FI113262B - Menetelmä N-propargyyli-1-aminoindaanin fluorattujen johdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä N-propargyyli-1-aminoindaanin fluorattujen johdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI113262B FI113262B FI924458A FI924458A FI113262B FI 113262 B FI113262 B FI 113262B FI 924458 A FI924458 A FI 924458A FI 924458 A FI924458 A FI 924458A FI 113262 B FI113262 B FI 113262B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- aminoindan
- fluorinated
- fluoro
- mao
- propargyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
- C07C211/41—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems
- C07C211/42—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems with six-membered aromatic rings being part of the condensed ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
113262
Menetelmä N-propargyyli-l-aimnoindaanin Huorattujen johdannaisten valmis1 tamiseksi - Förfarande för framställning av fluorerade derivat av N-propargyl- 1-aminoindan 5 Esillä oleva keksintö on entsyymimonoamiinioksidaasin (tämän jälkeen MAO) selektiivisten irreversiibeleiden inhibiittoreiden alaa ja koskee menetelmiä uusien yhdisteiden valmistamiseksi, jotka ovat monoamiinioksidaasientsyymin (tämän jälkeen MAO-B) B-muodon selektiivisiä irreversiibeleitä inhibiittoreita. Hakemuksessa esitetään myös farmaseuttisia koostumuksia, jotka sisältävät näitä propargyyliamiini-10 yhdisteitä, jotka ovat erityisen käyttökelpoisia Parkinsonin sairauden, muistihäiriöiden ja Alzheimerin tyyppisen dementian (DAT), depression ja lapsissa esiintyvän hyperaktiivisen syndrooman hoidossa.
Parkinsonin taudin on laajalti katsottu olevan aivoissa olevien synapteja edeltävien dopaminergisten hermosolujen hajoamisen tulos, mistä seuraa vapautuvan neuro-15 transmitteridopaamiinin määrän pieneneminen. Riittämätön dopamiinin vapautuminen johtaa siten tahdonalaisten lihasten kontrollin häiriöiden puhkeamiseen, jotka ovat oireellisia Parkinsonin sairaudelle.
Erilaisia menettelyjä Parkinsonin taudin hoitamiseksi on vakiintunut ja ne ovat yleisesti laajalti käytössä, esimerkiksi L-dopan annostelu, joka on dopamiinin esiaste, 20 yhdessä dekarboksylaasi-inhibiittorin kanssa kuten L-karbidopa tai bentseratsidi. ' Dekarboksylaasi-inhibiittori suojaa L-dopamolekyyliä periferaaliselta dekarboksy- I laatiolta ja siten varmistaa jäljellä olevien dopaminergisten hermosolujen L-dopan :· saannin aivojen striatumissa. Täällä L-dopa muuttuu dopamiiniksi saaden aikaan dopamiinin suurentuneen määrän näissä hermosoluissa. Vasteena fysiologisille im-. 1, : 25 pulsseille nämä hermosolut ovat siten kykeneviä vapauttamaan suuria määriä dopa- ; ’ miinia, jonka määrä vastaa suunnilleen normaaleja vaadittuja määriä. Tämä hoito » · · lievittää siten sairauden oireita ja myötävaikuttaa potilaiden hyvinvointiin.
· » • '/· Kuitenkin tällä L-dopakäsittelyllä on haittapuolensa, pääasiallisimman ollessa se, et- tä sen tehokkuus on optimaalinen vain ensimmäisten muutamien vuoden aikana hoi- . 30 don alkamisen jälkeen. Tämä alkuperäisen ajan jälkeen kliininen vaste vähenee ja • 1» ’ 1. sitä seuraavat vastakkaiset sivuvaikutukset, joihin kuuluu dyskinesia, voiman vaihte lu päivän aikana ("on-off -efekti") ja psykiatriset oireet kuten sekavuustilat, vaino-: #: 1: harhaisuus ja hallusinaatiot. Tämä L-dopa-hoidon tehon häviäminen johtuu lukuisis- ·:··: ta tekijöistä, mukaan lukien sairauden luonnollinen eteneminen, vaihtelu dopamiini- 35 reseptoreissa suurentuneen dpamiinituoton seurauksena tai dopamiinin metaboliit- 2 113262 tien kasvaneissa määrissä ja L-dopan imeytymisen farmakokineettisistä ongelmista (katsaus Youdim et ai., Progress in Medicinal Chemistry, Voi. 21, luku 4, s. 138-167 (1984), Eds. Ellis and West, Elsevier, Amsterdam).
Jotta voitetaan L-dopa-hoidon haitat, on kehitetty erilaisia hoitoja, joissa L-dopa yh-5 distetään MAO-inhibiittorien kanssa, tarkoituksena äskettäin havaitun dopamiinin metaboliittihajoamisen pienentäminen (ks. esimerkiksi US-4 826 875).
MAO esiintyy kahdessa muodossa, jotka tunnetaan MAO-A:na ja MAO-B:nä, joilla on selektiivisyyttä erilaisille substraateille ja inhibiittoreille. Esimerkiksi MAO-B-metoboloi tehokkaammin substraatteja kuten 2-fenyylietyyliamiini ja inhiboituu se-10 lektiivisesti ja irreversiibelisti (-)-deprenyylillä (kuten alla on kuvattu).
Pitäisi havaita kuitenkin, että L-dopan yhdistäminen sekä MAO-A että MAO-B -inhibiittorin kanssa ei ole sopivaa, koska se johtaa vastakkaisiin sivuvaikutuksiin, jotka liittyvät katekoliamiinien suurentuneeseen määrään läpi koko hermoston. Edelleen MAO:n täydellinen inhibiitio on myös ei-haluttua, sillä se mahdollistaa sympa-15 tomimettisten amiinien toiminnan kuten tyramiinin, mikä johtaa niin kutsuttuun "juusto-efektiin" (katsaus Youdim et ai., Handbook of Experimental Pharmacology, Voi. 90, luku 3 (1988) Eds, Trendelenburg and Weiner, Springer-Verlag). Koska MAO-B:n osoitettiin olevan MAO:n vallitseva muoto aivoissa, tämän muodon selektiivisten inhibiittorien on siten katsottu olevan mahdollinen tapa saavuttaa pine-20 neminen dopamiinin hajoamisessa toisaalla, yhdessä kokonais-MAO-inhibiition sys-j ; teemisten vaikutusten minimoinnin kanssa toisaalta.
*· Yhtä näistä selektiivisistä MAO-B-inhibiittoreista, (+)-deprenyyliä, on tutkittu laa- • ·: jasti ja sitä on käytetty MAO-B-inhibiittorina L-dopa-hoidon lisäämiseksi. Tämä kä- : sittely (-)-deprenyylillä on yleensä edullista, se ei aiheuta "juustoefektiä" annoksissa, v '· 25 jotka aiheuttavat lähes täydellisen MAO-B:n inhibiition (Elseworth et ai., Physcho- farmacology, 57, 33 (1978). Edelleen, (-)-deprenyylin lisääminen L-dopan ja dekar-boksylaasin inhibiittorin yhdistelmään Parkinson-potilaisiin johtaa paranemisiin akinesiassa ja kaikenkaikkisessa funktionaalisessa kapasiteetissa kuin myös "on-off'-tyyppisten vaihteluiden eliminoitumiseen (katsaus Birkmayer & Riederer kir-
t I I
‘ 30 jassa "Parkinson's Disease", s. 138-149, Springer-Verlag (1983)).
» »
Siten (-)-deprenyyli kasvattaa ja pidentää L-dopan vaikutusta ja sallii L-dopan an-noksen pienentämisen, jolloin L-dopa-hoidon haittavaikutukset rajoittuvat.
Voimakkaampi selektiivinen MAO-B:n inhibiittori kuin raseeminen seos on optinen isomeeri R-(+)-N-propargyyli-l-aminoindaani. HC1 [R-(+)-PAI.HCl], joka on selek- 3 113262 tiivisempi in vivo ja in vitro kuten on kuvattu rinnakkaisessa israelilaisessa patenttihakemuksessamme nro 92952.
On kuitenkin hyvin haluttua kasvattaa edelleen MAO-inhibiittorin selektiivisyyttä, edullisesti inhiboiden MAO-B:tä eikä MAO-A:ta, siten minimoidaan MAO-A:n in-5 hibition aiheuttamat sivuvaikutukset.
Esillä olevan keksinnön mukaisesti saaduilla yhdisteillä havaittiin olevan yllättävän korkea selektiivisyyden aste in vitro, inhiboiden edullisesti MAO-B:tä MAO-A:n ohi.
Esillä olevan keksinnön mukaisesti saadut yhdisteet ovat N-propargyyli-l-aminoin-10 daanin monofluorijohdannaisten stereoisomeereja ja niiden suoloja.
US-patentin 3 513 244 patenttivaatimusten kohteena on yleisesti ja erityisesti lukuisa määrä sekundäärisiä ja tertiäärisiä aminoindaaneja, joilla esitetään olevan verenpainetta alentavaa aktiivisuutta. Siinä ei ole esitetty esillä olevan keksinnön mukaisia erityisiä yhdisteitä eikä siinä ole todisteita, että esillä olevan keksinnön mukais-15 ten 1-propargyyliaminoindaanien monofluorattuja johdannaisia olisi koskaan syntetisoitu ja karakterisoitu. Edelleen US-patentin 3 513 244 mukaisilla sekundäärisillä ja tertiäärisillä aminoindaaneilla esitetään olevan verenpainetta alentavaa aktiivisuutta, eikä siinä ole tietoa, että millä tahansa ryhmän komponenteilla olisi MAO-B- . ·. ·. inhibiittoriaktiivisuutta.
• > * : : : 20 GB-patenttil 003 686esittääbentsosykloalkaaniyhdisteidenryhmän,joissasykloal- kaanissa on viidestä seitsemään rengasjäsentä ja jotka on substituoitu N-(alkynyyli-,, ; ‘ alkyylijaminoryhmällä. Tämä patentti mainitsee bentsosykloalkaanirengassysteemin : * i aromaattisen osan substituoimisen yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla. Vaik- : ’ j ka esillä oleva keksintö yleisesti kuuluu ryhmään, niitä ei ole erityisesti esitetty. GB- 25 patentissa 1 003 683 esitettyjen yhdisteiden esitetään olevan monoamiinioksidaasi-: ·, ·. inhibiittoreita yleisesti, mutta siinä ei esitetä mitään aktiivisuutta, jolla MAO-B inhi- ] · · ·, boituu selektiivisesti MAO-A:n ohi.
Esillä olevan keksinnön mukaisesti saadut monofluoratut N-propargyyli-1 -aminoin-.· ·. daanit ovat yllättävästi voimakkaampia selektiivisiä MAO-B-inhibiittoreita kuin 30 mitkään muiden ryhmien lajit, jotka on esitetty sekä US-patentissa 3 513 244 että y GB-patentissa 1 003 686, mahdollistaen MAO-B:n inhiboimisen alhaisissa pitoi- suuksissa. Tämä suuri voimakkuus ja selektiivisyys in vivo on ainutlaatuinen ja yllättävä esillä olevan keksinnön mukaisten monofluorattuj en N-propargyyli-1-amino- 4 113262 indaaniyhdisteiden ja niiden suolojen ominaisuus, joka ei ole yhteinen muiden halo-genoitujen N-propargyyli-l-aminoindaanien kanssa.
Esillä olevan keksinnön mukaisesti saatuja MAO-B-inhibiittoreita voidaan käyttää myös sellaisten potilaiden hoidossa, joilla on Alzheimerin tyyppinen dementia 5 (DAT), ja sellaisten potilaiden hoidossa, joilla on depressio, ja lasten hyperaktiivisen syndrooman hoidossa. Muita MAO-B-inhibiittoreita on käytetty ennen sellaisten potilaiden hoitamiseksi, jotka kärsivät näistä sairauksista (Tariot et ai., Psycho-pharmacology, 91, 489-495, (1987), J. Mendlewich ja M. B. H. Youdim (Brit. J. Psychiat., 142, 508-511, 1983, Perenyi A., et ai., PCT/HU89/00044, 17. elokuuta 10 1988).
Esillä oleva keksintö tarjoaa menetelmän lääkeaineena käytettävän Huoratun N-pro-pargyyli-l-aminoindaanin, jolla on kaava I
(I)
HN-CH2-CsCH
ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien additiosuolojen tai optisesti puhtaan enantio-: 15 meerin valmistamiseksi.
·*«« Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat olla raseemisia seoksia tai optisesti puhtaita enantiomeereja. Erityisiin esillä olevassa keksinnössä käytettäviin yhdisteisiin kuu-:.‘*i luu 4-fluori-N-propargyyli-1 -aminoindaani ... 20 5-fluori-N-propargyyli-l-aminoindaani '.,; 6- fluori-N-propargyyli-1 -aminoindaani ’ *; · ‘ ja niiden optisesti puhtaat enantiomeerit.
< I
, i, Edullinen keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettu yhdiste on 6-fluori-N-pro- pargyyli-l-aminoindaani ja erityisesti edullinen yhdiste on enantiomeerinen (+)-6-25 fluori-N-propargyyli-1 -aminoindaani.
Keksinnön oleelliset tunnusmerkit on esitetty oheisissa patenttivaatimuksissa.
5 113262
Hakemus käsittää myös farmaseuttisia koostumuksia, jotka käsittävät kaavan (I) mukaisia yhdisteitä yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävien kantajien ja/tai täyteaineiden ja/tai laimentimien kanssa. Farmaseuttiset koostumukset voidaan muokata oraalista, rektaalista, parenteraalista, tooppista tai transdermaalista annostelua var-5 ten. Sopiviin muotoihin oraalista annostelemista varten kuuluvat tabletit, puristetut tai päällystetyt pillerit, rakeet, pienpussit, kova- tai pehmytgelatoidut kapselit, siirapit ja suspensiot. Sopiviin muotoihin parenteraalista annostelua varten kuuluvat ampullit tai pienet lääkepullot, jotka sisältävät lisäksi vesipitoista tai vedetöntä liuosta tai emulsiota. Koostumuksiin, jotka on sovitettu rektaalista annostelemista varten, 10 kuuluu peräpuikot, joissa on hydrofiilinen ja/tai hydrofobiset vehikkelit.
Farmaseuttiset koostumukset voivat olla yksikköannosmuodoissa, jotka sisältävät edullisesti 1-20 mg kaavan (I) mukaista yhdistettä. Farmaseuttiset koostumukset voivat lisäksi käsittää levodopaa ja dekarboksylaasi-inhibiittoria kuten L-karbidopa tai benseratsidi. Edullisesti farmaseuttinen koostumus käsittää 1-20 mg kaavan (1) 15 mukaista yhdistettä, 50-250 mg levodopaa ja 10-25 mg L-karbidopaa. Toinen edullinen farmaseuttinen koostumus käsittää 2-10 mg kaavan (I) mukaista yhdistettä, 50-250 mg levodopaa ja 12,5-50 mg benseratsidia.
Hakemus käsittää edelleen kaavan (I) mukaisen yhdisteen käyttöä farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi ihmispotilaiden hoitoon, jotka potilaat kärsivät Par-, , 20 kinsonin taudista, muistihäiriöistä, Alzheimerin tyyppisestä dementiasta ja lasten I > · ‘;' hyperaktiivisesta syndroomasta.
:· Toisessa näkökulmassa hakemus käsittää sellaisten ihmispotilaiden hoitomenetel- .mää, jotka potilaat kärsivät Parkinsonin taudista, muistihäiriöistä, Alzheimerin tyyp-.·. : pisestä dementiasta ja hyperaktiivisesta syndroomasta, menetelmän käsittäessä sen, 25 että annostellaan terapeuttisesti tehokas määrä kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen • · · ’ farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa.
: ’ .· Keksintö koskee myös menetelmää kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi.
Kaavan (I) mukaisen yhdisteen raseeminen seos voidaan valmistaa reagoittamalla aryyli-fluorattu-1 -kloori- tai 1-bromi-indaanit propargyyliamiinin kanssa. Vaihtoeh-30 toisesti nämä rasemaatit voidaan valmistaa reagoittamalla propargyyliamiini substi-tuoitujen 1-indanonien kanssa vastaavien imiinien muodostamiseksi, mitä seuraa :· imiinin hiili-typpikaksoissidoksen pelkistäminen sopivalla aineella, kuten natrium- boorihydridillä. Toinen kaavan (I) mukaisen yhdisteen raseemisen seoksen valmistusmenetelmä käsittää raseemisen kaavan (II) mukaisen Huoratun 1-aminoindaanin 35 reaktion: 6 113262 (Π) νη2 propargyylibromidin tai propargyylikloridin kanssa orgaanisen tai epäorgaanisen emäksen läsnä ollessa, mahdollisesti sopivan liuottimen läsnä ollessa, ja haluttaessa muutetaan syntynyt kaavan I mukainen vapaa emäs farmaseuttisesti hyväksyttäväksi 5 happoadditiosuolakseen.
Fluoratun 1-aminoindaanin (+)- ja (-)-enantiomeerien raseeminen seos voidaan valmistaa vastaavien fluorattujen oksiimien kemiallisella pelkistämisellä, esimerkiksi Zn:llä etikkahapossa tai katalyyttisesti hydraamalla. Fluorattu indan-l-oni voidaan valmistaa esimerkiksi fluoratun dihydrokinnamoyylikloridin Friedel-Crafts-sykli-10 soinnilla käyttämällä alumiinikloridia tai muita Lewisin happoja kondensointiainei- na. Fluorattuja dihydrokinnamoyyliklorideja voidaan valmistaa.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden enantiomeerit voidaan saada kaavan (I) mukaisten yhdisteiden (+)- ja (-)-enantiomeerien raseemisten seosten optisella resoluutiolla. Sellainen resoluutio voidaan suorittaa tavanomaisilla resoluutiomenetelmillä, jotka ;’:15 ovat alan ammattimiehelle hyvin tuttuja, kuten esimerkiksi ne, jotka on kuvattu kir- • jassa "Enantiomers, Racemates and Resolutions", J. Jacques, A. Collet ja S. Willen, .:. julk. John Wiley & Sons, NY 1981. Esimerkiksi resoluutio voidaan suorittaa prepa- ratiivisella kromatografialla kiraalisessa kolonnissa. Toinen sopiva resoluutiomene- ♦ telmä on diastereomeeristen suolojen muodostaminen kiraalisten happojen kanssa • »· 20 kuten viini-, maleiini-, mantelihappo tai aminohappojen N-asetyylijohdannaiset, ku-'·' ten N-asetyylileusiini, mitä seuraa uudelleenkiteytys halutun enantiomeerin diaste- reoismeerisen suolan eristämiseksi.
Tämän keksinnön mukaisesti kaavan (I) mukaisten yhdisteiden (+)-enantiomeerit .;. voidaan valmistaa suoraan optisesti aktiivisista kaavan (II) mukaisten fluorattujen 1- 25 aminoindaanien (-)-enantiomeereista • ·
Iti* » t 7 113262 F{o^ (Π) nh2 reaktiolla propargyylibromidin tai propargyylikloridin kanssa orgaanisen tai epäorgaanisen emäksen läsnä ollessa ja mahdollisesti sopivan liuottimen läsnä ollessa ja haluttaessa muutetaan syntynyt kaavan (I) mukainen (-)-enantiomeerinen vapaa 5 emäs farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happosuolakseen.
Sopivia orgaanisia tai epäorgaanisia emäksiä käytettäväksi edellä olevassa reaktiossa ovat esimerkiksi trietyyliamiini, pyridiini, alkalimetallikarbonaatit tai -bikarbo-naatit jne. Jos reaktio suoritetaan liuottimen läsnä ollessa, tämä voidaan valita tolu-eenista, metyleenikloridista ja asetonitriilistä. Edellä mainittujen yhdisteiden edulli-10 nen valmistusmenetelmä on reaktio Huoratun (-)-l-aminoindaanien ja propargyylikloridin välillä käyttämällä kaliumkarbonaattia emäksenä ja asetonitriiliä liuottimena.
Edellä kuvattu reaktio Huorattujen 1-aminoindaanien välillä tuottaa yleensä reagoimattomien primääristen amiinien, haluttujen sekundääristen amiinien ja tertiääristen :Y: 15 amiinien seoksen, nimittäin Ν,Ν-bispropargyyliaminotuotteita. Halutut sekundääri- • set amiinit, so. Huoratut N-propargyyli-l-aminoindaanit voidaan erottaa tavanomai- .:. silla erotusmenetelmillä, joihin kuuluu, niihin kuitenkaan rajoittumatta, kromatogra- .;. Ha, tislaus ja selektiivinen uuttaminen.
» :: Tässä hakemuksessa esitetyt kaavan (II) mukaiset yhdisteet samoin kuin niiden hap- ν' ·* 20 poadditiosuolat ovat uusia. Nämä yhdisteet, jotka ovat kaavan (I) mukaisten yhdis teiden valmistuksessa välituotteina, tarjotaan myös rasemaatteina ja (-)-enantiomee-reina.
T Vaihtoehtoisesti Huoratut (-)-l-aminoindaanit voidaan valmistaa reagoittamalla v * Huorattu 1-indanoni optisesti aktiivisen amiinin kanssa, mitä seuraa syntyneen imii- 25 nin hiili-typpi-kaksoissidoksen pelkistäminen sopivalla katalyytillä kuten platinaok-'. t sidilla, Raney-nikkelillä tai kemiallisella pelkistämisellä, esimerkiksi natriumboori- ‘!;; hydridin kanssa. Sopivia optisesti aktiivisia amiineja ovat esimerkiksi yksi alfa-fe- nyylietyyliamiinin vastakohdista tai aminohapon esteri kuten fenyylialaniini. Bent-syylinen N-C -sidos voidaan pilkkoa hydrogenolyysillä.
8 113262
Halogenoidut (-)-aminoindaanit voidaan valmistaa myös kaavan III mukaisen yhdisteen raseemisen seoksen entsyymivälitteisellä selektiivisellä asyloinnilla nh2 (III) edullisesti käyttämällä entsyymiä subtilisin A, joka on eristetty Bacillus lichenifor-5 miksesta, 3-metyyli-3-pentanolissa tri fluori etyylibutyraatin kanssa asylontiaineena, jolloin muodostuu seos, joka käsittää asyloidun (+)-enantiomeerisen fluori-1 -amino-indaanin ja asyloimattoman fluori- 1-aminoindaanin (-)-enantiomeerin, siten että syntynyt halogenoitu (-)-l-aminoindaani voidaan heti erottaa vastaavasta (+)-ami-dista kromatografisesti, tislaamalla, selektiivisellä uuttamisella tai vapaan emäksen 10 muuttamisella sopivaksi happoadditiosuolaksi ja sen uudelleenkiteyttämisellä.
Lopuksi (+)-fluori-N-propargyyli-l-aminoindaani valmistetaan reagoittamalla erotettu (-)-fluori-l-aminoindaani propargyylibromidin tai propargyylikloridin kanssa orgaanisen tai epäorgaanisen emäksen läsnä ollessa, mahdollisesti sopivan liuottimen läsnä ollessa ja erotetaan muodostunut (+)-fluori-N-propargyyli-l-aminoindaa-. · \ 15 ni vapaana emäksenä tai farmaseuttisesti hyväksyttävänä happoadditiosuolanaan.
' Lisämenetelmiä fluorattujen (-)-l-aminoindaanien valmistamiseksi ovat indan-1- onioksiimieettereiden pelkistys, kuten edellä on kuvattu, joissa eetterin alkyyliosa sisältää optisesti puhtaan kiraalisen keskuksen. Vaihtoehtoisesti fluorattujen indan-:' ·.: 1 -onien ei-kiraaliset johdannaiset, jotka sisältävät hiili-typpi-kaksoissidoksen, kuten 20 imiini tai oksiimi, voidaan pelkistää kiraalisen pelkistysaineen kanssa, esimerkiksi litiumalumiinihydridin ja efedriinin kompleksin avulla.
: ·' Esillä olevan keksinnön mukaisesti saatujen yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyt- * ·. * tävät suolat voidaan valmistaa reagoittamalla tavanomaisten menetelmien mukaises- ti kaavan (I) mukaisten yhdisteiden vapaat emäsmuodot haluttujen happojen kanssa 25 sopivassa liuottimessa. Samoin happoadditiosuola voidaan muuttaa vapaaksi emäs- t i t • t muodoksi tai suoraan toiseksi happoadditiosuolaksi alan ammattimiesten hyvin tun- ; ·: nettujen menetelmien avulla.
♦ · 9 113262
Siten keksintö antaa myös menetelmän kaavan (III) mukaisen (-)-enantiomeerin valmistamiseksi, jossa kaavassa X esittää halogeenia, menetelmän käsittäessä seuraavat vaiheet: a) selektiivisesti asyloidaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen raseeminen seos, jossa 5 kaavassa X esittää halogeenia, käyttämällä entsyymiä subtilisiini A, joka on eristetty
Bacillus licheniformiksesta, siten muodostuu seos, joka käsittää asyloidun haloge-noitu-l-aminoindaanin (+)-enantiomeerin ja asyloimattoman halogenoitu-l-amino-indaanin (-)-enantiomeerin, b) erotetaan (-)-halogenoitu-l-aminoindaani asyloidusta (+)-halogenoitu-aminoin-10 daanista kromatografisesti, tislaamalla, selektiivisellä uuttamisella tai vapaan hapon muuttamisella sopivaksi happoadditiosuolaksi ja sen uudelleenkiteytyksen.
Esillä olevaa keksintöä kuvataan tarkemmin seuraavissa esimerkeissä, joihin sitä ei kuitenkaan rajoiteta.
Esimerkki 1: 5-fluori-l-aminoindaani 15 Liuosta, jossa oli 3-fluoribentsaldehydiä (10 g), malonihappoa (15,6 g) ja piperi-diiniä (0,7 ml) pyridiinissä (35 ml), kuumennettiin palautusjäähdytyksessä 3,5 tuntia. Huoneenlämpötilaan jäähdytyksen jälkeen reaktioseos lisättiin seokseen, jossa . . oli jäävettä (210 ml) ja väkevää suolahappoa (56 ml). Saostuma eristettiin suodatta- / ; * maila ja uudelleenkiteytettiin metanoli/vedestä, jolloin saatiin 3-fluorikanelihappoa A} 20 (11,3 g).
> · -·. Seos, jossa oli 3-fluorikanelihappoa (11 g), natriumhydroksidia (2,7 g), 3 % natri- ; umamalgaamia (220 g) 340 mkssa vettä, kuumennettiin yön yli 70-80 °C:ssa. Vesi- . ·: , liuos dekantoitiin elohopeajäännöksestä ja tehtiin happamaksi väkevällä suolahapol la (35 ml) pH 2:een, jäähdytettiin 0 °C:ssa ja syntynyt saostunut 3-fluorihydrokaneli- ... 25 happo (10 g) eristettiin suodattamalla.
* · » • > • · : ’ ”: 3-fluorihydrokanelihapon (28 g) liuosta tionyylikloridissa (90 ml) kuumennettiin pa- ,···, lautusjäähdytyksessä 3 tuntia. 3-fluorihydrokinnamoyylikloridi (27 g) eristettiin tis laamalla (150-110 °C @ noin 20 mmHg).
• · • * » 3-fluorihydrokinnamoyylikloridin (15,4 g) liuosta hiilidisulfidissa (78 ml) lisättiin .··, 30 tipoittain kylmään (-5 °C) seokseen, jossa oli alumiinikloridia (13,9 g) hiilidisulfi dissa (300 ml) 30 minuuttia. Tämän ajan aikana ja 30 minuuttia seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan (1 tunti), sitten se kuumennettiin palautusjäähdytyk- 10 113262 seen (1 tunti) ja lopuksi haihtuvat osat poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin metyleenikloridiin (400 ml) ja pestiin peräkkäin 10 %:lla natri-umhydroksidin vesiliuoksella ja vedellä. Kuivaamisen jälkeen (magnesiumsulfaatti) ja liuottimen vakuumissa poistamisen jälkeen 5-fluori-indanoni (2 g) eristettiin uu-5 delleenkiteyttämällä heksaanista.
Seosta, jossa oli 5-fluori-indanonia (10 g), hydroksyyliamiinihydrokloridia (9 g), kalkumkarbonaattia (23 g) ja vettä (3,5 ml) 96 %:sessa etanolissa (40 ml), kuumennettiin palautusjäähdytykseen, jäähdytettiin noin 45:een ja vielä lisää hydroksyyliamiinihydrokloridia (4,5 g) ja kaliumkarbonaattia (11,5 g) lisättiin ja palautusjääh-10 dytettiin lisää 30 minuuttia. Tämän ajan kuluttua seos kaadettiin kylmään veteen (300 ml) ja sekoitettiin jäähauteessa yhden tunnin ajan; 5-fluori-indanonioksiimi (9,8 g) eristettiin suodattamalla.
Sinkkijauhetta (20,2 g) lisättiin kolmen tunnin aikana sekoitettuun liuokseen, jossa oli edellä saatua oksiimia (20,2 g) etikkahapossa (200 ml), joka pitää lämpötilan 25-15 35 °C:ssa. Syntynyttä seosta sekoitettiin vielä 12 tuntia huoneenlämpötilassa. Kiin teät aineet poistettiin suodattamalla ja suodos konsentroitiin vakuumissa. Konsentroitu suodos fraktioitiin veden ja tolueenin kanssa ja vesifaasi säädettiin pH 12:een ammoniumhydroksidilla ja uutettiin tolueenilla. Liuottimen poistaminen vakuumissa antoi 5-fluori-l-aminoindaania (17,8 g) värillisenä öljynä.
> 20 IR: 690, 748, 815, 864, 929, 1126, 1244, 1315, 1377, 1433, 1454, 1485, 1595, 1614, 2800,3000,3300 cm1.
NMR: 1,81, 2,4, 2,8, 6,8, 7,2; m/e 151,0786 C9H10NF.
» •.' · Esimerkki 2: 4-fluori-l-aminoindaani
Otsikon yhdiste valmistettiin 47 %:n kokonaissaannolla esimerkin 1 menettelyn mu- ... 25 kaisesti, paitsi että 2-fluoribentsaldehydiä käytettiin 3-fluoribentsaldehydin sijasta.
• · IR: 708, 780, 1170, 1242, 1290, 1377, 1472, 1587, 1624, 2800, 2950, 3200 cm'1; : NMR: 1,7, 2,1, 2,7, 2,9, 3,1, 4,3, 6,8, 7,0, 7,1; I * » · m/e: 151,0782 (C9H10NF)
Esimerkki 3: 6-fluori-l-aniinoindaani 11 113262
Otsikon yhdiste valmistettiin 29 % kokonaissaannolla esimerkin 1 menettelyn mukaisesti, paitsi että 4-fluoribentsaldehydiä käytettiin 3-fluoribentsaldehydin sijasta.
IR: 694, 740, 770, 812, 844, 870, 912, 1130, 1163, 1253, 1441, 1483, 1597, 1612, 5 2800,3000,3300 cm'1;
NMR: 1,5, 2,1, 2,8, 6,8, 7,1; m/e 151,0774 C9H10NF
Esimerkki 4: (-)-6-fluori-l-aminoindaani
Liuos, jossa oli 6-fluori-l-aminoindaania (4,2 g) metanolissa (10 ml), lisättiin kuumennettuun kirkkaaseen liuokseen, jossa oli L-N-asetyyli-metyyli-3,4-dimetoksife-10 nyylialaniinia (7,8 g) metanolissa (30 ml). Seosta sekoitettiin jäähdyttäen. Tuote kiteytettiin metanolista hiilimustan kanssa (0,5 g) kaksi kertaa ja tarkistettiin HPLCdlä (kiraalinen kolonni).
Otsikon yhdiste saatiin uuttamalla vesipitoisesta 10 % natriumhydroksidista mety-leenikloridilla, se kuivattiin ja haihdutettiin.
15 [ct]D -7,9° (c 2 %, EtOH).
Spektriominaisuudet olivat identtisiä esimerkin 3 mukaisen yhdisteen kanssa.
t •, : Esimerkki 5: (+)-6-fluori-l-aminoindaani : < *
Otsikon yhdiste kiteytettiin emäliuoksista (-)-antipodin erotuksen jälkeen esimerkin 4 menetelmällä, ja kiteyttäminen toistettiin samassa liuottimessa. Otsikon yhdiste ';t / 20 saatiin uuttamalla vesipitoisesta 10 % natriumhydroksidista metyleenikloridilla, kui- • ♦ > ** ' vaarnalla ja haihduttamalla. Spektriominaisuudet olivat identtisiä esimerkin 3 yhdis teen kanssa.
I · i * * I
» * , * * , Esimerkki 6: (-)-4-fIuori-l-aminoindaani » t
• t S
Otsikon yhdiste valmistettiin 50 % saannolla esimerkin 4 menetelmän mukaisesti, 25 paitsi että 4-fluori-l-aminoindaania käytettiin 6-fluori-l-aminoindaanin sijasta.
i * t
Spektriominaisuudet olivat identtisiä esimerkin 2 yhdisteen kanssa.
I ♦ · »iti i *
Esimerkki 7: (-)-5-fluori-l-aminoindaani 12 113262
Otsikon yhdiste valmistettiin 25 % saannolla esimerkin 4 menetelmän mukaisesti, paitsi että 5-fluori-l-aminoindaania käytettiin 6-fluori-l-aminoindaanin sijasta. Spektriominaisuudet olivat identtiset esimerkin 1 yhdisteen kanssa.
5 Esimerkki 8: (-)-6-fluori-l-aminoindaani
Liuosta, jossa oli 20 grammaa raseemista 6-fluori-l-aminoindaania ja 60 ml trifluo-ributyraattia 400 rnkssa 3-metyyli-3-pentanolia, käsiteltiin 2 g:lla subtilisiini A:ta. Syntynyttä suspensiota sekoitettiin orbitaalisekoittimessa 200 rprmssä 40 °C:ssa 72 tuntia, jonka jälkeen ensyymi poistettiin suodattamalla, ja suodos uutettiin 1 M suo-10 lahapon vesiliuoksella. Vesikerros uutettiin uudelleen metyleenikloridilla ja pakaste-kuivattiin, jolloin saatiin 10 grammaa otsikon yhdistettä HCl-suolana. Vapaa emäs saatiin suspendoimalla HCl-suola 10 % natriumhydroksidin vesiliuokseen, uutettiin metyleenikloridilla, kuivattiin ja haihdutettiin. Siten saatu vapaa emäs oli 99 % optisesti puhdasta, jonka emäksen spektroskooppiset ominaisuudet olivat identtisiä esi-15 merkin 4 mukaisen yhdisteen ominaisuuksien kanssa.
Esimerkki 9: (-)-5-fluori-l-aminoindaani
Otsion yhdiste saatiin 99 % optisesti puhtaana esimerkin 8 mukaisella menetelmällä käyttämällä raseemista 5-fluori-l-aminoindaania 6-fluori-l-aminoindaanin sijasta.
Esimerkki 10: (-)-4-fluori-l-aminoindaani 20 Otsikon yhdiste saatiin 99 % optisesti puhtaana esimerkin 8 mukaisella menetelmäl-; · \ lä käyttämällä raseemista 4-fluori-1 -aminoindaania 6-fluori-1 -aminoindaanin sijasta.
': Esimerkki 11: 5-fluori-N-propargyyli-l-aminoindaanihydrokloridi ,, , Seosta, jossa oli 5-fluori-l-aminoindaania (6,2 g), kaliumkarbonaattia (7,4 g) ja ase- ** *’ tonitriiliä (54 ml), kuumennettiin typpi-ilmakehässä 60 °C:seen. Propargyylikloridia ’··* 25 (3,3 g) lisättiin ja kuumennusta jatkettiin yön yli. Asetonitriili haihdutettiin ja tuot- ; · *; teet fraktioitiin metyleenikloridin ja 10 % natriumhydroksin vesiliuoksen välillä.
’!* Otsikon yhdisteen vapaa emäs eristettiin flash-kolonnikromatografisesti silikageelil- ., ’ ί ’ lä.
• t * t Tämän emäksen eetteriliuosta käsiteltiin vetykloridikaasulla ja otsikon yhdiste 30 (2,8 g) eristettiin suodattamalla.
13 113262
Sp. 178,4 °C (hajoaa); IR (KBr) 899, 1216, 1437, 1491, 2359, 2928, 3287 cm'1. Analyysi laskettu kaavalle C12H15CIFN: % C 63,86, H 5,81, N 6,21, Cl 15,71; saatu % C 63,38, H 5,96, N 6,33, Cl 15,00.
Esimerkki 12: 4-fluori-N-propargyyli-l-aminoindaanihydrokloridi 5 Otsikon yhdiste valmistettiin 29 %:n saannolla esimerkin 11 menetelmän mukaisesti, paitsi että 4-fluori-l-aminoindaania käytettiin 5-fluori-l-aminoindaanin tilalla.
Sp. 191,3 °C (hajoaa); IR (KBr) 771, 1045, 1248, 1473, 1586, 2400, 2653, 2719, 2949, 3200 cm'1; m/e 190. Analyysi laskettu kaavalle C12H15CIFN; % C 63,86, H
5,81, N 6,21, Cl 15,71; saatu % C 63,66, H 0,58, N 6,15, Cl 15,54.
10 Esimerkki 13: 6-fluori-l-propargyyliaminoindaani
Otsikon yhdiste valmistettiin 44 %:n saannolla esimerkin 11 menetelmän mukaisesti, paitsi että 6-fluori-l-aminoindaania käytettiin 5-fluori-l-aminoindaanin tilalla. Spetriominaisuudet olivat identtisiä esimerkin 16 yhdisteen kanssa.
Esimerkki 14: (+)-4-fluori-N-propargyyli-l-aminoindaanihydrokloridi 15 Otsikon yhdiste valmistettiin 70 %:n saannolla esimerkin 11 menetelmän mukaisesti, paitsi että (-)-4-fluori-l-aminoindaania käytettiin 5-fluori-l-aminoindaanin tilalla.
; Sp. 218,9 °C (hajoaa); [a]D +10,7 (c, 0,4 %, H20); NMR (D20) 2,35 m, 2,65 m, : : 3,00 m, 3,93 s, 4,8 s, 5,00 m, 7,15 m, 7,33 ppm; m/e 189,09; IR (KBr) 771, 1248, 1583, 2438, 2655, 2718, 2849, 2945, 3239 cm'1. Analyysi las-20 kettu kaavalle C12H,5C1FN: % C 63,86, H 5,81, N, 6,21, Cl 15,71; saatu % C 64,01, / H, 5,74, N, 6,05, Cl 15,80.
Esimerkki 15: (+)-5-fluori-N-propargyyli-l-aminoindaanihydrokloridi a » ; « * »
• I
]·· · f Otsikon yhdste valmistettiin 50 %:n saannolla esimerkin 11 menetelmän mukaisesti, » » ' i ’ paitsi että (-)-5-fluori-l-aminoindaania käytettiin 5-fluori-l-aminoindaanin tilalla.
.··. 25 NMR (CDCI3) 2,35 m, 2,8 m, 3,3 m, 3,6 s, 4,6 d, 6,8 m, 7,6 m ppm; m/e 189,09; IR
(KBr) 690, 713, 833, 945, 1016, 1238, 1252, 1420, 1444, 1487, 1600, 1625, 2100, 2400, 2500, 2900, 3250 cm'1; [a]D +23,5° (c, 0,2 %, H20); Sp. 192 °C (hajoaa);
Analyysi laskettu kaavalle C,2H15C1FN; % C 63,86, H 5,81, N 6,21, Cl 15,71; saatu % C 64,52, H 5,68, N 6,35, Cl 15,47.
Esimerkki 16: (+)-6-fluori-N-propargyyli-l-aminoindaanihydrokloridi 14 113262
Otsikon yhdiste valmistettiin 46 %:n saannolla esimerkin 11 menetelmän mukaisesti, paitsi että (-)-6-fluori-1-aminoindaania käytettiin 5-fluori-l-aminoindaanin tilalla.
Sp. 220,8 °C; [a]D = +18,1° (c, 0,3 %, H20); 5 IR (KBr) 694, 735, 820, 880, 1042, 1131, 1173, 1228, 1246, 1256, 1365, 1460, 1492, 1584, 1599, 2128, 2438, 2946, 3064, 3224 cm'1. Analyysi laskettu kaavalle C12H15C1FN: % C 64,86, H 5,81, N 6,21, Cl 15,71; saatu % C 64,39, H 5,54, N 6,21, Cl 15,71.
Esimerkki 17: (-)-6-fluori-N-propargyyli-l-aminoindaanihydrokloridi 10 Otsikon yhdiste valmistettiin 61 %:n saannolla esimerkin 11 menetelmän mukaisesti, paitsi että (+)-6-fluori-l-aminoindaania käytettiin 5-fluori-l-aminoindaanin tilalla.
Sp. 220 °C; [a]D = -17,7°; IR, (KBr) 828, 1130, 1228, 1493, 1597, 2440, 2633, 2945,3229 cm'1.
15 Esimerkki 18: 6-fluori-N-propargyyli-l-aminoindaanihydrokloridi . Otsikon yhdiste valmistettiin 33,1 %:n saannolla esimerkin 11 menetelmän mukai- ;* sesti, paitsi että 6-kloori-l-aminoindaania käytettiin 5-fluori-l-aminoindaanin tilalla.
· Sp. 191,7 °C (hajoaa); NMR (D20) 2,3 m, 2,5 m, 3,1 m, 3,93 s, 4,9 d, 5 m ppm; m/e 205,0658 ja 207,0640.
20 IR (KBr) 760, 812, 1091, 1259, 1472, 1578, 1599, 1651, 1700, 2900, 3300 cm1; '·* ' Analyysi laskettu kaavalle C12H13NCI2: % C 59,52, H 5,41, N 5,78, Cl 29,28; saatu % C 59,80, H 5,33, N 5,61, Cl 29,11.
I * » * * *
Esimerkki 19: 4,6-difluori-N-propargyyli-l-aminoindaanihydrokloridi
Otsikon yhdiste valmistettiin 61,8 %:n saannolla esimerkin 11 menetelmän mukai-25 sesti, paitsi että 4,6-difluori-l-aminoindaania käytettiin 5-fluori-l-aminoindaanin tilalla.
f j Sp. 218,8 °C (hajoaa); NMR (D20) 1,16, 2,36 m, 2,62 m, 3,02 m, 3,98 s, 7,01 s, 7,18 d; m/e 207,0817; 15 113262 IR (KBr) 851, 872, 980, 995, 1055, 1113, 1335, 1447, 1462, 1487, 1584, 1601, 1630, 2400, 2700, 2950, 320 cm'1;
Analyysi laskettu kaavalle Ci2Hi2NC1F2; % C 59,15, H 4,96, N 5,75, Cl 14,55; saatu % C 59,41, H 5,19, N 5,61, Cl 13,98.
5 Esimerkki 20: Farmaseuttiset formulaatiot
Tyypillinen farmaseuttinen valmiste voidaan valmistaa seuraavasti:
Kukin tabletti sisältää: 6-fluori-N-propargyyliaminoindaanihydrokloridia 3,0 mg Esigelatinoitua tärkkelystä 11,0 mg Tärkkelystä 48,5 mg
Mikrokiteistä selluloosaa 80,0 g
Etyyliselluloosaa 1,0 mg
Talkkia 1,5 mg
Tabletin paino 145,0 g
Sekoita täyteaineet ja aktiivi granulaatti isopropyylialkoholin kanssa. Kuivaa seos, 10 sekoita talkki ja purista tableteiksi.
Samanlaisia formulaatioita voi alan ammattimies valmistaa kustakin esillä olevan ; . keksinnön mukaisesta yhdisteestä.
Esimerkki 21: Tablettikoostumus . *. : Kukin tabletti sisältää: 6-fluori-N-propargyyli-l-aminoindaani-hydrokloridia 5,0 mg
Levodopaa 100,0 mg : v. Karbidopaa 25,0 mg *..; Esigelatinoitua tärkkelystä 24,0 mg * * * ’ Tärkkelystä 40,0 mg . *: ·. Mikrokiteistä selluloosaa 45,9 mg 15 I * • *
1 ( I
-: · Alkoholia (USP) lisätty niin paljon kuin rakeistukseen tarvitaan.
'1 · · ’ Alan ammattimies voi valmista samanlaisia formulaatioita kustakin keksinnön mu kaisesta yhdisteestä.
Esimerkki 22: MAO-aktiivisuuden inhibitio in vitro 16 113262
Kokeellinen protokolla: Näm kokeet suoritettiin oleellisesti protokollan mukaisesti, joka on esitetty viitteessä K. F. Tipton ja M. B. H. Youdim, CIBA Symposium nro 39, toimittajat: G. E. W. 5 Wolstenholme ja J. Knight, Elsevier, Amsterdam, 1976, s. 393-403. MAO-entsyy-milähde oli rotan aivohomogenaatti 0,3 M sukroosissa, jota sentrifugoitiin 600 g:ssä 15 minuuttia. Supematantti laimennettiin arviolta 0,05 M fosfaattipuskuriin ja esi-inkuboitiin alla lueteltujen mielenkiinnon kohteena olevien yhdisteiden satjalaimen-noksien kanssa 20 minuuttia 37 °C:ssa. 14C-merkatut substraatit (2-fenyylietyyli-10 amiini, jäljempänä PEA; 5-hydroksitryptamiini, jäljempänä 5-HT) lisättiin ja inku-bointia jatkettiin vielä 20 minuuttia (PEA) tai 30-45 minuuttia (5-HT). Käytetyt sub-straattikonsentraatiot olivat 20 μΜ (PEA) tai 1 mM (5-HT). PEA:n tapauksessa ent-syymikonsentraatio valittiin siten, että ei enempää kuin 10 % substraatista metabo-loitui reaktion kulun aikana. Sitten reaktio pysäytettiin lisäämällä tranyylikyproamii-15 nia (1 mM:n lopulliseen konsentraatioon) ja inkubaatti suodatettiin pienen Amberli-te CG-50-kolonnin päälle; puskuroituna pH 6,3:een. Kolonni pestiin 1,5 ml:lla vettä, eluaatit yhdistettiin ja radioaktiivinen sisältö määritettiin nestetuikespetrometrisesti. Koska amiinisubstraatit pysyvät täysin kolonnissa, eluaatin radioaktiivisuus osoittaa neturaalien ja happamien metaboliittien tuotannon, joita muodostuu MAO-aktiivi-, , 20 suuden tuloksena. MAO:n aktiivisuus näytteessä ilmaistiin kontrolliaktiivisuuden ’ · ;' prosenttiosuutena ilman inhibiittoreita sopivien nolla-arvojen vähentämisen jälkeen,
: · ’ Aktiivisuuteen, joka määritettiin käyttämällä PEA:ta substraattina, viitataan MAO B
.. ; ’ aktiivisuutena, ja aktiivisuuteen, joka määritettiin käyttämällä 5-HT:tä substraattina, viitataan MAO A aktiivisuutena. Kunkin yhdisteen inhibiittoriaktiivisuus tutkittiin : \ i 25 erillisesti in vitro ja tulokset on annettu taulukossa 1.
• I ·
Taulukossa 1 esitetyt tulokset havainnollistavat, että keksinnön mukaiset fluoratut ,, , propargyyliaminoindaanit ovat yllättävän selektiivisempiä kuin halogenoimattomat * * i rinnakkaisyhdisteet. Keksinnön edullinen yhdiste, (+)-6-F-propargyyli-N-aminoin-daani on paljon selektiivisempi kuin rinnakkainen fluoraamaton yhdiste ja selektii-;' ·'; 30 visempi kuin muut fluoratut johdannaiset.
17 113262
Taulukko 1 IC50-arvot (μΜ) MAO-A:n ja MAO-B:n inhibitiolle aivohomogenaateissa (I) hn-ch2-c=ch
Yhdiste MAO-B MAO-A Selektiivisyys
Substituentti____MAQ-A/MAO-B
4- F 0,0058 0,5 86 (+)-4-F__0,0052__034__65_ 5- F 0,006 0,7 116 (+)-5-F__0,0057__OM__24_ 6- F 0,0062 4,00 645 (+)-6-F 0,00022 2,8 1244 (-)-6-F 12 40 3 6-C1__0,0077__6,9__896_ (+)-4,6-difluori__0^__0£__2_ ; H 0,003 I 0,073 24 i · 5 IC50, konsentraatio, joka aiheutti 50 %:n inhibiition MAO-aktiivisuudessa • * • · > ; _ Esimerkki 23: MAO-aktiivisuuden inhibitio ex vivo: akuutti hoito » · ·
Kokeellinen protokolla:
Rottia (urospuolisia Sprague-Dawley-johdettuja), jotka painoivat 250 ± 20 g, käsiteltiin halutulla yhdisteellä intraperitoonisella injektiolla (ip) tai oraalisella nenä-ma-; 10 haletkulla (po) ja ne tapettiin 2 tuntia myöhemmin. Kolmen rotan ryhmiä käytettiin kullekin yhdisteen annosmäärälle ja MAO-aktiivisuus määritettiin aivoissa ja mak-sassa käyttämällä yleisiä, edellä kuvattuja tekniikoita. Proteiinin määrä kussakin in- ;;; kuboinnissa määritettiin käyttämällä Folin-Lowry-menetelmää, ja entsyymiaktiivi- ♦ * ' * suus laskettiin nanomoolina substraattia, joka metaboloitui inkubointituntia kohti 15 kullekin mg:lle proteiinia. MAO:n aktiivisuus sellaisten eläinten kudoksissa, joita käsiteltiin inhibiittoreilla, ilmaistiin entsyymiaktiivisuuden prosentisuutena kontrol- 18 113262 lieläinten ryhmässä, joille annettiin vehikkeli yksin (vesi oraalisen nenä-mahaletkun tapauksessa tai 0,9 % suolaliuos intraperitoonisen injektion tapauksessa) ja tapettiin kuten edellä. Koetulokset on esitetty taulukossa 2.
Ex-vivo -koe osoittaa, että esillä olevan keksinnön 1-propargyyliaminoindaanin mo-5 nofluoratut yhdisteet ovat tehokkaampia ja selektiivisempia MAO-B:n inhiboinnissa verrattuna MAO-A:han, kuin 6-kloorijohdannaiset.
Taulukko 2
Ex vivo MAO-inhibiittoriaktiivisuus (I)
HN-CH2-CsCH
__ED-50 aivo (mg/kg)__ED-50 maksa (mg/kg)_
Yhdiste MAO-B MAO-A MAO-A/ MAO-B MAO-A MAO-A/
Substituentti MAO-B MAO-B
JR_______ 4-F 0,22 1,4 6 0,13 2,4 18,5 (+)-4-F__0,33 >1,0 >3__0,17 >1,0 >5,9 ···; 5-F 0,4 2,3 6 0,06 2,2 36,7 (+)-5-F__0.07 >0.1 >1,4 0,07 >0,1 >1,4
:.'i 6-F 0,13 22 170 ND ND ND
jr: (+)-6-F 0,14 21,3 152 0,13 5,2 40
(_)_6-F 0,45 23 51 <0,5 ND ND
6-C1__1,7 10__5^8__ND ND__ND_
.'···. (+)-4,6-di- 3,7 2,9 1 ND ND ND
I I
fluori_______ : _H_ 0,07 1,2 17 0,06 5 83 10 ‘!!! ND - ei määritetty ' · ·! ED-50 - Teho (mg/kg), joka aiheutti 50 %:n inhibiition MAO-aktiivisuudessa MAO-A/MAO-B - Tämä on selektiivisyyden mitta
Esimerkki 24: Tyramiinin tehostaminen in vivo 19 113262
Kokeellinen protokolla:
Urosrottia, jotka painoivat 310 ± 20 g (5-10 ryhmää kohti), käsiteltiin halutulla yhdisteellä annostelemalla oraalisesti (nenä-mahaletku) 5 mg/kg.
5 Edellisenä päivänä suoritettiin häntä valtimokanylointi, jotta mahdollistettiin suorat verenpaineenmittaukset. Koepäivänä kanyylit yhdistettiin painemuuntajaan. Eläimet olivat vapaina ja niitä pidettiin lasiseinäisessä ylhäältä auki olevassa säiliössä pai-nemittauksien aikana. Tyramiini annosteltiin oraalisesti nenä-mahaletkulla kasvavina annoksina (5, 10 ja 20 mg/kg) jättäen 30 minuuttia annosten väliin. Haluttu yh-10 diste annosteltiin 30 minuuttia viimeisen tyramiiniannoksen jälkeen. Tyramiinia annosteltiin jälleen kasvavina annoksina, kuten edellä on kuvattu, yksi tunti sen jälkeen, kun haluttu yhdiste annosteltiin. Tyramiini yksin aiheutti verenpaineen nousemisen, jota yhdisteet voimistivat.
Tyramiinin tehostamisteho laskettiin suhteena alueiden välillä verenpaineen käyrän 15 alapuolella mitattuna tyramiinin yksin (20 mg/kg) ja halutun yhdisteen ja tyramiinin annostelun jälkeen.
Tulokset:
Tulokset on esitetty taulukossa 3. Kolme testattua fluorattua propargyyliaminoindaa-: : nia aiheutti tietyn tyramiinin vaikutuksen tehostaminen verenpaineessa tässä kor- 20 keassa 5 mg/kg:n annoksessa. (+)-6-F-N-propargyyli-l-aminoindaanilla on alhaisin tehostava vaikutus verrattuna (+)-5-F- ja (+)-4-F-johdannaisiin.
' . : Tämän kokeen tulokset osoittavat, että Huorattujen johdannaisten ja erityisesti nii- \; : den (+)-enantiomeerien MAO-B-selektiivisyys estää tyramiinin tehostavaa vaikutus ta ("juustoefekti"), jonka aiheuttaa ei-selektiiviset MAO-inhibiittorit. Tämä tyramii-! : 25 nia tehostava vaikutus on yksi pääsyy, joka estää epäselektiivisten MAO-inhibiitto- :"': reiden kliinisen käytön. Tässä suhteessa edullinen yhdiste on (+)-6-F-N-propargyyli- ,:, 1-aminoindaani, joka ei aiheuta merkittävää tyramiinin tehostamista suurissa annok- sissa 5 mg/kg ruumiin painoa. ED5o aivo-MAO-B-inhibitiolle rotissa on 0,14 mg/kg ’ · ·' ja annos, joka on 35 kertaa suurempi, ei aiheuta käytännössä lainkaan tyramiinin te- : · 30 hostamista, mikä osoittaa potentiaalista turvallisuuta kliinisessä käytössä.
20 113262
Taulukko 3
Verenpaineen tehostuminen vasteena tyramiinille
Yhdiste (5 mg/kg)__Verenpaineen tehostuminen (+)-6-fluoripropargyyli-1 -aminoindaani 1,2 kertainen_ (+)-4 -fluoripropargyyli-1-aminoindaani 1,55 kertainen_ (+)-5-fluoripropargyyli-l-aminoindaani 2,25 kertainen_ - Yhdisteet annosteltiin oraalisesti 5 - Tyrannini annosteltiin oraalisesti, 20 mg/kg kehon paino I ♦ 1 » » ·
Claims (8)
113262
1. Menetelmä lääkeaineena käytettävän fluoratun N-propargyyli-1-aminoindaa-nin, jolla on kaava I (I) hn-ch2-c=ch 5 ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien additiosuolojen tai optisesti puhtaan enantio-meerin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että I) (a) saatetaan reagoimaan raseeminen fluorattu 1-aminoindaani, jolla on kaava : (II) nh2 ; » 10 propargyylibromidin tai propargyylikloridin kanssa orgaanisen tai epäorgaanisen '. emäksen läsnä ollessa, mahdollisesti sopivan liuottimen läsnä ollessa, ja » (b) haluttaessa, muutetaan vaiheen (a) reaktiotuotteen vapaa emäs happoadditiosuo-lakseen;ja (e) haluttaessa, eristetään vaiheen (a) reaktiotuotteen vapaan emäksen (+)-enantio-15 meerinen muoto kromatografisesti, tislaamalla, selektiivisellä uuttamisella tai muut- : tamalla vapaa emäs sopivaksi happoadditiosuolaksi ja sen fraktiouudelleenkiteyttä- : misellä; tai II) (i) selektiivisesti asyloidaan seuraavan kaavan mukainen raseeminen fluorattu 1- : aminoindaani 22 113262 nh2 sopivalla asylointiaineella subtilisiini A -entsyymin läsnä ollessa, joka on eristetty Bacillus licheniformiksesta, jolloin muodostuu seos, joka käsittää fluoratun 1-ami-noindaanin asyloidun (+)-enantiomeerin ja fluoratun 1 -aminoindaanin asyloimatto-5 man (-)-enantiomeerin; (ii) erotetaan Huorattu (-)-l-aminoindaani asyloidusta Huoratusta (+)-l-aminoindaa-nista kromatografisesti, tislaamalla, selektiivisellä uuttamisella tai vapaan emäksen muuttamisella sopivaksi happoadditiosuolaksi ja sen fraktiouudelleenkiteyttämisel-lä; 10 (iii) saatetaan reagoimaan vaiheen (ii) fluoratun 1-aminoindaanituotteen (-)-enantio-meeri propargyylibromidin tai propargyylikloridin kanssa orgaanisen tai epäorgaanisen emäksen läsnä ollessa, mahdollisesti sopivan liuottimen läsnä ollessa; ja (iv) haluttaessa, muutetaan vaiheen (iii) (+)-enantiomeeriyhdisteen vapaa emäs hap-poadditiosuolakseen. j 15 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Huorattu 1- : · aminoindaani on 4-fluori-1 -aminoindaani.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Huorattu 1- * · I '; ’ · aminoindaani on 5-fluori-1 -aminoindaani. * » * • » ·
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Huorattu 1- ; v. 20 aminoindaani on 6-fluori-1-aminoindaani.
5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että val- : : mistetaan optisesti puhdas (+)-enantiomeeri.
6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että val-:' mistetaan optisesti puhdas (-)-enantiomeeri.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että se käsittää vaiheet I (a)-(c). 113262
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että se käsittää vaiheet II (i)-(iv).
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IL99759A IL99759A (en) | 1991-10-16 | 1991-10-16 | Mono-fluorinated derivatives of n-propargyl-1-aminoindan, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
IL9975991 | 1991-10-16 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI924458A0 FI924458A0 (fi) | 1992-10-02 |
FI924458A FI924458A (fi) | 1993-04-17 |
FI113262B true FI113262B (fi) | 2004-03-31 |
Family
ID=11062970
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI924458A FI113262B (fi) | 1991-10-16 | 1992-10-02 | Menetelmä N-propargyyli-1-aminoindaanin fluorattujen johdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5486541A (fi) |
EP (1) | EP0538134B1 (fi) |
JP (1) | JP3247165B2 (fi) |
CN (1) | CN1038928C (fi) |
AT (1) | ATE149999T1 (fi) |
AU (1) | AU649565B2 (fi) |
CA (1) | CA2079968C (fi) |
DE (1) | DE69218101T2 (fi) |
DK (1) | DK0538134T3 (fi) |
ES (1) | ES2101063T3 (fi) |
FI (1) | FI113262B (fi) |
GR (1) | GR3023556T3 (fi) |
HU (1) | HU217589B (fi) |
IL (2) | IL99759A (fi) |
NZ (1) | NZ244616A (fi) |
ZA (1) | ZA927570B (fi) |
Families Citing this family (64)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5744500A (en) * | 1990-01-03 | 1998-04-28 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Use of R-enantiomer of N-propargyl-1-aminoindan, salts, and compositions thereof |
DK0712387T3 (da) * | 1993-08-06 | 2000-05-29 | Upjohn Co | 2-Aminoindaner som selektive dopamin-D3-ligander |
IL111240A (en) * | 1993-10-18 | 2001-10-31 | Teva Pharma | Salts of r(+) - enantiomers of n- propargyl-1-aminoindan and pharmaceutical compositions comprising them |
US5877218A (en) | 1994-01-10 | 1999-03-02 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Compositions containing and methods of using 1-aminoindan and derivatives thereof and process for preparing optically active 1-aminoindan derivatives |
JP4782252B2 (ja) * | 1994-01-10 | 2011-09-28 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミテッド | 1−アミノインダン及びこれらの組成物 |
IL115357A (en) * | 1995-09-20 | 2000-01-31 | Teva Pharma | Stable compositions containing N-propargyl-1-aminoindan and polyhydric alcohols |
IL118836A (en) * | 1996-07-11 | 2001-01-11 | Teva Pharma | Pharmaceutical compositions comprising s-(-)-n-propargyl-1-aminoindan |
US6211235B1 (en) | 1996-11-22 | 2001-04-03 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Compounds for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis |
US6191166B1 (en) | 1997-11-21 | 2001-02-20 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compounds for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis |
EP1535902B1 (en) | 1996-12-18 | 2007-11-07 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Aminoindan derivatives |
US6635632B1 (en) | 1996-12-23 | 2003-10-21 | Athena Neurosciences, Inc. | Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
US6683075B1 (en) | 1996-12-23 | 2004-01-27 | Athena Neurosciences, Inc. | Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use |
GB9715082D0 (en) * | 1997-07-17 | 1997-09-24 | Scherer Ltd R P | Treatment of attention deficit hyperactivity disorder and narcolepsy |
US6569851B1 (en) * | 1998-06-22 | 2003-05-27 | Elan Pharmaceutials, Inc. | Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
US6774125B2 (en) * | 1998-06-22 | 2004-08-10 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
US6552013B1 (en) | 1998-06-22 | 2003-04-22 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
US6509331B1 (en) | 1998-06-22 | 2003-01-21 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
US6528505B1 (en) | 1998-06-22 | 2003-03-04 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic amino acid compounds pharmaceutical compositions comprising same and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
IL149308A0 (en) | 1999-10-27 | 2002-11-10 | Teva Pharma | Use of 1-aminoindan derivatives for treatment of manic disorders |
US6949575B2 (en) | 2000-05-04 | 2005-09-27 | Pfizer Inc. | Method of inhibiting amyloid protein aggregation and imaging amyloid deposits using aminoindane derivatives |
TWI290549B (en) * | 2000-06-02 | 2007-12-01 | Astrazeneca Ab | Process for the preparation of cyclopropyl carboxylic acid ester and derivatives |
AU2001296703A1 (en) * | 2000-10-06 | 2002-04-15 | Xenoport, Inc. | Bile acid prodrugs of l-dopa and their use in the sustained treatment of parkinsonism |
US6956129B2 (en) * | 2001-02-16 | 2005-10-18 | Bayer Aktiengesellschaft | Polyhalogen-substituted cinnamic acids and cinnamic acid derivatives and a process for the preparation of polyhalogen-substituted cinnamic acids and cinnamic acid derivatives |
US20040010038A1 (en) * | 2002-02-27 | 2004-01-15 | Eran Blaugrund | Propargylamino indan derivatives and propargylamino tetralin derivatives as brain-selective MAO inhibitors |
WO2004045515A2 (en) * | 2002-11-15 | 2004-06-03 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Use of rasagiline with or without riluzole to treat amyotrophic lateral sclerosis |
US20050192265A1 (en) * | 2003-03-20 | 2005-09-01 | Thompson Richard C. | Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting beta-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
US20080090915A1 (en) * | 2003-11-25 | 2008-04-17 | Technion Research And Development Foundation Ltd. | Method for preventing or attenuating anthracycline-induced cardiotoxicity |
EP1686973A4 (en) * | 2003-11-25 | 2009-03-25 | Technion Res & Dev Foundation | COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF CARDIOVASCULAR DISEASES AND DISEASES |
US8097608B2 (en) | 2003-11-25 | 2012-01-17 | Technion Research And Development Foundation Ltd. | Methods for treatment of cardiovascular disorders and diseases |
AU2005269416B2 (en) * | 2004-07-26 | 2011-07-28 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Pharmaceutical dosage forms including rasagiline |
US20060025446A1 (en) * | 2004-07-27 | 2006-02-02 | Jeffrey Sterling | Propargyl nitroxides and indanyl nitroxides and their use for the treatment of neurologic diseases and disorders |
PL1848415T3 (pl) * | 2005-02-17 | 2013-10-31 | Teva Pharma | Terapia kombinowana obejmująca octan glatirameru oraz rasagilinę do leczenia stwardnienia rozsianego |
US20100167983A1 (en) * | 2007-10-22 | 2010-07-01 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Combination therapy with glatiramer acetate and rasagiline for the treatment of multiple sclerosis |
BRPI0608209A2 (pt) | 2005-02-23 | 2010-11-09 | Teva Pharma | mistura de partìculas, composição sólida, método para tratamento de um paciente com mal de parkinson, processo para preparação de uma composição, e, composição farmacêutica sólida |
AU2006252540B2 (en) * | 2005-06-02 | 2011-12-01 | Jenrin Discovery | MAO-B inhibitors useful for treating obesity |
US8263655B2 (en) * | 2005-10-06 | 2012-09-11 | Technion Research And Development Foundation Ltd | Methods for treatment of renal failure |
WO2007061717A2 (en) | 2005-11-17 | 2007-05-31 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Methods for isolating propargylated aminoindans |
US7572834B1 (en) | 2005-12-06 | 2009-08-11 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Rasagiline formulations and processes for their preparation |
EP1956904B1 (en) | 2005-12-09 | 2017-04-12 | Yissum Research Development Company of the Hebrew University of Jerusalem Ltd. | Low-dose ladostigil for the treatment of mild cognitive impairment |
AU2007217349B9 (en) | 2006-02-21 | 2013-06-27 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Use of rasagiline for the treatment of Multiple System Atrophy |
TW200744576A (en) | 2006-02-24 | 2007-12-16 | Teva Pharma | Propargylated aminoindans, processes for preparation, and uses thereof |
WO2007117431A2 (en) * | 2006-04-03 | 2007-10-18 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Use of rasagiline for the treatment of restless legs syndrome |
EP1892233A1 (de) * | 2006-08-18 | 2008-02-27 | Ratiopharm GmbH | Neue Salze des Wirkstoffs Rasagilin |
EP2101570B1 (en) * | 2006-12-14 | 2013-02-13 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Tannate salt of rasagiline |
ZA200903903B (en) * | 2006-12-14 | 2010-08-25 | Teva Pharma | Crystalline solid rasagiline base |
EP1987816A1 (de) * | 2007-04-30 | 2008-11-05 | Ratiopharm GmbH | Adsorbate eines Rasagilinsalzes mit einem wasserlöslichen Hilfsstoff |
US20090062400A1 (en) * | 2007-09-05 | 2009-03-05 | Laurence Oron | Method of treating glaucoma using rasagiline |
US8188149B2 (en) * | 2007-09-17 | 2012-05-29 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Use of R(+)-N-propargy1-1-aminoindan to treat or prevent hearing loss |
EP2053033A1 (en) * | 2007-10-26 | 2009-04-29 | Bayer Schering Pharma AG | Compounds for use in imaging, diagnosing and/or treatment of diseases of the central nervous system or of tumors |
AU2009204454B2 (en) * | 2008-01-11 | 2015-02-05 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Rasagiline formulations, their preparation and use |
EP2285214B1 (en) * | 2008-06-10 | 2012-05-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Rasagiline soft gelatin capsules |
NZ589445A (en) * | 2008-06-13 | 2013-06-28 | Teva Pharma | Rasagiline for parkinson's disease modification |
EP2299993A4 (en) * | 2008-06-19 | 2014-08-20 | Teva Pharma | PROCESS FOR PURIFYING THE BASE OF RASAGILINE |
NZ589547A (en) * | 2008-06-19 | 2013-03-28 | Teva Pharma | Dried rasagiline base having a water content less than 0.5 % by weight |
WO2010072409A1 (en) * | 2008-12-22 | 2010-07-01 | Krka, D. D., Novo Mesto | Process for preparation of ivabradine |
US20100189788A1 (en) * | 2009-01-23 | 2010-07-29 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Delayed release rasagiline base formulation |
US8946482B2 (en) | 2009-07-09 | 2015-02-03 | Ratiopharm Gmbh | Salts of rasagiline and pharmaceutical preparations thereof |
EP2515891A4 (en) * | 2009-12-22 | 2013-06-05 | Teva Pharma | 3-keto-N-propargyl-1-aminoindan |
PL2531181T3 (pl) | 2010-02-03 | 2019-09-30 | Pharma Two B Ltd. | Preparaty rasagiliny o przedłużonym uwalnianiu i ich zastosowanie |
EP2598136A4 (en) | 2010-07-27 | 2015-03-25 | Teva Pharma | DISPERSIONS OF RASAGILINE CITRATE |
AU2011282720B2 (en) | 2010-07-27 | 2016-12-22 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Use of rasagiline for the treatment of olfactory dysfunction |
BR112014008555A2 (pt) | 2011-10-10 | 2017-04-18 | Teva Pharma | r(+)-n-formil-propargil-aminoindano |
WO2013055689A1 (en) | 2011-10-10 | 2013-04-18 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | R(+)-n-methyl-propargyl-aminoindan |
MX2015002062A (es) | 2012-08-17 | 2015-06-05 | Teva Pharma | Formulaciones parenterales de rasagilina. |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3201470A (en) * | 1965-08-17 | Chsx c cech | ||
US3253037A (en) * | 1962-06-19 | 1966-05-24 | Ciba Geigy Corp | N-2-alkynyl-amino-benzocylo-alkanes |
GB1187017A (en) * | 1966-07-16 | 1970-04-08 | Aspro Nicholas Ltd | Substituted 1-Amino Indanes and Tetrahydronaphthalens |
GB1033686A (en) * | 1965-05-10 | 1966-06-22 | Maximilian Heller | Improvements in convertible double bed settees |
HU207282B (en) * | 1984-05-31 | 1993-03-29 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing phenyl-alkyl-amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
HU208484B (en) * | 1988-08-17 | 1993-11-29 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing pharmaceutical composition containing acid additional salt of selegilin as active component for treating schisofrenia |
IL92952A (en) * | 1990-01-03 | 1994-06-24 | Teva Pharma | R-enantiomers of n-propargyl-1-aminoindan compounds, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
-
1991
- 1991-10-16 IL IL99759A patent/IL99759A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-10-16 IL IL11281991A patent/IL112819A/en not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-09-30 AU AU26063/92A patent/AU649565B2/en not_active Ceased
- 1992-10-01 ZA ZA927570A patent/ZA927570B/xx unknown
- 1992-10-02 FI FI924458A patent/FI113262B/fi active
- 1992-10-05 NZ NZ244616A patent/NZ244616A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-10-06 CA CA002079968A patent/CA2079968C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-10-06 HU HU9203162A patent/HU217589B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-10-14 CN CN92113070A patent/CN1038928C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-10-15 EP EP92402821A patent/EP0538134B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-15 DE DE69218101T patent/DE69218101T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-10-15 DK DK92402821.0T patent/DK0538134T3/da active
- 1992-10-15 AT AT92402821T patent/ATE149999T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-10-15 ES ES92402821T patent/ES2101063T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-15 JP JP27731492A patent/JP3247165B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-09-22 US US08/310,480 patent/US5486541A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-05-26 GR GR970401207T patent/GR3023556T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI924458A0 (fi) | 1992-10-02 |
DE69218101T2 (de) | 1997-09-25 |
CA2079968A1 (en) | 1993-04-17 |
NZ244616A (en) | 1995-04-27 |
IL112819A (en) | 2001-11-25 |
EP0538134A3 (en) | 1993-06-16 |
HUT67218A (en) | 1995-03-28 |
JP3247165B2 (ja) | 2002-01-15 |
IL99759A0 (en) | 1992-08-18 |
DE69218101D1 (de) | 1997-04-17 |
US5486541A (en) | 1996-01-23 |
GR3023556T3 (en) | 1997-08-29 |
HU217589B (hu) | 2000-02-28 |
CN1038928C (zh) | 1998-07-01 |
FI924458A (fi) | 1993-04-17 |
ZA927570B (en) | 1993-04-14 |
IL99759A (en) | 1997-06-10 |
JPH05262701A (ja) | 1993-10-12 |
DK0538134T3 (da) | 1997-04-01 |
EP0538134A2 (en) | 1993-04-21 |
AU649565B2 (en) | 1994-05-26 |
CA2079968C (en) | 2004-12-21 |
AU2606392A (en) | 1993-04-22 |
ATE149999T1 (de) | 1997-03-15 |
ES2101063T3 (es) | 1997-07-01 |
CN1073427A (zh) | 1993-06-23 |
EP0538134B1 (en) | 1997-03-12 |
HU9203162D0 (en) | 1992-12-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI113262B (fi) | Menetelmä N-propargyyli-1-aminoindaanin fluorattujen johdannaisten valmistamiseksi | |
EP0436492B1 (en) | R-Enantiomer of N-propargyl-1-aminoindan, its preparation and pharmaceutical compositions containing it | |
KR100412154B1 (ko) | N-프로파길-1-아미노인단의r-에난시오머,염,및그들의조성물의사용 | |
JPH09505806A (ja) | N−プロパルギル−1−アミノインダン、これらの塩、組成物、及びこれらの使用 | |
WO1981003491A1 (en) | Therapeutically useful tetralin derivatives | |
US5840979A (en) | Aliphatic propargylamines as cellular rescue agents | |
JP2005523289A (ja) | 脳選択性mao阻害剤としてのプロパルギルアミノインダン誘導体及びプロパルギルアミノテトラリン誘導体 | |
EP0382533B1 (en) | Indole derivates | |
AU7179781A (en) | Therapeutically useful tetralin derivatives |