ES2213380T3 - Uso de derivados de aril(o heteroaril)azolilcarbinoles para el tratamiento de los trastornos mediados por un exceso de substancia p. - Google Patents
Uso de derivados de aril(o heteroaril)azolilcarbinoles para el tratamiento de los trastornos mediados por un exceso de substancia p.Info
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Abstract
Los derivados de aril(o heteroaril)azolilcarbinol (I) donde Ar es fenilo o tienilo opcionalmente sustituidos, R1 -C4 , R2 , es H, dialquilaminoalquilo, alquilazaheterociclilalquilo o azaheterociclilalquilo, y Het es un heterociclo aromático nitrogenado de 5 miembros que contiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno, opcionalmente sustituido, son útiles para el tratamiento de los trastornos que vienen mediados por un exceso de substancia P, especialmente, ciertos trastornos de sistema nervioso central tales como ansiedad, depresión, esquizofrenia, psicosis maníaco depresiva, disfunción sexual, drogodependencias, trastornos cognitivos, trastornos locomotores, etc., en mamíferos, incluidos el hombre.
Description
Uso de derivados de aril(o
heteroaril)azolilcarbinoles para el tratamiento de los
trastornos mediados por un exceso de substancia P.
La presente invención se refiere al uso de
derivados de aril(o heteroaril)azolilcarbinoles de
fórmula general (I), así como sus sales fisiológicamente aceptables,
en la elaboración de medicamentos, útiles en terapéutica humana y/o
veterinaria, para el tratamiento de los trastornos que vienen
mediados por un exceso de substancia P, de forma especial ciertos
trastornos del sistema nervioso central tales como ansiedad,
depresión, esquizofrenia, psicosis maníaco depresiva, disfunción
sexual, drogodependencias, trastornos cognitivos, trastornos
locomotores, etc.
La substancia P es un péptido, una takiquinina,
que puede aislarse del tejido cerebral y del tracto
gastrointestinal. En el cerebro, la substancia negra y los ganglios
basales contienen cantidades relativamente elevadas de
substan-
cia P.
cia P.
Hay evidencias que sugieren que la substancia P
funciona como un neurotransmisor. En los ganglios basales, la
substancia P se sintetiza en las neuronas estriatales de tamaño
medio y con espinas, que proyectan a la substancia negra pars
reticulata. Los estudios de distribución de receptores indican
que los receptores NK_{1} se encuentran en el estriado en una
relativamente alta densidad, pero están prácticamente ausentes de la
substancia negra; sin embargo, la substancia negra contiene uno de
los niveles tisulares de substancia P más altos del sistema
nervioso central. Aunque esto parezca indicar un desaparejamiento
receptor-ligando, la substancia P puede
interaccionar con sus receptores en el estriado por su liberación de
los axones locales colaterales de las neuronas estriatonigrales.
Las terminales conteniendo substancia P se ha demostrado que hacen
contacto sináptico con los cuerpos celulares colinérgicos en el
estriado. En el estriado, los receptores NK_{1} parecen ser
expresados principalmente por las interneuronas colinérgicas, aunque
una pequeña población de neuronas estriatales no colinérgicas
también puede expresar estos receptores. Además, la estimulación de
los receptores de NK_{1} por la substancia P se ha demostrado que
aumenta la liberación de acetilcolina (Ach), tanto in vitro
como in vivo. Por consiguiente, se ha descrito un circuito
anatómico en el que la substancia P, liberada localmente en el
estriado desde los axones colaterales de las neuronas
estriatonigrales puede unirse a los receptores NK_{1} de las
interneuronas colinérgicas estriatales para estimular la liberación
de acetilcolina (J.J. Anderson, J.Pharmacol. Exp. Ther.,
1995, 274, 928-936).
La substancia P también se ha implicado en la
patofisiología de varios trastornos neuropsiquiátricos tales como,
esquizofrenia, psicosis maníaco depresiva, disfunción sexual,
drogodependencias, trastornos cognitivos, trastornos locomotores, o
con la depresión (M. Bianchi, Inflamm. Res., 1995,
44 (11), 466-469). Así, puede presumirse una
clara relación entre estados depresivos y niveles de substancia P,
ya que productos con actividad inhibitoria sobre la liberación de
substancia P tienen un claro componente como antidepresivo cuando
se estudian en modelos contrastados de depresión en animales de
laboratorio.
Por otra parte, también existe relación entre
procesos de ansiedad (ansiolisis/ansiogénesis) con los niveles de
substancia P. Se ha demostrado que productos con capacidad
antagonista del receptor NK_{1} tienen actividad ansiolítica en
el test de la interacción social (S. File, Pharmacol. Biochem.
Behav., 1997, 58 (3), 747-752),
con poca propensión a la tolerancia. Asimismo, la administración de
substancia P es un agente ansiogénico cuando se estudia en el test
del laberinto en X elevado
(elevated-plus-maze) (R.M. Teixeira,
Eur.J. Pharmacol., 1996, 31 (1),
7-14), y bloqueantes del receptor de substancia P
tienen un efecto contrario, por lo que puede decirse que los
niveles existentes de substancia P juegan un papel importante en la
expresión de la ansiedad.
En nuestras solicitudes de patentes EP 289380 y
ES 9800793 hemos descrito derivados de carbinoles de fórmula general
(I)
en la cual Ar representa un anillo de benceno o
un anillo de tiofeno sustituidos o no sustituidos, R1 representa un
átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior
(C_{1}-C_{4}); R2 representa un radical
dialquilaminoalquilo o azaheterociclilalquilo y Het representa un
azol, así como sus sales fisiológicamente aceptables, que se
reivindican para el tratamiento del
dolor.
En nuestras solicitudes de patentes PCT/EP
96/05596, ES 9701538, ES 9701728 y ES 9800793 también hemos descrito
diversos procedimientos para la preparación de compuestos
enantiomericamente puros de fórmula general (I).
Nosotros hemos descubierto ahora que los
compuestos de fórmula general (I), así como sus sales
fisiológicamente aceptables, son especialmente útiles en la
elaboración de medicamentos, útiles en terapéutica humana y/o
veterinaria, para el tratamiento de los trastornos que vienen
mediados por un exceso de substancia P, de forma especial ciertos
trastornos del sistema nervioso central tales como ansiedad,
depresión, esquizofrenia, psicosis maníaco depresiva, disfunción
sexual, drogodependencias, trastornos cognitivos, trastornos
locomotores, etc.
La presente invención se refiere al uso de
derivados de aril(o heteroaril)azolilcarbinoles de
fórmula general (I)
donde
Ar es un radical fenilo o un radical tienilo, no
sustituidos u opcionalmente sustituidos por 1, 2 ó 3 sustituyentes
iguales o diferentes, seleccionados del grupo formado por flúor,
cloro, bromo, metilo, trifluorometilo y metoxi;
R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo
ciclohexilo, un grupo N-metilpiperidilo, un grupo
fenilo, un grupo vinilo o un grupo alquilo C_{1} - C_{4};
R2 es un átomo de hidrógeno o un radical
dialquil(C_{1} - C_{4})aminoalquilo (C_{2} -
C_{3}), alquil(C_{1} -
C_{2})azaheterociclilalquilo (C_{2} - C_{3}), o
azaheterociclilalquilo (C_{2} - C_{3}); y
Het es un heterociclo aromático nitrogenado de
cinco miembros que contiene de uno a tres átomos de nitrógeno, no
sustituido u opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes
iguales o diferentes seleccionados del grupo formado por flúor,
cloro, bromo, un grupo alquilo C_{1} - C_{12}, un radical
bencilo, un radical cianoalquilo (C_{2} - C_{3}), un radical
carboxialquilo (C_{2} - C_{3}), un radical
metoxicarbonilalquilo (C_{2} - C_{3}), un radical
hidroxialquilo (C_{2} - C_{3}), un radical aminoalquilo
(C_{2} - C_{3}), un radical dialquil(C_{1} -
C_{4})aminoalquilo (C_{2} - C_{3}) y un radical
azaheterociclilalquilo (C_{2} - C_{3});
o una de sus sales fisiológicamente
aceptables,
en la elaboración de un medicamento para el
tratamiento de los trastornos que vienen mediados por un exceso de
substancia P, de forma especial ciertos trastornos del sistema
nervioso central tales como ansiedad, depresión, esquizofrenia,
psicosis maníaco depresiva, disfunción sexual, drogodependencias,
trastornos cognitivos, trastornos locomotores, etc., en mamíferos,
incluido el
hombre.
El término "grupo alquilo C_{1} - C_{4}"
representa un radical de cadena lineal o ramificada que deriva de
un hidrocarburo saturado de 1 a 4 átomos de carbono, como por
ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
sec-butilo y terc-butilo.
El término
"dialquil(C_{1}-C_{4})aminoalquilo
(C_{2}-C_{3}),
alquil(C_{1}-C_{2})azahetero-ciclilalquilo
(C_{2} - C_{3}), o azaheterociclilalquilo (C_{2} -
C_{3})" representa un radical alquilo de dos o tres átomos de
carbono unido a una dialquil(C_{1} - C_{4})amina
o a una amina cíclica tal como por ejemplo dimetilaminoetilo,
dimetilaminopropilo, dietilaminoetilo, piperidiletilo,
N-etilpiperidiletilo,
N-metilpirrolidiniletilo,
morfo-linilpropilo, pirrolidinilalquilo, etc.
El término "alquil(C_{1} -
C_{2})azaheterociclilalquilo(C_{2} - C_{3})"
representa un radical alquilo de dos o tres átomos de carbono unido
a un alquil(C_{1} -
C_{2})azaheterociclilalquilo.
El término "cianoalquilo(C_{2} -
C_{3})" representa un radical alquilo de dos o tres átomos de
carbono unido a un grupo funcional ciano.
El término "carboxialquilo(C_{2} -
C_{3})" representa un radical alquilo de dos o tres átomos de
carbono unido a un grupo funcional carboxilo.
El término
"metoxicarbonilalquilo(C_{2} - C_{3})" representa un
radical alquilo de dos o tres átomos de carbono unido a un grupo
funcional metoxicarbonilo.
El término "hidroxialquilo(C_{2} -
C_{3})" representa un radical alquilo de dos o tres átomos de
carbono unido a un grupo funcional hidroxilo.
El término "aminoalquilo(C_{2} -
C_{3})" representa un radical alquilo de dos o tres átomos de
carbono unido a un grupo funcional amino.
Los compuestos de fórmula general (I) se pueden
sintetizar según los procedimientos descritos en las solicitudes de
patentes EP 289380 o ES 9800793. Los compuestos de fórmula general
(I) tienen un centro estereogénico y la invención se refiere tanto a
la utilización de un enantiómero puro como de una mezcla de
enantiómeros. Los enantiómeros se pueden preparar por alguno de los
procedimientos descritos en nuestras solicitudes de patentes PCT/EP
96/05596, ES 9701538, ES 9701728 o ES 9800793.
Ejemplos de composiciones farmacéuticas que
contienen compuestos de fórmula general (I) se describen en nuestras
solicitudes de patentes EP 289380 o ES 9800793.
Ejemplos ilustrativos de compuestos comprendidos
en la presente invención incluyen los compuestos que quedan
caracterizados con los datos indicados en las tablas 1 a 7.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| \skip0,5cm DMA | = dimetilaminoetil |
| \skip0,5cm Pyr | = pirrolidiniletil |
| \skip0,5cm Pip | = piperidiletil |
| \skip0,5cm MBA | = (metil-bencilamino)etil |
| \skip0,5cm Mor | = morfoliniletil |
| \skip0,5cm DIPA | = diisopropilaminoetil |
| \skip0,5cm DMAP | = dimetilaminopropil |
| \skip0,5cm PipP | = piperidilpropil |
| \skip0,5cm PirP | = pirrolidinilpropil |
\newpage
| \skip0,5cm | DMA | = dimetilaminoetil | |
| \skip0,5cm | DIPA | = diisopropilaminoetil | |
| \skip0,5cm | DMAP | = dimetilaminopropil | |
| \skip0,5cm | MorP | = morfolinilpropil | |
| \skip0,5cm | PirP | = pirrolidinilpropil |
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En la presente invención se ha demostrado
experimentalmente la actividad de los compuestos de fórmula general
(I) en las aplicaciones reclamadas, mediante el estudio del efecto
in vivo sobre la liberación de substancia P y también en dos
pruebas in vivo de actividad antidepresiva.
En los ejemplos siguientes se indican algunas
propiedades objeto de la invención para el citrato de
(\pm)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-
1-metil-1H-pirazol (ejemplo
191).
Los ejemplos que se indican a continuación, dados
a simple título de ilustración, describen unos ensayos biológicos y
no deben de ningún modo limitar la extensión de la invención.
El estudio se ha realizado in vivo, en
ratas anestesiadas con halotano. La prueba consiste en la perfusión
intratecal con un fluido cerebroespinal artificial, con el fin de
recoger los péptidos liberados de las capas superficiales de la
médula espinal mientras tiene lugar la administración local o
sistémica del producto en estudio. El método utilizado fue el
descrito por Collin, E. y cols.
(Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol.,
1994, 349, 387-393).
Se estudió la actividad de citrato de
(\pm)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]
bencil}-1-metil-1H-pirazol
(ejemplo 191) administrado por vía intratecal en el líquido de
perfusión, a la concentración de 1 \muM. Como se resume en la
tabla 8, el producto inhibió la liberación de substancia P. La
administración sistémica de 46 mg/kg del producto también redujo la
liberación de substancia P.
Es destacable que el efecto de la administración
sistémica de producto sobre la liberación intratecal de substancia
P duró 2 horas, siendo la inhibición del 50% el promedio del efecto
durante este tiempo.
La actividad antidepresiva del citrato de
(\pm)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]
bencil}-1-metil-1H-pirazol
(ejemplo 191) se ha estudiado y demostrado en dos pruebas diferentes
en ratón, en la inhibición de la ptosis inducida por reserpina y en
la prueba del efecto sobre la movilidad en situación aversiva.
El método utilizado fue el descrito por
S.Garattini y cols. (Med. Exp., 1960, 3,
315-320). La prueba consiste en la observación de la
posible inhibición de la ptosis inducida por reserpina (25 mg/kg,
ip: intraperitoneal) en ratón, después de la administración por vía
oral de los productos en estudio.
Se ha determinado la actividad de citrato de
(\pm)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]
bencil}-1-metil-1H-pirazol
(ejemplo 191) administrado por vía oral a diferentes dosis. Como se
resume en la tabla 9, el citrato de
(\pm)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]
bencil}-1-metil-1H-pirazol
(ejemplo 191) ha demostrado una clara actividad antidepresiva al
inhibir los efectos de la reserpina con una buena relación
dosis-respuesta.
El método utilizado fue el descrito por R.D.
Porsolt y cols. (Arch. Int. Pharmacodyn., 1987,
288, 11-30). La prueba consiste en suspender
a los ratones por la cola durante 6 minutos en un aparato
ITEMATIC-TST, que mide la movilidad y la potencia de
los movimientos de los animales. Los animales expuestos a esta
situación aversiva tras un comienzo de vigorosa actividad se
desesperan y acaban por permanecer inmóviles. Los productos con
actividad antidepresiva reducen de forma significativa el tiempo de
inmovilidad.
Como se resume en la tabla 10, el citrato de
(\pm)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)
etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol
(ejemplo 191) ha sido claramente activo en esta prueba al disminuir
el tiempo de inmovilidad de forma significativa y relacionada con
la dosis.
Los ensayos farmacológicos realizados demuestran
que el citrato de
(\pm)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol
(ejemplo 191), como ejemplo de las propiedades objeto de la
invención, tiene una clara actividad como inhibidor de la
liberación de substancia P, lo que le confiere una aplicación en
los trastornos del sistema nervioso central que implican una
relación con la liberación de substancia P. Además, y a título de
ejemplo, se ha demostrado la actividad antidepresiva en dos ensayos
diferentes realizados con animales de experimentación.
| Tatamiento | % Inhibición respecto al control de la liberación |
| con ejemplo 191 | intratecal de substancia P |
| 1 \muM, intratecal | -58% |
| 46 mg/kg, ip | -50% |
| Producto | Dosis* (mg/kg, po) | % Actividad | DE-50 |
| Ejemplo 191 | 92 | 84 | |
| 80 | 75 | 38,5 | |
| 23 | 30 | mg/kg, po | |
| 12 | 8 | ||
| *Dosis expresada en mg/kg de la base del compuesto del ejemplo 191 |
| Producto | Dosis (mg/kg, po) | % Inhibición | DE-50 |
| Ejemplo 191 | 92 | 69 | |
| 46 | 41 | ||
| 23 | 30 | 50.5 | |
| 12 | 20 | mg/kg, po |
Claims (2)
1. Uso de un derivado de aril(o
heteroaril)azolilcarbinol de fórmula general (I)
donde
Ar es un radical fenilo o un radical tienilo, no
sustituidos u opcionalmente sustituidos por 1, 2 ó 3 sustituyentes
iguales o diferentes, seleccionados del grupo formado por flúor,
cloro, bromo, metilo, trifluorometilo y metoxi;
R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo
ciclohexilo, un grupo N-metilpiperidilo, un grupo
fenilo, un grupo vinilo o un grupo alquilo C_{1} - C_{4};
R2 es un átomo de hidrógeno, un radical
dialquil(C_{1} - C_{4})aminoalquilo (C_{2} -
C_{3}), alquil(C_{1} -
C_{2})azaheterociclilalquilo (C_{2} - C_{3}), o
azaheterociclilalquilo (C_{2} - C_{3}); y
Het es un heterociclo aromático nitrogenado de
cinco miembros que contiene de uno a tres átomos de nitrógeno, no
sustituido u opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes
iguales o diferentes seleccionados del grupo formado por flúor,
cloro, bromo, un grupo alquilo C_{1} - C_{12}, un radical
bencilo, un radical cianoalquilo (C_{2} - C_{3}), un radical
carboxialquilo (C_{2} - C_{3}), un radical
metoxicarbonilalquilo (C_{2} - C_{3}), un radical
hidroxialquilo (C_{2} - C_{3}), un radical aminoalquilo
(C_{2} - C_{3}), un radical dialquil(C_{1} -
C_{4})aminoalquilo (C_{2} - C_{3}) y un radical
azaheterociclilalquilo (C_{2} - C_{3});
o de una de sus sales fisiológicamente
aceptables,
en la elaboración de un medicamento para el
tratamiento de los trastornos que vienen mediados por un exceso de
substancia P, comprendiendo dichos trastornos, trastornos de
ansiedad, depresión, esquizofrenia, psicosis maníaco- depresiva,
disfunción sexual, drogadicción, trastornos cognitivos o trastornos
locomotores, en mamíferos, incluido el hombre.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que el
compuesto de fórmula general (I) se selecciona de:
[1]
2-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-imidazol.
[2]
2-{4-cloro-\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-\alpha-metilbencil}-1-metil-1H-imidazol.
[3]
2-{4-cloro-\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-imidazol.
[4]
2-{3-cloro-\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-imidazol
[5]
2-{4-cloro-\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-\alpha-metilbencil}-1-metil-1H-imidazol.
[6]
2-{4-fluoro-\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-\alpha-metilbencil}-1-metil-1H-imidazol.
[7]
2-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-\alpha-metil-3-(trifluorometil)bencil}-1-metil-1H-imidazol.
[8]
2-{3-cloro-\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-\alpha-metilbencil}-1-metil-1H-imidazol.
[9]
2-{3-cloro-\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-\alpha-propilbencil}-1-metil-1H-imidazol.
[10]
1-butil-2-{4-cloro-\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-\alpha-metilbencil}-1H-imidazol.
[11]
2-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-\alpha-metil-4-metoxibencil}-1-metil-1H-imidazol.
[12]
2-{3-cloro-\alpha-metil-\alpha-[2-(N-pirrolidinil)etoxi]bencil}-1-metil-1H-imidazol.
[13]
2-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-\alpha-propil-3,4,5-trimetoxibencil}-1-dodecil-1H-imidazol.
[14]
1-butil-2-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-4-(trifluorometil)bencil}-1H-imidazol.
[15]
1-metil-2-{\alpha-metil-\alpha-[2-(N-piperidil)etoxi]-3-(trifluorometil)bencil}-1H-imidazol.
[16]
2-{\alpha-ciclohexil-3,4-dicloro-\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-imidazol.
[17]
2-{3,4-dicloro-\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-\alpha-propilbencil}-1-metil-1H-imidazol.
[18]
2-{3,4-dicloro-\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-\alpha-metilbencil}-1-metil-1H-imidazol.
[19]
2-{3,4-dicloro-\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-imidazol.
[20]
2-{4-cloro-\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-\alpha-metilbencil}-1-[2-(N-piperidil)etil]-1H-imidazol.
[21]
2-{4-cloro-\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-\alpha-metilbencil}-1-[2-(N-piperidil)pro
pil]-1H-imidazol.
[22]
1-(3-cianopropil)-2-{4-cloro-\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1H-imidazol.
[23]
2-{4-cloro-\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-\alpha-(N-metil-4-piperidil)bencil}-1-metil-1H-imidazol.
[24]
1-bencil-2-{\alpha-[2-(N-bencil-N-metilamino)etoxi]-4-clorobencil}-1H-imidazol.
[25]
2-{4-cloro-\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-\alpha-metilbencil}-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazol[1,5-a][1,4]diazepina.
[26]
2-{4-cloro-\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-7-metil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazol[1,5-a][1,4]diazepina.
[27]
1-butil-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1H-pirazol.
[28]
5-{\alpha-(4-clorofenil)-\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol.
[29]
1-butil-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-3,4,5-trimetoxibencil}-1H-pirazol.
[30]
1-butil-5-{4-cloro-\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-\alpha-metilbencil}-1H-pirazol.
[31]
5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol.
[32]
5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-\alpha-metilbencil}-1-metil-1H-pirazol.
[33]
5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-3,4,5-trimetoxibencil}-1-metil-1H-pirazol.
[34]
1-metil-5-{\alpha-[2-(N-pirrolidinil)etoxi]bencil}-1H-pirazol.
[35]
1-metil-5-{\alpha-[2-(N-morfolinil)etoxi]bencil}-1H-pirazol.
[36]
5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-\alpha-metil-3,4,5-trimetoxibencil}-1-metil-1H-pirazol.
[37]
4-bromo-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol.
[38]
1,3-dimetil-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-\alpha-metilbencil}-1H-pirazol.
[39]
1,3-dimetil-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1H-pirazol.
[40]
5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-metilbencil}-1-metil-1H-pirazol.
[41]
4-cloro-5-{4-cloro-\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol.
[42]
5-{4-cloro-\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol.
[43]
5-{3-cloro-\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol.
[44]
5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-4-metilbencil}-1-metil-1H-pirazol.
[45]
5-{2-cloro-\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol.
[46]
1-metil-5-{\alpha-[2-(N-piperidil)etoxi]bencil}-1H-pirazol.
[47]
1-metil-5-{\alpha-[2-(N-propil-2-piperidil)etoxi]bencil}-1H-pirazol.
[48]
5-{\alpha-[2-(N-etil-2-piperidil)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol.
[49]
1-metil-5-{\alpha-[2-(N-metil-2-pirrolidinil)etoxi]bencil}-1H-pirazol.
[50]
5-{\alpha-[2-(diisopropilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol.
[51]
1-metil-5-{\alpha-[2-(N-metil-2-piperidil)etoxi]bencil}-1H-pirazol.
[52]
2-{4-cloro-\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]-\alpha-metilbencil}-1-metil-1H-imidazol.
[53]
2-{3-cloro-\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]bencil}-1-metil-1H-
imidazol
[54]
2-{4-cloro-\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]-\alpha-etilbencil}-1-metil-1H-imidazol.
[55]
2-{\alpha-butil-3-cloro-\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]bencil}-1-metil-1H-imidazol.
[56]
2-{\alpha-ciclohexil-4-cloro-\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]bencil}-1-metil-1H-imidazol.
[57]
2-{\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]-4-fluoro-\alpha-metilbencil}-1-metil-1H-imidazol.
[58]
2-{\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]-\alpha-metil-3-(trifluorometil)bencil}-1-metil-1H-imidazol.
[59]
2-{2-cloro-\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]-\alpha-metilbencil}-1-metil-1H-imidazol.
[60]
2-{3-cloro-\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]-\alpha-metilbencil}-1-metil-1H-imidazol.
[61]
2-{\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]-\alpha-metil-3,4,5-trimetoxibencil}-1-metil-1H-imidazol.
[62]
2-{\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]-\alpha-metil-4-metoxibencil}-1-metil-1H-imidazol.
[63]
2-{4-cloro-\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]bencil}-1-metil-1H-imidazol.
[64]
2-{\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]-3,4,5-trimetoxibencil}-1-metil-1H-imidazol.
[65]
2-{\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]-\alpha-metil-4-(trifluorometil)bencil}-1-metil-1H-imidazol.
[66]
2-{\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]-3-(trifluorometil)bencil}-1-metil-1H-imidazol.
[67]
2-{\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]-4-(trifluorometil)bencil}-1-metil-1H-imidazol.
[68]
2-{\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]-4-metoxibencil}-1-metil-1H-imidazol.
[69]
2-{\alpha-butil-\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]-3-(trifluorometil)bencil}-1-metil-1H-imidazol.
[70]
1-butil-2-{4-cloro-\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]-\alpha-metilbencil}-1H-imidazol.
[71]
1-butil-2-{\alpha-butil-\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]-3,4,5-trimetoxibencil}-1H-imidazol.
[72]
1-butil-2-{\alpha-butil-2-cloro-\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]bencil}-1H-imidazol.
[73]
1-butil-2-{\alpha-butil-2,4-dicloro-\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]bencil}-1H-imidazol.
[74]
1-butil-2-{\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]-4-(trifluorometil)bencil}-1H-imidazol.
[75]
2-{4-cloro-\alpha-[3-(N-piperidil)propoxi]bencil}-1-metil-1H-imidazol.
[76]
1-metil-2-{\alpha-metil-\alpha-[3-(N-piperidil)propoxi]-4-(trifluorometil)bencil}-1H-imidazol.
[77]
2-{\alpha-butil-2-cloro-\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]bencil}-1-metil-1H-imidazol.
[78]
2-{\alpha-butil-3,4-dicloro-\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]bencil}-1-metil-1H-imidazol.
[79]
2-{3,4-dicloro-\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]-\alpha-metilbencil}-1-metil-1H-imidazol.
[80]
2-{3,4-dicloro-\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]bencil}-1-metil-1H-imidazol.
[81]
2-{\alpha-ciclohexil-3,4-dicloro-\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]bencil}-1-metil-1H-imidazol.
[82]
2-{4-cloro-\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]-\alpha-metilbencil}-\alpha-[2-(N-piperidil)
etil]-1H-imidazol.
[83]
2-{4-cloro-\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]-\alpha-metilbencil}-1-[2-(N-piperidil)
propil]-1H-imidazol.
[84]
2-{4-cloro-\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]-\alpha-(N-metil-4-piperidil)bencil}-1-metil-1H-imidazol.
[85]
1-butil-5-{\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]bencil}-1H-pirazol.
[86]
1-butil-5-{4-cloro-\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]-\alpha-metilbencil}-1H-pirazol.
[87]
5-{\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol.
[88]
5-{\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]-\alpha-metilbencil}-1-metil-1H-pirazol.
[89]
1,3-dimetil-5-{\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]-\alpha-metilbencil}-1H-pirazol.
[90]
1,3-dimetil-5-{\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]bencil}-1H-pirazol.
[91]
5-{\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]-2-metilbencil}-1-metil-1H-pirazol.
[92]
5-cloro-5-{4-cloro-\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol.
[93]
1-metil-5-{\alpha-[3-(N-piperidil)propoxi]bencil}-1H-pirazol.
[94]
1-metil-5-{\alpha-[3-(N-pirrolidinil)propoxi]bencil}-1H-pirazol.
[95]
4-{4-cloro-\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol.
[96]
4-{4-cloro-\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-\alpha-metilbencil}-1-metil-1H-pirazol.
[97]
4-{4-cloro-\alpha-[2-(N-propil-2-piperidil)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol.
[98]
4-{4-cloro-\alpha-[2-(N-metil-2-piperidil)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol.
[99]
4-{4-cloro-\alpha-[2-(N-etil-2-piperidil)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol.
[100]
4-{4-cloro-\alpha-[2-(diisopropilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol.
[101]
4-{4-cloro-\alpha-[2-(N-metil-2-pirrolidinil)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol.
[102]
4-{\alpha-[3-(dimetilamino)propoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol.
[103]
4-{4-cloro-\alpha-[3-(N-morfolinil)propoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol.
[104]
4-{4-cloro-\alpha-[3-(N-pirrolidinil)propoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol.
[105]
2-(\alpha-hidroxibencil)-1H-imidazol.
[106]
2-(4-cloro-\alpha-hidroxibencil)-1H-imidazol.
[107]
2-(4-cloro-\alpha-hidroxibencil)-1-metil-1H-imidazol.
[108]
2-(3-cloro-\alpha-hidroxibencil)-1-metil-1H-imidazol.
[109]
2-(4-fluoro-\alpha-hidroxibencil)-1-metil-1H-imidazol.
[110]
2-[\alpha-hidroxi-3-(trifluorometil)bencil]-1-metil-1H-imidazol.
[111]
2-[\alpha-hidroxi-4-(trifluorometil)bencil]-1-metil-1H-imidazol.
[112]
2-(\alpha-hidroxi-3,4,5-trimetoxibencil)-1-metil-1H-imidazol.
[113]
2-(3,4-dicloro-\alpha-hidroxibencil)-1-metil-1H-imidazol.
[114]
1-butil-2-[\alpha-hidroxi-4-(trifluorometil)bencil]-1H-imidazol.
[115]
1-butil-2-(3,4-dicloro-\alpha-hidroxibencil)-1H-imidazol.
[116]
1-butil-2-(4-cloro-\alpha-hidroxibencil)-1H-imidazol.
[117]
1-butil-2-(\alpha-hidroxi-3,4,5-trimetoxibencil)-1H-imidazol.
[118]
1-dodecil-2-(\alpha-hidroxi-3,4,5-trimetoxibencil)-1H-imidazol.
[119]
2-(\alpha-butil-3-cloro-\alpha-hidroxibencil)-1-metil-1H-imidazol.
[120]
2-(3-cloro-\alpha-hidroxi-\alpha-metilbencil)-1-metil-1H-imidazol.
[121]
2-(4-cloro-\alpha
-hidroxi-\alpha-metilbencil)-1-metil-1H-imidazol.
[122]
2-[4-cloro-\alpha-hidroxi-\alpha-(N-metil-4-piperidil)bencil]-1-metil-1H-imidazol.
[123]
2-(4-cloro-\alpha-etil-\alpha-hidroxibencil)-1-metil-1H-imidazol.
[124]
2-(\alpha-butil-4-cloro-\alpha-hidroxibencil)-1-metil-1H-imidazol.
[125]
2-(\alpha-ciclohexil-4-cloro-\alpha-hidroxibencil)-1-metil-1H-imidazol.
[126]
2-(2-cloro-\alpha-hidroxi-\alpha-metilbencil)-1-metil-1H-imidazol.
[127] 2-(\alpha
-butil-2-cloro-\alpha-hidroxibencil)-1-metil-1H-imidazol.
[128]
2-[\alpha-hidroxi-\alpha-metil-3-(trifluorometil)bencil]-1-metil-1H-imidazol.
[129]
2-[\alpha-butil-\alpha-hidroxi-3-(trifluorometil)bencil]-1-metil-1H-imidazol
[130]
2-[\alpha-ciclohexil-\alpha-hidroxi-3-(trifluorometil)bencil]-1-metil-1H-imidazol.
[131]
2-[\alpha-hidroxi-\alpha-metil-4-(trifluorometil)bencil]-1-metil-1H-imidazol.
[132]
2-(4-fluoro-\alpha-hidroxi-\alpha-metilbencil)-1-metil-1H-imidazol.
[133]
2-(\alpha-hidroxi-\alpha-metil-4-metoxibencil)-1-metil-1H-imidazol.
[134]
2-(3,4-dicloro-\alpha-hidroxi-\alpha-metilbencil)-1-metil-1H-imidazol.
[135]
2-(\alpha-butil-3,4-dicloro-\alpha-hidroxibencil)-1-metil-1H-imidazol.
[136]
2-(\alpha-ciclohexil-3,4-dicloro-\alpha-hidroxibencil)-1-metil-1H-imidazol.
[137] 2-(\alpha
-hidroxi-\alpha-metil-3,4,5-trimetoxibencil)-1-metil-1H-imidazol.
[138]
1-butil-2-(4-cloro-\alpha-hidroxi-\alpha-metilbencil)-1H-imidazol.
[139]
1-butil-2-(\alpha-butil-4-cloro-\alpha-hidroxibencil]-1H-imidazol.
[140]
1-butil-2-[4-cloro-\alpha-hidroxi-\alpha-(N-metil-4-piperidil)bencil]-1H-imidazol.
[141]
1-butil-2-(\alpha-butil-\alpha-hidroxi-3,4,5-trimetoxibencil)-1H-imidazol.
[142]
1-butil-2-(\alpha-butil-2-cloro-\alpha-hidroxibencil)-1H-imidazol.
[143]
1-butil-2-[\alpha-etil-\alpha-hidroxi-3-(trifluorometil)bencil]-1H-imidazol.
[144]
1-butil-2-(\alpha-butil-2,4-dicloro-\alpha-hidroxibencil)-1H-imidazol.
[145]
2-(4-cloro-\alpha-hidroxi-\alpha-metilbencil)-1-[2-(N-piperidil)etil]-1H-imidazol.
[146]
2-(4-cloro-\alpha-hidroxi-\alpha-metilbencil)-1-(3-dimetilaminopropil)-1H-imidazol.
[147]
2-(\alpha-butil-\alpha
-hidroxi-3,4,5-trimetoxibencil)-1-dodecil-1H-imidazol.
[148]
1-bencil-2-[\alpha-butil-\alpha-hidroxi-3-(trifluorometil)bencil]-1H-imidazol.
[149]
1-bencil-2-(4-cloro-\alpha-hidroxi-\alpha-metilbencil)-1H-imidazol.
[150]
1-(2-cianoetil)-2-(4-cloro-\alpha-hidroxibencil)-1H-imidazol.
[151]
1-(3-aminopropil)-2-(4-cloro-\alpha-hidroxibencil)-1H-imidazol.
[152] ácido
3-[2-(3-cloro-\alpha-hidroxibencil)-1H-imidazol-1-il]propanoico.
[153]
2-(4-cloro-\alpha-hidroxibencil)-1-(3-hidroxipropil)-1H-imidazol.
[154]
3-[2-(3-cloro-\alpha-hidroxibencil)-1H-imidazol-1-il]propanoato
de metilo
[155]
2-(\alpha-hidroxibencil)-1-(3-hidroxipropil)-1H-imidazol.
[156]
2-(\alpha-hidroxi-4-metilbencil)-1-(3-hidroxipropil)-1H-imidazol.
[157]
2-(\alpha-hidroxi-4-metoxibencil)-1-(3-hidroxipropil)-1H-imidazol.
[158]
2-(3,4-dicloro-\alpha-hidroxibencil)-1-(3-hidroxipropil)-1H-imidazol.
[159]
3-{2-(\alpha-hidroxibencil)-1H-imidazol-1-il}propanoato
de metilo
[160]
2-(4-cloro-\alpha-hidroxibencil)-1-(4-hidroxibutil)-1H-imidazol.
[161]
1-(3-cianopropil)-2-(4-cloro-\alpha-hidroxibencil)-1H-imidazol.
[162] ácido
4-[2-(4-cloro-\alpha-hidroxibencil)-1H-imidazol-1-il]butanoico.
[163]
4-[2-(4-cloro-\alpha-hidroxibencil)-1H-imidazol-1-il]butanoato
de metilo.
[164]
1-butil-5-(\alpha-hidroxibencil)-1H-pirazol.
[165]
5-(4-cloro-\alpha-hidroxibencil)-1-metil-1H-pirazol.
[166]
5-(\alpha-hidroxi-3,4,5-trimetoxibencil)-1-metil-1H-pirazol.
[167]
1-butil-5-(\alpha-hidroxi-3,4,5-trimetoxibencil)-1H-pirazol.
[168]
4-bromo-5-(\alpha-hidroxibencil)-1-metil-1H-pirazol.
[169]
5-[\alpha-(4-clorofenil)-\alpha-hidroxibencil]-1-metil-1H-pirazol.
[170]
1-butil-5-(4-cloro-\alpha-hidroxi-\alpha-metilbencil)-1H-pirazol.
[171]
5-(\alpha-hidroxi-\alpha-metilbencil)-1-metil-1H-pirazol.
[172]
5-(\alpha-hidroxi-\alpha-metil-3,4,5-trimetoxibencil)-1-metil-1H-pirazol.
[173]
1,3-dimetil-5-(\alpha-hidroxi-\alpha-metilbencil)-1H-pirazol.
[174]
1-butil-5-(\alpha-hidroxi-\alpha-vinilbencil)-1H-pirazol.
[175]
1-butil-5-(4-cloro-\alpha-hidroxi-\alpha-vinilbencil)-1H-pirazol.
[176]
4-cloro-5-(\alpha-hidroxibencil)-1-metil-1H-pirazol.
[177]
5-(\alpha-hidroxi-2-metilbencil)-1-metil-1H-pirazol.
[178]
5-(3-cloro-\alpha-hidroxibencil)-1-metil-1H-pirazol.
[179]
5-(\alpha-hidroxi-4-metilbencil)-1-metil-1H-pirazol.
[180]
5-(2-cloro-\alpha-hidroxibencil)-1-metil-1H-pirazol.
[181]
5-(\alpha-hidroxi-4-metoxibencil)-1-metil-1H-pirazol.
[182]
5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol.
[183] Citrato de
5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol.
[184]
5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-3-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol.
[185]
2-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-imidazol.
[186]
5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-3-metil-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol.
[187]
5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-5-metil-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol.
[188]
5-{5-bromo-\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol.
[189]
5-{4-bromo-\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol.
[190]
5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-\alpha-metil-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol.
[191] Citrato de
5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol.
[192]
(\pm)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)-1-(metil)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol.
[193]
(\pm)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)-1-(metil)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol.
[194]
(+)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol.
[195]
(-)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol.
[196] Citrato
de(+)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol.
[197] Citrato de
(-)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol.
[198] D-ditoluoiltartrato de
(+)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol.
[199] L-ditoluoiltartrato de
(-)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol.
[200] Citrato de
(+)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol.
[201] Citrato de
(-)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol.
[202]
5-(\alpha-hidroxi-2-tienilmetil)-1-metil-1H-pirazol.
[203]
5-(\alpha-hidroxi-3-metil-2-tienilmetil)-1-metil-1H-pirazol.
[204]
5-(\alpha-hidroxi-5-metil-2-tienilmetil)-1-metil-1H-pirazol.
[205]
5-(5-bromo-\alpha-hidroxi-2-tienilmetil)-1-metil-1H-pirazol.
[206]
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