HU217589B - N-propargil-1-amino-indán monofluorszármazékai és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint eljárás a vegyületek és a gyógyászati készítmények előállítására - Google Patents

N-propargil-1-amino-indán monofluorszármazékai és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint eljárás a vegyületek és a gyógyászati készítmények előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU217589B
HU217589B HU9203162A HU9203162A HU217589B HU 217589 B HU217589 B HU 217589B HU 9203162 A HU9203162 A HU 9203162A HU 9203162 A HU9203162 A HU 9203162A HU 217589 B HU217589 B HU 217589B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
aminoindan
propargyl
pharmaceutically acceptable
fluoro
compound
Prior art date
Application number
HU9203162A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT67218A (en
HU9203162D0 (en
Inventor
John Finberg
Willy Goldenberg
Arieh Gutman
Ruth Levy
Jeff Sterling
Alex Veinberg
Musa Youdim
Original Assignee
Teva Pharmaceutical Industries Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Teva Pharmaceutical Industries Ltd. filed Critical Teva Pharmaceutical Industries Ltd.
Publication of HU9203162D0 publication Critical patent/HU9203162D0/hu
Publication of HUT67218A publication Critical patent/HUT67218A/hu
Publication of HU217589B publication Critical patent/HU217589B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C211/41—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems
    • C07C211/42—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems with six-membered aromatic rings being part of the condensed ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

A találmány tárgyát képezik a fenilgyűrűben mőnőflűőrőzőtt N-prőpargil-1-aminő-indán-származékők, amely vegyületek kiskőncentrációban is szelektív mőnőamin-őxidáz (MAO) inhibitőrők, melyekalkalmasak Alzheimer-típűsú demencia, depresszió, Parkinsőn-kór vagyhiperaktivitási tünetek kezelésére. ŕ

Description

A találmány a monoamin-oxidáz (a továbbiakban MAO-val rövidítjük) enzim szelektív irreverzibilis inhibitoraira vonatkozik. Találmányunk tárgyát képezik ennek megfelelően új propargil-amin-származékok, amelyek a monoamin-oxidáz enzim B-alakjának (a továbbiakban MAO-B-vei rövidítjük) szelektív irreverzíbilis inhibitorai. A találmányunk tárgyát képezik gyógyászati készítmények is, amelyek ezeket a propargilamin-származékokat tartalmazzák, ezek a gyógyászati készítmények különösen alkalmasak a Parkinson-kór, az emlékezeti rendellenességek, az Alzheimer-típusú demencia (DAT), a depresszió és gyermekeknél a hiperaktivitási tünetek kezelésére.
A Parkinson-kór az agyban lévő preszinaptikus dopaminergiás neuronok leépülésének és a neurotranszmitter dopaminmennyiség csökkenésének, azaz szabaddá válásának a következménye. A nem megfelelő dopamin szabaddá válása az akaratlagos izomszabályozási zavarok kialakulásához vezet, amelyek a Parkinson-kór tünetei.
Különböző eljárások ismertek a Parkinson-kór kezelésére, és elterjedtek széles körben, így például a dopamin prekurzor L-dopának dekarboxiláz inhibitorral, így L-karbidopával vagy benzeraziddal együtt történő adagolása. A dekarboxiláz inhibitor védi az L-dopa molekulát a perifériális dekarboxileződéstől, és így biztosítja az agy striatumban lévő maradék dopaminergiás neuronok által történő L-dopafelvételt. Itt az L-dopa dopaminná alakul, és ezekben a neuronokbán megnő a dopaminszint. A fiziológiai impulzusokra válaszként a neuronok nagyobb mennyiségű dopamint képesek szabaddá engedni, és ennek a mennyisége megközelíti a normális esetben szükséges szintet. Ezzel a kezeléssel csökkenthetők az említett betegség tünetei, és a beteg jobban érzi magát.
Az L-dopával történő kezelésnek vannak hátrányai, ezek közül a legfontosabb, hogy hatása a kezelés megkezdését követő első néhány évben hatásos csak. Egy kezdeti periódus után a klinikai válasz lecsökken, és ellenkező hatású mellékhatások lépnek fel, így például mozgászavar, a napközbeni hatékonyság fluktuálása („on-off hatás”) és pszichiátriai tünetek, így zavart állapotok, paranoia és hallucinációk. Az L-dopával történő kezelés hatásosságában bekövetkező hatásesés számos tényező következménye, ilyenek a betegség természetes előrehaladottsága, a dopaminreceptoroknak a megnövelt dopamintermelés, illetve a dopamin-metabolitok megnövekedett szintjének következtében fellépő öregedése, továbbá az L-dopa abszorpció farmakokinetikai problémái [Youdim és munkatársai, Progress in Medicinái Chemistry, 21. kötet, 4. fejezet, 138-167. oldal (1984), Eds. Ellis and West, Elsevier, Amsterdam].
Az L-dopával lefolytatott kezelés hátrányainak kiküszöbölésére különböző kezeléseket javasoltak, amelyekben az L-dopát MAO inhibitorokkal kombinálták, abból a célból, hogy az újonnan képződött dopamin metabolikus lebomlását csökkentsék (4 826 875 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás).
A MAO két formában létezik, az egyik a MAO-A és a másik a MAO-B, amelyek különböző szubsztrátumokkal és inhibitorokkal szemben szelektívek. így például a MAO-B sokkal hatásosabban metabolizálja a szubsztrátumokat, így a 2-fenil-etil-amint, és ugyanakkor a MAO-B-t a (-)-deprenil szelektíven és irreverzíbilisen gátolja (erre vonatkozó adatokat a későbbiekben ismertetünk).
Meg kell jegyezni, hogy L-dopának MAO-A vagy MAO-B inhibitorral történő kombinálása nem kívánatos, mivel ellentétes irányú mellékhatásokat eredményez, amely jelentkezhet például a neuraxisban megnövekedett katekolamin szintben. A MAO teljes gátlása szintén nem kívánatos, mivel az erősíti a szimpatomimetikus aminoknak, így a tiraminnak a hatását, amely az úgynevezett „sajthatást” eredményezi [Youdim és munkatársai, Handbook of Experimental Pharmacology, 90. kötet, 3. fejezet (1988) Eds. Trandelenburg and Weiner, Springer-Verlag], Az agyban lévő MAO túlnyomórészt MAO-B formában van jelen, így ennek szelektív inhibitorai révén elérhető egyrészt a dopaminelbomlás csökkenése, másrészt az összes MAO-gátlás szisztemikus hatásának a minimális szintre való szorítása.
Az egyik szelektív MAO-B inhibitort a (-)-deprenilt ezért tanulmányozták, és MAO-B inhibitorként használták az L-dopával végzett kezelés hatásosságának a megnövelésére. A (-)-deprenillel végzett kezelés általában kedvező, nem okoz „sajthatás”-t olyan adagolási mennyiségekben, amellyel a MAO-B csaknem teljes gátlása érhető el [Elsworth és munkatársai, Phsychopharmacology, 57, 33 (1978)]. Ha (-)-deprenilt Ldopa és dekarboxiláz inhibitor kombinációjához adagolnak, és így adják Parkinson-betegeknek, javul a mozgásképtelenség és az átlagos funkcionális kapacitás, valamint megszűnnek az úgynevezett „on-off” típusú fluktuációk [Birkmayer & Riederer, „Parkinson’s Disease”, 138-149. oldal, Springer-Verlag (1983)].
így tehát a (-)-deprenil megnöveli és megnyújtja az L-dopa hatását, és lehetővé teszi az L-dopa adagolási mennyiség csökkentését, ezáltal az L-dopakezelés következtében fellépő káros hatások korlátozottak.
A racém elegynél sokkal hatásosabb szelektív MAO-B inhibitorok az R-(+)-N-propargil-l-aminoindán.HCl [R-(+)-PAI.HCl] optikai izomer, amely lényegesen szelektívebb in vivő és in vitro, mint azt a 92952 számú izraeli szabadalmi bejelentésben leírjuk.
Fennáll az igény a MAO inhibitorok szelektivitásának a növelésére, és előnyösen a MAO-B-nek és nem a MAO-A-nak a gátlására, ami által a MAO-A gátlása során fellépő mellékhatások minimálisra csökkenthetők.
A találmányunk szerinti vegyületek meglepő módon nagymértékben szelektívek in vitro, gátolják előnyösen a MAO-B-t a MAO-A-val szemben.
A találmányunk szerinti vegyületek az N-propargil1-amino-indán sztereoizomerek monofluorszármazékai, valamint ezek sói.
A 3 513 244 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban általánosan és különösen nagyszámú szekunder és tercier amino-indánt ismertetnek, és ezekről leírják, hogy vérnyomáscsökkentő hatásúak.
HU 217 589 Β
A találmány szerinti vegyületeket nem írják le, és nincs arra vonatkozó utalás, hogy a találmány szerinti 1 -propargil-amino-indán monofluorozott származékokat egyáltalán szintetizálták vagy jellemezték.
A 3 513 244 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti szekunder és tercier aminoindán-származékok vérnyomáscsökkentő hatásúak, arra vonatkozó kitanítás nincsen, hogy a leírt vegyületek közül bármelyik is MAO-B-inhibitor-aktivitással rendelkezne.
Az 1 003 686 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás benzocikloalkán-származékokat ismertet, amelyekben a cikloalkán rész öt-hét gyűrűtagot tartalmaz, és N(alkinil-alkil)-amino-csoporttal helyettesített. A szabadalmi leírás arról is említést tesz, hogy a benzocikloalkán gyűrűrendszer aromás része egyszeresen vagy többszörösen halogénatommal lehet helyettesítve. Bár a találmány szerinti vegyületek általánosságban aláesnek az itt ismertetett vegyületeknek, konkrétan ismertetésre nem kerültek. Az 1 003 683 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban általánosságban ismertetnek monoamin-oxidáz inhibitorokat, de a MAO-A javára szelektív MAO-B gátló aktivitásról említés nem történik.
A találmány szerinti monofluorozott N-propargil-1amino-indánok meglepő módon sokkal potenciálisabb szelektív MAO-B inhibitorok, mint a 3 513 244 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, vagy az 1 003 686 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek, és lehetővé teszik a MAO-B-nek kis koncentrációban való gátlását. A találmány szerinti monofluorozott N-propargil1-amino-indán-származékoknak és sóiknak in vivő mutatott nagy hatásossága és szelektivitása egyedülálló és meglepő, amely tulajdonságokat más halogénezett N-propargil-l-amino-indán-származékok nem mutatnak.
A találmányunk szerinti MAO-B inhibitorok alkalmasak az Alzheimer-típusú demenciában (DAT), depresszióban szenvedő betegek valamint hiperaktivitási tünetekkel rendelkező gyermekek kezelésére is. Más MAO-B inhibitorokat már használtak ezekben a betegségekben szenvedő egyéneknek a kezelésére [Tariot és munkatársai, Psychopharmacology, 91, 489-495, (1987), J. Mendlewich és Μ. Β. H. Youdim, Brit. J. Phychiat, 142, 508-511, 1983, Perenyi A. és munkatársai, PCT/HU89/00044, 1988, August 17].
A találmányunk tárgyát az (I) általános képletű új monofluorozott 1 -propargil-amino-indán-származékok valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik képezik.
HN-CH2-OCH
Az (I) általános képletű vegyületek lehetnek racém elegyek vagy optikailag tiszta enantiomerek. A találmány szerinti vegyületek példáiként megemlítjük a következőket :
4- fluor-N-propargil-1 -amino-indán,
5- fluor-N-propargil-1 -amino-indán,
6- fluor-N-propargil-1 -amino-indán, valamint ezek optikailag tiszta enantiomeijei.
Előnyös találmány szerinti vegyületek a 6-fluor-Npropargil-1-amino-indán és különösen a (+)-6-fluor-Npropargil-1-amino-indán enantiomer.
Találmányunk tárgyát képezik gyógyászati készítmények is, amelyek az (I) általános képletű vegyületet tartalmazzák gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal és/vagy segédanyaggal és/vagy hígítóanyaggal. A gyógyászati készítményeket adagolhatjuk orálisan, rektálisan, parenterálisan, topikusan vagy transzdermálisan. Megfelelő orális adagolási formák a tabletták, a sajtolt vagy bevonattal ellátott pirulák, a drazsék, kemény és lágy zselatin kapszulák, szirupok és szuszpenziók. Megfelelő parenterális adagolási formák az ampullák és fiolák, amelyek tartalmazhatnak vizes vagy nemvizes oldatokat vagy emulziókat. A rektális adagolásra alkalmas készítmények a kúpok, amelyeknek hordozóanyaga hidrofil és/vagy hidrofób lehet.
A gyógyászati készítmények lehetnek adagolási egység formákként is jelen, amelyek előnyösen 1 -20 mg (I) általános képletű hatóanyagot tartalmaznak. A gyógyászati készítmények tartalmazhatnak levodopát és dekarboxiláz inhibitort is, így L-karbidopát vagy benserazidot. Előnyös gyógyászati készítmények azok, amelyek
1- 20 mg (I) általános képletű hatóanyagot, 50-250 mg levodopát és 10-25 mg L-karbidopát tartalmaznak. További előnyös gyógyászati készítmény az, amely
2- 10 mg (I) általános képletű hatóanyagot, 50-250 mg levodopát és 12,5-50 g benserazidot tartalmaz.
Találmányunk tárgyát képezi továbbá eljárás Parkinson-megbetegedésben, emlékezeti rendellenességben, Alzheimer-típusú demenciában és hiperaktivitási tünetekben szenvedő betegeknek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására, amely az (I) általános képletű vegyületeknek vagy gyógyászatilag elfogadható sóiknak a gyógyászatilag hatásos mennyiségét tartalmazza.
Találmányunk tárgyát képezi eljárás is az (I) általános képletű vegyületek előállítására. Az (I) általános képletű vegyületek racém elegye előállítható aril-fluorozott-l-klór vagy 1 -bróm-indán-származéknak propargil-aminnal történő reagáltatása útján. A racemátok előállíthatok propargil-aminnak helyettesített 1-indanonszármazékkal történő reagáltatásával, majd a kapott iminnek a szén-nitrogén kettős kötésen megfelelő reagenssel, így nátrium-bórhidriddel történő redukálása útján. További eljárás az (I) általános képletű vegyületek racém elegyének az előállítására, amely szerint a (II) általános képletű racém fluorozott 1-amino-indánt propargil-bromiddal vagy propargil-kloriddal reagáltatjuk szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében, adott esetben megfelelő oldószer jelenlétében, és kívánt eset-
HU 217 589 Β ben a kapott (I) általános képletű szabad bázist gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk.
A fluorozott 1-amino-indán (+) és (-) enantiomerjeinek a racém elegyét előállíthatjuk a megfelelő fluorozott oximnak kémiai úton, például cinkkel ecetsavban, vagy katalitikus hidrogénezéssel lefolytatott redukálásával. A fluorozott indán-1-ont előállíthatjuk például fluorozott dihidrofahéjsav-kloridnak Friedel—Crafts-féle ciklizálásával, alumínium-kloridot vagy más Lewissavat kondenzálószerként alkalmazva. A fluorozott dihidrofahéjsav-kloridot előállíthatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek enantiomerjeit az (I) általános képletű (+) és (-) enantiomerek racém elegyének az optikai rezolválása útján állíthatjuk elő. A rezolválást lefolytathatjuk szokásos rezol válási módszerekkel, mint azt az „Enantiomers, Racemates and Resolutions”, J. Jacques, A. Collet and S. Willen, Pub. John Wiley & Sons, NY 1981 irodalmi helyen leírják, így például a rezolválást lefolytathatjuk preparatív kromatográfiás úton királis oszlopon. Másik megfelelő rezolválási módszer lehet királis savval, így borkősavval, maleinsavval, mandulasavval vagy aminosavak N-acetil-származékaival, így N-acetil-leucinnal történő diasztereomer sóképzés, majd ezt követő átkristályosítás, ami után a kivált enantiomer diasztereomer sóját izolálhatjuk.
A találmányunk értelmében az (I) általános képletű vegyületek (+) enantiomerjeit előállíthatjuk közvetlenül a (II) általános képletű fluorozott 1-amino-indánszármazékok optikailag aktív (-) enantiomerjeiből propargil-bromiddal vagy propargil-kloriddal, szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében, és adott esetben megfelelő oldószer jelenlétében, majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű szabad bázis (-) enantiomerjét gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk.
Megfelelő szerves vagy szervetlen bázisok az előzőekben említett eljárásban például a trietil-amin, a piridin, az alkálifém-karbonátok vagy -hidrogén-karbonátok. Ha a reakciót oldószer jelenlétében folytatjuk le, ez lehet például toluol, metilén-klorid és acetonitril. Az előzőekben említett vegyületeket előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a fluorozott (-)-l-amino-indán-származékot propargil-kloriddal reagáltatjuk, bázisként kálium-karbonátot és oldószerként acetonitrilt használva.
A fluorozott 1-amino-indán előzőekben ismertetett reakciója során általában a reagálatlan primer aminoknak, a kívánt szekunder aminoknak és tercier aminoknak az elegyét kapjuk, azaz N,N-bisz-propargil-aminotermékek keletkeznek, A kívánt szekunder aminokat, azaz a fluorozott N-propargil-l-amino-indán-származékokat ismert módon választhatjuk el, például kromatográfiás úton, desztillálással vagy szelektív extrakcióval.
A (II) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik újak. Ezek a vegyületek intermedierek az (I) általános képletű vegyületek előállításánál, és lehetnek racemátok vagy (-) enantiomerek.
A fluorozott (-)-l-amino-indán-származékok előállíthatók fluorozott 1-indanonnak optikailag aktív aminnal történő reagáltatásával, majd a kapott imin szén-nitrogén kettős kötésének megfelelő katalizátoron, így platina-oxidon, Raney-nikkelen történő hidrogénezéssel végzett redukálásával vagy kémiai úton, így például nátrium-bór-hidriddel végzett redukálásával. Megfelelő optikailag aktív amin lehet az α-fenil-etil-aminnak vagy valamilyen aminosav, így fenil-alanin észterének valamelyik antipódja. A benziles N-C kötést hidrogenolízissel hasíthatjuk el.
A halogénezett (-)-amino-indán-származékokat előállíthatjuk a (III) általános képletű vegyület
racém elegyének enzimmel közvetített szelektív acilezésével is, előnyösen a Bacillus licheniformisból izolált subtilisin A enzimet használva 3-metil-3-pentanolban, acilezőszerként trifluor-etil-butirátot alkalmazva, amelynek során a fluor-1-amino-indán acilezett (+)-enantiomerjének és a fluor-1-amino-indán nem acilezett (-)-enantiomeijének az elegyét kapjuk, és a kapott halogénezett (-)-1-amino-indán könnyen elválasztható a (+)-amidtól kromatográfiás úton, desztillálással vagy szelektív extrahálással, vagy pedig a szabad bázisnak megfelelő savaddíciós sóvá történő alakításával, és annak átkristályosításával.
A (+)-fluor-N-propargil-1-amino-indán előállítható az elválasztott (-)-fluor-l-amino-indánnak propargilbromiddal vagy propargil-kloriddal történő reagáltatásával szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében, adott esetben megfelelő oldószer jelenlétében, majd a kapott (+)-fluor-N-propargil-l-amino-indánnak szabad bázisként vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójaként történő izolálásával.
A fluorozott (-)-l-amino-indán-származékok előállíthatók az előzőekben ismertetett módon redukálással is indán-1 -on-oxim-éterekből, ahol az éter alkilrésze optikailag tiszta királis központtal rendelkezik. A nemkirális fluorozott indán- 1-on-származékok, amelyek szén-nitrogén kettős kötést tartalmaznak, így az iminek vagy oximok királis redukálószerrel, például komplex lítiumalumínium-hidriddel vagy efedrinnel redukálhatok.
A találmány szerinti vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit előállíthatjuk ismert módon az (I) általános képletű szabad bázisnak a kívánt savval megfelelő oldószerben való reagáltatásával. A savaddíciós só a szabad bázissá alakítható, vagy közvetlenül másik savaddíciós sóvá alakítható ismert módon.
A (III) általános képletű (-)-enantiomer - a képletben X jelentése halogénatom - előállítható úgy, hogy
a) a (III) általános képletű vegyület - a képletben X jelentése halogénatom - racém elegyét szelektív acilezzük, a Bacillus licheniformisból izolált subtilisin A enzim felhasználásával, és így a halogénezett 1-amino-indán acilezett (+)-enantiomerjének és a halogénezett 1-amino-indán nem acilezett (-)-enantiomerjének az elegyét állítjuk elő,
HU 217 589 Β
b) a halogénezett 1-amino-indán acilezett (+)-enantiomerjétől a (-)-halogénezett 1-amino-indánt elválasztjuk kromatográfiás úton, desztillálással, szelektív extrahálással vagy a szabad bázisnak megfelelő savaddíciós sóvá történő átalakításával, és ennek átkristályosításával.
A találmányunkat a következőkben a nem korlátozó példákkal mutatjuk be.
1. példa
5-Fluor-1-amino-indán
3-Fluor-benzaldehidnek (10 g), malonsavnak (15,6 g) és piperidinnek (0,7 ml) piridinben (35 ml) készített oldatát 3,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Szobahőmérsékletre való lehűlés után a reakcióelegyet hozzáadjuk jeges víznek (210 ml) és tömény sósavoldatnak (56 ml) az elegyéhez. A kiváló csapadékot szűréssel izoláljuk és metanol/víz elegyéből átkristályosítjuk, így kapjuk a 3-fluor-fahéjsavat (11,3 g).
3-Fluor-fahéjsavnak (11 g) nátrium-hidroxidnak (2,7 g), 3%-os nátrium-amalgámnak (220 g) 340 ml vízben készített elegyét egy éjszakán át 70-80 °C hőmérsékleten melegítjük. A kapott vizes oldatot leöntjük a higanyos visszamaradó anyagról, és tömény sósavoldattal (35 ml) pH=2 értékre megsavanyítjuk, lehűtjük 0 °C hőmérsékletre, és a csapadékként kiváló 3-fluorhidrofahéjsavat (10 g) szűréssel izoláljuk.
3-Fluor-hidrofahéj savnak (28 g) tionil-kloridban (90 ml) készített oldatát 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott 3-fluor-hidrocinnamoil-kloridot (27 g) desztillálással izoláljuk (150-110 °C, mintegy 20 Hgmm).
3-Fluor-dihidrocinnamoil-kloridnak (15,4 g) széndiszulfidban (78 ml) készített oldatát hozzácsepegtetjük alumínium-kloridnak (13,9 g) szén-diszulfidban (300 ml) készített hideg (-5 °C) oldatához 30 perc alatt. Ez idő alatt, és további 30 perc alatt a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni (1 óra), majd visszafolyatás közben forraljuk (1 óra), végül az illékony komponenseket csökkentett nyomáson történő desztillálással eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk metilén-kloridban (400 ml), és egymást követően 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal és vízzel mossuk. Szárítás (magnézium-szulfát) után az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a kapott 5-fluor-indanont (2 g) hexánból történő átkristályosítással izoláljuk.
5-Fluor-indanonnak (10 g), hidroxil-amin-hidrokloridnak (9 g), kálium-karbonátnak (23 g) és víznek (3,5 ml) 96%-os etanolban (40 ml) készített oldatát visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük mintegy 45 °C hőmérsékletre, és további hidroxil-amin-hidrokloridot (4,5 g) és kálium-karbonátot (11,5 g) adunk hozzá, és a visszafolyatást további 30 percig folytatjuk. A kapott reakcióelegyet hideg vízbe (300 ml) öntjük, és jégfürdőn keverjük 1 órán át, majd a kapott 5-fluor-indanonoximot (9,8 g) szűréssel izoláljuk.
Cinkport (20,2 g) 3 óra alatt keverés közben hozzáadunk az előzőek szerint kapott oximnak (20,2 g) ecetsavban (200 ml) készített oldatához, a hőmérsékletnek 25-35 °C-on való tartása közben. A kapott reakcióelegyet további 12 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A kiváló szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A bepárolt szűrletet megosztjuk víz és toluol között, és a vizes fázis pH-értékét ammónium-hidroxid-oldattal 12-re állítjuk be, majd toluollal extraháljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így színtelen olajként kapjuk az 5-fluor-lamino-indánt (17,8 g).
IR: 690, 748, 815, 864, 929, 1126, 1244, 1315, 1377, 1433, 1454, 1485, 1595, 1614, 2800, 3000, 3300 cm1. NMR: 1,81,2,4,2,8,6,8,7,2;
m/e 151,0786 C9H10NF.
2. példa
4-Fluor-1-amino-indán
A cím szerinti vegyületet 47%-os kitermeléssel állítjuk elő az 1. példában leírtak szerint, azzal az eltéréssel, hogy 3-fluor-benzaldehid helyett 2-fluor-benzaldehidet használunk.
IR: 708, 780, 170, 1242, 1290, 1377, 1472, 1587, 1624,2800, 2950, 3200 cm-';
NMR: 1,7, 2,1,2,7, 2,9, 3,1, 4,3, 6,8, 7,0, 7,1; m/e: 151,0782 (C9H10NF).
3. példa
6-Fluor-l-am ino-indán
A cím szerinti vegyületet 29%-os kitermeléssel állítjuk elő az 1. példában leírtak szerint, azzal az eltéréssel, hogy 3-fluor-benzaldehid helyett 4-fluor-benzaldehidet használunk.
IKR: 694, 740, 770, 812, 844, 870, 912, 1130, 1163, 1253, 1441, 1483, 1597, 1612, 2800, 3000, 3300 cm-'. NMR: 1,5,2,1,2,8,6,8,7,1.
m/e 151,0774 (C9H10NF).
4. példa (-)-6-Fluor- 1-amino-indán
6-Fluor-l-amino-indánnak (4,2 g) metanolban (10 ml) készített oldatát hozzáadjuk L-N-acetil-metil3,4-dimetoxi-fenil-alaninnak (7,8 g) metanolban (30 ml) készített meleg, tiszta oldatához. A reakcióelegyet hűtés közben keverjük. A kapott terméket metanolból korommal (0,5 g) kétszer kristályosítjuk, és nagynyomású folyadékkromatográfiásán (királis oszlop) azonosítjuk.
A cím szerinti vegyületet 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldatból metilén-kloriddal való extrahálással, szárítással és bepárlással kapjuk.
[a]D-7,9° (c=2%, EtOH).
A kapott vegyület spektrumadatai azonosak a 3. példa szerinti vegyület megfelelő adataival.
5. példa (+)-6-Fluor-1-amino-indán
A cím szerinti vegyületet a 4. példa szerinti (-)-antipód elválasztásánál kapott anyalúg kristályosításával és azonos oldószerből történő ismételt kristályosítással kapjuk. A cím szerinti vegyületet 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatból metilén-kloriddal történő extrahálással, szárítással és bepárlással kapjuk. A kapott termék spektrumadatai azonosak a 3. példa szerinti termék megfelelő adataival.
HU 217 589 Β
6. példa (-)-4-Fluor-l-amino-indán
A cím szerinti vegyületet 50%-os kitermeléssel állítjuk elő a 4. példában leírtak szerint, azzal az eltéréssel, hogy 6-fluor-l-amino-indán helyett 4-fluor-lamino-indánt használunk. A vegyület spektrumadatai azonosak a 2. példa szerinti termék adataival.
7. példa (-)-S-Fluor-l-amino-indán
A cím szerinti vegyületet 25%-os kitermeléssel állítjuk elő a 4. példa szerint, azzal az eltéréssel, hogy 6fluor-l-amino-indán helyett 5-fluor-l-amino-indánt használunk. A vegyület spektrumadatai az 1. példa szerinti vegyület megfelelő adataival azonosak.
8. példa (-)-ó-Fluor-1 -amino-indán g racém 6-fluor-l-amino-indánnak és 60 ml trifluor-etil-butirátnak 400 ml 3-metil-3-pentanolban készített oldatát 2 g subtilisin A-val kezeljük. A kapott szuszpenziót 200 fordulat/perc sebességgel rázóberendezésen rázzuk 40 °C hőmérsékleten, 72 órán át, majd az enzimet szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet 1 m vizes sósavoldattal extraháljuk. A vizes fázist visszaextraháljuk metilén-kloriddal és fagyasztva szárítjuk, így 10 g cím szerinti vegyületet kapunk hidrokloridsóként. A szabad bázist a hidrokloridsónak 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatban történő szuszpendálásával, majd metilén-kloriddal való extrahálásával, szárítással és bepárlással kapjuk. A kapott szabad bázis 99%-os optikai tisztaságú, spektroszkópiai jellemzői azonosak a 4. példa szerinti termékjellemzőivel.
9. példa (-)-S-Fluor-l-amino-indán
A cím szerinti vegyületet 99%-os optikai tisztaságban kapjuk a 8. példában leírtak szerint 6-fluor-lamino-indán helyett racém 5-fluor-l-amino-indánt használva.
10. példa (-)-4-Fluor-l -amino-indán
A cím szerinti vegyületet 99%-os optikai tisztaságban kapjuk a 8. példában leírtak szerint 6-fluor-lamino-indán helyett racém 4-fluor-l-amino-indánt használva. 11
11. példa
5-Fluor-N-propargil-l-amino-indán-hidroklorid
5-Fluor-l-amino-indánnak (6,2 g), kálium-karbonátnak (7,4 g) és acetonitrilnek (54 ml) az elegyét nitrogén légkörben melegítjük 60 °C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyhez propargil-kloridot (3,3 g) adunk, és a melegítést egy éjszakán át folytatjuk. Az acetonitrilt lepároljuk, és a kapott terméket megosztjuk metilén-klorid és 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat között.
A cím szerinti vegyület szabad bázisát szilikagélen végzett flash-kromatográfiás kezeléssel izoláljuk.
A kapott bázis éteres oldatát hidrogén-klorid-gázzal kezeljük, és a kapott cím szerinti vegyületet (2,8 g) szűréssel izoláljuk.
Olvadáspont: 178,4 °C (bomlás).
IR (KBr) 899,1216, 1437,1491,2359, 2928, 3287 cm1. Elemanalízis a C12H15C1FN összegképlet alapján: Számított: C%=63,86, H%=5,81, N%=6,21,
Cl%= 15,71;
Kapott: C%=63,38, H%=5,69, N%=6,33,
Cl%= 15,00.
12. példa
4-Fluor-N-propargil-l-amino-indán-hidroklorid
A cím szerinti vegyületet 29%-os kitermeléssel állítjuk elő a 11. példában leírtak szerint, azzal az eltéréssel, hogy 5-fluor-l-amino-indán helyett 4-fluor-lamino-indánt használunk.
Olvadáspont: 191,3 °C (bomlás).
IR (KBr): 771, 1045, 1248, 1473, 1586, 2400, 2653, 2719, 2949, 3200 cm-i; m/e 190.
Elemanalízis a Cj2H15C1FN összegképlet alapján: Számított: C%=63,86, H%=5,81, N%=6,21,
Cl%= 15,71;
Kapott: C%=63,66, H%=0,58, N%=6,15,
Cl%= 15,54.
13. példa
6-Fluor-l -propargil-amino-indán
A cím szerinti vegyületet 44%-os kitermeléssel állítjuk elő a 11. példában leírtak szerint, azzal az eltéréssel, hogy 5-fluor-l-amino-indán helyett 6-fluor-l-amino-indánt használunk. A vegyület spektrumadatai azonosak a 16. példa szerinti vegyület adataival.
14. példa (+)-4-Fluor-N-propargil-l-amino-indán-hidroklorid
A cím szerinti vegyületet 70%-os kitermeléssel állítjuk elő all. példában leírtak szerint azzal az eltéréssel, hogy 5-fluor-l-amino-indán helyett (-)-4-fluor-1amino-indánt használunk.
Olvadáspont: 218,9 °C (bomlás).
[a]D + 10,7° (c, 0,4%, H2O).
NMR (D2O) 2,35 m, 2,65 m, 3,00 m, 3,93 s, 4,8 s, 5,00 m, 7,15 m, 7,33 m ppm; m/e 1898,09.
IR (KBr): 771, 1248, 1583, 2438, 2655, 2718, 2849, 2945, 3239 cm-1.
Elemanalízis a C12H15C1FN összegképlet alapján: Számított: C%=63,86, H%=5,81, N%=6,21,
Cl%= 15,71;
Kapott: C%=64,01, H%=5,74, N%=6,05,
Cl%= 15,80.
15. példa (+)-5-Fluor-N-propargil-l-amino-indán-hidroklorid
A cím szerinti vegyületet 50%-os kitermeléssel állítjuk elő all. példában leírtak szerint, azzal az eltérés6
HU 217 589 Β sel, hogy 5-fluor-l-amino-indán helyett (-)-5-fluor-lamino-indánt használunk.
NMR (CDC13): 2,35 m, 2,8 m, 3,3 m, 3,6 s, 4,6 d, 6,8 m, 7,6 m ppm; m/e 189,09;
IR(KBr): 690,713, 833,945, 1016, 1238, 1252, 1420, 1444, 1487, 1600, 1625, 2100, 2400, 2500, 2900, 3520 cm-1;
[a]D + 23,5° (c, 0,2%, H2O).
Olvadáspont: 192 °C (bomlás).
Elemanalízis a C12H15C1FN összegképlet alapján: Számított: C%=63,86, H%=5,81, N%=6,21,
Cl%= 15,71;
Kapott: C%=64,52, H%=5,68, N%=6,35,
Cl%= 15,47.
16. példa (+)-6-Fluor-N-propargil-l-amino-indán-hidroklorid
A cím szerinti vegyületet 46%-os kitermeléssel állítjuk elő all. példában leírtak szerint, azzal az eltéréssel, hogy 5-fluor-l-amino-indán helyett (-)-ó-fluor-lamino-indánt használunk.
Olvadáspont: 220,8 °C (bomlás) [a]D +18,1° (c, 0,3%, H2O).
IR(KBr): 694, 735, 820, 880, 1042, 1131, 1173, 1228, 1246, 1256, 1365, 1460,1492, 1584, 1599,2128,2438, 2946, 3064, 3224 cm-'.
Elemanalízis a C)2H15C1FN összegképlet alapján: Számított: C%=63,86, H%=5,81, N%=6,21,
Cl%= 15,71;
Kapott: C%=64,39, H%=5,54, N%=6,21,
Cl%= 15,71.
17. példa (-)-6-Fluor-N-propargil-l-amino-indán-hidroklorid
A cím szerinti vegyületet 61 %-os kitermeléssel állítjuk elő a 11. példában leírtak szerint, azzal az eltéréssel, hogy 5-fluor-l-amino-indán helyett (+)-6-fluor-lamino-indánt használunk.
Olvadáspont: 220 °C;
[a]D - 17,7°;
IR, (KBr): 828, 1130, 1228, 1493, 1597, 2440, 2633, 2945, 3229 cm-'.
18. példa
Referenciapélda
6-Klór-N-propargil-l-amino-indán-hidroklorid
A cím szerinti vegyületet 33,1 %-os kitermeléssel állítjuk elő a 11. példában leírtak szerint, azzal az eltéréssel, hogy 5-fluor-l-amino-indán helyett 6-klór-lamino-indánt használunk.
Olvadáspont: 191,7 °C (bomlás);
NMR (D2O): 2,3 m, 2,5 m, 3,1 m, 3,93 s, 4,9 d, 5 m ppm;
m/e 205,0658 és 207,0640.
IR (KBr): 760, 812, 1091, 1259, 1472, 1578, 1599, 1651, 1700, 2900, 3300 cm-'.
Elemanalízis a C12H13NC112 összegképlet alapján:
Számított: C%=59,52, H%=5,41, N%=5,78, Cl%=29,28;
Kapott: C%=59,80, H%=5,33, N%=5,61,
Cl%=29,11.
19. példa
Referenciapélda
4,6-Difluor-N-propargil-l-amino-indán-hidroklorid
A cím szerinti vegyületet 61,8%-os kitermeléssel állítjuk elő a 11. példában leírtak szerint, azzal az eltéréssel, hogy 5-fluor-l-amino-indán helyett 4,6-difluor1-amino-indánt használunk.
Olvadáspont: 218,8 °C (bomlás).
NMR (D2O): 1,16, 2,36 m, 2,63 m, 3,02 m, 3,98 s, 7,01 s, 7,18 d; m/e 208,0817.
IR (KBr) 851, 872, 980, 995, 1055, 1113, 1335, 1447, 1462, 1487, 1584, 1601, 1630, 2400, 2700, 2950, 3200 cm '.
Elemanalízis a CPH12NC1F2 összegképlet alapján: Számított: C%=59,15, H%=4,96, N%=5,75,
Cl%= 14,55;
Kapott: C%=59,41, H%=5,19, N%=5,61,
Cl%= 13,98.
20. példa
Gyógyászati készítmény
Tipikus gyógyászati készítményt állítunk elő a következők szerint.
Minden tabletta tartalmazza az alábbi összetevőket:
Összetevő mg
6-Fluor-N-propargil-amino-indán-
hidroklorid 3,0
Előzselatinizált keményítő 11,0
Keményítő 48,5
Mikrokristályos cellulóz 80,0
Etil-cellulóz 1,0
Talkum 1,5
Tabletta tömege: 145,0
A keverék komponenseit és a hatóanyagot izopro-
pil-alkohollal granuláljuk. Az így kapott keveréket szárítjuk, összekeverjük talkummal és tablettákká sajtoljuk.
Hasonló készítményeket állíthatunk elő mindegyik találmány szerinti vegyületből.
21. példa
Tablettakészítmény
Minden tabletta tartalmazza az alábbi összetevőket:
Összetevő mg
6-Fluor-N-propargil-1 -aminoindán-hidroklorid 5,0
Levodopa 100,0
Carbidopa 25,0
Előzselatinizált keményítő 24,0
Keményítő 40,0
Mikrokristályos cellulóz 49,5
Az alkohol USP szerinti; adagolási mennyisége annyi, amennyi a granuláláshoz szükséges.
HU 217 589 Β
Hasonló készítményeket állíthatunk elő mindegyik találmány szerinti vegyületből.
22. példa
MAO-aktivitás in vitro gátlása
Kísérleti eljárás
A kísérleteket lényegében K. F. Tipton és Μ. Β. H. Youdim, CIBA Symposium No. 39, Editors: G. E. W. Wolstenholme and J. Knight, Elsevier, Amsterdam, 1976, pp. 393-403. szerint végeztük. MAO-enzim forrásként patkány agyhomogenizátumot használtunk 0,3 M szukrózoldatban, amelyet 600 g terheléssel 15 percig centrifugáltunk. A felülúszót 0,05 M foszfát-pufferrel hígítottuk, és a vizsgált vegyületek különböző hígításaival előinkubáltuk 20 percig 37 °C hőmérsékleten. Ezután az elegyhez l4C-jelzett szubsztrátumot (2-fenil-etil-amin, a továbbiakban PEA-nak nevezzük; 5-hidroxi-triptamin, a továbbiakban 5-HT-nek nevezzük) adtunk, és az inkubálást további 20 percig (PEA) vagy 30-45 percig (5-HT) 20 folytattuk. A szubsztrátum koncentrációja 20 pmol (PEA), illetve 1 mmol (5-HT) volt. PEA esetén az enzimkoncentrációt úgy választottuk meg, hogy a reakció alatt a szubsztrátumnak legfeljebb 10%-a metabolizálódjon. A reakciót tranil-cipromin (1 mmol 25 végkoncentráció) adagolásával állítottuk le, és az inkubátumot kis Amberlite CG-50 oszlopon szűrtük, amelyet 6,3 pH-értékre pufferoltunk. Az oszlopot 1,5 ml vízzel mostuk, az eluátumokat összegyűjtöttük, és a radioaktív anyag tartalmat folyadék szcintil- 30 lációs spektrometriával meghatároztuk. Mivel az amin szubsztrátum teljes mennyiségében az oszlopon maradt, az eluátum radioaktivitása a MAO-aktivitás következtében létrejött semleges és savas metabolitok termelését jelölte. A MAO-aktivitást a kont- 35 roll aktivitás százalékában fejeztük ki, amelyet inhibitor nélkül mértünk, és ebből kivontuk a megfelelő üres értéket. A PEA szubsztrátum alkalmazásával kapott aktivitási értéket MAO-B-aktivitásnak, az
5-HT-t szubsztrátumként alkalmazva kapott aktivitá- 40 si értéket MAO-A-aktivitásnak nevezzük. A vizsgált vegyületek in vitro gátló aktivitását az 1. táblázatban adjuk meg.
Az 1. táblázat eredményei azt mutatják, hogy a találmány szerinti fluorozott propargil-amino-indán- 45 származékok lényegesen szelektívebb MAO-B inhibitorok, mint a nemhalogénezett alapvegyület. Az előnyös találmány szerinti vegyület a (+)-6-F-propargilN-amino-indán sokkal szelektívebb, mint az alap nemfluorozott vegyület, és sokkal szelektívebb, mint a töb- 50 bi fluorozott származékok.
1. táblázat
MAO-A és MAO-B gátlás IC50 értékei (pmol) agyhomogenizátumban (I) általános képletű vegyületek
Szubsztituens helyzete MAO-B MAO-A Szelektivitás MAO-A/MAO-B
4-F 0,005 8 0,5 86
(+)-4-F 0,005 2 0,34 65
5-F 0,006 0,7 116
(+)-5-F 0,005 7 0,14 24
6-F 0,006 2 4,00 645
(+)-6-F 0,000 22 2,8 1244
(-)-6-F 12 40 3
6-C1 0,007 7 6,9 896
(+)-4,6- Difluoro 0,5 0,8 2
H 0,003 0,073 24
IC50 az a koncentráció, amely a MAO-aktivitás 50%-os gátlását eredményezi.
23. példa
MAO-aktivitás ex-vivo gátlása:
Akut kezelés
Kísérleti eljárás
250±20 g tömegű patkányokat (hím Sprague-Dawley törzs) a vizsgált vegyülettel kezeltünk intraperitoneális injekcióval (i. p.) vagy orálisan gyomorszondán át (p. o.), majd 2 óra elteltével fejüket levágtuk. 3 patkányból álló csoportot használtunk minden vizsgált vegyületadagolási mennyiségnél, és meghatároztuk az agyban és a májban a MAO-aktivitást az előzőekben ismertetett módszerrel. Minden inkubálás esetén meghatároztuk Folin-Lowry módszerével a proteinmennyiséget. Kiszámítottuk az enzimaktivitást metabolizált nanomol szubsztrátum/inkubációs óra/mg protein mennyiségben. Az inhibitorokkal kezelt állatok szöveteiben kapott MAO-aktivitást a kontrollállatoknál kapott enzimaktivitás százalékában fejeztük ki, a kontrollállatoknál kapott enzimaktivitást csak hordozó (orális gyomorszondán át történő adagolás esetén csak víz, illetve intraperitoneális injekció esetén 0,9%-os sóoldat) adagolásával mértük, és az állatokat a leírtak szerint öltük le. Az eredményeket a 2. táblázatban adjuk meg.
Az ex-vivo kísérletek azt mutatják, hogy a találmány szerinti mono fluorozott 1-propargil-amino-indánszármazékok sokkal hatásosabbak és szelektívebbek a MAO-B gátlásában, mint a MAO-A gátlásában, összehasonlítva a 6-klór-származékokkal.
2. táblázat
Ex-vivo MAO gátlási aktivitás (I) általános képletű vegyületek ED-50 agyban (mg/kg) ED-50 májban (mg/kg)
Szubsztituens helyzete R MAO-B MAO-A MAO-A/MAO-B MAO-B MAO-A MAO-A/MAO-B
4-F 0,22 1,4 6 0,13 2,4 18,5
(+)-4-F 0,33 >1,0 >3 0,17 >1,0 >5,9
HU 217 589 Β
2. táblázat (folytatás)
Szubsztituens helyzete R MAO-B MAO-A MAO-A/MAO-B MAO-B MAO-A MAO-A/MAO-B
5-F 0,4 2,3 6 0,06 2,2 36,7
(+)-5-F 0,07 >0,1 >1,4 0,07 >0,1 >1,4
6-F 0,13 22 170 ND ND ND
(+)-6-F 0,14 21,3 152 0,13 5,2 40
(-)-6-F 0,45 23 51 <0,5 ND ND
6-C1 1,7 10 5,8 ND ND ND
(+)4,6-Dilfuoro 3,7 2,9 1 ND ND ND
H 0,07 1,2 17 0,06 5 83
ND - nem határoztuk meg
ED-50 - az a hatóanyag-mennyiség (mg/kg), amely a MAO-aktivitás 50%-os gátlását okozza. MAO-A/MAO-B - a szelektivitás mértéke.
24. példa
Tiramin hatásának fokozása in vivő
Kísérleti eljárás
Hím 310±20 g testtömegű patkányokat (5-10 patkány/csoport) a vizsgált vegyületekkel kezeltünk orálisan (gyomorszondán át) 5 mg/kg mennyiségben.
A vizsgálatot megelőző napon a farokartéria kanülezését végeztük el, hogy lehetővé tegyük a közvetlen vérnyomásmérést. A vizsgálat napján a kanülöket nyomáskijelzővel kötöttük össze. Az állatokat szabadon hagytuk, és üvegfalú, nyitott tetejű tartályban tartottuk a nyomásmérések alatt. Orálisan gyomorszondán át tiramint adagoltunk növekvő adagolási mennyiségben (5, 10 és 20 mg/kg), az adagolások között 30 perc szünetet tartottunk. A vizsgált vegyületeket az utolsó tiraminadagolást követően 30 perccel adagoltuk. Ezután ismét tiramint adagoltunk növekvő adagolási mennyiségekben az előzőekben leírtak szerint, majd 1 óra elteltével a vizsgált vegyületeket adagoltuk. A tiramin magában növelte a vérnyomást, ezt a hatást a vizsgált vegyületek erősítették.
A tiramin hatását erősítő hatást a csak tiraminnal mért vémyomásgörbe alatti területnek (20 mg/kg) és a vizsgált vegyülettel és tiraminnal mért vérnyomás alatti területnek az arányából számítottuk.
Eredmények:
Az eredményeket a 3. táblázatban adjuk meg. A három vizsgált fluorozott propargil-amino-indán bizonyos mértékben erősítette a tiraminnak a vérnyomásra kifejtett hatását 5 mg/kg mennyiségben. A legalacsonyabb hatást erősítő hatása a (+)-6-F-N-propargil-lamino-indánnak volt, a (+)-5-F- és (+)-4-F-származékhoz viszonyítva.
A vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy a fluorozott származékok MAO-B szelektivitása, és különösen a (+)-enantiomerek ilyen tulajdonsága megakadályozza a nem szelektív MAO-inhibitorok által okozott tiraminhatást erősítő hatást (sajteffektus). A tiramin hatását erősítő hatás az elsődleges ok, ami miatt a nem szelektív MAO-inhibitorok klinikailag nem használhatók. Előnyös vegyület a fentiek figyelembevételével a (+)6-F-N-propargil-l-amino-indán, amely nem erősíti lényegesen a tiramin hatását 5 mg/kg testtömeg mennyi20 ségben. Az agy MAO-B gátlás ED50 értéke patkányoknál 0,14 mg/kg, és 3 5-szőrös mennyiség gyakorlatilag nem erősíti a tiramin hatását, ez azt jelenti, hogy klinikailag biztonságosan alkalmazható.
3. táblázat
Vérnyomás válasz erősítése tiraminnal
A vegyület (5 mg/kg) Vémyomásnövelés
(+)-6-fluor-propargil-1 -amino-indán 1,2-szeres
(+)-4-fluor-propargil-1 -amino-indán 1,55-szörös
(+)-5-fluor-propargil-1 -amino-indán 2,25-szörös
- A vegyületeket orálisan adagoltuk.
- A tiramint orálisan adagoltuk 20 mg/kg testtömeg35 mennyiségben.

Claims (19)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    40 1. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag
    HN-CH2-C=CH elfogadható sóik.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű ve50 gyület, amely 4-fluor-N-propargil-l-amino-indán és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, amely 5-fluor-N-propargil-l-amino-indán és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, amely 6-fluor-N-propargil-l-amino-indán és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek optikailag tiszta (+)-enantiomerjei és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói.
    HU 217 589 Β
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti vegyületek optikailag tiszta (-)-enantiomerjei és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói.
  7. 7. A 2. igénypont szerinti vegyület optikailag tiszta (+)-enantiomerje és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója.
  8. 8. A 3. igénypont szerinti vegyület optikailag tiszta (+)-enantiomerje és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója.
  9. 9. A 4. igénypont szerinti vegyület optikailag tiszta (+)-enantiomerje és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója.
  10. 10. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként az 1. igénypont szerinti vegyületet és gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.
  11. 11. A 10. igénypont szerinti gyógyászati készítmény orális, rektális, parenterális, topikus vagy transzdermális adagolásra.
  12. 12. A 10. vagy 11. igénypont szerinti gyógyászati készítmény adagolásiegység-formában, amely tartalmaz 1 -20 mg hatóanyagot.
  13. 13. A 10-12. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, amely tartalmaz levodopát és dekarboxiláz inhibitort is.
  14. 14. A 12. vagy 13. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol az adagolási egység 1-10 mg hatóanyagot, 50-250 mg levodopát és 10-25 mg L-karbidopát tartalmaz.
  15. 15. A 12. vagy 13. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol az adagolási egység 1-10 mg hatóanyagot, 50-250 mg levodopát és 12,5-50 mg benszerazidot tartalmaz.
  16. 16. Eljárás gyógyászati készítmények, célszerűen Parkinson-kórban, emlékezeti rendellenességben, Alzheimer-típusú demenciában (DAT), depresszióban szenvedő betegek és hiperaktivitási tünetekkel rendelkező gyermekek kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, 1-9. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyaggal keverünk össze.
  17. 17. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű racém fluorozott propargil-bromiddal vagy propargil-kloriddal reagáltatjuk szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében, adott esetben megfelelő oldószer jelenlétében, és kívánt esetben a kapott 1. igénypont szerinti (I) általános képletű szabad bázist gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk.
  18. 18. Eljárás az (I) általános képletű vegyület optikailag tiszta (+)-enantiomerje és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) a (II) általános képletű fluorozott 1-amino-indán (-)-enantiomerjét propargil-bromiddal vagy propargilkloriddal reagáltatjuk szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében, és adott esetben megfelelő oldószer jelenlétében, és kívánt esetben a kapott 1. igénypont szerinti (I) általános képletű szabad bázis (+)-enantiomerjét gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk, vagy
    b) a (II) általános képletű vegyület racémelegyét propargil-bromiddal vagy propargil-kloriddal reagáltatjuk szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében, adott esetben megfelelő oldószer jelenlétében, és a kapott racém fluorozott 1-propargil-amino-indán (+)enantiomeijét kromatográfiás úton, desztillálással, szelektív extrahálással vagy a szabad bázisnak megfelelő savaddíciós sóvá történő alakításával és ífakcionált átkristályosításával izoláljuk.
  19. 19. Eljárás az 5. igénypont szerinti (+)-fluor-Npropargil-1-amino-indánok előállítására, azzal jellemezve, hogy
    i) a (II) általános képletű vegyület racémelegyét szelektív acilezzük megfelelő acilezőszerrel, Bacillus licheniformisból izolált subtilisin A enzim jelenlétében, és így a fluorozott 1-amino-indán acilezett (+)enantiomerjének és a fluor-1-amino-indán nem acilezett (-)-enantiomerjének az elegyét állítjuk elő, és ii) az acilezett (+)-fluor-l-amino-indántól a (-)fluor-1-amino-indánt kromatográfiás úton, desztillálással, szelektív extrahálással vagy a szabad bázisnak megfelelő savaddíciós sóvá történő alakításával és ennek frakcionált átkristályosításával választjuk el, és iii) az elválasztott (-)-fluor-1-amino-indánt propargil-bromiddal vagy propargil-kloriddal reagáltatjuk szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében, adott esetben megfelelő oldószer jelenlétében, és a kapott (+)fluor-N-propargil-1-amino-indánt szabad bázisként vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóként izoláljuk.
HU9203162A 1991-10-16 1992-10-06 N-propargil-1-amino-indán monofluorszármazékai és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint eljárás a vegyületek és a gyógyászati készítmények előállítására HU217589B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IL99759A IL99759A (en) 1991-10-16 1991-10-16 Mono-fluorinated derivatives of n-propargyl-1-aminoindan, their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9203162D0 HU9203162D0 (en) 1992-12-28
HUT67218A HUT67218A (en) 1995-03-28
HU217589B true HU217589B (hu) 2000-02-28

Family

ID=11062970

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9203162A HU217589B (hu) 1991-10-16 1992-10-06 N-propargil-1-amino-indán monofluorszármazékai és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint eljárás a vegyületek és a gyógyászati készítmények előállítására

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5486541A (hu)
EP (1) EP0538134B1 (hu)
JP (1) JP3247165B2 (hu)
CN (1) CN1038928C (hu)
AT (1) ATE149999T1 (hu)
AU (1) AU649565B2 (hu)
CA (1) CA2079968C (hu)
DE (1) DE69218101T2 (hu)
DK (1) DK0538134T3 (hu)
ES (1) ES2101063T3 (hu)
FI (1) FI113262B (hu)
GR (1) GR3023556T3 (hu)
HU (1) HU217589B (hu)
IL (2) IL99759A (hu)
NZ (1) NZ244616A (hu)
ZA (1) ZA927570B (hu)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5744500A (en) * 1990-01-03 1998-04-28 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Use of R-enantiomer of N-propargyl-1-aminoindan, salts, and compositions thereof
DK0712387T3 (da) * 1993-08-06 2000-05-29 Upjohn Co 2-Aminoindaner som selektive dopamin-D3-ligander
IL111240A (en) * 1993-10-18 2001-10-31 Teva Pharma Salts of r(+) - enantiomers of n- propargyl-1-aminoindan and pharmaceutical compositions comprising them
US5877218A (en) 1994-01-10 1999-03-02 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Compositions containing and methods of using 1-aminoindan and derivatives thereof and process for preparing optically active 1-aminoindan derivatives
JP4782252B2 (ja) * 1994-01-10 2011-09-28 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミテッド １−アミノインダン及びこれらの組成物
IL115357A (en) * 1995-09-20 2000-01-31 Teva Pharma Stable compositions containing N-propargyl-1-aminoindan and polyhydric alcohols
IL118836A (en) * 1996-07-11 2001-01-11 Teva Pharma Pharmaceutical compositions comprising s-(-)-n-propargyl-1-aminoindan
US6211235B1 (en) 1996-11-22 2001-04-03 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis
US6191166B1 (en) 1997-11-21 2001-02-20 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis
EP1535902B1 (en) 1996-12-18 2007-11-07 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Aminoindan derivatives
US6635632B1 (en) 1996-12-23 2003-10-21 Athena Neurosciences, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6683075B1 (en) 1996-12-23 2004-01-27 Athena Neurosciences, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use
GB9715082D0 (en) * 1997-07-17 1997-09-24 Scherer Ltd R P Treatment of attention deficit hyperactivity disorder and narcolepsy
US6569851B1 (en) * 1998-06-22 2003-05-27 Elan Pharmaceutials, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6774125B2 (en) * 1998-06-22 2004-08-10 Elan Pharmaceuticals, Inc. Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6552013B1 (en) 1998-06-22 2003-04-22 Elan Pharmaceuticals, Inc. Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6509331B1 (en) 1998-06-22 2003-01-21 Elan Pharmaceuticals, Inc. Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6528505B1 (en) 1998-06-22 2003-03-04 Elan Pharmaceuticals, Inc. Cyclic amino acid compounds pharmaceutical compositions comprising same and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
IL149308A0 (en) 1999-10-27 2002-11-10 Teva Pharma Use of 1-aminoindan derivatives for treatment of manic disorders
US6949575B2 (en) 2000-05-04 2005-09-27 Pfizer Inc. Method of inhibiting amyloid protein aggregation and imaging amyloid deposits using aminoindane derivatives
TWI290549B (en) * 2000-06-02 2007-12-01 Astrazeneca Ab Process for the preparation of cyclopropyl carboxylic acid ester and derivatives
AU2001296703A1 (en) * 2000-10-06 2002-04-15 Xenoport, Inc. Bile acid prodrugs of l-dopa and their use in the sustained treatment of parkinsonism
US6956129B2 (en) * 2001-02-16 2005-10-18 Bayer Aktiengesellschaft Polyhalogen-substituted cinnamic acids and cinnamic acid derivatives and a process for the preparation of polyhalogen-substituted cinnamic acids and cinnamic acid derivatives
US20040010038A1 (en) * 2002-02-27 2004-01-15 Eran Blaugrund Propargylamino indan derivatives and propargylamino tetralin derivatives as brain-selective MAO inhibitors
WO2004045515A2 (en) * 2002-11-15 2004-06-03 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Use of rasagiline with or without riluzole to treat amyotrophic lateral sclerosis
US20050192265A1 (en) * 2003-03-20 2005-09-01 Thompson Richard C. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting beta-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US20080090915A1 (en) * 2003-11-25 2008-04-17 Technion Research And Development Foundation Ltd. Method for preventing or attenuating anthracycline-induced cardiotoxicity
EP1686973A4 (en) * 2003-11-25 2009-03-25 Technion Res & Dev Foundation COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF CARDIOVASCULAR DISEASES AND DISEASES
US8097608B2 (en) 2003-11-25 2012-01-17 Technion Research And Development Foundation Ltd. Methods for treatment of cardiovascular disorders and diseases
AU2005269416B2 (en) * 2004-07-26 2011-07-28 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Pharmaceutical dosage forms including rasagiline
US20060025446A1 (en) * 2004-07-27 2006-02-02 Jeffrey Sterling Propargyl nitroxides and indanyl nitroxides and their use for the treatment of neurologic diseases and disorders
PL1848415T3 (pl) * 2005-02-17 2013-10-31 Teva Pharma Terapia kombinowana obejmująca octan glatirameru oraz rasagilinę do leczenia stwardnienia rozsianego
US20100167983A1 (en) * 2007-10-22 2010-07-01 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Combination therapy with glatiramer acetate and rasagiline for the treatment of multiple sclerosis
BRPI0608209A2 (pt) 2005-02-23 2010-11-09 Teva Pharma mistura de partìculas, composição sólida, método para tratamento de um paciente com mal de parkinson, processo para preparação de uma composição, e, composição farmacêutica sólida
AU2006252540B2 (en) * 2005-06-02 2011-12-01 Jenrin Discovery MAO-B inhibitors useful for treating obesity
US8263655B2 (en) * 2005-10-06 2012-09-11 Technion Research And Development Foundation Ltd Methods for treatment of renal failure
WO2007061717A2 (en) 2005-11-17 2007-05-31 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Methods for isolating propargylated aminoindans
US7572834B1 (en) 2005-12-06 2009-08-11 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Rasagiline formulations and processes for their preparation
EP1956904B1 (en) 2005-12-09 2017-04-12 Yissum Research Development Company of the Hebrew University of Jerusalem Ltd. Low-dose ladostigil for the treatment of mild cognitive impairment
AU2007217349B9 (en) 2006-02-21 2013-06-27 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Use of rasagiline for the treatment of Multiple System Atrophy
TW200744576A (en) 2006-02-24 2007-12-16 Teva Pharma Propargylated aminoindans, processes for preparation, and uses thereof
WO2007117431A2 (en) * 2006-04-03 2007-10-18 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Use of rasagiline for the treatment of restless legs syndrome
EP1892233A1 (de) * 2006-08-18 2008-02-27 Ratiopharm GmbH Neue Salze des Wirkstoffs Rasagilin
EP2101570B1 (en) * 2006-12-14 2013-02-13 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Tannate salt of rasagiline
ZA200903903B (en) * 2006-12-14 2010-08-25 Teva Pharma Crystalline solid rasagiline base
EP1987816A1 (de) * 2007-04-30 2008-11-05 Ratiopharm GmbH Adsorbate eines Rasagilinsalzes mit einem wasserlöslichen Hilfsstoff
US20090062400A1 (en) * 2007-09-05 2009-03-05 Laurence Oron Method of treating glaucoma using rasagiline
US8188149B2 (en) * 2007-09-17 2012-05-29 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Use of R(+)-N-propargy1-1-aminoindan to treat or prevent hearing loss
EP2053033A1 (en) * 2007-10-26 2009-04-29 Bayer Schering Pharma AG Compounds for use in imaging, diagnosing and/or treatment of diseases of the central nervous system or of tumors
AU2009204454B2 (en) * 2008-01-11 2015-02-05 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Rasagiline formulations, their preparation and use
EP2285214B1 (en) * 2008-06-10 2012-05-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Rasagiline soft gelatin capsules
NZ589445A (en) * 2008-06-13 2013-06-28 Teva Pharma Rasagiline for parkinson's disease modification
EP2299993A4 (en) * 2008-06-19 2014-08-20 Teva Pharma PROCESS FOR PURIFYING THE BASE OF RASAGILINE
NZ589547A (en) * 2008-06-19 2013-03-28 Teva Pharma Dried rasagiline base having a water content less than 0.5 % by weight
WO2010072409A1 (en) * 2008-12-22 2010-07-01 Krka, D. D., Novo Mesto Process for preparation of ivabradine
US20100189788A1 (en) * 2009-01-23 2010-07-29 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Delayed release rasagiline base formulation
US8946482B2 (en) 2009-07-09 2015-02-03 Ratiopharm Gmbh Salts of rasagiline and pharmaceutical preparations thereof
EP2515891A4 (en) * 2009-12-22 2013-06-05 Teva Pharma 3-keto-N-propargyl-1-aminoindan
PL2531181T3 (pl) 2010-02-03 2019-09-30 Pharma Two B Ltd. Preparaty rasagiliny o przedłużonym uwalnianiu i ich zastosowanie
EP2598136A4 (en) 2010-07-27 2015-03-25 Teva Pharma DISPERSIONS OF RASAGILINE CITRATE
AU2011282720B2 (en) 2010-07-27 2016-12-22 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Use of rasagiline for the treatment of olfactory dysfunction
BR112014008555A2 (pt) 2011-10-10 2017-04-18 Teva Pharma r(+)-n-formil-propargil-aminoindano
WO2013055689A1 (en) 2011-10-10 2013-04-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. R(+)-n-methyl-propargyl-aminoindan
MX2015002062A (es) 2012-08-17 2015-06-05 Teva Pharma Formulaciones parenterales de rasagilina.

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3201470A (en) * 1965-08-17 Chsx c cech
US3253037A (en) * 1962-06-19 1966-05-24 Ciba Geigy Corp N-2-alkynyl-amino-benzocylo-alkanes
GB1187017A (en) * 1966-07-16 1970-04-08 Aspro Nicholas Ltd Substituted 1-Amino Indanes and Tetrahydronaphthalens
GB1033686A (en) * 1965-05-10 1966-06-22 Maximilian Heller Improvements in convertible double bed settees
HU207282B (en) * 1984-05-31 1993-03-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing phenyl-alkyl-amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU208484B (en) * 1988-08-17 1993-11-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing pharmaceutical composition containing acid additional salt of selegilin as active component for treating schisofrenia
IL92952A (en) * 1990-01-03 1994-06-24 Teva Pharma R-enantiomers of n-propargyl-1-aminoindan compounds, their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
FI924458A0 (fi) 1992-10-02
DE69218101T2 (de) 1997-09-25
CA2079968A1 (en) 1993-04-17
NZ244616A (en) 1995-04-27
IL112819A (en) 2001-11-25
EP0538134A3 (en) 1993-06-16
HUT67218A (en) 1995-03-28
JP3247165B2 (ja) 2002-01-15
FI113262B (fi) 2004-03-31
IL99759A0 (en) 1992-08-18
DE69218101D1 (de) 1997-04-17
US5486541A (en) 1996-01-23
GR3023556T3 (en) 1997-08-29
CN1038928C (zh) 1998-07-01
FI924458A (fi) 1993-04-17
ZA927570B (en) 1993-04-14
IL99759A (en) 1997-06-10
JPH05262701A (ja) 1993-10-12
DK0538134T3 (da) 1997-04-01
EP0538134A2 (en) 1993-04-21
AU649565B2 (en) 1994-05-26
CA2079968C (en) 2004-12-21
AU2606392A (en) 1993-04-22
ATE149999T1 (de) 1997-03-15
ES2101063T3 (es) 1997-07-01
CN1073427A (zh) 1993-06-23
EP0538134B1 (en) 1997-03-12
HU9203162D0 (en) 1992-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU217589B (hu) N-propargil-1-amino-indán monofluorszármazékai és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint eljárás a vegyületek és a gyógyászati készítmények előállítására
US5387612A (en) Use of the R-enantiomers of N-propargyl-1-aminoindan compounds for treating Parkinson&#39;s disease
US7589237B2 (en) Treatment of CNS disorders with trans 4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-napthalenamine
US10702486B2 (en) Treatment of CNS disorders with trans 4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine

Legal Events

Date Code Title Description
FH91 Appointment of a representative

Free format text: FORMER REPRESENTATIVE(S): DANUBIA SZABADALMI ES VEDJEGY IRODA KFT., HU

Representative=s name: PARRAGH GABORNE DR., S.B.G. & K. SZABADALMI UE, HU

FH92 Termination of representative

Representative=s name: DANUBIA SZABADALMI ES VEDJEGY IRODA KFT., HU

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees