カルボニル、アリール-カルボニル、およびヘテロアリール-カルボニルからなる群より独立に選択され;
R4およびR5はH、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アリール-(C1-3)アルキル、および置換アリール-(C1-3)アルキルからなる群より独立に選択され;かつ
nは2、3、4もしくは5である;
以下の式(IIa)または(IIb)の化合物
式(IIa)または(IIb)中
R1およびR2はH、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アセトアミド、ハロ、アルコキシ、ニトロ、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アリール-(C1-3)アルキル、置換アリール-(C1-3)アルキル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、ホルミル、アルキル-カルボニル、アリール-カルボニル、およびヘテロアリール-カルボニルからなる群より独立に選択され;
R3およびR4はH、C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、および置換C1-6アルキルからなる群より独立に選択され;
R5はH、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アリール-(C1-3)アルキル、および置換アリール-(C1-3)アルキルからなる群より選択され;かつ
mは1、2、3もしくは4である;
2,7-ジアミノ-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4,5,6-テトラヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;
(Z)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)-N'-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)プロパンイミドアミド;
その混合物、あるいはその薬学的に許容される塩。 - 式(I)中、R1、R2およびR3がH、シアノ、ハロ、アルコキシ、ニトロ、C1-6アルキル、およびカルボキシからなる群より独立に選択される、請求項1記載の組成物。
- 式(I)中、R4およびR5がH、C1-6アルキル、および置換C1-6アルキルからなる群より独立に選択される、請求項1記載の組成物。
- 式(I)中、nが2である、請求項1記載の組成物。
- 式(IIa)または(IIb)中、mが1または2である、請求項1記載の組成物。
- 前記少なくとも1つの化合物が下記からなる群より選択される、請求項1記載の組成物:
2-アミノ-4-(2-クロロフェニル)ブタン-1-オール;
2-(3-アミノヘキシル)フェノール;
4-(2-クロロフェニル)-ブタン-2-アミン;
4-(2-クロロフェニル)-2-メチルアミノ-ブタン;
4-(2-フルオロフェニル)ブタン-2-アミン;
4-(2-ブロモフェニル)ブタン-2-アミン;
4-(2-ヨードフェニル)ブタン-2-アミン;
4-(2-メトキシフェニル)ブタン-2-アミン;
2-(3-アミノブチル)フェノール;
3-(3,4-ジエトキシフェニル)プロパン-1-アミン;
4-(4-クロロフェニル)ブタン-2-アミン;
4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-アミン;
2-(5-クロロ-1-メチル-1H-インドル-3-イル)エタンアミン;
1-(5-フルオロ-1-メチル-1H-インドル-3-イル)プロパン-2-アミン;
1-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インドル-3-イル)プロパン-2-アミン;
2,7-ジアミノ-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4,5,6-テトラヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;
(Z)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)-N'-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)プロパンイミドアミド;
その混合物、またはその薬学的に許容される塩。 - パーキンソン病を患っている患者のレボドパ誘発性ジスキネジアを治療する、改善する、または予防する方法であって、該患者に下記からなる群より選択される少なくとも1つの化合物の治療的有効量を含む薬学的組成物を投与する段階を含む、方法:
以下の式(I)の化合物
式(I)中
R1、R2およびR3はH、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アセトアミド、ハロ、アルコキシ、ニトロ、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アリール-(C1-3)アルキル、置換アリール-(C1-3)アルキル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、ホルミル、アルキル-カルボニル、アリール-カルボニル、およびヘテロアリール-カルボニルからなる群より独立に選択され;
R4およびR5はH、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アリール-(C1-3)アルキル、および置換アリール-(C1-3)アルキルからなる群より独立に選択され;かつ
nは2、3、4もしくは5である;
以下の式(IIa)または(IIb)の化合物
式(IIa)または(IIb)中
R1およびR2はH、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アセトアミド、ハロ、アルコキシ、ニトロ、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アリール-(C1-3)アルキル、置換アリール-(C1-3)アルキル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、ホルミル、アルキル-カルボニル、アリール-カルボニル、およびヘテロアリール-カルボニルからなる群より独立に選択され;
R3およびR4はH、C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、および置換C1-6アルキルからなる群より独立に選択され;
R5はH、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アリール-(C1-3)アルキル、および置換アリール-(C1-3)アルキルからなる群より選択され;かつ
mは1、2、3もしくは4である;
2,7-ジアミノ-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4,5,6-テトラヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;
(Z)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)-N'-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)プロパンイミドアミド;
その混合物、あるいはその薬学的に許容される塩。 - 式(I)中、R1、R2およびR3がH、シアノ、ハロ、アルコキシ、ニトロ、C1-6アルキル、およびカルボキシからなる群より独立に選択される、請求項7記載の方法。
- 式(I)中、R4およびR5がH、C1-6アルキル、および置換C1-6アルキルからなる群より独立に選択される、請求項7記載の方法。
- 式(I)中、nが2である、請求項7記載の方法。
- 式(IIa)または(IIb)中、mが1または2である、請求項7記載の方法。
- 前記少なくとも1つの化合物が下記からなる群より選択される、請求項7記載の方法:
2-アミノ-4-(2-クロロフェニル)ブタン-1-オール;
2-(3-アミノヘキシル)フェノール;
4-(2-クロロフェニル)-ブタン-2-アミン;
4-(2-クロロフェニル)-2-メチルアミノ-ブタン;
4-(2-フルオロフェニル)ブタン-2-アミン;
4-(2-ブロモフェニル)ブタン-2-アミン;
4-(2-ヨードフェニル)ブタン-2-アミン;
4-(2-メトキシフェニル)ブタン-2-アミン;
2-(3-アミノブチル)フェノール;
3-(3,4-ジエトキシフェニル)プロパン-1-アミン;
4-(4-クロロフェニル)ブタン-2-アミン;
4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-アミン;
2-(5-クロロ-1-メチル-1H-インドル-3-イル)エタンアミン;
1-(5-フルオロ-1-メチル-1H-インドル-3-イル)プロパン-2-アミン;
1-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インドル-3-イル)プロパン-2-アミン;
2,7-ジアミノ-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4,5,6-テトラヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;
(Z)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)-N'-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)プロパンイミドアミド;
その混合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 前記組成物が、レボドパ、クロザピン、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、ピリベジル、カベルゴリン、アポモルフィン、およびリスリド、その塩、ならびにその混合物からなる群より選択される薬物をさらに含む、請求項7記載の方法。
- 前記患者に前記薬学的組成物を、レボドパを含む第二の薬学的組成物と同時投与する、請求項7記載の方法。
- 前記患者に前記薬学的組成物を、レボドパを含む第二の薬学的組成物を該患者に投与するより所与の期間前に投与する、請求項7記載の方法。
- 前記所与の期間が約2分から約24時間まで変動する、請求項15記載の方法。
- 前記患者がヒトである、請求項7記載の方法。
- 患者のパーキンソン病を治療する、改善する、または予防する方法であって、該患者に下記からなる群より選択される少なくとも1つの化合物の治療的有効量を含む薬学的組成物を投与する段階を含む、方法:
以下の式(I)の化合物
式(I)中
R1、R2およびR3はH、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アセトアミド、ハロ、アルコキシ、ニトロ、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アリール-(C1-3)アルキル、置換アリール-(C1-3)アルキル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、ホルミル、アルキル-カルボニル、アリール-カルボニル、およびヘテロアリール-カルボニルからなる群より独立に選択され;
R4およびR5はH、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アリール-(C1-3)アルキル、および置換アリール-(C1-3)アルキルからなる群より独立に選択され;かつ
nは2、3、4もしくは5である;
以下の式(IIa)または(IIb)の化合物
式(IIa)または(IIb)中
R1およびR2はH、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アセトアミド、ハロ、アルコキシ、ニトロ、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アリール-(C1-3)アルキル、置換アリール-(C1-3)アルキル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、ホルミル、アルキル-カルボニル、アリール-カルボニル、およびヘテロアリール-カルボニルからなる群より独立に選択され;
R3およびR4はH、C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、および置換C1-6アルキルからなる群より独立に選択され;
R5はH、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アリール-(C1-3)アルキル、および置換アリール-(C1-3)アルキルからなる群より選択され;かつ
mは1、2、3もしくは4である;
2,7-ジアミノ-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4,5,6-テトラヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;
(Z)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)-N'-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)プロパンイミドアミド;
その混合物、あるいはその薬学的に許容される塩。 - 前記少なくとも1つの化合物が下記からなる群より選択される、請求項18記載の方法:
2-アミノ-4-(2-クロロフェニル)ブタン-1-オール;
2-(3-アミノヘキシル)フェノール;
4-(2-クロロフェニル)-ブタン-2-アミン;
4-(2-クロロフェニル)-2-メチルアミノ-ブタン;
4-(2-フルオロフェニル)ブタン-2-アミン;
4-(2-ブロモフェニル)ブタン-2-アミン;
4-(2-ヨードフェニル)ブタン-2-アミン;
4-(2-メトキシフェニル)ブタン-2-アミン;
2-(3-アミノブチル)フェノール;
3-(3,4-ジエトキシフェニル)プロパン-1-アミン;
4-(4-クロロフェニル)ブタン-2-アミン;
4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-アミン;
2-(5-クロロ-1-メチル-1H-インドル-3-イル)エタンアミン;
1-(5-フルオロ-1-メチル-1H-インドル-3-イル)プロパン-2-アミン;
1-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インドル-3-イル)プロパン-2-アミン;
2,7-ジアミノ-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4,5,6-テトラヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;
(Z)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)-N'-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)プロパンイミドアミド;
その混合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 前記組成物が、レボドパ、クロザピン、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、ピリベジル、カベルゴリン、アポモルフィン、およびリスリド、その塩、ならびにその混合物からなる群より選択される少なくとも1つの薬物をさらに含む、請求項18記載の方法。
- 前記患者に、レボドパ、クロザピン、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、ピリベジル、カベルゴリン、アポモルフィン、およびリスリド、その塩、ならびにその混合物からなる群より選択される少なくとも1つの薬物を含む第二の薬学的組成物をさらに投与する、請求項18記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US37273310P | 2010-08-11 | 2010-08-11 | |
US61/372,733 | 2010-08-11 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013524207A Division JP6245983B2 (ja) | 2010-08-11 | 2011-08-10 | パーキンソン病におけるジスキネジアを治療するための新規d3ドーパミン受容体アゴニスト |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018008981A true JP2018008981A (ja) | 2018-01-18 |
JP6542847B2 JP6542847B2 (ja) | 2019-07-10 |
Family
ID=45568172
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013524207A Active JP6245983B2 (ja) | 2010-08-11 | 2011-08-10 | パーキンソン病におけるジスキネジアを治療するための新規d3ドーパミン受容体アゴニスト |
JP2017146075A Active JP6542847B2 (ja) | 2010-08-11 | 2017-07-28 | パーキンソン病におけるジスキネジアを治療するための新規d3ドーパミン受容体アゴニスト |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013524207A Active JP6245983B2 (ja) | 2010-08-11 | 2011-08-10 | パーキンソン病におけるジスキネジアを治療するための新規d3ドーパミン受容体アゴニスト |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US9289400B2 (ja) |
EP (1) | EP2603215A4 (ja) |
JP (2) | JP6245983B2 (ja) |
CN (2) | CN103347517B (ja) |
AU (1) | AU2011289407B2 (ja) |
CA (1) | CA2807661C (ja) |
WO (1) | WO2012021629A2 (ja) |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL152486A0 (en) | 2002-10-25 | 2003-05-29 | Meir Eini | Alcohol-free cosmetic and pharmaceutical foam carrier |
US20080138296A1 (en) | 2002-10-25 | 2008-06-12 | Foamix Ltd. | Foam prepared from nanoemulsions and uses |
US10117812B2 (en) | 2002-10-25 | 2018-11-06 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Foamable composition combining a polar solvent and a hydrophobic carrier |
US9265725B2 (en) | 2002-10-25 | 2016-02-23 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Dicarboxylic acid foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof |
US7700076B2 (en) | 2002-10-25 | 2010-04-20 | Foamix, Ltd. | Penetrating pharmaceutical foam |
MXPA05004278A (es) | 2002-10-25 | 2005-10-05 | Foamix Ltd | Espuma cosmetica y farmaceutica. |
US9211259B2 (en) | 2002-11-29 | 2015-12-15 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Antibiotic kit and composition and uses thereof |
US9668972B2 (en) | 2002-10-25 | 2017-06-06 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Nonsteroidal immunomodulating kit and composition and uses thereof |
US7704518B2 (en) | 2003-08-04 | 2010-04-27 | Foamix, Ltd. | Foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof |
US8795693B2 (en) | 2003-08-04 | 2014-08-05 | Foamix Ltd. | Compositions with modulating agents |
US20080260655A1 (en) | 2006-11-14 | 2008-10-23 | Dov Tamarkin | Substantially non-aqueous foamable petrolatum based pharmaceutical and cosmetic compositions and their uses |
US8636982B2 (en) | 2007-08-07 | 2014-01-28 | Foamix Ltd. | Wax foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof |
WO2009069006A2 (en) | 2007-11-30 | 2009-06-04 | Foamix Ltd. | Foam containing benzoyl peroxide |
WO2009072007A2 (en) | 2007-12-07 | 2009-06-11 | Foamix Ltd. | Carriers, formulations, methods for formulating unstable active agents for external application and uses thereof |
US20120087872A1 (en) | 2009-04-28 | 2012-04-12 | Foamix Ltd. | Foamable Vehicles and Pharmaceutical Compositions Comprising Aprotic Polar Solvents and Uses Thereof |
WO2011013008A2 (en) | 2009-07-29 | 2011-02-03 | Foamix Ltd. | Non surface active agent non polymeric agent hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses |
WO2011013009A2 (en) | 2009-07-29 | 2011-02-03 | Foamix Ltd. | Non surfactant hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses |
US9849142B2 (en) | 2009-10-02 | 2017-12-26 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Methods for accelerated return of skin integrity and for the treatment of impetigo |
MX359879B (es) | 2009-10-02 | 2018-10-12 | Foamix Pharmaceuticals Ltd | Composiciones tópicas de tetraciclina. |
EP2603215A4 (en) | 2010-08-11 | 2015-08-05 | Philadelphia Health & Educatio | NEW DOPAMINERGIC D3 RECEPTOR AGONISTS FOR TREATING DYSKINESIA IN PARKINSON'S DISEASE |
WO2015066019A1 (en) * | 2013-10-28 | 2015-05-07 | Drexel University | Novel treatments for attention and cognitive disorders, and for dementia associated with a neurodegenerative disorder |
CN105273017B (zh) * | 2014-05-26 | 2019-01-01 | 中国医学科学院药物研究所 | 一类来源连翘的化合物,其制法及在防治帕金森病的应用 |
US10398641B2 (en) | 2016-09-08 | 2019-09-03 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Compositions and methods for treating rosacea and acne |
WO2020092693A1 (en) * | 2018-10-31 | 2020-05-07 | Polycore Therapeutics Llc | Method for synthesizing d3 dopamine receptor agonists |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP6245983B2 (ja) * | 2010-08-11 | 2017-12-13 | ドレクセル ユニバーシティ | パーキンソン病におけるジスキネジアを治療するための新規d3ドーパミン受容体アゴニスト |
Family Cites Families (60)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL57240C (ja) | 1940-02-21 | |||
ZA794872B (en) | 1978-09-20 | 1980-11-26 | Schering Corp | A phenylalkylaminoethylsalicylamide,its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
GB2059770A (en) | 1979-10-01 | 1981-04-29 | Usv Pharma Corp | Treatment of glaucoma |
US5007790A (en) | 1989-04-11 | 1991-04-16 | Depomed Systems, Inc. | Sustained-release oral drug dosage form |
US5169645A (en) | 1989-10-31 | 1992-12-08 | Duquesne University Of The Holy Ghost | Directly compressible granules having improved flow properties |
EP0507863A4 (en) | 1989-12-28 | 1993-07-07 | Virginia Commonwealth University | Sigma receptor ligands and the use thereof |
US5352688A (en) * | 1991-02-14 | 1994-10-04 | The Mount Sinai School Of Medicine Of The City University Of New York | Methods for the treatment of bradyphrenia in parkinson's disease |
DE4108187A1 (de) * | 1991-03-14 | 1992-09-17 | Bayer Ag | Substituierte triazolinone |
US6031003A (en) | 1991-08-23 | 2000-02-29 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Calcium receptor-active molecules |
DE69322077T2 (de) | 1992-03-25 | 1999-04-08 | Depomed Inc | Auf hydroxyethylzellulose basierende oralen arzneidosisformen mit verzoegerter wirkstoffabgabe |
US5582837A (en) | 1992-03-25 | 1996-12-10 | Depomed, Inc. | Alkyl-substituted cellulose-based sustained-release oral drug dosage forms |
WO1993023035A2 (en) | 1992-05-18 | 1993-11-25 | Smithkline Beecham Plc | Use of indolone derivatives for the treatment of memory disorders, sexual dysfunction and parkinson's disease |
GB2276161A (en) * | 1993-03-17 | 1994-09-21 | Glaxo Group Ltd | Aniline and benzanilide derivatives |
IT1269584B (it) | 1994-04-26 | 1997-04-08 | Chiesi Farma Spa | Procedimento per la preparazione di derivati di 5,6-diidrossi- 2-ammino-1,2,3,4- tetraidronaftalene |
AU3290397A (en) | 1996-06-10 | 1998-01-07 | Depomed, Inc. | Gastric-retentive oral controlled drug delivery system with enhanced retention properties |
US5972389A (en) | 1996-09-19 | 1999-10-26 | Depomed, Inc. | Gastric-retentive, oral drug dosage forms for the controlled-release of sparingly soluble drugs and insoluble matter |
ATE302597T1 (de) | 1997-06-06 | 2005-09-15 | Depomed Inc | Im magen verweilende orale dosierungsformen von wasserlöslichen arzneistoffen mit kontrollierter freisetzung |
US6635280B2 (en) | 1997-06-06 | 2003-10-21 | Depomed, Inc. | Extending the duration of drug release within the stomach during the fed mode |
WO1999043678A1 (fr) * | 1998-02-24 | 1999-09-02 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Medicaments et prophylaxie contre la maladie de parkinson |
NZ518739A (en) | 1999-11-02 | 2004-12-24 | Depomed Inc | Pharmacological inducement of the fed mode for enhanced drug administration to the stomach |
ATE340563T1 (de) | 2000-02-04 | 2006-10-15 | Depomed Inc | DOSIERUNGSFORM DES TYPS ßHÜLLE UND KERNß MIT EINER WIRKSTOFFFREISETZUNG, DIE SICH DER NULLTEN ORDNUNG ANNÄHERT |
DE60008697T2 (de) | 2000-03-28 | 2005-02-10 | Council Of Scientific And Industrial Research | Verfahren zur Herstellung von 4-(P-methoxyphenyl)-2-amino-butane und Insektizide |
US6488962B1 (en) | 2000-06-20 | 2002-12-03 | Depomed, Inc. | Tablet shapes to enhance gastric retention of swellable controlled-release oral dosage forms |
US6451808B1 (en) | 2000-10-17 | 2002-09-17 | Depomed, Inc. | Inhibition of emetic effect of metformin with 5-HT3 receptor antagonists |
FR2820136A1 (fr) * | 2001-01-26 | 2002-08-02 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux derives de l'uree, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation |
CA2449009A1 (en) | 2001-05-29 | 2002-12-05 | Depomed Development, Ltd | Method of treating gastroesophageal reflux disease and nocturnal acid breakthrough |
CA2409552A1 (en) | 2001-10-25 | 2003-04-25 | Depomed, Inc. | Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract |
US20030091630A1 (en) | 2001-10-25 | 2003-05-15 | Jenny Louie-Helm | Formulation of an erodible, gastric retentive oral dosage form using in vitro disintegration test data |
TWI312285B (en) | 2001-10-25 | 2009-07-21 | Depomed Inc | Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage |
US6723340B2 (en) | 2001-10-25 | 2004-04-20 | Depomed, Inc. | Optimal polymer mixtures for gastric retentive tablets |
WO2003035039A1 (en) | 2001-10-25 | 2003-05-01 | Depomed, Inc. | Methods of treatment using a gastric retained losartan dosage |
US6682759B2 (en) | 2002-02-01 | 2004-01-27 | Depomed, Inc. | Manufacture of oral dosage forms delivering both immediate-release and sustained-release drugs |
US7084154B2 (en) * | 2003-02-11 | 2006-08-01 | Pharmacopeia Drug Disclovery, Inc. | 2-(aminomethyl) arylamide analgesics |
EP1646659B1 (en) | 2003-06-23 | 2014-05-14 | Kiacta Sàrl | Method for the preparation of 1,3-propane disulfonic acid compounds |
KR101186386B1 (ko) | 2003-08-29 | 2012-09-26 | 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 | S1p 수용체 결합능을 갖는 화합물 및 그 의약 용도 |
JP5026077B2 (ja) | 2003-09-12 | 2012-09-12 | アムジエン・インコーポレーテツド | カルシウム受容体−活性化合物の急速溶解処方 |
CA2551944A1 (en) | 2003-12-15 | 2005-06-30 | Almirall Prodesfarma Ag | 2, 6 bisheteroaryl-4-aminopyrimidines as adenosine receptor antagonists |
ES2234433B1 (es) * | 2003-12-15 | 2006-11-01 | Almirall Prodesfarma, S.A. | 4-aminopirimidinas como antagonistas de receptores de adenosina. |
TW200613272A (en) * | 2004-08-13 | 2006-05-01 | Astrazeneca Ab | Isoindolone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators |
EP1836161B1 (en) * | 2004-12-22 | 2016-07-20 | BHI Limited Partnership | Methods and compositions for treating amyloid-related diseases |
AU2005325292A1 (en) | 2005-01-18 | 2006-07-27 | University Of Florida | Compositions and methods for inhibiting pain |
WO2006083692A2 (en) * | 2005-01-28 | 2006-08-10 | Mount Sinai Schoool Of Medicine | Methods of identifying modulators of bromodomains |
GB0505509D0 (en) * | 2005-03-17 | 2005-04-27 | Ic Innovations Ltd | Compounds |
JPWO2006109774A1 (ja) | 2005-04-12 | 2008-11-20 | ビタミンC60バイオリサーチ株式会社 | 化粧料、フラーレンとγ−シクロデキストリンの複合体の製造方法、フラーレンとγ−シクロデキストリンの複合体溶液およびその製造方法 |
EP1901720A2 (en) | 2005-06-23 | 2008-03-26 | Spherics, Inc. | Improved dosage forms for movement disorder treatment |
DE102005029468A1 (de) * | 2005-06-24 | 2006-12-28 | Plt Patent & Licence Trading Ltd. | Verwendung von Inhibitoren der N-Methyltransferasen in der Therapie des Parkinson-Syndroms |
WO2007022415A2 (en) | 2005-08-18 | 2007-02-22 | Pharmacopeia, Inc. | Substituted 2-aminothiazoles for treating neurodegenerative diseases |
CA2652339A1 (en) * | 2006-05-15 | 2007-11-22 | Senex Biotechnology, Inc. | Cdki pathway inhibitors as selective inhibitors of tumor cell growth |
CL2007003130A1 (es) | 2006-10-30 | 2008-05-30 | Boehringer Ingelheim Int | Uso de una formulacion de liberacion inmediata con un ingrediente activo seleccionado de pramipexol, hidrocloruro de pramipexol, dihidrocloruro de pramipexol monohidrato o una sal farmaceuticamente aceptable de este, para el tratamiento de la enferme |
EP2118080B1 (en) * | 2007-02-09 | 2016-08-31 | Ocera Therapeutics, Inc. | Macrocyclic ghrelin receptor modulators and methods of using the same |
AU2008223916A1 (en) | 2007-03-05 | 2008-09-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Aminoamides as orexin antagonists |
WO2008113364A2 (en) | 2007-03-20 | 2008-09-25 | Recepticon Aps | Amino derivatives to prevent nephrotoxicity and cancer |
ES2521494T3 (es) * | 2007-04-02 | 2014-11-12 | Parkinson's Institute | Métodos y composiciones para la reducción de los efectos secundarios de tratamientos terapéuticos |
ES2569483T3 (es) | 2007-06-21 | 2016-05-11 | Amgen Inc. | Métodos para sintetizar cinacalcet y sales del mismo |
CN101855229A (zh) * | 2007-09-12 | 2010-10-06 | 埃迪威克斯生物科学公司 | 作为gsk-3抑制剂的螺环状氨基喹诺酮 |
TWI446904B (zh) * | 2007-11-01 | 2014-08-01 | Acucela Inc | 用於治療眼科疾病及病症之胺衍生化合物 |
GB0808282D0 (en) * | 2008-05-07 | 2008-06-11 | Medical Res Council | Compounds for use in stabilizing p53 mutants |
AU2009246572A1 (en) * | 2008-05-16 | 2009-11-19 | Allergan, Inc. | Selective subtype alpha 2 adrenergic agents and methods for use thereof |
US20100143222A1 (en) | 2008-11-10 | 2010-06-10 | Phil Chandler | Exhaust condensate removal apparatus for abatement system |
DE102011015842A1 (de) * | 2011-03-30 | 2012-11-08 | Olaf Lichtenberger | Fluorphenyl- und Fluormethoxyphenylalkylamine und deren Anwendung |
-
2011
- 2011-08-10 EP EP11816990.3A patent/EP2603215A4/en active Pending
- 2011-08-10 CA CA2807661A patent/CA2807661C/en active Active
- 2011-08-10 WO PCT/US2011/047263 patent/WO2012021629A2/en active Application Filing
- 2011-08-10 CN CN201180049059.4A patent/CN103347517B/zh active Active
- 2011-08-10 US US13/764,623 patent/US9289400B2/en active Active
- 2011-08-10 JP JP2013524207A patent/JP6245983B2/ja active Active
- 2011-08-10 CN CN201811016564.9A patent/CN109745313A/zh active Pending
- 2011-08-10 AU AU2011289407A patent/AU2011289407B2/en active Active
-
2013
- 2013-08-02 US US13/957,861 patent/US9675565B2/en active Active
-
2017
- 2017-04-26 US US15/497,287 patent/US10543180B2/en active Active
- 2017-07-28 JP JP2017146075A patent/JP6542847B2/ja active Active
-
2020
- 2020-01-24 US US16/752,119 patent/US11266612B2/en active Active
-
2022
- 2022-02-08 US US17/667,323 patent/US20220233475A1/en active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP6245983B2 (ja) * | 2010-08-11 | 2017-12-13 | ドレクセル ユニバーシティ | パーキンソン病におけるジスキネジアを治療するための新規d3ドーパミン受容体アゴニスト |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
BIOORG. MED. CHEM., 2010, VOL.18, NO.12, PP.4397-4404, JPN6017011288 * |
EUR. J. PHARMACOL., 1975, VOL.31, NO.1, P94-109, JPN6015026966 * |
J. MED. CHEM., 1973, VOL.16, NO.2, PP.101-106, JPN6017011289 * |
NEUROPHARMACOL., 1974, VOL.13, NO.7, PP.609-614, JPN6017011286 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20140228355A1 (en) | 2014-08-14 |
EP2603215A4 (en) | 2015-08-05 |
CA2807661A1 (en) | 2012-02-16 |
AU2011289407A1 (en) | 2013-03-28 |
WO2012021629A2 (en) | 2012-02-16 |
JP2013541505A (ja) | 2013-11-14 |
US20170246128A1 (en) | 2017-08-31 |
US10543180B2 (en) | 2020-01-28 |
US9675565B2 (en) | 2017-06-13 |
CA2807661C (en) | 2019-09-10 |
CN109745313A (zh) | 2019-05-14 |
AU2011289407B2 (en) | 2015-06-18 |
JP6245983B2 (ja) | 2017-12-13 |
JP6542847B2 (ja) | 2019-07-10 |
US9289400B2 (en) | 2016-03-22 |
WO2012021629A3 (en) | 2013-09-12 |
EP2603215A2 (en) | 2013-06-19 |
US20220233475A1 (en) | 2022-07-28 |
CN103347517A (zh) | 2013-10-09 |
US20140228380A1 (en) | 2014-08-14 |
US11266612B2 (en) | 2022-03-08 |
US20200390728A1 (en) | 2020-12-17 |
CN103347517B (zh) | 2018-10-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6542847B2 (ja) | パーキンソン病におけるジスキネジアを治療するための新規d3ドーパミン受容体アゴニスト | |
Borsini et al. | Pharmacology of flibanserin | |
US20070184490A1 (en) | Neuronal nicotinic receptor ligands and their use | |
IL268125B (en) | Pridopidine for the treatment of fragile x syndrome | |
Ouattara et al. | Implication of NMDA receptors in the antidyskinetic activity of cabergoline, CI-1041, and Ro 61-8048 in MPTP monkeys with levodopa-induced dyskinesias | |
Hondebrink et al. | Structure-dependent inhibition of the human α1β2γ2 GABAA receptor by piperazine derivatives: A novel mode of action | |
Mellow et al. | Effects of daily oral m-chlorophenylpiperazine in elderly depressed patients initial experience with a serotonin agonist | |
CN106243096B (zh) | 三环类药物的新用途 | |
MXPA06002504A (es) | Combinacion de un inhibidor de recaptacion de serotonina y loxapina. | |
KR20060032633A (ko) | 벤조디아제핀 수용체의 알파 3 서브유닛에 대한 선택성을갖는 화합물을 사용한 중추신경계 장애의 치료 또는 예방방법 | |
KR20060066729A (ko) | 우울증 치료를 위한 세로토닌 재흡수 억제제 및 글리신트랜스포터 타입 1 억제제의 조합 | |
KR20060072127A (ko) | 세로토닌 재흡수 억제제 및 록사핀의 조합 | |
US10287290B2 (en) | Compositions useful in treating brain-related diseases or disorders and methods using same | |
Piccardo | Carenza di Decarbossilasi degli L-aminoacidi aromatici: indicazioni per la diagnosi precoce e spunti sulle strategie di trattamento. | |
TW202140415A (zh) | 作為用於神經精神病症及疾病之疾病調節治療之右旋美沙酮(dextromethadone) | |
Arjona et al. | Highlights from the 39th Annual Meeting of the Society for Neuroscience | |
KR20060072126A (ko) | 세로토닌 재흡수 억제제 및 아목사핀의 조합 | |
Haddley | Lu-AA-21004 | |
Seminerio | Pharmacological Characterization of an Optimized Sigma Receptor Ligand |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20171004 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180604 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20180831 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20181102 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190417 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190425 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20190515 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20190613 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6542847 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |