JP2015157828A - 睡眠障害および他の障害のための方法および組成物 - Google Patents

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Abstract

【課題】５−ＨＴ２Ａ、ＳＥＲＴおよび／またはドーパミンＤ２経路に関わる１以上の疾患の処置のための組成物の提供。【解決手段】式1で表される化合物。で表される化合物を、５−ＨＴ２Ａを選択的に遮断する有効量で含む、該有効量が０．５〜１０ｍｇである、組成物。更に、これらの化合物は、１以上の睡眠障害、鬱病、精神病、ジスキネジア、および／またはパーキンソン病又は任意の組合せの処置のための他の治療薬と組み合わせてもよい。［ＸはＯ、−ＮＨ又は−Ｎ（ＣＨ３）；Ｙは−Ｏ−又は−Ｃ（Ｏ）−］【選択図】なし

Description

本願は、２００８年５月２７日に出願された米国仮出願第６１／０５６，４３３号および２００９年２月２４日に出願された同第６１／１５５，０３２号（両出願は出典明示により本明細書の一部とされる）の利益を主張する。
本発明は、例えば、５−ＨＴ２Ａ受容体、セロトニン輸送体（ＳＥＲＴ）および／またはドーパミンＤ２受容体のタンパク質リン酸化経路を含む疾病、例えば、鬱病、睡眠障害、および精神病またはパーキンソン病に関連する気分障害；鬱病を伴う統合失調症などの精神病；双極性障害；ならびに睡眠障害などの他の精神学的および神経学的症状の処置における医薬および医薬組成物としての、遊離形態または薬学上許容される塩の形態の、本明細書に記載の特定の置換複素環縮合γ−カルボリンの使用、ならびに他の薬剤との組合せに関する。
統合失調症などの精神病は、重篤で深刻な影響を与える精神障害であり、集団の約１％に発症する。それは、実際には全体的な異常、妄想および幻覚、支離滅裂な会話、および／または解体および激越した行動により明らかになることの多い、論理的思考における深刻な障害を特徴とする精神障害である。クロルプロマジンおよびハロペリドールなどの典型的な抗精神病薬、ならびにドロペリドール、フルフェナジン、ロキサピン、メソリダジン、モリドン、ペルフェナジン、ピモジド、プロクロルペラジン、プロマジン、チオリダジン、チオチキセン、およびトリフルオペラジンなどの他の多くの薬物を含む、数種類の抗精神病薬が統合失調症の処置に利用可能である。これらの薬剤は精神病の陽性症状、例えば統合失調症における幻覚および妄想などの症状の処置に効果的である一方で、これらの薬物は、急性失調症（例えば顔をしかめる動き、斜頸、注視痙攣、棘筋および呼吸に関与する筋肉の異常な収縮）、静座不能、動作緩慢、筋強剛または短期麻痺、パーキンソン症候群、鎮静、口渇、性機能障害、および時として遅発性ジスキネジアなどの、短期および長期両方の運動障害および他の副作用を引き起こすことが多い。遅発性ジスキネジアは、典型的な抗精神病薬の使用の中止後も持続することがあり、そのような副作用の効果的な処置はない。典型的な抗精神病薬は、障害の精神面および情緒面の処置において効果的であるにもかかわらず、副作用が重篤であるために、患者が社会において正常に機能する助けにはならない。
クロザピン、アリピパラゾール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドンおよびジプラシドン（非定型抗精神病薬）を含む非定型抗精神病薬と呼ばれるもう１つの種類の抗精神病薬は、錐体外路系の副作用がより少なく統合失調症の陽性および陰性症状の処置に効果的であるが、これらの薬剤は、それでもやはり、骨髄抑制、発作、起立性低血圧症、不眠症、鎮静、傾眠、体重増加を含む他の重篤な、時には致命的な副作用を引き起こすことがあり、より高い用量を投与した場合、再び錐体外路系の副作用を引き起こす可能性がある。従って、非定型抗精神病薬は、臨床プロフィールが改良されているとはいえ、やはり望ましくない。
精神病（例えば統合失調症）の陽性および陰性症状に加え、多くの精神病患者がしばしば鬱病も患っている。定型および非定型抗精神病薬は両方とも精神病の処置において効果的であるが、鬱病はしばしば無視されるか、きちんと治療されない。統合失調症患者の最大で１０％が自ら命を絶つことが研究から明らかになったように、精神病と鬱病の組合せは、それらの処置に特別な難題を持つ。従って、抑鬱状態の患者における精神病の処置のために、および、精神病患者およびパーキンソン病患者における、鬱病、ならびに睡眠および気分障害などの他の疾患の処置のために有用であり、従来の抗精神病薬、催眠薬および抗鬱薬と比較して、錐体外路系および他の副作用を示さないか、示しても最小限である、薬剤が必要とされる。
置換複素環縮合γ−カルボリンは、中枢神経系障害の処置において、５−ＨＴ２受容体、特に５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体のアゴニストまたはアンタゴニストであることが知られている。これらの化合物は、米国特許第６，５４８，４９３号；同第７，２３８，６９０号；同第６，５５２，０１７号；同第６，７１３，４７１号；米国再発行特許第３９６８０号、および米国再発行特許第３９６７９号において、肥満、不安神経症、鬱病、精神病、統合失調症、睡眠障害、性障害、片頭痛、頭部痛関連症状、社会恐怖症、および例えば胃腸管運動性の機能障害などの胃腸障害など、５−ＨＴ２Ａ受容体調節に関連する障害の処置に有用な新規化合物として開示されている。ＰＣＴ／ＵＳ０８／０３３４０および米国特許出願第１０／７８６，９３５号もまた、置換複素環縮合γ−カルボリンの作製法、ならびに常習行為および睡眠障害などの中枢神経系障害の管理および予防のために有用なセロトニンアゴニストおよびアンタゴニストとしてのこれらのγ−カルボリンの使用を開示している。これらの参照文献は、睡眠障害、鬱病、精神病などのセロトニン経路に関連する障害、および５−ＨＴ２Ａ経路に関連する統合失調症を独立に処置するための、置換複素環縮合γ−カルボリンの使用を開示しているが、置換複素環縮合γ−カルボリンの特定の化合物もまた、セロトニン再取り込み輸送体（ＳＥＲＴ）およびドーパミンＤ２受容体に対してナノモルの結合親和性を示し、このため精神病と抑鬱障害の組合せ、ならびに精神病またはパーキンソン病患者における睡眠、抑鬱および／または気分障害の処置に使用することができるという教示はない。
精神病および／または鬱病に関連する障害に加えて、これらの参照文献は、ドーパミンＤ２受容体に影響を与えないか、または影響が最小限で、５−ＨＴ２Ａ受容体に選択的に拮抗し、その結果ドーパミンＤ２経路の副作用、または例えば限定されるものではないが、薬物依存症の発現、筋緊張低下、脱力感、頭痛、視朦、目眩、悪心、嘔吐、胃部不快感、下痢、関節痛および胸痛などの従来の鎮静薬−催眠薬（例えばベンゾジアゼピン）に関連する他の経路（例えばＧＡＢＡＡ受容体）の副作用を起こさず、睡眠障害の処置に有用である、特定の置換複素環縮合γ−カルボリンの低用量での使用を開示していない。
特定の置換複素環縮合γ−カルボリン化合物（式Ｉの化合物、後述）は、セロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体に対して高い親和性を有し、ドーパミン受容体およびセロトニン再取り込み輸送体（ＳＥＲＴ）に対して中等度、さらにナノモルの親和性を有するという、独特の薬理学的特徴を示すことが発見された。該化合物はさらに、ドーパミンＤ１およびＤ２受容体の間で選択性を示す。これは、新規かつ予期できない結合特性であり、それは以下に記載される特定の適応症および併用療法において該化合物に特別な有用性を与える。
低用量において、式Ｉの化合物は選択的に５−ＨＴ２Ａ受容体に拮抗し、動物における急速眼球運動（レム）およびノンレム睡眠を増加させる。従って、低用量において、これらの化合物は睡眠持続障害不眠症、ならびに精神神経障害および神経要害に関連する不眠症を改善するために使用することができる。
臨床試験において、低用量（例えば１、５、および１０ｍｇ）の式Ｉの化合物、例えば化合物Ａは、５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗作用と一致して用量依存的に徐波睡眠を増加させ、それらは睡眠持続の改善と一致して用量依存的に中途覚醒時間(wake time after sleep onset, WASO)を減らし、夜早くの徐波睡眠を増加させ、夜遅くの睡眠段階２を増加させ、明け方近くに早朝の不眠症の反跳を示さず、レム睡眠を抑制しないことにより、それらは全睡眠時間を増加させ、不眠症患者の正常な睡眠構造を回復させる。それらは、翌日の認知機能を低下させることもない。１０ｍｇにおけるＷＡＳＯ減少および全睡眠時間増加の程度は、この用量における適度のＤ２（ならびにおそらくＳＥＲＴおよびＤ１）占有状態が、単なる５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗作用を超えて、睡眠特性に対して有利に寄与することを示唆している。ドーパミン受容体の調節およびＳＥＲＴ阻害は、不眠症に併存する精神科的症状を改善する。式Ｉの化合物は、睡眠持続障害不眠症、ならびに神経精神障害および神経障害に関連する睡眠障害の処置、ならびに睡眠障害、統合失調症、および他の神経精神適応症および神経適応症の処置のための新しいアプローチを示す。
５−ＨＴ２Ａ受容体が完全に占有される、より高い用量では、式Ｉの化合物はドーパミン受容体タンパク質リン酸化を調節する。従って、式Ｉの化合物は、統合失調症、パーキンソン病および／または鬱病などの精神病を患う患者における睡眠障害の処置に特に有用である。
ドーパミン受容体アンタゴニストとは違い、式Ｉの化合物は、特に前頭前皮質において脳のドーパミン活性を正常化する。さらに、式Ｉの化合物はまた、ＳＥＲＴに中等度に結合する。従って、式Ｉの化合物は鬱病を患う患者における精神病の処置に特に有用である。多くの従来の抗精神病薬とは違い、式Ｉの化合物は他の抗精神病薬と比較して、多くの副作用と関連する標的外相互作用、例えば、アドレナリン作動性のα−１ａ、セロトニン５−ＨＴ２Ｃ、およびヒスタミンＨ１に関して、改善された選択性特性を示す。従って、式Ｉの化合物はまた、従来の抗精神病薬の副作用に耐えることのできない患者において、抗精神病薬として有用である。
５−ＨＴ２ＡおよびドーパミンＤ２受容体への結合に加えて、式Ｉの化合物はまた、既知の抗鬱薬と比較して、ＳＥＲＴに対してもナノモルの結合親和性を示す。従って、式Ｉの化合物は、精神病を患う患者における鬱病の処置に有用である。
式Ｉの化合物は、他の非定型抗精神病薬よりも５−ＨＴ２ＡおよびＤ２受容体親和性の間に大きな隔たり（〜６０倍）があるために、それらはさらにジスキネジアの軽減においても有用である。例えば、それらはマウスモデルにおけるＬ−ドーパ誘発性のジスキネジア行動を軽減する。特定の理論にとらわれるものではないが、これは、Ｌ−ドーパ誘発性の運動補正への干渉が最小限の強力な５−ＨＴ２Ａ拮抗作用のために、相対的Ｄ２受容体活性が低くなることで達成されると仮定される。パーキンソン病は、黒質緻密部中のＤＡニューロンの欠損に起因する。ＰＤの主要な運動症状はＬ−ドーパにより処置される。黒質網様部に突き出ている背側線条体中の中型有棘ニューロンが活性化されると視床皮質ニューロンの脱抑制が起こり、運動活性を増大させる。この「直接の」線条体経路の亢進は、Ｌ−ドーパなどのドーパミン作動薬で処置されたＰＤ患者に共通に見られるジスキネジアの発現の一因であるかもしれない。５−ＨＴ２Ａ受容体は、線条体の中型有棘ニューロン中に局在している。従って、式Ｉの化合物は、５−ＨＴ２Ａ受容体を阻害することによりジスキネジアを阻止すると考えられている。
従って、本発明は以下の方法を提供する：
セロトニン５−ＨＴ２Ａ、ドーパミンＤ２および／またはセロトニン再取り込み輸送体（ＳＥＲＴ）経路に関わる１以上の障害の処置のための方法（方法Ｉ）であって、遊離形態または薬学上許容される塩の形態の、式Ｉ：
Figure 2015157828
 ［式中、ＸはＯ、−ＮＨまたは−Ｎ（ＣＨ３）であり、Ｙは−Ｏ−または−Ｃ（Ｏ）−である］
の化合物を、それを必要とする患者に、５−ＨＴ２Ａ受容体を選択的に遮断する用量で投与することを含む方法。
本発明はさらに、以下に示す方法Ｉを提供する：
１．１ Ｘが−Ｎ（ＣＨ３）である式Ｉの化合物を含む方法Ｉ；
１．２ Ｘが−ＮＨである式Ｉの化合物を含む方法Ｉ；
１．３ ＸがＯである式Ｉの化合物を含む方法Ｉ；
１．４ Ｙが−Ｃ（Ｏ）−である式Ｉの化合物を含む方法Ｉまたは１．１〜１．３のいずれかの方法；
１．５ Ｙが−Ｏ−である式Ｉの化合物を含む方法Ｉまたは１．１〜１．３のいずれかの方法；
１．６ 式Ｉの化合物が以下：
Figure 2015157828
Figure 2015157828
Figure 2015157828
Figure 2015157828
Figure 2015157828
Figure 2015157828
 からなる群から選択される、前記のいずれかの方法；
１．７ 式Ｉの化合物が
Figure 2015157828
 である、前記のいずれかの方法；
１．８ 式Ｉの化合物が
Figure 2015157828
 である、前記のいずれかの方法；
１．９ 式Ｉの化合物が
Figure 2015157828
 である、前記のいずれかの方法；
１．１０ 式Ｉの化合物が
Figure 2015157828
 である、前記のいずれかの方法；
１．１１ 式Ｉの化合物が
Figure 2015157828
 である、前記のいずれかの方法；
１．１２ 式Ｉの化合物が
Figure 2015157828
 である、前記のいずれかの方法；
１．１３ 以下の実施例１に記載する結合アッセイにおいて、式Ｉの化合物が（ｉ）５−ＨＴ２Ａ受容体と、例えば、５０ｎＭ未満、より好ましくは１０ｎＭ未満、さらにより好ましくは５ｎＭ未満、最も好ましくは１ｎＭ未満Ｋｉで結合し；かつ（ｉｉ）ドーパミンＤ２受容体およびＳＥＲＴとも、例えば、１００ｎＭ未満、好ましくは７５ｎＭ未満、より好ましくは５０ｎＭ未満のＫｉで結合する、前記のいずれかの方法；
１．１４ 以下の実施例１に記載する結合アッセイにおいて、式Ｉの化合物が（ｉ）５−ＨＴ２Ａと、例えば、５ｎＭ未満、好ましくは１ｎＭ未満のＫｉで結合し、かつ（ｉｉ）ドーパミンＤ２受容体およびＳＥＲＴとも、例えば、１００ｎＭ未満、好ましくは７５ｎＭ未満、より好ましくは５０ｎＭ未満のＫｉで結合する、前記のいずれかの方法；
１．１５ 以下の実施例１に記載する結合アッセイにおいて、式Ｉの化合物が（ｉ）５−ＨＴ２Ａと、例えば、１ｎＭ未満のＫｉで結合し、かつ（ｉｉ）ドーパミンＤ２受容体と、例えば、約２５〜７５ｎＭのＫｉで結合し、かつ（ｉｉｉ）ＳＥＲＴとも、例えば、１００ｎＭ未満、好ましくは７５ｎＭ未満、より好ましくは５０ｎＭ未満のＫｉで結合する、前記のいずれかの方法；
１．１６ 以下の実施例１に記載する結合アッセイにおいて、式Ｉの化合物がアドレナリン作動性のα−１ａ受容体（α１Ａ）と結合しないか、またはα１Ａ受容体と、例えば、７５ｎＭより大きい、好ましくは１００ｎＭより大きいＫｉで結合する、前記のいずれかの方法；
１．１７ 以下の実施例１に記載する結合アッセイにおいて、式Ｉの化合物が５−ＨＴ２Ｃ受容体と結合しないか、または５−ＨＴ２Ｃ受容体と、例えば、７５ｎＭより大きい、好ましくは１００ｎＭより大きい、より好ましくは１５０ｎＭより大きいＫｉで結合する、前記のいずれかの方法；
１．１８ 以下の実施例１に記載する結合アッセイにおいて、式Ｉの化合物がＨ１受容体と結合しないか、またはＨ１受容体と、例えば、５００ｎＭより大きい、好ましくは７５０ｎＭより大きい、より好ましくは１０００ｎＭより大きいＫｉで結合する、前記のいずれかの方法；
１．１９ 以下の実施例１に記載する結合アッセイにおいて、式Ｉの化合物が（ｉ）５−ＨＴ２Ａと、例えば、５ｎＭ未満、好ましくは１ｎＭ未満のＫｉで結合し、（ｉｉ）ドーパミンＤ２受容体と、例えば、２５〜７５ｎＭのＫｉで結合し、（ｉｉｉ）ＳＥＲＴと、例えば、１００ｎＭ未満、好ましくは７５ｎＭ未満、より好ましくは５０ｎＭ未満のＫｉで結合し、かつ（ｉｖ）α１Ａ、５−ＨＴ２Ｃおよび／またはＨ１受容体と結合しないか、または、α１Ａ、５−ＨＴ２Ｃおよび／またはＨ１受容体と、例えば、７５ｎＭより大きいＫｉで結合する、前記のいずれかの方法；
１．２０ 前記の１以上の障害が、（１）鬱病を患う患者における精神病、例えば統合失調症；（２）精神病、例えば統合失調症を患う患者における鬱病；（３）精神病、例えば統合失調症、またはパーキンソン病に関連する気分障害；および（４）精神病、例えば統合失調症、またはパーキンソン病に関連する睡眠障害から選択される、前記のいずれかの方法；
１．２１ 前記障害が精神病、例えば統合失調症であり、前記患者が鬱病を患う患者である、方法Ｉまたは１．１〜１．２０のいずれかの方法；
１．２２ 前記患者が従来の抗精神病薬、例えば、クロルプロマジン、ハロペリドール、ドロペリドール、フルフェナジン、ロキサピン、メソリダジン、モリドン、ペルフェナジン、ピモジド、プロクロルペラジン、プロマジン、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジン、クロザピン、アリピパラゾール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドンおよびジプラシドンの副作用に耐えることができない場合の、方法Ｉまたは１．１〜１．２１のいずれかの方法；
１．２３ 前記患者が従来の抗精神病薬、例えば、ハロペリドール、アリピパラゾール、クロザピン、オランザピン、クエチアピン、リスペリドンおよびジパシドン(zipasidone)の副作用に耐えることができない場合の、方法Ｉまたは１．１〜１．２１のいずれかの方法；
１．２４ 前記障害が鬱病であり、前記患者が精神病、例えば統合失調症、またはパーキンソン病を患う患者である、方法Ｉまたは１．１〜１．２０のいずれかの方法；
１．２５ 前記１以上の障害が睡眠障害であり、前記患者が鬱病を患う、方法Ｉまたは１．１〜１．２０のいずれかの方法；
１．２６ 前記１以上の障害が睡眠障害であり、前記患者が精神病、例えば統合失調症を患う、方法Ｉまたは１．１〜１．２０のいずれかの方法；
１．２７ 前記１以上の障害が睡眠障害であり、前記患者がパーキンソン病を患う、方法Ｉまたは１．１〜１．２０のいずれかの方法；
１．２８ 前記１以上の障害が睡眠障害であり、前記患者が鬱病および精神病、例えば統合失調症、またはパーキンソン病を患う、方法Ｉまたは１．１〜１．２０もしくは１．２５〜１．２７のいずれかの方法；
１．２９ 以下の実施例１に記載するアッセイにおいて、有効量がＳＥＲＴ、５−ＨＴ２ＡおよびＤ２受容体と、例えば、１００ｎＭ未満、好ましくは７５ｎＭ未満、より好ましくは５０ｎＭ未満のＫｉで結合するのに十分な量である、前記のいずれかの方法；
１．３０ 以下の実施例１に記載する結合アッセイにおいて、有効量が（ｉ）ＳＥＲＴ、５−ＨＴ２ＡおよびＤ２受容体と、結合するに十分な量で、例えば、１００ｎＭ未満、好ましくは７５ｎＭ未満、より好ましくは５０ｎＭ未満のＫｉで結合し、かつ（ｉｉ）α１Ａ、５−ＨＴ２Ｃおよび／またはＨ１受容体と結合しないか、またはα１Ａ、５−ＨＴ２Ｃおよび／またはＨ１受容体と、例えば、５０ｎＭより大きい、好ましくは７５ｎＭより大きいＫｉで結合するのに十分な量である、前記のいずれかの方法；
１．３１ 以下の実施例１に記載する結合アッセイにおいて、有効量が、５−ＨＴ２Ａと、例えば、５ｎＭ未満、好ましくは１ｎＭ未満のＫｉで結合し、かつ、ドーパミンＤ２受容体およびＳＥＲＴとも、例えば、１００ｎＭ未満、好ましくは７５ｎＭ未満、より好ましくは５０ｎＭ未満のＫｉで結合するのに十分な量である、前記のいずれかの方法；
１．３２ 以下の実施例１に記載する結合アッセイにおいて、有効量が（ｉ）５−ＨＴ２Ａと、例えば、５ｎＭ未満、好ましくは１ｎＭ未満のＫｉで結合し、（ｉｉ）ドーパミンＤ２受容体と、例えば、２５〜７５ｎＭのＫｉで結合し、（ｉｉｉ）ＳＥＲＴと、例えば、１００ｎＭ未満、好ましくは７５ｎＭ未満、より好ましくは５０ｎＭ未満のＫｉで結合し、かつ、（ｉｖ）α１Ａ、５−ＨＴ２Ｃおよび／またはＨ１受容体と結合しないか、またはα１Ａ、５−ＨＴ２Ｃおよび／またはＨ１受容体と、例えば、５０ｎＭより大きい、好ましくは７５ｎＭより大きいＫｉで結合するのに十分な量である、前記のいずれかの方法；
１．３３ ５−ＨＴ２ＡのＫｉに対するドーパミンＤ２のＫｉの比が２５より大きい、好ましくは５０より大きい、前記のいずれかの方法；
１．３４ ５−ＨＴ２ＡのＫｉに対するα１ＡのＫｉの比が２５より大きい、好ましくは５０より大きい、より好ましくは１００より大きい、最も好ましくは１２５より大きい、前記のいずれかの方法；
１．３５ ５−ＨＴ２ＡのＫｉに対する５ＨＴ２ＣのＫｉの比が１５０より大きい、より好ましくは３００より大きい、前記のいずれかの方法；
１．３６ ５−ＨＴ２ＡのＫｉに対するＨ１のＫｉの比が１００より大きく、より好ましくは２００より大きい、前記のいずれかの方法；
１．３７ 有効量が１ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは２．５〜５０ｍｇである、前記のいずれかの方法；
１．３８ 処置される症状が、例えばドーパミン作動薬、例えばレボドパおよびレボドパ補助薬（カルビドパ、ＣＯＭＴ阻害剤、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤）、ドーパミンアゴニスト、および抗コリン作動薬、例えばレボドパなどから選択される薬剤の投与を受けている患者におけるジスキネジアである、前記のいずれかの方法；
１．３９ 患者がパーキンソン病を患う、前記のいずれかの方法。
１以上の睡眠障害の処置のための方法（方法ＩＩ）であって、遊離形態または薬学上許容される塩の形態の式Ｉ：
Figure 2015157828
 ［式中、ＸはＯ、−ＮＨまたは−Ｎ（ＣＨ３）であり、Ｙは−Ｏ−または−Ｃ（Ｏ）−である］
の化合物を、それを必要とする患者に、５−ＨＴ２Ａ受容体を選択的に遮断する用量、例えば０．１〜２０ｍｇ、例えば０．５〜１０ｍｇの１日用量で投与することを含む方法。
本発明はさらに、以下に示す方法ＩＩを提供する：
２．１ Ｘが−Ｎ（ＣＨ３）である式Ｉの化合物を含む方法ＩＩ；
２．２ Ｘが−ＮＨである式Ｉの化合物を含む方法ＩＩ；
２．３ ＸがＯである式Ｉの化合物を含む方法ＩＩ；
２．４ Ｙが−Ｃ（Ｏ）−である式Ｉの化合物を含む方法ＩＩまたは２．１〜２．３のいずれかの方法；
２．５ Ｙが−Ｏ−である式Ｉの化合物を含む方法ＩＩまたは２．１〜２．３のいずれかの方法；
２．６ 式Ｉの化合物が以下：
Figure 2015157828
Figure 2015157828
Figure 2015157828
Figure 2015157828
Figure 2015157828
Figure 2015157828
 の群から選択される、前記のいずれかの方法：
２．７ 式Ｉの化合物が
Figure 2015157828
 である、前記のいずれかの方法；
２．８ 式Ｉの化合物が
Figure 2015157828
 である、前記のいずれかの方法；
２．９ 式Ｉの化合物が
Figure 2015157828
 である、前記のいずれかの方法；
２．１０ 式Ｉの化合物が
Figure 2015157828
 である、前記のいずれかの方法；
２．１１ 式Ｉの化合物が
Figure 2015157828
 である、前記のいずれかの方法；
２．１２ 式Ｉの化合物が
Figure 2015157828
 である、前記のいずれかの方法；
２．１３ 以下の実施例１に記載する結合アッセイにおいて、式Ｉの化合物が（ｉ）５−ＨＴ２Ａ受容体と、例えば、２５ｎＭ未満、好ましくは１０ｎＭ未満、より好ましくは１ｎＭのＫｉで結合し、かつ（ｉｉ）Ｄ２受容体および／またはＳＥＲＴと結合しないか、またはドーパミンＤ２受容体および／またはＳＥＲＴと、例えば、５０ｎＭより大きい、好ましくは７５ｎＭより大きく、より好ましくは１００ｎＭより大きいＫｉで結合する、前記のいずれかの方法；
２．１４ 以下の実施例１に記載する結合アッセイにおいて、式Ｉの化合物が（ｉ）５−ＨＴ２Ａと、例えば、５ｎＭ未満、好ましくは１ｎＭ未満のＫｉで結合し、かつ、ドーパミンＤ２受容体、ＳＥＲＴ、α１Ａ、５−ＨＴ２ＣまたはＨ１受容体と結合しないか、または、例えば、５０ｎＭより大きい、好ましくは７５ｎＭより大きい、より好ましくは１００ｎＭより大きいＫｉでのみ結合する、前記のいずれかの方法；
２．１５ 以下の実施例１に記載する結合アッセイにおいて、１以上の睡眠障害を処置するための有効量が、５−ＨＴ２Ａ受容体と、例えば、２５ｎＭ未満、好ましくは１０ｎＭ未満、より好ましくは１ｎＭのＫｉで結合するが、Ｄ２受容体および／またはＳＥＲＴと結合しないか、またはＤ２受容体および／またはＳＥＲＴと、例えば、５０ｎＭより大きい、好ましくは７５ｎＭより大きい、より好ましくは１００ｎＭより大きいＫｉで結合するのに十分な量である、前記のいずれかの方法；
２．１６ 睡眠障害が睡眠持続障害不眠症、頻回の覚醒、および起きた時にすっきりしないことなどを含む、前記のいずれかの方法；
２．１７ 睡眠障害が睡眠持続障害不眠症である、前記のいずれかの方法；
２．１８ 有効量が１ｍｇ〜５ｍｇ、好ましくは２．５〜５ｍｇである、前記のいずれかの方法；
２．１９ 有効量が２．５または５ｍｇである、前記のいずれかの方法。
２．２０ 睡眠障害が、ジスキネジアを患うか、またはそのリスクを有する患者、例えばドーパミン作動薬、例えばレボドパおよびレボドパ補助薬（カルビドパ、ＣＯＭＴ阻害剤、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤）、ドーパミンアゴニスト、および抗コリン作動薬、例えばレボドパなどから選択される薬剤の投与を受けている患者におけるものである、前記のいずれかの方法。
２．２１ 患者がパーキンソン病を患う、前記のいずれかの方法。
本発明の化合物は、遊離形態または塩形態、例えば、酸付加塩として存在し得る。本明細書において、特に断りのない限り、本発明の化合物という用語は、任意の形態の化合物、例えば遊離形態または酸付加塩の形態、または化合物が酸性置換基を含む場合には塩基添加塩の形態を包含するものと理解される。本発明の化合物は、医薬としての使用を意図しているので薬学上許容される塩が好ましい。医薬用途に好適でない塩も、例えば、本発明の遊離化合物またはそれらの薬学上許容される塩の単離または精製に有用である場合があり、従ってそれらもまた包含される。薬学上許容される塩としては、例えば、塩酸塩およびトシル酸塩が含まれる。塩の用量が例えばミリグラム／日またはミリグラム／単位用量などと重量で表されている場合には、その塩の用量は、特に断りのない限り、相当する遊離塩基の重量として示される。
本発明はまた前記の方法、例えば方法Ｉ、例えば１．１〜１．３９のいずれかの方法、または方法ＩＩ、例えば２．１〜２．１９のいずれかの方法を提供し、これらの場合遊離形態または薬学上許容される塩の形態の式Ｉの化合物は組成物として投与され、該組成物中では遊離形態または薬学上許容される塩の形態の前記式Ｉの化合物は、薬学上許容される希釈剤または担体と混合されている。
本発明はさらに、例えば方法Ｉまたは１．１〜１．３７のいずれかに記載の遊離形態または薬学上許容される塩の形態の式Ｉの化合物を、方法Ｉまたは１．１〜１．３７のいずれかにおいて用いるために、薬学上許容される希釈剤または担体と混合して含む、医薬組成物（組成物Ｉ）を提供する。
本発明はさらに、方法ＩＩのいずれか、例えば２．１〜２．１９のいずれかに記載の遊離形態または薬学上許容される塩の形態の式Ｉの化合物を、方法ＩＩのいずれか、例えば２．１〜２．１９のいずれかにおいて用いるために、薬学上許容される希釈剤または担体と混合して含む、医薬組成物（組成ＩＩ）を提供する。
別の態様において、本発明は、方法Ｉまたは１．１〜１．３７のいずれかに記載のセロトニン５−ＨＴ２Ａ、ドーパミンＤ２および／またはセロトニン再取り込み輸送体（ＳＥＲＴ）経路に関わる１以上の障害の処置のための薬剤の製造における、方法Ｉまたは１．１〜１．３７に記載の遊離形態または薬学上許容される塩の形態の式Ｉの化合物、または式Ｉの化合物を含む医薬組成物の使用を提供する。
別の態様において、本発明は、方法ＩＩまたは２．１〜２．１９のいずれかに記載の１以上の睡眠障害の処置のための薬剤の製造における、方法ＩＩまたは２．１〜２．１９に記載の遊離形態または薬学上許容される塩の形態の式Ｉの化合物、または式Ｉの化合物を含む医薬組成物の使用を提供する。
別の態様において、本発明は、方法Ｉ−ＡもしくはＩＩ−Ａ、または３．１−３．３４のいずれかに記載の、列挙された疾病および／またはパーキンソン病を患う患者における、睡眠障害、鬱病、精神病(pyschosis)、またはその任意の組合せの処置のための、方法Ｉ−ＡもしくはＩＩ−Ａに記載の遊離形態または薬学上許容される塩の形態の式Ｉの化合物、または式Ｉの化合物を含む医薬組成物の使用を提供する。
（発明の詳細な説明）
本発明の化合物の作製方法
式Ｉの化合物およびその薬学上許容される塩は、以下の特許または出願のいずれかに記載および例示された方法を用いて作製することができる：米国特許第６，５４８，４９３号；同第７，２３８，６９０号；同第６，５５２，０１７号；同第６，７１３，４７１号；米国再発行特許第３９６８０号；米国再発行特許第３９６７９号；国際特許／米国０８／０３３４０号；米国特許出願第１０／７８６，９３５号；および米国仮出願第６１／０３６，０６９号。市販されていない場合は、これらのプロセスの出発材料は、既知の化合物を合成するためのものと同様または類似した技術を用いる化学技術から選択される手順により作製することができる。本明細書に引用される参照文献は全て、出典明示によりそのまま本明細書の一部とされる。
「処置」および「処置すること」という用語は、それに応じて、予防および治療、疾病の症状の改善、ならびに疾病の原因の処置を包含するものと理解される。
「患者」という用語は、ヒトまたは非ヒト患者を包含し得る。
本発明の化合物は式Ｉの化合物を指し、それは以下に示す化合物の遊離形態または薬学上許容される塩の形態の下記のものを包含する：
Figure 2015157828
Figure 2015157828
Figure 2015157828
Figure 2015157828
Figure 2015157828
Figure 2015157828
 本発明の化合物は、方法Ｉ、または１．１〜１．３７のいずれかにおいて有用であり、特に（１）睡眠障害、例えば睡眠持続障害不眠症；（２）精神病またはパーキンソン病を患う患者の鬱病；（３）鬱病を患う患者の精神病、例えば統合失調症；または（４）精神病、例えば統合失調症、またはパーキンソン病に関連する気分障害、の処置のために有用である。本発明の化合物はまた、方法ＩＩまたは２．１〜２．１９のいずれかのために有用であり、特に睡眠障害、例えば睡眠持続障害不眠症の処置のために有用である。
「精神病を患う患者の鬱病」とは、併存する精神病性障害、例えば統合失調症を患う、鬱状態の患者を含むか、または、精神病的鬱状態の患者を含んでよく、ここでかかる患者は重篤な鬱病を患い、かかる鬱病は幻覚および／または妄想を伴う。
「睡眠持続障害不眠症」という用語は、睡眠を持続することができない、または睡眠周期の最中に覚醒した後、再入眠できないことを指す。
「式Ｉの化合物」および「本発明の化合物」という用語は、互換的に用いることができ、また、単独の治療薬として用いてもよいし、またはそれらは他の活性物質と組み合わせて、もしくは同時投与のために用いてもよい。
式Ｉの化合物の選択的受容体プロフィールの発見は、本発明で請求されるように、５−ＨＴ２Ａ、ＳＥＲＴおよび／またはＤ２受容体に関連する障害の効果的な処置を、錐体外路系の副作用が無いか、または最小限の副作用で提供するだけでなく、関連障害の処置のための併用療法のデザインのための理解も提供し、ここで、式Ｉの化合物は、従来の単剤療法においてよく見られる望ましくない副作用を引き起こすことなく、組合せ薬剤の治療活性を高めるために、第２の治療薬と組み合わせて、特に個々の薬剤が単剤療法として用いられる時よりも低い用量にて使用することができる。例えば、本発明の化合物は５−ＨＴ２Ａ、Ｄ２および／またはＳＥＲＴと結合し、障害の組合せ、例えば（ａ）鬱病および／または睡眠障害の併存障害を伴う精神病；（ｂ）精神病の併存障害を伴う鬱病；（ｃ）精神病、パーキンソン病および／または鬱病を患う患者の睡眠障害；または（ｄ）その任意の組合せ、式Ｉの化合物は、他の抗鬱薬、抗精神薬、他の催眠薬、および／またはパーキンソン病もしくは気分障害を処置するために使用される薬剤と同時に、逐次に、または同時期に投与してもよい。別の例では、式Ｉの化合物を遊離形態または塩の形態の１以上の第２の治療薬と組み合わせて投与することにより、副作用を軽減または最小とし得る、ここで、第２の治療薬の用量、または式Ｉの化合物および第２の治療薬の両方の用量は、薬剤／化合物が単剤療法として投与される場合より低い。
特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、例えばレボドパおよびレボドパ補助薬（カルビドパ、ＣＯＭＴ阻害剤、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤）、ドーパミンアゴニストから選択されるドーパミン作動薬、ならびに例えばパーキンソン病の処置に用いられるような抗コリン作動薬を投与される患者におけるジスキネジアを処置するのに有用である。
上記に示したように、式Ｉの化合物は、他の非定型抗精神病薬よりも５−ＨＴ２Ａ受容体親和性とＤ２受容体親和性の間に大きな隔たり（〜６０倍）がある。それらは、Ｌ−ドーパ誘発性ジスキネジア行動を低減する。特定の理論にとらわれるものではないが、これは、Ｌ−ドーパ誘発性運動補正への干渉が最小限の強力な５−ＨＴ２Ａ拮抗作用により、低い相対的Ｄ２受容体活性により、達成されると仮定される。パーキンソン病は、黒質緻密部中のＤＡニューロンの欠損に起因する。ＰＤの主要な運動症状はＬ−ドーパにより処置される。黒質網様部に突き出ている背側線条体中の中型有棘ニューロンが活性化すると、視床皮質ニューロンの脱抑制が起こり、運動活性が増大する。この「直接の」線条体経路の過活性は、ジスキネジアの発現の一因であるかもしれない。５−ＨＴ２Ａ受容体は、線条体の中型有棘ニューロン中に局在している。従って、式Ｉの化合物は、５−ＨＴ２Ａ受容体の遮断によりジスキネジアを阻止すると考えられている。
本発明の別の態様において、方法Ｉ、例えば１．１〜１．３７のいずれか、または方法ＩＩ、例えば２．１〜２．１９のいずれかは、ギャバ活性を調節する化合物（例えば活性を高め、ギャバ伝達を促進する化合物）、ＧＡＢＡ−Ｂアゴニスト、５−ＨＴモジュレーター（例えば５−ＨＴ１ａアゴニスト、５−ＨＴ２ａアンタゴニスト、５−ＨＴ２ａインバースアゴニストなど）、メラトニンアゴニスト、イオンチャネルモジュレーター（例えば遮断薬）、セロトニン−２アンタゴニスト／再取り込み阻害剤（ＳＡＲＩ）、オレキシン受容体アンタゴニスト、Ｈ３アゴニスト、ノルアドレナリン作動性アンタゴニスト、ガラニンアゴニスト、ＣＲＨアンタゴニスト、ヒト成長ホルモン、成長ホルモンアゴニスト、エストロゲン、エストロゲンアゴニスト、ニューロキニン−１薬、抗鬱薬、および抗精神病薬、例えば非定型抗精神病薬の、遊離または薬学上許容される塩の形態（それぞれ方法Ｉ−ＡおよびＩＩ−Ａ）から選択される、１以上の治療薬をさらに含む。
この態様のさらなる実施形態において、本発明は、遊離形態または薬学上許容される塩の形態の１以上の治療薬をさらに含む、以下に示す方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａを提供する。
３．１ 該治療薬が、ギャバ活性を調節する（例えば活性を高め、ギャバ伝達を促進する）化合物である、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
３．２ 該ギャバ化合物が、１以上のドキセピン、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼプ酸、ジアゼパム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、テマザパム(temazapam)、トリアゾラム、インディプロン、ゾピクロン、エスゾピクロン、ザレプロン、ゾルピデム、ガバクサドール(gabaxadol)、ビガバトリン、チアガビン、ＥＶＴ ２０１(Evotec Pharmaceuticals)およびエスタゾラムからなる群から選択される、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａまたは３．１；
３．３ 該治療薬が付加的５ＨＴ２ａアンタゴニストである、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
３．４ 該付加的５ＨＴ２ａアンタゴニストが、１以上のケタンセリン、リスペリドン、エプリバンセリン、ボリナンセリン(Sanofi-Aventis, France)、プルバンセリン、ＭＤＬ １００９０７(Sanofi-Aventis, France)、ＨＹ１０２７５(Eli Lilly)、ＡＰＤ１２５(Arena Pharmacenticals, San Diego, CA)、およびＡＶＥ８４８８(Sanofi-Aventis, France)から選択される、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａまたは３．３；
３．５ 該治療薬がメラトニンアゴニストである、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
３．６ 該メラトニンアゴニストが、１以上のメラトニン、ラメルテオン（ＲＯＺＥＲＥＭ（登録商標），武田製薬, 日本）、ＶＥＣ−１６２(Vanda Pharmaceuticals, Rockville, MD)、ＰＤ−６７３５（第２相開発中）、およびアゴメラチンからなる群から選択される、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａまたは３．５；
３．７ 該治療薬がイオンチャネル遮断薬である、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
３．８ 該イオンチャネル遮断薬が、１以上のラモトリジン、ガバペンチンおよびプレガバリンである、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａまたは３．７；
３．９ 該治療薬がオレキシン受容体アンタゴニストである、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
３．１０ 該オレキシン受容体アンタゴニストが、オレキシン、１，３−ビアリール尿素、ＳＢ−３３４８６７−ａ(GlaxoSmithKline, UK)、ＧＷ６４９８６８(GlaxoSmithKline)、およびベンズアミド誘導体からなる群から選択される、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａまたは３．９；
３．１１ 該治療薬が、セロトニン−２アンタゴニスト／再取り込み阻害剤（ＳＡＲＩ）である、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
３．１２ 該セロトニン−２アンタゴニスト／再取り込み阻害剤（ＳＡＲＩ）が、１以上のＯｒｇ ５００８１(Organon-Netherlands)、リタンセリン、ネファゾドン、セルゾンおよびトラゾドンからなる群から選択される、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａまたは３．１１；
３．１３ 該治療薬が５ＨＴ１ａアゴニストである、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
３．１４ 該５ＨＴ１ａアゴニストが、１以上のレピノタン、サリゾタン、エプタピロン、ブスピロン、およびＭＮ−３０５(MediciNova, San Diego, CA)からなる群から選択される、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａまたは３．１３；
３．１５ 該治療薬がニューロキニン−１薬剤である、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
３．１６ 該ニューロキニン−１薬剤が、カソピタント(GlaxoSmithKline)である、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａまたは３．１５；
３．１７ 該治療薬が抗精神病薬である、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
３．１８ 該抗精神病薬が、クロルプロマジン、ハロペリドール、ドロペリドール、フルフェナジン、ロキサピン、メソリダジン、モリドン、ペルフェナジン、ピモジド、プロクロルペラジン、プロマジン、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジン、クロザピン、アリピパラゾール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドンおよびパリペリドンからなる群から選択される、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａまたは３．１７；
３．１９ 該治療薬が抗鬱薬である、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
３．２０ 該抗鬱薬が、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、デュロキセチン、エスシタロプラム(escitaloprame)、フルオキセチン、フルボキサミン、イミプラミン、イソカルボキサジド、マプロチリン、ミルタザピン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、パロキセチン、硫酸フェネルジン(phenlzine sulfate)、プロチプチリン(protiptyline)、セルトラリン、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリミプラミンおよびベンラファキシン(velafaxine)から選択される、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａまたは３．１９；
３．２１ 該抗精神病薬が非定型抗精神病薬である、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ、３．１７または３．１８；
３．２２ 該非定型抗精神病薬が、クロザピン、アリピパラゾール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドン、およびパリペリドンからなる群から選択される、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ、または３．１７〜３．２１のいずれかの方法；
３．２３ 該治療薬が３．１〜３．２２のいずれかの方法から選択され、例えば、モダフィニル、アルモダフィニル、ドキセピン、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼプ酸、ジアゼパム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、テマザパム、トリアゾラム、インディプロン、ゾピクロン、エスゾピクロン、ザレプロン、ゾルピデム、ガボクサドール、ビガバトリン、チアガビン、ＥＶＴ ２０１(Evotec Pharmaceuticals)、エスタゾラム、ケタンセリン、リスペリドン、エプリバンセリン、ボリナンセリン(Sanofi-Aventis, France)、プルバンセリン、ＭＤＬ １００９０７(Sanofi-Aventis, France)、ＨＹ１０２７５(Eli Lilly)、ＡＰＤ１２５(Arena Pharmaceuticals, San Diego, CA)、ＡＶＥ８４８８(Sanofi-Aventis, France)、レピノタン、サリゾタン、エプタピロン、ブスピロン、ＭＮ−３０５(MediciNova, San Diego, CA)、メラトニン、ラメルテオン（ＲＯＺＥＲＥＭ（登録商標），武田製薬，日本）、ＶＥＣ−１６２(Vanda Pharmaceuticals, Rockville, MD)、ＰＤ−６７３５（第２相開発中）、アゴメラチン、ラモトリジン、ガバペンチン、プレガバリン、オレキシン、１，３−ビアリール尿素、ＳＢ−３３４８６７−ａ(GlaxoSmithKline,UK)、ＧＷ６４９８６８(GlaxoSmithKline)、ベンズアミド誘導体、Ｏｒｇ ５００８１(Organon-Netherlands)、リタンセリン、ネファゾドン、セルゾン、トラゾドン、カソピタント(GlaxoSmithKline)、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、イミプラミン、イソカルボキサジド、マプロチリン、ミルタザピン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、パロキセチン、硫酸フェネルジン、プロチプチリン、セルトラリン、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリミプラミン、ベンラファキシン、クロルプロマジン、ハロペリドール、ドロペリドール、フルフェナジン、ロキサピン、メソリダジン、モリドン、ペルフェナジン、ピモジド、プロクロルペラジン、プロマジン、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジン、クロザピン、アリピパラゾール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドンおよびパリペリドンからなる群から選択される、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
３．２４ 該治療薬がＨ３アゴニストである、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
３．２５ 該治療薬がＨ３アンタゴニストである、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
３．２６ 該治療薬がノルアドレナリンアンタゴニストである、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
３．２７ 該治療薬がガラニンアゴニストである、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
３．２８ 該治療薬がＣＲＨアンタゴニストである、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
３．２９ 該治療薬がヒト成長ホルモンである、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
３．３０ 該治療薬が成長ホルモンアゴニストである、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
３．３１ 該治療薬がエストロゲンである、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
３．３２ 該治療薬がエストロゲンアゴニストである、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
３．３３ 該治療薬がニューロキニン−１薬剤である、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
３．３４ 治療薬が式（Ｉ）の化合物と組み合わせられ、かつ、該治療薬が抗パーキンソン薬、例えばＬ−ドーパ、コ−カレルドパ、デュオドパ、スタロバ(stalova)、シンメトレル、ベンゾトロピン(Benzotropine)、ビペリデン、ブロモクリプチン、エンタカポン、ペルゴリド、プラミペキソール、プロシクリジン、ロピニロール、セレギリンおよびトルカポンである、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
３．３５ 式（Ｉ）の化合物が、列挙された疾病および／またはパーキンソン病を患う患者における、睡眠障害、鬱病、精神病、またはそれらの任意の組合せを処置するために使用され得る、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
３．３６ 該障害が、少なくとも１以上の精神病、例えば統合失調症、鬱病、気分障害、睡眠障害（例えば睡眠持続および／または入眠）、またはそれらの疾患の任意の組合せから選択される、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
３．３７ 該疾患が睡眠障害である、前述のいずれかの方法；
３．３８ 該疾患が、精神病、例えば統合失調症、またはパーキンソン病に関連する睡眠障害である、前述のいずれかの方法。
本発明の別の態様において、方法Ｉ−Ａ、ＩＩ−Ａまたは３．１〜３．２３のいずれかに記載の式Ｉの化合物と１以上の第２の治療薬の組合せは、組成物として投与することができる。この組合せ組成物は、組合せ薬物の混合物、ならびに２以上の独立した薬物組成物を含むことができ、個々の組成物は、例えば、患者に一緒に同時投与することができる。
当業者ならば、式Ｉの化合物の受容体結合プロフィールとともに他の薬物のそれも手に入れば、有効性を高め、副作用を軽減する最適な受容体活性を有する組合せ療法をデザインすることができる。
特定の実施形態では、方法Ｉ−Ａおよび方法ＩＩ−Ａは、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物を、非定型抗精神病薬、例えば、クロザピン、アリピパラゾール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドンまたはパリペリドンから選択される化合物と組み合わせて、遊離形態または薬学上許容される塩の形態で投与することを含み、例えば、非定型抗精神病薬の用量が低減され、かつ／または副作用が軽減される。
別の実施形態では、方法Ｉ−Ａおよび方法ＩＩ−Ａは、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物を、抗鬱薬、例えば、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、イミプラミン、イソカルボキサジド、マプロチリン、ミルタザピン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、パロキセチン、硫酸フェネルジン、プロチプリン、セルトラリン、トラニルシプラミン、トラゾドン、トリミプラミンまたはベンラファキシンと組み合わせて、遊離形態または薬学上許容される塩の形態で投与することを含む。
あるいは、抗鬱薬を、式Ｉの化合物に加えて補助薬投薬として用いてもよい。
さらに別の実施形態では、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａは、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物を、ギャバ活性を調節する化合物、例えば、ドキセピン、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼプ酸、ジアゼパム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、テマザパム、トリアゾラム、インディプロン、ゾピクロン、エスゾピクロン、ザレプロン、ゾルピデム、ガバクサドール、ビガバトリン、チアガビン、ＥＶＴ ２０１(Evotec Pharmaceuticals)、エスタゾラムからなる群から選択される化合物、またはそれらのいずれかの組合せと組み合わせて、遊離形態または薬学上許容される塩の形態で投与することを含む。別の好ましい実施形態では、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａは、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物をドキセピンと組み合わせて、遊離形態または薬学上許容される塩の形態で投与することを含む。ドキセピンの用量は、当業者に公知の任意の範囲で可変である。一例では、１０ｍｇ用量のドキセピンを任意の用量の式Ｉの化合物と組み合わせることができる。
別の実施形態では、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａは、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物を、非定型刺激薬、例えば、モダフィニル、アドラフィニルまたはアルモダフィニルと組み合わせて（１日投与計画の一部として含む）投与することを含む。式Ｉの化合物をかかる薬物とともに組み込んだ投与計画(regimin)は、より規則的な睡眠を促進し、例えば、双極性鬱病、統合失調症に関連する認知、ならびにパーキンソン病および癌などの症状における過剰な眠気および疲労の処置における、より高レベルのかかる薬物に関連する精神病または躁病などの副作用を回避する。
式Ｉの化合物および／または方法Ｉ−ＡおよびＩＩ−Ａの第２の治療薬の用量は、その薬物の認可用量、臨床または文献試験用量、あるいはその薬物が単剤療法として用いられる用量と同じか、低いものであり得る。好ましい実施形態では、式Ｉの化合物および／または方法Ｉ−ＡおよびＩＩ−Ａの第２の治療薬の用量は、単剤療法で用いる場合よりも低い。従って、特定の実施形態では、式Ｉの化合物の用量は、１日１回１００ｍｇ未満、好ましくは５０ｍｇ未満、より好ましくは４０ｍｇ未満、いっそうより好ましくは３０ｍｇ未満、いっそうより好ましくは２０ｍｇ未満、いっそうより好ましくは１０ｍｇ未満、いっそうより好ましくは５ｍｇ未満、最も好ましくは２．５ｍｇ未満である。特定の実施形態では、方法Ｉ−ＡおよびＩＩ−Ａの第２の治療薬はドキセピンであり、ドキセピンの用量は約０．００１ｍｇ〜４９ｍｇの間である。好ましくは、ドキセピンの量は約０．０００１ｍｇ〜２０ｍｇの間、約０．００１ｍｇ〜１０ｍｇの間、より好ましくは約０．０１ｍｇ〜９ｍｇの間、いっそうより好ましくは約０．０１ｍｇ〜６ｍｇの間である。
別の好ましい実施形態では、式Ｉの化合物と方法Ｉ−ＡおよびＩＩ−Ａの第２の治療薬双方の用量は、個々の薬物が単剤療法として用いられる用量よりも低い。従って、特定の実施形態では、例えば、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａは、（１）式Ｉの化合物を１日１回１００ｍｇ未満、好ましくは５０ｍｇ未満、より好ましくは４０ｍｇ未満、いっそうより好ましくは３０ｍｇ未満、いっそうより好ましくは２０ｍｇ未満、いっそうより好ましくは１０ｍｇ未満、いっそうより好ましくは５ｍｇ未満、最も好ましくは２．５ｍｇ未満の用量；そして（２）ドキセピンを５０ｍｇ未満、より好ましくは２０ｍｇ未満、いっそうより好ましくは１０ｍｇ、最も好ましくは６ｍｇ未満の用量として、遊離形態または薬学上許容される塩の形態で投与することを含む。特定の実施形態では、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａは、それを必要とする患者に、（１）式Ｉの化合物を５ｍｇ未満、より好ましくは２．５ｍｇ未満の用量；そして（２）ドキセピンを１０ｍｇ未満、好ましくは６ｍｇ未満の用量として、遊離形態または薬学上許容される塩の形態で投与することを含む。
いくつかの好ましい実施形態では、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａは、精神病に関連する睡眠障害、例えば、統合失調症またはパーキンソン病に関連する睡眠障害の処置方法である。別の好ましい実施形態では、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａは、精神病、例えば、不眠症を患う患者の統合失調症またはパーキンソン病の処置方法である。さらに別の好ましい実施形態では、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａは、１以上の睡眠障害の処置方法である。
「従来の抗精神病薬」または「従来の抗精神病薬」または「抗精神病薬」としては、限定されるものではないが、ドロペリドール、フルフェナジン、ロキサピン、メソリダジン、モリドン、ペルフェナジン、ピモジド、プロクロルペラジン、プロマジン、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジン、クロザピン、アリピパラゾール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドンおよびジプラシドンが挙げられる。他の従来の抗精神病薬としてはまた、クロルプロマジン、ハロペリドールおよびパリペリドンが挙げられる。従来の抗精神病薬は定型および非定型抗精神病薬に分けられる。定型抗精神病薬としては、限定されるものではないが、クロルプロマジン、ドロペリドール、フルフェナジン、ハロペリドール、ロキサピン、メソリダジン、モリドン、ペルフェナジン、ピモジド、プロクロルペラジン、プロマジン、チオリダジン、チオチキセンおよびトリフルオペラジンが挙げられる。非定型抗精神病薬としては、限定されるものではないが、クロザピン、アリピパラゾール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドンおよびパリペリドンが挙げられる。従って、従来の抗精神病薬の副作用を許容できない患者は、上記の薬剤の副作用を許容できない患者を指す。結局、かかる患者は式Ｉの化合物の単剤療法（例えば、方法Ｉ）から利益を得、ここで、式Ｉの化合物はＤ２受容体との相互作用無く、または最小限の相互作用で５ＨＴ２Ａ受容体を標的とする。さらに、これらの患者はまた、式Ｉの化合物と１以上の第２の治療薬を含む併用療法（例えば、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ）から利益を得、ここで、第２の薬剤の用量、または第２の薬剤と式Ｉの化合物の双方の用量が、それらが単剤療法として投与される場合よりも低い。望ましくない副作用はそれ自体低減されるか、または最小限であり得る。
「ギャバ」とは、γアミノ酪酸を指す。方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａのギャバ化合物はギャバ受容体と結合する化合物であり、限定されるものではないが、１以上のドキセピン、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼプ酸、ジアゼパム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、テマザパム、トリアゾラム、インディプロン、ゾピクロン、エスゾピクロン、ザレプロン、ゾルピデム、ガバクサドール、ビガバトリン、チアガビン、ＥＶＴ ２０１(Evotec Pharmaceuticals)またはエスタゾラムが挙げられる。
方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａの付加的５ＨＴ２ａアンタゴニストとしては、これに限定するものではないが、１以上のケタンセリン、リスペリドン、エプリバンセリン、ボリナンセリン(Sanofi-Aventis, France)、プルバンセリン、ＭＤＬ １００９０７(Sanofi-Aventis, France)、ＨＹ１０２７５(Eli Lilly)、ＡＰＤ１２５(Arena Pharmacenticals, San Diego, CA)またはＡＶＥ８４８８(Sanofi-Aventis, France)が挙げられる。
５ＨＴ１ａアゴニストは、例えば、１以上のレピノタン、サリゾタン、エプタピロン、ブスピロンまたはＭＮ−３０５(MediciNova, San Diego, CA)であり得る。
方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａのメラトニンアゴニストとしては、限定されるものではないが、１以上のメラトニン、ラメルテオン（ＲＯＺＥＲＥＭ（登録商標），武田製薬, 日本）、ＶＥＣ−１６２(Vanda Pharmaceuticals, Rockville, MD)、ＰＤ−６７３５（第２相開発中）またはアゴメラチンが挙げられる。
方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａのイオンチャネル遮断薬としては、限定されるものではないが、１以上のラモトリジン、ガバペンチンまたはプレガバリンが挙げられる。
方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａのオレキシン受容体アンタゴニストとしては、限定されるものではないが、例えば、１以上のオレキシン、１，３−ビアリール尿素、ＳＢ−３３４８６７−ａ(GlaxoSmithKline, UK)、ＧＷ６４９８６８(GlaxoSmithKline)またはベンズアミド誘導体が挙げられる。
方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａのセロトニン−２アンタゴニスト／再取り込み阻害剤（ＳＡＲＩ）としては、限定されるものではないが、１以上のＯｒｇ ５００８１(Organon-Netherlands)、リタンセリン、ネファゾドン、セルゾンまたはトラゾドンが挙げられる。
方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａのニューロキニン−１薬剤が、限定されるものではないが、カソピタント(GlaxoSmithKline)が挙げられる。
「抗鬱薬」または「その他の抗鬱薬」としては、遊離形態または薬学上許容される塩の形態のアミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、イミプラミン、イソカルボキサジド、マプロチリン、ミルタザピン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、パロキセチン、硫酸フェネルジン、プロチプリン、セルトラリン、トラニルシプラミン、トラゾドン、トリミプラミン、ベンラファキシンが挙げられる。
本発明の実施において用いられる用量は、当然ながら、例えば、処置する特定の疾病または症状、用いる本発明の特定の化合物、投与様式および望まれる療法によって異なる。特に断りのない限り、投与のための本発明の化合物の量は（遊離塩基として投与される場合であれ、塩形態として投与される場合であれ）、遊離塩基形態の本発明の化合物の量を指すか、またはそれに基づく（すなわち、量の計算は遊離塩基量に基づく）。本発明の化合物は、経口、非経口または経皮を含むいずれの好適な経路によって投与してもよいが、好ましくは経口投与される。一般に、上記で示されるように、方法Ｉまたは１．１〜１．３７のいずれかに対する、例えば、少なくとも鬱病、精神病の組合せなどの疾病の組合せ、例えば、（１）鬱病を患う患者の精神病、例えば統合失調症；（２）精神病、例えば、統合失調症を患う患者の鬱病；（３）精神病、例えば統合失調症、またはパーキンソン病に関連する気分障害；および（４）精神病、例えば統合失調症、またはパーキンソン病に関連する睡眠障害の処置に対する満足のいく結果は、経口投与で１日１回約１ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは２．５ｍｇ〜５０ｍｇ、例えば、１日１回２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇまたは５０ｍｇの程度の用量（好ましくは経口投与による）で得られることが示唆される。方法ＩＩまたは２．１〜２．１９のいずれかに対する、例えば、睡眠障害単独の処置に対する満足のいく結果は、経口投与で１日１回遊離形態または薬学上許容される塩の形態の式Ｉの化合物の約２．５ｍｇ〜５ｍｇ、例えば、２．５ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇまたは５ｍｇの程度の用量（好ましくは経口投与による）で得られることが示唆される。方法Ｉ−Ａに対する満足のいく結果は、１日１回１００ｍｇ未満、好ましくは５０ｍｇ未満、例えば、４０ｍｇ未満、３０ｍｇ未満、２０ｍｇ未満、１０ｍｇ未満、５ｍｇ未満、２．５ｍｇ未満で得られることが示唆される。方法ＩＩ−Ａに対する満足のいく結果は、５ｍｇ未満、好ましくは２．５ｍｇ未満で得られることが示唆される。
「薬学上許容される塩」とは、親化合物がその酸または塩基塩を形成することにより改変された、上記で開示された化合物の誘導体を指す。薬学上許容される塩としては、限定されるものではないが、アミンなどの塩基性残基の無機酸塩または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩などが挙げられる。薬学上許容される塩としては、例えば無毒な無機または有機酸から形成された親化合物の、従来の無毒な塩または第四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、かかる従来の無毒な塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸などの無機酸に由来するもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸およびイセチオン酸などの有機酸から調製された塩が含まれる。
本発明の化合物の薬学上許容される塩は、従来の化学法により、塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成され得る。一般に、かかる塩は、水中または有機溶媒中または双方の混合物中で（一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい）、これらの化合物の遊離塩基形態と化学量論量の適当な酸を反応させることにより調製することができる。これらの塩、例えば、非晶質または結晶形態のトルエンスルホン酸塩の製造に関してのさらなる詳細は、ＰＣＴ／ＵＳ０８／０３３４０および／または米国仮出願第６１／０３６，０６９号に見出せる。
本発明の化合物を含む医薬組成物は、従来の希釈剤または賦形剤および生薬分野で公知の技術を用いて製造することができる。よって、経口投与形は錠剤、カプセル剤、溶液、懸濁液などを含み得る。
実施例１：５−ＨＴ２Ａ、ドーパミンＤ２、ＳＥＲＴ、αＡ１、５−ＨＴ２ＣおよびＨ１受容体に対する結合アッセイ
５−ＨＴ２Ａ、ドーパミンＤ２、ＳＥＲＴ、αＡ１、５−ＨＴ２ＣおよびＨ１受容体に対する結合試験は当技術分野で周知であり、本発明の化合物の結合親和性を決定するために使用することができる。式Ｉの化合物、１−（４−フルオロ−フェニル）−４−（（６ｂＲ，１０ａＳ）−３−メチル−２，３，６ｂ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３’，４’，４，５］ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−８−イル）−ブタン−１−オン（化合物Ａ）を詳細な評価のために選択する。この化合物は、既知の抗精神病薬に比べ、５−ＨＴ２Ａ、Ｄ２、ＳＥＲＴ、αＡ１、５−ＨＴ２ＣおよびＨ１に対して表１および表２に開示されているような結合親和性特性を示す。
この結合試験を行うための代表的な方法は、Fitzgerald et al., J. Neurochem. 1999 May; 72(5): 2127-34に見出せる（この開示は出典明示により本明細書の一部とする）。
１−（４−［１２５Ｉ］ヨード−２，５−ジメトキシフェニル(dimethxoyphenyl)）−２−アミノプロパン（［１２５］ＤＯＩ；２，２００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、Ｎ−［３Ｈ］メチルスピペロン（５０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、［３Ｈ］プラゾシン（７７Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、およびリゼルグ酸ジエチルアミド（Ｎ−メチル−［３Ｈ］（［３Ｈ］−ＬＳＤ；７３Ｃｉ／ｍｍｏｌ）はNew England Nuclear (Boston, MA, U.S.A.)から購入した。［３Ｈ］８−ヒドロキシ(hydoxy)−ＤＰＡＴ（２１７Ｃｉ／ｍｍｏｌ）および［３Ｈ］メスレルギン（５０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）はPharmacia Amersham (Arlington Heights, IL, U.S.A.)から購入した。他の試薬は全て、特に断りのない限り、Research Biochemical International (Natick, MA, U.S.A.)、Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO, U.S.A.)またはGibcoBRLから購入した。
膜受容体：組換えヒト５−ＨＴ２Ａ受容体を安定に発現する細胞系統は、リン酸カルシウムにより媒介される受容体ｃＤＮＡ含有プラスミドでのトランスフェクションにより作製した(Fitzgerald et al., 1999)。
ヒト胎児腎臓２９３エプスタインバール核抗原（ＨＥＫ２９３Ｅ）細胞における５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体の安定な発現
安定な細胞系統は、リン酸カルシウムを用い、ＨＥＫ２９３Ｅ細胞をヒト５−ＨＴ２Ａまたは５−ＨＴ２Ｃ（ＶＮＶ編集イソ型）ｃＤＮＡを含有するプラスミドでトランスフェクトすることにより作製した。これらのプラスミドにはまた、受容体発現を駆動するためのサイトメガロウイルス中初期プロモーター、染色体外エレメントとしてそれらを維持するためのエプスタインバールウイルスｏｒｉＰ、およびハイグロマイシンＢ耐性を得るために大腸菌(Escherichia coli)由来ｈｐｈ遺伝子も含んだ(Horlick et al, 1997; Rominger et al., 1998)。トランスフェクト細胞は、加湿環境下（５％ＣＯ２）、３７℃にて、透析した１０％ウシ胎児血清を含有するダルベッコの改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で１０日間維持した。５−ＨＴ２Ａ細胞をバルク処理のために攪拌培養に適応させたが、一方で接着培養として５−ＨＴ２Ｃ系統を維持する必要もあった。採取当日、細胞をリン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、計数し、−８０℃で保存した。
膜調製物
アッセイ当日、全細胞のペレット（目的の受容体を発現する１×１０８細胞を含む）を氷上で解凍し、ブリンクマンポリトロン(Brinkman Polytron)（ＰＴ−１０；１０秒間で６に設定）を用い、１．０ｍＭ ＥＤＴＡを含有する５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣＬ（ｐｈ７．７）中でホモジナイズした。このホモジネートを１０分間、４８，０００ｇで遠心分離し、得られたペレットをホモジナイズと遠心分離工程を繰り返すことで２回洗浄した。最終ペレットを組織バッファーに再懸濁させ、タンパク質含量を、標品としてウシ血清アルブミンを用い、ブラッドフォード法（1976）により測定した。
ヒト５−ＨＴ２Ｂおよび５−ＨＴ１Ａ受容体を発現するトランスフェクトＨＥＫ２９３細胞（接着性）を、これらのアッセイの膜供給源とした。受容体のｃＤＮＡを含有するプラスミドで、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞のリン酸カルシウム媒介トランスフェクションを行うことにより、ラットＤ２−ショートおよびヒトＤ４受容体を発現する細胞系統を作製した。ラット前頭皮質および冷凍肝臓から調製した膜をα−１Ａおよびα−１Ｂアドレナリン受容体結合に用いた。
５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体に対するアゴニストおよびアンタゴニスト放射性リガンド結合の測定
Ｎ−［３Ｈ］メチルスピペロンおよび［３Ｈ］メスレルギンをそれぞれ５ＨＴ２Ａおよび５ＨＴ２Ｃ受容体のアンタゴニスト放射性リガンドとして用い、［１２５］ＤＯＩを両受容体のアゴニスト放射性リガンドとして用いた。完全アゴニスト［３Ｈ］−５ＨＴよりも、有効性の高い部分アゴニスト［１２５］ＤＯＩを選択したが、これは［３Ｈ］−５ＨＴでは、より密度の低い５−ＨＴ２Ｃ系統との特異的結合レベルが不十分なためである。さらに、５−ＨＴ２Ａ受容体に対して結合親和性の比較的弱い５−ＨＴは、放射性リガンドとしてのその使用を不可能にした。各受容体における各放射性リガンドで平衡結合状態を確立し、時間、温度およびタンパク質濃度に関して至適化した後、飽和および競合実験を行った。
アゴニスト放射性リガンド結合実験では、アッセイを使い捨てポリプロピレン９６ウェルプレート(Costar Corporation, Cambridge, M.A., U.S.A.)で行い、競合リガンドを伴って、または伴わずに、［１２５］ＤＯＩ（終濃度０．３〜０．５ｎＭ）を含有するアッセイバッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣＬ、０．５ｍＭ ＥＤＴＡ、１０ｍＭパルギリン、１０ｍＭ ＭｇＳＯ４、および０．０５％アスコルビン酸、ｐＨ７．５）に、組織バッファー（１０〜３０マイクログラム／ウェル）中の膜ホモジネートを加えることにより開始させた。反応混合物を平衡となるまで３７℃で４５分間インキュベートし、０．３％ポリエチレンイミンに予め浸したＧＦＦグラスファイバーフィルター膜で手早く濾過（セルハーベスター, Inotech Biosystems, Lansing, Michigan, U.S.A）することにより終結させた。フィルターを氷冷５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣＬバッファー（ｐｈ ７．５）で洗浄した後、ガンマカウンターで放射能を８０％の有効性で測定した。飽和試験では、最高濃度６ｎＭまでの１４濃度の［１２５Ｉ］ＤＯＩを用いた。各濃度での特異的結合を１０マイクロモルのミアンセリンの存在下で測定した。競合実験では、固定濃度の［１２５］ＤＯＩ（０．３〜５ｎＭ）を２倍濃度のリガンド（１０ピコモル〜１０マイクロモルの範囲の１２濃度）と競合させた。
アンタゴニスト放射性リガンドについては、［３Ｈ］メスレルギンおよびＮ−［３Ｈ］メチルスピペロンに対する飽和実験を行い、これらの放射性リガンドの５−ＨＴ２Ｃおよび５−ＨＴ２Ａ受容体それぞれに対する平衡結合パラメーターを確定した。［３Ｈ］メスレルギンアッセイに用いたアッセイバッファーは、１０ｍＭのＭｇＳＯ４にかえて１０ｍＭのＣａＣｌ２を加えること以外は、［１２５Ｉ］ＤＯＩアッセイの場合と同じとした。Ｎ−［３Ｈ］メチルスピペロンアッセイに用いたアッセイバッファーは、２０ｍＭのＮａＣｌを除くこと以外は、［１２５Ｉ］ＤＯＩアッセイの場合と同じとした。５−ＨＴ２Ｃ膜ホモジネート（タンパク質４０マイクログラム／ウェル）を１４濃度の［３Ｈ］メスレルギン（終濃度２０ｎＭまで）とともに３７℃で４５分間インキュベートした。５−ＨＴ２Ａアッセイでは、膜ホモジネート（タンパク質４０マイクログラム／ウェル）を１４濃度のＮ−［３Ｈ］メチルスピペロンとともに３７℃で３０分間インキュベートした。過剰量（１０マイクロモル）のミアンセリンまたはケタンセリンを用い、それぞれ５−ＨＴ２Ｃアッセイおよび５−ＨＴ２Ａアッセイにおける非特異的結合を規定した。フィルターの放射能を液体シンチレーション分光法により計測したことを除き、アゴニスト放射性リガンドアッセイに関して記載した通りにアッセイを行い、終結させた。
データ分析
飽和実験からの平衡解離定数（Ｋｄ値）および結合部位の最大数（Ｂｍａｘ値）と、競合実験からの見掛けの解離定数（Ｋｉ値）を、反復非線形回帰曲線当てはめプログラム(GraphPad Prism, San Diego, C.A., U.S.A.)を用いて計算した。

Figure 2015157828
Figure 2015157828
実施例２：慢性鬱病動物モデルにおける抗鬱薬としての式Ｉの化合物の有効性
表ＩＩの実験手順
セロトニン輸送体に対する親和性を特徴付けるために用いた２つの異なるアッセイを、NovaScreenを買収した会社Caliper Life Sciences (Hopkinton, MA)で行った。１つのアッセイ（＃１００−００５６）、すなわち輸送体ＳＥＲＴは、放射性リガンドとして［３Ｈ］−Ｎ−メチル−シタロプラムを０．７ｎＭ濃度で用いる、ラット前脳における放射性リガンド結合アッセイであった。［３Ｈ］−Ｎ−メチル−シタロプラムのＫｄ（結合親和性）は１．７ｎ、そしてＢｍａｘは３３．１ｆｍｏｌ／ｍｇタンパク質である。このアッセイを、参照薬剤、イミプラミン（ＩＭＩ）（Ｋｉ＝４０．９ｎＭ）を用いて実証した。使用可能な他の参照薬剤としては、パロキセチン（Ｋｉ＝０．１ｎＭ）、フルオキセチン（Ｋｉ＝１．４ｎＭ）、クロミプラミン（Ｋｉ＝２．８ｎＭ）、セロトニン（Ｋｉ＝５５．６ｎＭ）およびジメルジン（Ｋｉ＝６８．３ｎＭ）が挙げられる。
もう１つのアッセイ、すなわち輸送体ＳＥＲＴ（ｈ）は、放射性リガンドとして［３Ｈ］−Ｎ−メチル−シタロプラムを０．７ｎＭ濃度で用いる、ヒト血小板における放射性リガンド結合アッセイであった。このアッセイでは、［３Ｈ］−Ｎ−メチル−シタロプラムのＫｄは２．５ｎＭであり、Ｂｍａｘは４２５ｆｍｏｌ／ｍｇタンパク質であった。このアッセイを、クロミプラミン（Ｋｉ＝０．２ｎＭ）、シタロプラム（Ｋｉ＝３．０ｎＭ）、およびイミプラミン（Ｋｉ＝４．０ｎＭ）を用いて実証した。
３つ目のアッセイは、Cerep (Celle L’Evescault, France)で行った。この３つ目のアッセイは、放射性リガンドとして［３Ｈ］−イミプラミンを２ｎＭ濃度で用いる、ＣＨＯ細胞のヒト組換えセロトニン輸送体における放射性リガンド結合アッセイであった。このアッセイを、非標識イミプラミンを用いて実証した（Ｋｉ＝２．７ｎＭ）。
実験計画：式Ｉの化合物（化合物Ａ）の抗鬱活性を、鬱病のための社会的敗北（居住者−侵入者(resident-intruder)）マウスモデルを用いて測定する（齧歯類において誘導された社会的忌避は、急性ではなく慢性的抗鬱薬処置に応答することが示されている）。社会的敗北のパラダイムは、心理社会的なストレスが社会接触に対するマウスの動機づけに長期にわたる変化をもたらすという所見に基づく。マウスを、毎日短時間社会的ストレスに曝す、すなわち異なる攻撃的なマウス（「攻撃者(aggressor)」）と接触させるという１０日間の訓練期間に置く。次に、それらのマウスが見慣れないマウスに接近する傾向、すなわち、見慣れない侵入者と近接する「交流区域」で過ごす時間を測定することにより、これらのマウスの社会的行動を観察する。マウスをビデオテープに録画し、社会的行動（すなわち、交流区域にいる時間）と嫌悪行動（すなわち、隅部区域にいる時間）のスコアをとる。正常なマウスは見慣れないマウスと社会的交流を示す（すなわち、交流区域でより長い時間を過ごす）が、繰り返し社会的敗北状態に曝されたマウスは嫌悪反応を示し（すなわち、隅部区域でより長い時間を過ごす）、見慣れない試験マウス（すなわち、居住者−侵入者またはターゲット）と接触して過ごす時間が正常マウスよりも短い。
この「社会的敗北」マウスの嫌悪反応は回復が速く、嫌悪行動は数週間持続し、１０日間の社会的ストレス曝露の終了後４週間おきに惹起され得る。「社会的敗北」マウスの異常行動は、慢性抗鬱薬投与に応答する。３０日間毎日抗鬱薬フルオキセチンまたはイミプラミンで処置したマウスは、再び見慣れないマウスに曝された場合、社会的な交流行動の改善を示す（すなわち、隅部区域よりも交流区域で長時間過ごす）。特に、急性ではなく慢性的なフルオキセチン処置は社会的行動を改善する。社会的敗北パラダイムによって測定された社会的行動は、ヒトの鬱病と同様、慢性的抗鬱療法に様々な応答性を示すので、このパラダイムは新規な抗鬱療法の有益な作用をより正確に反映すると言え、慢性的抗鬱薬の有効性の予測と必ずしもならない薬物の急性薬理作用に応答する従来モデル（強制水泳および尾懸垂試験モデルなど）に優る利点を提供する。
本発明の代表的化合物である化合物Ａを、社会的敗北パラダイムで試験する。正常な雄マウスまたは１日１回１０日間社会的敗北ストレスを受けたマウス（Ｎ＝８−１２ Ｃ５７Ｂｌ／６匹／群）に、１日１回２９日間、化合物Ａ（１ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）またはビヒクル溶液（５％ＤＭＳＯ／５％Ｔｗｅｅｎ−２０／１５％ＰＥＧ４００／７５％水）を注射した。３０日目に、全てのマウスに、見慣れないマウスに対する社会的反応について試験を行った。１日１回３０日間化合物Ａで処置した正常マウスは健康であり、正常な外見で、正常な体重増加を示す。これらのマウスは、ビヒクル注射を受けたマウスに匹敵する時間を交流区域で過ごす。予測されたように、１０日間社会的ストレスを受けたマウスは顕著な社会的敗北行動を示し、見慣れないマウスの近くで過ごした時間は、正常な非ストレスマウスの半分未満であった。しかしながら、慢性的に化合物Ａで処置した社会的敗北マウスは社会的行動における有意な増加を示し、見慣れないマウスに曝された際に交流区域で過ごす時間は、ビヒクル注射を受けた社会的敗北マウスのほぼ２倍と長い。従って、化合物Ａを受けた社会的敗北マウスが交流区域で過ごす時間は、ビヒクル注射を受けた正常マウスとは一線を画す。よって、社会的敗北マウスが、離れた隅部区域で過ごす時間は正常（非ストレス）マウスに比べて有意に長い。本発明の化合物の投与はこの行動傾向を有意に逆転させる。
これらのデータを考え合わせると、化合物Ａの毎日の投与は、社会的ストレスマウスにおいて、抗鬱薬の有効性に一致して、フルオキセチンなどの抗鬱薬投与により惹起される行動的応答と同等の行動的応答を誘発することが示される。
実施例３：Ｌ−ドーパにより誘発されるジスキネジアの緩和における有効性
化合物をＬ−ドーパと組み合わせて毎日注射したジスキネジアマウスにおいて、標準異常不随意運動評価尺度(Abnormal Involuntary Movement Scale, AIMS)を用いた場合に体軸、口舌および四肢の異常不随意運動が低下することは、式Ｉの化合物の同時投与が運動障害性行動（口舌、体軸および四肢）に関連するＡＩＭＳおよび運動活性（運動性ＡＩＭＳ）の発症および発現を軽減することを示唆する。片側６−ＯＨＤＡ破壊マウスに次の計画に従って式Ｉの化合物（化合物Ａ）を投与する。
対照：
１日目〜９日目：Ｌ−ドーパ／ベンセラジドによる処置
１０日目：Ｌ−ドーパ／ベンセラジドによる処置＋ＡＩＭ（ジスキネジア）の評価
実験１（慢性）：ジスキネジアの発症
１日目〜１０日目：Ｌ−ドーパ／ベンセラジドおよびＩＴＩ−００７ ＩＴＩ−００７ＰＤによる処置
１１日目：Ｌ−ドーパ／ベンセラジドによる処置＋ＡＩＭ（ジスキネジア）の評価
実験２（急性）：ジスキネジアの発現
１日目〜１０日目：Ｌ−ドーパ／ベンセラジドによる処置
１１日目：Ｌ−ドーパ／ベンセラジドおよびＩＴＩ−００７による処置＋ＡＩＭ（ジスキネジア）の評価
化合物Ａ（０．３ｍｇ／ｋｇ ＩＰ）は、片側６−ＯＨＤＡ破壊マウスに対するレボドパ（１０ｍｇ／ｋｇ ＩＰ）との慢性的同時投与の後に運動障害性行動を軽減する。この化合物は効果的にＰＤマウス（すなわち、慢性処置群）における運動障害性行動の発症を軽減する（〜５０％減）。それは、確立された運動障害性行動（すなわち、急性処置群）に対しては、ロバストと言えないまでもなお有意な作用（〜２５％減）を持つ。これらのデータを考え合わせると、式Ｉの化合物はＰＤにおいてＬ−ドーパ誘発性ジスキネジアの予防および治療に有用性を持つことが示唆される。上記のようなＬ−ドーパ誘発性ジスキネジアの軽減に加え、式Ｉの化合物はまた、ＰＤ精神病および鬱病を軽減し、不十分な夜の睡眠を改善し、過度の日中の眠気を軽減する。
実施例４ 精神疾患および神経疾患に関連する睡眠持続障害不眠症および睡眠障害に対する低用量臨床試験
上記のように、低用量で式Ｉの化合物は主としてセロトニン５−ＨＴ２Ａアンタゴニストである。高用量では、これらの化合物はまた、Ｄ２ドーパミン受容体におけるシナプス前部分アゴニスト、シナプス後アンタゴニストとして働き、セロトニン輸送体を阻害する。本試験では、睡眠持続障害不眠症（ＳＭＩ）を有する患者において式Ｉの化合物（化合物Ａ）の用量範囲を評価する。この試験の主要な目的は、この化合物が睡眠持続有効性の尺度としての中途覚醒時間（ＷＡＳＯ）を低下させるかどうか、また、その化合物が５−ＨＴ２Ａ脳受容体占有のバイオマーカーとしての徐波睡眠（ＳＷＳ）を増加させるかどうかを調べることである。
本試験は無作為化、二重盲検、完全クロスオーバー計画である。ＳＭＩを発現している、１８歳〜６５歳の１８人の患者を有効性分析に含めた。全ての被験体に３回の単回量の化合物Ａおよびプラセボを施すが、各投与間に１週間の洗浄期間を設けて、晩に投与した後、一晩ＰＳＧ記録を行う。ＳＷＳ、ＷＡＳＯ、その他のＰＳＧ測定、および安全性を分析する。
化合物Ａは用量依存的にＷＡＳＯを減らし（ｐ＝０．０３２）、ＳＷＳを増す（ｐ＝０．００２）。化合物Ａは一晩中、正常な睡眠構造を保つ。化合物Ａは安全であり、十分な耐性がある。化合物Ａは、ＳＭＩ患者において、用量依存的かつ大幅にＷＡＳＯを減らし、睡眠持続の改善に対する有効性が示唆される。最高供試用量でのＷＡＳＯに対する効果は、式Ｉの化合物のユニークな薬理学的特性が、５−ＨＴ２Ａの拮抗作用によりもたらされるものをはるかに超えて睡眠の持続に有用であることを示唆する。さらに、ＳＷＳの増加は、脳５−ＨＴ２Ａ受容体の有意な占有が起こっていることを示唆する。式Ｉの化合物はＳＭＩ患者ならびに精神疾患および神経疾患に関連する睡眠障害の処置に有用である。









Figure 2015157828
この化合物はＲＥＭ潜時に全く変化を起こさず（ｐ＝０．１４３）、ＲＥＭ持続時間にも変化は無い（ｐ＝０．１２４）。この化合物は入眠潜時に支障をきたさない（ｐ＝０．４５５）。この化合物は、夜の前半の徐波睡眠を増やし（最初の４分の１ ｐ＝０．０２２；第２の４分の１ ｐ＝０．０２９）、夜の後半の睡眠段階２を増やす（第３の４分の１ ｐ＝０．０４８、第４の４分の１ ｐ＝０．００４）。この化合物は、睡眠持続障害不眠症を有する患者において安全であり、良好な忍容性であった。重篤な有害事象は無い。用量に関連した有害事象も無く、安全性パラメーターにも変化は無い。ＰＳＧ後の朝にデジタル記号置換試験（Digit Symbol Substitution Test, DSST）、語対連想試験(Word Pair Associates Test, WPAT)、またはＬｅｅｄｓ精神運動試験で評価した限り、この化合物は認知機能に支障は無い。
陽電子放射型断層撮影法を用いた、健常ボランティアの線条体Ｄ２受容体占有率は用量依存的である。睡眠障害に関して評価された用量は、高い線条体Ｄ２占有率が見られる用量よりも低いことが示される。
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Claims (39)

  1. セロトニン５−ＨＴ２Ａ、ドーパミンＤ２および／またはセロトニン再取り込み輸送体（ＳＥＲＴ）経路に関わる１以上の障害の処置のための方法であって、遊離形態または薬学上許容される塩の形態の、式Ｉ：
    Figure 2015157828
    ［式中、ＸはＯ、−ＮＨまたは−Ｎ（ＣＨ３）であり、Ｙは−Ｏ−または−Ｃ（Ｏ）−である］
    の化合物を、それを必要とする患者に、５−ＨＴ２Ａを選択的に遮断する用量で投与することを含む、方法。
  2. 式Ｉの化合物が遊離形態または薬学上許容される塩の形態の
    Figure 2015157828
    Figure 2015157828
    Figure 2015157828
    Figure 2015157828
    Figure 2015157828
    Figure 2015157828
     からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
  3. 前記１以上の障害が精神病である、請求項１〜２のいずれかに記載の方法。
  4. 前記１以上の障害が統合失調症である、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
  5. 前記患者が鬱病を患う患者である、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
  6. 前記患者が従来の抗精神病薬の副作用に耐えることができない、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
  7. 前記抗精神病薬がハロペリドール、アリピパラゾール、クロザピン、オランザピン、クエチアピン、リスペリドンおよびジパシドン(zipasidone)から選択される、請求項６に記載の方法。
  8. 前記１以上の障害が鬱病であり、前記患者が精神病またはパーキンソン病を患う患者である、請求項１〜２のいずれかに記載の方法。
  9. 前記１以上の障害が睡眠障害であり、前記患者が鬱病を患う、請求項１〜２のいずれかに記載の方法。
  10. 前記１以上の障害が睡眠障害であり、前記患者が精神病を患う、請求項１〜２のいずれかに記載の方法。
  11. 前記１以上の障害が睡眠障害であり、前記患者がパーキンソン病を患う、請求項１〜２のいずれかに記載の方法。
  12. 前記１以上の障害が睡眠障害であり、前記患者が鬱病および精神病、またはパーキンソン病を患う、請求項１〜２のいずれかに記載の方法。
  13. 少なくとも一つの障害がジスキネジアである、請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。
  14. 障害がパーキンソン病を患う患者のレボドパ誘発性ジスキネジアである、請求項１３に記載の方法。
  15. 遊離または薬学上許容される塩の形態の、ギャバ活性を調節する化合物（例えば活性を高め、ギャバ伝達を促進する化合物）、ＧＡＢＡ−Ｂアゴニスト、５−ＨＴモジュレーター（例えば５−ＨＴ１ａアゴニスト、５−ＨＴ２ａアンタゴニスト、５−ＨＴ２ａインバースアゴニストなど）、メラトニンアゴニスト、イオンチャネルモジュレーター（例えば遮断薬）、セロトニン−２アンタゴニスト／再取り込み阻害剤（ＳＡＲＩ）、オレキシン受容体アンタゴニスト、Ｈ３アゴニスト、ノルアドレナリン作動性アンタゴニスト、ガラニンアゴニスト、ＣＲＨアンタゴニスト、ヒト成長ホルモン、成長ホルモンアゴニスト、エストロゲン、エストロゲンアゴニスト、ニューロキニン−１薬、抗鬱薬、および抗精神病薬、例えば非定型抗精神病薬から選択される、１以上の治療薬をさらに含む、請求項１〜１４のいずれかに記載の方法。
  16. 遊離または薬学上許容される塩の形態の、モダフィニル、アルモダフィニル、ドキセピン、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼプ酸、ジアゼパム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、テマザパム(temazapam)、トリアゾラム、インディプロン、ゾピクロン、エスゾピクロン、ザレプロン、ゾルピデム、ガボクサドール(gabaxadol)、ビガバトリン、チアガビン、ＥＶＴ ２０１(Evotec Pharmaceuticals)、エスタゾラム、ケタンセリン、リスペリドン、エプリバンセリン、ボリナンセリン(Sanofi-Aventis, France)、プルバンセリン、ＭＤＬ １００９０７(Sanofi-Aventis, France)、ＨＹ１０２７５(Eli Lilly)、ＡＰＤ１２５(Arena Pharmaceuticals, San Diego, CA)、ＡＶＥ８４８８(Sanofi-Aventis, France)、レピノタン、サリゾタン、エプタピロン、ブスピロン、ＭＮ−３０５(MediciNova, San Diego, CA)、メラトニン、ラメルテオン（ＲＯＺＥＲＥＭ（登録商標），武田製薬，日本）、ＶＥＣ−１６２(Vanda Pharmaceuticals, Rockville, MD)、ＰＤ−６７３５（第２相開発中）、アゴメラチン、ラモトリジン、ガバペンチン、プレガバリン、オレキシン、１，３−ビアリール尿素、ＳＢ−３３４８６７−ａ(GlaxoSmithKline,UK)、ＧＷ６４９８６８(GlaxoSmithKline)、ベンズアミド誘導体、Ｏｒｇ ５００８１(Organon-Netherlands)、リタンセリン、ネファゾドン、セルゾン、トラゾドン、カソピタント(GlaxoSmithKline)、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、デュロキセチン、エスシタロプラム(escitaloprame)、フルオキセチン、フルボキサミン、イミプラミン、イソカルボキサジド、マプロチリン、ミルタザピン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、パロキセチン、硫酸フェネルジン(phenlzine sulfate)、プロチプチリン(protiptyline)、セルトラリン、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリミプラミン、ベンラファキシン(velafaxine)、クロルプロマジン、ハロペリドール、ドロペリドール、フルフェナジン、ロキサピン、メソリダジン、モリドン、ペルフェナジン、ピモジド、プロクロルペラジン、プロマジン、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジン、クロザピン、アリピパラゾール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドンおよびパリペリドンからなる群から選択される１以上の治療薬をさらに含む、請求項１〜１５のいずれかに記載の方法。
  17. 請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法に記載されているような遊離形態または薬学上許容される塩の形態の式Iの化合物を、請求項１〜１６のいずれか一項に記載されているような方法に用いるための薬学上許容される希釈剤または担体と混合して含む、医薬組成物。
  18. １以上の睡眠障害の処置のための方法であって、遊離形態または薬学上許容される塩の形態の式Ｉ：
    Figure 2015157828
     ［式中、ＸはＯ、−ＮＨまたは−Ｎ（ＣＨ３）であり、Ｙは−Ｏ−または−Ｃ（Ｏ）−である］
    の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
  19. 式Ｉの化合物が遊離形態または薬学上許容される塩の形態の
    Figure 2015157828
    Figure 2015157828
    Figure 2015157828
    Figure 2015157828
    Figure 2015157828
    Figure 2015157828
     からなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
  20. 睡眠障害が睡眠持続障害不眠症である、請求項１８〜１９のいずれかに記載の方法。
  21. 遊離または薬学上許容される塩の形態の、ギャバ活性を調節する化合物（例えば活性を高め、ギャバ伝達を促進する化合物）、ＧＡＢＡ−Ｂアゴニスト、５−ＨＴモジュレーター（例えば５−ＨＴ１ａアゴニスト、５−ＨＴ２ａアンタゴニスト、５−ＨＴ２ａインバースアゴニストなど）、メラトニンアゴニスト、イオンチャネルモジュレーター（例えば遮断薬）、セロトニン−２アンタゴニスト／再取り込み阻害剤（ＳＡＲＩ）、オレキシン受容体アンタゴニスト、Ｈ３アゴニスト、ノルアドレナリン作動性アンタゴニスト、ガラニンアゴニスト、ＣＲＨアンタゴニスト、ヒト成長ホルモン、成長ホルモンアゴニスト、エストロゲン、エストロゲンアゴニスト、ニューロキニン−１薬、抗鬱薬、および抗精神病薬、例えば非定型抗精神病薬から選択される、１以上の治療薬をさらに含む、請求項１８〜２０のいずれかに記載の方法。
  22. 遊離または薬学上許容される塩の形態の、モダフィニル、アルモダフィニル、ドキセピン、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼプ酸、ジアゼパム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、テマザパム、トリアゾラム、インディプロン、ゾピクロン、エスゾピクロン、ザレプロン、ゾルピデム、ガボクサドール(gabaxadol)、ビガバトリン、チアガビン、ＥＶＴ ２０１(Evotec Pharmaceuticals)、エスタゾラム、ケタンセリン、リスペリドン、エプリバンセリン、ボリナンセリン(Sanofi-Aventis, France)、プルバンセリン、ＭＤＬ １００９０７(Sanofi-Aventis, France)、ＨＹ１０２７５(Eli Lilly)、ＡＰＤ１２５(Arena Pharmaceuticals, San Diego, CA)、ＡＶＥ８４８８(Sanofi-Aventis, France)、レピノタン、サリゾタン、エプタピロン、ブスピロン、ＭＮ−３０５(MediciNova, San Diego, CA)、メラトニン、ラメルテオン（ＲＯＺＥＲＥＭ（登録商標），武田製薬，日本）、ＶＥＣ−１６２(Vanda Pharmaceuticals, Rockville, MD)、ＰＤ−６７３５（第２相開発中）、アゴメラチン、ラモトリジン、ガバペンチン、プレガバリン、オレキシン、１，３−ビアリール尿素、ＳＢ−３３４８６７−ａ(GlaxoSmithKline,UK)、ＧＷ６４９８６８(GlaxoSmithKline)、ベンズアミド誘導体、Ｏｒｇ ５００８１(Organon-Netherlands)、リタンセリン、ネファゾドン、セルゾン、トラゾドン、カソピタント(GlaxoSmithKline)、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、イミプラミン、イソカルボキサジド、マプロチリン、ミルタザピン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、パロキセチン、硫酸フェネルジン、プロチプチリン、セルトラリン、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリミプラミン、ベンラファキシン、クロルプロマジン、ハロペリドール、ドロペリドール、フルフェナジン、ロキサピン、メソリダジン、モリドン、ペルフェナジン、ピモジド、プロクロルペラジン、プロマジン、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジン、クロザピン、アリピパラゾール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドンおよびパリペリドンからなる群から選択される１以上の治療薬をさらに含む、請求項１８〜２１のいずれかに記載の方法。
  23. 式Ｉの化合物の有効量が０．５〜１０ｍｇである、請求項１８〜２２のいずれかに記載の方法。
  24. 式Ｉの化合物の有効量が２．５〜５ｍｇである、請求項１８〜２２のいずれかに記載の方法。
  25. 式Ｉの化合物の有効量が５ｍｇ未満である、請求項１８〜２２のいずれかに記載の方法。
  26. 式Ｉの化合物の有効量が２．５ｍｇ未満である、請求項１８〜２２のいずれかに記載の方法。
  27. 睡眠障害が鬱病を患う患者の不眠症である、請求項１８〜３６のいずれかに記載の方法。
  28. 遊離形態または薬学上許容される塩の形態の式Ｉの化合物を、請求項１８〜２７のいずれかに記載されているような方法に用いるための薬学上許容される希釈剤または担体と混合して含む、医薬組成物。
  29. 遊離形態または薬学上許容される塩の形態の、式Ｉ:
    Figure 2015157828
     ［式中、ＸはＯ、−ＮＨまたは−Ｎ（ＣＨ３）であり、Ｙは−Ｏ−または−Ｃ（Ｏ）−である］
    の化合物を１０ｍｇ以下で、ただし塩の場合には、重量を遊離塩基として計算して、薬学上許容される希釈剤または担体と組み合わせて、または会合して含む、経口単位用量形態の医薬組成物。
  30. 経口単位用量形態が錠剤である、請求項２９に記載の医薬組成物。
  31. 経口単位用量形態がカプセル剤である、請求項３０に記載の医薬組成物。
  32. 式Ｉの化合物の量が５ｍｇである、請求項２９〜３１のいずれかに記載の医薬組成物。
  33. 式Ｉの化合物の量が２．５ｍｇである、請求項２９〜３１のいずれかに記載の医薬組成物。
  34. 式Ｉの化合物が、遊離形態または薬学上許容される塩の形態の
    Figure 2015157828
     である、請求項２９〜３３のいずれかに記載の医薬組成物。
  35. 式Ｉの化合物がトシル酸塩の形態である、請求項３４に記載の医薬組成物。
  36. 請求項１〜１６のいずれかに記載の方法において記載されている、セロトニン５−ＨＴ２Ａ、ドーパミンＤ２および／またはセロトニン再取り込み輸送体（ＳＥＲＴ）経路に関わる１以上の疾患の処置のための薬剤の製造における、式Ｉの化合物の使用。
  37. 請求項１８〜２７のいずれかに記載の方法において記載されている、１以上の睡眠障害の処置のための薬剤の製造における、式Ｉの化合物の使用。
  38. Ｌ−ドーパ、コ−カレルドパ、デュオドパ、スタロバ(stalova)、シンメトレル、ベンゾトロピン、ビペリデン、ブロモクリプチン、エンタカポン、ペルゴリド、プラミペキソール、プロシクリジン、ロピニロール、セレギリンおよびトルカポンからなる群から選択される１以上の治療薬をさらに含む、請求項１〜１６のいずれかに記載の方法。
  39. Ｌ−ドーパ、コ−カレルドパ、デュオドパ、スタロバ、シンメトレル、ベンゾトロピン、ビペリデン、ブロモクリプチン、エンタカポン、ペルゴリド、プラミペキソール、プロシクリジン、ロピニロール、セレギリンおよびトルカポンからなる群から選択される１以上の治療薬をさらに含む、請求項１８〜３７のいずれかに記載の方法。
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