JP2001510179A

JP2001510179A - 細胞救援剤としての脂肪族プロパルギルアミン類

Info

Publication number: JP2001510179A
Application number: JP2000503049A
Authority: JP
Inventors: パターソン，アイ．，アリック; ダーデン，デイビッド，エイ．; デイビス，ブルース，エイ．; ディック，リリアン，イー．; ユー，ペーター，エイチ．; リー，シン−ミン; ボウルトン，アラン，エイ．
Original assignee: ユニバーシティオブサスカチワンテクノロジーズインコーポレイテッド
Priority date: 1997-07-14
Filing date: 1998-07-14
Publication date: 2001-07-31
Also published as: WO1999003817B1; WO1999003817A3; US5840979A; DE69813228T2; AU8328998A; WO1999003817A2; EP0996612B1; EP0996612A2; US6251950B1; CA2295483C; CA2295483A1; DE69813228D1

Abstract

(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）のプロパルギルアミン類、ここでＲ^１が水素またはＣＨ _３であり、Ｒ^２が（ＣＨ_２）ｎＣＨ_３であり、ｎが０から１６の整数であるもの、およびその塩類、その使用に関する。【解決手段】一般式（Ｉ）のプロパルギルアミン類およびその塩類を、アポトーシスにより細胞死が発生するような病状の治療および予防のための細胞救済物質として使用することに関するものである。式（Ｉ）の化合物のうちの一部は新規である。本発明はまた、これらの疾患でのこれらの化合物の使用、ならびに化合物の調製プロセスに向けられている。【化１７】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】技術分野本発明は、プロパルギルアミン、その塩類、およびこのような化合物を含む薬
学的組成物に関するものである。これらの化合物には細胞救済特性があり、アポ
トーシスによって細胞死が発生するような疾患の治療と予防に有用である。

【０００２】発明の背景急性の神経変性障害（たとえば、脳卒中、頭部外傷、ベル麻痺、脊髄その他の
神経の挫傷）、および慢性の神経変性障害（たとえば、アルツハイマー病、パー
キンソン病、ピック病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、緑内障、ならび
に特発性神経障害）は、激しい苦痛の原因となり、このため保健管理制度にとっ
て重荷となり、またかなりの経済的損失を招く。これらの病状の一つまたはそれ
以上を予防し、遅延させ、または緩和できる薬物または治療法があれば、きわめ
て価値の高いものとなるであろう。塩酸Ｒ-デプレニル（セレギリン、Ｌ-デプレニル）は、パーキンソン病の治療
において、Ｌ-ドーパに対する有効な補助薬であることが立証され、初期の、他の治療を行っていない症例では、単独で投与すると症状の発生を遅延できること
が最近報告された。また、デプレニルの使用によって、一部のアルツハイマー病
患者の臨床状態や、トゥーレット症候群の患者での注意欠陥障害の症状を改善す
ることが報告（主張）されている。さらに、この物質は、囓歯類やヒトで寿命や
性活動を長びかせることが観察されている。当初は、パーキンソン病やその他の患者における改善は、デプレニルのＭＡＯ
-Ｂ阻害特性によるニューロンの保護によるものと考えられていた。しかし、Ｎ-
メチル-４-フェニル-１，２，３，６-テトラヒドロ-ピリジン（ＭＰＴＰ）によってパーキンソン病を誘発したラットの、軸索切断した未成熟な顔面ニューロン
でのニューロン生存に対するデプレニルの効果、また虚血またはエクシトトキシ
ン発作のあとの海馬ニューロンの死滅に対するデプレニルの効果についての研究
によって、モノアミン・オキシダーゼＢ型（ＭＡＯ-Ｂ）による阻害とは無関係なメカニズムによって生存期間が延びることが立証された。ＰＣ１２細胞につい
ての研究によって、デプレニルが、これらの細胞のアポトーシスを招くミトコン
ドリア機能の喪失を阻止する遺伝子発現の選択的変化に関与するメカニズムによ
ってアポトーシスを防止することが示された。またデプレニルは、Ｎ-（２-クロ
ロエチル）-Ｎ-エチル-２-ブロモベンジルアミン（ＤＳＰ-４）で誘発されたラット脳のノルアドレナリン作動性軸索および終末の変性を防止することが立証さ
れた。アポトーシスを防止するのに必要なデプレニルの濃度は、これらのモデル
の一部でのＭＡＯ-Ｂ阻害に必要な最少量よりも一まわり低い。さらに、すべてのＭＡＯ-Ｂ阻害物質が、損傷したニューロンを救済するのに有効なわけではない。デプレニルは、代謝によってアンフェタミンとメタアンフェタミンとなり、これ
らはごく低濃度でも神経毒性があることが観察されており、これはニューロン救
済物質としてのデプレニルに問題があることを示している。同様に、デプレニル
はカテコールアミン作動性神経芽細胞腫のＳＨ-ＳＹ５Ｙ細胞に対するドパミンの細胞毒性を高めることが示されている。デプレニルは、観察された代謝産物（
メタアンフェタミンとデスメチルデプレニル）への脱アルキル化プロセスを仲介
するシトクロム［チトクローム］Ｐ４５０酵素の基質であることが立証された。
デスメチルデプレニルは抗アポトーシス薬として有効であり、Ｐ４５０酵素の阻
害に関する研究によって、デプレニルが投与されるとデスメチルデプレニルが活
性成分となることが判明した。これはプロアジフェンなどのＰ４５０阻害物質で
前処理すると、デプレニルのニューロン救済特性がなくなるからである。また、
デスメチルデプレニル様の化合物であるＮ-プロバルギル-１-アミノインダンが、グルタミン酸塩毒性に続く、ｉｎｖｉｔｒｏでのニューロンの生存率を高め
る上で有効であることが報告されている。

【０００３】本発明者らは、デプレニルの一部の脂肪族類似体が、デプレニルと同じように
有効なＭＡＯ-Ｂ阻害物質であることが立証されることを見出した（米国特許５，１６９，８６８および５，５０８，３１１）、デプレニルと同様に、活性なの
はＲ-鏡像異性体である。また、これらはデプレニルについて上に述べた同じ神経変性モデルで、損傷したニューロンを保護し救済することが立証された。本願に述べられた脂肪族デスメチルプロパルギルアミンは、抗アポトーシス化
合物として活性があることが見出された。

【０００４】発明の概要本発明は、一般式Ｉ

【化５】のプロパルギルアミンを提供する。上記の式で、Ｒ^１は水素またはＣＨ_３であり
、Ｒ^２は（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_３であり、ｎは０〜１６の整数であり、好ましくは１
〜１０であり、さらに好ましくは１〜５である。また上記の化合物の塩類、とく
に薬学的に受容可能な塩類を提供する。本発明はまた、脳卒中、頭部外傷、ベル麻痺、脊髄その他の神経の挫傷、アル
ツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、筋萎縮側索硬化症、ハンチントン病
、多発性硬化症、心筋障害、神経障害、網膜障害、糖尿病合併症、緑内障、なら
びに特発性神経障害を含めて、アポトーシスによって細胞死が発生するような疾
患の治療と予防のために、上記の一般式Ｉの化合物、および薬学的に受容可能なその塩類の使用を提案する。本発明はさらに、式Ｉの化合物、または薬学的に受容可能なその塩類の有効量
を、それを必要とする動物に投与することによって、アポトーシスによる細胞死
が発生するような病状を治療する方法を提供する。本発明は、また式Ｉの化合物、または薬学的に受容可能なその塩類を、適当な
希釈液またはキャリアとの混合物の状態で含む薬学的組成物を提供する。また本発明は、式Ｉの化合物、または薬学的に受容可能なその塩類を活性成分
として含み、アポトーシスによる細胞死が発生するような疾患の治療に用いるた
めの指示を記した市販用パッケージを提供する。

【０００５】好ましい実施例の詳細な説明本発明の化合物本発明は、一般式Ｉ

【化６】のプロパルギルアミンを提供する。上記の式で、Ｒ^１は水素またはＣＨ_３であり
、Ｒ^２は（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_３であり、ｎは０〜１６の整数である。また上記化合
物の塩類を提供する。一般式Ｉの化合物で、Ｒ^１がＲ^２と異なるものはキラルである（２つの鏡像異
性体を識別するのに必要な分子構造を有する）。Ｒ-鏡像異性体は、アポトーシスによって細胞死が発生するような疾患の治療と予防のための細胞救済物質とし
て有用である。この効果は、ＭＡＯ-Ｂに必要な用量よりもはるかに低い用量で観察される。Ｓ-鏡像異性体はアポトーシスを防止しないが、Ｒ-鏡像異性体の抗
アポトーシス作用に拮抗し、研究用手段として役立つ。アキラル（キラルでない
）化合物は細胞救済性を有する。ラセミ化合物は、Ｒ-およびＳ-鏡像異性体を調製する際の中間体として有用であ
る。ラセミ化合物を分離する方法は既知である。適切な方法では、適当な塩を分
別結晶化し、クロマトグラフィと、たとえばＮ-アセチル誘導体の調製を行い、そのあと立体特異性酵素で鏡像異性体を脱アセチル化する。しかし、立体化学（
的構造）を破壊しないような反応を用いて、キラル反応物質から式Ｉのキラル化
合物を調製することが好ましい。鏡像異性体については、鏡像異性体は反対配置
の鏡像異性体を約３％を越えて含まないことが好ましい。特に、鏡像異性体は反
対配置の鏡像異性体を約１％未満含むことが好ましい。

【０００６】本発明の好ましい化合物は、次のものを含む。Ｎ-（エチル）プロパルギルアミンＮ-（１-プロピル）プロパルギルアミンＮ-（２-プロピル）プロパルギルアミンＮ-（１-ブチル）プロパルギルアミンＮ-（１-ペンチル）プロパルギルアミンＮ-（１-ヘキシル）プロパルギルアミンＮ-（１-ヘプチル）プロパルギルアミンＮ-（１-オクチル）プロパルギルアミンＮ-（１-ノニル）プロパルギルアミンＮ-（１-デシル）プロパルギルアミンＮ-（１-ウンデシル）プロパルギルアミンＮ-（１-ドデシル）プロパルギルアミン（Ｒ）−Ｎ−（２-ブチル）プロパルギルアミン（Ｒ）−Ｎ−（２-ペンチル）プロパルギルアミン（Ｒ）−Ｎ−（２-ヘキシル）プロパルギルアミン（Ｒ）−Ｎ−（２-ヘプチル）プロパルギルアミン（Ｒ）−Ｎ−（２-オクチル）プロパルギルアミン（Ｒ）−Ｎ−（２-ノニル）プロパルギルアミン（Ｒ）−Ｎ−（２-デシル）プロパルギルアミン（Ｒ）−Ｎ−（２-ウンデシル）プロパルギルアミン（Ｒ）−Ｎ−（２-ドデシル）プロパルギルアミンＳ-鏡像異性体は、Ｒ-鏡像異性体の作用に拮抗し、研究用手段として有用であ
る。Ｓ配置の好ましい化合物は次の通りである。（Ｓ）−Ｎ−（２-ブチル）プロパルギルアミン（Ｓ）−Ｎ−（２-ペンチル）プロパルギルアミン（Ｓ）−Ｎ−（２-ヘキシル）プロパルギルアミン（Ｓ）−Ｎ−（２-ヘプチル）プロパルギルアミン（Ｓ）−Ｎ−（２-オクチル）プロパルギルアミン（Ｓ）−Ｎ−（２-ノニル）プロパルギルアミン（Ｓ）−Ｎ−（２-デシル）プロパルギルアミン（Ｓ）−Ｎ−（２-ウンデシル）プロパルギルアミン（Ｓ）−Ｎ−（２-ドデシル）プロパルギルアミン式Ｉの化合物で、Ｒ^１が水素であり、ｎが０また１〜４であるもの、またＲ^１がＣＨ_３であり、ｎが０であるものは既知である。式Ｉの化合物のラセミ化合物
で、Ｒ^１がＣＨ_３であり、ｎが１か４であるものも既知である。式Ｉのその他の
化合物で、Ｒ^１がＣＨ_３であり、ｎが１か４であるものは新規であると考えられ
ている。式Ｉの化合物のどれかが細胞救済特性を有することは、これまで知られ
ていなかった。細胞救済特性としてとくに好ましいのはＲ配置の化合物である。Ｓ-鏡像異性体は、Ｒ-鏡像異性体の抗アポトーシス作用に拮抗し、研究用手段
として有用である。本発明は、式Ｉの化合物の塩類に拡張される。投与のためには、塩類は薬学的に
許容し得るものであるべきであるが、その他の塩類はたとえば合成または精製の
ために用いることができる。

【０００７】化合物の調製方法本発明は、さまざまな異なる方法で調製することができる。１つの方法として
は、（ａ）式IIの一次アミン

【化７】を、式IIIのプロパルギル反応物質ＬＣＨ_２Ｃ≡ＣＨ（III）と反応させる。ここで、Ｌは脱離基、たとえばハロゲン化合物、または（Ｃ１- Ｃ４）アルキルスルホニル、トシルまたはメシル基である。臭素が好ましい。式IIのアミンで、Ｒ^１がＲ^２とは異なるラセミ化合物の形のものを用いること
ができ、あとで鏡像異性体を分離することができるが、実質的に鏡像異性体とし
て純粋な形でアミンを用いることが好ましい。１つの好ましい実施例では、２当
量のアミンを式IIIの化合物、できれば臭化プロバルギル１当量と反応させて、必要なプロパギルアミンとアミンの臭化水素酸塩を形成し、これは下記の反応ス
キームに従って分離し再使用することができる。アミン２当量と臭化プロパルギル１当量をエーテル中に入れる。

【化８】Ｒ^２＝メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、
オクチル、ノニル、デシルＲ^１＝水素、メチルキラル一次アミン（Ｒ-形およびＳ-形）は、ブチル類似体を除いて、メタノール
から酒石酸塩を再結晶して調製する。（Ｒ）−および（Ｓ）-２-ブチルアミンは
、ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌ社から購入した。

【０００８】本発明の化合物を得るもう１つの方法では、（ｂ）式IVの化合物

【化９】をアルコール性水酸化物と反応させて、トリフルオロアセチル基を除去する。Ｒ ^１とＲ^２はすでに定義した通りである。式IVの化合物は、アミンをトリフルオロアセチル化し、そのあとプロパルギル化
することによって得られる。この場合にも、アミンはラセミ化合物または鏡像異
性体として純粋な形で用いることができる。アミンは、不活性有機溶媒、たとえ
ば二塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素、および塩基、たとえばトリ
エチルアミンなどの有機性塩基内で、無水トリフルオロ酢酸またはハロゲン化ト
リフルオロアセチルと反応させる。次にＮ-トリフルオロアセチルアミンを、極性有機溶媒、たとえばアセトニトリル内でｔ-ブトキシカリウムなどの塩基の存在下で、またクラウンエーテル、たとえば、１８-クラウン-６の存在下で、式II
Iのプロパルギル化合物といっしょに還流させる。この反応の生成物を、アルコール性溶液の水酸化アルカリ金属などの塩基と反応させることにより加水分解す
る。

【０００９】好ましい実施例を下記の反応スキームに示す。アミンをトリフルオロアセチル化し、そのあとプロパルギル化する。

【化１０】ここで、Ｒ^１とＲ^２は上に定義した通りである

【００１０】式Ｉの化合物はまた、式Ｖの化合物

【化１１】を酸と反応させることによって調製することができる。ここでＲ^１とＲ^２は上に
定義した通りであり、Ｒは低級アルキル、好ましくは（Ｃ１-Ｃ２）アルキルである。式Ｖの化合物は、アミンをリン酸化し、そのあとプロパルギル化することによ
って得られる。この場合にも、アミンはラセミ化合物であってもよいが、できれ
ば実質上、純粋な鏡像異性体であることが好ましい。ＮａＯＨなどの水性水酸化
物の存在下で、また塩化ベンジルトリエチルアンモニウムまたは硫酸水素テトラ
ブチルアンモニウムなどの相間移動触媒の存在下で、式IIのアミンを亜リン酸ジ
アルキル、たとえば亜リン酸ジエチルまたは亜リン酸ジメチルと、できれば四塩
化炭素などの有機溶媒内で反応させる。リン酸化したアミンを、できればＮａＯＨなどの水性塩基の存在下で、また硫
酸水素テトラブチルアンモニウムまたは塩化ベンジルトリエチルアンモニウムな
ど相間移動触媒の存在下で、式IIIのプロパルギル化合物と反応させる。そのあと、酸性化して亜リン酸成分を取除く。このプロセスの好ましい実施例
は下記の通りである。

【化１２】ここで、Ｒ^１とＲ^２は上記定義の通りである。

【００１１】本発明の化合物の使用すでに述べた通り、本発明の化合物は、アポトーシスにより細胞死が発生する
ような疾患の予防と治療に役立つ。したがって、本発明は、アポトーシスにより細胞死が発生するような病状を治
療し、または予防するための、アキラルな式Ｉの化合物、または実質的に純粋な
鏡像異性体、または薬学的に許容し得るその塩類の使用を提案する。アポトーシスにより細胞死が発生するような病状を治療し、または予防するた
めに用いることのできる式Ｉの好ましい化合物は次のものを含むＮ-（エチル）プロパルギルアミンＮ-（１-プロピル）プロパルギルアミンＮ-（２-プロピル）プロパルギルアミンＮ-（１-ブチル）プロパルギルアミンＮ-（１-ペンチル）プロパルギルアミンＮ-（１-ヘキシル）プロパルギルアミンＮ-（１-ヘプチル）プロパルギルアミンＮ-（１-オクチル）プロパルギルアミンＮ-（１-ノニル）プロパルギルアミンＮ-（１-デシル）プロパルギルアミンＮ-（１-ウンデシル）プロパルギルアミンＮ-（１-ドデシル）プロパルギルアミン（Ｒ）−Ｎ−（２-ブチル）プロパルギルアミン（Ｒ）−Ｎ−（２-ペンチル）プロパルギルアミン（Ｒ）−Ｎ−（２-ヘキシル）プロパルギルアミン（Ｒ）−Ｎ−（２-ヘプチル）プロパルギルアミン（Ｒ）−Ｎ−（２-オクチル）プロパルギルアミン（Ｒ）−Ｎ−（２-ノニル）プロパルギルアミン（Ｒ）−Ｎ−（２-デシル）プロパルギルアミン（Ｒ）−Ｎ−（２-ウンデシル）プロパルギルアミン（Ｒ）−Ｎ−（２-ドデシル）プロパルギルアミンできれば、式Ｉの化合物はキラルであり、また実質的に純粋なＲ-鏡像異性体であることが好ましい。「実質的に純粋なＲ-鏡像異性体」という用語は、化合物がＳ-鏡像異性体を３％を越えて含まないこと、またできればＳ-鏡像異性体の
量が１％未満であることを意味する。化合物はできればＲ-２ＨＰＡであることが好ましい。アポトーシスにより細胞死が発生するような病状は、脳卒中、頭部外傷、ベル
麻痺、脊髄その他の神経の挫傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病
、筋萎縮側索硬化症、ハンチントン病、多発性硬化症、心筋障害、神経障害、網
膜障害、糖尿病合併症、緑内障、ならびに特発性神経障害ならびに細胞の変性が
あるような任意の病状を含むが、これらに限定されない。本発明の化合物は、ま
た細胞の早期変性を防止するために予防的に用いることができる。また本発明はアキラルであり、実質的に純粋なＲ-鏡像異性体である式Ｉの化合物、または薬学的に許容し得るその塩類の有効量を、これを必要とする動物に
投与することによって、アポトーシスにより細胞死が発生するような病状を治療
する方法を含む。ここで用いられる「有効量」という用語は、所望の結果を得るために必要な用
量と投与期間での有効な量を意味する。ここで用いられる「動物」という用語は、動物界に属するすべての動物、でき
ればヒトを含む。さらに本発明は、アキラルであり、実質的に純粋なＲ-鏡像異性体である式Ｉの化合物、または薬学的に受容可能なその塩類を活性成分として含み、アポトーシ
スにより細胞死が発生するような病状の治療または予防に用いるための指示を記
した市販のパッケージを含む。

【００１２】薬学的組成物さらに本発明は、アキラルであり、実質的に純粋なＲ-鏡像異性体である一般式Ｉの化合物または薬学的に許容し得るその塩類を、薬学的に受容できる希釈液
またはキャリアとの混合物中に含み、アポトーシスにより細胞死が発生するよう
な病状の予防または治療に用いられる薬学的組成物を含む。一般式Ｉの化合物は、ｉｎｖｉｖｏでの投与に適した生物学的に適応性のあ
る形で患者に投与するための薬学的組成物に調合することができる。本発明の化
合物を含む組成物は、有効量の活性物質を、薬学的に許容し得るビヒクルとの混
合物中に入れて患者に投与することのできる薬学的に許容し得る組成物を調製す
るための、本質的に既知の方法によって調製することができる。適切なビヒクル
はたとえば、レミントンのファーマシューティカル・サイエンシズ（Ｒｅｍｉｎ
ｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，ＵＳ
Ａ１９８５）に記載されている。これに基いて、組成物は、排他的にではない
が、１つまたはそれ以上の薬学的に許容し得るビヒクルまたは希釈液と該物質の
溶液を含み、適当なｐＨ値を有し、また生理的体液と等浸透性の緩衝液中に含ま
れる物質の溶液を含む。この活性物質は、注射（皮下、静脈内など）、経口投与、吸入、経皮適用、また
は経直腸投与などの適切な方法で投与できる。経口投与では、化合物は、錠剤、剤皮錠（コーティング錠剤）、ゼラチンカプ
セル、カプセル、カシェ剤、および経口溶液または懸濁剤として投与できる。ま
た化合物は非経口投与でき、また、静脈内、皮下または蓄積注射、筋肉内、硬膜
下腔内、関節内、直腸内（坐剤、浣腸）、舌下錠、バッカル剤、眼内、硝子体内
、経皮（皮膚パッチ）、点鼻剤（ネブライザー、ガス注入）、リポソーム投与法
など、その他の適当な投与経路を通じて投与することができる。１日の用量は１
〜１００ｍｇとすることができる。

【００１３】実施例抗アポトーシスと神経保護の研究下記の生物学データは、本発明の化合物が、抗アポトーシス性および神経保護
特性を有することを示している。実施例１救済のｉｎｖｉｔｒｏモデル：小脳顆粒細胞小脳顆粒細胞のアポトーシスを防止するための本発明の化合物の効果。高濃度のシトシンアラビノシド（ＡｒａＣ）（Ｄｅｓｓｉｅｔａｌ．，１９９５）を加えることによって、小脳顆粒細胞（ＣＧＣ）の培養液を、アポ
トーシス中に導入することができ、これがｐ５３依存性アポトーシスであること
が立証された（Ｅｎｏｋｉｄｏｅｔａｌ．，１９９６）。この方式によっ
てＮ-（２-ヘプチル）プロパルギルアミン（２ＨＰＡ）の抗アポトーシス作用を
測定し、この結果を、既知の脂肪族メチルプロパルギルアミンおよびデプレニル
で得た結果と比較した。ＣＧＣの培養物は６〜８日齢のウィスターラットの仔から得た。培養物を３５
ｍｍのペトリ皿内のガラス上で３日間増殖させて、実験に用いた。薬物溶液（Ａ
ｒａＣ、抗アポトーシス性薬品、薬品ビヒクル）の２０μｌアリコットを培養物
の培地に加えた。２４時間後、培養物をＦＡＭで固定し、ビスーベンズアミドで
染色した。正常な核とアポトーシス核を、培養物あたり合計９０〜１２０個まで
カウントした。ＡｒａＣの最適濃度は１００μＭであることがわかった。濃度が
１５０μＭを越えると培養物が分離した。Ｒ-２ＨＰＡは、ＥＣ５０（５０％有効濃度）が約１０^−１１Ｍであった（図１Ａ）。これに対して、（Ｒ）-Ｎ-（２-ヘプチル）-Ｎ-メチル-プロパルギルア
ミン（Ｒ-２ＨＭＰ）のＥＣ５０は１０^−９〜１０^−７Ｍであった（図１Ｂ）。さらに、脂肪族メチルプロパルギルアミン（Ｒ-２ＨＭＰおよびＳ-２ＨＭＰ）と
デプレニル（Ｒ-デプレニルおよびＳ-デプレニル）を用いてＲ-異性体の立体特異性作用を立証した（図１Ｃ）。Ｒ-２ＨＭＰとＲ-デプレニル（１０^−７Ｍ）は
、ＡｒａＣによって誘発したアポトーシスを完全に阻止したが、Ｓ-２ＨＭＰとＳ-デプレニル（１０^−７Ｍ）は阻止しなかった（図１Ｃ）。表１から、Ｓ-２Ｈ
ＰＡに抗アポトーシス作用がないことを確認することができる。これらの化合物
はいずれも、培地中のカリウム濃度を下げて誘発したｐ５３非依存性アポトーシ
スを防止しなかった（Ｄ’Ｍｅｌｌｏｅt ａｌ．，１９９３）（図１Ｄ）。表１に示した結果は、ＣＧＣの培養物中でＡｒａＣにより誘発したアポトーシス
が、本発明の脂肪族二次プロパルギルアミンによって阻止できることを示してい
る。新しい化合物２ＨＰＡの作用と、以前に報告された２ＨＭＰの作用の比較か
ら、ｐ５３依存性アポトーシスの防止における脂肪族二次プロパルギルアミンの
効力は、関連する既知の脂肪族メチルプロパルギルアミンの効力よりもはるかに
大きいことがわかる。救済は立体特異性であり、Ｓ-異性体には抗アポトーシス作用はない。さらに検査を行った結果、Ｓ-鏡像異性体は事実上、Ｒ-鏡像異性体
の抗アポトーシス作用の拮抗物質であることがわかった（表１のＡｒａＣ＋Ｒ
-２ＨＭＰ＋Ｓ-２ＨＭＰおよびＡｒａＣ＋Ｒ-２ＨＭＰ＋Ｓ-２ＨＰＡ）。

【００１４】実施例２低酸素症／虚血モデル海馬錐体路ニューロンのアポトーシスは、低酸素症／虚血のラットモデルを用
いてｉｎｖｉｖｏで誘発することができる（Ｐａｔｅｒｓｏｎｅｔａｌ．
，１９９７）。このモデルでは、海馬内の錐体路ニューロンの選択的、一側性
の病巣を作り出し、これがニューロンアポトーシスとなる。これは本発明の化合物Ｎ-（２-ヘプチル）プロパルギルアミン（２-ＨＰＡ）を用いて得た結果により示される。以前に報告された（Ｒ）-Ｎ-（２-ヘプチル）-Ｎ-メチル-プロパルギルアミンのＥＣ５０（５０％有効濃度）は、経皮投与後で１〜１０ｎｍｏｌ／ｋｇである。これらの２つの化合物と、化合物（Ｒ）- Ｎ-（２-ヘプチル）-メチルアミンとＲ-（２-ヘプチル）アミンを試験した。表２の結果は、Ｒ-２ＨＰＡが最も活性の高い化合物であり、他の化合物のうちでは、かなりの活性を示すのはＲ-２ＨＭＰだけであることがわかる。二次アミン（Ｒ）-Ｎ-（２-ヘプチル）メチルアミン（Ｒ-２ＨＭＡ）と一次アミン（Ｒ）- （２-ヘプチル）アミン（Ｒ-２ＨＡ）は、ＣＡ１ニューロンの死減を増加させる
ことも、減少させることもない。表３に示すように、薬品の経口投与のあと、脂肪族プロパルギルアミン（Ｒ- ２ＨＰＡ）はその脂肪族メチルプロパルギルアミン類似体（Ｒ-２ＨＭＰ）よりも効力が高い。各種の側鎖および直鎖脂肪族二次プロパルギルアミンおよびこれらに対応するＮ
-メチル類似体を、低酸素症/虚血モデルで試験した。表４の結果は、二次プロパ
ルギルアミンが脂肪族Ｎ-メチルプロパルギルアミンと同等の効力を有すること、また側鎖化合物の場合には、プロセスは立体特異性であり、Ｒ-鏡像異性体が活性でありＳ-鏡像異性体が不活性であることを示している。直鎖化合物およびアキラルの２-プロピルアミン（Ｎ-（２-プロピル）-Ｎ-メチル-プロパルギルア
ミン（２ＰｒＭＰ）およびＮ-（２-プロピル）-プロパルギルアミン（２ＰｒＰＡ））の活性は、側鎖化合物のキラル中心が、後者の化合物の活性にとっては必
要ではなく、活性は最適側鎖化合物の活性よりもやや低いことを示している。興
味深いことに、１ＰｒＭＰは不活性であるが、類似体１ＰｒＰＡは活性である。

【００１５】実施例３カイニン酸塩モデルにおけるＲ-２ＨＰＡの神経保護作用Ｒ-２ＨＰＡはカイニン酸により誘発されたニューロン損傷を防止できることがわかった。熱ショックタンパク質-７０（ＨＳＰ７０）と遅延ｃ-Ｆｏｓ発現が
、カイニン酸により誘発された発作のあとのニューロン損傷のためのマーカーで
あることが判明した（Ｚｈａｎｇｅｔａｌ．，１９９６）。カイニン酸塩
（１０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）を１回注射し、２４時間後に両タンパク質のレ
ベルを測定した。（定量免疫組織化学画像法によって調べた）値を表５に示す。
Ｒ-２ＨＰＡはラットの海馬ＣＡ１領域で両遺伝子の発現を阻止することができた。これは、この化合物がこれらのニューロンを救済できることを示している。モノアミンオキシダーゼ活性のｉｎｖｉｔｒｏ阻害本発明の化合物、および以前に報告した脂肪族Ｎ-メチルプロパルギルアミン（すなわち、対応するＮ-メチル類似体）のＲ-およびＳ-鏡像異性体によるラット肝臓ミトコンドリア・モノアミンＡおよびＢ活性の阻害を表６に示す。脂肪族
プロパルギルアミン（すなわち、Ｎ-（２-ブチル）-プロパルギルアミン（２ＢｕＰＡ）、Ｎ-（２-ヘキシル）-プロパルギルアミン（２ＨｘＰＡ）およびＮ-（
２-ヘプチル）-プロパルギルアミン（２ＨＰＡ））のＭＡＯ-Ｂ阻害活性は、Ｎ-
メチル化合物（すなわち、Ｎ−（２-ブチル）-Ｎ-メチル-プロパルギルアミン（
２ＢｕＭＰ）、Ｎ-（２-ヘキシル）-Ｎ-メチル-プロパルギルアミン（２ＨｘＭＰ）およびＮ-（２-ヘプチル）-Ｎ-メチル-プロパルギルアミン（２ＨＭＰ）の活性に比べて実質的に低い。脂肪族プロパルギルアミンのＲ-鏡像異性体はＳ-鏡
像異性体よりも活性が高い。モノアミンオキシダーゼ活性のｉｎｖｉｖｏ阻害腹腔内注射後のＲ-２ＨＰＡとＲ-２ＨＭＰの脳ＭＡＯ活性に対する急性効果を
表７に示す。Ｒ-２ＨＰＡはマウス脳ＭＡＯ-Ｂに対して弱い阻害作用があり、Ｅ
Ｄ５０の値はその親化合物Ｒ-２ＨＭＰよりも２０倍高く、後者はＲ-デプレニル
よりも効力が２．５倍高い。これらの化合物はいずれもｉｎｖｉｖｏまたはｉ
ｎｖｉｔｒｏでＭＡＯ-Ａを阻害しない。Ｒ-２ＨＰＡによる選択的遺伝子発現調節スーパーオキシドジスムターゼ１の調節Ｒ-デプレニルが神経保護作用を有することが提唱され、提唱されたメカニズムのうちの１つは、Ｒ-デプレニルがスーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）活性を誘発し、その結果、一重項酸素の不活性となる。脂質過酸化の連続カスケ
ード反応により遊離基が誘発され、ニューロン損傷を起こすことが知られている
。ＳＯＤ活性の調節は、いくつかの異なる病理状態（たとえば脳虚血、老化、神
経変性疾患）に関連がある。ＰＣ１２細胞を用いて、（Ｒ）-２-ヘプチルプロパルギルアミン（Ｒ-２ＨＰＡ）によるＳＯＤ（銅、亜鉛依存型、すなわちＳＯＤ１）の遺伝子調節を調べた
。これまでの所見は、ＮＧＦ、Ｒ-デプレニルおよび一部の脂肪族メチルプロパルギルアミンは、用量依存的にＳＯＤ１ｍＲＮＡを誘発できるというものであ
った（Ｌｉｅｔａｌ．，１９９５）。表８のデータは、Ｒ-２ＨＰＡがＳＯ
Ｄ１遺伝子発現を刺激することができ、したがって抗酸化作用を有することを示
している。Ｒ-２ＨＰＡはＰＣ１２細胞内のＬＮＧＦＲをダウンレギュレートするＬＮＧＦＲ、つまりｐ７５ＮＧＦレセプタは、不完全に特徴付けられた機能を
有する７５ｋＤａの膜貫通タンパク質である。ｐ７５は配列が腫瘍壊死因子レセ
プタ、Ｆａｓ抗原、ＣＤ４０およびＡｐｏ-１に類似していて、これらはすべて細胞死を媒介する。ｐ７５発現は、ＬＮＧＦＲが結合していないときは構造的に
神経細胞死を引き起こす。突然変異ＰＣ１２細胞（ＬＮＧＦＲ欠失クローン）は
野生型ＰＣ１２細胞に比べて、ＮＧＦにより誘発されたアポトーシスや血清除去
に耐えて生存する。しかし、ＮＧＦまたはモノクローナル抗体による結合が起こ
ると、ＬＮＧＦＲによって誘発される細胞死が阻害される。したがって、ＬＮＧ
ＦＲの発現によって、生存のために一部の神経細胞がＮＧＦに依存していること
を説明できる（Ｒａｂｉｚａｄｅｈｅｔａｌ．，１９９３）。アンチセンス技術を用いた最近の報告もまた、ＬＮＧＦＲが感覚ニューロンの
発達の段階に応じて、生存または死滅を媒介することを示している。この研究で
は、ｉｎｖｉｔｒｏでアンチセンスオリゴヌクレオチドで感覚ニューロンでの
ＬＮＧＦＲ発現のレベルを下げると、胎芽（胚）１２日および１５日のマウスか
らの感覚ニューロンのＮＧＦ媒介性生存を強く防止するが、ＮＧＦが不在のとき
は胎芽１９日および生後２日における感覚ニューロンの生存率を増大させること
がわかった。したがって、ＬＮＧＦＲは標的神経支配の段階でのニューロンのＮ
ＧＦ媒介性生存にとって必要であるが、細胞発達の後半ではアポトーシスシグナ
ルを媒介することができる（Ｂａｒｒｅｔｔｅｔａｌ．，１９９４）。中枢神経系での高レベルのＬＮＧＦＲ発現が、マイネルト基底核のコリン作動
性ニューロン内で起こり、細胞はアルツハイマー病で最も大きい影響を受ける。
これらの細胞は、アルツハイマー病に関連したニューロン変性の間、通常量また
は通常以上の量のＬＮＧＦＲｍＲＮＡおよびタンパク質を引続き発現する。こ
れに対して、形態学的に基底核のものに似ている脳幹のコリン作動性細胞はＬＮ
ＧＦＲを発現せず、またアルツハイマー病でも変性を起こさない。表９のデータは、Ｒ-２ＨＰＡがＬＮＧＦＲｍＲＮＡをダウンレギュレートすることを示しており、このことはＲ−２ＨＰＡの保護作用のためのメカニズムが
あることを示唆している。

【００１６】詳細な合成手順合成手順の非限定的な例を下記に示す。実施例４塩酸（Ｒ）-Ｎ-２-ヘプチルプロパルギルアミン［（Ｒ）-Ｎ-２-プロピニル-２-ヘプタンアミン］（Ｒ）-２ＨＰＡ．ＨＣｌ

【化１３】無水ジエチルエーテル（１６５ｍｌ）中の（Ｒ）-２-ヘプチルアミン（９８．
６％Ｒ）（１１．１ｇ、９６．６ｍｍｏｌ）に、臭化プロパルギル（Ｌａｎｃａ
ｓｔｅｒＳｙｎｔｈｅｓｉｓＩｎｃ．，Ｗｉｎｄｈａｍ、ＮＨ、ＵＳＡ）
（５．３８ｍｌ、４８．３ｍｍｏｌ）の８０％トルエン溶液を加えた。この溶液
を３日間、しずかに還流させながら攪拌した。低温反応溶液に４ＮＨＣｌ（７
５ｍｌ）を加え、混合物を減圧下７０℃で蒸発乾燥させた。赤橙色の粘性残渣を
２０％ＮａＯＨを加えて塩基化し、ＮａＣｌで飽和し、エーテル（３×３０ｍｌ
）で抽出した。抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下３０℃で濃縮した。生
成物を減圧下で蒸留した（水吸引器：３０ｍｍ）。２つの画分を回収した。沸
点５５〜７４℃、４．３ｇ＝７８％（過剰量）［（Ｒ）-２-ヘプチルアミン］と
、沸点９８〜１１０℃、４．３ｇ＝５８％［（Ｒ）-２-ヘプチルプロパルギルア
ミン］（４８．３ｍｍｏｌ臭化プロパルギルをベースとするとき。９６．６ｍｍ
ｏｌ（Ｒ）-２-ヘプチルアミン − ３７．４ｍｍｏｌ（回収）をベースとすると
きは４８％）。遊離塩基のエーテル溶液に２５％エタノール性ＨＣｌを加え、数
時間フリーザー内で冷却して、塩酸塩を沈殿させた。融点＝７８．５〜８０℃。
光学純度を、２-アルキルプロパルギルアミン（％Ｒ＝９９．２）に対しＤｕｒｄｅｎｅｔａｌ．の方法（１９９７）により測定した。質量スペクトル：ｍ／ｅ：１５３（Ｍ＋）、１３８（Ｍ-ＣＨ_３）、８２（基準ピーク）。１Ｈ-ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ、３００ＭＨｚ）：０．７３（ｔ，３Ｈ）、１．１７（ｄ，３Ｈ）、１．１〜１．３（ｍ、６Ｈ）、１．４３（ｍ、１Ｈ）、１．５９（ｍ、１Ｈ）、２．８２（ｔ，１Ｈ）、３．３２（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｔ，２
Ｈ）。元素分析：計算値：％Ｃ＝６３．３０、％Ｈ＝１０．６３、％Ｎ＝７．３８。測定値：％Ｃ＝６３．５６、％Ｈ＝１０．４９、％Ｎ＝７．１５。開始物質（（Ｒ）-２-ヘプチルアミン）は次のようにして調製した。Ｍａｚｕｒの方法（１９７０）によってメタノールからＬ-酒石酸塩をくり返し再結晶させることによって、ラセミ２-ヘプチルアミンを分離した。酒石酸塩の重量に対するメタノールの体積の比２．４〜２．６で７回再結晶して（光学純度
が増すにつれて比率を増加）、純度９８．６％ＲのＲ-鏡像異性体を得た。別の実験では、９回再結晶したあと、光学純度は９９．７％Ｒであった。キラル試薬
、塩化（Ｓ）-Ｎ-トリフルオロアセチルプロリルで誘導体合成して光学純度を測
定し、キラルカラム上でガスクロマトグラフィを行ってジアステレオマー（ジア
ステレオ異性体）を分離した（Ｄｕｒｄｅｎｅｔａｌ．，１９９７）。

【００１７】実施例５塩酸（Ｒ）-Ｎ-２-ヘプチルプロパルギルアミン［（Ｒ）-Ｎ-２-プロピニル-２-
ヘプタンアミン］（Ｒ）-２ＨＰＡ．ＨＣｌ

【化１４】粗（Ｒ）-Ｎ-トリフルオロアセチル-Ｎ-２-ヘプチルプロパルギルアミン（７．３ｇ）を、２Ｎメタノール性ＫＯＨ（７０ｍｌ）に溶解させ、室温で２日間攪
拌した。反応混合物を氷水浴上で冷却し、２０％メタノール性ＨＣｌ（７５ｍｌ
）で酸性化した。沈殿したＫＣｌを濾過し、少量のメタノールで洗浄し、濾過物
を蒸発乾燥させた。残渣を１０％ＮａＯＨ（５０ｍｌ）で塩基化し、ＮａＣｌで
飽和し、エーテル（２×２５ｍｌ）で抽出した。ＭｇＳＯ_４上で乾燥したあと、
溶媒のほとんどを３０℃で回転蒸発することにより除去した。残渣（３．０ｇ）
を３０ｍｍ（水吸引器）で蒸留し、無色透明の液体（沸騰範囲８８〜９５℃）１
．９０ｇを得た。実施例４で述べた通りに塩酸塩を調製した。融点、質量スペク
トル、１Ｈ-ＮＭＲは上記（実施例４）と同様であった。開始物質（（Ｒ）-２-ヘプチルアミン）を実施例に従って調製した。（Ｒ）-Ｎ-トリフルオロアセチル-２-ヘプチルアミン

【化１５】クロロホルム（３５ｍｌ）とピリジン（６ｍｌ）中で攪拌した（Ｒ）-２-ヘプチ
ルアミン（３．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、無水トリフルオロ酢酸（６
ｍｌ、３８ｍｍｏｌ）を１滴ずつ加えた。追加の完了後に、溶液を室温で一晩攪
拌した。溶液を１０％クエン酸（３×１５ｍｌ）と飽和水性重炭酸ソーダ溶液（
２×２０ｍｌ）で連続洗浄した。有機溶液をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し
、減圧下４０℃で溶媒を除去した。残渣を定量的に黄色液体として得た。質量スペクトル：ｍ／ｅ：２１１（Ｍ＋）、１９６（Ｍ-ＣＨ_３）、１４０（基準ピーク）。（Ｒ）-Ｎ-トリフルオロアセチル-Ｎ-２-ヘプチルプロパルギルアミン

【化１６】ＣＨ_３ＣＮ（７５ｍｌ）／ｔ-ブタノール（０．５ｍｌ）中のＮ-トリフルオロア
セチル-Ｎ-２-ヘプチルアミン（６．３３ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に、１８-ク
ラウン-６（３００ｍｇ）と粉末カリウム・ｔ-ブトキシド（３．３６ｇ、３０ｍ
ｍｏｌ）を加えた。１５分間攪拌したあと、固形物のほとんどを溶解させ、次に
臭化プロパルギル（トルエン中に８０％）（３．５ｍｌ、３１．５ｍｍｏｌ）を
１滴ずつ加えた。溶液を24時間、８０〜８５℃（油浴温度）で攪拌し、この時間
中に溶液は褐色となり、白色固形物が沈殿した。反応混合物を室温まで冷却した
あと、ジクロロメタン（７５ｍｌ）を加え、固形物を吸引濾過し、ジクロロメタ
ンで洗浄した。固形物（ＫＢｒ）重量は３．６ｇであった（理論値：３．５７ｇ）。濾過物を回転蒸発して暗褐色液体７．３ｇを得た（理論値：７．４７ｇ）。生成物は精製せず、次の段階で直接用いた。質量スペクトル：ｍ／ｅ：２４９（Ｍ＋）、２３４（Ｍ-ＣＨ_３）、１７８（基準ピーク）、１４０；３９。

【００１８】実施例６塩酸Ｎ-２-プロピルプロパルギルアミン［Ｎ-２-プロピニル-２-プロパンアミン
］２ＰｒＰＡＨＣｌを加えると、ただちに塩酸塩が沈殿した。融点＝１８８．５〜１８９℃。
質量スペクトル：ｍ／ｅ：９７（Ｍ＋）、８２（Ｍ-ＣＨ_３）（基準ピーク）。１Ｈ-ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ、３００ＭＨｚ）：３．７７（ｄ，２Ｈ）、３．４１（ｍ，１Ｈ）、２．８１（ｔ，１Ｈ）、１．１９（ｄ，６Ｈ）。

【００１９】実施例７塩酸（Ｒ）-Ｎ-２-ブチルプロパルギルアミン［（Ｒ）-Ｎ-２-プロピニル-２-ブ
タンアミン］（Ｒ）-２ＢｕＰＡ開始物質（（Ｒ）-２-ブチルアミン（９３．１％Ｒ））はＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌ社（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ，ＵＳＡ）から購入した。ＨＣｌを
加えると、２ＢｕＰＡの塩酸塩がただちに沈殿した。融点＝１３６〜１３７℃。
光学純度＝９８．４％Ｒ。質量スペクトル：ｍ／ｅ：１１１（Ｍ＋）、９６（Ｍ-ＣＨ_３）、８２（基準ピーク）。１Ｈ-ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ、３００ＭＨｚ）：３．７９（ｄ，２Ｈ）、３．２４（ｍ，１Ｈ）、２．８１（ｔ，１Ｈ）、１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｍ，１
Ｈ）、１．１７（ｄ，３Ｈ）、０．８２（ｔ，３Ｈ）。

【００２０】実施例８塩酸（Ｒ）-Ｎ-２-ペンチルプロパルギルアミン［（Ｒ）-Ｎ-２-プロピニル-２-
ペンタンアミン］（Ｒ）-２ＰｅＰＡＨＣｌを加えると、ただちに塩酸塩が沈殿した。融点＝１０７〜１０８℃。光学純度＝９９．５％Ｒ。質量スペクトル：ｍ／ｅ：１２５（Ｍ＋）、１１０（Ｍ-ＣＨ_３）、８２（基準ピーク）１Ｈ-ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ、３００ＭＨｚ）：３．７８（ｄ，２Ｈ）、３．３２（ｍ，１Ｈ）、２．８０（ｔ，１Ｈ）、１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．４０（ｍ，１
Ｈ）、１．２３（ｍ，２Ｈ）、１．１５（ｄ，３Ｈ）、０．７８（ｔ，３Ｈ）。
元素分析：計算値：％Ｃ＝５９．４３、％Ｈ＝９．９８、％Ｎ＝８．６６測定値：％Ｃ＝５９．９７、％Ｈ＝９．２６、％Ｎ＝８．３７

【００２１】実施例９塩酸（Ｒ）-Ｎ-２-ヘキシルプロパルギルアミン［（Ｒ）-Ｎ-２-プロピニル-２-
ヘキサンアミン］（Ｒ）-２ＨｘＰＡＨＣｌを加えて、フリーザー内で数時間冷却したあとはじめて塩酸塩が沈殿した
。融点＝９６〜９７℃。光学純度＝９７．１％Ｒ。質量スペクトル：ｍ／ｅ：１３９（Ｍ＋）、１２５（Ｍ-ＣＨ_３）、８２（基準ピーク）。

【００２２】実施例１０塩酸（Ｒ）-Ｎ-２-オクチルプロパルギルアミン［（Ｒ）-Ｎ-２-プロピニル-２-
オクタンアミン］（Ｒ）-２ＯＰＡＨＣｌを加えて、フリーザー内で数時間冷却したあとはじめて塩酸塩が沈殿した
。融点＝７８．５〜７９．５℃。光学純度＝９９．４％Ｒ。質量スペクトル：ｍ／ｅ：１６７（Ｍ＋）、１５２（Ｍ-ＣＨ_３）、８２（基準ピーク）。１Ｈ-ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ、３００ＭＨｚ）：３．８０（ｄ，２Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、２．８１（ｔ，１Ｈ）、１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．４３（ｍ，１
Ｈ）、１．２３（ｍ，２Ｈ）、１．１５（ｄ＋ｍ，１１Ｈ）、０．７１（ｔ，３
Ｈ）。

【００２３】実施例１１塩酸Ｎ-１-プロピルプロパルギルアミン［Ｎ-２-プロピニル-１-プロパンアミン
］１ＰｒＰＡＨＣｌを加えると、ただちに塩酸塩が沈殿した。融点＝１４６〜１４７℃。質量スペクトル：ｍ／ｅ：９７（Ｍ＋）、６８（基準ピーク）。１Ｈ-ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，３００ＭＨｚ）：３．７９（ｄ，２Ｈ）、２．９８（ｔ，３Ｈ）、２．８５（ｔ，１Ｈ）、１．５７（ｍ，２Ｈ）、０．８５（ｔ，３
Ｈ）。

【００２４】実施例１２塩酸Ｎ-１-ブチルプロパルギルアミン［Ｎ-２-プロピニル-１-ブタンアミン］１ＢｕＰＡＨＣｌを加えると、ただちに塩酸塩が沈殿した。融点＝１６７〜１６８℃。質量スペクトル：ｍ／ｅ：１１１（Ｍ＋）、９６（Ｍ-ＣＨ_３）、６８（基準ピーク）。１Ｈ-ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，３００ＭＨｚ）：３．７５（ｄ，２Ｈ）、３．００（ｔ，３Ｈ）、２．８１（ｔ，１Ｈ）、１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．２３（ｍ，２
Ｈ）、０．７８（ｔ，３Ｈ）。

【００２５】実施例１３塩酸Ｎ-１-ペンチルプロパルギルアミン［Ｎ-２-プロピニル-１-ペンタンアミン
］１ＰｅＰＡＨＣｌを加えると、ただちに塩酸塩が沈殿した。融点＝１７０〜１７１℃。質量スペクトル：ｍ／ｅ：１２５（Ｍ＋）、１１０（Ｍ-ＣＨ_３）、６８（基準ピーク）。１Ｈ-ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，３００ＭＨｚ）：３．７９（ｄ，２Ｈ）、３．０２（ｔ，３Ｈ）、２．８３（ｔ，１Ｈ）、１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．２２（ｍ，４
Ｈ）、０．７８（ｔ，３Ｈ）。

【００２６】実施例１４塩酸Ｎ-１-ヘキシルプロパルギルアミン［Ｎ-２-プロピニル-１-ヘキサンアミン
］１ＨｘＰＡＨＣｌを加えると、ただちに塩酸塩が沈殿した。融点＝１７０〜１７１℃。質量スペクトル：ｍ／ｅ：１３９（Ｍ＋）、１２５（Ｍ-ＣＨ_３）、６８（基準ピーク）。

【表１】

【表２】

【表３】

【表４】

【表５】

【表６】

【表７】

【表８】

【表９】文献 Barrett G.L. and Bartless P.F. (1994) The P75 nerve growth factor recept
or mediates survival or death depending on the stage of sensory neuron d
evelopment. Proc. Natl. Acad. USA 91,6501-6505. D'Mello, S.R., Galli, C.,Ciottie T.,& Calissano, P. (1993). Induction of apoptosis in cerebellar granule neurons by low potassium: inhibition of death by insulin-link growth factor I and cAMP. Proc. Natl. Acad. Sci.
USA, 90, 10989-10993. Dessi, F., Pollard, H., Moreau, J., Ben-Ari, Y., & Chariaut-Marlangue, C
. (1995), Cytosine arabinoside induces apoptosis in cerebellar neurons i
n culture. J. Neurochem., 64, 1980-1987. Durden, D.A.; Davis, B.A.; Boulton, A.A., (1997) "Enantioselective gas c
hromatographic assay of 2-alkylamines using N-(trifluoroacetyl) prolyl d
erivatives and a chiral capillary column." J. Chromatography B 689:165-1
73. Enokido, Y., Araki, T., Aizawa, S., & Hatanaka, H. (1996). P53 involves cytosine arabinoside induced apoptosis in cultured cerebellar granule ne
urons. Neurosci. Lett., 203,1-4. Grace, J.M., Kinter, M.T., & MacDonald, T.L. (1994). Atypical metabolism of deprenyl and its enantiomer(S)-(+)-N,α-dimethyl-N-propynyl-phenethy
lamine, by cytochrome P450 2D6. Chem. Res. Toxicol., 7,286-290. Li, X-M., Qi,J., Juorio, A.V. and Boulton, A.A. (1995a) (-)-Deprenyl enh
ances NGF-induced changes in superoxidase dismutase mRNA in PC12 cells.
Proceedings of the 15th Biennial Meeting of International Society for Ne
urochemistry, Kyoto, Japan, July 2-7, 1995. Mazur, R.H. (1970). "Absolute configuration of 1-methylalkylamines." J.
Organic Chemistry 35: 2050-2051 Paterson, I.A. Barber, A.J., Gelowitz, D.L., & Voll, C. (1997). (-)-Depr
enyl reduces delayed neuronal death of hippocampal pyramidal cells. Neur
osci, Biobehav. Revs., 21, 181-186. Rabizadeh S., Oh J., Zhong L., Yang J., Bitler C.M., Butcher L.L. and Br
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or. Science, 261,345-348. Yu, P.H. Davis B.A., & Boulton, A.A. (1992). Aliphatic propargylamines:p
otento, selective, irreversible monoamine oxidase B inhibitors. J. Med.
Chem., 35,3705-3713. Zhang, X., Boulton, A.A., & Yu, P.H. (1996). Expression of heat shock pr
otein-70 and limbic seizure-induced neuronal death in the rat brain. Eur
. J. Neurosci, 8, 1432-1440.

【図面の簡単な説明】

【図１】図１ＡはＡｒａＣ（シトシンアラビノシド）により誘発されたアポトーシスの
Ｒ-Ｎ-（２-ヘプチル）プロパルギルアミン（Ｒ-２ＨＰＡ）による阻害の用量依
存関係を示すグラフである。

【図２】図１ＢはＡｒａＣ（シトシンアラビノシド）により誘発されたアポトーシスの
（Ｒ）-Ｎ-（２-ペプチル）-Ｎ-メチル-プロパルギルアミン（Ｒ-２ＨＭＰ）による阻害の用量依存関係を示すグラフである。

【図３】図１ＣはＡｒａＣ（シトシンアラビノシド）により誘発されたアポトーシスに
対するＲ-２ＨＭＰ、Ｓ-２ＨＭＰ、Ｒ-デプレニルおよびＳ-デプレニル（すべて
１０^−７Ｍ）の効果を示すグラフである。

【図４】図１Ｄはこれらの抗アポトーシス化合物が、媒体中の低濃度のＫ＋により誘発
された小脳顆粒細胞内のアポトーシスを防止しないことを示すグラフである。

【手続補正書】特許協力条約第１９条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１２年１月１３日（２０００．１．１３）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

【化１】上記の式で、Ｒ^１はＨ（水素）またはＣＨ_３であり、Ｒ^２はＣＨ_３（ＣＨ_２）ｎであり、ｎは０から１６までの整数であり、（ｉ）Ｒ^１がＨのときは、ｎは５以下ではなく、（ｉｉ）Ｒ^１がＣＨ_３のときは、ｎは０ではなく、（ｉｉｉ）Ｒ^１がＣＨ_３であり、ｎが１、３、４、５または６のときは、式Ｉの化合物が実質的に純粋な鏡像異性体の形をとる化合物、または薬学的に許容し
得るその塩類。

【化２】上記の式でＲ^１はＨまたはＣＨ_３であり、Ｒ^２はＣＨ_３（ＣＨ_２）ｎであり、ｎは０から１６までの範囲の整数であり、アキラルであり、または実質的に純粋
なＲ-鏡像異性体であり、または薬学的に許容し得るその塩類を、アポトーシスにより細胞死が発生するような病状を治療し、または予防するための使用。

【化３】上記の式で、Ｒ^１はＨまたはＣＨ_３であり、Ｒ^２はＣＨ_３（ＣＨ_２）ｎであり、ｎは０から１６までの範囲の整数であり、アキラル性であり、または実質的に純
粋なＲ-鏡像異性体であり、または薬学的に許容し得るその塩類であることを特徴とする方法。

【化４】上記の式で、Ｒ^１はＨまたはＣＨ_３であり、Ｒ^２はＣＨ_３（ＣＨ_２）ｎであり、ｎは０から１６までの範囲の整数であり、アキラルであり、または実質的に純粋
なＲ-鏡像異性体であり、または薬学的に許容し得るその塩類であり、薬学的に許容し得る希釈液またはキャリアと混合されていることを特徴とする組成物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 25/16 Ａ６１Ｐ 25/16 25/28 25/28 27/02 27/02 43/00 43/00 １１１１１１ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者ダーデン，デイビッド，エイ. カナダ国エス７エイチ５ビー１サスカチワン州サスカトーンキルククレッセント 55 (72)発明者デイビス，ブルース，エイ. カナダ国エス７ケイ４ケイ９サスカチワン州サスカトーンコッパーマインクレッセント 819 (72)発明者ディック，リリアン，イー. カナダ国エス７エヌ０エヌ８サスカチワン州サスカトーンテンパランスストリート 1140 (72)発明者ユー，ペーター，エイチ. カナダ国エス７エイチ４エイチ６サスカチワン州サスカトーンウォータールークレッセント 378 (72)発明者リー，シン−ミンカナダ国エス７エル５イー８サスカチワン州サスカトーンネメイベンロード 447 (72)発明者ボウルトン，アラン，エイ. カナダ国エス７ケイ０シー９サスカチワン州サスカトーンスパディナクレッセントイースト 1905

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ｉにより表わされる化合物であり、【化１】上記の式で、Ｒ^１はＨ（水素）またはＣＨ_３であり、Ｒ^２はＣＨ_３（ＣＨ_２）ｎであり、ｎは０から１６までの整数であり、（ｉ）Ｒ^１がＨのときは、ｎは４以下ではなく、（ｉｉ）Ｒ^１がＣＨ_３のときは、ｎは０ではなく、（ｉｉｉ）Ｒ^１がＣＨ_３であり、ｎが１または４のときは、式Ｉの化合物が実質的に純粋な鏡像異性体の形をとる化合物、または薬学的に許容し得るその塩類
。
【請求項２】Ｒ^１が、Ｒ配置の実質的に純粋な鏡像異性体としてＲ^２とは異なるものである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】Ｒ^１が、Ｓ配置の実質的に純粋な鏡像異性体としてＲ^２とは異なるものである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】式Ｉの前記化合物が下記グループまたは薬学的に許容し得るその塩類から選ばれるものである、請求項１記載の化合物。（Ｒ）−Ｎ−（２-ブチル）プロパルギルアミン（Ｒ）−Ｎ−（２-ペンチル）プロパルギルアミン（Ｒ）−Ｎ−（２-ヘキシル）プロパルギルアミン（Ｒ）−Ｎ−（２-ヘプチル）プロパルギルアミン（Ｒ）−Ｎ−（２-オクチル）プロパルギルアミン（Ｒ）−Ｎ−（２-ノニル）プロパルギルアミン（Ｒ）−Ｎ−（２-デシル）プロパルギルアミン（Ｒ）−Ｎ−（２-ウンデシル）プロパルギルアミン（Ｒ）−Ｎ−（２-ドデシル）プロパルギルアミン
【請求項５】式Ｉの前記化合物が下記グループまたは薬学的に許容し得るその塩類から選ばれるものである、請求項１記載の化合物。（Ｓ）−Ｎ−（２-ブチル）プロパルギルアミン（Ｓ）−Ｎ−（２-ペンチル）プロパルギルアミン（Ｓ）−Ｎ−（２-ヘキシル）プロパルギルアミン（Ｓ）−Ｎ−（２-ヘプチル）プロパルギルアミン（Ｓ）−Ｎ−（２-オクチル）プロパルギルアミン（Ｓ）−Ｎ−（２-ノニル）プロパルギルアミン（Ｓ）−Ｎ−（２-デシル）プロパルギルアミン（Ｓ）−Ｎ−（２-ウンデシル）プロパルギルアミン（Ｓ）−Ｎ−（２-ドデシル）プロパルギルアミン
【請求項６】式Ｉの前記化合物が下記グループまたは薬学的に許容し得るその塩類から選ばれるものである、請求項１記載の化合物。Ｎ-（１-ヘプチル）プロパルギルアミンＮ-（１-オクチル）プロパルギルアミンＮ-（１-ノニル）プロパルギルアミンＮ-（１-デシル）プロパルギルアミンＮ-（１-ウンデシル）プロパルギルアミンＮ-（１-ドデシル）プロパルギルアミン
【請求項７】塩酸塩の形態である、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】ｎが１から１２までの整数である、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】ｎが１から９までの整数である、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】（Ｒ）-Ｎ-（２-ヘプチル）-プロパルギルアミンである、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】式Ｉの化合物【化２】上記の式でＲ^１はＨまたはＣＨ_３であり、Ｒ^２はＣＨ_３（ＣＨ_２）ｎであり、ｎは０から１６までの範囲の整数であり、アキラルであり、または実質的に純粋
なＲ-鏡像異性体であり、または薬学的に許容し得るその塩類の、アポトーシスにより細胞死が発生するような病状を治療し、または予防するための使用。
【請求項１２】前記病状が、脳卒中、頭部外傷、ベル麻痺、脊髄その他の神経の挫傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、筋萎縮側索硬化症、ハ
ンチントン病、多発性硬化症、心筋障害、神経障害、網膜障害、糖尿病合併症、
緑内障、ならびに特発性神経障害である、請求項１１記載の使用。
【請求項１３】式Ｉの化合物が、下記のグループまたは薬学的に許容し得るその塩類から選ばれるものである、請求項１１または１２記載の使用。Ｎ-（エチル）プロパルギルアミンＮ-（１-プロピル）プロパルギルアミンＮ-（２-プロピル）プロパルギルアミンＮ-（１-ブチル）プロパルギルアミンＮ-（１-ペンチル）プロパルギルアミンＮ-（１-ヘキシル）プロパルギルアミンＮ-（１-ヘプチル）プロパルギルアミンＮ-（１-オクチル）プロパルギルアミンＮ-（１-ノニル）プロパルギルアミンＮ-（１-デシル）プロパルギルアミンＮ-（１-ウンデシル）プロパルギルアミンＮ-（１-ドデシル）プロパルギルアミン（Ｒ）−Ｎ−（２-ブチル）プロパルギルアミン（Ｒ）−Ｎ−（２-ペンチル）プロパルギルアミン（Ｒ）−Ｎ−（２-ヘキシル）プロパルギルアミン（Ｒ）−Ｎ−（２-ヘプチル）プロパルギルアミン（Ｒ）−Ｎ−（２-オクチル）プロパルギルアミン（Ｒ）−Ｎ−（２-ノニル）プロパルギルアミン（Ｒ）−Ｎ−（２-デシル）プロパルギルアミン（Ｒ）−Ｎ−（２-ウンデシル）プロパルギルアミン（Ｒ）−Ｎ−（２-ドデシル）プロパルギルアミン
【請求項１４】式Ｉの化合物が、下記のグループまたは薬学的に許容し得るその塩類から選ばれるものである、請求項１１または１２記載の使用。Ｎ-（１-プロピル）プロパルギルアミンＮ-（２-プロピル）プロパルギルアミンＮ-（１-ブチル）プロパルギルアミンＮ-（１-ペンチル）プロパルギルアミンＮ-（１-ヘキシル）プロパルギルアミンＮ-（１-ヘプチル）プロパルギルアミンＮ-（１-オクチル）プロパルギルアミンＲ−Ｎ−（２-ブチル）プロパルギルアミンＲ−Ｎ−（２-ペンチル）プロパルギルアミンＲ−Ｎ−（２-ヘキシル）プロパルギルアミンＲ−Ｎ−（２-ヘプチル）プロパルギルアミンＲ−Ｎ−（２-オクチル）プロパルギルアミン
【請求項１５】アポトーシスにより細胞死が発生するような病状を治療し、または予防するための方法であって、この方法が、式Ｉにより表される化合物の有
効量を、それを必要とする動物に投与する段階を含み【化３】上記の式で、Ｒ^１はＨまたはＣＨ_３であり、Ｒ^２はＣＨ_３（ＣＨ_２）ｎであり、ｎは０から１６までの範囲の整数であり、アキラル性であり、または実質的に純
粋なＲ-鏡像異性体であり、または薬学的に許容し得るその塩類であることを特徴とする方法。
【請求項１６】前記病状が、脳卒中、頭部外傷、ベル麻痺、脊髄その他の神経の挫傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、筋萎縮側索硬化症、ハ
ンチントン病、多発性硬化症、心筋障害、神経障害、網膜障害、糖尿病合併症、
緑内障、ならびに特発性神経障害である、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】式Ｉの前記化合物が、下記のグループまたは薬学的に許容し得るその塩類から選ばれるものである、請求項１５または１６記載の方法。Ｎ-（エチル）プロパルギルアミンＮ-（１-プロピル）プロパルギルアミンＮ-（２-プロピル）プロパルギルアミンＮ-（１-ブチル）プロパルギルアミンＮ-（１-ペンチル）プロパルギルアミンＮ-（１-ヘキシル）プロパルギルアミンＮ-（１-ヘプチル）プロパルギルアミンＮ-（１-オクチル）プロパルギルアミンＮ-（１-ノニル）プロパルギルアミンＮ-（１-デシル）プロパルギルアミンＮ-（１-ウンデシル）プロパルギルアミンＮ-（１-ドデシル）プロパルギルアミン（Ｒ）−Ｎ−（２-ブチル）プロパルギルアミン（Ｒ）−Ｎ−（２-ペンチル）プロパルギルアミン（Ｒ）−Ｎ−（２-ヘキシル）プロパルギルアミン（Ｒ）−Ｎ−（２-ヘプチル）プロパルギルアミン（Ｒ）−Ｎ−（２-オクチル）プロパルギルアミン（Ｒ）−Ｎ−（２-ノニル）プロパルギルアミン（Ｒ）−Ｎ−（２-デシル）プロパルギルアミン（Ｒ）−Ｎ−（２-ウンデシル）プロパルギルアミン（Ｒ）−Ｎ−（２-ドデシル）プロパルギルアミン
【請求項１８】式Ｉの前記化合物が、下記のグループまたは薬学的に許容し得るその塩類から選ばれるものである、請求項１５または１６記載の方法。Ｎ-（１-プロピル）プロパルギルアミンＮ-（２-プロピル）プロパルギルアミンＮ-（１-ブチル）プロパルギルアミンＮ-（１-ペンチル）プロパルギルアミンＮ-（１-ヘキシル）プロパルギルアミンＮ-（１-ヘプチル）プロパルギルアミンＮ-（１-オクチル）プロパルギルアミンＲ−Ｎ−（２-ブチル）プロパルギルアミンＲ−Ｎ−（２-ペンチル）プロパルギルアミンＲ−Ｎ−（２-ヘキシル）プロパルギルアミンＲ−Ｎ−（２-ヘプチル）プロパルギルアミンＲ−Ｎ−（２-オクチル）プロパルギルアミン
【請求項１９】式Ｉの前記化合物が、塩酸塩の形態である、請求項１５記載の方法。
【請求項２０】アポトーシスにより細胞死が発生するような病状を治療し、または予防するための組成物であって、組成物が、式Ｉで表される化合物の有効量
を含み、【化４】上記の式で、Ｒ^１はＨまたはＣＨ_３であり、Ｒ^２はＣＨ_３（ＣＨ_２）ｎであり、ｎは０から１６までの範囲の整数であり、アキラルであり、または実質的に純粋
なＲ-鏡像異性体であり、または薬学的に許容し得るその塩類であり、薬学的に許容し得る希釈液またはキャリアと混合されていることを特徴とする組成物。
【請求項２１】式Ｉの前記化合物が、下記のグループまたは薬学的に許容し得るその塩類から選ばれるものである、請求項２０に記載の組成物。Ｎ-（エチル）プロパルギルアミンＮ-（１-プロピル）プロパルギルアミンＮ-（２-プロピル）プロパルギルアミンＮ-（１-ブチル）プロパルギルアミンＮ-（１-ペンチル）プロパルギルアミンＮ-（１-ヘキシル）プロパルギルアミンＮ-（１-ヘプチル）プロパルギルアミンＮ-（１-オクチル）プロパルギルアミンＮ-（１-ノニル）プロパルギルアミンＮ-（１-デシル）プロパルギルアミンＮ-（１-ウンデシル）プロパルギルアミンＮ-（１-ドデシル）プロパルギルアミン（Ｒ）−Ｎ−（２-ブチル）プロパルギルアミン（Ｒ）−Ｎ−（２-ペンチル）プロパルギルアミン（Ｒ）−Ｎ−（２-ヘキシル）プロパルギルアミン（Ｒ）−Ｎ−（２-ヘプチル）プロパルギルアミン（Ｒ）−Ｎ−（２-オクチル）プロパルギルアミン（Ｒ）−Ｎ−（２-ノニル）プロパルギルアミン（Ｒ）−Ｎ−（２-デシル）プロパルギルアミン（Ｒ）−Ｎ−（２-ウンデシル）プロパルギルアミン（Ｒ）−Ｎ−（２-ドデシル）プロパルギルアミン
【請求項２２】式Ｉの前記化合物が、下記グループまたは薬学的に許容し得るその塩類から選ばれるものである、請求項２０記載の組成物。Ｎ-（１-プロピル）プロパルギルアミンＮ-（２-プロピル）プロパルギルアミンＮ-（１-ブチル）プロパルギルアミンＮ-（１-ペンチル）プロパルギルアミンＮ-（１-ヘキシル）プロパルギルアミンＮ-（１-ヘプチル）プロパルギルアミンＮ-（１-オクチル）プロパルギルアミンＲ−Ｎ−（２-ブチル）プロパルギルアミンＲ−Ｎ−（２-ペンチル）プロパルギルアミンＲ−Ｎ−（２-ヘキシル）プロパルギルアミンＲ−Ｎ−（２-ヘプチル）プロパルギルアミンＲ−Ｎ−（２-オクチル）プロパルギルアミン
【請求項２３】式Ｉの前記化合物が、塩酸塩の形態のものである、請求項２０記載の組成物。
【請求項２４】アポトーシスにより細胞死が発生するような病状を治療し、または予防するための市販用パッケージであって、前記パッケージが、アポトーシ
スにより細胞死が発生するような病状を治療し、または予防するために用いられ
る説明書と共に、請求項１に記載の式Ｉの薬学的物質を含有することを特徴とす
る市販用パッケージ。