JPH05262701A - Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンのモノ−弗素化誘導体、これを有効成分とする薬剤およびその製造方法 - Google Patents

Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンのモノ−弗素化誘導体、これを有効成分とする薬剤およびその製造方法

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JPH05262701A JP4277314A JP27731492A JPH05262701A JP H05262701 A JPH05262701 A JP H05262701A JP 4277314 A JP4277314 A JP 4277314A JP 27731492 A JP27731492 A JP 27731492A JP H05262701 A JPH05262701 A JP H05262701A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 で表わされる１−プロパキルアミノインダンモノ−弗素
化誘導体、およびその製薬的に許容しうる付加塩、その
製造方法並びにそれを含有する薬剤。 【効果】 この化合物はパーキンソン病、記憶障害およ
びアルツハイマー形痴呆（ＤＡＴ）、うつ病および小児
における過酸症候群（hyperactive syndrome in childr
en）の治療に特に有効である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【技術分野】本発明はモノアミンオキシダーゼ酵素（以
後、ＭＡＯと称する）の選択不可逆性抑制剤（selectiv
e irreversible inhibitors)の分野にあり、モノアミン
オキシダーゼ酵素のＢ−形（以後、ＭＡＯ−Ｂと称す
る）の選択不可逆性抑制剤である新規なプロパルギルア
ミンに関する。また、本発明はパーキンソン病、記憶障
害およびアルツハイマー形痴呆（ＤＡＴ）、うつ病およ
び小児における過酸症候群（hyperactive syndrome in
children) の治療に特に有効な上記プロパルギルアミン
化合物を含有する薬剤に関する。
【０００２】
【背景技術】パーキンソン病は脳におけるシナプス前ド
ーパミン作用性神経細胞が退化し、その後放出する化学
的伝達物質ドーパミンの量の減少により生ずるものと広
く考えられている。それ故、不十分なドーパミン放出は
パーキンソン病の症候に関する随意制御疾患の初期を誘
発する。
【０００３】パーキンソン病を治療する種々の処置は確
立されており、例えば最近、ドーパミンの前駆物質であ
るＬ−ドーパをＬ−カルビドーパまたはベンゼラジド(b
enzerajide) のようなデカルボキシラーゼと一緒に投与
することが広く利用されている。デカルボキシラーゼ抑
制剤は周辺脱カルボキシル化(peripheral decarboylati
on) からのＬ−ドーパ分子を保護し、Ｌ−ドーパを脳の
線紋（striatum) における残留ドーパミン作用性神経細
胞により摂取するようにする。ここで、Ｌ−ドーパをド
ーパミンに転化してこれらの神経細胞におけるドーパミ
ンのレベルを高める。それ故、生理学的衝動に対する応
答において、これらの神経細胞は多量のドーパミンを放
出することができ、その分量を正常の必要レベル近くに
する。このために、この治療は病気の症候を緩和し、患
者の満足のいく状態を与える。
【０００４】しかしながら、このＬ−ドーパ治療は多く
の欠点を有しており、その第１の欠点はその最適な効果
が治療の開始から初めの数年にかぎることである。この
最初の期間後、臨床応答が減少し、運動障害、１日にお
ける効力の変動（「オン−オフ効果（on−off effec
t))、および錯乱状態、妄想症および幻覚のような精神
症候を含む有害な副作用が付随する。Ｌ−ドーパ治療の
効果の低下は病気の自然進行、ドーパミン生成の増加ま
たはドーパミン代謝産物のレベルの増加の結果としての
ドーパミン受容体における交替、およびＬ−ドーパ吸収
の薬物動力学的問題を含む多くのファクターに起因する
（ユージム氏ら、「progress in MedicinalChemistry
」第21巻、第４章、第138 〜167 頁（1984）、エリス
およびウェスト編集、エルセバー，アムステルダム）。
【０００５】Ｌ−ドーパ治療の欠点を克服するために、
種々の治療が提案されており、この場合Ｌ−ドーパをＭ
ＡＯ抑制剤と組合わせて新らたに形成したドーパミンの
代謝性障害（metabolic breakdown)を軽減するようにし
ている（例えば米国特許第4,826,875 号明細書参照）。
【０００６】ＭＡＯは異なる基質および抑制剤について
の選択性を有するＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂとして知
られている２つの形態が存在している。例えば、ＭＡＯ
−Ｂ代謝産物(metabolises) は２−フェニルエチルアミ
ンのような基質が一層有効であり、（−）−デプレニル
により選択的におよび不可逆的に抑制される（以下に記
載されているように）。
【０００７】しかしながら、Ｌ−ドーパとＭＡＯ−Ａお
よびＭＡＯ−Ｂ抑制剤との組合わせは脳脊髄幹中におけ
るカテコールアミンのレベル増加に関する有害な副作用
を誘発するので望ましくない。さらに、ＭＡＯを完全に
抑制することは、いわゆる、「チーズ効果（cheese eff
ect)」を誘導するチラミンのような交感神経様作用アミ
ンの作用を増すので望ましくない（ユージム氏ら「Hand
book of ExperimentalPharmacology 」第90巻、第３章
（1988）、トレンドエレンブルグおよびワインナ編集、
スプリンガー・ヴェルレグ出版社）。ＭＡＯ−Ｂが脳に
おいてＭＡＯの有力な形態であることが知らされている
から、この形態についての選択抑制剤は、一方において
ドーパミン分解を低下すると共に、他方において全ＭＡ
Ｏ抑制の系統効果を最小にする可能な手段であると考え
られていた。
【０００８】これらの選択ＭＡＯ−Ｂ抑制剤のうち、
（−）−デプレニルは広範囲にわたって研究されてお
り、ＭＡＯ−Ｂ抑制剤としてＬ−ドーパ治療を拡大する
のに用いられている。（−）−デプレニルによるこの治
療は、一般に好ましく、ＭＡＯ−Ｂをほぼ完全に抑制す
る投与量において「チーズ効果」を生じない（エルスワ
ース氏ら「Physchopharmacology 」57, 33 (1978))。さ
らに、（−）−デプレニルをパーキンソン病に対するＬ
−ドーパおよびデカルボキシラーゼ抑制剤に加えること
は運動不能症および全機能能力（overall functional c
apacity)並びに「オン−オフ」形変動の除去することを
改善する（ビルクマイヤーおよびリーデラー氏「Parkin
son's Disease 」第 138〜149 頁、スプリンガー・ヴェ
ルレグ出版（1983))。
【０００９】それ故、（−）−デプレニルはＬ−ドーパ
の効果を高め、かつ持続し、Ｌ−ドーパの投与量を少な
くすることができ、これによりＬ−ドーパ治療の望まし
くない効果を制限する。
【００１０】ラセミ混合物よりもよく効くＭＡＯ−Ｂの
選択抑制剤は光学異性体Ｒ−（＋）−Ｎ−プロパルギル
−１−アミノインデン・ＨＣｌ〔Ｒ−（＋）−ＰＡ・Ｈ
Ｃｌであり、これは本特許出願人の出願に係るイスラエ
ル特許出願第92,952号に記載されているようにインビボ
およびインビトロにおいてより選択的である。
【００１１】しかしながら、ＭＡＯ−Ｂをよく抑制し、
およびＭＡＯ−Ａを抑制しないように、ＭＡＯ抑制剤の
選択性を高めることが極めて望ましく、このためにＭＡ
Ｏ−Ａの抑制により生ずる副作用を最小にする。
【００１２】本発明の化合物はＭＡＯ−Ａに対してＭＡ
Ｏ−Ｂをよく抑制するインビトロにおける驚くべきほど
高い選択性を有することを確めた。本発明の化合物はＮ
−プロパルギル−１−アミノインダン立体異性体のモノ
−フルオロ誘導体およびその塩である。
【００１３】米国特許第 3,513,244号明細書には、低血
圧活性（hypotensive activity）を有する形態の第二お
よび第三アミノインダンの多くが記載されている。この
明細書には本発明の特定の化合物について記載されてお
らず、また本発明の１−プロパルギアミノインダンのモ
ノ−弗素化誘導体はこれまで合成し、かつ特徴づけるこ
とについて記載されていない。さらに、米国特許第 3,5
13,244号明細書に記載されている第二および第三アミノ
インダンは低血圧活性を有していることについて記載し
ているが、グループのいかなる成分がＭＡＯ−Ｂ抑制剤
活性として有していることについて記載されていない。
【００１４】英国特許第 1,003,686号明細書にはシクロ
アルカンが５〜７員環を有し、かつＮ−（アルキニルア
ルキル）アミノ基で置換するベンゾシクロアルカン化合
物の基について記載されている。この英国特許明細書に
はベンゾシクロアルカン環系の芳香族部分を１または２
個以上のハロゲン原子の置換できる可能性について記載
されている。本発明の化合物は、一般にグループに含ま
れているが、特にこれについて記載していない。英国特
許第 1,003,683号明細書に請求されている化合物は、一
般にモノアミンオキシダーゼ抑制剤であることが記載さ
れているが、しかしＭＡＯ−ＢがＭＡＯ−Ａに対して優
先的に選択的に抑制する活性について何んら記載されて
いない。
【００１５】本発明のモノ−弗素化Ｎ−プロパルギル−
１−アミノインデンはＭＡＯ−Ｂの抑制を低濃度で与え
ることのできる、米国特許第 3,513,244号明細書および
英国特許第 1,003,686号明細書に記載されているグルー
プの他の種類のいずれよりも驚くべきほどよく効く選択
ＭＡＯ−Ｂ抑制剤である。この高い効力およびインビボ
選択性は、他のハロゲン化Ｎ−プロパルギル−１−アミ
ノインダンでは関与しない、本発明のモノ−弗素化Ｎ−
プロパルギル−１−アミノインダン化合物およびその塩
の独特の、驚くべき特性である。
【００１６】また、本発明のＭＡＯ−Ｂ抑制剤はアルツ
ハイマー形痴呆（ＤＡＴ）にかかっている患者の治療、
うつ病にかかっている患者の治療、および小児における
過酸症候群の治療に用いることができる。これまで、他
のＭＡＯ−Ｂ抑制剤はこれらの病気にかかっている患者
の治療に用いられている（タリオット氏ら「Psychophar
macolgy 」91, 489〜495 (1987); Ｊ．メンドレウィッ
チおよびＭ．Ｂ．Ｍユージン氏「Brit. J. Psychiat.」
142, 508〜511 (1983); およびペレニィーＡ．氏ら、国
際特許出願ＰＣＴ／ＨＵ89／00044 1988年８月17日）。
【００１７】
【発明の開示】本発明は式Ｉ：
【化７】 で表わされる新規な１−プロパルギル アミノインダン
のモノ−弗素化誘導体およびその製薬的に許容しうる付
加塩を提供する。
【００１８】式Ｉの化合物はセラミ混合物または光学的
に純粋な鏡像体である。本発明において用いる特定の化
合物は次の化合物を含んでいる： ４−フルオロ−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン ５−フルオロ−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン ６−フルオロ−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン およびその光学的に純粋な鏡像体。
【００１９】本発明の好ましい化合物は６−フルオロ−
Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンであり、特に好
ましい化合物は鏡像体（＋）−６−フルオロ−Ｎ−プロ
パルギル−１−アミノインダンである。また、本発明は
式Ｉの化合物、および製薬的に許容しうる担体および／
または賦形剤および／または希釈剤を含んでいる薬剤に
関する。薬剤は経口、直腸、非経口、局所または経皮(t
ransdermal) 投与に適用することができる。経口投与に
ついての適当な形態は錠剤、圧縮丸剤(compressed pill
s)または剤皮でおおった丸剤(coated pills)、糖衣剤、
サーセット(sachets) 、硬いまたは柔らかいゼラチン
カプセル、シロップおよび懸濁物の形態を含んでいる。
非経口投与についての適当な形態はさらに水溶液または
非水溶液、またはエマルジョンを含有するアンプルまた
はガラスびんを含んでいる。直腸投与に適当な薬剤は親
水性および／または疎水性賦形剤を含有する坐薬を含ん
でいる。
【００２０】薬剤は、好ましくは１〜２mgの式（Ｉ）の
化合物を含有する投与単位の形態にすることができる。
薬剤は、さらにＬ−ドーパおよびデカルボキシラーゼ抑
制剤、例えばＬ−カルビドーパまたはベンゼラジドを含
めることができる。好ましくは、薬剤は１〜２０mgの式
（Ｉ）の化合物、50〜 250mgのＬ−ドーパおよび10〜25
mgのＬ−カルビドーパを含めることができる。他の好ま
しい薬剤は２〜10mgの式（Ｉ）の化合物、50〜 250mgの
Ｌ−ドーパおよび12.5〜50mgのベンゼラジドを含めるこ
とができる。
【００２１】さらに、本発明はパーキンソン病、記憶障
害、アルツハイマー形痴呆および小児における過酸症候
群にかかっている患者の治療用薬剤を調製するための式
（Ｉ）の化合物の使用に関する。また、本発明の他の観
点は、治療的に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその製
薬的に許容しうる付加塩の投与を含む、パーキンソン
病、記憶障害、アルツハイマー形痴呆および小児におけ
る過酸症候群にかかっている患者の治療方法に関する。
【００２２】また、本発明は式（Ｉ）の化合物の製造方
法に関する。式（Ｉ）の化合物のラセミ混合物はアリー
ル弗素化１−クロロまたは１−ブロモインダンをプロパ
ルギルアミンと反応させて作ることができる。あるい
は、またこれらのセラミ化合物はプロパルギルアミンを
置換１−インダノンと反応させて相当するイミンを生成
し、次いでイミンの炭素−窒素二重結合を硼水素化ナト
リウムのような適当な薬品と反応させて作ることができ
る。式（Ｉ）の化合物のラセミン混合物を作る他の方法
は式 (II) ：
【化８】 で表わされるラセミ弗素化１−アミノインダンを、臭化
プロパルギルまたは塩化プロパルギルと有機または無機
塩基の存在で、必要に応じて適当な溶剤の存在で反応
し、および必要に応じて生成する式（Ｉ）の遊離塩基を
その製薬的に許容しうる付加塩に添加することを含んで
いる。
【００２３】弗素化１−アミノインダンの（＋）および
（−）鏡像体のラセミ混合物は、相当するオキシムを、
例えば酢酸においてＺｎで化学還元することにより、ま
たは接触水素添加により作ることができる。弗素化イン
ダン−１−オンは、例えば弗素化塩化ジヒドロ桂皮酸を
縮合剤として塩化アルミニウムまたは他のルイス酸を用
いてフリーデル・クラフト還元することにより作ること
ができる。弗素化塩化ジヒドロ桂皮酸は調製することが
できる。
【００２４】式（Ｉ）の化合物の鏡像体は式（Ｉ）の化
合物の（＋）および（−）鏡像体のラセミ混合物を光学
分割することにより得ることができる。この分割は当業
技術者において周知の普通の分割方法によって達成する
ことができる（Ｊ．ジャクエス、Ａ．コレットおよび
Ｓ．ウイレン氏「Enantioners, Kacemates and Resolut
ions」Pub. John Wiley & Sons, ニューヨーク(1981)。
例えば分解はキラル カラム(chiral colrmn) における
分取クロマトグラフィーにより行うことができる。他の
適当な分解方法はキラル酸 (chiral acid)、例えば酒石
酸、マレイン酸、マンデル酸、またはＮ−アセチル ロ
イシンのようなアミノ酸のＮ−アセチル誘導体によりジ
アステレオマー塩を形成し、次いで再結晶により所望の
鏡像体のジアステレオマー塩を分離する。
【００２５】本発明において、式（Ｉ）の化合物の
（＋）鏡体は式 (II) ：
【化９】 で表わされる弗素化１−アミノインダンの光学活性
（−）鏡像体から、有機または無機塩基の存在で、およ
び随意に適当な溶剤の存在で臭化プロパルギルまたは塩
化プロパルギルと反応させて直接に作ることができ、必
要に応じて生成する式（Ｉ）の（−）鏡像遊離塩基(ena
ntomeric free base) をその製薬的に許容しうる酸に転
化することができる。
【００２６】上記反応に用いる適当な有機または無機塩
基は、例えばトリエチルアミン、ピリジン、アルカリ金
属炭酸塩または重炭酸塩を挙げることができる。反応を
溶剤の存在において行う場合には、溶剤は、例えばトル
エン、塩化メチレンおよびアセトニトリルから選択する
ことができる。上述する化合物を作る好ましい方法は、
塩基として炭酸カリウムおよび溶剤としてアセトニトリ
ルを用いる、弗素化（−）−１−アミノインダン間の塩
化プロパルギルによる反応である。
【００２７】一般に、弗素化１−アミノインダン間の上
記反応は未反応第一アミン、所望とする第二アミンおよ
び第三アミン、すなわち、Ｎ，Ｎ−ビスプロパルギルア
ミノ生成物の混合物を生ずる。所望とする第二アミン、
すなわち、弗素化Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダ
ンは、制限されないがクロマトグラフィー、蒸留および
選択抽出を含む普通の分離方法により分離することがで
きる。式 (II) の化合物およびその酸付加塩は新規な化
合物である。式（Ｉ）の化合物の製造における中間体で
あるこれらの化合物はラセミ化合物として、および
（−）鏡像体として与えられる。
【００２８】あるいは、また弗素化（−）−１−アミノ
インダンは弗素化１−インダノンを光学活性アミンと反
応させ、次いで生成するイミンの炭素−窒素二重結合を
酸化白金、ラネーニッケルのような適当な触媒上で水素
化により還元するか、または例えば硼化水素ナトリウム
による化学還元する適当な光学活性アミンは、例えばα
−フェニルエチルアミンの対掌体またはアミン酸のエス
テル、例えばフェニルアラニンを示すことができる。ベ
ンジル系(fenzylic)Ｎ−Ｃ結合は水素化分解により開裂
することができる。
【００２９】また、ハロゲン化（−）アミノインダン
は、式 (III)：
【化１０】 で表わされる化合物のラセミ混合物を、好ましくはバチ
ルス リケニホルミス(Bacillus licheniformis)から分
離した酸素スブチリンＡを用い、３−メチル−３−ペン
タノールにおいて、アミル化剤としてトリフルオロエチ
ルブチラートで酵素媒介(enzyme mediated) 選択アシル
化し、これによりアシル化（＋）鏡像体フルオロ−１−
アミノインダンおよびフルオロ−１−アミノインダンの
非アシル化（−）鏡像体を含む混合物を生成することに
より生成することができ、および生成するハロゲン化
（−）−１−アミノインダンを相当する（＋）−アミド
からクロマトグラフィー、蒸留、選択抽出により、また
は遊離塩基を適当な酸付加塩に転化することによりおよ
びその再結晶することにより容易に分離することができ
る。
【００３０】最後に、（＋）−フルオロ−Ｎ−プロパル
ギル−１−アミノインダンは、分離（−）フルオロ−１
−アミノインダンを臭化プロパルギルまたは塩化プロパ
ルギルと有機または無機塩基の存在で、必要に応じ適当
な溶剤の存在で反応させ、および遊離塩基として形成し
た（＋）フルオロ−Ｎ−プロパルギル−１−アミノイン
ダンまたはその製薬的に許容しうる酸付加塩を分離する
ことによって作ることができる。
【００３１】弗素化（−）−１−アミノインダンを生成
する付加方法は、上述するようにインダン−１−オン
オキシムエーテルの還元であり、この場合エーテルのア
ルキル部分は、光学的に純粋なキラル中心を含有してい
る。あるいは、またイミンまたはオキシムのような炭素
−窒素結合を含む弗素化インダン−１−オンの非キラル
誘導体はキラル還元剤、例えば水素化アルミニウムリチ
ウムおよびエフェドリンの錯体で還元することができ
る。
【００３２】本発明の化合物の製薬的に許容しうる酸付
加塩は、遊離塩基の形態の式（Ｉ）の化合物を所望とす
る酸により適当な溶剤の存在において普通の方法により
反応することにより作ることができる。同様にして、酸
付加塩は当業技術において周知の方法により遊離塩基の
形態に、または他の酸付加塩に直接転化することができ
る。
【００３３】それ故、本発明は、また式 (III)（式中、
Ｘがハロゲンである）の（−）鏡像体を生成する方法を
提供するもので、この方法は (a) 式 (III)( 式中、Ｘがハロゲンである）の化合物の
ラセミ混合物をバチルス リケニホルミスから分離した
酵素スブチリシンＡを用いて選択アシル化し、これによ
りハロゲン化−１−アミノインダンのアシル化（＋）鏡
像体、およびハロゲン化−１−アミノインダンの非アシ
ル化（−）鏡像体を含む混合物を生成し、および (b) （−）ハロゲン化−１−アミノインダンをアシル化
（＋）ハロゲン化−１−アミノインダンからクロマトグ
ラフィー、蒸留、選択抽出、または遊離塩基の適当な酸
付加塩への転化およびその再結晶により分離することを
含んでいる。
【００３４】
【実施例】次に、本発明を特定の実施例について説明す
るが、これらに制限されるものではない。
【００３５】実施例１ ５−フルオロ−１−アミノイン
ダン ３−フルオロベンズアルデヒド（10ｇ）、マロン酸（1
5.6ｇ）およびピペリジン(0.7ml) をピリジン（35ml）
に溶解した溶液を 3.5時間にわたり還流加熱した。室温
に冷却した後、反応混合物を氷水（210ml ）および濃塩
酸（56ml）の混合物に加えた。沈澱物を濾過により分離
し、メタノール／水から再結晶して３−フルオロ桂皮酸
（11.3ｇ）を得た。
【００３６】３−フルオロ桂皮酸（11ｇ）、水酸化ナト
リウム（ 2.7ｇ）、および340ml の水中３％ナトリウム
アマルガム（ 220ｇ）の混合物を70〜80℃で一夜にわた
り加熱した。水溶液を水銀残留物から傾瀉し、濃塩酸
（35ml）でｐＨ２に酸性にし、０℃に冷却し、生成した
沈澱３−フルオロヒドロ桂皮酸（10ｇ）を濾過により分
離した。
【００３７】３−フルオロヒドロ桂皮酸（28ｇ）を塩化
チオニル(90mol）に溶解した溶液を３時間にわたり還流
加熱した。３−フルオロヒドロシンナモイル クロソド
（27ｇ）を蒸留（150 〜110 ℃ ca 20 mmＨｇ）により
分離した。
【００３８】３−フルオロジヒドロシンナモイル クロ
リド（15.4ｇ）を二硫化炭素（78ml）に溶解した溶液
を、塩化アルミニウム（13.9ｇ）および二硫化炭素（30
0ml ）の冷（−５℃）混合物に30分間にわたり滴下し
た。この時間中、30分間にわたり滴下した。この時間
中、30分間にわたり、混合物を室温に加温し（１時
間）、次いで還流加熱（１時間）し、最後に揮発物を減
圧下で蒸留により除去した。残留物を塩化メチレンに溶
解し、10％水酸化ナトリウム水溶液および水で順次に洗
浄した。乾燥（硫酸マグネシウム）し、および溶剤を真
空中で除去した後、５−フルオロインダノン（２ｇ）を
ヘキサンから再結晶により分離した。
【００３９】５−フルオロインダノン（10ｇ）、ヒドロ
キシルアミン塩酸塩（９ｇ）、炭酸カリウム（23ｇ）お
よび水（3.5ml ）を96％エタノール（40ml）に溶解した
溶液を還流し、ｃａ45に冷却し、追加ヒドロキシルアミ
ン塩酸塩（ 4.5ｇ）および炭酸カリウム（11.5ｇ）を添
加し、さらに30分間にわたり還流した。この時に、混合
物を冷水（300ml ）に注ぎ、氷浴において１時間にわた
り攪拌し、５−フルオロインダノン オキシム（ 9.8
ｇ）を濾過により分離した。
【００４０】上記オキシム（20.2ｇ）を酢酸（200ml ）
に溶解した攪拌溶液に、25〜35℃の温度に維持しなが
ら、３時間にわたり亜鉛粉末（20.2ｇ）を添加した。生
成混合物を室温でさらに12時間にわたり攪拌した。固形
分を濾過により除去し、濾液を真空中で濃縮した。濃縮
濾液を水とトルエンとの間に分配し、水相を水酸化アン
モニウムでｐＨ12に調整し、トルエンで抽出した。溶剤
を真空中で除去し、５−フルオロ−１−アミノインダン
（17.8ｇ）を着色油状物として得た。 ＩＲ: 690, 748, 815, 864, 929, 1126, 1244, 1315, 1
377, 1433, 1454, 1485, 1595, 1614, 2800, 3000, 330
0 cm-1 ＮＭＲ: 1.81, 2.4, 2.8, 6.8, 7.2; m/e 151.0786（Ｃ
9 Ｈ10ＮＦ）;
【００４１】実施例２ ４−フルオロ−１−アミノイン
ダン 本例では、２−フルオロベンズアルデヒドを３−フルオ
ロベンズアルデヒドの代わりに用いる以外は、実施例１
に記載する手順を繰返し行って４−フルオロ−１−アミ
ノインダン（全収率47％）を得た。 ＩＲ: 708, 780, 1170, 1242, 1290, 1377, 1472, 158
7, 1624, 2800, 2950,3200cm-1 ＮＭＲ: 1.7, 2.1, 2.7, 2.9, 3.1, 4.3, 6.8, 7.0, 7.
1; m/e: 151.0782(Ｃ9 Ｈ10ＮＦ)
【００４２】実施例３ ６−フルオロ−１−アミノイン
ダン 本例では、４−フルオロベンズアルデヒドを３−フルオ
ロベンズアルデヒドの代りに用いる以外は、実施例１に
記載する手順を繰返し行って６−フルオロ−１−アミノ
インダン（全収率29％）を得た。 ＩＲ: 694, 740, 770, 812, 844, 870, 912, 1130, 116
3, 1253, 1441, 1483,1597,1612, 2800, 3000, 3300cm
-1 ＮＭＲ: 1.5, 2.1, 2.8, 6.8, 7.1; m/e 151.0774 Ｃ9
Ｈ10ＮＦ;
【００４３】実施例４ （−）−６−フルオロ−１−ア
ミノインデン ６−フルオロ−１−アミノインダン（ 4.2ｇ）をメタノ
ール（10ml）に溶解した溶液を、Ｌ−Ｎ−アセチル−メ
チル−３，４−ジメトキシフェニルアラニン（7.8ｇ）
をメタノール（30ml）に溶解した澄んだ加熱溶液に添加
した。混合物を冷却しながら攪拌した。生成物をメタノ
ールからカーボンブラック（ 0.5ｇ）により２回結晶
し、ＨＰＬＣ（キラル カラム）により調べた。かよう
にして、（−）−６−フルオロ−１−アミノインダンを
10％水酸化ナトリウム水溶液から塩化メチレンにより抽
出し、乾燥し、および蒸発して得た。 〔α〕D −7.9 °( ｃ２％，ＥｔＯＨ） 分光特性は実施例３の化合物と同様であった。
【００４４】実施例５ （＋）−６−フルオロ−１−ア
ミノインダン （＋）−６−フルオロ−１−アミノインデンを、実施例
４の手順により（−）一対掌体を分離した後、母液から
結晶させ、同じ溶剤から繰返し結晶させた。（＋）−６
−フルオロ−１−アミノインダンを10％水酸化ナトリウ
ム水溶液から塩化メチレンにより抽出、乾燥しおよび蒸
発して得た。分光特性は実施例３の化合物と同様であっ
た。
【００４５】実施例６ （−）−４−フルオロ−１−ア
ミノインダン 本例では、４−フルオロ−１−アミノインダンを６−フ
ルオロ−１−アミノインダンの代りに用いる以外は、実
施例４の手順を繰返し行って（−）−４−フルオロ−１
−アミノインダン（収率50％）を得た。分光特性は実施
例２の化合物と同様であった。
【００４６】実施例７ （−）−５−フルオロ−１−ア
ミノインダン 本例では、５−フルオロ−１−アミノインダンを６−フ
ルオロ−１−アミノインダンの代りに用いる以外は、実
施例４の手順を繰返し行って（−）−５−フルオロ−１
−アミノインダン（収率25％）を得た。分光特性は実施
例１の化合物と同様であった。
【００４７】実施例８ （−）−６−フルオロ−１−ア
ミノインダン 20ｇのラセミ６−フルオロ−１−アミノインダンおよび
60mlのトリフルオロエチル ブチラートを400ml の３−
メチル−３−ペンタノールに溶解した溶液を２ｇのスブ
チリシンＡで処理した。生成懸濁物をオービタル振盪機
において200ppmで、40℃72時間にわたり振盪し、この時
に酵素を濾過により除去し、濾液を１Ｍ塩酸水溶液で抽
出した。水層を塩化メチレンで逆滴定し、凍結乾燥して
（−）−６−フルオロ−１−アミノインダンをＨＣｌ塩
として得た（収量10ｇ）。このＨＣｌ塩を10％の水酸化
ナトリウム水溶液に懸濁させ、塩化メチレンで抽出し、
乾燥し、および蒸発して遊離塩基を得た。かようにして
得た遊離塩基は99％光学純度で、実施例４の化合物と同
様の分光特性を有していた。
【００４８】実施例９ （−）−５−フルオロ−１−ア
ミノインダン 本例では、５−フルオロ−１−アミノインダンを６−フ
ルオロ−１−アミノインダンの代りに用い、実施例８に
記載する手順を繰返し行って99％光学純度で（−）−５
−フルオロ−１−アミノインダンを得た。
【００４９】実施例10 （−）−４−フルオロ−１−ア
ミノインダン ラセミ４−フルオロ−１−アミノインダンを６−フルオ
ロ−１−アミノインダンの代りに用い、実施例８に記載
する手順を繰返し行って99％光学純度で（−）−４−フ
ルオロ−１−アミノインダンを得た。
【００５０】実施例11 ５−フルオロ−Ｎ−プロパルギ
ル−１−アミノインダン塩酸塩 ５−フルオロ−１−アミノインダン（ 6.2ｇ）、炭酸カ
リウム（ 7.4ｇ）およびアセトニトリル（54ml）の混合
物を窒素下で60℃に加熱した。塩化プロパギル（ 3.3
ｇ）を添加し、加熱を一夜にわたり継続した。アセトニ
トリルを蒸発し、生成物を塩化メチレンと10％水酸化ナ
トリウム水溶液との間に分配した。
【００５１】５−フルオロ−Ｎ−プロパルギル−１−ア
ミノインダン塩酸塩の遊離塩基をシリカゲル上において
フラッシュ カラム クロマトクラフィーにより分離し
た。この塩基のエーテル性溶液を塩化水素ガスで処理
し、５−フルオロ−Ｎ−プロパルギル−１−アミノイン
ダン塩酸塩(2.8ｇ）を濾過により分離した。 Ｍ.p. 178.4 ℃（分解を伴う）; ＩＲ（ＫＢｒ） 899,
1216, 1437, 1491, 2359, 2928, 3287cm-1 Ｃ12Ｈ15Ｃ
ｌＦＮについて計算値％Ｃ63.86,Ｈ5.81, Ｎ6.21, Ｃｌ
15.71;実測値％Ｃ63.38,Ｈ5.69, Ｎ6.33，Ｃｌ15.00
【００５２】実施例12 ４−フルオロ−Ｎ−プロパルギ
ル−１−アミノインダン塩酸塩 本例では、４−フルオロ−１−アミノインダンを５−フ
ルオロ−１−アミノインダンの代りに用いる以外は、実
施例11に記載する手順を繰返し行い、４−フルオロ−Ｎ
−プロパルギル−１−アミノインダン塩酸塩を29％収率
で得た。 Ｍ.p. 191.3 ℃（分解を伴う）; ＩＲ（ＫＢｒ）771, 1
045, 1248, 1473, 1586,2400, 2653, 2719, 2949, 3200
cm -1; m/e 190. Ｃ12Ｈ15ＣｌＦＮについて計算値％Ｃ
63.86,Ｈ5.81, Ｎ6.21, Ｃｌ15.71;実測値％Ｃ63.66,Ｈ
58, Ｎ6.15, Ｃｌ15.54
【００５３】実施例13 ６−フルオロ−１−プロパルギ
ルアミノインダン 本例では、６−フルオロ−１−アミノインダンを５−フ
ルオロ−１−アミノインダンの代りに用いる以外は、実
施例11に記載する手順を繰返し行い、６−フルオロ−１
−プロパルギルアミノインダンを44％収率で得た。
【００５４】実施例14 （＋）−４−フルオロ−Ｎ−プ
ロパルギル−１−アミノインダン塩酸塩 本例では、（−）−４−フルオロ−１−アミノインダン
を５−フルオロ−１−アミノインダンの代りに用いる以
外は、実施例11に記載する手順を繰返し行い（＋）−４
−フルオロ−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン塩
酸塩を70％収率で得た。 Ｍ.p.218.9℃（分解を伴う）; 〔α〕Ｄ＋10.7（ｃ,0.4
％，Ｈ2 Ｏ）；ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）2.35ｍ，2.65ｍ，3.00
ｍ，3.93ｓ，4.8 ｓ，5.00ｍ，7.15ｍ，7.33ｍppm; m/e
189.09; ＩＲ（ＫＢｒ） 771, 1248, 1583, 2438, 2655, 2718,
2849, 2945, 3239cm-1; Ｃ12Ｈ15ＣｌＦＮについて：計
算値％Ｃ63.86,Ｈ5.81, Ｎ6.21, Ｃｌ15.71;実測値％Ｃ
64.01,Ｈ5.74, Ｎ6.05, Ｃｌ15.80
【００５５】実施例15 （＋）−５−フルオロ−Ｎ−プ
ロパルギル−１−アミノインダン塩酸塩 本例では、（−）−５−フルオロ−１−アミノインダン
を５−フルオロ−１−アミノインダンの代りに用いる以
外は、実施例11に記載する手順を繰返し行い、（＋）−
５−フルオローＮ−プロパルギル−１−アミノインダン
塩酸塩を50％収率で得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）2.35ｍ，2.8 ｍ，3.3 ｍ，3.6
ｓ，4.6 ｄ，6.8 ｍ，7.6 ｍppm; m/e 189.09;ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）690, 713, 833, 945, 1016, 1238, 1252,1420, 1
444, 1487, 1600, 1625, 2100, 2400, 2500, 2900, 325
0cm-1；〔α〕D＋23.5°(c,0.2％，Ｈ2 Ｏ）；Ｍ．ｐ．
192 ℃（分解を伴う）； Ｃ12Ｈ15ＣｌＦＮについて；計算値％Ｃ63.86,Ｈ5.81，
Ｎ6.21，Ｃｌ15.71 ;実測値％Ｃ64.52,Ｈ5.68, Ｎ6.35,
Ｃｌ15.47.
【００５６】実施例16 （＋）−６−フルオロ−Ｎ−プ
ロパルギル−１−アミノインダン塩酸塩 本例では、（−）−６−フルオロ−１−アミノインダン
を５−フルオロ−１−アミノインダンの代りに用いる以
外は、実施例11に記載する手順を繰返し行って（＋）−
６−フルオロ−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン
塩酸塩を46％収率で得た。 Ｍ.p. 220.8 ℃（分解を伴う）；〔α〕Ｄ＝＋18.1°
(c,0.3％，Ｈ2 Ｏ); ＩＲ（ＫＢｒ）694, 735, 820, 880, 1042, 1131, 117
3, 1228, 1246, 1256,1365, 1460, 1492, 1584, 1599,
2128, 2438, 2946, 3064, 3224cm-1．Ｃ12Ｈ15ＣｌＦＮ
について：計算値％Ｃ63.86,Ｈ5.81, Ｎ6.21, Ｃｌ15.7
1; 実測値％Ｃ64.39,Ｈ5.54, Ｎ6.21, Ｃｌ15.71.
【００５７】実施例17 （−）−６−フルオロ−Ｎ−プ
ロパルギル−１−アミノインダン塩酸塩 本例では、（＋）−６−フルオロ−１−アミノインダン
を５−フルオロ−１−アミノインダンの代りに用いる以
外は、実施例11に記載する手順を繰返し行って（−）−
６−フルオロ−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン
塩酸塩を61％収率で得た。 Ｍ.p. 220 ℃；〔α〕Ｄ＝−17.7°; ＩＲ1 （ＫＢｒ）
828, 1130, 1228, 1493, 1597, 2440, 2633, 2945, 322
9cm -1
【００５８】実施例18 ６−クロロ−Ｎ−プロパルギル
−１−アミノインダン塩酸塩 本例では、６−クロロ−１−アミノインダンを５−フル
オロ−１−アミノインダンの代りに用いる以外は、実施
例11に記載する手順を繰返し行って６−クロロ−Ｎ−プ
ロパルギル−１−アミノインダン塩酸塩を33.1％収率で
得た。 Ｍ.p. 191.7 ℃（分解を伴う）；ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ） 2.3
ｍ,2.5ｍ,3.1ｍ, 3.93ｓ，4.9d，５ｍ ppm; m/e 205.06
58および207.0640. ＩＲ（ＫＢｒ）760, 812, 1091, 1259, 1472, 1578, 15
99, 1651, 1700, 2900, 3300, cm-1; Ｃ12Ｈ13ＮＣｌに
ついて：計算値％Ｃ59.52,Ｈ5.41, Ｎ5.78, Ｃｌ29.28; 実測値％Ｃ59.80,Ｈ5.33, Ｎ5.61, Ｃｌ29.11.
【００５９】実施例19 ４，６−ジフルオロ−Ｎ−プロ
パルギル−１−アミノインダン塩酸塩 本例では、４，６−ジフルオロ−１−アミノインダンを
５−フルオロ−１−アミノインダンの代りに用いる以外
は、実施例11に記載する手順を繰返し行って４，６−ジ
フルオロ−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン塩酸
塩を61.8％収率で得た。 Ｍ.p. 218.8 ℃（分解を伴う）；ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）1.1
6, 2.36ｍ, 2.63ｍ, 3.02ｍ，3.98ｓ，7.01ｓ，7.18ｄ;
m/e 207.0817; ＩＲ（ＫＢｒ）851, 872, 980, 995, 1055, 1113, 133
5, 1447, 1462, 1487,1584, 1601, 1630, 2400, 2700,
2950, 320 cm-1 Ｃ12Ｈ12ＮＣｌＦ2 について；計算値％Ｃ59.15,Ｈ4.9
6, Ｎ5.75, Ｃｌ14.55;実測値％Ｃ59.41,Ｈ5.19, Ｎ5.6
1, Ｃｌ13.98.
【００６０】実施例20 製薬の調整 代表的な製薬を次の配合により調整した。各錠剤は次の
成分を配合して作った： ６−フルオロ−Ｎ−プロパルギル 3.0mg アミノインダン塩酸塩 プレゲル化（pregelatinized）澱粉 11.0 澱粉 48.5 微結晶質セルロース 80.0 エチルセルロース 1.0 タルク 1.5 ───────── 全重量 145.0 賦形剤および有効粒子をインプロピルアルコールとブレ
ンドした。混合物をタルクとブレンドし、錠剤に圧縮し
た。類似する配合物を本発明の化合物のそれぞれについ
て当業技術により調製した。
【００６１】実施例21 錠剤組成物 各錠剤には次の成分を含有させた： ６−フルオロ−Ｎ−プロパルギル 5.0mg −１−アミノインダン塩酸塩 Ｌ−ドーパ 100.0mg カルビドーパ 25.0mg プレゲル化澱粉 24.0mg 澱粉 40.0mg 微結晶質セルロース 49.5mg アルコールＵＳＰを 顆粒化に必要な程度に加えた。類
似する配合物を本発明の化合物のそれぞれについて当業
技術により調製した。
【００６２】実施例22 インビボＭＡＯ活性の抑制 実験計画案：これらの実験を、Ｋ．Ｆチプトンおよび
Ｍ．Ｂ．Ｈ．ヨージム氏「ＣＩＢＡSymposium No.39」
編集者：Ｇ．Ｅ．Ｗ．ウルステンホルムおよびＪ．ナイ
ト氏、エルセビアー，アムステルダム，1976ページ 39
3 〜403 の計画案により実施した。ＭＡＯ酵素源を 600
ｇで15分間にわたり遠心処理した 0.3Ｍスクロースにお
けるラット脳のホモジネートにした。上澄み液を0.05Ｍ
リン酸緩衝液に適当に稀釈し、後述する興味ある化合物
の一連の稀釈物により37℃で20分間にわたり予備温置し
た。次いで、14Ｃ−標識基質（２−フェニルエチルアミ
ン（ＰＥＡと後述する）; ５−ヒドロキシトリプタミン
（５−ＨＴと後述する))を添加し、温置をさらに20分間
（ＰＥＡ）または30〜45分間（５−ＨＴ）について継続
した。基質濃度は20μＭ（ＰＥＡ）または１ｍＭ（５−
ＨＴ）にした。ＰＥＡの場合、酵素濃度を選択し、10％
より多くない基質を反応中、代謝させた。次いで、反応
をトラニルシプロミンの添加（最終濃度１ｍＭ）により
停止し、温置物（incubate）をアンバーライトＣＧ−50
の小型カラム上で濾過し、ｐＨ6.3 ＮＩ緩衝した。カラ
ムを1.5ml の水で洗浄し、溶出液をプールし、放射含量
（radioactive content)を液体シンチレーションスペク
トロメーターで測定した。アミン基質は全体としてカラ
ムに保持されるから、溶出液の放射能はＭＡＯ活性の結
果として形成した中性および酸性代謝産物の生成を示
す。試料におけるＭＡＯの活性は、適当な空試験値を控
除した後、抑制剤の不存在における制御活性の百分率と
して表わされる。ＰＥＡを基質として用いて測定した活
性はＭＡＯ−Ｂ活性として示し、および５−ＨＴを基質
として用いて測定した活性をＭＡＯ−Ａ活性として示し
た。各化合物の抑制活性をインビトロで別々に調べ、表
１に示す。
【００６３】表１に示す結果は、本発明の弗素化プロパ
ルギルアミノインダンが出発（parent）非ハロゲン化化
合物より驚くほど高い選択ＭＡＯ−Ｂ抑制であることを
示している。本発明の好ましい化合物: （＋）−６−Ｆ
−プロパルギル−Ｎ−アミノインダンは出発非ハロゲン
化化合物より選択性が高く、および他の弗素化誘導体よ
り選択性が高いことを示している。
【００６４】
【表１】
【００６５】実施例23 ＭＡＯ活性Ｅｘ−ｖｉｖｏの抑
制：急性処理 実験計画案：体重 250±20ｇのラット（雄のSprague-Da
wleyから得た）を所望の化合物により腹腔内注射（ip）
または経口摂食（oral gavage)(PO)で処理し、２時間後
に断頭した。３匹のラットのグループを化合物の各投与
レベルについて用い、ＭＡＯ活性を脳および肝臓におい
て上述した一般技術を用いて測定した。各温置における
タンパク質の量をフォリン−ローリー法（Folin-Lonery
method)を用いて測定し、酵素活性を各タンパク質mgに
ついて温置時間に当り代謝した基質ｎモルとして計算し
た。抑制剤で処理した動物からの組織におけるＭＡＯの
活性を、賦形剤だけを投与（経口摂食の場合、水；また
は腹腔内注射の場合、0.9 ％食塩水）した対照動物のグ
ループにおける酵素活性の百分率として表わし、上述す
るようにして殺した。結果を表２に示す：
【００６６】ex-vivo 実験は、本発明の１−プロパルギ
ルアミノインダンのモノ弗素化誘導体が、ＭＡＯ−Ａが
６−クロロ誘導体より高いのに比べて、ＭＡＯ−Ｂの抑
制における効力および選択性が高いことを示している。
【００６７】
【表２】
【００６８】実施例24 インビボ チラミン相乗作用 実験計画案：雄のラット（体重 310±20ｇ)(各グループ
について５〜10匹）を所望化合物を５mg/kg の経口投与
（摂食）で処理した。
【００６９】前の日に、尾部動脈カニューレ挿入して直
接血圧測定した。実験の日に、カニューレを圧力変換器
に連結した。動物を自由にし、圧力測定中、ガラス側面
を有し、かつ上部を開放したタンクに保持した。チラミ
ンを摂食により投与量（５，10および20mg/kg)を高めな
がら、30分間の間隔をおきながら経口投与した。所望と
する化合物は、チラミンの最後の投与後、30分して投与
した。チラミンを再び上述するように投与量を高めなが
ら、所望とする化合物の投与後１時間して投与した。チ
ラミンのみでは血圧が増すが、この血圧は化合物により
増強された。
【００７０】チラミン増強効果を、チラミンだけ（20mg
/kg)で測定した血圧曲線下の面積と所望とする化合物お
よびチラミンの投与後に測定した血圧曲線下の面積との
間の割合として計算した。
【００７１】結 果 結果を表３に示す。３種の弗素化プロパルギルアミノイ
ンダンは５mg/kg のこの投与量で血圧にチラミン作用の
ある効力を生じた。（＋）−６−Ｆ−Ｎ−プロパルギル
−１−アミノインダンは（＋）−５−Ｆおよび（＋）−
４−Ｆ誘導体と比べて極めて低い効力効果（potentiati
ng sffect)を有していた。
【００７２】この実験結果は、弗素化誘導体、特にその
（＋）鏡像体のＭＡＯ−Ｂ選択性が非選択ＭＡＯ−抑制
剤により生じたチラミン効力効果（「チーズ効果」）を
抑制することを示している。このチラミン効力効果は非
選択ＭＡＯ−抑制剤の臨床使用を妨げる主な理由の一つ
のである。これに関して好ましい化合物は、５mg/kg体
重の高い投与量においてチラミンの有意な効力を生じな
い（＋）−６−Ｆ−プロパルギル−１−アミノインダン
である。ラットにおける脳ＭＡＯ−Ｂ抑制剤についての
ＥＤ50は0.14mg/kg であり、実際上、35回以上の投与
は、チラミン効力がなく、臨床使用に安全であることを
示している。
【００７３】
【表３】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ルツ レビー イスラエル国 テル−アヴィヴ 69415 アルターマン ストリート ７ (72)発明者 アレックス ベインバーグ イスラエル国 レハボト 76281 アハロ ニィ イスラエル ５／16 (72)発明者 ウィリー ゴルデンバーグ イスラエル国 イェルサレム 93461 リ ブカ ストリート ７エイ／７ (72)発明者 ジョン フィンバーグ イスラエル国 ティボン 36000 ベン ツビ ストリート 15 (72)発明者 ムサ ヨーディム イスラエル国 ハイファ 32763 ハンキ ン ストリート 18 (72)発明者 エリーエ グトマン イスラエル国 ハイファ 34752 アフザ クロッチ ストリート ２

Claims (28)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 で表わされるＮ−プロパルギル−１−アミノインダンの
    モノ弗素化誘導体およびその製薬的に許容しうる付加
    塩。
  2. 【請求項２】 ４−フルオロ−Ｎ−プロパルギル−１−
    アミノインダンまたはその製薬的に許容しうる酸付加
    塩。
  3. 【請求項３】 ５−フルオロ−Ｎ−プロパルギル−１−
    アミノインダンまたはその製薬的に許容しうる酸付加
    塩。
  4. 【請求項４】 ６−フルオロ−Ｎ−プロパルギル−１−
    アミノインダンまたはその製薬的に許容しうる酸付加
    塩。
  5. 【請求項５】 請求項１の化合物またはその製薬的に許
    容しうる付加塩の光学的に純粋な（＋）鏡像体。
  6. 【請求項６】 請求項１の化合物またはその製薬的に許
    容しうる付加塩の光学的に純粋な（−）鏡像体。
  7. 【請求項７】 請求項２の化合物またはその製薬的に許
    容しうる付加塩の光学的に純粋な（＋）鏡像体。
  8. 【請求項８】 請求項３の化合物またはその製薬的に許
    容しうる付加塩の光学的に純粋な（＋）鏡像体。
  9. 【請求項９】 請求項４の化合物またはその製薬的に許
    容しうる付加塩の光学的に純粋な（＋）鏡像体。
  10. 【請求項１０】 有効成分として請求項１に規定した化
    合物および製薬的に許容しうる担体を含む薬剤。
  11. 【請求項１１】 経口、直腸、非経口、局所または経皮
    投与する形態である請求項10記載の薬剤。
  12. 【請求項１２】 各投与単位に１〜20mgの前記有効成分
    を含有させた請求項10または11記載の薬剤。
  13. 【請求項１３】 さらに、Ｌ−ドーパおよびデカルボキ
    シラーゼ抑制剤を含有させた請求項10〜12のいずれか一
    つの項記載の薬剤。
  14. 【請求項１４】 各投与単位が１〜10mgの前記有効成
    分、50〜250 mgのＬ−ドーパおよび10〜25mgのＬ−カル
    ビドーパを含む請求項12または13記載の薬剤。
  15. 【請求項１５】 各投与単位が１〜10mgの前記有効成
    分、50〜250 mgのＬ−ドーパおよび12.5〜50mgのベンゼ
    ラジドを含む請求項12または13記載の薬剤。
  16. 【請求項１６】 パーキンソン病、記憶障害、アルツハ
    イマー形痴呆（ＤＡＴ）、うつ病および小児における過
    酸症候群にかかっている患者の治療用薬剤の製造に用い
    る請求項１〜９のいずれか一つの項に規定した化合物の
    使用。
  17. 【請求項１７】 パーキンソン病、記憶障害、アルツハ
    イマー形痴呆（ＤＡＴ）、うつ病および小児における過
    酸症候群にかかっている患者の治療に用いる請求項１〜
    ９のいずれか一つの項に規定した化合物の使用。
  18. 【請求項１８】 治療有効量の請求項１〜９のいずれか
    一つの項に規定した化合物またはその製薬的に許容しう
    る付加塩を、パーキンソン病、記憶障害、アルツハイマ
    ー形痴呆（ＤＡＴ）、うつ病および過酸症候群にかかっ
    ている患者に投与することを含むことを特徴とする上記
    患者の治療方法。
  19. 【請求項１９】 式II： 【化２】 で表わされるラセミ弗素化１−アミノインダンを臭化プ
    ロパルギルまたは塩化プロパルギルと、有機または無機
    塩基の存在で、必要に応じて適当な溶剤の存在で反応さ
    せ、および必要に応じて請求項１に規定した式Ｉの生成
    遊離塩基をその製薬的に許容しうる酸付加塩に転化する
    ことを特徴とする請求項１に規定したＮ−プロパルギル
    −１−アミノインダンのモノ弗素化誘導体の製造方法。
  20. 【請求項２０】 式II： 【化３】 で表わされる弗素化１−アミノインダンの（−）鏡像体
    を臭化プロパルギルまたは塩化プロパルギルと、有機ま
    たは無機塩基の存在で、必要に応じて適当な溶剤の存在
    で反応させ、および必要に応じて請求項１に規定した式
    Ｉの生成（＋）鏡像化合物遊離塩基をその製薬的に許容
    しうる酸付加塩に転化することを特徴とする請求項５に
    規定した光学的に純粋な（＋）鏡像体の製造方法。
  21. 【請求項２１】 式II： 【化４】 で表わされる化合物のラセミ混合物を臭化プロパルギル
    または塩化プロパルギルと、有機または無機塩基の存在
    で、必要に応じて適当な溶剤の存在で反応させ、および
    生成ラセミ弗素化１−プロパルギルアミノインダンの
    （＋）鏡像形態をクロマトグラフィー、蒸留、選択抽
    出、または遊離塩基の適当な酸付加塩への転化およびそ
    の分別再結晶によって分離することを特徴とする請求項
    ５に規定した光学的に純粋な（＋）鏡像体の製造方法。
  22. 【請求項２２】 式III ： 【化５】 （式中、ｘはハロゲンを示す）で表わされるハロゲン化
    １−アミノインダン（−）鏡像体のラセミ混合物を適当
    なアシル化剤で、バチルス リケニホルミスから分離し
    た酵素スブチリシンＡの存在で選択アシル化し、これに
    よりハロゲン化−１−アミノインダンのアシル化（＋）
    鏡像体およびハロゲン化−１−アミノインダンの非アシ
    ル化（−）鏡像体を含む混合物を生成し、および（−）
    ハロゲン化−１−アミノインダンをアシル化（＋）ハロ
    ゲン化−１−アミノインダンからクロマトグラフィー、
    蒸留、選択抽出、または遊離塩基の適当な酸付加塩への
    転化およびその分別再結晶によって分離することを特徴
    とする前記式III のハロゲン化１−アミノインダンの
    （−）鏡像体の製造方法。
  23. 【請求項２３】 鏡像体を式III(式中、ｘが弗素であ
    る）のハロゲン化１−アミノインダンの（−）鏡像体と
    する請求項22記載の方法。
  24. 【請求項２４】 (i) 式II： 【化６】 で表わされる化合物のラセミ混合物を適当なアシル化剤
    で、バチルス リケニホルミスから分離した酵素スブチ
    リシンＡの存在で選択アシル化し、これによりフルオロ
    −１−アミノインダンのアシル化（＋）鏡像体およびフ
    ルオロ−１−アミノインダンの非アシル化（−）鏡像体
    を含む混合物を生成し； (ii) （−）フルオロ−１−アミノインダンをアシル化
    （＋）フルオロ−１−アミノインダンからクロマトグラ
    フィー、蒸留、選択抽出、または遊離塩基の適当な酸付
    加塩への転化およびその分別再結晶によって分離し；お
    よび (iii) 分離（−）フルオロ−１−アミノインダンを臭
    化プロパルギルまたは塩化プロパルギルと、有機または
    無機塩基の存在で、必要に応じて適当な溶剤の存在で反
    応させ、および遊離塩基の形態として形成した、または
    その製薬的に許容しうる酸付加塩の形態での（＋）フル
    オロ−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンを分離す
    ることからなることを特徴とする請求項５の（＋）−フ
    ルオロ−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンの製造
    方法。
  25. 【請求項２５】 ラセミ化合物および（−）鏡像形態お
    よびその酸付加塩である式(II)の弗素化−１アミノイン
    ダン。
  26. 【請求項２６】 ラセミ化合物および（−）鏡像形態お
    よびその酸付加塩である４−フルオロ−１−アミノイン
    ダン。
  27. 【請求項２７】 ラセミ化合物および（−）鏡像形態お
    よびその酸付加塩である５−フルオロ−１−アミノイン
    ダン。
  28. 【請求項２８】 ラセミ化合物および（−）鏡像形態お
    よびその酸付加塩である６−フルオロ−１−アミノイン
    ダン。
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