DE69218101T2 - Monofluorierte Derivate von N-Propargyl-1-Aminoindan und deren Verwendung als Monoamino-Oxidaseinhibitoren - Google Patents

Monofluorierte Derivate von N-Propargyl-1-Aminoindan und deren Verwendung als Monoamino-Oxidaseinhibitoren

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Description

  • Die vorliegende Erfindung liegt auf dem Gebiet der selektiven irreversiblen Hemmstoffe für das Enzym Monoaminoxidase (im folgenden MAO) und betrifft neue Propargylamin-Verbindungen, die selektive irreversible Hemmstoffe für die B-Form des Enzyms Monoaminoxidase (im folgenden MAO-B) sind. Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Propargylamin-Verbindungen enthalten, welche besonders vorteilhaft für die Behandlung der Parkinson-Krankheit, von Gedächtnisstörungen und Demenz vom Alzheimer-Typ (DAT), Depressionen und des Hyperaktivitätssyndroms bei Kindern sind.
  • Die Parkinson-Krankheit wird weitläufig als das Ergebnis einer Degeneration der präsynaptischen dopaminergen Neuronen im Gehirn mit nachfolgender Abnahme der freigesetzten Menge des Neurotransmitters Dopamin angesehen. Daher führt eine unzureichende Dopamin-Freisetzung zum Auftreten von Störungen der willkürlichen Muskelkontrolle, die symptomatisch für die Parkinson-Krankheit sind.
  • Verschiedene Verfahren zur Behandlung der Parkinson-Krankheit wurden eingeführt und werden gegenwärtig weitläufig angewandt, beispielsweise die Verabreichung von L-Dopa, einem Vorläufer von Dopamin, zusammen mit einem Decarboxylase-Hemmer wie etwa L-Carbidopa oder Benserazid. Der Decarboxylase- Hemmer schützt das L-Dopa-Molekül vor peripherer Decarboxylierung und stellt so die Aufnahme von L-Dopa durch die verbleibenden dopaminergen Neuronen im Striatum des Gehirns sicher. Hier wird das L-Dopa in Dopamin umgewandelt, was zu erhöhten Dopamin-Spiegeln in diesen Neuronen führt. Deswegen sind diese Neuronen bei der Reaktion auf physiologische Reize in der Lage, größere Mengen an Dopamin freizusetzen, dessen Menge in etwa den normalen erforderlichen Konzentrationen entspricht. Daher lindert diese Behandlung die Symptome der Krankheit und trägt zum Wohlbefinden der Patienten bei.
  • Allerdings hat diese L-Dopa-Behandlung ihre Nachteile, wobei der hauptsächliche der ist, daß ihre Wirksamkeit nur in den ersten Jahren nach Einsetzen der Behandlung optimal ist. Nach dieser Anfangsphase läßt die klinische Reaktion nach und geht mit abträglichen Nebenwirkungen einher, darunter Dyskinesie, Wirksamkeitsschwankungen über den gesamten Tag ("On-Off-Effekt") und psychiatrische Symptome wie etwa Verwirrtheitszustände, Paranoia und Halluzinationen. Diese Abnahme in der Wirkung der L-Dopa-Behandlung wird einer Reihe von Faktoren zugeschrieben, darunter dem natürlichen Fortschreiten der Krankheit, der Veränderung der Dopamin-Rezeptoren als Folge der erhöhten Dopamin-Produktion oder den erhöhten Spiegeln an Dopamin-Metaboliten sowie pharmakokinetischen Problemen der L-Dopa-Aufnahme (besprochen von Youdim et al., Progress in Medicinal Chemistry, Bd. 21, Kap. 4, S. 138-167 (1984), Hrsg. Ellis und West, Elsevier, Amsterdam).
  • Um die Nachteile der L-Dopa-Behandlung zu überwinden, wurden verschiedene Behandlungen konzipiert, bei denen L-Dopa mit MAO-Hemmern kombiniert wird, mit dem Ziel, den metabolischen Abbau des neu gebildeten Dopamins zu verringern (siehe zum Beispiel US 4 826 875).
  • MAO existiert in zwei Formen, die als MAO-A und MAO-B geläufig sind und Selektivität für verschiedene Substrate und Hemmstoffe aufweisen. Beispielsweise metabolisiert MAO-B Substrate wie etwa 2-Phenylethylamin wirkungsvoller und wird durch (-)-Deprenyl selektiv und irreversibel gehemmt (wie nachstehend beschrieben).
  • Man beachte jedoch, daß das Kombinieren von L-Dopa mit einem Hemmstoff sowohl für MAO-A als auch für MAO-B nicht wünschenswert ist und zu nachteiligen Nebenwirkungen führt, die mit einem erhöhten Spiegel an Catecholaminen im gesamten Zentralnervensystem in Zusammenhang stehen. Zudem ist eine vollständige MAO-Hemmung ebenso unerwünscht, weil sich dadurch die Wirkung sympathomimetischer Amine wie etwa Tyramin potenziert, was zum sogenannten "Cheese-Effekt" führt (besprochen von Youdim et al., Handbook of Experimental Pharmacology, Bd. 90, Kap. 3 (1988), Hrsg. Trendelenburg und Weiner, Springer Verlag). Da gezeigt wurde, daß MAO-B die vorherrschende MAO-Form im Gehirn ist, wurden selektive Hemmstoffe für diese Form somit als ein möglicher Weg dafür angesehen, zum einen eine Verringerung des Dopamin-Abbaus und zum andern gleichzeitig eine Minimierung der systemischen Wirkung der Gesamt-MAO-Hemmung zu erreichen.
  • Einer dieser selektiven MAO-B-Hemmer, (-)-Deprenyl, wurde eingehend untersucht und wird als MAO-B-Hemmer zur Intensivierung der L-Dopa-Behandlung verwendet. Im allgemeinen ist eine solche Behandlung mit (-)-Deprenyl günstig, da sie bei Dosierungen, die nahezu vollständige MAO-B-Hemmung bewirkt, keinen "Cheese-Effekt" hervorruft (Elsworth et al., Psychopharmacology 57, 33 (1978)). Zudem ergibt der Zusatz von (-)-Deprenyl zu einer Kombination von L-Dopa und Decarboxylase-Hemmer für Parkinson-Patienten eine Besserung der Akinesie und des gesamten Leistungsvermögens und führt zur Beseitigung von Schwankungen vom "On-Off"-Typ (besprochen von Birkmayer und Riederer in "Parkinson's Disease" S. 138-149, Springer Verlag (1983)).
  • Somit verstärkt und verlängert (-)-Deprenyl die Wirkung von L-Dopa und ermöglicht eine Verringerung der Dosierung von L-Dopa, wodurch die nachteiligen Wirkungen der L-Dopa-Behandlung eingeschränkt werden.
  • Ein wirkungsstärkerer selektiver Hemmstoff für MAO-B als die racemische Mischung ist das optische Isomer R-(+ )-N-Propargyl-1-aminoindan HCL [R-(+)-PAI HCl], das in vivo und in vitro selektiver ist, wie beschrieben in EP-A-0 436 492.
  • Es ist jedoch überaus wünschenswert, die Selektivität des MAO-Hemmers weiter zu erhöhen, so daß vorzugsweise MAO-B und nicht MAO-A gehemmt wird, wodurch die durch die Hemmung von MAO-A hervorgerufenen Nebenwirkungen minimiert werden.
  • Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in vitro einen überraschend hohen Grad an Selektivität aufweisen, wobei vorzugsweise MAO-B gegenüber MAO-A gehemmt wird.
  • Bei den Verbindungen der vorliegenden Erfindung handelt es sich um Monofluorderivate von N-Propargyl-1-aminoindan-Stereoisomeren und Salzen derselben.
  • US 3 513 244 beansprucht gattungsmäßig und im einzelnen eine große Zahl von sekundären und tertiären Aminoindanen, bei denen angegeben ist, daß sie blutdrucksenkende Wirkung aufweisen. Es findet sich keinerlei Offenbarung der speziellen Verbindungen der vorliegenden Erfindung, und es findet sich kein Hinweis darauf, daß die monofluorierten Derivate von 1-Propargylaminoindan der vorliegenden Erfindung jemals synthetisiert und charakterisiert wurden. Zudem ist angegeben, daß die sekundären und tertiären Aminoindane in US 3 513 244 blutdrucksenkende Wirkung haben, und es findet sich keine Lehre, daß irgendeiner der Vertreter dieser Gruppe irgendeine MAO-B-hemmende Wirkung aufweist.
  • GB 1 003 686 offenbart eine Gruppe von Benzocycloalkan-Verbindungen, wobei das Cycloalkan fünf bis sieben Ringglieder aufweist und mit einer N-(Alkinylalkyl)amino-Gruppe substituiert ist. Dieses Patent erwähnt die Möglichkeit der Substitution des aromatischen Teils des Benzocycloalkan-Ringsystems durch ein oder mehrere Halogenatome. Zwar fallen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung gattungsmäßig in diese Gruppe, doch sind sie nicht speziell offenbart. Bei den in GB 1 003 683 beanspruchten Verbindungen ist angegeben, daß es sich allgemein um Monoaminoxidase-Hemmer handelt, doch findet sich keine Offenbarung irgendeiner Wirkung, durch die MAO-B selektiv bevorzugt gegenüber MAO-A gehemmt wird.
  • Überraschenderweise sind die monofluorierten N-Propargyl-1- aminoindane der vorliegenden Erfindung stärker wirkende selektive MAO-B-Hemmer als irgendeine der anderen Spezies der sowohl in US 3 513 244 als auch in GB 1 003 686 offenbarten Gruppen, wodurch die Hemmung von MAO-B bei niedrigeren Konzentrationen möglich wird. Diese starke Wirksamkeit und hohe Selektivität in vivo ist eine außergewöhnliche und überraschende Eigenschaft der erfindungsgemäßen monofluorierten N-Propargyl-1-aminoindan-Verbindungen und ihrer Salze, die sie nicht mit anderen halogenierten N-Propargyl-1-aminoindanen gemeinsam haben.
  • Die MAO-B-Hemmer der vorliegenden Erfindung können auch zur Behandlung von Patienten mit Demenz vom Alzheimer-Typ (DAT), zur Behandlung von Patienten mit Depressionen sowie zur Behandlung des Hyperaktivitätssyndroms bei Kindern eingesetzt werden. Früher wurden andere MAO-B-Hemmer zur Behandlung von Patienten verwendet, die an diesen Krankheiten leiden (Tariot et al., Psychopharmacology 91, 489-495 (1987); J. Mendlewich und M.B.H Youdim, Brit. J. Psychiat. 142, 508-511 (1983); Perenyi A. et al., PCT/HU89/00044, 17. August 1988).
  • Die vorliegende Erfindung macht neuartige monofluorierte Derivate von 1-Propargylaminoindanen der Formel
  • und pharmazeutisch annehmbare Additionssalze derselben verfügbar.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können racemische Mischungen oder optisch reine Enantiomere sein. Zu den speziellen Verbindungen zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung gehören 4-Fluor-N-propargyl-1-aminoindan, 5-Fluor-N-propargyl-1- aminoindan, 6-Fluor-N-propargyl-1-aminoindan und die optisch reinen Enantiomere derselben.
  • Eine bevorzugte Verbindung dieser Erfindung ist 6-Fluor-N- propargyl-1-aminoindan, und eine besonders bevorzugte Verbindung ist das Enantiomer (+ )-6-Fluor-N-propargyl-1-aminoindan.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend Verbindungen der Formel (I) zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägersubstanzen und/oder Arzneimittelträgern und/oder Verdünnungsmitteln. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können für die orale, rektale, parenterale, topische oder transdermale Verabreichung angepaßt sein. Zu den geeigneten Formen für die orale Verabreichung gehören Tabletten, gepreßte oder überzogene Pillen, Dragees, Kissen, harte oder weiche gelierende Kapseln, Sirupe und Suspensionen. Zu den geeigneten Formen für die parenterale Verabreichung gehören Ampullen oder Fläschchen, die zusätzlich eine wäßrige oder nichtwäßrige Lösung oder Emulsion enthalten. Zu den für die rektale Verabreichung angepaßten Zusammensetzungen zählen Suppositorien mit hydrophilen und/oder hydrophoben Vehikeln.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in der Form von Dosiereinheiten vorliegen, die vorzugsweise 1-20 mg der Verbindung gemäß Formel (I) enthalten. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können zusätzlich Levodopa und einen Decarboxylase-Hemmer wie etwa L-Carbidopa oder Benserazid umfassen. Vorzugsweise umfaßt die pharmazeutische Zusammensetzung 1-20 mg der Verbindung der Formel (I), 50-250 mg Levodopa und 10-25 mg L-Carbidopa. Eine weitere pharmazeutische Zusammensetzung umfaßt 2-10 mg der Verbindung der Formel (I), 50- 250 mg Levodopa und 12,5-50 mg Benserazid.
  • Des weiteren betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der Verbindung der Formel (I) zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung von menschlichen Patienten, die an der Parkinson-Krankheit, Gedächtnisstörungen, Demenz vom Alzheimer-Typ und, bei Kindern, an Hyperaktivitätssyndrom leiden.
  • Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I). Die racemische Mischung der Verbindung der Formel (I) läßt sich herstellen durch Umsetzung von arylfluorierten 1-Chlor- oder 1-Bromindanen mit Propargylamin. Alternativ lassen sich diese Racemate herstellen durch Umsetzung von Propargylamin mit substituierten 1-Indanonen, unter Bildung der entsprechenden Imine, gefolgt von Reduktion der Kohlenstoff-Stickstoff-Doppelbindung mit einem geeigneten Reagenz wie etwa Natriumborhydrid. Ein anderes Verfahren zur Herstellung der racemischen Mischung der Verbindung der Formel (I) umfaßt die Umsetzung eines racemischen fluorierten 1-Aminoindans der Formel
  • mit Propargylbromid oder Propargylchlorid in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, und, falls gewünscht, die Überführung der resultierenden freien Base der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz derselben.
  • Die racemische Mischung der (+)- und (-)-Enantiomere des fluorierten 1-Aminoindans kann durch chemische Reduktion der entsprechenden fluorierten Oxime z.B. mit Zn in Essigsäure oder durch katalytische Hydrierung hergestellt werden. Fluoriertes Indan-1-on kann z.B. durch Friedel-Crafts-Cyclisierung von fluoriertem Dihydrozimtsäurechlorid mit Aluminiumchlorid oder anderen Lewis-Säuren als Kondensationsmittel hergestellt werden. Fluorierte Dihydrozimtsäurechloride können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
  • Die Enantiomere der Verbindungen der Formel (I) lassen sich durch optische Trennung der racemischen Mischungen der (+)- und (-)-Enantiomere der Verbindungen der Formel (I) erhalten. Eine solche Trennung läßt sich mit Hilfe herkömmlicher, dem Fachmann wohlbekannter Methoden bewerkstelligen, etwa denjenigen, die in "Enantiomers, Racemates and Resolutions" von J. Jacques, A. Collet und S. Willen, Pub. John Wiley & Sons, NY 1981, beschrieben sind. Zum Beispiel kann die Trennung durch präparative Chromatographie an einer chiralen Säule durchgeführt werden. Eine andere geeignete Trennmethode ist die Bildung diastereomerer Salze mit einer chiralen Säure wie etwa Weinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure oder N-Acetyl-Derivaten von Aminosäuren wie etwa N-Acetylleucin gefolgt von Umkristallisieren zur Isolierung des diastereomeren Salzes des gewünschten Enantiomers.
  • Gemäß dieser Erfindung können die (+)-Enantiomere der Verbindungen der Formel (I) direkt aus den optisch aktiven (-)-Enantiomeren der fluorierten 1-Aminoindane der Formel
  • hergestellt werden durch Umsetzung mit Propargylbromid oder Propargylchlorid in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base und gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels und, falls gewünscht, Überführung der resultierenden (+)-enantiomeren freien Base der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Säuresalz derselben.
  • Geeignete organische oder anorganische Basen zur Verwendung bei der obigen Reaktion sind z.B. Triethylamin, Pyridin, Alkalimetallcarbonate oder -bicarbonate etc.. Wird die Reaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, so kann dieses z.B. aus Toluol, Methylenchlorid und Acetonitril ausgewählt werden. Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der vorerwähnten Verbindungen besteht in der Reaktion von fluorierten (-)-1-Aminoindanen mit Propargylchlorid unter Verwendung von Kaliumcarbonat als Base und Acetonitril als Lösungsmittel.
  • Die vorstehend beschriebene Reaktion mit fluorierten 1-Aminoindanen ergibt im allgemeinen eine Mischung aus unumgesetzten primären Aminen, den gewünschten sekundären Aminen und tertiären Aminen, nämlich den N,N-Bispropargylamino-Produkten. Die gewünschten sekundären Amine, d.h., die fluorierten N-Propargyl-1-aminoindane, lassen sich mit Hilfe herkömmlicher Trennmethoden abtrennen, darunter, aber nicht beschränkt auf Chromatographie, Destillation und selektive Extraktion.
  • Die Verbindungen der Formel (II) hierin und deren Säureadditionssalze sind neu. Diese Verbindungen, bei denen es sich um Zwischenprodukte bei der Herstellung von Verbindungen der Formel (I) hierin handelt, werden als Racemate und als Enantiomere bereitgestellt, vorzugsweise als (-)-Enantiomere.
  • Alternativ lassen sich die fluorierten (-)-1-Aminoindane herstellen durch Umsetzung von fluoriertem 1-Indanon mit einem optisch aktiven Amin, gefolgt von Reduktion der Kohlenstoff-Stickstoff-Doppelbindung des resultierenden Imins durch Hydrierung über einem geeigneten Katalysator wie etwa Platinoxid, Raney-Nickel, oder durch chemische Reduktion, beispielsweise mit Natriumborhydrid. Geeignete optisch aktive Amine sind zum Beispiel einer der Antipoden von α-Phenylethylamin oder ein Ester einer Aminosäure wie etwa Phenylalanin. Die benzylische N-C-Bindung läßt sich durch Hydrogenolyse spalten.
  • Die fluorierten (-)-Aminoindane lassen sich auch durch enzymvermittelte selektive Acylierung einer racemischen Mischung einer Verbindung der Formel
  • herstellen, vorzugsweise unter Verwendung des aus Bacillus licheniformis isolierten Enzyms Subtilisin A in 3-Methyl-3- pentanol mit Trifluorethylbutyrat als Acylierungsmittel, wodurch eine Mischung gebildet wird, umfassend ein acyliertes (+)-Enantiomer von fluoriertem 1-Aminoindan und ein nichtacyliertes (-)-Enantiomer von fluoriertem Aminoindan; das resultierende fluorierte (-)-1-Aminoindan kann dann ohne weiteres vom entsprechenden (+)-Amid durch Chromatographie, Destillation, selektive Extraktion oder Überführung der freien Base in ein geeignetes Säureadditionssalz und dessen fraktionierte Umkristallisation abgetrennt werden.
  • Schließlich wird das (+)-Fluor-N-propargyl-1-aminoindan hergestellt durch Umsetzen des abgetrennten (-)-Fluor-1-aminoindans mit Propargylbromid oder Propargylchlorid in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, und Isolierung des (+)-Fluor-N-propargyl-1-aminoindans, das als freie Base oder als pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz derselben gebildet wird.
  • Weitere Verfahren zur Herstellung fluorierter (-)-1-Aminoindane sind die wie vorstehend beschriebene Reduktion von Indan-1-onoximethern, wobei die Alkyl-Teile der Ether ein optisch reines chirales Zentrum enthalten. Alternativ kann ein nichtchirales Derivat der fluorierten Indan-1-one, das eine Kohlenstoff-Stickstoff-Doppelbindung enthält, etwa ein Imin oder ein Oxim, mit einem chiralen Reduktionsmittel reduziert werden, z.B. einem Komplex aus Lithiumaluminiumhydrid und Ephedrin.
  • Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der Verbindungen der vorliegenden Erfindung lassen sich nach herkömmlichen Methoden durch Umsetzen der freien Basenformen der Verbindungen der Formel (I) mit den gewünschten Säuren in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels herstellen. In ähnlicher Weise läßt sich ein Säureadditionssalz mit Hilfe von Methoden, die Fachleuten wohlbekannt sind, in die Form der freien Base oder direkt in ein anderes Säureadditionssalz überführen.
  • So stellt die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung eines (-)-Enantiomers der Formel (II) bereit, umfassend:
  • a) die selektive Acylierung einer racemischen Mischung einer Verbindung der Formel (II) mit einem geeigneten Acylierungsmittel in Gegenwart des aus Bacillus licheniformis isolierten Enzyms Subtilisin A, wodurch eine Mischung gebildet wird, umfassend ein acyliertes (+)-Enantiomer von fluoriertem 1-Aminoindan und ein nichtacyliertes (-)-Enantiomer von fluoriertem 1-Aminoindan,
  • b) die Trennung des (-)-Fluor-1-aminoindans vom acylierten (+)-Fluor-1-aminoindan durch Chromatographie, Destillation, selektive Extraktion oder Überführung der freien Base in ein geeignetes Säureadditionssalz und dessen Umkristallisation.
  • Die vorliegende Erfindung soll nun anhand der folgenden, nicht einschränkenden Beispiele im einzelnen beschrieben werden.
    • Beispiel 1: 5-Fluor-1-aminoindan
  • Eine Lösung von 3-Fluorbenzaldehyd (10 g), Malonsäure (15,6 g) und Piperidin (0,7 ml) in Pyridin (35 ml) wurde 3,5 h lang am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in eine Mischung aus Eiswasser (210 ml) und konz. Salzsäure (56 ml) gegeben. Der Niederschlag wurde durch Filtration isoliert und aus Methanol/Wasser umkristallisiert, um 3-Fluorzimtsäure (11,3 g) zu ergeben.
  • Eine Mischung aus 3-Fluorzimtsäure (11 g), Natriumhydroxid (2,7 g), 3% Natriumamalgam (220 g) in 340 ml Wasser wurde über Nacht auf 70-80ºC erhitzt. Die wäßrige Lösung wurde vom Quecksilber-Rückstand dekantiert und mit konz. Salzsäure (35 ml) auf pH 2 angesäuert, auf 0ºC gekühlt, und die resultierende ausgefallene 3-Fluorhydrozimtsäure (10 g) wurde durch Filtration isoliert.
  • Eine Lösung von 3-Fluorhydrozimtsäure (28 g) in Thionylchlorid (90 ml) wurde 3 h lang am Rückfluß erhitzt. Das 3-Fluorhydrocinnamoylchlorid (27 g) wurde durch Destillation (150- 110ºC/ca. 20 mmHg) isoliert.
  • Eine Lösung von 3-Fluordihydrocinnamoylchlorid (15,4 g) in Schwefelkohlenstoff (78 ml) wurde tropfenweise einer kalten (-5ºC) Mischung aus Aluminiumchlorid (13,9 g) in Schwefelkohlenstoff (300 ml) über 30 Minuten zugesetzt. Während dieser Zeit und für 30 Minuten ließ man die Mischung sich auf Raumtemperatur erwärmen (1 h), dann wurde sie auf Rückfluß erhitzt (1 h), und schließlich wurden die flüchtigen Anteile durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid (400 ml) gelöst und nacheinander mit 10% wäßrigem Natriumhydroxid und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen (Magnesiumsulfat) und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde 5-Fluorindanon (2 g) durch Umkristallisieren aus Hexan isoliert.
  • Eine Lösung von 5-Fluorindanon (10 g), Hydroxylamin-hydrochlorid (9 g), Kaliumcarbonat (23 g) und Wasser (3,5 ml) in 96% Ethanol (40 ml) wurde auf Rückfluß erhitzt, auf ca. 45ºC gekühlt, und es wurde weiteres Hydroxylamin-hydrochlorid (4,5 g) und Kaliumcarbonat (11,5 g) zugesetzt und weitere 30 min am Rückfluß gehalten. Nun wurde die Mischung in kaltes Wasser (300 ml) gegossen und eine Stunde lang in einem Eisbad gerührt; das 5-Fluorindanonoxim (9,8 g) wurde durch Filtration isoliert.
  • Einer gerührten Lösung des obigen Oxims (20,2 g) in Essigsäure (200 ml) wurde Zinkpulver (20,2 g) über drei Stunden zugesetzt, wobei die Temperatur bei 25-35ºC gehalten wird. Die resultierende Mischung wurde weitere 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Feststoffe wurden durch Filtration abgetrennt, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Das eingeengte Filtrat wurde zwischen Wasser und Toluol verteilt, und die wäßrige Phase wurde mit Ammoniumhydroxid auf pH 12 eingestellt und mit Toluol extrahiert. Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wird 5-Fluor-1-aminoindan (17,8 g) als gefärbtes Öl erhalten.
  • IR: 690, 748, 815, 864, 929, 1126, 1244, 1315, 1377, 1433, 1454, 1485, 1595, 1614, 2800, 3000, 3300 cm&supmin;¹ NMR: 1,81; 2,4; 2,8; 6,8; 7,2 m/e: 151,0786 C&sub9;H&sub1;&sub0;NF
    • Beispiel 2: 4-Fluor-1-aminoindan
  • Die Titelverbindung wurde nach der Verfahrensweise von Beispiel 1 mit einer Gesamtausbeute von 47% hergestellt, außer daß 2-Fluorbenzaldehyd anstelle von 3-Fluorbenzaldehyd verwendet wurde.
  • IR: 708, 780, 1170, 1242, 1290, 1377, 1472, 1587, 1624, 2800, 2950, 3200 cm&supmin;¹ NMR: 1,7; 2,1; 2,7; 2,9; 3,1; 4,3; 6,8; 7,0; 7,1 m/e: 151,0782 C&sub9;H&sub1;&sub0;NF
    • Beispiel 3: 6-Fluor-1-aminoindan
  • Die Titelverbindung wurde nach der Verfahrensweise von Beispiel 1 mit einer Gesamtausbeute von 29% hergestellt, außer daß 4-Fluorbenzaldehyd anstelle von 3-Fluorbenzaldehyd verwendet wurde.
  • IR: 694, 740, 770, 812, 844, 870, 912, 1130, 1163, 1253, 1441, 1483, 1597, 1612, 2800, 3000, 3300 cm&supmin;¹ NMR: 1,5; 2,1; 2,8; 6,8; 7,1; m/e 151,0774 C&sub9;H&sub1;&sub0;NF
    • Beispiel 4: (-)-6-Fluor-1-aminoindan
  • Eine Lösung von 6-Fluor-1-aminoindan (4,2 g) in Methanol (10 ml) wurde einer erwärmten klaren Lösung von L-N-Acetylmethyl-3,4-dimethoxyphenylalanin (7,8 g) in Methanol (30 ml) zugesetzt. Unter Kühlen wurde die Mischung gerührt. Das Produkt wurde zweimal mit Ruß (0,5 g) aus Methanol kristallisiert und mittels HPLC (chirale Säule) überprüft.
  • Die Titelverbindung wurde durch Extraktion aus 10% wäßrigem Natriumhydroxid mit Methylenchlorid, Trocknen und Eindampfen erhalten.
  • [α]D: -7,9º (c = 2%, EtOH)
  • Die spektralen Eigenschaften waren identisch mit denen der Verbindung von Beispiel 3.
    • Beispiel 5: (+)-6-Fluor-1-aminoindan
  • Die Titelverbindung wurde aus Mutterlaugen nach Abtrennung des (-)-Antipoden nach der Verfahrensweise von Beispiel 4 und wiederholte Kristallisation aus dem gleichen Lösungsmittel kristallisiert. Die Titelverbindung wurde durch Extraktion aus 10% wäßrigem Natriumhydroxid mit Methylenchlorid, Trocknen und Eindampfen erhalten. Die spektralen Eigenschaften waren identisch mit denen der Verbindung von Beispiel 3.
    • Beispiel 6: (-)-4-Fluor-1-aminoindan
  • Die Titelverbindung wurde nach der Verfahrensweise von Beispiel 4 mit einer Ausbeute von 50% hergestellt, außer daß 4-Fluor-1-aminoindan anstelle von 6-Fluor-1-aminoindan verwendet wurde. Die spektralen Eigenschaften waren identisch mit denen der Verbindung von Beispiel 2.
    • Beispiel 7: (-)-5-Fluor-1-aminoindan
  • Die Titelverbindung wurde nach der Verfahrensweise von Beispiel 4 mit einer Ausbeute von 25% hergestellt, außer daß 5-Fluor-1-aminoindan anstelle von 6-Fluor-1-aminoindan verwendet wurde. Die spektralen Eigenschaften waren identisch mit denen der Verbindung von Beispiel 1.
    • Beispiel 8: (-)-6-Fluor-1-aminoindan
  • Eine Lösung von 20 g racemischem 6-Fluor-1-aminoindan und 60 ml Trifluorethylbutyrat in 400 ml 3-Methyl-3-pentanol wurde mit 2 g Subtilisin A behandelt. Die resultierende Suspension wurde 72 h lang mit 200 U/min bei 40ºC auf einer Schwingschüttelmaschine geschüttelt, worauf das Enzym durch Filtration abgetrennt und das Filtrat mit wäßriger 1M Salzsäure extrahiert wurde. Die wäßrige Schicht wurde mit Methylenchlorid rückextrahiert und gefriergetrocknet, um 10 g der Titelverbindung als HCl-Salz zu ergeben. Die freie Base wurde erhalten durch Suspendieren des HCl-Salzes in 10% wäßrigem Natriumhydroxid, Extrahieren mit Methylenchlorid, Trocknen und Eindampfen. Die so erhaltene freie Base wies eine optische Reinheit von 99% auf, und die spektroskopischen Eigenschaften waren identisch mit denen der Verbindung von Beispiel 4.
    • Beispiel 9: (-)-5-Fluor-1-aminoindan
  • Die Titelverbindung wurde mit Hilfe der Methode von Beispiel 8 unter Verwendung von racemischem 5-Fluor-1-aminoindan anstelle von 6-Fluor-1-aminoindan in einer optischen Reinheit von 99% erhalten.
    • Beispiel 10: (-)-4-Fluor-1-aminoindan
  • Die Titelverbindung wurde mit Hilfe der Methode von Beispiel 8 unter Verwendung von racemischem 4-Fluor-1-aminoindan anstelle von 6-Fluor-1-aminoindan in einer optischen Reinheit von 99% erhalten.
    • Beispiel 11: 5-Fluor-N-propargyl-1-aminoindan-hydrochlorid
  • Eine Mischung aus 5-Fluor-1-aminoindan (6,2 g), Kaliumcarbonat (7,4 g) und Acetonitril (54 ml) wurde unter Stickstoff auf 60ºC erhitzt. Es wurde Propargylchlorid (3,3 g) zugegeben, und das Erhitzen wurde über Nacht fortgesetzt. Das Acetonitril wurde abgedampft, und die Produkte wurden zwischen Methylenchlorid und 10% Natriumhydroxid in Wasser verteilt.
  • Die freie Base der Titelverbindung wurde mittels Säulenschnellchromatographie an Kieselgel isoliert.
  • Eine etherische Lösung dieser Base wurde mit Chlorwasserstoff-Gas behandelt, und die Titelverbindung (2,8 g) wurde durch Filtration isoliert.
  • Schmp. 178,4ºC (Zers.) IR (KBr): 899, 1216, 1437, 1491, 2359, 2928, 3287 cm&supmin;¹
  • Anal. berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub5;ClFN: % C 63,86; H 5,81; N 6,21; Cl 15,71; gefunden % C 63,38; H, 5,69; N 6,33; Cl 15,00.
    • Beispiel 12: 4-Fluor-N-propargyl-1-aminoindan-hydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde nach der Verfahrensweise von Beispiel 11 mit einer Ausbeute von 29% hergestellt, außer daß 4-Fluor-1-aminoindan anstelle von 5-Fluor-1-aminoindan, verwendet wurde.
  • Schmp. 191,3ºC (Zers.) IR (KBr) 771, 1045, 1248 1473, 1586, 2400, 2653, 2719, 2949, 3200 cm&supmin;¹ m/e: 190
  • Anal. berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub5;ClFN: % C 63,86; H 5,81; N 6,21; Cl 15,71; gefunden: % C 63,66; H 5,8; N 6,15; Cl 15,54.
    • Beispiel 13: 6-Fluor-1-propargylaminoindan
  • Die Titelverbindung wurde nach der Verfahrensweise von Beispiel 11 mit einer Ausbeute von 44% hergestellt, außer daß 6-Fluor-1-aminoindan anstelle von 5-Fluor-1-aminoindan verwendet wurde. Die spektralen Eigenschaften waren identisch mit denen der Verbindung von Beispiel 16.
    • Beispiel 14: (+ )-4-Fluor-N-propargyl-1-aminoindan-hydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde nach der Verfahrensweise von Beispiel 11 mit einer Ausbeute von 70% hergestellt, außer daß (-)-4-Fluor-1-aminoindan anstelle von 5-Fluor-1-aminoindan verwendet wurde.
  • Schmp. 218,9ºC (Zers.); [α]D: +10,7 (c: 0,4%, H&sub2;O); NMR (D&sub2;O): 2,35 m; 2,65 m; 3,00 m; 3,93 s; 4,8 s; 5,00 m; 7,15 m; 7133 m (ppm); m/e: 189,09; IR (KBr): 771, 1248, 1583, 2438, 2655, 2718, 2849, 2945, 3239 cm&supmin;¹;
  • Anal. berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub5;ClFN: % C 63,86; H 5,81; N 6,21; Cl 15,71; gefunden: % C 64,01; H 5,74; N 6,05; Cl 15,80.
    • Beispiel 15: (+ )-5-Fluor-N-propargyl-1-aminoindan-hydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde nach der Verfahrensweise von Beispiel 11 mit einer Ausbeute von 50% hergestellt, außer daß (-)-5-Fluor-1-aminoindan anstelle von 5-Fluor-1-aminoindan verwendet wurde.
  • NMR (CDCl&sub3;): 2,35 m; 2,8 m; 3,3 m; 3,6 s; 4,6 d; 6,8 m; 7,6 m (ppm); m/e: 189,09; IR (KBr): 690, 713, 833, 945, 1016, 1238, 1252, 1240, 1444, 1487, 1600, 1625, 2100, 2400, 2500, 2900, 3250 cm&supmin;¹; [α]D: +23,5º (c: 0,2%, H&sub2;O); Schmp. 192ºC (Zers.);
  • Anal. berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub5;ClFN: % C 63,86; H 5,81; N 6,21; Cl 15,71; gefunden: % C 64,52; H, 5,68; N 6,35; Cl 15,47.
    • Beispiel 16: (+ )-6-Fluor-N-prapargyl-1-aminoindan-hydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde nach der Verfahrensweise von Beispiel 11 mit einer Ausbeute von 46% hergestellt, außer daß (-)-6-Fluor-1-aminoindan anstelle von 5-Fluor-1-aminoindan verwendet wurde.
  • Schmp. 220,8ºC (Zers.); [α]D: +18,1º (c: 0,3%, H&sub2;O); IR (KBr): 694, 735, 820, 880, 1042, 1131, 1173, 1228, 1246, 1256, 1365, 1460, 1492, 1584, 1599, 2128, 2438, 2946, 3064, 3224 cm&supmin;¹;
  • Anal. berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub5;ClFN: % C 63,86; H 5,81; N 6,21; Cl 15,71; gefunden: % C 64,39; H 5,54; N 6,21; Cl 15,71.
    • Beispiel 17: (-)-6-Fluor-N-propargyl-1-aminoindan-hydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde nach der Verfahrensweise von Beispiel 11 mit einer Ausbeute von 61% hergestellt, außer daß (+)-6-Fluor-1-aminoindan anstelle von 5-Fluor-1-aminoindan verwendet wurde.
  • Schmp. 220ºC; [α]D: -17,7º; IR (KBr): 828, 1130, 1228, 1493, 1597, 2440, 2633, 2945, 3229 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 18: 6-Chlor-N-propargyl-1-aminoindan-hydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde nach der Verfahrensweise von Beispiel 11 mit einer Ausbeute von 33,1% hergestellt, außer daß 6-Chlor-1-aminoindan anstelle von 5-Fluor-1-aminoindan verwendet wurde.
  • Schmp. 191,7ºC (Zers.); NMR (D&sub2;O): 2,3 m; 2,5 m; 3,1 m; 3,93 s; 4,9 d; 5 m (ppm); m/e: 205,0658 und 207,0640 IR (KBr): 760, 812, 1091, 1259, 1472, 1578, 1599, 1651, 1700, 2900, 3300 cm&supmin;¹;
  • Anal. berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub3;Cl&sub2;N: % C 59,52; H 5,41; N 5,78; Cl 29,28; gefunden: % C 59,80; H 5,33; N 5,61; Cl 29,11.
    • Beispiel 19: 4,6-Difluor-N-propargyl-1-aminoindan-hydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde nach der Verfahrensweise von Beispiel 11 mit einer Ausbeute von 61,8% hergestellt, außer daß 4,6-Difluor-1-aminoindan anstelle von 5-Fluor-1-aminoindan verwendet wurde.
  • Schmp. 218,8ºC (Zers.); NMR (D&sub2;O): 1,16, 2,36 m; 2,63 m; 3,02 m; 3,98 s; 7,01 s; 7,18 d; m/e: 207,0817; IR (KBr): 851, 872, 980, 995, 1055, 1113, 1335, 1447, 1462, 1487, 1584, 1601, 1630, 2400, 2700, 2950, 320 cm&supmin;¹;
  • Anal. berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub2;ClF&sub2;N: % C 59,15; H 4,96; N 5,75; Cl 14,55; gefunden: % C 59,41; H 5,19; N 5,61; Cl 13,98.
    • Beispiel 20: Pharmazeutische Zubereitung
  • Eine typisches pharmazeutisches Präparat läßt sich wie folgt herstellen:
  • Jede Tablette enthält:
  • 6-Fluor-N-propargyl-1-aminoindan-hydrochlorid 3,0 mg
  • Vorgelatinierte Stärke 11,0 mg
  • Stärke 48,5 mg
  • Mikrokristalline Cellulose 80,0 mg
  • Ethylcellulose 1,0 mg
  • Talkum 1,5 mg
  • Tablettengewicht: 145,0 mg
  • Die Arzneimittelträger und das wirksame Granulat werden mit Isopropylalkohol vermischt. Die Mischung wird getrocknet, mit dem Talkum vermischt und zu Tabletten gepreßt.
  • Für jede der erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich ähnliche Zubereitungen von Fachleuten herstellen.
    • Beispiel 21: Tablettenzusammensetzung
  • Jede Tablette enthält:
  • 6-Fluor-N-propargyl-1-aminoindan-hydrochlorid 5,0 mg
  • Levodopa 100,0 mg
  • Carbidopa 25,0 mg
  • Vorgelatinierte Stärke 24,0 mg
  • Stärke 40,0 mg
  • Mikrokristalline Cellulose 49,5 mg
  • Mit USP-Alkohol versetzt wie zur Granulierung erforderlich.
  • Für jede der erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich ähnliche Zubereitungen von Fachleuten herstellen.
    • Beispiel 22: In vitro-Hemmung der MÄO-Aktivität Versuchsprotokoll:
  • Diese Experimente wurden im wesentlichen nach dem Protokoll von K.F. Tipton und M.B.H. Youdim in CIBA Symposium Nr. 39, Hrsg.: G.E.W. Wolstenholme und J. Knight, Elsevier, Amsterdam, 1976, S. 393-403, durchgeführt. Das Ausgangsmaterial für das MAO-Enzym war ein Rattenhirn-Homogenisat in 0,3 M Sucrose, das 15 min lang mit 600 g zentrifugiert wurde. Der Überstand wurde in 0,05 M Phosphatpuffer entsprechend verdünnt und mit Reihenverdünnungen der nachstehend zusammengestellten betreffenden Verbindungen bei 37ºC 20 min lang vorinkubiert. Dann wurden ¹&sup4;C-markierte Substrate (2-Phenylethylamin, im folgenden PEA; 5-Hydroxytryptamin, im folgenden 5-HT) zugegeben, und die Inkubation wurde weitere 20 min (PEA) oder 30- 45 min (5-HT) fortgesetzt. Die angewandten Substrat-Konzentrationen beliefen sich auf 20 µM (PEA) oder 1 mM (5-HT). Im Falle des PEA wurde die Enzym-Konzentration so gewählt, daß nicht mehr als 10% des Substrats im Verlauf der Reaktion metabolisiert wurden. Die Reaktion wurde dann durch Zugabe von Tranylcypromin (auf eine Endkonzentration von 1 mM) abgebrochen, und das Inkubat wurde über eine kleine Säule mit Amberlite CG-50, gepuffert auf pH 6,3, filtriert. Die Säule wurde mit 1,5 ml Wasser gewaschen, die Eluate wurden vereinigt, und der radioaktive Gehalt wurde durch Flüssigszintillationsspektrometrie bestimmt. Da die Amin-Substrate vollständig auf der Säule zurückgehalten werden, gibt die Radioaktivität im Eluat die Produktion neutraler und saurer Metaboliten an, die als Ergebnis der MAO-Aktivität gebildet werden. Die MAO-Aktivität in der Probe wurde als Prozentzahl einer Kontrollaktivität in Abwesenheit von Hemmstoffen nach Abzug eines entsprechenden Blindwerts ausgedrückt. Die mit PEA als Substrat bestimmte Aktivität wird als MAO-B-Aktivität bezeichnet, und die mit 5-HT als Substrat bestimmte Aktivität wird als MAO-A-Aktivität bezeichnet. Die hemmende Wirkung einer jeden dieser Verbindungen wurde für sich in vitro bestimmt und ist in Tabelle 1 gezeigt.
  • Die in Tabelle 1 gezeigten Ergebnisse demonstrieren, daß die erfindungsgemäßen fluorierten Propargylaminoindane überraschenderweise selektivere MAO-B-Hemmer als die nichthalogenierte Stammverbindung sind. Die bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung, (+)-6-Fluor-N-propargyl-1-aminoindan, ist weitaus selektiver als die nichtfluorierte Stammverbindung und selektiver als die übrigen fluorierten Derivate. TABELLE 1 IC&sub5;&sub0;-Werte (µM) für die Hemmung von MAO-A und MAO-B in Gehirn-Homogenisaten
  • Die IC&sub5;&sub0; ist die Konzentration, die 50% Hemmung der MAO-Aktivität bewirkte.
    • Beispiel 23: Ex vivo-Hemmung der MAO-Aktivität: Akute Behandlung Versuchsprotokoll:
  • Ratten (männlich, Abstammung Sprague-Dawley) mit einem Gewicht von 250 ± 20 g wurden mit der gewünschten Verbindung durch intraperitoneale Injektion (i.p.) oder mit Oralsonde (per os) behandelt und 2 Stunden später dekapitiert. Es wurden Gruppen von drei Ratten für jede Dosierungshöhe der Verbindung verwendet, und die MAO-Aktivität in Gehirn und Leber wurde unter Anwendung der vorstehend beschriebenen allgemeinen Technik bestimmt. Die Proteinmenge bei jeder Inkubation wurde mit Hilfe der Folin-Lowry-Methode bestimmt, und die Enzymwirkung wurde berechnet als nmol Substrat, das pro Stunde Inkubation pro mg Protein metabolisiert wurde. Die MAO- Aktivität im Gewebe der mit den Hemmstoffen behandelten Tiere wurde ausgedrückt als Prozentanteil der Enzymaktivität in einer Gruppe von Kontrolltieren, die nur das Vehiculum (Wasser im Fall der Oralsonde oder 0,9% Salzlösung bei intraperitonealer Injektion) verabreicht bekamen und wie vorstehend getötet wurden. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt.
  • Das ex vivo-Experiment verdeutlicht, daß die monofluorierten 1-Propargylaminoindan-Derivate der vorliegenden Erfindung MAO-B gegenüber MAO-A stärker und selektiver hemmen als die 6-Chlor-Derivate. TABELLE 2 Ex vivo-MAO-hemmende Wirkung
  • NB: Nicht bestimmt
  • ED&sub5;&sub0;: Effektive Dosis (mg/kg), die 50% Hemmung der MAO-Aktivität hervorruft
  • MAO-A/MAO-B: Maß für die Selektivität
    • Beispiel 24: In vivo-Tyramin-Potenzierung Versuchsprotokoll:
  • Männliche Ratten mit einem Gewicht von 310 ± 20 g (5-10 pro Gruppe) wurden durch orale Verabreichung (Sonde) von 5 mg/kg mit der gewünschten Verbindung behandelt.
  • Am vorausgehenden Tag wurde eine Schwanzarterien-Kanüle gelegt, um direkte Blutdruckmessungen zu ermöglichen. Am Versuchstag wurden die Kanülen an Druckwandler angeschlossen. Die Tiere hatten Bewegungsfreiheit, und wurden während der Druckmessungen in einem oben offenen Behälter mit Glaswand gehalten. Das Tyramin wurde in zunehmender Dosierung (5, 10 und 20 mg/kg) oral über die Sonde verabreicht, wobei zwischen den Dosierungen 30 Minuten lagen. Die gewünschte Verbindung wurde 30 Minuten nach der letzten Tyramin-Dosis verabreicht. Eine Stunde nach Verabreichung der gewünschten Verbindung wurde abermals Tyramin in zunehmenden Dosen wie vorstehend beschrieben verabreicht. Tyramin allein verursachte eine Erhöhung des Blutdrucks, die sich durch die Verbindungen potenzierte.
  • Die Tyramin-potenzierende Wirkung wurde berechnet als Verhältnis zwischen den Flächen unter der Kurve des mit Tyramin allein (20 mg/kg) gemessenen Blutdrucks und des nach Verabreichung der gewünschten Verbindungen und Tyramin gemessenen Blutdrucks.
    • Ergebnisse:
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 dargestellt. Die drei getesteten fluorierten Propargylaminoindane verursachten eine gewisse Potenzierung der Tyramin-Wirkung auf den Blutdruck bei dieser hohen Dosis von 5 mg/kg. Im Vergleich zu den (+)-5-F- und (+)-4-F-Derivaten hat (+)-6-Fluor-N-propargyl-1- aminoindan die geringste potenzierende Wirkung.
  • Die Ergebnisse dieses Experiments zeigen, daß die MAO-B-Selektivität der fluorierten Derivate und insbesondere der (+)-Enantiomeren die Tyramin-potenzierende Wirkung ("Cheese- Effekt") verhindern. Diese Tyramin-potenzierende Wirkung ist einer der Hauptgründe, die der klinischen Anwendung nichtselektiver MAO-Hemmer im Wege standen. Die in dieser Hinsicht bevorzugte Verbindung ist (+ )-6-Fluor-N-propargyl-1-aminoindan, das bei einer hohen Dosierung von 5 mg/kg Körpergewicht keine signifikante Potenzierung von Tyramin hervorruft. Die ED&sub5;&sub0; bei der Gehirn-MAO-B-Hemmung in der Ratte beträgt 0,14 mg/kg, und eine 35mal höhere Dosis ergibt praktisch keine Tyramin-Potenzierung, was auf die potentielle Unbedenklichkeit bei der klinischen Anwendung hindeutet. TABELLE 3 Potenzierung der Blutdruckreaktion auf Tyramin
  • - Die Verbindungen wurden oral verabreicht
  • - Tyramin wurde oral verabreicht, 20 mg/kg Körpergewicht.

Claims (18)

1. Verbindung der Formel
und pharmazeutisch annehmbare Additionssalze derselben.
2. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus:
- 4-Fluor-N-propargyl-1-aminoindan oder pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen desselben;
- 5-Fluor-N-propargyl-1-aminoindan oder pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen desselben;
- 6-Fluor-N-propargyl-1-aminoindan oder pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen desselben.
3. Optisch reines (+)-Enantiomer der Verbindung nach Anspruch 1 oder pharmazeutisch annehmbares Additionssalz desselben.
4. Optisch reines (-)-Enantiomer der Verbindung nach Anspruch 1 oder pharmazeutisch annehmbares Additionssalz desselben.
5. Optisch reines (+)-Enantiomer einer Verbindung nach Anspruch 2.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend als wirksamen Bestandteil eine Verbindung wie in Anspruch 1 definiert und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6 in Form einer Dosiereinheit, wobei jede Dosiereinheit 1 bis 20 mg des wirksamen Bestandteils enthält.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 6 oder 7, die zusätzlich Levodopa und einen Decarboxylase-Hemmer umfaßt.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach den Ansprüchen 7 und 8, wobei jede Dosiereinheit 1-20 mg des wirksamen Bestandteils, 50-250 mg Levodopa und 10-25 mg L-Carbidopa umfaßt.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach den Ansprüchen 7 und 8, wobei jede Dosiereinheit 2-10 mg des wirksamen Bestandteils, 50-250 mg Levodopa und 12,5-50 mg Benserazid umfaßt.
11. Verwendung einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung von menschlichen Patienten, die an der Parkinson-Krankheit, Gedächtnisstörungen, Demenz vom Alzheimer-Typ (DAT), Depressionen oder, bei Kindern, an Hyperaktivitätssyndrom leiden.
12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, umfassend die Umsetzung eines racemischen fluorierten 1-Aminoindans der Formel
mit Propargylbromid oder Propargylchlorid in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, und, falls gewünscht, die Überführung der resultierenden freien Base der Formel (I) in Anspruch 1 in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz derselben.
13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 3, umfassend die Umsetzung des (-)-Enantiomers des fluorierten 1-Aminoindans der Formel
mit Propargylbromid oder Propargylchlorid in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, und, falls gewünscht, die Überführung der resultierenden freien Base der (+)-enantiomeren Verbindung der Formel (I) in Anspruch 1 in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz derselben.
14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 3, umfassend die Umsetzung einer racemischen Mischung einer Verbindung der Formel
mit Propargylbromid oder Propargylchlorid in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, und die Isolierung der (+)-enantiomeren Form des resultierenden racemischen fluorierten 1-Propargylaminoindans durch Chromatographie, Destillation, selektive Extraktion oder die Überführung der freien Base in ein geeignetes Säureadditionssalz und dessen fraktionierte Umkristallisation.
15. Verfahren zur Herstellung eines (-)-Enantiomers von fluoriertem 1-Aminoindan der Formel
umfassend die selektive Acylierung einer racemischen Mischung der Verbindung der Formel (II) mit einem geeigneten Acylierungsmittel in Gegenwart des aus Bacillus licheniformis isolierten Enzyms Subtilisin A, wodurch eine Mischung gebildet wird, umfassend ein acyliertes (+)-Enantiomer von fluoriertem 1-Aminoindan und ein nichtacyliertes (-)-Enantiomer von fluoriertem 1-Aminoindan, und die Trennung des (-)-Fluor-1-aminoindans vom acylierten (+)-Fluor-1-aminoindan durch Chromatographie, Destillation, selektive Extraktion oder Überführung der freien Base in ein geeignetes Säureadditionssalz und dessen Umkristallisation.
16. Verfahren zur Herstellung des (+)-Fluor-N-propargyl-1- aminoindans von Anspruch 3, umfassend:
(i) die selektive Acylierung einer racemischen Mischung einer Verbindung der Formel
mit einem geeigneten Acylierungsmittel in Gegenwart des aus Bacillus licheniformis isolierten Enzyms Subtilisin A, wodurch eine Mischung gebildet wird, umfassend ein acyliertes (+)-Enantiomer von Fluor-1-aminoindan und ein nichtacyliertes (-)-Enantiomer von Fluor-1-aminoindan,
(ii) die Trennung des (-)-Fluor-1-aminoindans vom acylierten (+)-Fluor-1-aminoindan durch Chromatographie, Destillation, selektive Extraktion oder die Überführung der freien Base in ein geeignetes Säureadditionssalz und dessen fraktionierte Umkristallisation, und
(iii) die Umsetzung des abgetrennten (-)-Fluor-1-aminoindans mit Propargylbromid oder Propargylchlorid in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, und die Isolierung des (+)-Fluor-N-propargyl-1-aminoindans, das in Form der freien Base oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes derselben gebildet wird.
17. Fluoriertes 1-Aminoindan der Formel (II) hierin in Racematform und den enantiomeren Formen sowie Säureadditionssalze desselben.
18. Fluoriertes 1-Aminoindan nach Anspruch 17, ausgewählt aus:
- 4-Fluor-1-aminoindan in der Racemat- und (-)-enantiomeren Form und Säureadditionssalzen desselben;
- 5-Fluor-1-aminoindan in der Racemat- und (-)-enantiomeren Form und Säureadditionssalzen desselben;
- 6-Fluor-1-aminoindan in der Racemat-, der (-)-enantiomeren Form und der (+)-enantiomeren Form und Säureadditionssalzen desselben.
DE69218101T 1991-10-16 1992-10-15 Monofluorierte Derivate von N-Propargyl-1-Aminoindan und deren Verwendung als Monoamino-Oxidaseinhibitoren Expired - Fee Related DE69218101T2 (de)

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