DE102011015842A1

DE102011015842A1 - Fluorphenyl- und Fluormethoxyphenylalkylamine und deren Anwendung

Info

Publication number: DE102011015842A1
Application number: DE102011015842A
Authority: DE
Inventors: wird später genannt werden Erfinder
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2011-03-30
Filing date: 2011-03-30
Publication date: 2012-11-08

Abstract

Beschrieben werden Fluorphenyl- und Fluormethoxyphenylalkylamine mit der Formelbei denen mindestens ein Substituent am Phenylring ein Fluoratom ist, gegebenenfalls ein oder mehrere weitere (Rp) von Wasserstoff verschieden (vornehmlich Methoxy-) sind, in α-Stellung zum Stickstoffatom (Rα) ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe vorhanden, in β-Stellung zum Stickstoffatom (Rβ) ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxygruppe vorhanden sind, sowie mit den Substituenten R1 und R2 am Stickstoffatom, welche Wasserstoffatome oder Alkylreste darstellen. Zudem wird die Anwendung von Fluorphenyl- und Fluormethoxyphenylalkylaminen als Arzneimittel, insbesondere (a) für die psycholytische Therapie, und (b) zur Behandlung neurologischer Erkrankungen, deren Folgen oder zur Behandlung von Nebenwirkungen einer Therapie neurologischer Erkrankungen beschrieben. Insbesondere können Vertreter der beschriebenen Verbindungsklasse zur Behandlung von Dyskinesien Einsatz finden, wie sie beim Gilles-de-la-Tourette-Syndrom auftreten, beim Morbus Parkinson – hier insbesondere bei langfristiger Behandlung mit L-DOPA-, bei der Behandlung von psychiatrischen Erkrankungen mit Neuroleptika, sowie beim restless-legs-Syndrom.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft fluor- und fluormethoxysubstituierte Phenylalkylamine, ihre Verwendung als pharmakologisch aktiven Wirkstoff sowie pharmazeutische Zubereitungen, die mindestens ein fluor- oder fluormethoxysubstituiertes Phenylalkylamin enthalten.
Für die Behandlung psychischer Erkrankungen wie Depressionen, Angstzuständen, Zwangsstörungen und der posttraumatischen Belastungsstörung stehen prinzipiell zwei Behandlungswege zur Verfügung: (1) medikamentöse Behandlung und (2) psychotherapeutische Verfahren.
Eine kritische Sicht auf die Auswertung klinischer Studien mit Antidepressiva liefert ernüchternde Ergebnisse: Bei leichten Depressionen zeigte sich in den Studien kaum ein Unterschied zwischen Medikamenten und Placebos, nur bei Patienten mit sehr schweren Depressionen erzielten Antidepressiva einen anhand üblicher Kriterien gemessenen klinisch bedeutsamen Effekt (Zusammenfassung und Literatur bei Geuter, 2010).
Eine heftige Kontroverse ist um eine Kombination aus medikamentöser Therapie und psychotherapeutischen Verfahren entbrannt: die psycholytische bzw. psychedelische Therapie. Bei der psycholytischen Therapie werden dem Patienten, eingebettet in eine längerfristige psychotherapeutische Behandlung, in einigen wenigen Therapiesitzungen entweder mittlere Dosierungen eines Entaktogens/Empathogens wie 3,4-Methylendioxymeth-amphetamin (MDMA) oder geringe Dosierungen eines Halluzinogens wie LSD verabreicht. Der dadurch induzierte mild veränderte Bewußtseinszustand, der durch eine Reduktion von Angst und Abwehrverhalten, durch ein tiefes Eintauchen in sich selbst, in die eigene Biografie, das Erkennen und liebevolle Annehmen eigener Fehler, eine vertiefte Instrospektion und Einsichtfähigkeit, gekennzeichnet ist, soll den psychotherapeutischen Prozeß vertiefen und beschleunigen. Bei der psychedelischen Therapie werden einige wenige Sitzungen mit hohen Dosierungen von Psychedelika vorgenommen. Durch die hierdurch ausgelösten weiter als bei der psycholytischen Therapie führenden Bewusstseinsveränderungen als „Gipfelerlebnis” im Sinne einer Katharsis soll ebenfalls der psychotherapeutische Prozeß induziert und in seiner Effizienz gesteigert werden (Styk 2000).
Als Indikationen für die psycholytische und die psychedelische Therapie werden von ihren Befürwortern aus dem Kreise der Psychiatrie insbesondere angeführt (Ness 1993, Trebes 1995, Styk 1997, Leuner 1998, Metzner & Adamson 1998, Styk 2000, Schlichting 2000, Szukaj 2000):
chronische Schmerzzustände, Schmerzverarbeitung bei Krebspatienten, psychosomatische Erkrankungen wie z. B. Asthma bronchiale und Magenulcus, schwere Verlaufsformen von Neurosen, besonders mit blockierter Körperwahrnehmung, Essstörungen, posttraumatische Belastungsstörungen nach Unfällen, Vergewaltigung, Folter etc., depressive Entwicklungen, chronisch larvierte Depressionen, depressive Folgereaktionen bei paranoid-halluzinatorischen Psychosen, Beziehungsstörungen in Partnerschaft, Familie, Arbeitsplatz, unausweichliche Lebensschicksale oder Erkrankungen wie z. B. AIDS, körperliche Behinderungen etc.
Trotz des breiten Indikationsgebietes für die psycholytische und die psychedelische Therapie wurden die meisten hierfür besonders geeigneten Pharmaka, das sind die Entaktogene (Empathogene) und die Psychedelika im engeren Sinne, d. h. Halluzinogene, in die Anlage 1 der Betäubungsmittelgesetzgebung eingestuft, da man ihnen u. a. ein nicht zu unterschätzendes Missbrauchs- und Abhängigkeitspotential unterstellte.
Einer der wesentlichen Gründe für den Gesetzgeber, die für die psycholoytische Therapie besonders geeignete Verbindung 3,4-Methylendioxy-N-methyl-amphetamin (MDMA, „Ecstasy”) in Anlage 1 des Betäubungsmittelgesetzes aufzunehmen, bestand in Berichten über neurotoxische Wirkungen dieser Substanz bzw. ihrer Metabolite bei häufiger Anwendung hoher Dosierungen im Tierversuch (Battaglia et al. 1987, Schmidt & Taylor 1987, Ricaurte et al. 1988, McCann & Ricaurte, 1991, 1993 McCann et al. 1994, Stelle et al. 1994, Kish et al. 2000).
Während für Methamphetamin vorwiegend neurotoxische Wirkungen auf dopaminerge Neuronen nachgewiesen wurde, wurden für MDMA neurotoxische Effekte im serotonergen System nachgewiesen.
Die Befürworter der psycholytischen und psychedelischen Therapie führen als Argumente ins Feld, daß die neurotoxischen Wirkungen im serotonergen System bei Versuchtieren erst nach mehrfachen hohen Dosierungen nach und parenteraler (z. B. intraperitonealer) Applikation zu beobachten waren. Ob die Ergebnisse auf den Menschen übertragbar sind, ist umstritten. So konnte festgestellt werden, daß die Ausmaße der als Neurotoxizität interpretierten Wirkungen bei verschiedenen Spezies sehr unterschiedlich sind. Weiterhin ist umstritten, ob die allometrische Interspezies-Skalierung auf die Beurteilung möglicher neurotoxischer Wirkungen auf Primaten und den Menschen anwendbar sind (Aghajanian 2001, Vollenweider 2001).
Weiterhin ist umstritten, ob und welche der im folgenden aufgeführten Beobachtungen bezüglich mikroanatomischer oder biochemischer Veränderungen nach Amphetaminoder MDMA-Applikation als „Neurotoxizität” oder – wie von manchen Autoren bevorzugt – als „Neuroplastizität” ohne gravierende klinische Relevanz anzusehen sind:

(1) Die massive Ausschüttung von Neurotransmittern, verbunden mit der mittel- und langfristigen reversiblen oder irreversiblen Verarmung der Neurotransmitterkonzentrationen in bestimmten Hirnbereichen
(2) durch bestimmte neurohistochemische Techniken nachweisbare Schädigung von Axonen
(3) Verringering der Metaboliten von Neurotransmittern (z. B. 5-Hydroxyindolessigsäure) in der Rückenmarksflüssigkeit
(4) Verringerung der Anzahl von Serotonin-Transportermolekülen, d. h. von Proteinen, die Serotonin in die präsynaptischen Bläschen zurück befördern, oder Veränderung der Anzahl anderer Rezeptormoleküle
(5) Veränderungen der histologischen Struktur, z. B. des Verhältnisses der Anzahl spezialisierter Zellen in bestimmten Bereichen des Zentralnervensystems (z. B. Microgliosis, Astrogliosis)
(6) Veränderungen der Genexpression spezieller Proteine in bestimmten Hirnbereichen, nachweisbar mit immunhistochemischen Verfahren (z. B. das glial fibrillary acidic Protein u. a.).

Es gibt insbesondere Hinweise darauf, daß neben der Dosis bzw. der kumulativen Gesamtdosis substituierter Amphetamine weitere Faktoren für die möglichen neurotoxischen Wirkungen eine erhebliche Rolle spielen, z. B. der Beikonsum weiterer psychotroper Substanzen oder das Set/Setting während der Einnahme, die Umgebungstemperatur usw. (O'Callaghan & Miller 2002)
Eine gute Zusammenfassung der bisherigen Forschung zur Neurotoxizität der für die psycholytische Therapie geeigneten Verbindungen findet man bei Rüssli 2009, Parrott 2001, Renemann et al. 2001, O'Callaghan & Miller 2002.
Die Befürworter der psycholytischen/psychedelischen Therapie führen insbesondere ins Feld, daß bei wenigen Einnahmen der für diese Therapieform geeigneten Substanzen im kontrollierten Setting unter klinischen Bedingungen beim Menschen nicht mit Folgen neurotoxischer Wirkungen zu rechnen ist (siehe z. B. Holland 2002).
Die Kontroverse um die klinische Relevanz der als Neurotoxizität interpretierten Beobachtungen gipfelte in einem Disput über die ethische Verantwortung des Wissenschaftlers bezüglich einer von Vollenweider et al. durchgeführte Studie, bei der gesunden, MDMA-naiven Probanden eine Einzeldosis MDMA verabreicht wurde (Vollenweider et al. 1998, Gijsman et al. 1999, Liebermann & Aghajanian 1999, McCann & Ricaurte 2001, Vollenweider 1999, Aghajanian 2001, Parrott 2001, Vollenweider et al. 2001)
Neben dem gezielten Einsatz weniger Anwendungen niedrig bis mittelstark dosierten MDMAs im klinisch kontrollierten Setting wurde aus den genannten Gründen vereinzelt der Wunsch nach der Entwicklung nicht-neurotoxischer Verbindungen, die sich für die psycholytische Therapie eigenen, geäußert (Rüssli 2009, Kapitel 11).
So führten die Anstrengungen zur Darstellung nicht-neurotoxischer Amphetaminderivate in der Arbeitsgruppe um David Nichols zu substituierten Aminoindan- und Aminotetralinderivaten (Nichols et al. 1990 a, b).
Des weiteren wurde bereits frühzeitig beim Vergleich möglicher neurotoxischer Wirkungen halogenierter Amphetamin-Derivate entdeckt, daß p-Fluoramphetamin deutlich geringere neurotoxische Wirkungen entfaltet als p-Chlor-, p-Brom- und p-Iodamphetamin (Harvey et al. 1977, Fuller et al. 1975). Diese Schlussfolgerung wurde aus der Tatsache abgeleitet, daß die Applikation aller genannten in 4-Stellung halogenierten Amphetamine zu einer kurzfristigen Verringerung der Serotoninkonzentrationen in zahlreichen Hirnbereichen führt, beim 4-Fluoramphetamin als einzigem aber keine Langzeitwirkungen nachweisbar sind (Fuller et al. 1975, Marona-Lewicka et al. 1995).
Zu den möglichen ursächlichen Mechanismen der Neurotoxizität subsituierter Amphetamine auf molekularer Ebene hat es zahlreiche Untersuchungen gegeben, die bei Rüssli 2009 und O'Callaghan & Miller 2002 zusammengefasst sind. Am wahrscheinlichsten erscheint die Bildung neurotoxischer Metabolite, die über Dopamin- bzw. Serotonin-Transportermoleküle in das Neuron hinein geschleust werden. Im Falle des MDMA wird die metabolische Demethylierung zu Katecholen diskutiert, die zu den entsprechenden ortho-Chinonen oxidiert werden und deren Neurotoxizität ihrerseits durch Reaktion mit dem Enzym γ-Glutamyl Transpeptidase immens gesteigert wird (Bai et al. 2001). Eine Blockierung dieses Metabolismus, der durch den Angriff der Cytochrom-Oxidasen des P 450-Systems eingeleitet wird, kann insbesondere durch die Substitution der entsprechenden Schlüsselpositionen am Phenylring mit Fluoratomen erfolgen.
Der Wunsch nach nicht-neurotoxischen Verbindungen, die sich aber aufgrund ihres Wirkmechanismus (kurzfristiger Freigabe von Neurotransmittern – insbesondere Serotonin) für die psycholytische Therapie – eignen (Nagai et al. 2006) führt so zur Gruppe der fluorsubsituierten Phenylalkylamine.
Andere neurologische Erkrankungen, bei denen mit dem Einsatz geeignet substituierter Phenylalkylamine therapeutisch interveniert werden kann, sind die Dyskinesien, die beim Gilles-de-la-Tourette-Syndrom auftreten, beim Morbus Parkinson, insbesondere nach lang andauernder Behandlung mit L-Dopa (Iravani et al. 2003, Schmidt et al. 2002, Lebsanft et al. 2003, 2004) und das Restless-Leg-Syndrom, da bei all diesen Erkrankungen ein Defizit von als Neurotransmittern fungierenden Monoaminen in bestimmten Hirnbereichen als Ursache vermutet wird..
Synthese und analytische Charakterisierung von Fluorphenyl- und Fluormethoxyphenyl-alkalaminen
Ein allgemeines Schema für die Synthese von Fluorphenyl- und Fluorphenylalkylaminen ist für den Fall am Phenylring in 4-Stellung mit einem Fluoratom subsituierten Verbindungen in gegeben.
Die analytische Charakterisierung aller in dieser Patenschrift beschriebenen Fluorphenyl- und Fluormethoxyphenylalkylaminen erfolgte durch Elementaranalyse, durch 1H-NMR- und UV-VIS-Spektroskopie, in einigen Fällen auch durch 13C-NMR-, IR-Spektroskopie sowie durch Massenspektrometrie.
Die Synthese von Fluorphenyl- und Fluormethoxyphenylalkylaminen ist in dargestellt: Ein mit mindestens an einer Position am Phenylring mit einem Fluoratom (und gegebenenfalls weiteren Substituenten, insbesondere Methoxygruppen) subsituierten Benzaldehyd wird in einer modifizierten Aldolisierung (HENRY-Reaktion) mit einem Nitroalkan kondensiert (Nitromethan für die Synthese der Phenylethylamine, Nitroethan für die Phenylaminopropane und Nitropropan für die Phenylaminobutane). Als Katalysatoren für diese Reaktion eignen sich n-Butylamin, methanolische Kalilauge oder eine Mischung aus n-Butylamin und Essigsäure. Es kann entweder mit einem Überschuß von Nitroalkan als Lösungsmittel (für die Darstellung der Nitrostyrene), oder mit Toluen oder Xylen als Lösungsmittel und Schlepper mit dazwischengeschaltetem Dean-Stark-Trap (für die Darstellung der Nitropropene), bzw. mit einem Überschuß von 1-Nitropropan (für die Darstellung der Nitrobutene) als Überschuß und Dean-Stark-Trap unter Rückfluß gearbeitet werden. Zur Synthese der Phenylalkylamine mit freier Aminogruppe (-NH₂) und Wasserstoff in β-Stellung werden die erhaltenen Nitroalkene reduziert, und zwar entweder in einer katalytischen reduktiven Aminierungsreaktion in mit Ammoniak gesättigtem Methanol unter Zugabe von Raney-Nickel im Schüttel- oder Rührautoklaven (Fanghänel 2009 a), oder durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in inerten Lösungsmitteln wie Tetrahydrofuran (Shulgin 1993).
Eine Möglichkeit zur Einführung einer Alkoxygruppe in β-Stellung zum Stickstoffatom (Rβ = -OCH₃, -OCH₂CH₃ usw.) besteht darin, das dargestellte Nitrostyren in einer alkoholischen Lösung eines frisch dargestellten Natriumalkoholats zur Reaktion zu bringen. Die Reaktionsmischung wird anschließend mit Essigsäure neutralisiert und das gebildete substitutierte 1-Phenyl-β-Alkoxy-2-nitroethan durch Extraktion mit Dichlormethan isoliert. Dieses kann anschließend wie oben beschrieben z. B. mit Lithiumaluminiumhydrid zum β-Alkoxy-Phenylethylamin reduziert werden.
Zur Darstellung der am Stickstoffatom mit Alkylgruppen substituierten Phenylalkylamine können die entsprechenden Nitroalkene zunächst in einer Reduktionsreaktion mit Eisen in Essigsäure zum Keton umgesetzt werden, welches anschließend mit dem Hydrochlorid des Alkylamins zum N-Alkyl-phenylalkylamin reduktiv aminiert wird. Hierfür eignet sich frisch amalgamierte Aluminiumfolie als Katalysator, oder die Reaktion wird mit Natriumcyanoborhydrid unter Aufrechterhaltung eines schwach sauren pH-Wertes durchgeführt.
Andere Möglichkeiten der Darstellung substiuierter Phenylalkylamine bestehen in der reduktiven Aminierung von Aldehyden oder Ketonen mit Natriumtriacetoxyborhydrid (Abdel-Magid et al. 1996) oder mit Ammoniumchlorid und Titan(IV)-isopropoxid/Natriumborhydrid (Bhattacharyya et al. 1999, Neidigh et al. 1998).
Eine Reinigung der Phenylalkylamine kann durch Destillation der freien Basen unter vermindertem Druck erfolgen.
Die Darstellung von Salzen, insbesondere der Hydrochloride, kann durch Lösen der freien Basen in Isopropanol, Neutralisation mit konzentrierter bzw. rauchender Salzsäure, der Zugabe des doppelten Volumens Diethylether, Abkühlen auf 20°C und sukzessiver Zugabe von n-Pentan oder n-Heptan in der Kälte, erfolgen. In einigen Fällen (z. B. beim 4-Fluor-3-methoxyamphetamin) konnte kein Hydrochlorid als Feststoff isoliert werden; in diesen Fällen konnten aber Sulfate oder Acetate gewonnen werden. Falls zuvor keine Vakuumdestillation der freien Basen durchgeführt wurde, kann zur Reinigung auch eine – gegebenenfalls mehrfache – Umkristallisation der Salze durchgeführt werden. Hierfür eigenen sich als Lösungsmittelgemisch Isopropanol:Ether:n-Heptan = 1:2:8. Das bei der beschriebenen Synthese anfallende Racemat der Phenylalkylamine kann durch geeignete Methoden in seine Enantiomere getrennt werden, z. B. durch fraktionierte Kristallisation der Salze mit N-Acetyl-L-leucin bzw. N-Acetyl-D-leucin.
Beispiele
β-Methoxy-4-Fluorphenylethylamin-hydrochlorid
In einem 500 ml – Rundkolben werden 100 g (ca. 86 ml, 0.8 mol) 4-Fluorbenzaldehyd in 200 ml Nitromethan (ca. 223.5 g) gelöst (3.66 mol, der Überschuß von 2.85 mol dient als Lösungsmittel). Es werden 6 ml 1-Butylamin und 5 ml Essigsäure zugesetzt, ein Dean-Stark-Trap sowie ein Rückflußkühler aufgesetzt und die Reaktionsmischung 80 Minuten lang unter Rückfluß und Wasserabscheidung erhitzt. Nach dieser Zeit werden über den Dean-Stark-Trap ca. 100 ml überschüssiges Nitromethan abdestilliert, danach wird die Reaktionsmischung für ca. 1 Stunde im Tiefkühlfach (ca. –20°C) abgekühlt. Die ausgefallene Kristallmasse wird abgesaugt und einmal mit kaltem Methanol gewaschen. Das Rohprodukt noch methanolfeuchten 4-Fluornitrostyrens (ca. 92 g) wird aus ca. 300 ml Methanol umkristallisiert. Nach Vervollständigung der Kristallisation im Kühlschrank (4°C) über Nacht wird das Produkt abgesaugt, zweimal mit vorgekühltem Methanol gewaschen und zum Trocknen in einer Schale ausgebreitet. Man erhält 76.5 g (0.46 mol, Ausbeute ca. 57%) 4-Fluornitrostyren als hellgelbe, feinkristallines Produkt.
18 g 4-Fluornitrostyren (0.108 mol) werden im 1 l-Rundkolben in 350 ml wasserfreiem Methanol suspendiert und diese Mischung im heißen Wasserbad (ca. 80°C) so lange kräftig gerührt, bis sich fast alles gelöst hat. Anschließend wird die Mischung unter sehr kräftigem Rühren im Eisbad gekühlt, wobei ein Teil des 4-Fluornitrostyrens als sehr feinkristallines Produkt wieder ausfällt. In diese feinkristalline Suspension gibt man unter kräftigem Rühren eine Lösung von 4.2 g Natrium in 150 ml Methanol in kleinen Portionen zu und kühlt weiterhin. Nachdem ein kleiner Teil der Natriummethylatlösung zugegeben ist, löst sich der größte Teil des Fluornitrostyrens auf und die Mischung nimmt ein helleres, gräulich-cremefarbenes Aussehen an. Nach 5 Minuten werden 75 ml Essigsäure unter starker Rühren in die Reaktionsmischung gegeben. Nach weiteren 5 Minuten Rühren werden 500 ml Wasser zugegeben. Es bildet sich eine weißlich-trübe Emulsion, die noch 2 1/2 Stunden gerührt wird. Die Emulsion wird im Scheidetrichter dreimal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Extrakte mit verdünnter Natriumcarbonatlösung entsäuert und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Der getrocknete Dichlormethanextrakt wird am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit, der Rückstand in 20 ml Methanol aufgenommen und durch Schwenken im heißen Wasserbad eine homogene Lösung hergestellt. Nach Kühlen über Nacht im Tiefkühlfach (–20°C), absaugen, waschen mit kaltem Methanol und Trocknen erhält man 10.8 g (0.054 mol) 1-(4-Fluorphenyl)-β-methoxy-2-nitroethan als zart cremefarbenes kristallines Produkt (Ausbeute 50%).
Eine Suspension von 10 g Lithiumaluminiumhydrid in 500 ml trockenem Tetrahydrofuran wird im 1 l-Dreihalskolben mit Magnetrührstäbchen, Tropftrichter, Rückflußkühler und Gaseinleitungsrohr unter Argonatmosphare zum Rückfluß erhitzt. Eine Lösung von 10.8 g des getrockneten 1-(4-Fluorphenyl)-β-methoxy-2-nitroethans in 100 ml trockenem Tetahydrofuran werden im Laufe von einer Stunde unter Rühren zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird die Reaktionsmischung noch 1 1/2 Stunden unter Rückflug gehalten und anschließend abgekühlt. Überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid wird durch Zugabe einer Mischung von 20 ml Tetrahydrofuran mit 5 ml Wasser, anschließend weiteren 2 ml Wasser, 10 ml 15%iger Natronlauge und weiteren 15 ml Wasser vorsichtig zersetzt. Die Mischung wird durch eine Fritte mit eingelegtem Filterpapier filtriert, der Filterkuchen nacheinander mit 100 ml warmem Tetrahydrofuran, 100 ml warmem Isopropanol und 50 ml warmem Methanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschlösungen werden am Rotationsverdampfer eingeengt, der Rückstand – ein leicht rotbraun gefärbtes Öl – in ca. 700 ml Wasser aufgenommen, mit Salzsäure sauer gestellt und viermal mit je 80 ml Dichlormethan extrahiert. Anschließend wird die Mischung mit Natronlauge deutlich basisch gestellt und dreimal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigte basischen Dichlormethanextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand, ca. 4 g eines schwach gelblich gefärbten Öles, werden in 20 ml Isopropanol aufgenommen und mit ca. 2 ml 37%iger Salzsäure neutralisiert. Anschließend werden 60 ml trockener Diethylether zugesetzt und dann in kleinen Portionen n-Pentan. Es sind ca. 80 ml n-Pentan erforderlich, bis es zur beginnenden Abscheidung eines klaren Öles kommt. Diese Mischung wird über Nacht im Tiefkühlfach (–20°C) aufbewahrt, wodurch es zur Kristallisation kommt. Anschließend kann die Menge abgeschiedener Kristalle durch weitere sukzessive Zugabe von 30 ml n-Pentan und Kühlen erhöht werden.
Die Kristallmasse wird abgesaugt, mit 50 ml n-Pentan gewaschen und getrocknet. Man erhält 2.8 g β-Methoxy-4-Fluorphenylethylamin-hydrochlorid als nahezu weiße, bizarr geformte, fein verästelte Kristalle.
1-(4-Fluorphenyl)-2-aminopropan (p-Fluoramphetamin)
In einen 500 ml – Rundkolben werden 124 g 4-Fluorbenzaldehyd (1 mol), 77 g Nitroethan (1.03 mol), 180 ml Toluen als Schlepper und 8 ml 1-Butylamin als Katalysator vereinigt. Es wird ein Dean-Stark-Trap und ein Rückflußkühler aufgesetzt und die Mischung in Heizpilz zum Sieden erhitzt. Nach zwölf Stunden unter Rückfluß haben sich ca. 17 ml Wasser abgeschieden (0.94 mol) und die Reaktionsmischung hat eine tiefbraune Farbe angenommen. Über den Dean-Stark-Trap werden ca. 180 ml Toluen aus der Reaktionsmischung abdestilliert, sie wird anschließend im Kühlschrank (4°C) stehen lassen. Das gebildete 1-(4-Fluorphenyl)-2-nitropropen wird abgesaugt, mit kaltem Toluen gewaschen und an der Luft getrocknet. Das Filtrat wird mit dem Waschtoluen vereinigt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Zum Rückstand, einer dunkelbraunen, klaren Flüssigkeit, werden 60 ml Methanol gegeben und durch starkes Kühlen (–20°C) eine zweite Fraktion 1-(4-Fluorphenyl)-2-nitropropen gewonnen. Nach Absaugen, Waschen mit einer gekühlten Mischung aus 50 ml Methanol und 5 ml Wasser, lufttrocknen, werden beide Fraktionen vereinigt. Es werden 158 g 1-(4-Fluorphenyl)-2-nitropropen gewonnen (Ausbeute 87%).
Aus einem 2 l-Dreihalskolben mit Magnetrührstäbchen, Rückflußkühler, Gaseinleitungsrohr und Tropftrichter wird zunächst die Luft durch Argon verdrängt. Es werden 700 trockenes Tetrahydrofuran vorgelegt, in dem vorsichtig 35 g Lithiumaluminiumhydrid suspendiert werden. Unter Rühren wird diese Suspension zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Durch den Tropftrichter wird eine Lösung von 62 g 1-(4-Fluorphenyl)-2-nitropropen in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran zugetropft. Nachdem die gesamte Lösung zugegeben ist, wird noch 10 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach wird die Reaktionsmischung abgekühlt und das überschüssige Hydrid durch die tropfenweise Zugabe von 10 ml Wasser, 15 ml 15%iger Natronlauge und weiteren 30 ml Wasser vorsichtig zersetzt. Die Mischung wird durch Filtration durch eine Fritte mit eingelegtem Filterpapier von den ausgefallenen Oxiden getrennt, der Filterkuchen nacheinander mit 100 ml warmem Tetrahydrofuran und 100 ml warmem Methanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschlösungen werden am Rotationsverdampfer eingeengt, anschließend in 1.5 l Wasser aufgenommen und mit Salzsäure stark sauer gestellt. Diese Mischung wird dreimal mit je 75 ml Dichlormethan extrahiert, wobei der größte Teil brauner Farbe in die Dichlormethanphase übergeht. Anschließend wird die Mischung stark basisch gestellt und viermal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und anschließend eingeengt. Man erhält die freie Base von 1-(4-Fluorphenyl)-2-aminopropan (p-Fluoramphetamin) als fast farbloses, leicht viskoses Öl. Die freie Base wird in 70 ml Isopropanol aufgenommen und durch Zugabe von ca. 15 ml 37%iger Salzsäure neutralisiert. Anschließend werden 140 ml Diethylether und 100 ml n-Pentan zugesetzt. Da sich bildende flüssige Zweiphasensystem wird stark gekühlt (–20°C) und gelegentlich umgeschüttelt. Es bilden sich Kristalle von 1-(4-Fluorphenyl)-2-aminopropanhydrochlorid. Durch weitere sukzessive Zugabe kleinerer Portionen n-Pentan, anschließendes Kühlen auf –20°C und gelegentliches Schütteln wird der Kristallisationsprozeß vervollständigt. Das gebildete Hydrochlorid wird abgesaugt und mit n-Pentan gewaschen. Es kann zur Reinigung in Isopropanol/Diethylether gelöst und mit n-Pentan umgefällt bzw. -krstallisiert werden. Es werden 22.0 g racemisches 1-(4-Fluorphenyl)-2-aminopropan-hydrochlorid als weiße Kristalle erhalten.
Analytik von 1-(4-Fluorphenyl)-2-aminopropan
Elementaranalyse [Ist (Soll) in%] des Hydrochlorids:

C 56.96 (56.996), H 6.883 (6.909), N 7.400 (7.385), F 9.79 (10.017), CI 18.94 (18.693).

UV-Spektrum [λmax (Ext.)]: (siehe Abb. 3)
Dampf der freien Base bei Raumtemperatur:

192.8 nm (1.17), 196.2 nm (1.28), 201.6 nm (0.84), 235.4 nm (0.66), 242.6 nm (0.55), 252...265 nm (0.04...0.06).

Freie Base in n-Pentan:

258.0 nm (1.00), 260.8 nm (1.08), 266.3 nm (1.58), 272.1 nm (1.45);

Hydrochlorid in Methanol:

206.8 nm (9.025), 264.6 nm (1.21), 270.4 nm (1.105)

1H-NMR-Spektrum des Hydrochlorids von 1-(4-Fluorphenyl)-2-aminopropan in deuteriertem Dimethylsulfoxid (siehe Abb. 4) [ppm (Height) {Zuordnung}]:

8.289 (19.6) {-NH3+}; 7.288 (23.8), 7.284 (11.9), 7.276 (29.1), 7.271 (33.8), 7.264 (14.8), 7.260 (29.9) 7.151 (32.9), 7.147 (11.3), 7.137 (13.6), 7.133 (54.5), 7.129 (13.9), 7.119 (10.7), 7.115 (26.6) {Aromatenprotonen, p-substituierter Aromat}; 3.391 (127.1) {>CH- der Seitenkette unmittelbar am Aromaten}; 3.061 (11.2), 3.051 (10.8), 3.035 (13.0), 3.024 (12.1) 2.692 (14.6), 2.674 (14.4), 2.665 (13.6), 2.647 (12.4) {>CH- Stereozentrum des Amphetamins}; 1.105 (85.7), 1.092 (84.3) {-CH3 der Amphetaminseitenkette; Doublett wegen Kopplung mit >CH-}.

Trennung von 1-(4-Fluorphenyl)-2-aminopropan in die (R)-(–)- and (S)-(+)-Enantiomere (modifiziert nach Plevenaux et al. 1990):
In einem kleinen Becherglas werden 3.464 g N-Acetyl-L-leucin (0.02 mol) in 10 ml Wasser suspendiert. Unter kräftigem Rühren auf dem Magnetrührer wird hierzu eine Lösung von 0.95 g Natriumhydroxid in 2 ml Wasser bis zum Neutralpunkt zugetropft, wobei simultan der pH-Wert gemessen wird. Am Neutralpunkt löst sich die acetylierte Aminosäure schlagartig.
Diese Lösung wird in kleinen Portionen unter kräftigem Rühren zu einer Lösung von 7.586 g des racemischen 1-(4-Fluorphenyl)-2-aminopropan-hydrochlorids (0.04 mol) in 18 ml Wasser gegeben. Diese Mischung wird über Nacht im Kühlschrank aufbewahrt. Es bilden sich nadelförmige Kristalle des N-acetyl-L-leucin-Salzes von (R)-(–)-1-(4-Fluorphenyl)-2-aminopropan, die am nächsten Tag abgesaugt (Filtrat zur Gewinnung des (S)-(+)-Enantiomers aufbewahren!), mit 30 ml kaltem Wasser gewaschen und unter Erwärmen in 8 ml Methanol gelöst werden. Nach dem Abkühlen werden 4 ml Wasser zugesetzt und die Lösung wieder über Nacht gekühlt. Das so umkristallisierte Produkt wird abgesaugt, mit wenig kaltem Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält so 2.1 g (R)-(–)-1-(4-Fluorphenyl)-2-aminopropan-N-acetyl-L-leucin-Salz.
Das Filtrat der R-(–)-Präparation ist reich an S-(+)-Enantiomer. Es wird mit Natronlauge stark basisch gestellt, einmal mit 50, drei weitere Male mit je 35 ml Diethylether extrahiert und die vereinigten Etherextrakte mit ca. 150 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und in einem 1 l-Dreihalskolben mit Gaseinleitungsrohr überführt. In einem 500 ml – Zweihalskolben wird aus ca. 150 g Natriumchlorid, das mit 37%iger Salzsäure befeuchtet wurde, durch Eintropfen von 70 ml konzentrierter Schwefelsäure gasförmiger Chlorwasserstoff erzeugt, der in den etherischen S-(+)-Enantiomeren-reichen Extrakt eingeleitet wird. Das Produkt wird abgesaugt, mit mehreren Portionen Diethylether sorgfältig gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält so 4.8 g (S)-(+)-1-(4-Fluorphenyl)-2-aminopropan-hydrochlorid.
Zur Erhöhung der Enantiomerenreinheit kann das (S)-(+)-1-(4-Fluorphenyl)-2-aminopropan-hydrochlorid mit N-Acetyl-D-leucin zur Kristallisation gebracht werden: In einem kleinen Becherglas werden 2 g N-Acetyl-D-leuin in 5 ml Wasser suspendiert. Unter kräftigem Rühren (Magnetrührstäbchen) wird eine Lösung von 0.6 g Natriumhydroxid in wenig Wasser soweit zugetropft, bis sich am Neutralpunkt die gesamte Menge der acetylierten Aminosäure gelöst hat. Diese Lösung wird zu einer Lösung des (S)-(+)-1-(4-Fluorphenyl)-2-aminopropan-hydrochlorids in 10 ml Wasser getropft und über Nacht gekühlt. Am nächsten Tag wird das (S)-(+)-1-(4-Fluorphenyl)-2-aminopropan-N-Acetyl-D-leucin-Salz von hoher Enantiomerenreinheit abgesaugt, mit wenig Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet.
N-Methyl-1-(4-Fluorphenyl)-2-aminopropan (p-Fluormethamphetamin)
Ein 1 l-Erlenmeyerkolben wird mit 100 g feingepulvertem Eisen (druch Reduktion gewonnen) und 220 ml Essigsäure (Eisessig) beschickt, und im heißen Wasserbad auf ca. 80°C Innentemperatur erhitzt.
In einem weiteren Kolben werden 35 g 1-(4-Fluorphenyl)-2-nitropropen (Darstellung siehe 1-(4-Fluorphenyl)-2-aminopropan (4-Fluoramphetamin)) in 120 ml Essigsäure unter leichtem Erwärmen und Umschütteln gelöst.
Die Nitropropenlösung wird in kleinen Portionen unter ständigem Umschütteln zu der Eisensuspension in Eisessig gegeben, so daß die exotherme Reaktion gut kontrolliert werden kann. Nach vollendeter Zugabe wird der Erlenmeyerkolben noch eine Stunde im heißen Wasserbad belassen. Man läßt die Reaktionsmischung abkühlen, verdünnt sie anschließend mit ca. 1.5 l Wasser, rührt kräftig durch und läßt die Eisenreste absetzen. Man dekantiert von den Eisenresten in einen 2 l-Scheidetrichter und extrahiert viermal mit je 80 ml Dichlormethan. Die vereinigten Dichlormethanextrakte werden durch Waschen mit verdünnter Natronlauge entsäuert und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Der getrocknete Dichlormethanextrakt wird am Rotationsverdampfer eingeengt. Man erhält 26 g 1-(4-Fluorphenyl)-propan-2-on als leicht bräunlich gefärbte fruchtig-aromatisch riechende Flüssigkeit (Ausbeute: 88%).
40 g Aluminiumfolie wird in ca. 1 cm2 große Stücke gerissen und in einen 2 1-Weithals-Erlenmeyerkolben gefüllt. Die Folienstücke werden mit ca. 1.2 l Wasser bedeckt, dann wird eine Lösung von 200 mg Quecksilber(II)-chlorid in 50 ml Wasser dazugegeben und der Inhalt kräftig durchgeschüttelt. Nach etwa 20 bis 30 Minuten zeigt eine kräftige Gasentwicklung an, daß die schützende Oxidschicht der Folie entfernt wurde. Die folgende reduktive Aminierung erfolgt an der aktivierten Oberfläche der Aluminiumfolie. Die quecksilberchloridhaltige Lösung wird abgegossen, die Folienstücke werden zweimal gut mit Wasser gewaschen und soweit wie möglich trocken geschüttelt. Anschließend werden folgende Edukte in der angegebenen Reihenfolge hinzugefügt: Eine Lösung von 60 g Methylamin-hydrochlorid in 60 ml warmem Wasser, 180 ml Isopropanol, 145 ml 25%ige Natronlauge, 52 g 1-(4-Fluorphenyl)-propan-2-on, 350 ml Isopropanol. Der Kolben wird im Verlauf der nächsten 2 1 Stunden gelegentlich geschüttelt und die Innentemperatur durch gelegentliches Kühlen durch Eintauchen in ein kaltes Wasserbad zwischen 55 und 60°C gehalten. Nachdem die Reaktion abgeklungen ist (Temperatur sinkt unter 30°C, das Aluminium ist weitgehend zerfallen), wird die gesamte Mischung durch eine Fritte mit eingelegtem Filterpapier filtriert, der Filterkuchen nacheinander mit 150 ml warmem Isopropanol und 100 ml warmem Methanol gewaschen. Das Filtrat wird am Rotationsverdampfer eingeengt, der Rückstand in ca. 1.5 l Wasser aufgenommen, mit Salzsäure sauer gestellt und dreimal mit je 80 ml Dichlormethan extrahiert. Die braune Farbe der Reaktionsmischung geht dabei weitgehend in die Dichlormethanphase über. Anschließend wird die Reaktionsmischung mit Natronlauge bis zur deutlich basischen Reaktion versetzt, fünfmal mit je ca. 80 ml Dichlormethan extrahiert (Achtung! Gefahr der Emulsionsbildung! Mit den ersten zwei Portionen Dichlormethan zunächst vorsichtig ausschwenken, mit den späteren Portionen dann kräftig durchschütteln!). Die vereinigten Dichlormethanextrakte der basisch gestellten Reaktionsmischung sehen milchig-trüb aus. Sie werden zunächst mit 300 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Durch Einengen des getrockneten Dichlormethanextraktes am Rotationsverdampfer werden 44.6 g der freien Base von N-Methyl-1-(4-Fluorphenyl)-2-aminopropan (4-Fluormethamphetamin) erhalten. Diese wird in 180 ml Isopropanol aufgenommen und mit 37%iger Salzsäure neutralisiert. Hierfür sind etwa 20 ml 37%ige Salzsäure erforderlich. Anschließend werden 340 ml Diethylether zugegeben. Anschließend wird zunächst eine größere Portion (150 ml) n-Heptan, später dann kleinere Portionen (10 ml) n-Heptan unter gutem Umschütteln zugegeben, bis sich die an der Eintropfstelle bildende Trübung gerade wieder aufklart. Bei der vorliegenden Präparation waren hierfür insgesamt 280 ml n-Heptan erforderlich. Anschließend wird durch Abkühlen auf tiefe Temperatur (–20°C) die Kristallisation eingeleitet. Bildet sich ein flüssiges Zweiphasensystem, muß die kalte Reaktionsmischung häufig geschüttelt bzw. durch Anreiben mit einem Glasstab die Kristallisation eingeleitet werden. Durch sukzessive Zugabe kleiner Mengen n-Heptan – bis zum Ausölen einer flüssigen Phase – und anschließendes Schütteln und Kühlen wird die Kristallisation vervollständigt. Liegt bereits eine kleine Menge des Hydrochlorids vor, kann die Kristallisation auch durch Animpfen in Gang gebracht werden.
Nach mehreren Tagen bei –20°C, und wenn durch weitere Zugabe von n-Heptan kein weiteres Produkt mehr gewonnen werden kann, wird der weiße Feststoff abgesaugt, mit n-Heptan gewaschen und in einer Schale an der Luft getrocknet.
Das Produkt kann zur weiteren Reinigung durch Lösen in Isopropanol/Diethylether durch langsame Zugabe von n-Heptan in der Kälte umgefällt bzw. umkristallisiert werden. Es werden so 33.0 g N-Methyl-1-(4-Fluorphenyl)-2-aminopropanhydrochlorid als weißer kristalliner Feststoff erhalten.
Analytik von N-Methyl-1-(4-Fluorphenyl)-2-aminopropan
Elementaranalyse [Ist (Soll) in%] des Hydrochlorids:

C 58.985 (58.97), H 7.429 (7.42), N 7.156 (6.88), F 9.79 (9.33), CI 17.145 (17.41)

UV-Spektrum [λmax (Ext.)] (siehe Abb. 5):
Freie Base in n-Pentan:

201...206 nm (9.33), 258.4 nm (1.00), 261.0 nm (1.04), 266.5 nm (1.44), 272.3 nm (1.42);

1H-NMR-Spektrum des Hydrochlorids von N-Methyl-1-(4-Fluorphenyl)-2-aminopropan in deuteriertem Dimethylsulfoxid (siehe Abb. 6): [ppm (Height) {Zuordnung}]:

9.245 (21.8) {-NH2 + CH3}; 7.303 (27.3), 7.288 (36.5), 7.282 (36.4), 7.268 (27.7), 7.158 (32.3), 7.136 (49.3), 7.114 (21.1), {Aromatenprotonen, p-substituierter Aromat}; 3.332 (21.8) {>CH- der Seitenkette unmittelbar am Aromaten}; 3.205 (14.4), 3.195 (11.4), 3.172 (15.4), 3.162 (11.8) 2.679 (15.2), 2.654 (17.3), 2.647 (14.6), 2.621 (12.0) {>CH- Stereozentrum des Amphetamins}; 2.518 (151.2) {-NH2 + CH3}; 1.085 (87.3), 1.068 (79.5) {-CH3 der Amphetaminseitenkette; Doublett wegen Kopplung mit >CH-}.

1-(4-Fluorphenyl)-2-aminobutan
In einen 500 ml – Rundkolben werden 100 g 4-Fluorbenzaldehyd (ca. 85 ml, 0.8 mol) und 200 g 1-Nitropropan (ca. 200 ml, 2.2 mol) gegeben (Der Überschß von 1.4 ml Nitropropan dient als Lösungsmittel und Schlepper). Weiterhin werden 5 ml 1-Butylamin und 5 ml Essigsäure als Katalysator zugefügt. Mit aufgesetztem Dean-Stark-Trap und Rückflußkühler wird die Reaktionsmischung jetzt 3 1/2 Stunden unter Wasserabscheidung unter Rückfluß gekocht. Es werden ca. 14.5 ml Wasser zur Abscheidung erwartet (0.8 mol). Danach hat die Reaktionsmischung eine dunkelbraune bis schwarze Farbe angenommen. Die Reaktionsmischung wird am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand, ein schwarz-braunes Öl, wird in eine Mischung aus 120 ml Methanol und 5 ml aufgenommen und bei –20°C über Nacht zur Kristallisation gebracht. Am nächsten Tag wird das Produkt abgesaugt, mit einer eiskalten Mischung aus 80 ml Methanol und 15 ml Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält 132 g 1-(4-Fluorphenyl)-2-nitrobuten als honiggelbe Kristallmasse (Ausbeute 84%).
Ein ausgeheizter 2 l-Dreihalskolben wird mit Magnetrührstäbchen, Gaseinleitungsrohr, Rückflußkühler und Tropftrichter versehen und die Luft wird durch Argon verdrängt. Er wird mit 700 ml trockenem Tetrahydrofuran beschickt, in dem 30 g Lithiumaluminiumhydrid suspendiert werden. Nachdem die Suspension bis zum einsetzenden Rückfluß erhitzt wurde, wird eine Lösung von 70 g 1-(4-Fluorphenyl)-2-nitrobuten in 250 ml trockenem Tetrahydrofuran langsam zugetropft. Da die Reaktion (Gasentwicklung!) sehr heftig ist, dauert die Zugabe etwa eine Stunde. Man läßt zehn Stunden unter Rückfluß kochen, läßt dann abkühlen, überführt den Kolben in ein Eis-Wasserbad und zersetzt überschüssiges Hydrid durch Zugabe von zunächst einer Mischung aus 20 ml Tetrahydrofuran und 2 ml Wasser, dann 15 ml Wasser, dann 25 ml 15%iger Natronlauge und schließlich nochmal 60 ml Wasser. Die ausgefallenen Oxide werden durch Filtern durch eine Glasfilternutsche mit eingelegtem Filterpapier abgetrennt. Der Filterkuchen wird nacheinander mit wenig warmer Tetrahydrofuran und warmem Methanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden am Rotationsverdampfer eingeengt, der Rückstand, ein gelblich gefärbtes Öl, wird in 1.5 l Wasser aufgenommen, mit Salzsäure stark sauer gestellt und viermal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert. Anschließend wird die Mischung mit Natronlauge basisch gestellt und viermal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert (Vorsicht! Emulsionsbildung! Anfangs vorsichtig mit Dichlormethan ausschwenken, erst später durch kräftiges Schütteln extrahieren!). Die vereinigten Dichlormethanextrakte der basischen Mischung werden über Natriumsulfat getrocknet und anschließend am Rotationsverdampfer eingeengt.
Man erhält 32.5 g der freien Base von 1-(4-Fluorphenyl)-2-aminobutan als schwach gelblich gefärbtes, angenehm riechendes Öl (Ausbeute der Reduktionsreaktion ca. 54%). Es wird in 80 ml Isopropanol aufgenommen und durch Zusatz von ca. 40 ml einer 34%igen Lösung von Chlorwasserstoff in wasserfreiem Ethanol neutralisiert. Anschließend werden 130 ml Diethylether und n-Pentan bis zur bleibenden Trübung zugesetzt (hierfür sind etwa 550 ml n-Pentan erforderlich). Der Kolben wird bei –20°C gekühlt, wobei zunächst eine Trennung in zwei flüssige Phasen erfolgt. Durch Ankratzen mit einem Glasstab an der Kolbeninnenwand wird die Kristallisation eingeleitet. Nach Kühlen über Nacht hat sich eine weiße Kristallmasse gebildet. Sie wird abgesaugt und mit Pentan gewaschen. Diese erste Fraktion wiegt nach Trocknung ca. 8 g. Das Filtrat wird nochmals mit 270 ml n-Pentan versetzt und wieder über Nacht bei –20°C gekühlt, wobei diese Fraktion mit einer kleinen Menge des Hydrrochlorids angeimpft werden kann. Durch sukzessives Zugeben weiteren Pentans und Kühlung, bis das zunächst als Öl sich abscheidende Produkt kristallisiert ist, läßt sich eine weitere Fraktion gewinnen (nach Absaugen, Waschen mit Pentan und Luft-trocknen ca. 16.5 g) gewinnen. Beide Fraktionen werden vereinigt, eine Reinigung kann durch Lösen in Isopropanol/Diethylether und anschließenden durch Zusatz von n-Pentan und Kühlen, wobei das Produkt erneut kristallisiert, erfolgen.
Die Gesamtmenge des so gewonnenen 1-(4-Fluorphenyl)-2-aminobutan-hydrochlorids beträgt 24 g.
Analytik von 1-(4-Fluorphenyl)-2-aminobutan
Elementaranalyse [Ist (Soll) in %] des Hydrochlorids:

C 58.70 (58.97), H 7.202 (7.42), N 6.819 (6.88), F 9.445 (9.33), CI 17.52 (17.41)

UV-Spektrum [λmax (Ext.)] (siehe Abb. 7) :
Freie Base in n-Pentan:

201...206 nm (9.33), 258.3 nm (sh), 261.0 nm (0.37), 266.5 nm (0.55), 272.1 nm (0.51);

Hydrochlorid in Methanol:

206.6 nm (6.2), 260.9 nm (0.44), 264.8 nm (0.73), 270.6 nm (0.66);

1H-NMR-Spektrum des Hydrochlorids von 1-(4-Fluorphenyl)-2-aminobutan in deuteriertem Dimethylsulfoxid (siehe Abb. 8) [ppm (Height) {Zuordnung}]:

8.260 (55.5) {-NH3+}; 7.289 (35.1), 7.275 (47.3), 7.268 (52.0), 7.26854 (42.9), 7.113 (44.5), 7.091 (74.2), 7.069 (35.8), {Aromatenprotonen, p-substituierter Aromat}; 3.207 (14.3), 3.192 (19.0), 3.187 (19.1), 3.172 (15.8) {>CH- der Seitenkette unmittelbar am Aromaten}; 2.994 (16.4), 2.980 (15.0), 2.960 (21.6), 2.946 (19.1) 2.777 (21.6), 2.756 (20.8), 2.743 (17.3), 2.722 (15.0) {>CH- Stereozentrum des Aminobutans}; 1.512 (9.8), 1.494 (32.6), 1.476 (43.7), 1.459 (34.1), 1.441 (11.3) {-CH2CH3 der Aminobutan-Seitenkette}; 0.877 (64.7), 0.858 (128.3), 0.839 (56.9) {-CH2CH3 der Aminobutan-Seitenkette}.

1-(3-Fluorphenyl)-2-aminopropan (m-Fluoramphetamin)
In einen 500 ml-Rundkolben werden 95 g 3-Fluorbenzaldehyd (0,765 mol), 69 g Nitroethan (0.91 mol), 150 ml Toluen als Schlepper, 3 ml 1-Butylamin und 3 ml Essigsäure als Katalysator gegeben. Es wird ein Dean-Stark-Trap und ein Rückflußkühler aufgesetzt und die Mischung wird zum Sieden erhitzt. Die Mischung wird insgesamt 10 Stunden unter Rückfluß und Wasserabscheidung sieden gelassen, wobei man im Abstand von zwei Stunden jeweils 2 ml 1-Butylamin durch den Rückflußkühler hinzugibt. Danach wird die Mischung am Rotationsverdampfer so weit wie möglich vom Toluen befreit. Der Rückstand, ein rotbraunes Öl, wird in 70 ml Methanol aufgenommen, 10 ml Toluen und 3 ml Wasser dazugegeben und auf –20°C gekühlt. Das 1-(3-Fluorphenyl)-2-nitropropen fällt in Form langer gelber Nadeln als Kristallmasse an. Diese wird abgesaugt, mit einer vorgekühlten Mischung aus 50 ml Methanol und 5 ml Wasser gewaschen und an der Luft leicht angetrocknet. Man erhält 67.6 g 1-(3-Fluorphenyl)-2-nitropropen (Ausbeute 48%). Der Schmelzpunkt dieses Nitropropens liegt tief; es verflüssigt sich bei Raumtemperatur, während sich im Kühlschrank (4°C) wieder gelbe Kristalle bilden. Es sollte daher unter vermindertem Druck am Rotationsverdampfer beim Rotieren im ca. 80°C warmen Wasserbad für die folgende Reduktionsreaktion getrocknet werden.
Ein ausgeheizter 1 l-Dreihalskolben wird mit Magnetrührstäbchen, Gaseinleitungsrohr, Rückflußkühler und Tropftrichter ausgestattet. Nachdem die Luft durch Argon verdrängt wurde, wird er mit 250 ml trockenem Tetrahydrofuran beschickt, in dem 25 g Lithiumaluminiumhydrid suspendiert werden. Nachdem die Suspension bis zum Rückfluß erhitzt wurde, wird eine Lösung von 29 g vakuumgetrocknetem (flüssigen) 1-(3-Fluorphenyl)-2-nitropropen in 200 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nachdem die Zugabe beendet ist, wird noch sechs Stunden unter Rückfluß gekocht. Nachdem dem Abkühlen der Reaktions-mischung wird überschüssiges Hydrid vorsichtig und unter Kühlung durch sukzessive Zugabe von 10 ml Wasser, 30 ml 15%iger Natronlauge und weiteren 60 ml Wasser zerstört. Es wird von den ausgefallenen Oxiden abfiltriert und der Filterkuchen nachein-ander mit warmem Tetrahydrofuran und Methanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand, ein flüssiges Zweiphasen-system bestehend aus einem leichteren rotbraunen Öl und einer schwereren hellgelben flüssigen Phase, wird in 1.2 l Wasser aufgenommen und mit Salzsäure bis zur deutlich sauren Reaktion auf pH-Papier versetzt. Diese Mischung wird dreimal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert, wobei der größte Teil der gelbbraunen Farbe in die Dichlormethanphase übergeht. Die Reaktionsmischung wird anschließend durch Zugabe einer ausreichenden Menge Natronlauge deutlich basisch gestellt und wiederum viermal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert (Vorsicht, Gefahr der Emulsionsbildung! Erste Extraktion durch vorsichtiges Schwenken durchführen, erst bei den folgenden Extraktionen kräftig durchschütteln!). Die vereinigten Dichlormethanextrakte der basischen Extraktion werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Es werden 13.7 g 1-(3-Fluorphenyl)-2-aminopropan (m-Fluoramphetamin) in Form der freien Base gewonnen (Ausbeute der Reduktionsreaktion: ca. 56%).
Die freie Base wird in 50 ml Isopropanol aufgenommen und durch Zugabe von 37%iger Salzsäure gegen pH-Papier neutralisiert. Für die vorliegende Präparation wurden hierfür 7 ml 37%ige Salzsäure benötigt. Nach Zugabe von 1 l Diethylether wird die Mischung im Kühlschrank aufbewahrt. Nach Absaugen und Waschen der weißen Kristallmasse mit Diethylether wurden 8.0 g 1-(3-Fluorphenyl)-2-aminopropan-hydrochlorid erhalten. Zur Gewinnung einer weiteren Fraktion wurde das Filtrat auf ca. 100 ml eingeengt, wiederum 100 ml Diethylether und 150 n-Heptan zugesetzt und über Nacht bei –20°C gekühlt. Beide Fraktionen wurden vereinigt, eine Reinigung kann durch Umkristallisation bzw. durch Umfällen durch Lösen in wenig Isopropanol und Zugabe von Diethylether/n-Heptan vorgenommen werden.
Achtung! Das Hydrochlorid von m-Fluoramphetamin ist stark hygroskopisch!
Analytik von 1-(3-Fluorphenyl)-2-aminopropan (m-Fluoramphetamin)
Elementaranalyse [Ist (Soll) in %] des Hydrochlorids:

C 56.895 (57.00), H 7.024 (6.91), N 7.280 (7.39), F 9.865 (10.02), CI 18.79 (18.69)

UV-Spektrum [λmax (Ext.)]:
Freie Base in n-Pentan:

202...209 nm (7.8), 245...251 nm (sh, 0.17), 257.2 nm (0.241), 262.9 nm (0.308), 269.0 nm (0.291);

Hydrochlorid in Isopropanol:

207.0 nm (5.3), ~212 nm (sh), 256.8 nm (0.45), 262.5 nm (0.63), 268.6 nm (0.62).

1H-NMR-Spektrum von 1-(3-Fluorphenyl)-2-aminopropan-hydrochlorid in deuteriertem Dimethylsulfoxid [ppm (Height) {Zuordnung}]:

8.305 (43.1) {-NH3+} 7.411 (11.4), 7.370 (23.8), 7.339 (30.6), 7.333 (24.4), 7.299 (19.1), 7.131 (27.2), 7.096 (70.7), 7.064 (63.1), 7.022 (15.2), 7.011 (11.2) {Aromatenprotonen; m-Substitution} 3.365 (150.0) {>CH- der Seitenkette unmittelbar am Aromaten}; 3.130 (17.8), 3.104 (15.9), 3.064 (25.5), 3.038 (22.3) 2.765 (25.5), 2.721 (23.8), 2.699 (20.3), 2.654 (17.0) {>CH- Stereozentrum des Amphetamins}; 1.135 (138.9), 1.103 (137.8) {-CH3 der Amphetaminseitenkette; Doublett wegen Koppl. mit >CH-}.

N-Methyl-1-(3-Fluorphenyl)-2-aminopropan (m-Fluormethamphetamin)
Eine Mischung von 105 g Eisen (fein gepulvert, durch Reduktion hergestellt) und 420 ml Essigsäure wird in einem 1 l-Erlenmeyerkolben im Wasserbad erhitzt, bis eine deutliche Gasentwicklung zu sehen ist. In diese Mischung werden in kleinen Portionen eine Lösung von 35 g 1-(3-Fluorphenyl)-2-nitropropen (Darstellung siehe Vorschrift für 1-(3-Fluorphenyl-2-aminopropan)) in 260 ml Eisessig zugegeben, so daß die exotherme Reaktion gut unter Kontrolle gehalten werden kann. Nach beendeter Zugabe wird die Reaktionsmischung noch 1 1/2 Stunden im heißen Wasserbad belassen. Nach dem Abkühlen wird diese Mischung in 3.5 l Wasser gegossen. Es wird von unlöslichen Eisenresten abdekantiert und dreimal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte werden durch zweimaliges Waschen mit je 250 ml 10%iger Natronlauge entsäuert, anschließend einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen am Rotationsverdampfer werden 28 g 1-(3-Fluorphenyl)-propan-2-on erhalten.
25 g Aluminiumfolie werden in ca. 1 cm2 große Stückchen zerrissen und ein 1 l-Weithals-Erlenmeyerkolben damit beschickt. Die Aluminiumstücke werden mit Wasser bedeckt und eine Lösung von 200 mg Quecksilber-(II)-chlorid in 50 ml zugegeben. Nachdem eine deutliche Gasentwicklung sichtbar ist, wird die Qecksilberchloridlösung abgegossen, die Folienstückchen zweimal mit je 0.8 l gut gewaschen, trocken geschüttelt und in der angegebenen Reihenfolge mit folgenden Edukten beschickt: 35 g Methylaminhydrochlorid in 35 ml warmem Wasser, 100 ml Isopropanol, 80 ml 25%ige Natronlauge, 28 g 1-(3-Fluorphenyl)-popan-2-on, 190 ml Isopropanol. Die exotherme Reaktion, die etwa zwei Stunden dauert, wird überwacht, wobei die Innentemperatur der Reaktionsmischung 60°C nicht überschreiten soll. Der Kolben wird daher gelegentlich in einem kalten Wasserbad geschwenkt.
Nachdem die Reaktion abgeklungen ist, filtriert man vom Aluminiumschlamm ab, wäscht den Filterkuchen nacheinander mit Isopropanol und Methanol, und engt die vereinigten Filtrate am Rotationsverdampfer ein. Der Rückstand wird in 1.2 l Wasser aufgenommen, mit Salzsäure sauer gestellt und dreimal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert. Anschließend wird die Mischung bis zur deutlichen basischen Reaktion mit Natronlauge versetzt und wiederum dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte der basischen Mischung werden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Es werden 27.9 g N-Methyl-1-(3-Fluorphenyl)-2-aminopropan (m-Fluormethamphetamin) in Form der freien Base als nahezu wasserklare, leichtbewegliche, an der Luft rauchende Flüssigkeit erhalten (Ausbeute für die reduktive Aminierungsreaktion 90%).
Die freie Base wird in 80 ml Isopropanol aufgenommen und mit 37%iger Salzsäure bis zur Neutralreaktion gegen pH-Papier versetzt. Für die vorliegende Präparation waren hierfür 14 ml 37%iger Salzsäure erforderlich. Anschließend wird wasserfreier Diethylether bis zur bleibenden Trübung zugesetzt (hier: 550 ml), der Kolben dicht verschlossen und im Kühlschrank (4°C) aufbewahrt. Nach Vervollständigung der Kristallisation wird das Hydrochlorid abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält 28.4 g N-Methyl-1-(3-Fluorphenyl)-2-aminopropan-hydrochlorid als weiße Kristallmasse. Dieses Produkt kann durch Umkristallisieren aus Isopropanol gereinigt werden: Die gesamte Menge (28.4 g) wird in der Wärme in 100 ml Isopropanol gelöst und durch Abkühlen zur Kristallisation gebracht. Absaugen, Waschen mit Isopropanol und Trocknen an der Luft liefert 23.3 g N-Methyl-1-(3-Fluorphenyl)-2-aminopropan-hydrochlorid.
Analytik von N-methyl-1-(3-Fluorphenyl)-2-aminopropan (m-Fluormethamphetamin)
Elementaranalyse [Ist (Soll) in %] des Hydrochlorids:

C 58.93 (58.97), H 7. 073 (7.42), N 6.679 (6.88), F 9.38 (9.33), CI 17.495 (17.41)

UV-Spektrum [λmax (Ext.)]:
Freie Base in n-Pentan:

200...205 nm (1.05), 257.4 nm (0.07), 263.0 nm (0.115), 269.2 nm (0.114);

Hydrochlorid in Methanol:

256.9 nm (0.40), 262.5 nm (0.56), 268.5 nm (0.54);

1H-NMR-Spektrum von N-Methyl-1-(3-Fluorphenyl)-2-aminopropan-hydrochlorid in deuteriertem Dimethylsulfoxid [ppm (Height) {Zuordnung}]:

9.296 (9.2) {-NH2 + CH3} 7.417 (5.4), 7.377 (12.9), 7.346 (13.3), 7.339 (12.1), 7.305 (8.0), 7.167 (11.9), 7.157 (10.9), 7.115 (37.1), 7.075 (24.2), 7.064 (13.8), 7.030 (6.3), 7.017 (4.7) {Aromatenprotonen; m-Substitution} 3.371 (20.2), 3.355 (23.0), 3.324 (12.8), 3.278 (11.9) {>CH- der Seitenkette unmittelbar am Aromaten}; 3.257 (7.8), 3.211 (11.7), 3.191 (9.7) 2.751 (11.1), 2.702 (10.7), 2.686 (10.1), 2.636 (7.8) {>CH- Stereozentrum des Amphetamins}; 2.529 (150.0), 2.499 (10.9), 2.490 (9.8) {-NH2 + CH3}; 1.114 (63.7), 1.082 (63.7) {-CH3 der Amphetaminseitenkette; Doublett wegen Koppl. mit >CH-}.

1-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-aminopropan (5-Fluor-2-methoxyamphetamin)
14.5 g 5-Fluor-2-methoxy-benzaldehyd (0.094 mol; ALDRICH, 96%) werden in einem 250 ml – Rundkolben in 100 ml Toluen gelöst. In diese Lösung werden 10 ml Nitroethan (~10.45 g, 0.14 mol) sowie 2 ml 1-Butylamin als Katalysator zugesetzt. Es werden Dean-Stark-Trap und Rücksflußkühler aufgesetzt und die Reaktionsmischung im Heizpilz bis zum Rückfluß erhitzt. Nach zehn Stunden Rückfluß läßt man die Reaktionsmischung abkühlen, engt sie am Rotationsverdampfer ein und nimmt den Rückstand (rotbraunes, viskoses 01) in 25 ml Methanol auf. Nach zwei Tagen Kühlung bei –20°C hat sich eine gelbe Kristallmasse gebildet, die abgesaugt, mit wenig kaltem Methanol gewaschen und an der Luft getrocknet wird. Man erhält 12.5 g 1-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-nitropropen als kräftig gelbe, tafelförmige Blättchen von charakteristischem Geruch. Ein 1 l-Dreihalskolben wird ausgeheizt, mit Gaseinleitungsrohr, Magnetrührstäbchen, Rückflußkühler und Tropftrichter versehen, mit Argon gespült und mit 200 ml trockenem Tetrahydrofuran und 10 g Lithiumaluminiumhydrid beschickt. Diese Suspension wird zum Sieden erhitzt. Nachdem Rückfluß eingetreten ist, wird eine Lösung von 12.5 g 1-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-nitropropen in 100 ml Tetrahydrofuran unter Rühren dazugetropft. Nachdem die Zugabe beendet ist, wird noch fünf Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend läßt man die Reaktionsmischung abkühlen, stellt den Reaktionskolben in eine Eis-Wassermischung und zerstört überschüssiges Hydrid vorsichtig durch Zugabe von 40 ml Isopropanol, 40 ml 15%iger Natronlauge und anschließend 20 ml Wasser. Man filtriert von den ausgefallenen Oxiden durch eine Fritte ab, wäscht den Filterkuchen mit Tetrahydrofuran, anschließend mit Methanol und engt die vereinigten Filtrate am Rotationsverdampfer ein. Der Rückstand wird in 1.2 l Wasser aufgenommen, mit Salzsäure sauer gestellt und dreimal mit je 75 ml Dichlormethan extrahiert. Der größte Teil der gelbgrünen Farbe geht in die Dichlormethanphase über. Die Mischung wird mit Natronlauge anschließend basisch gestellt und viermal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte der basisch gestellten Mischung werden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Man erhält 10.1 g der freien Base von 1-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-aminopropan als schwach gelblich gefärbte, leicht bewegliche Flüssigkeit von charakteristischem Geruch. Die freie Base wird in 25 ml Isopropanol gelöst und mit ca. 4 ml 37%iger Salzsäure neutralisiert. Anschließend werden 100 ml wasserfreies Aceton und 150 ml Diethylether zugesetzt. Danach werden in kleinen Portionen unter kräftigem Umschütteln insgesamt 75 ml n-Heptan zugesetzt, der Kolben verschlossen und auf –20°C gekühlt. Am nächsten Tag werden insgesamt weitere drei Portionen 25 ml n-Heptan zugesetzt, wobei es zu einer bleibenden Eintrübung an der Eintropfstelle kommt, zwischen denen jeweils wieder für einige Stunden auf –20°C gekühlt wird. Wird eine zu große Menge n-Heptan auf einmal zugesetzt, kommt es zum Ausölen des Produkts und die Kristallisation wird erschwert. Nach weiteren zwei Tagen bei –20°C hat die Kristallisation des 1-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-aminopropan-hydrochlorids eingesetzt. Nach Vervollständigung der Kristallisation wird das Hydrochlorid abgesaugt, mit n-Heptan gewaschen und an der Luft getrocknet. Es kann durch Lösen in Isopropanol, Zugabe von Diethylether und anschließendes Ausfällen durch sukzessive Zugabe von n-Heptan in der Kälte gereinigt werden.
Analytik von 1-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-aminopropan
Elementaranalyse [Ist (Soll) in%]:

C 54.46 (54.67), H 6.918 (6.88), 0 nicht bestimmt (7.28), N 6.073 (6.38), F 8.705 (8.65), CI 16.27 (16.14).

UV-Spektrum [λmax (Ext.)] (siehe Abb. 9):
Freie Base in n-Pentan:

208...218 nm (0.5), 280.3 nm (0.22), 288.0 nm (0.20);

1H-NMR-Spektrum des Hydrochlorids von 1-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-aminopropan in deuteriertem Dimethylsulfoxid (siehe Abb. 10): [ppm (Height) {Zuordnung}]:

8.238 (19.9) {-NH3+}; 7.068 (25.2), 7.047 (34.8), 7.026 (11.7), 7.018 (7.2), 6.986 (13.3), 6.975 (13.1), 6.965 (8.5), 6.954 (6.8) {Aromatenprotonen}; 3.754 (154.5) {-OCH3 am Aromaten}; 3.395 (220.1) {>CH- der Seitenkette unmittelbar am Aromaten}; 2.283 (8.5), 2.969 (8.3), 2.950 (11.1), 2.936 (10.1) 2.746 (11.0), 2.724 (10.9), 2.713 (9.3), 2.691 (8.1) {>CH- Stereozentrum des Amphetamins}; 1.105 (85.7), 1.092 (84.3) {-CH3 der Amphetaminseitenkette; Doublett wegen Kopplung mit >CH-}.

Abbildungsverzeichnis
: Fluormethoxyphenylalkylamine, allgemeine Strukturformel auf S.1 (Zusammenfassung) und S. 25 (Patentansprüche)
: Syntheseschema für Fluormethoxyphenylalkylamine
: UV-Spektrum von 4-Fluoramphetamin
: 1H-NMR-Spektrum von 4-Fluoramphetamin-hydrochlorid
: UV-Spektrum von 4-Fluor-N-methyl-amphetamin
: 1H-NMR-Spektrum von 4-Fluor-N-methyl-amphetamin-hydrochlorid
: UV-Spektrum von 1-(4-Fluorphenyl)-2-aminobutan
: 1H-NMR-Spektrum von 1-(4-Fluorphenyl)-2-aminobutan-hydrochlorid
: UV-Spektrum von 5-Fluor-2-methoxyamphetamin
: 1H-NMR-Spektrum von 5-Fluor-2-methoxyamphetamin-hydrochlorid
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Nicht-Patentliteratur

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Claims

β-Phenylethylamine (Rα = H), bei denen mindestens eine Position am Phenylring mit einem Fluoratom substituiert ist, bei denen entweder alle anderen Positionen mit Wasserstoffatomen besetzt sind (d. h. unsubstituiert sind) bzw. mindestens eine Position durch eine Alkoxygruppe, bevorzugt eine Methoxygruppe, substituiert ist. Insbesondere auch solche fluorsubstituierten Phenylethylamine, bei denen sich in β-Stellung zur Aminogruppe NR1R2 Rβ eine Alkoxygruppe, bevorzugt eine Methoxy (Rβ = OH3) oder Ethoxygruppe (Rb = OCH2CH3) befindet. Die Substituenten R1 und/oder R2 können Wasserstoffatome oder Alkylgruppen (Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl usw.) sein.
Ampethamine (Rα = CH3, Rβ = H, α-Methyl-β-Phenylethylamine), bei denen mindestens eine Position am Phenylring mit einem Fluoratom substituiert ist, bei denen entweder alle anderen Positionen mit Wasserstoffatomen besetzt sind (d. h. unsubstituiert sind) bzw. mindestens eine Position durch eine Alkoxygruppe, bevorzugt eine Methoxygruppe, substituiert ist.
Phenylbutanamine (Rα = CH2CH3), bei denen mindestens eine Position am Phenylring mit einem Fluoratom substituiert ist, bei denen entweder alle anderen Positionen mit Wasserstoffatomen besetzt sind (d. h. unsubstituiert sind) bzw. mindestens eine Position durch eine Alkoxygruppe, bevorzugt eine Methoxygruppe, substituiert ist.
Pharmazeutische Zubereitungen, die mindestens eine Substanz der in den Ansprüchen (1) bis (3) enthalten, und die zur Behandlung psychiatrischer und/oder neurologischer Erkrankungen dienen. Das Indikationsgebiet umfasst insbesondere (a) alle der psycholytischen/psychdelischen Therapie zugänglichen Indikationen, (b) psychiatrischen Erkrankungen aus dem schizophrenen Formenkreis, die mit Neuroleptika behandelt werden und zu parkinsonartigen Symptomem führen (Tremor, Rigor, Akinese), (c) Dyskinesien, wie sie beim Gilles-de-la-Tourette-Syndrom, beim Morbus Parkinson und insbesondere dessen längerfristige Behandlung mit L-Dopa, sowie beim Restless-Legs-Syndrom auftreten.