DE69534407T2

DE69534407T2 - Dihydro-2,3-Benzodiazepinderivate

Info

Publication number: DE69534407T2
Application number: DE69534407T
Authority: DE
Inventors: Benjamin Alan Zionsville Anderson; Marvin Martin Indianapolis Hansen; Nancy Kay Indianapolis Harn
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1994-08-31
Filing date: 1995-08-30
Publication date: 2006-03-16
Anticipated expiration: 2015-08-31
Also published as: FI113049B; NZ292417A; DE69525342D1; ATE302779T1; ES2244524T3; EP1157992A1; JPH10505066A; EP1593683A3; DE69525342T2; PT1157992E; DK1157992T3; EP1157992B1; CA2198751A1; PT771198E; JP4131987B2; AU689639B2; HK1013794A1; ATE212994T1; EP0771198B1; EP0771198A4

Description

Gebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft neue Dihydro-2,3-benzodiazepin-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen sowie ihre Verwendung als AMPA-Rezeptor-Antagonisten.
Hintergrund der Erfindung
Die US-PS 4,835,152 , die EP-Anmeldung EP-A1-0 492 485 und die internationale Patentanmeldung WO 92/11262 beschreiben bestimmte Dihydro-2,3-benzodiazepin-Derivate, die Wirkungen auf das Zentralnervensystem, insbesondere muskelrelaxierende und krampflösende Aktivität als auch Aktivität gegen Depression und Parkinson aufweisen. Die Struktur-Aktivität-Beziehungen dieser Verbindungen sind in Tarnawa et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Bd. 3, Nr. 1, Seiten 99–104, 1993, beschrieben. Es wurde berichtet, dass Verbindungen mit einer Acetyl-, Propionyl- oder N-Methylcarbamoylgruppe an der 3-Position des Benzodiazepinrings die wirksamsten sind und jene mit einer Benzoyl- oder Phenylacetylgruppe zu den am wenigsten wirksamen gehören.
Überraschenderweise wurde festgestellt, dass bestimmte Dihydro-2,3-benzodiazepine, die eine aromatische Gruppe, die direkt an die 3-Position des Benzodiazepinrings gebunden ist, und eine p-Aminophenylgruppe, die an die 1-Position gebunden ist, aufweisen, eine wirksame krampflösende Aktivität aufweisen.
Zusammenfassung der Erfindung
Erfindungsgemäß werden pharmazeutisch verträgliche Salze einer Verbindung der allgemeinen Formel:
bereitgestellt, worin R ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₁₀-Alkylgruppe ist, X eine aromatische Gruppe ist, ausgewählt aus einer Phenyl-, Thienyl-, Furyl-, Pyridyl-, Imidazolyl-, Benzimidazolyl-, Benzothiazolyl- und Phthalazinylgruppe, die nicht substituiert oder mit einer oder mehreren Gruppen substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer Hydroxy-, Cyan-, Nitro-, C₁-C₆-Alkyl-, C₃-C₆-Cycloalkyl-, C₁-C₄-Alkoxy-, Carboxy-, C₁-C₆-Alkoxycarbonyl-, Acetyl-, Formyl-, Carboxymethyl-, Hydroxymethyl-, Amino-, Aminomethyl-, Methylendioxy- und Trifluormethylgruppe, und "Aryl" einer p-Nitrophenyl- oder p-(geschützte Aminogruppe)phenylgruppe entspricht. Verbindungen, bei denen Aryl einer p-Aminophenylgruppe entspricht, sind Endprodukte.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die Verbindungen der Formel I, bei denen "Aryl" einer p-Nitrophenyl- oder p-(geschützte Aminogruppe)phenylgruppe entspricht, sind als Zwischenverbindungen bei der Herstellung von Verbindungen der Formel I, bei denen "Aryl" einer p-Aminophenylgruppe entspricht, verwendbar. Bestimmte Verbindungen der Formel I, bei denen "Aryl" einer p-(geschützte Aminogruppe)phenylgruppe entspricht, können auch als Propharmaka für Verbindungen der Formel I, bei denen "Aryl" einer p-Aminophenylgruppe entspricht, verwendbar sein.
Wie hierin verwendet, betrifft der Begriff "C₁-C₁₀-Alkylgruppe" eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen. Typische geradkettige oder verzweigte C₁-C₁₀-Alkylgruppen beinhalten Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, t-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, n-Hexyl-, 2-Methylpentyl-, n-Octyl-, Decylgruppen und dergleichen. Der Begriff "C₁-C₁₀-Alkylgruppe" beinhaltet die Begriffe "C₁-C₄-Alkylgruppe" und "C₁-C₆-Alkylgruppe".
Beispiele für Ausführungsformen für eine durch X dargestellte aromatische Gruppe sind Phenyl-, 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 2-Furyl-, 2-Pyridyl-, 2-Imidazolyl-, 2-Benzimidazolyl-, 2-Benzothiazolyl- und 1-Phthalazinylgruppen.
Spezifische Ausführungsformen für Substituenten, die an einer durch X dargestellten aromatischen Gruppe vorhanden sein können, sind Fluor-, Chlor-, Brom-, Iodatome, Hydroxy-, Cyan-, Nitro-, Methyl-, Methoxy-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Acetyl-, Formyl-, Carboxymethyl-, Hydroxymethyl-, Amino-, Aminomethyl- und Trifluormethylgruppen.
Beispiele für Ausführungsformen für X sind Phenyl-, 4-Methylphenyl-, 2-Methylphenyl-, 4-Methoxyphenyl-, 4-(i-Propyl)phenyl-, 4-(t-Butyl)phenyl-, 4-Acetylphenyl-, 4-Trifluormethylphenyl-, 4-Chlorphenyl-, 2-Bromphenyl-, 3-Iodphenyl-, 3,4-Methylendioxyphenyl-, 2-Methoxycarbonylthien-3-yl-, 2-Pyridyl-, 2-Benzimidazolyl-, 2-Benzothiazolyl- und 1-Phthalazinylgruppen.
"Aryl", das in den Formeln überall in der Beschreibung verwendet wird, entspricht einer p-Nitrophenyl-, p-Aminophenyl- und p-(geschützte Aminogruppe)phenylgruppe wie einer p-(C₁-C₆-Alkanoylamino)phenylgruppe, z.B. p-Acetylaminophenylgruppe. Beispiele für geeignete Schutzgruppen können in McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, N.Y., 1973, und Greene und Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 2. Auflage, John Wiley and Sons, N.Y., 1991, gefunden werden. Vorzugsweise entspricht "Aryl" einer p-Aminophenylgruppe.
R entspricht vorzugsweise einer C₁-C₃-Alkylgruppe, z.B. Methylgruppe.
X entspricht vorzugsweise einer Phenyl-, 2-Pyridyl-, 2-Methoxycarbonylthien-3-yl-, 2-Benzimidazolyl-, 2-Benzothiazolyl- oder 1-Phthalazinylgruppe. Die 2-Pyridylgruppe ist besonders bevorzugt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können dadurch hergestellt werden, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin Z einem Abgangsatom oder einer Abgangsgruppe entspricht, cyclisiert wird, um eine Verbindung der allgemeinen Formel I zu ergeben, worauf, falls gewünscht, die Verbindung der Formel I in eine weitere Verbindung der Formel I umgewandelt wird und/oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz gebildet wird.
Das Abgangsatom oder die Abgangsgruppe, dargestellt durch Z, kann z.B. ein Halogenatom oder eine Organosulfonyloxygruppe sein oder kann in situ aus der entsprechenden Verbindung der Formel VIII, bei der Z einer Hydroxygruppe entspricht, gebildet werden.
Spezifische Ausführungsformen für Z, wenn es einem Halogenatom entspricht, sind Chlor- und Bromatom.
Eine durch Z dargestellte Organosulfonyloxygruppe kann z.B. eine C₁-C₄-Alkansulfonyloxygruppe, eine Trifluormethansulfonyloxygruppe oder eine Phenylsulfonyloxygruppe sein, bei der die Phenylgruppe nicht substituiert oder mit einem oder zwei Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus C₁-C₄-Alkyl-, C₁-C₄-Alkoxygruppe, Halogenatom, Nitro- und Halogen-C₁-C₄-alkylgruppe, substituiert ist. Spezifische Ausführungsformen für Z sind Methansulfonyloxy-, Phenylsulfonyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy- und p-Nitrophenylsulfonyloxygruppen.
Vorzugsweise ist Z eine Organosulfonyloxygruppe.
Wenn Z einem Halogenatom oder einer Organosulfonyloxygruppe entspricht, erfolgt die Cyclisierung vorzugsweise in Gegenwart einer Base, ausgewählt aus Alkalimetallhydroxiden, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalimetallcarbonaten, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonaten, Alkalimetallhydriden, z.B. Natrium- oder Kaliumhydrid, und Alkalimetallalkoxiden, z.B. Lithium-, Natrium- oder Kalium-t-butoxid. Das Verfahren erfolgt zweckmäßigerweise bei einer Tempera tur von –30 bis 100°C, vorzugsweise 0 bis 50°C. Geeignete Lösungsmittel beinhalten Alkanole wie Methanol oder Ethanol und Ether wie Tetrahydrofuran.
Eine Verbindung der Formel VIII, bei der Z einem Abgangsatom oder einer Abgangsgruppe entspricht, kann in situ dadurch gebildet werden, dass eine Verbindung der Formel VIII, bei der Z einer Hydroxylgruppe entspricht, mit einem Triarylphosphin in Gegenwart eines Azidodicarboxylatesters umgesetzt wird. Die Umsetzung ist analog zu der bekannten Mitsunobu-Reaktion. Vorzugsweise ist das Triarylphosphin Triphenylphosphin und der Azodicarboxylatester Diethylazodicarboxylat. Das Verfahren erfolgt zweckmäßigerweise bei einer Temperatur von –30 bis 100°C, vorzugsweise –10 bis 50°C. Geeignete Lösungsmittel beinhalten Ether wie Tetrahydrofuran. Es wird verstanden werden, dass bei diesem Fall die durch Z dargestellte Abgangsgruppe eine Triarylphosphonyloxygruppe wie Triphenylphosphonyloxygruppe ist.
Die Verbindungen der Formel (I), bei denen Aryl einer p-Aminophenylgruppe entspricht, können dadurch hergestellt werden, dass eine Verbindung der Formel VIII, bei der Aryl einer p-Nitrophenyl-, p-Aminophenyl- oder p-(geschützte Aminogruppe)phenylgruppe entspricht, cyclisiert wird, worauf, falls erforderlich,

(a) eine p-Nitrophenylgruppe reduziert wird, um eine p-Aminophenylgruppe zu ergeben, oder
(b) eine p-(geschützte Aminogruppe)phenylgruppe entschützt wird, um eine p-Aminophenylgruppe zu ergeben.

Die Nitrogruppe in einer p-Nitrophenylgruppe kann mit einem bekannten Verfahren reduziert werden, z.B. wie in der EP-A1-492 485 beschrieben. Folglich kann sie durch eine Umsetzung mit Hydrazin oder Hydrazinhydrat in Gegenwart eines Raney-Nickel-Katalysators reduziert werden. Alternativ dazu kann sie durch eine Umsetzung mit Wasserstoff, Ameisensäure, Ammoniumformiat, einem Trialkylammoniumformiat wie Triethylammoniumformiat oder einem Alkalimetallformiat wie Natriumformiat oder Kaliumformiat in Gegenwart eines Gruppe VIII-Metall-Katalysators wie Palladium auf Aktivkohle reduziert werden. Geeignete Lösungsmittel beinhalten Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol und Ether wie Tetrahydrofuran oder Aceton. Die Reduktion kann zweckmäßigerweise bei einer Temperatur von –10 bis 120°C erfolgen.
Die Schutzgruppe in einer p-(geschützte Aminogruppe)phenylgruppe kann in einer herkömmlichen Weise entfernt werden. Zum Beispiel kann eine C_1-6-Alkanoylgruppe durch Hydrolyse in Gegenwart einer Mineralsäure, z.B. Salzsäure, entfernt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII können durch ein Mehrstufenverfahren, beginnend mit einem Methylendioxyphenylketon-Derivat, hergestellt werden. Dieses Verfahren umfasst die nachstehenden Schritte.

a) Bereitstellen einer Menge einer Verbindung der Formel:
b) asymmetrisches Reduzieren der Verbindung der Formel (II), um eine Verbindung der Formel:
zu ergeben,
c) Umsetzen der Verbindung der Formel III mit einer Arylaldehyd-Verbindung der Formel Aryl.CHO, um eine Isochroman-Verbindung der Formel:
zu ergeben,
d) Umsetzen der Verbindung der Formel IV mit einem Oxidationsmittel, um eine Verbindung der Formel:
zu ergeben,
e) Umsetzen der Verbindung der Formel V mit einem Hydrazin-Derivat der Formel H₂NNHX, um eine Verbindung der Formel:
zu ergeben, und
f) Umsetzen der Verbindung der Formel VI mit einem (i) Sulfonylhalogenid-Reagenz und einer Base, um ein Zwischenverbindungs-Sulfonat zu bilden, gefolgt von Umsetzen des sich ergebenden Sulfonats mit einer starken Base, oder (ii) durch direkte Mitsunobu-Cyclisierung, bei der die Verbindung der Formel VIII in situ gebildet wird, gefolgt von direkter Cyclisierung, um die Verbindung der Formel I zu ergeben.

Das bevorzugte Verfahren beinhaltet die frühe chirale Reduktion eines Ketons zu einem Alkohol. Substituenten werden in einem Mehrstufenverfahren hinzugefügt, um den Benzo-kondensierten Pyranring zu schließen, bevor ein Hydrazin-Reagenz eingebracht wird, um den Ring zu öffnen und die erforderlichen Stickstoffkomponenten hinzuzufügen. Schließlich wird der zweite Ring durch Zusatz einer starken Base geschlossen und die Verbindung wird reduziert, um die gewünschte Verbindung zu bilden.
Am meisten bevorzugt ist der Schritt der chiralen Reduktion der Anfangsschritt bei der Synthese der Verbindungen der Formel (I) aus Ketonen. Die chirale Reduktion kann unter Verwendung spezifischer Chemikalien oder vorzugsweise unter Verwendung von biologischen Mitteln, wie nachstehend beschrieben, erfolgen. Ein Festlegen der Stereochemie frühzeitig in dem Verfahren ist vorteilhaft und erlaubt, dass die späteren Schritte an relativ enantiomerenreinem Material erfolgen können. Dies erhöht sowohl den Durchsatz als auch die enantiomere Reinheit.
Der erste Schritt des Verfahrens beinhaltet eine chirale Reduktion des Ausgangsmaterials (vorzugsweise ein 3,4-Methylendioxyphenylaceton-Derivat), um ein praktisch enantiomerenreines Alkohol-Derivat von 1,2-Methylendioxybenzol herzustellen. Vorzugsweise ist das gebildete Enantiomer das (S)- oder (+)-Stereoisomer des Alkohols. Die am meisten bevorzugte Ausgangsverbindung ist 3,4-Methylendioxyphenylaceton.
Alternativ dazu kann der Anfangsschritt die Vereinigung eines Halogen-Derivats von 1,2-Methylendioxybenzol mit einem enantiomerenangereicherten Epoxid beinhalten. Dies führt auch zu der Herstellung eines hochgradig enantiomerenangereicherten Alkohol-Derivats von 1,2-Methylendioxybenzol.
Das Material, das zum Bewirken des chiralen Reduktionsanfangsschritts verwendet wird, kann entweder chemisch oder vorzugsweise biologisch sein. Im Fall biologischer Mittel sind die bevorzugten Mittel reduzierende Enzyme, wobei Hefen aus der Zygosaccharomyces-Gruppe am meisten bevorzugt sind. Andere biologische Mittel, die verwendet werden können, beinhalten: Pichia fermentans, Endomycopsis fibuligera, Nematospora coryli, Saccharomyces sp., Candida famata, Saccharomyces pastorianus, Saccharomyces cerevisiae, Saccharomyces uvarum, Candida utilis, Saccharomyces globosus, Kluyveromyces dobzhansk, Kluyveromyces lactis, Candida albicans, Bäckerhefe, Zygosaccharomyces rouxii, Lactobacillus acidophilus, Aureobasidium pullulans, Mortierella isabellina, Rhizopus oryzae, Kloeckeva javanica, Hanseniaspora valbyensis, Octosporomyces octospori, Candida guielliermondi, Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Torulopsis taboadae, Torulopsis ethanolitolerans, Torulopsis ptarmiganii, Torulopsis sonorensis, Trigonopsis variabilis, Torulopsis enokii, Torulopsis methanothermo, SAF Instant-Hefe, Ashland-Hefe inact., Candida boidinii, Candida blankii und Red Star-Hefe.
Das gewünschte, in dem Anfangsschritt gebildete Zwischenprodukt ist ein Alkoholsubstituiertes Congener von 1,2-Methylendioxybenzol, wobei das am meisten bevorzugte Congener aus (S)-α-Methyl-1,3-benzodioxol-5-ethanol besteht.
Die in dem Anfangsschritt gebildete gewünschte Zwischenverbindung wird sodann einer Pictet-Spengler-Reaktion unterworfen, die eine konvergente Fusion der Benzodiazepinkohlenstoff-Bestandteile bereitstellt. Das bevorzugte Reagenz der Wahl ist p-Nitrobenzaldehyd, obwohl andere bekannte Reagenzien wie Acetale verwendet werden können. Die bevorzugten Zwischenverbindungen sind Dihydrobenzopyrane, wobei die am meisten bevorzugte Verbindung 7,8-Dihydro-7-methyl-5-(4-nitrophenyl)-5H-1,3-dioxolo-benzo[b]pyran ist.
Das Dihydrobenzopyran-Congener wird sodann an der C5-Position oxidiert, um ein Hemiketal-Derivat der allgemeinen Formel
zu ergeben.
Die bevorzugten Oxidationsmittel beinhalten Kaliumpermanganat, DDQ (2,3-Dichlor-5,6-cyan-1,4-benzochinon) oder andere, wobei das am meisten bevorzugte Mittel eine Kombination aus Natriumhydroxid und Luft ist.
Das C5-Hemiketal wird sodann mit einem Hydrazid-Derivat der Formel H₂NNHX in Gegenwart einer Säure umgesetzt, um die Hydrazon-Zwischenverbindung der Formel VI zu bilden. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise unter Refluxieren in einem aromatischen oder protischen Lösungsmittel. Bei diesem Schritt wird der Benzopyranring geöffnet, so dass die Hydrazon-Komponente an das C5-Kohlenstoffatom gebunden wird.
Das Hydrazon-Derivat wird in den gewünschten Benzodiazepinring über eine intramolekulare Alkylierung umgewandelt. Dies wird durch eines von mehreren möglichen Verfahren erreicht. Das erste Verfahren beinhaltet die Zugabe eines Gemisches eines Sulfonylhalogenid-Reagenzes der Formel YSO₂X^a, worin X^a ei nem Halogenatom wie Chloratom entspricht und Y einer organische Gruppe wie einer C₁-C₄-Alkansulfonyl-, Trifluormethylsulfonyl- oder Phenylsulfonylgruppe entspricht, bei der die Phenylgruppe nicht substituiert oder mit einem oder zwei Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus C₁-C₄-Alkyl-, C₁-C₄-Alkoxygruppe, Halogenatom, Nitro- und Halogen-C₁-C₄-alkylgruppe, substituiert ist, (z.B. Methansulfonylchlorid) und einer Base wie eines tertiären Amins (z.B. Triethylamin), um eine Sulfonat-Zwischenverbindung der Formel
zu bilden.
Das Sulfonat wird sodann in das 8,9-Dihydro-7H-2,3-benzodiazepin-Congener durch Zugabe einer starken Base, am meisten bevorzugt eines Alkalimetallhydroxids wie Ätznatron, eines Alkalimetallalkoxids wie Natrium- oder Kalium-tert-butoxid, eines Alkalimetallcarbonats wie Kaliumcarbonat oder eines Alkalimetallhydrids wie Natriumhydrid, umgewandelt. Gegebenenfalls kann die Umsetzung in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators wie Tetrabutylammoniumbromid erfolgen.
Alternativ dazu kann die Verbindung der Formel VI in eine Verbindung der Formel VIII umgewandelt werden, bei der Z einem Halogenatom entspricht. Zum Beispiel kann eine Verbindung der Formel VI mit Imidazol, Triphenylphosphin und Brom umgesetzt werden, um eine Verbindung der Formel VIII zu ergeben, bei der Z einem Bromatom entspricht. Die sich ergebende Verbindung der Formel VIII kann sodann nach dem gleichen Verfahren cyclisiert werden, das für eine Verbindung der Formel VIII verwendet wird, bei der Z einer Organosulfonyloxygruppe entspricht.
Die Verwendung einer Verbindung der Formel VIII, bei der Z einer Organosulfonyloxygruppe entspricht (entsprechend einer Verbindung der Formel VII), ist bevorzugt.
Ein weiteres Verfahren beinhaltet eine Mitsunobu-Cyclisierung, die ein Ein-Schritt-Verfahren darstellt, um die p-Nitrophenylbenzodiazepin-Zwischenverbindung zu ergeben.
Wenn eine Verbindung der Formel I, bei der Aryl einer p-Aminophenylgruppe entspricht, gewünscht ist und eine Verbindung der Formel IV, bei der Aryl einer p-Nitrophenylgruppe entspricht, hergestellt worden ist, kann die Nitrogruppe in einer jeglichen Stufe des Verfahrens reduziert werden. Vorzugsweise wird sie nach dem Verfahrensschritt e) oder f) reduziert.
Die Nitrogruppe kann durch Zugabe von Wasserstoffgas oder einer Wasserstoffquelle in Gegenwart eines Katalysators reduziert werden. Die bevorzugte Wasserstoffquelle ist Kaliumformiat oder ein anderes Formiatsalz (wie Ammoniumformiat), wobei der bevorzugte Katalysator eine Kombination aus Palladiummetall und Aktivkohle ist. Der Reduktionsschritt ist dem Fachmann bekannt.
Die bevorzugten Verfahren können durch die nachfolgenden Schemata, um das am meisten bevorzugte Produkt zu ergeben, zusammengefasst werden.
Schema (I)
Schema I (Forts.)
Bei dem Schema (I) beinhaltet der Anfangsschritt des Verfahrens die Zugabe von biologischen Mitteln, am meisten bevorzugt Zygosaccharomyces rouxii, um das Keton zu dem gewünschten Alkohol zu reduzieren. Eine geeignete Menge eines adsorbierenden Harzes wie AD-7, XAD-7, HP2MGL (vernetzte Polymethacrylate von Rohm & Haas), HP20 (Polystyrol-artig) oder SP207 (bromiertes Polystyrol von Mitsubishi) können zu dem Reaktionsgemisch gegeben werden, um das Absterben des Organismus zu verhindern und den Alkohol, wenn er gebildet wird, zu adsorbieren.
Andere ähnliche Harze können auch verwendet werden.
Schema II
Bei dem Schema (II) beinhaltet der Anfangsschritt des Verfahrens eine Umsetzung eines Arylhalogenid-Derivats wie 4-Brom-1,2-(methylendioxy)benzol mit einem Alkalimetallkohlenwasserstoff (sec-Butyllithium ist bevorzugt) und einem enantiomerenreinen Epoxid. Bevorzugt ist (S)-(–)-Propylenoxid. Alternativ dazu kann ein Arylhalogenid zunächst in ein Grignard-Reagenz durch Umsetzung mit Magnesium umgewandelt, sodann mit einem enantiomerenreinen Epoxid in Gegenwart von Kupfer(I)-iodid oder einem Katalysator umgesetzt werden. Sowohl bei dem Schema (I) als auch bei dem Schema (II) besteht das Ziel darin, die Stereochemie des C8-Atoms des Benzodiazepinrings so früh wie möglich festzulegen. Es wurde festgestellt, dass beide Schemata dieses Ziel erfüllen konnten, und sie bildeten enantiomerenangereicherte (ee) Alkohole in dem Bereich einer 98%igen Reinheit.
Es wurde festgestellt, dass Verbindungen der Formel I eine entkrampfende Aktivität in dem Test aufweisen, der von J. David Leander, Epilepsia 33(3):573–576, 1992, beschrieben ist. Zum Beispiel wurde festgestellt, dass die Verbindung von Beispiel 23 einen ED₅₀-Wert von 3,2 mg/kg ergab. Es wurde festgestellt, dass die Verbindung von Beispiel 17 eine besonders hohe Wirksamkeit bei diesem Test zeigte.
Die Verbindungen der Formel I, worin Aryl eine p-Aminophenylgruppe ist, können in einem Verfahren zum Behandeln von Krämpfen in einem Säuger verwendet werden, das ein Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon umfasst.
Es wird angenommen, dass die Verbindungen der Formel I, worin Aryl eine p-Aminophenylgruppe ist, Antagonisten des AMPA-Subtyps von exzitatorischen Aminosäure-Rezeptoren sind. Daher sind diese Verbindungen in einem Verfahren zur Blockierung der AMPA-exzitatorischen Aminosäure-Rezeptoren in Säugern geeignet, das eine Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an einen Säuger umfasst, der eine verminderte exzitatorische Aminosäure-Neurotransmission benötigt.
Der Begriff "pharmazeutisch wirksame Menge" wird hierin verwendet, um eine Menge der erfindungsgemäßen Verbindung darzustellen, die fähig ist, den AMPA-exzitatorischen Aminosäure-Rezeptor zu blockieren. Die spezifische Dosis der erfindungsgemäß verabreichten Verbindung wird natürlich durch die spezifischen, den Fall begleitenden Umstände bestimmt, einschließlich der verabreichten Verbindung, des Verabreichungsweges, des spezifischen, zu behandelnden Zustands und ähnlicher Überlegungen. Die Verbindungen können durch eine Vielzahl von Wegen, einschließlich der oralen, rektalen, transdermalen, subkutanen, intravenösen, intramuskulären oder intranasalen Wege, verabreicht werden. Alternativ dazu können die Verbindungen durch kontinuierliche Infusion verabreicht werden. Eine typische tägliche Dosis wird etwa 0,01 mg/kg bis etwa 30 mg/kg der aktiven erfindungsgemäßen Verbindung enthalten. Bevorzugte tägliche Dosen werden etwa 0,05 mg/kg bis etwa 24 mg/kg, mehr bevorzugt etwa 0,1 bis etwa 20 mg/kg betragen.
Es wurde gezeigt, dass eine Vielzahl physiologischer Funktionen dem Einfluss durch exzessive oder unangebrachte Stimulierung einer exzitatorischen Aminosäure-Neurotransmission unterliegt. Es wird angenommen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I die Fähigkeit aufweisen, eine Vielzahl von neurologischen Störungen in Säugern, die mit diesem Zustand verbunden sind, zu behandeln, was akute neurologische Störungen wie cerebrale Defizite nach kardialer Bypassoperation und -transplantation, Schlaganfall, cerebrale Ischämie, Rückenmarksverletzung, Schädeltrauma, perinatale Hypoxie, Herzstillstand und hypoglykämische neuronale Schädigung einschließt. Es wird angenommen, dass die Verbindungen der Formel I, worin Aryl eine p-Aminophenylgruppe ist, die Fähigkeit aufweisen, eine Vielzahl chronischer neurologischer Störungen wie Alzheimer-Krankheit, Chorea Huntington, amyotrophe Lateralsklerose, AIDS-induzierte Demenz, Augenverletzung und Retinopathie und ideopathische und Arzneimittel-induzierte Parkinson-Krankheit zu behandeln. Die Verbindungen der Formel I, worin Aryl eine p-Aminophenylgruppe ist, sind bei diesen Störungen verwendbar, was eine Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an einen Patienten, der eine Bedarf daran aufweist, umfasst.
Es wird auch angenommen, dass Verbindungen der Formel I, worin Aryl eine p-Aminophenylgruppe ist, die Fähigkeit aufweisen, eine Vielzahl anderer neurologischer Störungen in Säugern, die mit Glutamatdysfunktion verbunden sind, zu behandeln, einschließlich Muskelkrämpfen, Krämpfen, Migräne-Kopfschmerzen, Harninkontinenz, Psychose, Armeimitteltoleranz und -entzug, Angst, Erbrechen, Hirnödem, chronischer Schmerzen und tardiver Dyskinesie. Die Verbindungen der Formel I, worin Aryl eine p-Aminophenylgruppe ist, sind auch als Analgetika verwendbar. Daher sind diese Verbindungen in Verfahren zum Behandeln dieser Störungen verwendbar, was eine Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an einen Patienten, der einen Bedarf daran aufweist, umfasst.
Die Verbindungen der Formel I, worin Aryl eine p-Aminophenylgruppe ist, werden vorzugsweise vor einer Verabreichung formuliert. Daher kann eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I, worin Aryl eine p-Aminophenylgruppe ist, und ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst, hergestellt werden. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierungen werden mittels bekannter Verfahren unter Verwendung bekannter und leicht verfügbarer Bestandteile hergestellt. Beim Herstellen der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wird der wirksame Bestandteil gewöhnlich mit einem Träger gemischt oder durch einen Träger verdünnt oder in einem Träger eingeschlossen, der in Form einer Kapsel, einer Packung, eines Papiers oder anderen Behälters vorliegen kann. Wenn der Träger als ein Verdünnungsmittel dient, kann er ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als ein Vehikel, Exzipienz oder Medium für den wirksamen Bestandteil fungiert. Die Zusammensetzungen können in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Pastillen, Packungen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Sirupen, Aerosolen, Salben mit z.B. bis zu 10 Gew.-% der aktiven Verbindung, weichen und harten Gelatinekapseln, Suppositorien, sterilen injizierbaren Lösungen und steril verpackten Pulvern vorliegen.
Einige Beispiele für geeignete Träger, Exzipienzien und Verdünnungsmittel beinhalten Lactose, Dextrose, Sucrose, Sorbit, Mannit, Stärken, Gummi, Gummi arabicurn, Calciumphosphat, Alginate, Tragant, Gelatine, Calciumsilikat, mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Cellulose, Wassersirup, Methylcellulose, Methyl- und Propylhydroxybenzoate, Talk, Magnesiumstearat und Mineralöl. Die Formulierungen können zusätzlich Schmiermittel, Benetzungsmittel, Emulgatoren und Suspendiermittel, Konservierungsmittel, Süßmittel oder Geschmacksstoffe beinhalten. Erfindungsgemäße Zusammensetzungen können derart formuliert sein, dass sie eine schnelle, anhaltende oder verzögerte Freisetzung des aktiven Bestandteils nach einer Verabreichung an den Patienten unter Verwendung bekannter Verfahren bereitstellen.
Die Zusammensetzungen sind vorzugsweise in einer Einheitsdosisform formuliert, wobei jede Dosis etwa 5 bis etwa 5000 mg, mehr bevorzugt etwa 25 bis etwa 3000 mg des aktiven Bestandteils enthält. Die am meisten bevorzugte Einheitsdosisform enthält etwa 100 bis etwa 2000 mg des aktiven Bestandteils. Der Begriff "Einheitsdosisform" betrifft eine physikalisch einzelne Einheit, die als Einheitsdosierungen für menschliche Patienten und andere Säuger geeignet ist, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge des aktiven Materials, die derart berechnet ist, dass sie die gewünschte therapeutische Wirkung erreicht, in Verbindung mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger enthält. Die nachstehenden Formulierungsbeispiele dienen lediglich der Veranschaulichung und sollen den Umfang der Erfindung in keiner Weise einschränken.
Formulierung 1 Hartgelatinekapseln werden unter Verwendung der nachstehenden Bestandteile hergestellt:
Die vorstehenden Bestandteile werden gemischt und in Hartgelatinekapseln in Mengen zu 460 mg gefüllt.
Formulierung 2 Eine Tablette wird unter Verwendung der nachstehenden Bestandteile hergestellt:
Die Komponenten werden gemischt und verpresst, um Tabletten zu bilden, die jeweils 665 mg wiegen.
Formulierung 3 Eine Aerosollösung wird hergestellt, die die nachfolgenden Komponenten enthält:
Die aktive Verbindung wird mit Ethanol gemischt und das Gemisch wird zu einem Teil des Treibmittels 22 gegeben, auf –30°C abgekühlt und in eine Abfüllvorrichtung überführt. Die erforderliche Menge wird sodann in einen Edelstahlbehälter gefüllt und mit dem Rest des Treibmittels verdünnt. Die Ventileinheiten werden sodann an dem Behälter angebracht.
Formulierung 4 Tabletten, die jeweils 60 mg des aktiven Bestandteils enthalten, werden wie folgt hergestellt:
Der aktive Bestandteil, Stärke und Cellulose werden durch ein Sieb der Nr. 45 mesh U.S. geleitet und gründlich vermischt. Die Lösung von Polyvinylpyrrolidon wird mit den sich ergebenden Pulvern gemischt, die sodann durch ein Sieb der Nr. 14 mesh U.S. geleitet werden. Die so hergestellten Granula werden bei 50°C getrocknet und sodann durch ein Sieb der Nr. 18 mesh U.S. geleitet. Natriumcarboxymethylstärke, Magnesiumstearat und Talk, die vorher durch ein Sieb der Nr. 60 mesh U.S. geleitet wurden, werden sodann zu den Granula gegeben, die nach dem Mischen auf einer Tablettenmaschine verpresst werden, um Tabletten zu ergeben, die jeweils 150 mg wiegen.
Formulierung 5 Kapseln, die jeweils 80 mg Medikament enthalten, werden wie folgt hergestellt:
Der aktive Bestandteil, Cellulose, Stärke und Magnesiumstearat werden gemischt, durch ein Sieb der Nr. 45 geleitet und in Hartgelatinekapseln in Mengen zu 200 mg gefüllt.
Formulierung 6 Suppositorien, die jeweils 225 mg des aktiven Bestandteils enthalten, können wie folgt hergestellt werden:
Der aktive Bestandteil wird durch ein Sieb der Nr. 60 mesh U.S. geleitet und in den gesättigten Fettsäureglyceriden suspendiert, die vorher unter Verwendung der erforderlichen Minimalwärme geschmolzen wurden. Das Gemisch wird sodann in eine Suppositorienform einer Sollkapazität von 2 g gegossen und es wird ihm erlaubt, abzukühlen.
Formulierung 7 Suspensionen, die jeweils 50 mg des Medikaments pro 5 ml Dosis enthalten, werden wie folgt hergestellt:
Das Medikament wird durch ein Sieb der Nr. 45 mesh U.S. geleitet und mit der Natriumcarboxymethylcellulose und dem Sirup gemischt, um eine glatte Paste zu bilden. Die Benzoesäurelösung, das Aroma und der Farbstoff werden mit etwas Wasser verdünnt und unter Rühren zugegeben. Ausreichend Wasser wird sodann zugegeben, um das benötigte Volumen herzustellen.
Formulierung 8 Eine intravenöse Formulierung kann wie folgt hergestellt werden:
Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.
Beispiel 1
Synthese von (S)-α-Methyl-1,3-benzodioxol-5-ethanol
Ein Äquiv. 3,4-Methylendioxyphenylaceton, 0,45 Äquiv. Dinatriumphosphat, 0,03 Äquiv. Phosphorsäure, 12,5 Volumina AD-7-Harz und 5,8 Volumina Wasser wurden gemischt und 15–60 Minuten bei 20–25°C gerührt. 2,27 Äquiv. Glucose wurden zugegeben und Z. rouxii ATCC 14462 wurde in einer Menge von 1,5 g an nasser Zellpaste pro Gramm Keton (dies entspricht 0,375 g/g auf einer Trockenbasis) zugegeben. Dieses Gemisch wurde mit Wasser auf 25 Volumina verdünnt und sodann vorsichtig bei 33–35°C 8–16 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde auf einem Edelstahlfiltersieb von 100 mesh (~ 150 μm) gefiltert und das Harz, das durch das Sieb zurückgehalten wurde, wurde mit 25 Volumina Wasser, aufge teilt in vier einzelne Anteile, gewaschen. Das Produkt, das an dem Harz adsorbiert war, wurde sodann von dem Harz mit 25 Volumina Aceton desorbiert. Die Aceton/Produkt-Lösung wurde sodann bis zur Trockne unter vermindertem Druck abgestreift, um die Titelzwischenverbindung als ein gelbes Öl mit mittlerer Viskosität zu ergeben. Die in situ-Ausbeute betrug 97–100%, während die isolierte Ausbeute 85–90% betrug. Die Wirksamkeit betrug 80–95% und der EE-Wert betrug 100%.
Beispiel 2
Synthese von (5RS, 7S)-7,8-Dihydro-7-methyl-5-(4-nitrophenyl)-5H-1,3-dioxolo[4,5-G][2]benzopyran
Die vorstehende Zwischenverbindung wurde in 4,64 Volumina Toluol gelöst, über Hyflo gefiltert und mit 1,55 Volumina Toluol gewaschen. 1,05 Äquiv. p-Nitrobenzaldehyd und 1,05 Äquiv. konzentrierte Salzsäure wurden zugegeben und das Gemisch wurde auf 55–65°C erhitzt und 1 Stunde gerührt. Ein Lösungsmittelaustausch erfolgte sodann bei 250 mmHg, wobei das Toluol mit 12,4 Volumina an 93% Isopropanol/7% Wasser ersetzt wurde. Das Volumen während dieses Lösungsmittelaustausches variierte von 11 bis 14 Volumina und das Endvolumen betrug ~ 11 Volumina. Das Gemisch wurde auf 0–10°C abgekühlt und 1 Stunde gerührt. Die nadelartigen Produktkristalle wurden gefiltert und zweimal mit 1,85 Vol. Isopropanol gewaschen und unter vermindertem Druck bei 50–60°C getrocknet. Die in situ-Ausbeute der Titelverbindung betrug 95+%, während die isolierte Ausbeute 87–93% betrug. Die Wirksamkeit betrug 99+% und der EE-Wert betrug 100%.
Beispiel 3
Alternative Synthesen von (S)-α-Methyl-1,3-benzodioxol-5-ethanol
3,47 g 4-Brom-1,2-(methylendixoy)benzol wurden in 100 ml Tetrahydrofuran bei –78°C gelöst, 13,9 ml 1,3 M sec-Butyllithium in Cyclohexan wurden sodann zugegeben, um das Arylhalogenid in weniger als 30 Minuten aufzubrauchen. 1,00 g (S)-(–)-Propylenoxid in 2 ml THF wurde mit einer Spritze zugegeben und die Lösung wurde 45 Minuten gerührt. Die Lösung wurde sodann auf 23°C 16 Stunden erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine 3 M Ammoniumchloridlösung gegossen und das Produkt wurde durch Extraktion mit Ethylacetat isoliert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, durch Florisil gefiltert und durch Rotationsverdampfen konzentriert. Das restliche Öl wurde durch Silicagel-Chromatographie aufgereinigt und mit einem 50:50-Gemisch aus Hexan und Diethylether eluiert, um 1,40 g (45%) der Titelzwischenverbindung zu ergeben. Pchem: [α]₃₆₅ + 117,2° (c 1,0, CHCl₃) DSC R_f = 0,26 (50:50 Hexan:Ether); IR (CHCl₃) 3598, 3012, 2973, 2887, 1490, 1249, 1041 cm^–1; ¹³C-NMR (CDCl₃) d 147,75, 146,19, 132,26, 122,27, 109,68, 108,30; Massenspektrum, m/z (FD, M⁺) 180; Anal. berechnet für C₁₀H₁₂O₃: C, 66,65; H, 6,71. Gemessen: C, 66,42; H, 6,66.
Beispiel 4
Alternative Synthese von (5RS, 7S)-7,8-Dihydro-7-methyl-5-(4-nitrophenyl)-5H-1,3-dioxolo[4,5-G][2]benzopyran
244 g p-Nitrobenzaldehyd wurden zu einer Lösung von 300 g der in dem biokatalysierten Reduktionsschritt von Beispiel 1 gebildeten Zwischenverbindung in 4,45 l Toluol gegeben. 166,5 ml an konzentrierter Salzsäure wurden tropfenweise über 15–20 min zugegeben und das sich ergebende Gemisch wurde auf 60°C 2,5 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und durch Rotationsverdampfen konzentriert. 3 l Ethanol wurden zugegeben und das Gemisch wurde zu einem Feststoff konzentriert. Eine zweite 3 l-Menge Ethanol wurde zugegeben und das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Die Aufschlämmung wurde über Nacht abgekühlt und das kristalline Produkt wurde mittels Filtration unter vermindertem Druck isoliert. Der Filterkuchen wurde mit Ethanol gewaschen und sodann in einem Ofen mit vermindertem Druck bei 40–60°C getrocknet, um 450 g (86%) eines cremefarbenen Feststoffs zu ergeben, von dem bestimmt wurde, dass er ein isomerisches Gemisch der vorstehenden optisch aktiven Titelzwischenverbindung war. Pchem: [α]₃₆₅ + 55° (c 0,4, CHCl₃).
Beispiel 5
Synthese von (5RS, 7S)-7,8-Dihydro-7-methyl-5-(4-nitrophenyl)-5H-1,3-dioxolo[4,5-G][2]benzopyran-5-ol
350 g der isomerischen Zwischenverbindung aus Beispiel 4 wurden zu einer Lösung von 731 ml Dimethylsulfoxid und 2923 ml Dimethylformamid gegeben. Das Gemisch wurde auf 8–12°C abgekühlt und Druckluft wurde durch das Gemisch geleitet. 117,5 ml 50%ige wässrige Natriumhydroxidlösung wurden in einer Portion zugegeben und das sich ergebende Gemisch wurde 4,5 Stunden gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde durch eine Kanüle über 30–60 min zu 8,25leiner gerührten 1 N Salzsäurelösung bei 10–15°C gegeben. Das sich ergebende Präzipitat wurde gefiltert und mit 3lWasser gewaschen, sodann bis zu einem konstanten Gewicht (384 g) luftgetrocknet. Der nasse Kuchen wurde in das Beispiel 6 ohne weiteres Trocknen überführt. Pchem: Daten wurden von einem 3:1-isomerischen Gemisch aufgezeichnet. DSC Rf = 0,19 (75:25 Hexan:Ethylacetat); IR (CHCl₃) 3605, 3590, 3015, 3000, 2960, 2910, 1608, 1522, 1484, 1352, 1240, 1042 cm^–1; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ (Hauptisomer) 8,16 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 7,73 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 6,55 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 5,86 (s, 1H), 5,83 (s, 1H), 4,38 (m, 1H), 2,70 (m, 2H), 1,39 (d, 3H, J = 6,3 Hz); δ (Nebenisomer) 8,27 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,90 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,87 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 3,95 (m, 1H), 2,7 (verdeckt, m, 2H), 1,24 (d, 3H, J = 6,1 Hz); Massenspektrum, m/z (FD, M⁺) 329; Anal. berechnet für C₁₇H₁₅NO₆: C, 62,01; H, 4,59; N, 4,25.
Gemessen: C, 62,22; H, 4,79; N, 4,29.
Beispiel 6
Synthese von (5RS, 7S)-7,8-Dihydro-7-methyl-5-(4-nitrophenyll-5H-1,3-dioxolo[4,5-G][2]benzopyran-5-l
15 g der Zwischenverbindung aus Beispiel 4 (abgeleitet aus der Z. rouxii-vermittelten Ketonreduktion) wurden in einer Lösung von 75 ml Dimethylsulfoxid und 75 ml Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wurde auf 7–9°C abgekühlt und sodann mit 40% Sauerstoff in Stickstoff belüftet. 7,62 g 50%iges Natriumhydroxid in Wasser wurden zugegeben und das sich ergebende Gemisch wurde 3–4 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde abgestoppt und, während die Temperatur auf ≤12°C gehalten wurde, wurden 120 ml Toluol zugegeben, gefolgt von einem Gemisch aus 45 ml Wasser und 10 ml Salzsäure. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde mit 75 ml einer 10%igen wässrigen Natriumthiosulfatlösung gewaschen. Die organische Phase mit der Titelzwischenverbindung wurde in den nächsten Schritt überführt.
Beispiele 7–9
0,5 ml gefrorene Hefesuspension mit den Mikroorganismen aus Tabelle 1 wurden zu 50 ml eines Hefe-Malz-Mediums in einem 250 ml-Kolben gegeben. Nach 48-stündigem Schütteln wurde 1,0 ml der Kultur zu zusätzlichen 50 ml des Mediums gegeben und weitere 48 Stunden geschüttelt. 3,4-Methylendioxyphenyl aceton wurde zugegeben, bis die Endkonzentration 10 g/l betrug, zusammen mit 1 ml 10%iger Glucose. Die Kulturen wurden inkubiert und 24 Stunden geschüttelt, sodann mittels HPLC auf Vorhandensein der chiralen Alkohol-Zwischenverbindung aus Beispiel 1 analysiert.
TABELLE 1
Beispiel 10
Synthese von (S)-1-[(4-Nitrophenyl)-[5-[4-(2-hydroxypropyl)-1,2-methylendioxyphenyl]]]-2-phenyldiazan
Zu einer Lösung des Produkts aus Beispiel 5 (1,30 g) in 20 ml Ethanol wurde Phenylhydrazin (0,45 g) gegeben. Die sich ergebende Lösung wurde auf Rückfluss 12 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und durch Rotationsverdampfen konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Chromatographie (50% EtOAc in Hexanen) aufgereinigt, um 1,52 g eines 1:1-isomerischen Gemisches der Titelverbindung (91%) zu ergeben.
DSC R_f 0,43 (50% EtOAc/Hex); ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8,17 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,70 (m, 3H), 7,31 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 6,59 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,08 (m, 2H), 3,93 (m, 1H), 2,41 (m, 2H), 1,10 (2d, 3H, J = 6,3 Hz).
Beispiel 11
Synthese von (S)-1-[(4-Nitrophenyl)-[5-[4-(2-hydroxypropyl)-1,2-methylendioxyphenyl]]]-2-(2-pyridyl)diazan
Zu einer Lösung des Produkts aus Beispiel 5 (1,68 g) in 25 ml Ethanol wurde 2-Hydrazinopyridin (0,70 g) gegeben. Das sich ergebende Gemisch wurde 24 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mittels Rotationsverdampfen konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und mittels Rotationsverdampfen konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Chromatographie (50% EtOAc in Hexanen) aufgereinigt, um 1,30 g der Titelverbindung zu ergeben (61%).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8,17 (dd, 2H, J = 1,8, 7 Hz), 8,07 (m, 1H), 7,74 (m, 3H), 7,51 (m, 1H), 6,98 (d, 1H, J = 7), 6,83 (m, 1H), 6,59 (d, 1H, J = 4 Hz), 6,05 (dd, 2H, J = 1,3, 8 Hz), 3,84 (m, 1H), 2,40 (m, 2H), 1,06 (d, 3H, J = 6,1 Hz).
Beispiel 12
Synthese von (S)-1-[(4-Nitrophenyl)-[5-[4-(2-hydroxypropyl)-1,2-methylendioxyphenyl]]]-2-(1-phthalazinyl)diazan
Zu einer Lösung der Zwischenverbindung aus Beispiel 5 (3,78 g) in 50 ml Ethanol wurde Natriumbicarbonat (0,8 g) und Hydralazinhydrochlorid (2,2 g) gegeben. Das sich ergebende heterogene Gemisch wurde 12 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das Gemisch wurde in schnell gerührtes Eiswasser (50–100 ml) gegossen. Das Gemisch wurde 30 min gerührt und das sich ergebende Präzipitat wurde mittels Filtration isoliert. Der orange Feststoff wurde mit Wasser und einem geringen Anteil Ether gewaschen. Der Feststoff wurde in einem Ofen mit vermindertem Druck 72 Stunden bei 60°C getrocknet, um 4,3 g des gewünschten Produkts (80%) als ein Gemisch von Isomeren (ca. 9:1) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz, Hauptisomer) δ 10,7 (br s, 1H), 8,20 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,98 (m, 2H), 7,84 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,65 (m, 3H), 6,91 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,05 (s, 2H), 3,99 (m, 1H), 3,92 (br s, 1H), 2,60 (dd, 1H, J = 2, 14 Hz), 2,17 (dd, 1H, J = 10, 14 Hz), 1,11 (d, 3H, J = 6 Hz).
Beispiel 13
Synthese von (R)-7-Phenyl-8,9-dihydro-8-methyl-5-(4-nitrophenyl)-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin
Zu einer Lösung des Produkts aus Beispiel 10 (0,64 g) in 6 ml auf 0°C abgekühltes Dichlormethan wurde Triethylamin (0,24 g), gefolgt von Methansulfonylchlorid (0,2 g) gegeben. Nach 0,5 Stunden wurde das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und mit Dichlormethan verdünnt. Die Lösung wurde aufeinanderfolgend mit 1 N HCl, Wasser und gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen. Die organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und konzentriert, um einen orangefarbenen Feststoff (0,81 g) zu ergeben. Ein Teil des Feststoffs (0,66 g) wurde in 6 ml Tetrahydrofuran gelöst und auf 0°C abgekühlt. Lithium-t-butoxid (0,2 g) wurde in einem Teil zugegeben. Nach 0,5 Stunden wurde die Lösung mit Ethylacetat verdünnt und sodann aufeinanderfolgend mit gesättigtem Ammoniumchlorid, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Chromatographie (60% EtOAc in Hexanen) aufgereinigt, um 0,28 g der Titelverbindung (51%) zu ergeben.
DSC R_f = 0,81 (60% EtOAc in Hexanen); ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8,20 (dd, 2H, J = 2,3, J = 9,4 Hz), 7,78 (dd, 2H, J = 2,3, J = 9,3 Hz), 7,3 (m, 4H), 6,95 (m, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 5,97 (s, 2H), 4,93 (m, 1H), 3,13 (dd, 1H, J = 2,6, J = 14,4 Hz), 2,83 (dd, 1H, J = 7,0, 14,4 Hz), 1,10 (d, 3H, J = 6,5 Hz); ¹³C-NMR (CDCl₃, 75 MHz) δ 148,5, 148,4, 148,0, 147,1, 146,2, 144,1, 134,8, 129,8, 129,1, 126,8, 123,5, 121,2, 116,3, 109,6, 109,3, 101,6, 61,9, 39,5, 18,9.
Beispiel 14
Synthese von (R)-7-(2-Pyridyl)-8,9-dihydro-8-methyl-5-(4-nitrophenyl)-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin
Zu einer Lösung des Produkts aus Beispiel 11 (0,452 g) in 5 ml Dichlormethan, abgekühlt auf 0°C, wurde Triethylamin (0,17 g), gefolgt von Methansulfonylchlorid (0,15 g) gegeben. Nach 0,5 Stunden wurde das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und mit Dichlormethan verdünnt. Die Lösung wurde mit 15 ml-Portionen Kochsalzlösung (2×) und Wasser (2×) gewaschen. Die organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und mittels Rotationsverdampfen konzentriert, um einen gelben Feststoff (0,594 g) zu ergeben. Eine Por tion des gelben Feststoffs (0,45 g) wurde in 6 ml Tetrahydrofuran gelöst und auf 0°C abgekühlt. Lithium-t-butoxid (0,13 g) wurde in einer Portion zugegeben. Das Gemisch wurde nach 0,75 Stunden auf Raumtemperatur erwärmt und das Rühren wurde 3 Stunden fortgesetzt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt. Die sich ergebende Lösung wurde mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Chromatographie (60% EtOAc in Hexanen) aufgereinigt, um 0,25 g der Titelverbindung (68%) zu ergeben.
DSC R_f = 0,81 (60% EtOAc in Hexanen); ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8,23 (m, 3H), 7,76 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,58 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,97 (m, 2H), 5,82 (m, 1H), 3,19 (d, 1H, J = 14,4 Hz), 2,88 (dd, 1H, J = 6,9, 14,5 Hz), 1,05 (d, 3H, J = 6,3 Hz); ¹³C-NMR (CDCl₃, 75 MHz) δ 158,1, 148,5, 148,4, 147,2, 147,1, 146,0, 143,5, 137,6, 135,5, 129,9, 126,6, 123,5, 116,0, 111,0, 109,8, 109,7, 101,6, 57,7, 39,2, 18,8.
Beispiel 15
Synthese von (R)-7-(1-Phthalazinyl)-8,9-dihydro-8-methyl-5-(4-nitrophenyl)-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin
Zu einer Lösung der Titelverbindung aus Beispiel 12 (0,26 g) und Triethylamin (0,083 g) in 15 ml Dichlormethan wurde eine Lösung von Methansulfonylchlorid (0,07 g) in 2 ml Dichlormethan gegeben. Zusätzliches Methansulfonylchlorid (0,07 g) und Triethylamin (0,08 g) wurden zugegeben, um die Reaktion abzuschließen. Die organische Lösung wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und sodann über Natriumsulfat getrocknet, gefiltert und konzentriert. Das Restöl wurde in Ethylacetat gelöst und mit 1 N NaOH (3×) gewaschen. Die organische Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet, gefiltert und konzentriert, um 0,33 g einer orangefarbenen Flüssigkeit zu ergeben. Der Rückstand wurde in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst und Lithium-t-butoxid (0,087 g) wurde zugegeben. Die sich ergebende Lösung wurde über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet, gefiltert und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Chromatographie (4:1:1 Hexane, Aceton, Chloroform) aufgereinigt, um 0,11 g der Titelverbindung (45%) als einen gelben Feststoff und 0,05 g des entsprechenden Eliminierungsprodukts (21%) zu ergeben.
DSC R_f = 0,22 (50% EtOAc in Hexanen); ¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz): δ 9,25 (s, 1H), 8,19–8,16 (m, 3H), 7,90 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,82 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 7,76–7,73 (m, 3H), 6,89 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,05 (d, 2H, J = 3,8 Hz), 5,97–5,94 (m, 1H), 3,32 (dd, 1H, J = 3,8, 14,4 Hz), 2,88 (dd, 1H, J = 5,2, 14,4 Hz), 1,31 (d, 3H, J = 6,3 Hz); ¹³C-NMR (CDCl₃, 125 MHz): δ 157,73, 153,32, 149,39, 148,94, 148,22, 146,68, 145,98, 136,04, 131,93, 131,66, 130,06, 129,66, 126,93, 126,79, 126,73, 123,88, 123,55, 110,28, 109,16, 102,09, 63,20, 39,33, 19,35.
Beispiel 16
Synthese von (R)-7-Phenyl-8,9-dihydro-8-methyl-5-(4-aminophenyl)-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin
Zu einer Lösung des Produkts aus Beispiel 13 (0,24 g) in 15 ml Isopropanol wurden 10% Pd/C (100 mg), gefolgt von einer Lösung von Kaliumformiat (0,13 g) in 0,5 ml Wasser gegeben. Zusätzliches Kaliumformiat (0,8.0 g) wurde nach 1,5 Stunden zugegeben. Nach 4 Stunden wurde das Reaktionsgemisch durch Diatomeenerde filtert und konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, was sodann mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen wurde. Die organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und durch Rotationsverdampfen konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Chromatographie (33% EtOAc in Hexanen) aufgereinigt. Der gelbe Feststoff wurde in Ethanol gelöst und konzentriert (2×), sodann in einem Ofen mit vermindertem Druck bei 50°C 12 Stunden getrocknet, um 0,135 g der Titelverbindung (61%) zu ergeben.
DSC R_f = 0,33 (33% EtOAc in Hexanen); Smp. 118–119°C; MS (FD+), m/z 371; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 7,6 (dd, 2H, J = 1,8, J = 6,7 Hz), 7,24 (m, 2H), 7,02 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 6,77 (m, 2H), 6,70 (m, 2H), 6,61 (s, 1H), 5,98 (d, 1H, J = 1,3 Hz), 5,91 (d, J = 1,3 Hz), 4,8 (m, 1H), 3,89 (br s, 2H), 2,74 (m, 2H), 1,24 (d, 3H, J = 6,2 Hz); ¹³C-NMR (CDCl₃, 75 MHz): δ 166,8, 149,2, 148,4, 148,3, 145,9, 135,4, 130,8, 128,8, 128,7, 127,9, 118,6, 115,3, 114,5, 109,3, 108,2, 101,3, 64,5, 40,1, 16,16.
Beispiel 17
Synthese von (R)-7-(2-Pyridyl)-8,9-dihydro-8-methyl-5-(4-aminophenyl)-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin
Zu einer Lösung des Produkts aus Beispiel 14 (0,17 g) in 10 ml Isopropanol wurden 10% Pd/C (0,9 g), gefolgt von einer Lösung von Kaliumformiat (0,09 g) in 0,5 ml Wasser gegeben. Zusätzliches Kaliumformiat (0,05 g) wurde nach 1 Stunde zugegeben. Nach 2 Stunden wurde das Reaktionsgemisch durch Diatomeenerde gefiltert und konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, was sodann mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen wurde. Die organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und durch Rotationsverdampfen konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Chromatographie (50% EtOAc in Hexanen) aufgereinigt. Der gelbe Feststoff wurde in Ethanol gelöst und konzentriert (2×), sodann in einem Ofen mit vermindertem Druck bei 50°C 12 Stunden getrocknet, um 0,12 g der Titelverbindung (75%) zu ergeben.
DSC R_f = 0,6 (50% EtOAc in Hexanen); Smp. 128–130°C; MS (FD+), m/z 372; ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 8,17 (m, 1H), 7,61 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 7,46 (m, 1H), 6,97 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,80 (s, 1H), 6,75 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 6,68 (m, 2H), 5,98 (d, 1H, J = 1,3 Hz), 5,92 (d, 1H, 1,3 Hz), 5,50 (m, 1H), 3,92 (br s, 2H), 2,78 (m, 2H), 1,26 (d, 3H, J = 6,4 Hz); ¹³C-NMR (CDCl₃, 75 MHz): δ 167,1, 159,4, 148,6, 148,4, 147,2, 145,8, 137,0, 136,0, 130,9, 128,2, 127,8, 114,4, 113,7, 110,5, 109,4, 108,5, 101,3, 63,0, 39,6, 17,3.
Anal. berechnet für C₂₂H₂₀N₄O₂: C, 70,95; H, 5,41; N, 15,04.
Gemessen: C, 70,76; H, 5,71; N, 14,93.
Beispiel 18
Synthese von (R)-7-(1-Phthalazinyl)-8,9-dihydro-8-methyl-5-(4-aminophenyl)-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin
Zu einer Lösung des Produkts aus Beispiel 15 (0,11 g) in 20 ml Isopropanol wurden 10% Pd/C (0,053 g), gefolgt von einer Lösung von Kaliumformiat (0,073 g) in <0,5 ml Wasser gegeben. Zusätzliches Kaliumformiat wurde über 6 Stunden in drei Portionen zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt, durch Diatomeenerde gefiltert und durch Rotationsverdampfen konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet, gefiltert und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Chromatographie (Gradient: 1:1 Chloroform:Ethylacetat, sodann 1:4 Chloroform:Ethylacetat) aufgereinigt. Das isolierte Material wurde in Ethanol gelöst und konzentriert, sodann in Chloroform/Hexan gelöst und konzentriert. Der gelbe Feststoff wurde in einem Ofen mit vermindertem Druck bei 55°C 18 Stunden getrocknet, um 75,3 mg der Titelverbindung (73%) zu ergeben.
Gelber Feststoff, Smp. 230 (dec); DSC R_f = 0,2 (50% Chloroform in Ethylacetat); ¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz): δ 9,05 (s, 1H), 8,00 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,71–7,68 (m, 1H), 7,65–7,62 (m, 1H), 7,53 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,87 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,65 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,00–5,95 (m, 2H), 5,70–5,66 (m, 1H), 4,35–3,80 (br s, 2H), 3,00 (dd, 1H, J = 6,1, 13,8 Hz), 2,72 (dd, 1H, J = 7,9, 13,8 Hz), 1,47 (d, 3H, J = 5,9 Hz); ¹³C-NMR (CDCl₃): δ 170,32, 157,34, 149,64, 149,07, 147,15, 146,39, 136,16, 131,28, 130,85, 129,49, 128,71, 126,86, 126,67, 126,37, 123,26, 114,84, 109,33, 108,84, 101,80, 64,88, 39,54, 17,82.
Beispiel 19
Alternative Synthese von (S)-α-Methyl-1,3-benzodioxol-5-ethanol
Zu einer Suspension von Magnesiumspäne (17 g) in 50 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise eine Lösung von 5-Brom-1,3-benzodioxol (93,6 g) gegeben. Nach abgeschlossener Zugabe wurde das Gemisch mit 250 ml Tetrahydrofuran verdünnt und das sich ergebende Gemisch über Nacht gerührt. 13 ml der Lösung (0,78 M) wurden in einen Rundkolben mit Kupfer(I)-iodid (0,12 g) überführt. Das sich ergebende Gemisch wurde auf –50°C abgekühlt und eine Lösung von (S)-(–)-Propylenoxid in 3 ml Tetrahydrofuran wurde langsam zugeben, sodann wurde 10 min gerührt. Das Gemisch wurde mit Ether verdünnt. Die isolierte organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die wässrige Waschflüssigkeit wurde mit Ether (2×) extrahiert und die vereinigten organischen Lösungen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Chromatographie (50% Ether in Pentan) aufgereinigt, um 1,66 g des gewünschten Produkts (91%) zu ergeben. Eine Analyse mit chiraler HPLC zeigte an, dass die optische Reinheit des Materials 98,3% betrug.
Beispiel 20
Synthese von (R)-7-(2-Benzothiazolyl)-8,9-dihydro-8-methyl-5-(4-nitrophenyl)-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin
Zu einer Lösung des Produkts aus Beispiel 5 (1,00 g) in 25 ml Ethanol mit mehreren Tropfen konzentrierter HCl wurde 2-Hydrazinobenzothiazol (0,63 g) gegeben. Die sich ergebende Lösung wurde 12 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert und mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet, gefiltert und durch Rotationsverdampfen konzentriert. Ein Teil des Rückstands (1,0 g) wurde in 25 ml Dichlormethan gelöst und auf 0°C abgekühlt. Triethylamin (1,0 ml) und Methansulfonylchlorid (0,58 ml) wurden sodann portionsweise über mehrere Stunden zugegeben. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Gemisch aufeinanderfolgend mit 1 N HCl, Kochsalzlösung, 1 N NaOH und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet, gefiltert und konzentriert, um ein braunes Öl (1,15 g) zu ergeben. Ein Teil des Öls (0,95 g) wurde in 350 ml Ethanol gelöst und auf 0°C abgekühlt. Natriumhydroxidlösung (0,09 ml, 19 M) wurde in einer Portion zugegeben. Nach 0,75 Stunden wurde die Lösung verdampft. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert und dann aufeinanderfolgend mit Wasser, Kochsalzlösung, gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet, gefiltert und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Chromatographie (25% Hexane in Chloroform) aufgereinigt, um 0,69 g der Titelverbindung zu ergeben.
DSC R_f = 0,37 (25% CHCl₃ in Hexanen); gelber Feststoff, Smp. 259,4–260,6; ¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz): δ 8,30 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,83 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,71 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,37 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,20 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 6,82 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,06–6,04 (m, 2H), 5,69–5,66 (m, 1H), 3,37 (d, 1H, J = 14,8 Hz), 2,97 (dd, 1H, J = 6,1, 14,8 Hz), 1,25 (d, 3H, J = 6,6 Hz); ¹³C-NMR (CDCl₃, 125 MHz): δ 170,15, 152,88, 149,66, 148,12, 147,19, 146,76, 146,14, 135,63, 133,25, 130,52, 126,17, 125,83, 123,91, 122,92, 121,29, 120,94, 110,58, 110,52, 102,21, 62,36, 39,02, 19,28; IR (KBr, cm^–1): 1506,6 (s), 1483,2 (s), 1441,0 (m), 1389,9 (m), 1335,9 (s), 1270,3 (m), 1233,6 (m), 1189,3 (m), 1110,2 (m), 1034,0 (m), 1012,8 (m), 910,5 (m), 866,2 (m), 851,9 (s), 754,3 (s), 692,5 (m); Massenspektrum (FD), m/z 458,0.
Beispiel 21
Synthese von (R)-7-(2-Benzothiazolyl)-8 9-dihydro-8-methyl-5-(4-aminophenyl)-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin
Zu einer Lösung des Produkts aus Beispiel 20 (0,55 g) in 300 ml Isopropanol und 25 ml Dimethylformamid wurden 10% Pd/C (250 mg), gefolgt von einer Lösung von Kaliumformiat (0,30 g) in 1,0 ml Wasser gegeben. Zusätzliches Kaliumformiat (1,50 g) wurde in fünf Portionen über einen Zeitraum von 5 Stunden zugegeben. Nach Rühren über Nacht wurde das Reaktionsgemisch durch Diatomeenerde gefiltert und konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, was sodann mit Wasser und gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen wurde. Die organische Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet, gefiltert und durch Rotationsverdampfen konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Chromatographie (4/2/1 Chloroform/Hexane/EtOAc) aufgereinigt, um 0,31 g des gewünschten Produkts (62%) zu ergeben.
DSC R_f = 0,35 (4/2/1 Chloroform/Hexane/EtOAc); gelber Feststoff, Smp. Gel bei 145; ¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz): δ 7,68–7,59 (m, 4H), 7,32–7,29 (m, 1H), 7,12–7,09 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,75–6,72 (m, 2H), 6,69 (s, 1H), 6,01 (m, 2H), 5,46–5,42 (m, 1H), 3,97 (s, 2H), 3,02 (dd, 1H, J = 4,6, 14,1 Hz), 2,86 (dd, 1H, J = 9,9, 14,1 Hz), 1,40 (d, 3H, J = 6,3 Hz); ¹³C-NMR (CDCl₃, 125 MHz): δ 170,42, 165,62, 153,45, 149,57, 149,43, 146,50, 135,97, 132,97, 131,68, 127,57, 127,54, 126,07, 121,86, 121,25, 120,13, 114,75, 110,58, 109,43, 101,98, 66,86, 39,31, 18,43; IR (KBr, cm^–1): 1619,5 (m), 1605,4 (m), 1510,5 (s), 1484,4 (s), 1442,9 (s), 1379,3 (m), 1273,2 (m), 1235,6 (m), 1172,9 (m), 1036,9 (m), 752,3 (m), 726,3 (m); Massenspektrum (FD), m/z 428,0.
Beispiel 22
Synthese von (R)-7-(2-Benzimidazolyl)-8,9-dihydro-8-methyl-5-(4-nitrophenyl)-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin
Zu einer Lösung des Produkts aus Beispiel 5 (1,79 g, 5,43 mmol) in 20 ml Ethanol wurde 2-Hydrazinobenzimidazol (0,96 g, 6,51 mmol) gegeben. Die sich ergebende braune Aufschlämmung wurde auf Rückfluss erhitzt und nach 30 min wurden 3 Tropfen konzentrierte HCl zugegeben. Nach 3 Stunden wurden weitere 3 Tropfen konzentrierte HCl zu dem dunklen, roten Reaktionsgemisch gegeben. Das Gemisch wurde 2 Tage bei Rückfluss erhitzt, sodann auf Raumtemperatur abgekühlt und zwischen Ethylacetat und gesättigtem wässrigem NaHCO₃ partitioniert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄), bevor sie durch Rotationsverdampfen konzentriert wurde. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat kristallisiert, sodann in Ethylacetat und Ethanol gelöst und mit 0,5 M HCl, gesättigtem wässrigem NaHCO₃, sodann Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde über Na₂SO₄ getrocknet, gefiltert, bis fast zur Trockne verdampft, sodann aus 50 ml Ethylacetat kristallisiert, um 876 mg (S)-1-[(4-Nitrophenyl)-[5-[4-(2-hydroxypropyl)-1,2-methylendioxyphenyl]]]-2-(2-benzimidazolyl)diazan zu ergeben. Ein Teil des sich ergebenden trockenen Feststoffs (800 mg, 1,75 mmol) wurde in 40 ml Tetrahydrofuran gelöst. Triphenylphosphin (551 mg, 2,10 mmol) wurde zugegeben und die sich ergebende Lösung wurde in einem Eiswasser/NaCl-Bad abgekühlt. Eine Lösung von Diisopropylazodicarboxylat (430 ml, 2,18 mmol) in 5 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise über 8 Minuten zugegeben und die sich ergebende dunkle Lösung wurde 30 min gerührt, sodann zwischen Ethylacetat und Kochsalzlösung partitioniert. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet, gefiltert und zu einem orangefarbenen Öl verdampft, das durch Silicagel-Chromatographie (40% Ethylacetat in Hexanen) aufgereinigt wurde, um 688 mg der Titelverbindung zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 1,20 (d, 3, J = 8), 3,00 (dd, 1, J = 6, 15), 3,34 (d, 1, J = 15), 5,72 (m, 1), 6,02 (d, 2, J = 3), 6,50 (s, 1), 6,79 (s, 1), 7,18 (m, 2), 7,32 (d, 1, J = 8), 7,60 (d, 1, J = 8), 7,72 (d, 2, J = 9), 8,30 (d, 2, J = 9), 9,18 (s, 1).
Beispiel 23
Synthese von (R)-7-(2-Benzimidazolyl)-8,9-dihydro-8-methyl-5-(4-aminophenyl)-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin
Zu einer Lösung des Produkts aus Beispiel 22 (669 mg, 1,52 mmol) in 20 ml absolutem Ethanol unter einer N₂-Decke wurden 10% Pd/C (335 mg), gefolgt von einer Lösung von Kaliumformiat (461 mg, 5,48 mmol) in 0,5 ml Wasser gegeben. Nach 1 Stunde wurde das Reaktionsgemisch durch ein Celite-Kissen gefiltert und durch Rotationsverdampfen konzentriert. Der feste Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser partitioniert und die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Lösungsmittel wurde durch Rotationsverdampfen entfernt und der Rückstand wurde durch Silicagel- Chromatographie (40% Hexane in Ethylacetat) aufgereinigt, um 478 mg (76,5%) der Titelverbindung zu ergeben.
MS (FD+) = 411. IR: 1623, 1543, 1486 cm^–1. ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 1,29 (d, 3, J = 7), 2,82 (dd, 1, J = 10, 14), 3,02 (dd, 1, J = 4, 14), 3,96 (s, 2), 5,46 (m, 1), 6,00 (d, 2, J = 8), 6,71 (m, 4), 7,08 (m, 2), 7,30 (s, 1), 7,52 (m, 3), 9,00 (s, 1).
Beispiel 24
Synthese von (R)-7-(2-Methoxycarbonylthien-3-yl)-8,9-dihydro-8-methyl-5-(4-nitrophenyl)-7H-1,3-dioxolo[4,5h][2,3]benzodiazepin
Zu einer Lösung des Produkts aus Beispiel 5 (3,52 g, 10,70 mmol) in 28 ml Ethanol wurde Methyl-3-hydrazinothiophen-2-carboxylat (2,01 g, 11,67 mmol) gegeben und die sich ergebende Lösung wurde auf Rückfluss erhitzt. Nach 1 Stunde wurden 3 Tropfen konzentrierte HCl zugegeben und nach einer weiteren Stunde wurde dem Reaktionsgemisch erlaubt, sich auf eine Temperatur nahe Raumtemperatur abzukühlen, und es wurde zwischen Ethylacetat und 0,2 M HCl partitioniert. Die organische Phase wurde mit 0,1 M HCl, gesättigtem wässrigem NaHCO₃, sodann Kochsalzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Rotationsverdampfen entfernt, um 4,67 g eines orangefarbenen Feststoffs zu ergeben. Ein Teil des Feststoffs (2,086 g, 4,33 mmol) wurde unter N₂ in 60 ml Tetrahydrofuran gelöst und die klare orangefarbene Lösung wurde in einem Eiswasser/NaCl-Bad abgekühlt. Zu der Lösung wurde Triethylamin (845 ml, 6,06 mmol), gefolgt von Methansulfonylchlorid (445 ml, 5,64 mmol) gegeben. Nach 90 min wurde die Reaktion mit 25 ml Wasser abgestoppt und es wurde mit Ethylacetat partitioniert. Die organische Phase wurde mit 1 M HCl, sodann Kochsalzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Rotationsverdampfen entfernt, um 2,464 g Feststoff zu ergeben. Ein Teil des Feststoffs (2,088 g, 3,73 mmol) wurde unter N₂ in 40 ml Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung wurde in einem Eiswasserbad abgekühlt. Lithium-t-butoxid (328 mg, 4,10 mmol) wurde zugegeben und die Reaktion wurde 21 Stunden gerührt. Ein weiterer Teil Lithium-t-butoxid (33 mg, 0,41 mmol) wurde zugegeben und nach 2 Stunden wurde die Reaktion mit 20 ml gesättigtem wässrigem NH₄Cl abgestoppt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase wurde mit 1 M HCl, einer 1:1-Lösung aus gesättigtem wässrigem NaHCO₃ und Kochsalzlösung, und Kochsalzlösung gewaschen, sodann über Na₂SO₄ getrocknet. Lösungsmittel wurde durch Rotations verdampfen entfernt und der Rückstand wurde durch Silicagel-Chromatographie aufgereinigt, um 1,043 g der Titelverbindung zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 1,10 (d, 3, J = 7), 2,72 (dd, 1, J = 9,14), 3,06 (dd, 1, J = 5,14), 3,76 (s, 3), 5,12 (m, 1), 6,00 (d, 2, J = 6), 6,55 (s, 1), 6,87 (s, 1), 7,40 (m, 2), 7,79 (d, 2, J = 9), 8,21 (d, 2, J = 9).
Beispiel 25
Synthese von (R)-7-(2-Methoxycarbonylthien-3-yl)-8,9-dihydro-8-methyl-5-(4-aminophenyl)-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin
Zu einer Lösung des Produkts aus Beispiel 24 (794 mg, 1,71 mmol) in 16 ml absolutem Ethanol und 3 ml Aceton unter N₂ wurden 10% Pd/C (400 mg), gefolgt von einer Lösung von Kaliumformiat (513 mg, 6,10 mmol) in 1 ml H₂O gegeben. Nach 50 min wurde das Gemisch durch ein Celite-Kissen gefiltert und durch Rotationsverdampfen konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser partitioniert und die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Rotationsverdampfen entfernt und der Rückstand wurde durch Silicagel-Chromatographie (1:1 Ethylacetat:Hexane) aufgereinigt, um 682 mg des gewünschten Endprodukts zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 1,13 (d, 3, J = 6), 2,62 (dd, 1, J = 11, 15), 2,78 (dd, 1, J = 6, 13), 3,70 (s, 3), 3,88 (s, 2), 5,15 (m, 1), 5,95 (d, 2, J = 15), 6,65 (m, 3), 6,88 (s, 1), 7,35 (d, 1, J = 6), 7,48 (m, 3).

Claims

Pharmazeutisch verträgliche Salze einer Verbindung der allgemeinen Formel:
worin R ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₁₀-Alkylgruppe ist, X eine aromatische Gruppe ist, ausgewählt aus einer Phenyl-, Thienyl-, Furyl-, Pyridyl-, Imidazolyl-, Benzimidazolyl-, Benzothiazolyl- und Phthalazinylgruppe, die nicht substituiert oder mit einer oder mehreren Gruppen substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer Hydroxy-, Cyan-, Nitro-, C₁-C₆-Alkyl-, C₃-C₆-Cycloalkyl-, C₁-C₄-Alkoxy-, Carboxy-, C₁-C₆-Alkoxycarbonyl-, Acetyl-, Formyl-, Carboxymethyl-, Hydroxymethyl-, Amino-, Aminomethyl-, Methylendioxy- und Trifluormethylgruppe, und "Aryl" einer p-Nitrophenyl- oder p-(geschützte Aminogruppe)phenylgruppe entspricht.
Verbindung, wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei Aryl einer p-(C₁-C₆)Alkanoylaminophenylgruppe entspricht.
Verbindung, wie in Anspruch 1 oder 2 beansprucht, wobei R einer Methylgruppe entspricht.
Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 beansprucht, wobei X einer aromatischen Gruppe entspricht, die nicht substituiert oder mit einer oder mehreren Gruppen substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer Hydroxy-, Cyan-, Nitro-, C₁-C₆-Alkyl-, C₁-C₄-Alkoxy-, Carboxy-, Acetyl-, Formyl-, Carboxymethyl-, Hydroxymethyl-, Amino-, Aminomethyl- oder Trifluormethylgruppe.
Verbindung, wie in Anspruch 4 beansprucht, wobei die aromatische Gruppe ausgewählt ist aus einer Phenyl-, Thienyl-, Furyl-, Pyridyl-, Imidazolyl- und Phthalazinylgruppe.
Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 beansprucht, wobei X einer Phenyl-, 4-Methylphenyl-, 2-Methylphenyl-, 4-Methoxyphenyl-, 4-(i-Propyl)phenyl-, 4-Cyclopentylphenyl-, 4-(t-Butyl)phenyl-, 4-Acetylphenyl-, 4-Trifluormethylphenyl-, 4-Chlorphenyl-, 2-Bromphenyl-, 3-Iodphenyl- oder 3,4-(Methylendioxy)phenylgruppe entspricht.
Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 beansprucht, wobei X eine Phenyl-, 2-Pyridyl-, 2-Methoxycarbonylthien-3-yl-, 2-Benzimidazolyl-, 2-Benzothiazolyl- oder 1-Phthalazinylgruppe ist.
Verbindung, wie in Anspruch 7 beansprucht, wobei X eine Phenyl-, 2-Pyridyl- oder 1-Phthalazinylgruppe ist.