DE69813228T2

DE69813228T2 - Alifatische propargylamine als zelluläres rettungsmittel

Info

Publication number: DE69813228T2
Application number: DE69813228T
Authority: DE
Inventors: Alick I. Paterson; A. David DURDEN; A. Bruce DAVIS; E. Lillian DYCK; H. Peter YU; Xin-Min Li; A. Alan BOULTON
Original assignee: University of Saskatchewan; Saskatchewan University of Technologies Inc
Current assignee: UNIVERSITY OF SASKATCHEWAN, SASKATOON, SASKATC, CA
Priority date: 1997-07-14
Filing date: 1998-07-14
Publication date: 2004-02-19
Anticipated expiration: 2018-07-15
Also published as: WO1999003817B1; US6251950B1; CA2295483A1; DE69813228D1; WO1999003817A2; JP2001510179A; WO1999003817A3; US5840979A; EP0996612A2; AU8328998A; EP0996612B1; CA2295483C

Description

Die Erfindung bezieht sich auf eine Klasse von Propargylaminen, deren Salze und auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die solche Verbindungen enthalten. Die Verbindungen besitzen Fähigkeiten zur zellulären Rettung, was sie nützlich macht in der Behandlung und Prävention von Krankheiten, in denen Zelltod durch Apoptose auftritt.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Neurodegenerative Störungen beider, akuter Arten (z.B. Schlaganfall, Kopfverletzung, Bell-Lähmung, Nerven-Quetschverletzungen des Rückenmarks und anderer Nerven) und chronischer Arten (z.B. Alzheimererkrankung, Parkinsonkrankheit, Pick-Krankheit, amyotrophische Lateralsklerose, Huntington-Krankheit, Glaukom, wie auch idiopathische Neuropathie), sind verantwortlich für großes menschliches Leiden, sowie für die Belastung der Krankenkassen und führen zu einem erheblichen wirtschaftlichen Verlust. Ein Arzneimittel oder eine Behandlung, die vor einem oder mehreren dieser Zustände schützen, diese verzögern oder lindern könnte, wäre von hohem Wert.
Bei R-Deprenylhydrochlorid (Selegilin, L-Deprenyl) konnte gezeigt werden, dass es einwirksames Adjuvans für L-Dopa bei der Behandlung der Parkinson Krankheit und, bei frühen sonstigen unbehandelten Fällen wurde kürzlich berichtet, dass es den Einsatz der Symptome verzögert, wenn es alleinig verabreicht wurde. Ferner wurde vermutet, dass die Verwendung von Deprenyl die klinischen Umstände einiger Alzheimerpatienten und die Symptome der Aufmerksamkeitsdefizit-Beschwerden bei Tourett-Syndrom Patienten verbesserte. Zudem wurde beobachtet, dass sich die Lebensspanne und die sexuelle Aktivität bei Nagetieren und Menschen verlängern.
Anfänglich wurde die Verbesserung bei Parkinson und anderen Patienten, dem Schutz von Neuronen durch die MAO-B hemmende Wirkungen des Deprenyl zugeschrieben. Jedoch haben Studien über die Wirkung von Deprenyl auf das Überleben von Neuronen bei N-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin (MPTP)induzierter Parkinsonkrankheit, Axonotmesis unentwickelter Gesichtsmotoneuronen in Ratten und Neuronensterben des Hippokampus als Folge von Ischämie oder dem Insultieren von Exzitontoxin gezeigt, dass die Überlebensrate durch einen Mechanismus erhöht werden kann, der abhängig von einer Monoaminoxidase Typ B(MAO-B)-Hemmung ist. Studien mit PC12-Zellen haben gezeigt, dass Deprenyl vor Apoptose durch einen Mechanismus, der selektive Änderungen in der Genexpression zur Blockierung des Verlustes mitochondrialer Funktion schützt, was umgekehrt diese Zellen in die Apoptose führt, mit einschließt, schützen kann. Auch konnte gezeigt werden, dass Deprenyl vor einer N-(2-chlorethyl)-N-ethyl-2-brombenzylamin (DSP-4)- induzierter Degeneration von noradrenergen Axonen und Endigungen in Rattenhirnen schützt. Die Konzentrationen, die zum Schutz vor Apoptose benötigt werden, sind mindestens eine Größenordnung geringer als das Minimum, dass zur Hemmung der MAO-B in einigen dieser Modelle benötigt wird. Ferner zeigen nicht alle MAO-B Inhibitoren Wirkung bei der Rettung geschädigter Neuronen.
Deprenyl wird in Amphetamin und Methamphetamin metabolisiert, wobei beobachtet wurde, dass dies auch bei sehr geringen Konzentrationen eine neurotoxische Wirkung zeigt, was bei der Verwendung von Deprenyl als neuronales Rettungsmittel problematisch sein kann. Ähnlich wurde hierzu gezeigt, dass Deprenyl die Zytotoxizität von Dopamin auf katecholaminergischen SH-SY5Y Neuroblastomazellen verstärkt. Es wurde gezeigt, dass Deprenyl ein Substrat der Cytochrom P450 Enzyme ist, die den Dealkylationsprozess, der zu den beobachteten Metaboliten Methamphitamin und Desmethyldeprenyl führt, vermittelt. Desmethyldeprenyl ist ein wirksames Mittel gegen Apoptose und Studien, die die Hemmung von P450 Enzymen mit einschlossen, zeigten, dass Desmethyldeprenyl bei Zugabe von Deprenyl die wirksame Komponente ist, da die Vorbehandlung mit einem P450 Inhibitor, wie Proadifen, die neuronenrettende Wirkung von Deprenyl eliminiert. Auch wurde berichtet, dass die dem Desmethyldeprenyl ähnliche Verbindung N-Propargyl-l-aminoindan, zur Verbesserung des In-vitro-Überlebens nach Glutamattoxizität, wirksam ist.
Das französische Patent mit der Nr. 1 453 844 offenbart Propargylamine der allgemeinen Formel R-CH₂-CH(CH₃)-N(R')-CH₂-C≡CH, worin R für ein lineares oder verzweigtes Alkylradikal mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und R' ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe wie auch für das zur Säure gehörende Salz, stehen kann. Dieses Dokument beschreibt auch verschiedene pharmakologische Eigenschaften dieser Verbindungen durch ihre Wirkung als Monoaminoxidaseinhibitoren. Martin et al. (J. Med. Chem., Vol. 18, S. 883–888 (1975)) zeigt die Ergebnisse einer Untersuchung der Wirksamkeit der Monoaminoxidasehemmung einer Reihe von Propargylaminen, einschließlich des N-(1-Hexyl)propargylamins.
Ben-Efraim (Tetrahedron, Vol. 29, S.4111–4125 (1973)) offenbart eine Anzahl von Propargylaminen, einschließlich N-(1-Heptyl)propargylamin ohne Bezug zu irgendeiner pharmakologischen Wirksamkeit dieser Verbindungen.
Die Erfinder haben ermittelt, dass einige aliphatische Analogons des Deprenyl sich als wirksame MAO-B Inhibitoren, genauso wie Deprenyl, erwiesen haben (U.S. Patent Nr. 5,169,868 und 5,508,311). Wie bei Deprenyl sind es die R-Enantiomere, die wirksam sind. Ferner wurde gezeigt, dass sie geschädigte Neu rohen schützen und retten, in denselben Ausführungen der Neurodegeneration wie er zuvor für Deprenyl beschrieben wurde.
Die in dieser Erfindung identifizierten aliphatischen Desmethylpropargylamine sind gegen Apoptose wirksame Verbindungen.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung stellt ein Propargylamin der allgemeinen Formel I bereit,
worin R¹ Wasserstoff oder CH₃ und R² CH₃ (CH₂)_n und n eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 16, vorzugsweise 1 bis 10, mehr bevorzugt 1 bis 5 darstellt, mit den Maßgaben, dass

(i) wenn R¹ H ist, n nicht 5 oder weniger ist;
(ii) wenn R¹ CH₃ ist , dann n nicht 0 ist, und
(iii) wenn R¹ CH₃ ist und n 1, 3, 4, 5 oder 6 ist, die

Verbindung der Formel 2 dann in Form eines im Wesentlichen reinen Enantiomeren vorliegt und die Salze davon, besonders pharmazeutisch annehmbare Salze davon sind.
Die Verbindung stellt ferner die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I bereit, worin
R¹ = H oder CH₃;
R² = CH₃(CH₂)_n;
und n eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 16 darstellt, die achiral ist oder ein im Wesentlichen reines R-Enantiomer ist, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung oder Prävention eines Krankheitsbildes, bei dem Zelltod durch Apoptose auftritt, einschließlich Schlaganfall, eine Kopfverletzung, Bell-Lähmung, Nerven-Quetschverletzungen des Rückenmarks und anderer Nerven, Alzheimererkrankung, Parkinsonkrankheit, Pick-Krankheit, amyotrophische Lateralsklerose, Huntington-Chorea, Multiple Sklerose, Herzmyopathie, Nephropathie, Retinopathie, Diabetes-Komplikationen, Glaucom oder idiopathische Neuropathien ist.
Ferner stellt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Medikaments bereit, das zur Behandlung oder Prävention eines Krankheitsbildes, bei dem Zelltod durch Apoptose auftritt, bestimmt ist, wobei das Medikament eine wirksame Menge einer Verbindung mit der Formel I:
worin
R¹ = H oder CH₃;
R² = CH₃(CH₂)_n;
und n eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 16 darstellt, die achiral ist oder ein im Wesentlichen reines R-Enantiomer ist, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon umfasst.
Die vorliegende Erfindung stellt auch eine Zusammensetzung für die Behandlung oder Prävention eines Krankheitsbildes bereit, bei dem Zelltod durch Apoptoose auftritt, wobei die Zusammensetzung eine wirksame Menge einer Verbindung mit der Formel I:
worin
R¹ = H oder CH₃;
R² = CH₃(CH₂)_n;
und n eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 16 darstellt, die achiral ist oder ein im Wesentlichen reines R-Enantiomer ist, mit den Maßgaben, dass:

(i) wenn R¹ CH₃ ist und n 3 bis 6 ist, die Verbindung der Formel I ein reines Enantiomer ist,
(ii) die Verbindung nicht N-(1-Hexyl)propargylamin ist oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon im Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger umfasst.

Die vorliegende Erfindung stellt ferner eine Handels-Packung bereit, die einen wirksamen Bestandteil der Formel 2, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, zusammen mit Instruktionen zur Verwendung bei der Behandlung einer Krankheit, bei der Zelltod durch Apoptose auftritt, umfasst.
BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
Die Erfindung wird nun bezüglich der Zeichnungen beschrieben:
1A ist eine graphische Darstellung, die eine dosisabhängige Beziehung der Hemmung durch R-N-(2-Heptyl)propargylamin (R-2HPA) von ARA C-induzierter Apoptose, zeigt.
1B ist eine graphische Darstellung, die eine dosisabhängige Beziehung der Hemmung durch (R)-N-(2-Heptyl)-Nmetyl-propargylamin (R-2HMP) von ARA C-induzierter Apoptose, zeigt.
1C ist eine graphische Darstellung, die die Wirkung von R-2HMP, S-2HMP, R-Deprenyl und S-Deprenyl (alle 10^-7 M) bei Ara C-induzierter Apoptose zeigt.
1D ist eine graphische Darstellung, die zeigt, dass die gegen die Apoptose wirkenden Verbindungen keine Apoptose in Körnerzellen der Kleinhirnrinde, die durch geringe Konzentrationen von K⁺ im Medium induziert wurden, verhindern.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
Erfindungsgemäße Verbindungen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf (die Verwendung von) Propargylamin der allgemeinen Formel I,
worin R¹ Wasserstoff oder CH3 und R² CH₃(CH₂)_n und n eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 16 und ein Salz davon ist.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen sich R¹ von R² unterscheidet, sind chiral. Es wurde festgestellt, dass die R-Enantiomere nützlich als zelluläre Rettungsmittel für die Behandlung oder Prävention von Krankheiten, bei denen Zelltod durch Apoptose auftritt, sind. Diese Wirkung wurde bei Dosierungen beobachtet, die sehr viel geringer waren als solche, die für eine MAO-B Hemmung benötigt wurden. Die S-Enantiomere schützen nicht vor Apoptose, können jedoch antagonistisch auf die gegen die Apoptose gerichteten Vorgänge der R-Enantiomere wirken und sind für Forschungszwecke verwendbar.
Die Racemate sind als Intermediate bei der Herstellung der Rund S-Enantiomere verwendbar. Verfahren zur Trennung von Racematen sind bekannt. Geeignete Verfahren schließen die fraktionelle Kristallisation eines geeigneten Salzes, Chromatographie und die Präparation von beispielsweise N-Acetyl Derivaten, gefolgt von einer Deacetylierung eines Enantiomers mit einem stereospezifischen Enzym, mit ein. Vorzugsweise werden jedoch chirale Verbindungen der Formel I von chiralen Reaktionspartnern gewonnen, mittels Reaktionen, die die Stereochemie nicht zerstören. Wenn auf Enantiomere verwiesen wird, so soll das Enantiomer vorzugsweise möglichst nicht mehr als etwa 3% des Enantiomers mit der entgegengesetzten Konfiguration enthalten. Besonders bevorzugt wird, dass ein Enantiomer weniger als etwa 1% des Enantiomers mit der entgegengesetzten Konfiguration enthält.
Zu den bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen oder erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen zählen:
N-(Ethyl)propargylamin;
N-(1-Propyl)propargylamin;
N-(2-Propyl)propargylamin;
N-(1-Butyl)propargylamin;
N-(1-Pentyl)propargylamin;
N-(1-Hexyl)propargylamin ;
N-(1-Heptyl)propargylamin;
N-(1-Octyl)propargylamin;
N-(1-Nonyl)propargylamin;
N-(1-Decyl)propargylamin;
N-(1-Undecyl)propargylamin;
N-(1-Dodecyl)propargylamin;
(R)-N-(2-Butyl)propargylamin;
(R)-N-(2-Pentyl)propargylamin;
(R)-N-(2-Hexyl)propargylamin;
(R)-N-(2-Heptyl)propargylam n;
(R)-N-(2-Octyl)propargylamin;
(R)-N-(2-Nonyl)propargylamin;
(R)-N-(2-Decyl)propargylamin;
(R)-N-(2-Undecyl)propargylamin und
(R)-N-(2-Dodecyl)propargylamin.
Die S-Enantiomere wirken antagonistisch auf die Wirkung der R-Enantiomere und sind verwendbar als Werkzeuge für die Forschung. Bevorzugte Verbindungen der S-Konfiguration sind:
(S)-N-(2-Butyl)propargylamin;
(S)-N-(2-Pentyl)propargylamin;
(S)-N-(2-Hexyl)propargylamin;
(S)-N-(2-Heptyl)propargylamin;
(S)-N-(2-Octyl)propargylamin;
(S)-N-(2-Nonyl)propargylamin;
(S)-N-(2-Decyl)propargylamin;
(S)-N-(2-Undecyl)propargylamin und
(S)-N-(2-Dodecyl)propargylamin.
Verbindungen der Formel I, worin R¹ Wasserstoff und n 0 oder 1 bis 4 ist und die Verbindung, worin R¹ CH₃ und n 0 ist, sind bekannt. Die Racemate der Verbindungen der Formel I, wobei R¹ CH₃ und n 1 oder 4 ist, sind ebenfalls bekannt. Es wird angenommen, dass die anderen Verbindungen der Formel I, einschließlich der Enantiomere der Verbindungen in denen R¹ CH₃ und n 1 oder 4 ist, neu sind. Es war bisher nicht bekannt, dass irgendeine der Verbindungen der Formel I die Fähigkeiten zur zellulären Rettung besitzen.
Besonders bevorzugt als zelluläre Rettungsmittel sind die Verbindungen der R-Konfiguration.
Die S-Enantiomere wirken antagonistisch auf die Wirkung der R-Enantiomere und sind als Werkzeuge für die Forschung verwendbar.
Die Erfindung dehnt sich auch auf die Salze der Verbindungen der Formel I aus. Für die Verabreichung sollten die Salze pharmazeutisch annehmbar sein, aber andere Salze können nützlich, beispielsweise zur Synthese oder Reinigung, sein.
Präparation der Verbiadungen
Erfindungsgemäße Verbindungen können mit einer Vielzahl unterschiedlichster Art und Weise präpariert werden. Ein Verfahren umfasst
(a) Reagieren eines primären Amins der Formel II
mit einem Propargyl-Reaktionspartner der Formel III
worin L eine Abgangsgruppe, beispielsweise ein Halogenid oder ein (C1–C4) Alkylsulphonyl, Tosyl oder eine Mesylgruppe ist.
Es ist möglich ein Amin der Formel II zu verwenden, worin R¹ von R² in der Form eines Racemats abweicht, und die Enantiomere später zu trennen, jedoch wird vorzugsweise ein Amin in im Wesentlichen reiner Enantiomerform verwendet. In einer bevorzugten Ausführungsform werden zwei Äquivalente der Amine mit einem Äquivalent der Verbindung der Formel II reagieren gelassen, vorzugsweise Propargylbromid, um das gewünschte Propargylamin und das Hydrobromidsalz des Amids zu bilden, das isoliert und gemäß des folgenden Reaktionsschemas wieder verwendet werden kann.
Zwei Äquivalente Amin und ein Äquivalent Propargylbromid in Ether.
R² = Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl;
R¹ = Wasserstoff, Methyl.
Chirale primäre Amine (R- und S-Formen), mit Ausnahme des Butylanalogon, wurden mittels Tatrat-Rekristallisation aus Methanol hergestellt. (R)- und (S)-2-Butylamine wurden von Aldrich Chemical Co. erworben.
Ein anderer Weg die erfindungsgemäßen Verbindungen zu erlangen, umfasst (b) die Reaktion einer Verbindung der Formel IV,
worin R¹ und R² wie oben definiert sind, mit Alkoholhydroxid, um die Trifluoracetylgruppe zu entfernen.
Die Verbindung der Formel IV kann durch ein Verfahren gewonnen werden, dass die Trifluoracetylierung des Amins umfasst, gefolgt vom Propargylatieren. Wiederum kann das Amin in seiner Racematform oder der reinen Enantiomerform verwendet werden. Das Amin wird mit Trifluoressigsäureanhydrid oder einem Trifluoracetylhalid in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Methylendichlorid, Chloroform oder Kohlenstofftetrachlorid, und mit einer Base, beispielsweise eine organische Base wie Triethylamin, reagieren gelassen. Das N-Trifluoracetylamin wird dann mit einer Propargylverbindung der Formel II unter Rückfluss gesetzt, am besten in Gegenwart einer Base wie Kalium-t-Butoxid in einem polaren organischen Lösungsmittel, beispielsweise Acetonitril, sowie in Gegenwart eines Kronenethers, beispielsweise [18]-Krone-6. Das Produkt dieser Reaktion wird danach in einer alkoholischen Lösung hydrolisiert. Eine bevorzugte Ausführungsform wird im folgenden Reaktionsschema gezeigt.
Trifluoracetylierung der Amine, dann Propargylation:
worin R¹ und R² wie oben definiert sind.
Verbindungen der Formel I können ebenso durch (c) die Reaktion einer Verbindung der Formel V hergestellt werden.
worin R¹ und R² wie oben definiert sind und R ein kürzeres Alkyl, vorzugsweise ein (C1–C2)-Alkyl mit einer Säure ist.
Die Verbindung der Formel V kann durch Phosphorylieren und danach durch Propagylieren eines Amins erhalten werden. Wiederum kann das Amin ein Racemat sein, es wird aber ein weitestgehend reines Enantiomer bevorzugt. Ein Amin der Formel II wird mit einem Dialkylphosphit, beispielsweise Diethyl- oder Dimethylphosphit reagieren gelassen, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel wie Kohlenstofftetrachlorid, in Gegenwart eines Phasen-Transfer-Katalysts wie Benzyltrierhylammoniumchlorid oder Tetrabutylammoniumhydrogensulfat.
Das phosphorylierte Amin wird dann mit einer Propargylverbindung der Formel III reagieren gelassen, vorzugsweise in Gegenwart einer wässrigen Base wie NaOH, in Gegenwart eines Phasen-Transfer-Katalysts wie Tetrabutylammoniumhydrogensulfat oder Benzyltriethylammoniumchlorid.
Danach wird es angesäuert, um den Phosphitanteil zu entfernen. Eine bevorzugte Ausführungsform dieses Verfahrens ist weiter unten gezeigt,
worin R¹ und R² wie oben definiert sind.
Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen
Wie zuvor erwähnt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prävention und Behandlung von Krankheiten, bei denen Zelltod durch Aptoptose auftritt, verwendbar.
Dementsprechend liefert die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel 2, die achiral ist oder ein im Wesentlichen reines R-Enantiomer ist oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Krankheiten, bei denen Zelltod durch Aptoptose auftritt.
Zu den bevorzugten Verbindungen der Formel 2, die zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Krankheiten, bei denen Zelltod durch Aptoptose auftritt, dienen können, zählen:
N-(Ethyl)propargylamin;
N-(1-Propyl)propargylamin;
N-(2-Propyl)propargylamin;
N-(1-Butyl)propargylamin;
N-(1-Pentyl)propargylamin;
N-(1-Hexyl)propargylamin;
N-(1-Heptyl)propargylamin;
N-(1-Octyl)propargylamin;
N-(1-Nonyl)propargylamin;
N-(1-Decyl)propargylamin;
N-(1-Undecyl)propargylamin;
N-(1-Dodecyl)propargylamin;
(R)-N-(2-Butyl)propargylamin;
(R)-N-(2-Pentyl)propargylamin;
(R)-N-(2-Hexyl)propargylamin;
(R)-N-(2-Heptyl)propargylamin;
(R)-N-(2-Octyl)propargylamin;
(R)-N-(2-Nonyl)propargylamin;
(R)-N-(2-Decyl)propargylamin;
(R)-N-(2-Undecyl)propargylamin und
(R)-N-(2-Dodecyl)propargylamin.
Vorzugsweise ist die Verbindung der Formel I chiral und ist ein im Wesentlichen reines R-Enantiomer. Die Bezeichnung im Wesentlichen reines R-Enantiomer" bedeutet, dass die Verbindung nicht mehr als 3%, vorzugsweise weniger als 1% des S-Enantiomers, enthält. Vorzugsweise ist die Verbindung R-2HPA.
Krankheitsbilder, bei denen Zelltod durch Aptoptose auftritt, schließen Schlaganfall, eine Kopfverletzung, Bell-Lähmung, Nerven-Quetschverletzungen des Rückenmarks und anderer Nerven, Alzheimererkrankung, Parkinsonkrankheit, Pick-Krankheit, amyotrophische Lateralsklerose, Huntington-Chorea, Multiple Sklerose, Herzmyopathie, Nephropathie, Retinopathie, Diabetes-Komplikationen, Glaucom, idiopathische Neuropathien wie auch jegliche Krankheitsbilder, bei denen eine Degeneration der Zellen vorkommt, mit ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch prophylaktisch verwendet werden, um eine frühzeitige Degeneration der Zellen zu verhindern.
Die Bezeichnung „wirksame Menge", wie sie hierin verwendet wird, bedeutet eine wirksame Menge bei Dosierungen und für Zeitspannen die nötig sind, um die gewünschten Ergebnisse zu erhalten.
Die Bezeichnung „Tier", wie sie hierin verwendet wird, schließt alle Mitglieder des Tierreichs mit ein, vorzugsweise sind dies Menschen.
Die vorliegende Erfindung schließt ferner eine Handels-Packung mit ein, die als Wirksubstanz eine Verbindung der Formel I, die achiral oder ein im wesentlich reines R-Enantiomer, oder eine pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon ist, zusammen mit Instruktionen zur Verwendung bei der Behandlung oder Prävention von Krankheitsbildern, bei denen Zelltod durch Aptoptose auftritt.
Pharmazeutische Zusammensetzungen
Die vorliegende Erfindung beinhaltet ferner eine Zusammensetzung zur Behandlung oder Prävention von Krankheitsbildern, bei denen Zelltod durch Aptoptose auftritt, wobei die Zusammensetzung eine wirksame Menge einer Verbindung mit der Formel I umfasst:
worin
R¹ = H oder CH₃;
R² CH₃(CH₂)_n,
und n eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 16 darstellt, die achiral ist oder ein im Wesentlichen reines R-Enantiomer mit, mit den Maßgaben, dass:

(i) wenn R¹ CH₃ ist und n 3 bis 6 ist, die Verbindung der Formel 2 ein reines Enantiomer ist,
(ii) die Verbindung nicht N-(1-Hexyl)propargylamin ist oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon im Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger umfasst.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in einer pharmazeutischen Zusammensetzung formuliert werden, zur Verabreichung an Subjekte in einer biologisch annehmbaren Form, die zur Verabreichung in vivo geeignet ist. Die Zusammensetzungen mit den erfindungsgemäßen Verbindungen können grundsätzlich durch bekannte Herstellungsverfahren pharmazeutisch annehmbarer Zusammensetzungen hergestellt werden, die Subjekten verabreicht werden können, so dass eine wirksame Menge der aktiven Substanz in einem Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger kombiniert wird. Geeignete Träger sind beispielsweise in Remington's Pharmaceutical Sciences (Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., USA 1985) beschrieben. Auf dieser Grundlage enthalten die Zusammensetzungen, obgleich nicht ausschließlich, Lösungen der Substanzen in Verbindung mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnern und sind in gepufferten Lösungen mit einem geeigneten pH-Wert enthalten und sind isoosmotisch mit den physiologischen Flüssigkeiten.
Die aktiven Substanzen können in einer geeigneten Art und Weise verabreicht werden, wie durch Injektion (subkutan, intravenös, etc.), oraler Verabreichung, Inhalieren, transdermales Auftragen oder rektale Verabreichung.
Bei einer oralen Verabreichung können die Verbindungen in Form von Tabletten, beschichtete Tabletten, Gelantinekapseln, Kapseln, Depots und oral einzunehmende Lösungen oder Suspensionen, verabreicht werden. Die Verbindungen können ebenso parenteral verabreicht werden oder durch jede andere geeignete Verabreichungsweise wie intravenös, subkutan, Depotinjektionen, intramuskulär, intrathekal, intraventrikulär, intraartrikulär, rektal (Zäpfchen, Einlauf), sublingual, buccal, intraokular, intravitreal, transdermal (Hautpatch), Nasentropfen (Zerstäuber, Einblasen), liposomale Versorgungssysteme. Die geeignete Tagesdosierung kann im Bereich von 1 bis 100 mg liegen.
Beispiele
Studien zur gegen die Apoptose gerichteten Wirkung und dem Schutz von Neuronen
Die folgenden biologischen Daten demonstrieren, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren erfindungsgemäße Verwendung eine gegen die Apoptose gerichtete Wirkung und neuronenschützende Eigenschaften besitzen.
Beispiel 1
In-vitro-Modell der Rettung: Körnerzellen der Kleinhirnrinde Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prävention von Apoptose in Körnerzellen der Kleinhirnrinde.
Bei Kulturen von Körnerzellen der Kleinhirnrinde (CGC) kann Apoptose durch Zugabe einer hohen Konzentration an Cytosinarabinosid (Ara C) eingeleitet werden (Dessi et al., 1995) und es wurde gezeigt, dass es sich um eine p53-abhängige Apoptose handelt (Enokido et al., 1996). Wir haben unter Verwendung dieses Systems den Effekt der Wirkung gegen Apoptose von N-(2-Heptyl)propargylamin (2HPA) gemessen und die Ergebnisse mit früheren Ergebnissen verglichen, die mit bekannten aliphatische Methylpropargylaminen und Deprenyl erhalten wurden.
CGC Kulturen wurden von 6–8 Tage alten Wistar Rattenjungtieren erhalten. Die Kulturen wurden auf Glas in 35 mm Petrischalen 3 Tage wachsen gelassen und dann für die Experimente verwendet. 20 μl Aliquots der Arzneimittellösungen (Ara C, gegen Apoptose wirksame Arzneimittel, Arzneimittelträger) wurden zu dem Kulturmedium gegeben. 24 Stunden später wurden die Kulturen mit FAM fixiert und mit bis-Benzamid gefärbt. Normale und apopto tische Zellkerne wurden auf eine Gesamtheit von 90 bis 120 Zellen je Kultur gezählt. Es wurde herausgefunden, dass die optimale Konzentration von Ara C 100 μM ist. Konzentrationen mit einem Überschuss von 150 μM führen zum Ablösen der Zellen.
R-2HPA hatte einen EC50-Wert von etwa 10^-11 M (1A). Dagegen hatte (R)-N-(2-Heptyl)-N-methyl-propargylamin (R-2HMP) einen EC50-Wert zwischen 10^-9 und 10^-7 M (1B) . Zusätzlich haben wir die stereospezifische Wirkung des R-Isomers unter Verwendung von aliphatischen Methylpropargylaminen (R-2HMP und S-2HMP) und Deprenylen (R-Deprenyl und S-Deprenyl) (1C) demonstriert. R-2HMP und R-Deprenyl (10^-7 M) blockierten die Ara C-induzierte Apoptose komplett, während S-2HMP und S-Deprenyl (10^-7 M) dies nicht taten (1C). Tabelle 1 bestätigt, dass S-2HMP keine gegen die Apoptose gerichtete Wirkung hat. Keine dieser Verbindungen schützte vor p53-unabhängiger Apoptose, die durch die Verringerung der Kaliumkonzentration im Medium induziert wurde (D'Mello, et al., 1993) (1D).
Die in Tabelle 1 gezeigten Ergebnisse demonstrieren, dass die durch Ara C induzierte Apoptose in CGC-Kulturen, durch die erfindungsgemäßen aliphatischen sekundären Propargylaminen, blockiert werden können. Aus dem Vergleich der Wirksamkeit der neuen Verbindung 2HPA mit der Wirksamkeit des schon früher beschriebenen 2HMP geht klar hervor, dass das Wirkungsvermögen der erfindungsgemäßen aliphatischen sekundären Propargylaminen in der Prävention der p53-abhängigen Apoptose um einiges größer ist als das Wirkungsvermögen der verwandten bekannten aliphatischen Methylpropargylaminen. Die Rettung ist stereospezifisch, das S-Isomer hat keine gegen die Apoptose gerichtete Wirkung. Weitere Untersuchungen haben gezeigt, dass die S-Enantiomere tatsächlich Antagonisten zu der gegen die Apoptose gerichteten Wirkung der R-Enantiomere sind (Linien AraC+R-2HMP + S-2HMP und AraC + R-2HMP + S-2HPA der Tabelle 1) .
Beispiel 2
Hypoxie-/Ischämie-Modell
Apoptose kann bei Pyramidenneuronen des Hippokampus durch die Verwendung eines Hypoxie/Ischämie-Rattenmodells induziert werden (Paterson et al., 1997). Dieses Modell produziert selektive, unilaterale Verletzungen der Pyramidenneuronen im Hippokampus, die Apoptose zur Folge hat.
Dies wird durch die Ergebnisse demonstriert, die durch das Verwenden einer erfindungsgemäßen Verbindung N-(2-Heptylpropargylamin (2-HPA) erhalten wurden. Zuvor erwähntes (R)-N-(2-Heptyl)-N-methyl-propargylamin hatte einen ED50-Wert zwischen 1 und 10 nmol/kg als Folge einer subkutanen Verabreichung. Diese zwei Verbindungen und die Verbindungen (R)-N-(2-Heptyl)methylamin und R-(Heptyl)amin wurden getestet. Die in Tabelle 2 gezeigten Ergebnisse demonstrieren, dass R-2HPA die wirksamste Verbindung ist und von den anderen Verbindungen nur R-2HMP eine signifikante Wirkung zeigt. Weder das sekundäre Amin (R)-N-(2-Heptyl)methylamin (R-2HMA), noch das primäre Amin (R)-(2-Heptyl)amin (R-2HA) erhöhten oder erniedrigten, den CA1 neuronalen Tod.
Wie in Tabelle 3 veranschaulicht, ist das aliphatische Propargylamin R-2HPA, in Folge oraler Verabreichung, wirkurigsvoller als sein aliphatisches Methylpropargylamin Analogon R-2HMP.
Eine Vielzahl aliphatischer sekundärer Propargylaminen mit verzweigten Ketten und geradlinigen Ketten und deren N-Methyl Analoga werden in dem Hypoxie/Ischämie Modell getestet. Die in Tabelle 4 gezeigten Ergebnisse bestätigen, dass die sekundären Propargylamine genauso wirksam sind, wie die aliphatischen N-Methylpropargylamine, und dass im Falle der Verbindun gen mit verzweigten Ketten der Prozess stereospezifisch ist, mit den R-Enantiomeren, die wirksam sind und den S-Enantiomeren, die unwirksam sind. Die Wirksamkeiten der Verbindungen mit den geradlinigen Ketten und von den nicht-chiralen 2-Propylaminen, N-(2-Propyl)-N-methyl-propylamine (2PrMP) und N(2-Propyl)propylamine (2PrPa) zeigen, dass das chirale Zentrum in den Verbindungen mit den verzweigten Ketten in diesen letzteren Verbindungen nicht für eine Wirksamkeit benötigt wird, obwohl die Wirksamkeit ein wenig geringer erscheint als die der optimalen Verbindungen mit verzweigten Ketten. Interessanterweise war 1PrMP unwirksam, während das Analogon 1PrPA wirksam war.
Beispiel 3
Neuroschützende Wirkung von R-2HPA in Kainitmodellen Es wurde festgestellt, dass R-2HPA fähig ist, vor durch Kaininsäure induziertem neuronalen Schaden, zu schützen. Es wurde entdeckt, dass das Hitzeschockprotein-70 (HSP70) und die verzögerte c-Fos Expressionen Marker für neuronale Verletzungen, als Folgeeines von durch Kaininsäure induzierten Eingriffs (Zhang et al, 1996), sind. Die Niveaus der beiden Proteine wurde 24 Stunden nach einer einzelnen Injektion von Kainit (10 mg/kg,i.p) gemessen. Die Niveaus (bewertet mittels quantitativer immunohistochemischer Darstellung) können der Tabelle 5 entnommen werden. R-2HPA war fähig, die Expression beider Gene in der CA1 Region des Rattenhippokampus, zu blockieren. Die lässt vermuten, dass diese Verbindung die Neuronen retten kann.
In-vitro-Hemmung der Monoaminoxidase-Aktivität
Die Hemmung der mitochondrialen Rattenlebermonoamin A und B Aktivität durch R- und S-Enantiomere der erfindungsgemäßen Verbindungen und der schon zuvor beschriebenen aliphatischen N-Methylpropargylaminen (d.h. die korrespondierenden N-Methyl Analogons) wird in Tabelle 6 gezeigt. Die inhibitorischen Wirkungen der MAO-B der aliphatischen Propargylaminen, d.h. N-(2-Butyl)-propargylamin (2BuPA), N-(2-Hexyl)propargylamine (2H × PA) und N-(2-Heptyl)propargylamin (2HPA) sind wesentlich verringert, im Vergleich zu denen der N-Methyl Verbindungen, N-(2-Butyl)-N-methyl-propargylamin (2BuMP), N-(2-Hexyl)-Nmethyl-propargylamin (2H × MP) und N-(2-Heptyl)-N-methyl-propargylamin (2HMP). Die R-Enantiomere der aliphatischen Propargylamine sind wirksamer als die S-Enantiomere.
In-vivo-Hemmung der Monoaminoxidase-Aktivität
Der akute Effekt auf die Wirkungen der Gehirn-MAO von R-2HPA und R-2HMP, als Folge einer intraperitonealen Injektion, wird in Tabelle 7 gezeigt. R-2HPA zeigt einen schwächeren hemmenden Effekt auf die MAO-B aus Mäusehirn mit dem ED₅ ₀-Wert der 20mal höher ist als der der Ausgangsverbindung R-2HMP, der 2,5mal stärker ist als R-Deprenyl. Keine der Verbindungen hemmte MAO-A in vivo oder in vitro.
Durch R-2HPA regulierte selektive Genexpression
Regulierung der Superoxid-Dismutase 1
Es wurde vermutet, dass R-Depreny eine neuroschützende Wirkung besitzt und einer der vermuteten Mechanismen ist der, dass R-Deprenyl die Aktivität der Superoxid-Dismutase (SOD) indu ziert, was eine Inaktivierung von Singulett Sauerstoff ergeben würde. Die Induktion von freien Radikalen mit den nachfolgenden Kaskadenreaktionen der Lipidperoxidation ist bekannt dafür, einen neuronalen Schaden hervorzurufen. Die Regulation der SOD Aktivität spielt in mehreren unterschiedlichen pathologischen Zuständen, wie Hirnischämie, Altern und neurodegenerative Erkrankungen eine Rolle.
PC12 Zellen wurden dazu verwendet, die Genregulation von SOD (kupfer-, zinkabhängiger Typ, d.h. SOD1) mittels (R)-2-Heptylpropargylamin (R-2HPA) zu studieren. Vorherige Befunde. haben gezeigt, dass NGF, R-Deprenyl und einige aliphatische Methylpropargylamine SOD1 mRNA in einer dosierungsabhängigen Art und Weise induzieren können (Li, et al., 1995). Die Daten in Tabelle 8 zeigen, dass R-2HPA ebenfalls die SOD1 Genexpression stimulieren kann und es könnte somit eine antioxidierende Wirkung haben.
R-2HPA reguliert LNGER in PC12 Zellen runter
LNGFR, der auch als p75 NGF-Rezeptor bezeichnet wird, ist ein 75 kDa Transmembranprotein mit einer unvollständig charakterisierten Funktion. Das p75 besitzt etwas Sequenzähnlichkeit zu Tumornekrosefaktorrezeptoren, Fas Antigen, CD40 und Apo-1, die alle indirekt den Zelltod vermitteln. Die p75 Expression induziert im Wesentlichen den neuralen Zelltod, wenn LNGFR ungebunden ist. Mutanten von PC12 Zellen (Klon mit LNGFR Defizienz) überleben Apoptose besser, die durch NGF oder Serumentzug induziert wurde, als Wildtyp PC12 Zellen. Die Bindung durch NGF oder monoklonalen Antikörpern hemmt den durch LNGFR induzierten Zelltod. Daher kann die Expression von LNGFR die Abhängigkeit von NGF fürs Überleben von einigen neuralen Zellen erklären (Rabizadeh et al., 1993).
Ein jüngster Bericht, in dem die Antisensetechnologie verwendet wurde, zeigt ebenfalls, dass LNGFR das Überleben oder den Tod, in Abhängigkeit zur Entwicklungsstufe der sensorischen Neuronen, vermittelt. In dieser Studie wurde demonstriert, dass das Erniedrigen des Niveaus der LNGFR Expression in sensorischen Neuronen mit Antisense-Oligonukleotiden in vitro, das NGF-vermittelte Überleben von Neuronen von Mäuseembryonen am 12 und 15 Tag stark verhinderte, jedoch in Abwesenheit von NGF das Überleben von sensorischen Neuronen am Embryonentag 19 und am postnatalen Tag 2 erhöhte. Daher wird LNGFR zum NGF-vermittelten Überleben in Neuronen auf der Stufe der Targetinnervation benötigt, kann jedoch ein Apoptosesignal bei einer späteren Stufe der Zellentwicklung vermitteln (Barrett et al., 1994).
Das höhere Niveau der LNGFR Expression im Zentralen Nervensystem kommt in den cholinergischen Neuronen der Zellkern Basalis von Meynert vor, wobei die Zellen erheblich bei einer Alzheimer Erkrankung beeinflusst werden. Diese Zellen exprimieren während der neuronalen Degeneration, die in Verbindung mit der Alzheimer Erkrankung steht, weiter normale oder über dem Normalen liegende Mengen an LNGFR mRNA und an Protein. Im Gegensatz dazu exprimieren cholinergische Zellen des Gehirnstamms, die denen der Zellkern Basalis morphologisch ähnlich sind, kein LNGFR, noch tragen sie zu einer Verschlechterung der Alzheimer Erkrankung bei.
Die Daten in Tabelle 9 zeigen, dass R-2HPA die LNGFR mRNA runteereguliert, was ein möglicher Mechanismus der schützenden Wirkung des R-2HPA sein könnte.
Detaillierte Syntheseverfahren
Im Folgenden werden nicht begrenzende Beispiele der Syntheseverfahren bereitgestellt.
Beispiel 4 (R)-N-2-Heptylpropargylaminhydrochlorid [(R)-N-2-Propinyl-2-heptanamin] (R)-2HPA.HCl
Zu einer Lösung von (R)-2-Heptanamin (98,6%R) (11,1g, 96,6 mmol) in wasserfreiem Diethylether (165 ml) wurde eine 80%igen Toluollösung von Propargylbromid (Lancaster Synthesis Inc., Windham, NH, USA) (5,38 ml, 48,3 mmol) gegeben. Die Lösung wurde 3 Tage unter leichtem Rückfluss gerührt. Zu der kalten Reaktionslösung wurde 4N HCl (75 ml) gegeben und das Gemisch bis zur Trockene bei reduziertem Druck bei 70°C eingedampft. Der rot-orange viskose Rest wurde durch die Zugabe von 20% NaOH, gesättigt mit NaCl, basisch gemacht und danach mit Ether (3 × 30 ml) extrahiert. Die zusammengeführten Extrakte wurden über MgSO₄ getrocknet, dann bei reduziertem Druck bei 30 °C konzentriert. Das Produkt wurde bei reduziertem Druck (Wasserexhaustor: 30 mm) destilliert. Zwei Fraktionen wurden gesammelt: b.p. 55–74 °C, 4,3 g = 78% (vom Überschuss) ((R)-2-Heptylamin] und b.p. 98–110 °C, 4,3 g = 58% [(R)-2-Heptylpropargylamin] (basierend auf 48,3 mmol Propargylbromid; 48% wenn basierend auf 96,6 mmol (R)-2-Heptylamin minus 37,4 mmol rückgewonnen). Die Zugabe von 25% ethanolischem HCl zu einer Etherlösung der freien Base und Kühlung mehrere Stunden in einer Kühlmaschine, das die Fällung des Hydrochloridsalzes ergibt. Schmelzpunkt („m.p.") = 78,5–80 °C. Die optische Reinheit wurde durch das Anpassen des Verfahrens von Durden et al., (1997) für 2-Alkylpropargylamine (%R = 99,2) geprüft.
Massenspektrum: m/e: 153 (M+); 138 (M-CH₃); 82 (Basisspitze).
1H-NMR (D₂O, 300 MHz): 0,73 (t, 3H); 1,17 (d, 3H); 1,1–1,3 (m, 6H); 1,43 (m, 1H); 1,59 (m, 1H); 2,82 (t, 1H); 3,32 (m, 1H); 3,79(t, 2H).
Elementaranalyse: Kalk: %C = 63,30; %H = 10,63; %N = 7,38. Gefunden: %C = 63,56; %H = 10,49; %N = 7,15
Das Ausgangsmaterial, (R)-2-Heptylamin wurde wie folgt erzeugt.
Racemisches 2-Heptylamin wurde aufgelöst durch wiederholende Rekristallisationen seines L-Tantrate Salzes aus Methanol gemäß des Verfahrens von Mazur (1970). Sieben Rekristallisationen, unter Verwendung eines Verhältnisses des Volumens von Methanol zum Gewicht des Tartratesalzes von 2,4 bis 2,6 (sich erhöhend, wenn sich die optische Reinheit erhöht), führen zu dem R-Enantiomer mit einer Reinheit von 98,6%R. In einem davon getrennten Experiment betrug die optische Reinheit nach neun Rekristallisationen 99,7% R. Die optische Reinheit wurde durch Derivatisierung mit dem chiralen Reagenz (S)-N-Trifluoracetylprolylchlorid bestimmt und anschließendend an einer chiralen Säule Gaschromatographiert, um die Diastereomere zu lösen (Durden et al., 1997).
Beispiel 5 (R)-N-2-Heptylpropargylamintiydrochlorid [(R)-N-2-Propinyl-2-heptanamin] (R)-2HPA.HCl
Rohes (R)-N-Trifluoracetyl-N-2-heptylpropargylamin (7,3 g) wurde in 2N methanolischer KOH (70 ml) gelöst und 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Eiswasserbad abgekühlt und mit 20% methanolischem HCl (75 ml) sauer gemacht. Das gefällte KCl wurde filtriert, mit ein wenig Methanol gewaschen und die zusammengeführten Filtrate bis zur Trockene eingedampft. Der Überrest wurde mit 10% NaOH (50 ml) basisch gemacht, mit NaCl gesättigt und mit Ether (2 × 25 ml) extrahiert. Nach der Trocknung über MgSO₄ wurde das meiste Lösungsmittel durch rotierende Eindampfung bei 30 °C entfernt. Der Rest (3,0 g) wurde bei 30 mm (Wasserexhaustor) destilliert, um 1,90 g einer klare farblose Flüssigkeit (Siedebereich 88–95 °C) zu bekommen. Das Hydrochloridsalz wurde, wie in Beispiel 4 beschrieben, hergestellt.
Schmelzpunkt, Massenspektrum und 1H-NMR: wie oben (Beispiel 4) .
Das Ausgangsmaterial, (R)-2-Heptylamin, wurde gemäß Beispiel 4 hergestellt. (R)-N-Trifluoracetyl-2-heptylamin
Zu einer gerührten eiskalten Lösung von (R)-2-Heptylamin (3,5 g, 30 mmol) in Chloroform (35 ml) und Pyridin (6 ml) wurde tropfenweise Trifluoressigsäureanhydrid (6 ml, 38 mmol) gegeben. Nach Fertigstellung der Zugabe, wurde die Lösung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Lösung wurde aufeinanderfolgend mit 10% Zitronensäure (3 × 15 ml) und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (2 × 20 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel bei reduziertem Druck von 40 °C entfernt. Der Rest war eine gelbe Flüssigkeit, die in quantitativer Menge erhalten wurde.
Massenspektrum: m/e: 211 (M+); 196 (M-CH₃); 140 (Basisspitze). (R)-N-Trifluoracetyl-N-2-heptylpropargylamin
Zu einer Lösung von N-Trifluoracetyl-N-2-heptylamin (6,33 g, 30 mmol) in CH₃CN (75 ml)/t-Butanol (0,5 ml) wurde 18-Krone-6 (300 mg) und pulverförmiges Kalium-t-butoxid (3,36 g, 30 mmol) gegeben. Nachdem nach 15 Minuten Rühren die meisten der Festkörper gelöst waren, wurde Propargylbromid (80% in Toluol) (3,5 ml, 31,5 mmol) tropfenweise zugegeben. Die Lösung wurde 24 Stünden bei 80–85°C (Temperatur des Ölbades) gerührt, währenddessen die Lösung in ihrer Farbe braun wurde und sich ein weißer Feststoff fällte. Nachdem das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurde Dichlormethan (75 ml) zugegeben und die Feststoffe durch Absaugen filtriert und mit Dichlormethan gewaschen. Das Gewicht der Feststoffe betrug (KBr) 3,6 g (theoretisch: 3,57 g). Die zusammengefügten Filtrate wurden rotationseingedampft, um 7,3 g einer tiefbraunen Flüssigkeit (theoretischer Ertrag = 7,47 g) zu bekommen. Die ses Produkt war nicht gereinigt, trotzdem direkt im nächsten Schritt verwendet.
Massenspektrum: m/e: 249 (M+); 234 (M-CH₃); 178 (Basisspitze); 140; 39.
Beispiel 6
N-2-Propylpropargylaminhydrochlorid [N-2-Propinyl-2-propanamin) 2PrPA (Diese Verbindung wird nicht per se beansprucht)
Das Hydrochloridsalz präzipitierte gleich nach der Zugabe von HCl: Schmelzpunkt = 188,5 – 189 °C
Massenspektrum: m/e: 97 (M+); 82 (M-CH₃)(Basisspitze).
1H-NMR (D₂O, 300 MHz): 3,77 (d, 2H); 3,41 (m, 1H); 2,81 (t, 1H); 1,19 (d, 6H)
Beispiel 7
(R)-N-2-Butylpropargylaminhydrochlorid [(R)-N-2-Propinyl-2-butamin) (R)-2BuPA
Der Ausgangsstoff (R)-2-Butylamin (93,1%R) wurde von Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI, USA erworben. Das Hydrochloridsalz von 2BuPA präzipitierte gleich nach der zugabe von HCl: Schmelzpunkt = 136 – 137 °C. Optische Reinheit = 98,4%R
Massenspektrum: m/e: 111 (M+); 96 (M-CH₃); 82 (Basisspitze).
1H-NMR (D₂O, 300 MHz): 3,79 (d, 2H); 3,24 (m, 1H); 2,81 (t, 1H); 1,65 (m, 1H), 1,45 (m, 1H) ; 1,17 (d, 3H); 0,82 (t, 3H).
Beispiel 8
(R)-N-2-Pentylpropargylaminhydrochlorid [(R)-N-2-Propinyl-2-pentanamin] (R)-2PePA
Das Hydrochloridsalz präzipitierte gleich nach der Zugabe von HCl: Schmelzpunkt = 107 – 108 °C. Optische Reinheit = 99,5%R
Massenspektrum: m/e: 125 (M+); 110 (M-CH₃); 82 (Basisspitze).
1H-NMR (D₂O, 300 MHz): 3,78 (d, 2H); 3,32 (m, 1H); 2,80 (t, 1H); 1,56 (m, 1H), 1,40 (m, 1H); 1,23 (m, 2H); 1,15 (d, 3H); 0,78 (t, 3H).
Elementaranalyse: Kalk: %C = 59,43; %H = 9,98; %N = 8,66.
Gefunden: %C = 59,97; %H = 9,26; %N = 8,37
Beispiel 9
(R)-N-2-Hexylpropargylaminhydrochlorid [(R)-N-2-Propinyl-2-hexanamin] (R)-2H × PA
Das Hydrochloridsalz präzipitierte nach der Zugabe von HCl nur nach Kühlung in einer Kühlmaschine für mehrere Stunden:
Schmelzpunkt = 96 – 97 °C. Optische Reinheit = 97,1 %R
Massenspektrum: m/e: 139 (M+); 125 (M-CH₃); 82 (Basisspitze).
Beispiel 10
(R)-N-2-Octylpropargylaminhydrochlorid [(R)-N-2-Propinyl-2-octanamin] (R)-2OPA
Das Hydrochloridsalz präzipitierte nach der Zugabe von HCl nur nach Kühlung in einer Kühlmaschine für mehrere Stunden: Schmelzpunkt = 78,5 – 79,5 °C. Optische Reinheit = 99,4%R
Massenspektrum: m/e: 167 (M+); 152 (M-CH₃); 82 (Basisspitze).
1H-NMR (D₂O, 300 MHz): 3,80 (d, 2H); 3,30 (m, 1H; 2,81 (t, 1H); 1,60 (m, 1H), 1,43 (m, 1H); 1,23(m, 2H); 1,15 (d + m, 11H); 0,71 (t, 3H) .
Beispiel 11
N-1-Propylpropargylaminhydrochlorid[N-2-Propinyl-lpropanamin] 1PrPA (Diese Verbindung wird nicht per se beansprucht).
Das Hydrochloridsalz präzipitierte gleich nach der Zugabe von
HCl: Schmelzpunkt = 146 – 147 °C
Massenspektrum: m/e: 97 (M+); 68 (Basisspitze).
1H-NMR ( 300 MHz): 3,79 (d, 2H); 2,98 (t, 3H); 2,85 (t, 1H); 1,57 (m, 2H) , 0,85 (t, 3H) .
Beispiel 12
N-1-Butylpropargylaminhydrochlorid [N-2-Propinyl-l-butanamin] 1BuPA (Diese Verbindung wird nicht per se beansprucht.)
Das Hydrochloridsalz präzipitierte gleich nach der Zugabe von
HCl: Schmelzpunkt = 167 – 168 °C
Massenspektrum: m/e: 11 (M+); 96 (M-CH₃); 68 (Basisspitze).
1H-NMR (D₂O, 300 MHz): 3,75 (d, 2H); 3,00 (t, 3H); 2,81 (t, 1H); 1,50 (m, 2H), 1,23 (m, 2H); 0,78 (t, 3H).
Beispiel 13
N-1-Pentylpropargylaminhydrochlorid [N-2-Propinyl-lpentanamin] 1PePA (Diese Verbindung wird nicht per se beansprucht).
Das Hydrochloridsalz präzipitierte gleich nach der Zugabe von
HCl: Schmelzpunkt = 170 – 171 °C
Massenspektrum: m/e: 125 (M+); 110 (M-CH₃); 68 (Basisspitze).
1H-NMR (D₂O, 300 MHz): 3,79 (d, 2H); 3,02 (t, 3H); 2,83 (t, 1H); 1,57 (m, 2H), 1,22 (m, 4H); 0,78 (t, 3H).
Beispiel 14
N-1-Hexylpropargylaminhydrochlorid[N-2-Propinyl-l-hexanamin] 1H × PA (Diese Verbindung wird nicht per se beansprucht).
Das Hydrochloridsalz präzipitierte gleich nach der Zugabe von
HCl: Schmelzpunkt = 170 – 171 °C
Massenspektrum: m/e: 139 (M+); 125 (M-CH₃); 68 (Basisspitze).

Tabelle 1 Antagonistischer Effekt von (S)-N-(2-Heptyl)-N-methylpropargylamin(S-2HMP) und (S)-N-(2-Heptyl)-propargylamin(S-2HPA) auf die gegen die Apoptose gerichtete Wirkung des (R)-N-(2-Heptyl)-N-methyl-propargylamin(R-2HMP)

Behandlung	Prozent apoptotischer Zellkerne
Kontrolle	4,2 ± 0,3
Ara C	14,6 ± 0,9
Kontrolle + R-2HMP	4,8 ± 0,7
Ara C + R-2HMP	6,3 ± 0,8
Kontrolle + S-2HMP	5,0 ± 0,6
Ara C + S-2HMP	13,7 ± 1,1
Ara C + R-2HMP + S-2HMP	15,1 ± 0,9#
Kontrolle + S-2HPA	4,7 ± 0,7
Ara C + S-2HPA	14,2 ± 0,9
Ara C + R-HMP + S-2HPA	13,8 ± 1,2

Die Werte repräsentieren das Mittel ± der SEM von 4 Kulturen.
Die Verbindungen wurden mit den folgenden Konzentrationen zugegeben: Ara C, 100 μm, R-2HMP, 100 nM, S-2HMP, 10 μM; S-2HPA, 10 μM.
*P<0,05 im Vergleich mit Ara C allein.
#P<0,05 im Vergleich zu Ara C + R-2HMP.
Tabelle 1 Die Wirkung der Aminverbindungen (0,1 μmol/kg,s.c.) auf das Überleben von CA1 in einem Hypoxie-/Ischämie-Modell
Die Werte geben das Mittel des Überlebens von CA1 Neuronen an, die in einem Prozentsatz zu trägerbehandelten Kontrollen angegeben werden (Träger = 100%) ± SEM (n = 6–10).
*P<0,05, **P<0,01.
Tabelle 3 Die Wirkung der oralen Verabreichnung von R-2HMP und R-2HPA auf das Überleben von CA1 in einem Hypoxie-/Ischämie-Modell

Behandlung Überlebende in Prozent

Wasser 100 ± 22

R-2HMP 112 ± 24

R-2HPA 230 ± 36*
Die Werte sind im Mittel ± die SEM der Überlebenden CA1 in Relation zu Trägerkontrollen. Die Arzneimittel wurden in einem Volumen von 1 ml pro Tier, R-2HMP und R-2HPA von 0,1 mg/kg verabreicht. *P<0,1 in Bezug auf Wasser.

Tabelle 4 Die Wirkung einer Vielzahl von aliphatischen Propargylaminen (0,1 μmol/kg,s.c.) auf das Überleben von CA1 in einem Hypoxie/Ischämie-Modell Aliphatische Propargylamine mit verzweigter Rette und Methylpropargylamine

N-Methylpropargylamine und Propargylamine	Überlebende in Prozent
R-2HMP	239 ± 35**
R-2HPA	320 ± 48**
S-2HMP	112 ± 23
5-2HPA	131 ± 19
R-2BuMP	297 ± 52**
R-2BuPA	263 ± 37**
S-2BuMP	139 ± 38
S-2BuPA	------
2PrMP	255 ± 43**
2PrPA	175 ± 20

Aliphatische Propargylamine mit gerader Rette und Methylpropargylamine
Die Werte geben das Mittel des Überlebens von CA1 Neuronen, die in einem Prozentsatz von trägerbehandelten Kontrollen ausgedrückt werden, an (Träger = 100%) ± SEM (n = 6–10). *P<0,05, **P<0,01.
Definitionen der Abkürzungen:
R/S-2HMP = (R)/(S)-N-(2-Heptyl)-N-methylpropargylamin,
R/S-2BuMP = (R)/(S)-N-(2-Butyl)-N-methylpropargylamin,
2PrMP = N-(2-Propyl)-N-methylpropargylamin,
R/S-2HPA = (R)/(S)-N-(2-Heptyl)-propargylamin,
R/S-2BuPA = (R)/(S)-N-(2-Butyl)-propargylamin,
2PrPA = N-(2-Propyl)-propargylamin,
1H × MP = N-(1-Hexyl)-N-methylpropargylamin,
1PrMP = N-(1-Propyl)-N-methylpropargylamin,
EMP = N-Ethyl-N-methylpropargylamin,
DMP = N,N-Dimethylpropargylamin,
1H × PA = N-Hexylpropargylamin,
1PrPA = N-Propylpropargylamin,
EPA = N-Ethylpropargylamin,
MPA = N-Methylpropargylamin.
Tabelle 5 Die Wirkung von R-2-HPA auf Kainit-induziertes HSP70 und verzögerte c-Fos Expression in Feldern von CA1 vom Hippokampus der Ratte
Die Werte sind Mittel ± die SEM (n = 5) Kainit (10 mg/kg,i.p.); Ratten mit Belegungen zwischen Stufengröße IV bis Größe V wurden verwendet. R-2HPA (0,25 mg/kg,s.c.) wurde 4 Stunden nach der Kainit Injektion verabreicht; HSP70 und c-Fos Expression wurden 24 Stunden nach der Kainitverabreichung geprüft (für Verfahrensdetails, siehe Zhang et al., 1996). Die Statistiken wurden unter Verwendung von ANOVA gefolgt von Newman-Keuls Vielfachvergleichen durchgeführt. *P<0,1.
Tabelle 6 Hemmung der Aktivität der mitochondrialen Monoaminoxidase B aus Rattenleber durch Enantiomere von einigen aliphatischen Propargylaminen und aliphatische N-Methylpropargylaminen in vitro.
Die Ergebnisse sind der Durchschnitt von mindestens zwei unabhängigen Dreifachexperimenten für jede Verbindung. β-Phenylethylamin wurde als MAO-B Substrat verwendet. Die Enzymaktivität wurde durch die Verwendung eines schon früher beschriebenen radiometrischen Verfahrens überprüft (Yu et al., 1992) .
Tabelle 7 Wirkung von R-2HMP, R-2HPA und R-Deprenyl auf die Aktivitäten der MAO-B aus Mäusehirn nach der intraperitonealen Verabreichung der Arzneimittel.
Die Ergebnisse sind der Durchschnitt von jeweils mindestens zwei unabhängigen Dreifachexperimenten für jede Verbindung i.p. Dosierung. Die Dosierungen waren 0,5, 1, 2, 5, 10, 20 mg/kg. Streifen wurden vom Gehirn zwei Stunden später seziert i.p. Verabreichung der Arzneimittel. Die MAO-B Aktivität wurde danach unmittelbar bestimmt (Yu et al., 1992). Die Werte wurden von Dosierungs-Antwort Kurven abgeschätzt.
Tabelle 8 Wirkung von 2-HPA auf die Niveaus von SOD1 in PCl2 Zellen

Behandlung % der

Kontrolle Kontrolle

100 ± 20

R-2HPA (1 μM) 184 ± 41**
Mittel ± SD (n = 4). P<0,01. Die SOD1 mRNA Niveaus wurden durch Northern Blots unter Verwendung der gesamten RNA von kultivierten PCl2 Zellen, die 24 Stunden mit R-2HPA behandelt wurden, detektiert. Die Blots wurden mit einer SOD1 cDNA Probe, die mit P³²dCT markiert war, hybridisiert und die Autoradiographie mittels eines Beckman-Spektrometer abgetastet.
Tabelle 9 Wirkung von LNGFR auf die mRNA Niveaus in PCl2 Zellen

Behandlung % der Kontrolle

Kontrolle 100 ± 5,4

R-2HPA (1 μM) 68,8 ± 16,4**
Mittel ± SD (n = 4). P<0,01. Die LNGFR mRNA Niveaus wurden durch Northern Blots unter Verwendung der gesamten RNA von kultivierten PCl2 Zellen, die 24 Stunden mit R-2HPA behandelt wurden, detektiert. Die Blots wurden mit einer LNGFR cDNA Probe, die mit P³²dCT markiert war, hybridisiert und die Autoradiographie mittels eines Beckman Spektrometer abgetastet.
Referenzen
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Claims

Verbindung der Formel I:
worin R¹ = H oder CH₃; R² = CH₃(CH₂)_n und n eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 16 darstellt, mit den Maßgaben, dass (i) wenn R1 H ist, n nicht 5 oder weniger ist; (ii) wenn R¹ CH₃ ist, dann n nicht 0 ist, und (iii) wenn R¹ CH₃ ist und n 1, 3, 4, 5 oder 6 ist, die Verbindung der Formel I dann in Form eines im Wesentli- chen reinen Enantiomeren vorliegt; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹ sich von R² unterscheidet, als im Wesentlichen reines Enantiomer in der R-Konfiguration.
Verbindung nach Anspruch 1, in der R¹ sich von R² unterscheidet, als ein im Wesentlichen reines Enantiomer in der S-Konfiguration.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel I ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: (R)-N-(2-Butyl)propargylamin; (R)-N-(2-Pentyl)propargylamin; (R)-N-(2-Hexyl)propargylamin; (R)-N-(2-Heptyl)propargylamin; (R) -N- (2-Octyl) propargylamin; (R)-N-(2-Nonyl)propargylamin; (R)-N-(2-Decyl)propargylamin; (R)-N-(2-Undecyl)propargylamin; (R)-N-(2-Dodecyl)propargylamin; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel I ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: (S)-N-(2-Butyl)propargylamin; (S)-N-(2-Pentyl)propargylamin; (S)-N-(2-Hexyl)propargylamin; (S)-N-(2-Heptyl)propargylamin; (S)-N-(2-Octyl)propargylamin; (S)-N-(2-Nonyl)propargylamin; (S)-N-(2-Decyl)propargylamin; (S)-N-(2-Undecyl)propargylamin; (S)-N-(2-Dodecyl)propargylamin; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel I ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: N-(1-Octyl)propargylamin; N-(1-Nonyl)propargylamin; N-(1-Decyl)propargylamin; N-(1-Undecyl)propargylamin; N-(1-Dodecyl)propargylamin; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 in Form des Hydrochloridsalzes.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 12 ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 9 ist.
Verbindung nach Anspruch 1, die (R)-N-(2-Heptyl)propargylamin ist.
Verwendung einer Verbindung der Formel I
worin R¹ = H oder CH₃; R² = CH₃(CH₂)_n; und n eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 16 darstellt, die achiral ist oder ein im Wesentlichen reines R-Enantiomer ist, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung oder Prävention eines Krankheitsbildes, bei dem Zelltod durch Apoptose auftritt.
Verwendung nach Anspruch 11, wobei das Krankheitsbild , ein Schlag, eine Kopfverletzung, Bell-Lähmung, Nerven-Quetschverletzungen des Rückenmarks und anderer Nerven, Alzheimererkrankung, Parkinsonkrankheit, Pick-Krankheit, amyotrophe Lakteralsklerose, Huntington-Chorea, Multiple Skierose, Herzmyopathie, Nephropathie, Retinopathie, Diabetes-Komplikationen, Glaucom oder idiopathische Neuropathien ist.
Verwendung nach Anspruch 11 oder 12, wobei die Verbindung der Formel I ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus N-(Ethyl)propargylamin; N-(1-Propyl)propargylamin; N-(2-Propyl)propargylamin; N-(1-Butyl)propargylamin; N-(1-Pentyl)propargylamin; N-(1-Hexyl)propargylamin; N-(1-Heptyl)propargylamin; N-(1-Octyl)propargylamin; N-(1-Nonyl)propargylamin; N-(1-Decyl)propargylamin; N-(1-Undecyl)propargylamin; N-(1-Dodecyl)propargylamin; (R)-N-(2-Butyl)propargylamin; (R)-N-(2-Pentyl)propargylamin; (R)-N-(2-Hexyl)propargylamin; (R)-N-(2-Heptyl)propargylamin; (R)-N-(2-Octyl)propargylamin; (R)-N-(2-Nonyl)propargylamin; (R)-N-(2-Decyl)propargylamin; (R)-N-(2-Undecyl)propargylamin und (R)-N-(2-Dodecyl)propargylamin; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
Verbindung nach Anspruch 11 oder 12, wobei die Verbindung der Formel 2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus N-(1-Propyl)propargylamin; N-(2-Propyl)propargylamin; N-(1-Butyl)propargylamin; N-(1-Pentyl)propargylamin; N-(1-Hexyl)propargylamin; N-(1-Heptyl)propargylamin; N-(1-Octyl)propargylamin; R-N-(2-Butyl)propargylamin; R-N-(2-Pentyl)propargylamin; R-N-(2-Hexyl)propargylamin; R-N-(2-Heptyl)propargylamin; und R-N-(2-Octyl)propargylamin; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
Verfahren zur Herstellung eines Medikaments, das zur Behandlung oder Prävention eines Krankheitsbildes, bei dem Zelltod durch Apoptose auftritt, bestimmt ist, wobei das Medikament eine wirksame Menge einer Verbindung mit der Formel I:
worin R¹ = H, CH₃; R² = CH₃(CH₂)_n und n eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 16 darstellt, die achiral ist oder ein im Wesentlichen reines R-Enantiomer ist, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon umfasst.
Verfahren nach Anspruch 15, wobei das Krankheitsbild ein Schlag, eine Kopfverletzung, Bell-Lähmung, Nerven-Quetschverletzungen des Rückenmarks und anderer Nerven, Alzheimererkrankung, Parkinsonkrankheit, Pick-Krankheit, amyotrophe Lakteralsklerose, Huntington-Chorea, Multiple Sklerose, Herzmyopathie, Nephropathie, Retinopathie, Diabetes-Komplikationen, Glaucom oder idiopathische Neuropathien ist.
Verfahren nach Anspruch 15 oder 16, wobei die Verbindung der Formel I aus der Gruppe bestehend aus N-(Ethyl)propargylamin; N-(1-Propyl)propargylamin; N-(2-Propyl)propargylamin; N-(1-Butyl)propargylamin; N-(1-Pentyl)propargylamin; N-(1-Hexyl)propargylamin; N-(1-Heptyl)propargylamin; N-(1-Octyl)propargylamin; N-(1-Nonyl)propargylamin; N-(1-Decyl)propargylamin; N-(1-Undecyl)propargylamin; N-(1-Dodecyl)propargylamin; (R)-N-(2-Butyl)propargylamin; (R)-N-(2-Pentyl)propargylamin; (R)-N-(2-Hexyl)propargylamin; (R)-N-(2-Heptyl)propargylamin; (R)-N-(2-Octyl)propargylamin; (R)-N-(2-Nonyl)propargylamin; (R)-N-(2-Decyl)propargylamin; (R)-N-(2-Undecyl)propargylamin und (R)-N-(2-Dodecyl)propargylamin; ausgewählt ist oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
Verfahren nach Anspruch 15 oder 16, wobei die Verbindung der Formel I ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus N-(1-Propyl)propargylamin; N-(2-Propyl)propargylamin; N-(1-Butyl)propargylamin; N-(1-Pentyl)propargylamin; N-(1-Hexyl)propargylamin; N-(1-Heptyl)propargylamin; N-(1-Octyl)propargylamin; R-N-(2-Butyl)propargylamin; R-N-(2-Pentyl)propargylamin; R-N-(2-Hexyl)propargylamin; R-N-(2-Heptyl)propargylamin; und R-N-(2-Octyl)propargylamin; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
Verfahren nach Anspruch 15, wobei die Verbindung der Formel I in Form eines Hydrochloridsalzes vorliegt.
Zusammensetzung für die Behandlung oder Prävention eines Krankheitsbildes, bei dem Zelltod durch Aptoptose auftritt, wobei die Zusammensetzung eine wirksame Menge einer Verbindung mit der Formel 2
worin R¹ = H oder CH₃; R² = CH₃(CH₂)_n und n eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 16 darstellt, die achiral ist oder ein im Wesentlichen reines R-Enantiomer ist, mit den Maßgaben, dass: (i) wenn R¹ CH₃ ist und n 3 bis 6 ist, die Verbindung der Formel 2 ein reines Enantiomer ist, (ii) die Verbindung nicht N-(1-Hexyl)propargylamin ist oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon im Gemisch mit einem pharamezeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 20, wobei die Verbindung der Formel I aus der Gruppe bestehend aus N-(Ethyl)propargylamin; N-(1-Propyl)propargylamin; N-(2-Propyl)propargyhamin; N-(1-Butyl)propargylamin; N-(1-Pentyl)propargylamin; N-(1-Heptyl)propargylamin; N-(1-Octyl)propargylamin; N-(1-Nonyl)propargylamin; N-(1-Decyl)propargylamin; N-(1-Undecyl)propargylamin; N-(1-Dodecyl)propargylamin; (R)-N-(2-Butyl)propargylamin; (R)-N-(2-Dentyl)propargylamin; (R)-N-(2-Hexyl)propargylamin; (R)-N-(2-Heptyl)propargylamin; (R)-N-(2-Octyl)propargylamin; (R)-N-(2-Nonyl)propargylamin; (R)-N-(2-Decyl)propargylamin; (R)-N-(2-Undecyl)propargylamin und (R)-N-(2-Dodecyl)propargylamin; ausgewählt ist oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 20, wobei die Verbindung der Formel 2 aus der Gruppe bestehend aus N-(1-Propyl)propargylamin; N-(2-Propyl)propargylamin; N-(1-Butyl)propargylamin; N-(1-Pentyl)propargylamin; N-(1-Heptyl)propargylamin; N-(1-Octyl)propargylamin; R-N-(2-Butyl)propargylamin; R-N-(2-Pentyl)propargylamin; R-N-(2-Hexyl)propargylamin; R-N-(2-Heptyl)propargylamin; und R-N-(2-Octyl)propargylamin; ausgewählt ist oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 20, wobei die Verbindung der Formel I in Form eines Hydrochloridsalzes vorliegt.
Eine Handels-Packung zur Behandlung oder Prävention eines Krankheitsbildes, bei dem Zelltod durch Apoptose auftritt, wobei die Packung ein pharmazeutisches Mittel der For mel I, wie sie in Anspruch 1 definiert ist, zusammen mit Instruktionen zur Verwendung bei der Behandlung oder Prävention eines Krankheitsbildes, bei dem Zelltod durch Apoptose auftritt, umfasst.