DE69532739T2 - Kristalline Form eines Dihydro-2,3-benzodiazepinderivates - Google Patents

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Description

  • Die Erfindung betrifft eine neue physikalische Form eines Dihydro-2,3-benzodiazepinderivats, das als ein Pharmazeutikum bei der Behandlung von Erkrankungen des Nervensystems geeignet ist.
  • Die Europäische Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer EP-A1-0492485 beschreibt die Verbindung 1-(4-Aminophenyl)-3-acetyl-4-methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin. Die Verbindung ist ein wirksamer und selektiver Antagonist des exzitatorischen Aminosäure-AMPA-Rezeptors und es wird angenommen, dass sie die Fähigkeit aufweist, eine Vielzahl von neurologischen Erkrankungen zu behandeln. Das (R)-Enantiomer dieser Verbindung, dass hierin nachstehend als (R)-7-Acetyl-5-(4-aminophenyl)-8,9-dihydro-8-methyl-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin bezeichnet wird, ist das wirksamste Enantiomer.
  • Erfindungsgemäß wird eine physikalische Form von (R)-7-Acetyl-5-(4-aminophenyl)-8,9-dihydro-8-methyl-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin mit einem Röntgen-Pulverbeugungsmuster mit d-Intervallen bei 12,78, 9,48, 8,99, 8,64, 8,23, 6,39, 6,27, 5,73, 4,01 und 3,96 Å bereitgestellt. Es wird auch ein Verfahren zum Herstellen dieser Form, pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten, und Verfahren einer Verwendung davon bereitgestellt.
  • Es wurde festgestellt, dass (R)-7-Acetyl-5-(4-aminophenyl)-8,9-dihydro-8-methyl-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin polymorph ist.
  • Die erste physikalische Form von (R)-7-Acetyl-5-(4-aminophenyl)-8,9-dihydro-8-methyl-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin, die gefunden wurde, wies einen Schmelzpunkt von etwa 168–172°C und ein Röntgen-Pulverbeugungsmuster mit charakteristischen d-Intervallen bei 6,57 und 5,24 Å auf. Diese physikalische Form wird hierin nachstehend als Form I bezeichnet. Sie wurde dadurch hergestellt, dass (R)-7-Acetyl-8,9-dihydro-8-methyl-5-(4-nitrophenyl)-7H-1,3-dioxo-lo[4,5-h][2,3]benzodiazepin in Ethanol unter Verwendung von Wasserstoff und Palladium auf Kohlenstoff als Katalysator reduziert wurde, sodann der Katalysator durch Filtration entfernt wurde, das Ethanol verdampft wurde, der Rück stand in 5,7 Volumina von 1:1 Wasser/Ethanol unter Refluxieren erhitzt und sodann der sich ergebenden Lösung ermöglicht wurde, sich abzukühlen.
  • Überraschenderweise ergab ein Modifizieren des Verfahrens, das zur Herstellung der Form I verwendet wird, unter Verwendung von Ammoniumformiat und Palladium auf Kohlenstoff anstelle von Wasserstoff und Palladium auf Kohlenstoff eine neue physikalische Form von (R)-7-Acetyl-5-(4-aminophenyl)-8,9-dihydro-8-methyl-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin, die hierin nachstehend als Form II bezeichnet wird. Folglich wurde die Form II dadurch hergestellt, dass (R)-7-Acetyl-8,9-dihydro-8-methyl-5-(4-nitrophenyl)-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]-benzodiazepin in Ethanol unter Verwendung von Ammoniumformiat und Palladium auf Kohlenstoff als Katalysator reduziert wurde, sodann der Katalysator durch Filtration entfernt wurde, das Ethanol verdampft wurde, der Rückstand in 6 Volumina von 1:1 Wasser/Ethanol unter Refluxieren erhitzt und sodann der sich ergebenden Lösung ermöglicht wurde, sich abzukühlen. Es wurde festgestellt, dass die Form II ein Röntgen-Pulverbeugungsmuster mit charakteristischen d-Intervallen bei 13,12 und 5,01 Å aufwies.
  • Ein Modifizieren des Verfahrens, das zur Herstellung der Form II verwendet wird, unter Verwendung von Kaliumformiat und Palladium auf Kohlenstoff anstelle von Ammoniumformiat und Palladium auf Kohlenstoff ergab überraschenderweise eine noch weitere physikalische Form, die hierin nachstehend als Form III bezeichnet wird. Folglich wurde die Form III dadurch hergestellt, dass (R)-7-Acetyl-8,9-dihydro-8-methyl-5-(4-nitrophenyl)-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin in Ethanol unter Verwendung von Kaliurnformiat und Palladium auf Kohlenstoff als Katalysator reduziert wurde, sodann der Katalysator durch Filtration entfernt wurde, das Ethanol verdampft wurde, der Rückstand in 6 Volumina von 1:1 Wasser/Ethanol unter Refluxieren erhitzt und sodann der sich ergebenden Lösung ermöglicht wurde, sich abzukühlen. Es wurde festgestellt, dass die Form III ein Röntgen-Pulverbeugungsmuster mit charakteristischen d-Intervallen bei 10,61, 8,83, 6,78, 5,83, 4,13 und 3,74 Å aufwies. Diese physikalische Form ist Gegenstand einer ebenfalls anhängigen Patentanmeldung (Ref. X9386C).
  • Überraschenderweise wurde eine noch weitere physikalische Form, die hierin nachstehend als Form IV bezeichnet wird, auch gefunden. Bezüglich dieser Form wurde zuerst festgestellt, dass sie sich nach Erhitzen der Form II gebildet hatte.
  • Es wurde danach festgestellt, dass die Form IV direkt dadurch gebildet werden kann, dass das Verfahren, das zur Herstellung der Form III verwendet wird, modifiziert wird, insbesondere durch Erhöhung des Volumenverhältnisses von Wasser/Ethanol, das in dem Kristallisationsschritt verwendet wird. Folglich wurde Form IV dadurch hergestellt, dass (R)-7-Acetyl-8,9-dihydro-8-methyl-5-(4-nitrophenyl)-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin in Ethanol unter Verwendung von Kaliumformiat und Palladium auf Kohlenstoff als Katalysator reduziert wurde, sodann der Katalysator durch Filtration entfernt wurde, das Ethanol verdampft wurde, der Rückstand in 8 Volumina von 5:3 Wasser/Ethanol oder 7 Volumina von 4:3 Wasser/Ethanol unter Refluxieren erhitzt wurde, gegebenenfalls mit Kristallen der Form IV bei 70–80°C angeimpft wurde und sodann dem sich ergebenden Gemisch ermöglicht wurde, sich abzukühlen. Es wurde festgestellt, dass Form IV ein Röntgen-Pulverbeugungsmuster mit charakteristischen d-Intervallen bei 12,78, 9,48, 8,99, 8,64, 8,23, 6,39, 6,27, 5,73, 4,01 und 3,96 Å aufwies. Diese physikalische Form wird als ein erfindungsgemäßer Aspekt bereitgestellt.
  • Es wurde festgestellt, dass Form I mehrere nachteilige Eigenschaften aufweist. Insbesondere wurde festgestellt, dass sie als eine dicke Aufschlämmung kristallisiert, die schwierig zu rühren und zu übertragen ist. Es wurde festgestellt, dass die Filtrationsdauer für eine Herstellung im großem Maßstab unannehmbar lang ist und die Trocknungsdauer für den nassen Filterkuchen auch lang ist. Ferner wurde festgestellt, dass Form I thermisch instabil ist und sich in Form IV oder manchmal eine noch weitere physikalische Form umwandelt, die hierin nachstehend als Form V bezeichnet wird. Es wurde festgestellt, dass Form V ein Röntgen-Pulverbeugungsmuster mit charakteristischen d-Intervallen bei 6,12, 5,94 und 5,48 Å aufwies. Form V zeigt mehrere Phasenübergänge, wenn sie einer Dynamischen Differenz-Kalorimetrie unterworfen wird.
  • Es wurde festgestellt, dass Form II als eine rührbare Suspension auskristallisiert, die leicht gefiltert werden kann. Jedoch wurde festgestellt, dass sie langsam trocknet und Kristallisationslösungsmittel zurückbehält. Wie bei Form I wurde festgestellt, dass sie hinsichtlich einer Umwandlung zu Form IV thermisch instabil ist.
  • Es wurde festgestellt, dass Form III als eine rührbare Suspension auskristallisiert, die leicht gefiltert und getrocknet werden kann. Es wurde auch festgestellt, dass sie thermisch stabil ist.
  • Es wurde auch festgestellt, dass Form IV als eine rührbare Suspension auskristallisiert, die leicht gefiltert und getrocknet werden kann. Wie bei Form III wurde auch festgestellt, dass sie thermisch stabil ist.
  • Jede der Formen I, II, III, IV und V wurde durch eine Röntgenbeugung, durch 13C-Festkörper-NMR-Spelctroskopie und durch. Dynamische Differenz-Kalorimetrie charakterisiert. Die verwendeten Verfahren und die physikalischen Eigenschaften, die für Proben jeder Form bestimmt wurden, sind nachstehend angegeben, zusammen mit (nur für die Formen III und IV) allgemeinen Bereichen, die durch Dynamische Differenz-Kalorimetrie unter Verwendung einer Reihe von verschiedenen Proben erhalten wurden.
  • Röntgenbeugungs (XRD)-Muster wurden auf einem Siemens D5000 Röntgendiffraktometer erhalten, das mit einer Cu Kα (λ = 1,54056 Å) Quelle ausgestattet war, die bei einer Röhrenlast von 50 kV und 40 mA betrieben wurde. Daten wurden mit einem Kevex-Festzustandsdetektor gesammelt. Jede Probe wurde zwischen 4 und 35° 2θ bei einer Schrittgröße von 0,03° und einer maximalen Scangeschwindigkeit von 2 sec/Schritt gescannt.
  • Messungen der Dynamischen Differenz-Kalorimetrie (DSC) erfolgten auf einem Seiko Dynamischen Differenz-Kalorimeter. In Aluminiumtiegeln abgedichtete Proben (2–5 mg) wurden von Raumtemperatur (25°C) auf mindestens 200°C bei einer Geschwindigkeit von 10°C/min erhitzt.
  • 13C-Kreuzpolarisation/Magischer Winkel-Rotations (CP/MAS)-NMR-Spektren wurden unter Verwendung eines Varian Unity 400 MHz Spektrometers erhalten, das bei einer Kohlenstofffrequenz von 100,577 MHz betrieben wurde und mit einer vollständigen Feststoffausrüstung und einer Varian 5 oder 7 mm VT CP/MAS-Probe ausgestattet war. Typische Messbedingungen waren wie folgt: 90 (Grad) Protonen r.f.-Puls 5,0 ms, Kontaktzeit 1–2 ms, Pulswiederholungszeit 5 s, MAS-Frequenz 7 kHz, Spektralbreite 50 kHz und Erfassungszeit 50 ms. Die chemischen Verschiebungen wurden auf die CH3-Gruppe von Hexamethylbenzol (delta = 17,3 ppm) durch Probenaustausch bezogen.
  • Form I
  • DSC: Hauptendotherme bei 171,5°C, geringere Endotherme bei 207,4°C.
  • XRD:
    Figure 00050001
  • Form II
  • DSC: Endotherme bei 85,2°C, Exotherme bei 91,4°C, Endotherme bei 192,3°C.
  • XRD:
    Figure 00050002
  • Form III
  • DSC: Endotherme bei 194,7°C für diese Probe. Es wurde festgestellt, dass andere Proben eine Endotherme bei einer Temperatur in dem Bereich von 192 bis 195°C aufwiesen.
  • XRD:
    Figure 00060001
  • Form IV
  • DSC: Endotherme bei 203,2°C für diese Probe. Es wurde festgestellt, dass andere Proben eine Endotherme bei einer Temperatur in dem Bereich von 201 bis 207°C aufwiesen.
  • XRD:
    Figure 00070001
  • Form V
  • DSC: Endotherme bei 170,6°C, Exotherme bei 177,3°C, Endotherme bei 206,2°C
  • Figure 00080001
  • Tabelle I. Chemische Verschiebungsdaten von Lösungs- und Festkörper-13C-NMR
    Figure 00080002
  • Gemäß eines weiteren Aspekts wird erfindungsgemäß ein Verfahren zur Herstellung von Form IV bereitgestellt, das umfasst
    • a) Umsetzen einer Verbindung der Formel
      Figure 00090001
      worin Ms eine Methansulfonylgruppe ist, R eine Methylgruppe ist, X eine Acetylgruppe ist und Aryl eine p-Nitrophenylgruppe ist, mit Ätznatron, um eine Verbindung der Formel I
      Figure 00090002
      zu liefern, worin R eine Methylgruppe ist, X eine Acetylgruppe ist und Aryl eine p-Nitrophenylgruppe ist,
    • b) Reduzieren der p-Nitrophenylgruppe in der Verbindung der Formel I zu einer Anilingruppe mit Hilfe von Kaliumformiat in Gegenwart von Palladium oder Aktivkohle als Katalysator, um eine Verbindung der Formel I zu liefern, in der Aryl eine p-Aminophenylgruppe ist, und
    • c) Kristallisieren der Verbindung der Formel I, worin Aryl eine p-Aminophenylgruppe ist, aus einem Gemisch aus Wasser und Ethanol, wobei die Anzahl an Volumina Wasser pro Volumen Ethanol mindestens 1,1 bis 1,0 beträgt.
  • Schritt (a) des Verfahrens erfolgt in geeigneter Weise bei einer Temperatur von 0 bis 100°C. Geeignete Lösungsmittel umfassen Alkanole wie Methanol oder Ethanol und Ether wie Tetrahydrofuran.
  • In Schritt (c) beträgt die Anzahl an Volumina an Wasser pro Volumen Ethanol vorzugsweise 1,15 bis 2,0, mehr bevorzugt 1,2 bis 1,8 Volumina.
  • Die Verbindung der allgemeinen Formel VII kann durch ein Vielschrittverfahren hergestellt werden, ausgehend von einem Methylendioxyphenylketonderivat. Diese Verfahren umfasst:
    • a) Bereitstellen einer Menge einer Verbindung der Formel:
      Figure 00100001
      worin R eine Methylgruppe ist,
    • b) asymmetrisches Reduzieren der Verbindung der Formel II, um eine Verbindung der Formel:
      Figure 00100002
      zu ergeben,
    • c) Umsetzen der Verbindung der Formel III mit einer p-Nitrobenzaldehyd-Verbindung der Formel Aryl.CHO, um eine Isochromanverbindung der Formel:
      Figure 00110001
      zu ergeben,
    • d) Umsetzen der Verbindung der Formel IV mit einem Oxidationsmittel, um eine Verbindung der Formel:
      Figure 00110002
      zu ergeben,
    • e) Umsetzen der Verbindung der Formel V mit Essigsäurehydrazid, um eine Verbindung der Formel:
      Figure 00110003
      zu ergeben, und
    • f) Umsetzen der Verbindung der Formel VI mit Methansulfonylchlorid und einem tertiären Amin, um eine Verbindung der Formel VII zu ergeben.
  • Das bevorzugte Verfahren beinhaltet die frühe chirale Reduktion eines Ketons zu einem Alkohol. Substituenten werden in einem Vielschrittverfahren eingebracht, um den Benzo-kondensierten Pyranring zu schließen, bevor ein Hydrazin-Reagenz eingebracht wird, um den Ring zu öffnen und die erforderlichen Stickstoff-Komponenten einzubringen. Schließlich wird der zweite Ring durch Zugabe einer starken Base geschlossen und die Verbindung wird reduziert, um die gewünschte Verbindung zu. bilden
  • Am meisten bevorzugt ist der chirale Reduktionsschritt der Anfangsschritt bei der Synthese der Formel (I)-Verbindungen aus Ketonen. Die chirale Reduktion kann unter Verwendung spezifischer Chemikalien oder vorzugsweise unter Verwendung von biologischen Mitteln, wie nachstehend beschrieben, erfolgen. Ein Einstellen der Stereochemie frühzeitig in dem Verfahren ist vorteilhaft und ermöglicht, die späteren Schritte auf ein relativ enantiomerenreines Material durchzuführen. Dies erhöht sowohl den Durchsatz als auch die Enantiomerenreinheit.
  • Der erste Schritt des Verfahrens beinhaltet eine chirale Reduktion von 3,4-Methylendioxyphenylaceton, um ein nahezu enantiomerenreines Alkoholderivat von 1,2-Methylendioxybenzol herzustellen. Vorzugsweise ist das gebildete Enantiomer das (S)- oder (+)-Stereoisomer des Alkohols.
  • Alternativ dazu kann der Anfangsschritt die Vereinigung eines Halogenderivats von 1,2-Methylendioxybenzol mit einem enantiomerisch angereicherten Epoxid beinhalten. Dies führt auch zur Herstellung eines hochgradig enantiomerisch angereicherten Alkoholderivats von 1,2-Methylendioxybenzol.
  • Das Material, das zum Bewirken des chiralen Reduktionsanfangsschritts verwendet wird, kann entweder chemisch oder vorzugsweise biologisch sein. In dem Fall von biologischen Mitteln sind die bevorzugten Mittel reduzierende Enzyme, wobei Hefen der Zygosaccharomyces-Gruppe bevorzugt sind. Andere biologische Mittel, die verwendet werden können, umfassen: Pichia fermentans, Endomycopsis fibuligera, Nematospora coryli, Saccharomyces sp., Candida famata, Saccharomyces pastorianus, Saccharonyces cerevisiae, Saccharomyces uvarum, Candida utilis, Saccharomyces globosus, Kluyveromyces dobzhansk, Kluyueromyces lactis, Candida albicans, Bäckerhefe, Zygosaccharomyces rouxii, Lactobacillus acidophilus, Aureobasidium pullulans, Mortierella isabellina, Rhizopus oryzae, Kloeckeva javanica, Hanseniaspora valbyensis, Octosporomyces octospori, Candida guilliermondi, Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Torulopsis taboadae, Torulopsis ethanolitolerans, Torulopsis ptarmiganii Torulopsis sonorensis, Trigonopsis variabilis, Torulopsis enokii, Torulopsis methanothermo, SAF Instant Hefe, Ashland-Hefe inakt., Candida boidinii, Candida blarikii und Red Star-Hefe.
  • Das gewünschte Zwischenprodukt, das in dem Anfangsschritt gebildet wird, ist ein Alkohol-substituiertes Kongener von 1,2-Methylendioxybenzol, wobei das am meisten bevorzugte Kongener aus (S)-α-Methyl-1,3-benzodioxol-5-ethanol besteht.
  • Die gewünschte Zwischenverbindung, die in dem Anfangsschritt gebildet wird, wird sodann einer Pictet-Spengler-Reaktion unterzogen, was einen konvergenten Zusammenschluss der Benzodiazepinkohlenstoffbestandteile bereitstellt. Das bevorzugte Reagenz der Wahl ist p-Nitrobenzaldehyd, obwohl andere Reagenzien, die dem Fachmann bekannt sind wie Acetale, verwendet werden können. Die bevorzugten Zwischenverbindungen sind Dihydrobenzopyrane, wobei die am meisten bevorzugte Verbindung 7,8-Dihydro-7-methyl-5-(4-nitrophenyl)-5H-1,3-dioxolobenzo[b]pyran ist.
  • Das Dihydrobenzopyran-Kongener wird sodann an der C5-Position oxidiert, um ein Hemiketalderivat der allgemeinen Formel
    Figure 00130001
    zu ergeben.
  • Die bevorzugten Oxidationsmittel umfassen Kaliumpermanganat, DDQ (2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon) oder andere, wobei das am meisten bevorzugte Mittel eine Kombination von Natriumhydroxid und Luft ist.
  • Das CS-Hemiketal wird sodann mit Essigsäurehydrazid in Gegenwart einer Säure umgesetzt, um die Hydrazon-Zwischenverbindung zu bilden. In diesem Schritt wird der Benzopyranring derartig geöffnet, dass die Hydrazon-Komponente an das C5-Kohlenstoffatom gebunden wird. Die Umsetzung erfolgt in geeigneter Weise in einem refluxierenden aromatischen oder protischen Lösungsmittel, wobei das bevorzugte Hydrazon die allgemeine Formel
    Figure 00140001
    aufweist, worin R eine CH3-Gruppe ist, X eine Acetylgruppe ist und Aryl eine p-Nitrophenylgruppe ist.
  • Das Verfahren kann durch die nachstehenden Schemata zusammengefasst werden.
  • Schema (I)
    Figure 00150001
  • In Schema (I) beinhaltet der Anfangsschritt des Verfahrens die Zugabe von biologischen Mitteln, am meisten bevorzugt Zygosaccharomyces rouxii, um das Keton zu dem gewünschten Alkohol zu reduzieren. E'ine geeignete Menge an Adsorptionsharz wie AD-7, XAD-7, HP2MGL (quervernetzte Polymethacrylate von Rohm & Haas), HP20 (Polystyrol-artig) oder SP207 (bromiertes Polystyrol von Mitsubishi) kann zu dem Reaktionsgemisch gegeben werden, um ein Absterben des Organismus zu verhindern und den Alkohol während dessen Bildung zu adsorbieren. Andere ähnliche Harze können auch verwendet werden.
  • SCHEMA II
    Figure 00150002
  • In Schema (II) beinhaltet der Anfangsschritt des Verfahrens ein Umsetzen eines Arylhalogenidderivats wie 4-Brom-1,2-(methylendioxy)benzol mit einem Alkalimetallkohlenwasserstoff (sec-Butyllithium ist bevorzugt) und einem enantiomerenreinen Epoxid. Alternativ dazu kann ein Arylhalogenid zuerst in ein Grignard-Reagenz durch Umsetzung mit Magnesium umgewandelt werden und sodann mit einem enantiomerenreinen Epoxid in Gegenwart von Kupfer-(I)-iodid als Katalysator umgesetzt werden. Bevorzugt ist (S)-(–)-Propylenoxid. Sowohl in Schema (I) als auch in Schema (II) besteht das Ziel darin, die Stereochemie des C8-Atoms des Benzodiazepinrings so früh wie möglich einzustellen. Es wurde beobachtet, das beide Schemata dieses Ziel erreichten und enantiomerisch angereicherte (ee) Alkohole in dem 98%igen Reinheitsbereich bildeten.
  • (R)-7-Acetyl-5-(4-aminophenyl)-8,9-dihydro-8-methyl-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]-benzodiazepin ist als selektiver Antagonist für den AMPA-Rezeptor bekannt. Gemäß einem noch weiteren Aspekt wird daher erfindungsgemäß die Verwendung der Form IV für die Herstellung eines Medikaments zum Blockieren von AMPA-Rezeptoren in einem Säuger, der eine solche Behandlung benötigt, bereitgestellt.
  • Es wurde gezeigt, dass eine Vielzahl von physiologischen Funktionen Gegenstand einer Beeinflussung durch übermäßige oder ungeeignete Stimulation der exzitatorischen Aminosäure-Neurotransmission ist. Von (R)-7-Acetyl-5-(4-aminophenyl)-8,9-dihydro-8-methyl-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin wird angenommen, dass es die Fähigkeit aufweist, eine Vielzahl von neurologischen Erkrankungen in Säugern zu behandeln, die mit diesem Zustand verbunden sind und akute neurologische Erkrankungen umfassen wie zerebrale Ausfälle nach einer kardialen Bypass-Operation und Transplantation, Schlaganfall, zerebraler Ischämie, Rückenmarkstrauma, Kopftrauma, perinatale Hypoxie, Herzstillstand und hypoglykämische neuronale Schädigung. Es wird angenommen, dass die Verbindung die Fähigkeit aufweist, eine Vielzahl von chronischen neurologischen Erkrankungen wie Alzheimer Krankheit, Chorea Huntington, Amyothrophe Lateralsklerose, AIDS-induzierte Demenz, Augenschädigung und Retinopathie und ideopathische und Arzneimittel-induzierte Parkinsons Krankheit zu behandeln. Erfindungsgemäß wird auch die Verwendung der Form IV für die Herstellung eines Medikaments zum Behandeln dieser Erkrankungen bereitgestellt.
  • Es wird angenommen, dass die Verbindung auch die Fähigkeit aufweist, eine Vielzahl von anderen neurologischen Erkrankungen in Säugern zu behandeln, die mit einer Glutamat-Fehlfunktion verbunden sind, einschließlich Muskelspasmen, Krämpfe, Migränekopfschmerzen, Urininkontinenz, Psychose, Arzneimitteltoleranz und -entzug, Angstgefühl, Erbrechen, Hirnödem, chronische Schmerzen und tardive Dyskinesie. Die Verbindung ist auch als ein Analgetikum geeignet. Folglich wird erfindungsgemäß die Verwendung der Form IV für die Herstellung eines Medikaments zum Behandeln dieser Erkrankungen bereitgestellt.
  • Der Begriff "wirksame Menge" wird hierin verwendet, um eine Menge der Form IV darzustellen, die fähig ist, den exzitatorischen AMPA-Aminosäure-Rezeptor zu blockieren. Die bestimmte erfindungsgemäß verabreichte Dosis der Verbindung wird natürlich durch die bestimmten Umstände, die den Fall abgrenzen, bestimmt werden, einschließlich der verabreichten Verbindung, dem Verabreichungsweg, dem bestimmten zu behandelnden Zustand und ähnlichen Überlegungen. Die Form kann über eine Vielzahl von Wegen verabreicht werden, einschließlich der oralen, rektalen, transdermalen, subkutanen, intravenösen, intramuskulären oder intranasalen Wege. Alternativ dazu kann die Form durch eine kontinuierliche Infusion verabreicht werden. Eine typische Tagesdosis wird etwa 0,01 mg/kg bis etwa 30 mg/kg aktiver erfindungsgemäßer Verbindung enthalten. Bevorzugte Tagesdosen werden etwa 0,05 mg/kg bis etwa 24 mg/kg, mehr bevorzugt etwa 0,1 bis etwa 20 mg/kg betragen.
  • Form IV wird im Allgemeinen in einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht. Gemäß einem weiteren Aspekt wird erfindungsgemäß eine pharmazeutische Zusamrnensetzung bereitgestellt, die Form IV und ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
  • Beim Herstellen der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wird der aktive Bestandteil gewöhnlich mit einem Träger gemischt oder durch einen Träger verdünnt oder in einem Träger eingeschlossen, der in der Form einer Kapsel, eines Kissens, Papiers oder eines anderen Behälters vorliegen kann. Wenn der Träger als ein Verdünnungsmittel fungiert, kann es ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, dass als ein Träger, Exzipienz oder Medium für den aktiven Bestandteil fungiert. Die Zusammensetzungen können in der Form von zum Bei spiel Tabletten, Pillen, Pulvern, Pastillen, Kissen, Kapseln aus Stärkemasse, Suspensionen, Aerosolen, weichen und harten Gelatinekapseln und steril verpackten Pulvern vorliegen.
  • Einige Beispiele für geeignete Träger, Exzipienzien und Verdünnungsmittel umfassen Laktose, Dextrose, Saccharose, Sorbitol, Mannitol, Stärken, Gummi, Gummi arabicum, Calciumphnsphat, Alginate, Tragantgummi, Gelatine, Calciumsilikat, mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Cellulose, Methylcellulose, Methyl- und Propylhydroxybenzoate, Talk, Magnesiumstearat und mineralisches Öl. Die Formulierungen können zusätzlich Schmiermittel, Benetzungsmittel, emulgierende und suspendierende Mittel, Konservierungsstoffe, Süßmittel oder Aromastoffe umfassen. Erfindungsgemäße Zusammensetzungen können formuliert werden, um eine schnelle, anhaltende oder verzögerte Freisetzung des aktiven Bestandteils nach Verabreichung an den Patienten unter Verwendung bekannter Verfahren bereitzustellen.
  • Die Zusammensetzungen werden vorzugsweise in einer Einheitsdosisform formuliert, wobei jede Dosis etwa 5 bis etwa 5000 mg, mehr bevorzugt etwa 25 bis etwa 3000 mg des aktiven Bestandteils enthält. Die am meisten bevorzugte Einheitsdosisform enthält etwa 100 bis etwa 2000 mg des aktiven Bestandteils. Der Begriff "Einheitsdosisform" betrifft eine physikalisch separate Einheit, geeignet als einheitliche Dosen für menschliche Patienten und andere Säuger, wobei die Einheit eine vorbestimmte Menge an aktiven Material, die auf die Erzeugung der gewünschten therapeutischen Wirkung berechnet ist, in Verbindung mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger enthält.
  • Die nachstehenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.
  • Beispiel 1
  • Synthese von (S)-α-Methyl-1,3-benzodioxol-5-ethannl
  • 1 Äquiv. 3,4-Methylendioxyphenylaceton, 0,45 Äguiv. Dinatriumphosphat, 0,03 Äquiv. Phosphorsäure, 12,5 Volumina AD-7 Harz und 5,8 Volumina Wasser wurden zusammen gemischt und 15–60 Minuten bei 20–25°C gerührt. 2,27 Äquiv. Glucose wurden zugegeben und Z. rouxii ATCC 14462 wird in einer Menge von 1,5 g feuchter Zellpaste pro Gramm Keton (d.h. 0,375 g/g auf einer Trockenbasis) zugegeben. Dieses Gemisch wurde mit Wasser auf 25 Volumina ver dünnt und sodann bei 33–35°C 8–16 Stunden behutsam gerührt. Das Gemisch wurde auf einem 100 mesh (~ 150 microns) Edelstahlschirm gefiltert und das Harz, das von dem Schirm zurückgehalten wurde, wurde mit 25 Volumina Wasser, aufgeteilt in 4 einzelne Portionen, gewaschen. Das Produkt, das an das Harz adsorbierte, wurde sodann von dem Harz mit 25 Volumina Aceton desorbiert. Die Aceton/Produkt-Lösung wurde sodann bis zur Trockne unter vermindertem Druck abgestreift, um die Titelzwischenverbindung als ein gelbes Öl von mittlerer Viskosität zu ergeben. Die in-situ-Ausbeute betrug 97–100%, während die isolierte Ausbeute 85–90% betrug. Die Wirksamkeit betrug 80–95% und der EE-Wert beträgt 100%.
  • Beispiel 2
  • Synthese von (5RS,7S)-7,8-Dihydro-7-methyl-5-(4-nitrophenyl)-5H-1,3-dioxolo -[4,5-G][2]benzopyran
  • Die vorstehende Zwischenverbindung wurde in 4,64 Volumina Toluol gelöst, über Hyflo gefiltert und mit 1,55 Volumina Toluol gewaschen. 1,05 Äquiv. p-Nitrobenzaldehyd und 1,05 Äquiv. konz. Chlorwasserstoffsäure wurden zugegeben und das Gemisch wurde auf 55–65°C erhitzt und 1 Stunde gerührt. Ein Lösungsmittelaustausch erfolgte sodann bei 250 mm Hg, wobei Toluol gegen 12,4 Volumina 93% Isopropanol/7% Wasser ersetzt wurde. Das Volumen während dieses Lösungsmittelaustausches variierte zwischen 11 und 14 Volumina und das endgültige Volumen betrug ~ 11 Volumina. Das Gemisch wurde auf 0–10°C abgekühlt und 1 Stunde gerührt. Die nadelartigen Produktkristalle wurde gefiltert und zweimal mit 1,85 Vol. Isopropanol gewaschen und unter vermindertem Druck bei 50–60°C getrocknet. Die in-situ-Ausbeute der Titelverbindung betrug 95+%, während die isolierte Ausbeute 87–93% betrug. Die Wirksamkeit betrug 99+% und der EE-Wert beträgt 100%.
  • Beispiel 3
  • Alternative Synthesen von (S)-α-Methyl-1,3-benzodioxol-5-ethanol
  • 3,47 g 4-Brom-1,2-(methylendioxy)benzol wurden in 100 ml Tetrahydrofuran bei –78°C gelöst, 13,9 ml 1,3 M sec-Butyllithium in Cyclohexan wurden sodann zugegeben, um das Arylhalogenid in weniger als 30 Minuten zu verbrauchen. 1,00 g (S)-(–)-Propylenoxid in 2 ml THF wurde über eine Spritze zugegeben und die Lösung wurde 45 Minuten gerührt. Die Lösung wurde sodann auf 23°C 16 Stunden erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde in 3 M Ammoniumchlorid-Lösung geschüttet und das Produkt wurde durch Extraktion mit Ethylacetat isoliert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, durch Florisil gefiltert und durch Rotationsverdampfung einkonzentriert. Das zurückbleibende Öl wurde durch Silicagel-Chromatographie aufgereinigt und mit einem 50:50-Gemisch von Hexan und Diethylether eluiert, um 1,40 g (45%) der Titelzwischenverbindung zu ergeben. P chem.: [α]365 +117,2° (c 1,0, CHCl3), DSC Rf = 0,26 (50:50 Hexan:Ether); IR (CHCl3) 3598, 3012, 2973, 2887, 1490, 1249, 1041 cm–1; 13C_NMR (CDCl3) d 147,75, 146,19, 132,26, 122,27, 109,68, 108,30; Massenspektrum, m/z (FD, M+) 180; Anal. berechnet für C10H12O3: C, 66,65; H, 6,71; gemessen: C, 66,42; H, 6,66.
  • Beispiel 4
  • Alternative Synthese von (5RS,7S]-7,8-Dihydro-7-methyl-5-(4-nitrophenyl)-5H-1,3-dioxolo-[4,5-G][2]benzopyran
  • 244 g p-Nitrobenzaldehyd wurden zu einer Lösung von 300 g der Zwischenverbindung, die in dem biokatalysierten Reduktionsschritt von Beispiel 1 gebildet worden war, in 4,45 1 Toluol gegeben. 166,5 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure wurden tropfenweise über 15–20 min zugegeben und das sich ergebende Gemisch wurde auf 60°C 2,5 h erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und durch Rotationsverdampfung einkonzentriert. 3 1 Ethanol wurden zugegeben und das Gemisch wurde bis zu einem Feststoff einkonzentriert. Ein zweiter 3 l-Teil an Ethanol wurde zugegeben und das Gemisch wurde 1 h gerührt. Die Aufschlämmung wurde über Nacht abgekühlt und das kristalline Produkt wurde durch Filtration unter vermindertem Druck isoliert. Der Filterkuchen wurde mit Ethanol gewaschen und sodann in einem Vakuumofen bei 40–60°C getrocknet, um 450 g (86%) eines cremefarbenen Feststoffs zu ergeben, der als ein isomerisches Gemisch der vorstehenden optisch aktiven Titelzwischenverbindung bestimmt wurde. P chem.: [α]365 +55° (c 0,4, CHCl3)
  • Beispiel 5
  • Synthese von (5RS,7S)-7,8-Dihydro-7-methyl-5-(4-nitrophenyl)-5H-1,3-dioxolo[4,5-G][2]benzopyran-5-ol
  • 350 g der isomerischen Zwischenverbindung aus Beispiel 4 wurden zu einer Lösung von 731 ml Dimethylsulfoxid und 2923 ml Dimethylformamid gegeben.
  • Das Gemisch wurde auf 8–12°C abgekühlt und Druckluft wurde durch das Gemisch geleitet. 117,5 ml 50%iges wässriges Natriumhydroxid wurden in einer Portion zugegeben und das sich ergebende Gemisch wurde 4,5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über eine Kanüle über 30–60 min zu 8,25 1 einer gerührten 1 N Chlorwasserstoffsäure-Lösung bei 10–15°C gegeben. Das sich ergebende Präzipitat wurde. gefiltert und mit 3 lWasser gewaschen und sodann bis zu einem konstanten Gewicht (384 g) luftgetrocknet. Der feuchte Filterkuchen wurde in Beispiel 6 ohne ein weiteres Trocknen übertragen. P chem.: Daten wurden von einem isomerischen 3:1-Gemisch aufgezeichnet. DSC Rf = 0,19 (75:25 Hexan:Ethylacetat); IR (CHCl3) 3605, 3590, 3015, 3000, 2960, 2910, 1608, 1522, 1484, 1352, 1240, 1042 cm–1; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) d (Hauptisomer) 8,16 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 7,73 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 6,55 (s, 1H) , 6,38 (s, 1H), 5,86 (s, 1H), 5,83 (s, 1H), 4,38 (M, 1H), 2,70 (m, 2H), 1,39 (d, 3H, J = 6,3 Hz); d (Nebenisomer) 8,27 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,90 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,87 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 3,95 (m, 1H), 2,7 (verdeckt, m, 2H), 1,24 (d, 3H, J = 6,1 Hz); Massenspektrum, m/z (FD, M+) 329; Anal. berechnet für C17H15NO6: C, 62,01; H, 4,59; N, 4,25; gemessen: C, 62,22, H, 4,79; N, 4,29.
  • Beispiel 6
  • Synthese von (S)-Essigsäure[[6-(2-hydroxypropyl)-1,3-benzodioxol-5-yl](4-nitrophenyl)methylen]hydrazid
  • Zu 350 g des feuchten Kuchens aus Beispiel 5 in 2300 ml Ethanol wurden 94,5 g Essigsäurehydrazid und 1 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure gegeben. Die sich ergebende Lösung wurde auf Rückfluss 2,5 h erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und auf einen gelben Schaum durch Rotationsverdampfung einkonzentriert. Das Konzentrat wurde in 4,9 l Ethylacetat gelöst und mit 1,5 lgesättigtem Natriumbicarbonat und sodann 1,5 l Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und einkonzentriert, um 373 g eines gelben Schaums (91%) zu ergeben. Das Material wurde als ein untrennbares 1:1-Gemisch von Isomeren der Titelverbindung (97% rein gemäß HPLC) identifiziert. P chem.: Daten wurden von einem isomerischen 1:1-Gemisch aufgezeichnet. Smp. 167,8–169,7°C; DSC Rf = 0,55 (Ethylacetat); IR (CHCl3) 3590, 3485, 3310, 1694, 1673, 1520, 1485, 1346 cm–1; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) d 8,64, 8,50 (s, 1H, NH), 8,18 (d, 2H, Ar-H), 7,74, 7,71 (d, 2H, J = 8, Ar-H), 6,99, 6,95 (s, 1H, Ar-H), 6,52, 6,50 (s, 1H, Ar-H), 6,06, 6,05 (d, 2H, J = 5, O2CH2), 2,44 (s, 3H, CH3), 3,87 (m, 1H, CH), 2,4–2,2 (m, 2H, CH2), 1,12, 1,10 (d, 3H, CH3);13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) d 209,94 (C), 173,38, 173,43 (C), 149,38, 149,62 (C), 148,31, 148,58 (C), 147,90, 148,18 (C), 147,54 (C), 142,5, 143,04 (C), 132,64 (C), 127,53, 127,61 (CH), 123,75, 123,77 (CH), 122,86, 123,27 (C), 112,13 (CH), 110,55 (CH), 108,03, 108,10 (CH), 108,03, 108,10 (CH), 101,83 (CH2), 67,51, 68,08 (CH), 42,37, 42,97 (CH2), 23,48, 23,83 (CH3), 23,48, 23,83 (CH3), 20,47, 20,55 (CH3); [α]589 +103,8° (c 1, CHCl3); Massenspektrum, m/z (FD, M+) 385; Anal. berechnet für C19H19N3O6: C, 59,22; H, 4,97; N, 10,90; gemessen: C, 58,99; H, 5,04; N, 10,68.
  • Beispiel 7
  • Synthese von (S)-Essigsäure[[6-[2-[(methylsulfonyl)oxy]propyl]-1,3-benzodioxol-5-yl](4-nitrophenyl)methylen]hydrazid
  • 340 g der Zwischenverbindung aus Beispiel 6 wurden in 2380 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde auf 0 bis –10°C abgekühlt und 187 ml Triethylamin wurden zugegeben. 78,2 ml Methansulfonylchlorid wurden sodann zugegeben und das sich ergebende Gemisch wurde 15–30 min gerührt. 510 ml Wasser wurden zugegeben. Die isolierte organische Phase wurde mit 460 ml einer 1 N Chlorwasserstoffsäure-Lösung und sodann 500 ml Kochsalzlösung gewaschen. Die Methylenchlorid-Lösung wurde auf 35–45°C erwärmt und 4760 ml Hexan wurden über 90 min zugegeben. Das Gemisch wurde langsam auf Raumtemperatur abgekühlt und sodann weiter auf 0–5°C abgekühlt. Das Produkt wurde durch Filtration unter vermindertem Druck isoliert und in einem Vakuumofen bei 40–50°C getrocknet, um 356,2 g (87%) eines isomerischen Gemisches der Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben. P chem.: Daten wurden von einem isomerischen 3:1-Gemisch aufgezeichnet. Smp. 150,5–152,5°C; DSC Rf = 0,80 und 0,73 (Ethylacetat); IR (CHCl3) 1696, 1520, 1486, 1346, 1175, 1041, 923 cm–1; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) d 8,44 (s, 1H, NH), 8,20 (d, 2H, J = 8,8 Hz, Ar-H), 7,73 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 2,7 Hz, Ar-H), 6,57 (d, 1H, 2,6 Hz, Ar-H) 6,08 (d, 2H, J = 5,4 Hz), 4,77 (m, 1H, CH), 2,90 (s, 3H, SCH3, Hauptpeak), 2,83 (s, 3H, SCH3, Nebenpeak), 2,66–2,57 (m, 2H, CH2), 1,30 (d, 3H, CH3, Nebenpeak), 1,26 (d, 3H, CH3, Hauptpeak); Massenspektrum, m/z (FD, M+) 385; Anal. berechnet für C20H21N3O8S: C, 51,83; H, 4,57; N, 9,07; S, 6,92; gemessen: C, 52,05; H, 4,53; N, 8,84; S, 6,96.
  • Beispiel 8
  • Synthese von (R)-7-Acetyl-8,9-dihydro-8-methyl-5-(4-nitrophenyl)-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin
  • 325 g der Zwischenverbindung aus Beispiel 7 wurden in 3174 ml Methanol gelöst. Zu der gerührten Lösung wurden 38,1 ml einer 50%igen Natronlauge gegeben. Das sich ergebende Gemisch wurde 4 h gerührt. 6348 ml Wasser wurden zu dem Gemisch gegeben und der Inhalt wurde 3 h gerührt, wonach das sich ergebende Präzipitat durch Filtration unter vermindertem Druck gesammelt wurde. Das Material. wurde in einem Vakuumofen bei 45–55°C getrocknet, um 255 g (97%) der Titelverbindung zu ergeben, die gemäß HPLC-Flächen-% 97,6% rein war. 221 g des getrockneten Materials wurden dadurch weiter aufgereinigt, dass sie in 1105 ml Ethanol wieder aufgeschlämmt wurden, was auf Rückfluss erhitzt wurde. Das sich ergebende Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das Präzipitat durch Filtration unter vermindertem Druck isoliert. Das Isolat wurde in einem Vakuumofen bei 45–55°C getrocknet, um 199 g (90%) der Titelverbindung zu ergeben, die gemäß eines HPLC-Wirksamkeitstests 100% rein War.
  • Beispiel 9
  • Synthese der Form IV von (R)-7-Acetyl-5-(4-aminophenyl)-8,9-dihvdro-8-methyl-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin
  • Zu 5 g der Zwischenverbindung aus Beispiel 8 in 50 ml Ethanol wurden 0,5 g 10% Pd/C, angefeuchtet mit Wasser, gegeben. Die gerührte Aufschlämmung wurde mit einer Lösung von 4 g Kaliumformiat in 4 ml Wasser behandelt. Das sich ergebende Gemisch wurde 2,5 h gerührt und sodann über Hyflo gefiltert. Das Filtrat wurde durch Destillation auf 10–20 ml einkonzentriert und 22 ml Wasser wurden langsam zugegeben, um die Lösung anzuwärmen (78°). Das sich ergebende Gemisch wurde auf 90°C erhitzt und sodann langsam auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Produkt wurde durch Filtration unter vermindertem Druck isoliert und mit 10–20 ml Wasser gewaschen. Der isolierte Feststoff wurde unter vermindertem Druck bei 50°C getrocknet, um 4,17 g (93%) der Titelendverbindung zu ergeben, die gemäß eines HPLC-Wirksamkeitstests 100% rein war. [α]365 = –303,7 (c = 1, Methanol).
  • Es wurde später festgestellt, dass das Produkt, das kristallin war, Form IV war.
  • Beispiel 10
  • Synthese von (5RS,7S)-7,8-Dihydro-7-methyl-5-(4-nitrophenyl)-5H-1,3-dioxolo[4,5-G][2]benzopyran-5-ol
  • 15 g der Zwischenverbindung aus dem Beispiel 4 (die sich von der Z. rouxii-vermittelten Ketonreduktion ableitete) wurden in einer Lösung von 75 ml Dimethylsulfoxid und 75 ml Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wurde auf 7–9°C abgekühlt und sodann mit 40% Sauerstoff in Stickstoff belüftet. 7,62 g von 50% Natriumhydroxid in Wasser wurden zugegeben und das sich ergebende Gemisch 3–4 h gerührt. Die Reaktion wurde abgestoppt und, während die Temperatur s 12°C gehalten wurde, wurden 120 ml Toluol zugegeben, gefolgt von einem Gemisch von 45 ml Wasser und 10 ml Chlorwasserstoffsäure. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde mit 75 ml einer 10%igen wässrigen Natriumthiosulfat-Lösung gewaschen. Die organische Phase mit der Titelzwischenverbindung wurde in den nächsten Schritt übertragen.
  • Beispiel 11
  • Synthese von (S)-Essigsäure[[6-(2-hydroxypropyl)-1,3-benzodioxol-5-yl)(4-nitrophenyl)methylen]hydrazid
  • Zu der Toluol-Lösung der Zwischenverbindung aus Beispiel 10 wurden 4,26 g Essigsäurehydrazid und (0,01 Volumina) Chlorwasserstoffsäure gegeben. Das sich ergebende Gemisch wurde auf Rückfluss 3,5 h unter Entfernung von Wasser durch eine Dean-Stark-Falle erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Destillation unter vermindertem Druck auf 1 Volumenteil einkonzentriert. Das Konzentrat wurde mit 105 ml Methylenchlorid verdünnt und mit 50–55 ml von jeweils einer gesättigten Natriumbicarbonat-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat (0,25 Gew.-%) getrocknet und über einem Hyflo-Kuchen filtriert. Der Filter wurde mit 1 Volumenteil Methylenchlorid gespült. Die vereinigte organische Phase mit der Titelzwischenverbindung wurde in den nächsten Schritt übertragen.
  • Beispiel 12
  • Synthese von (S)-Essigsäure[[6-[2-[(methylsulfonyl)oxy]propyl]-1,3-benzodioxol-5-yl](4-nitrophenyl)methylen]hydrazid
  • Die Methylenchlorid-Lösung, die die Zwischenverbindung aus Beispiel 11 enthält, wurde auf 0 bis –5°C abgekühlt und 10 ml Triethylamin wurden zugegeben. 4,1 ml Methansulfonylchlorid wurden langsam zugegeben, um eine Reaktionstemperatur von ≤ 0°C zu halten. 1,5 Volumina Wasser wurden zu der sich ergebenden Lösung gegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit 2,5 Volumina einer 1 N Chlorwasserstoffsäure-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde isoliert und durch atmosphärische Destillation auf die Hälfte des ursprünglichen Volumens konzentriert. Das Produkt wurde durch tropfenweise Zugabe von Heptan (2:1 Volumen Heptan zu organischem Konzentrat) zu der Lösung bei 45°C präzipitiert. Das gerührte Gemisch wurde auf 20–25°C 1 h abgekühlt und sodann auf 0 bis –5°C für 1–2 h abgekühlt. Das Präzipitat wurde durch Filtration unter vermindertem Druck isoliert und mit 3 Volumina 4:1 Heptan:Methylenchlorid gewaschen und sodann in einem Vakuumofen bei 45-50°C getrocknet. 17,43 g der Titelzwischenverbindung (78%) wurden als ein optisch aktives Gemisch von Hydrazon-Isomeren erhalten, das gemäß eines HPLC-Wirksamkeitstests 97,7% rein war.
  • Beispiel 13
  • Synthese von (R)-7-Acetyl-8,9-dihydro-8-methyl-5-(4-nitrophenyl)-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin
  • 17,5 g der Zwischenverbindung aus Beispiel 12 wurden in 175 ml Ethylalkohol suspendiert. Zu dem gerührten Gemisch wurden 1,7 g gepulvertes Natriumhydroxid gegeben. Das sich ergebende Gemisch wurde 1 h gerührt. 88 ml Wasser wurden zu dem Gemisch gegeben und der Inhalt wurde 1 h gerührt, wonach das sich ergebende Präzipitat durch Filtration unter vermindertem Druck isoliert und mit 175 ml Wasser gewaschen wurde. Das Material wurde in einem Vakuumofen bei 70°C getrocknet, um 12,2 g (86%) der Titelverbindung zu ergeben, die gemäß eines HPLC-Wirksamkeitstests 99,9% rein war.
  • Beispiel 14
  • Synthese von (R)-7-Acetyl-5-(4-aminophenyl)-8,9-dihydro-8-methyl-7H-1-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin
  • Unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 13 wurde die Titelverbindung durch ein experimentelles Verfahren hergestellt, das zu dem in Beispiel 9 beschriebenen gleich war.
  • Beispiel 15
  • (R)-7-Acetyl-8 9-dihydro-8-methyl-5-(4-nitrophenyl)-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]-benzodiazepin
  • 1,05 g (S)-Essigsäure[[6-[2-[hydroxy]propyl]-1,3-benzodioxol-5-yl](4-nitrophenyl)methylen]hydrazid und 0,78 g Triphenylphosphin in 70 ml Tetrahydrofuran wurden auf 0°C abgekühlt. 0,57 g Diethylazodicarboxylat in 5 ml Tetrahydrofuran wurden tropfenweise über 15 min zugegeben. Das sich ergebende Gemisch wurde 2 h gerührt und sodann auf Raumtemperatur 2 h erwärmt. Das Gemisch wurde in einen Scheidetrichter überführt und die Lösung wurde mit 1 N HCl, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und durch Rotationsverdampfung einkonzentriert. Der Rückstand wurde durch eine Silicagel-Säule eluiert (1:1 Ethylacetat:Hexan). Fraktionen mit der gewünschten Verbindung wurden zu einem gelben Öl einkonzentriert, das sich beim Stehen verfestigte. Das gelbe kristalline Material wurde in 30 ml CH2Cl2 und Hexan (3:7) bei 0°C aufgeschlämmt. Das Präzipitat wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde zu einem gelben Schaum einkonzentriert. Der Rückstand wurde in 10 ml Ethanol suspendiert, was auf Rückfluss erhitzt und sodann langsam auf Raumtemperatur abgekühlt wurde. Das Präzipitat wurde durch Filtration gesammelt und in einem Vakuumofen bei 60°C getrocknet, um 0,51 g (50%) des Titelprodukts (100% ee) zu ergeben, das gemäß eines HPLC-Wirksamkeitstests 98,3% rein war.
  • Beispiele 16–18
  • 0,5 ml einer gefrorenen Hefesuspension, die den Mikroorganismus von Tabelle 1 enthält, wurde zu 50 ml eines Hefe-Malz-Mediums in einem 250 ml-Kolben gegeben. Nach 48-stündigem Schütteln wird 1,0 ml Kultur zu weiteren 50 ml Medium gegeben und weitere 48 h geschüttelt. 3,4-Methylendioxyphenylaceton wird zugegeben, bis die Endkonzentration 10 g/l beträgt, zusammen mit 1 ml 10% Glucose. Die Kulturen werden inkubiert und 25 Stunden geschüttelt und sodann durch HPLC auf das Vorhandensein der chiralen Alkoholzwischenverbindung von Beispiel 1 analysiert.
  • TABELLE 1
    Figure 00270001
  • Beispiel 19
  • Synthese von Form I von (R)-7-Acetyl-5-(4-aminophenyl)-8,9-dihydro-8-methyl-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin
  • (R)-7-Acetyl-8,9-dihydro-8-methyl-5-(4-nitrophenyl)-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]-benzodiazepin (38,93 g) wurde in 730 ml (19 Volumina) 2B-3-Ethanol unter Verwendung von 7,79 g 10% Palladium auf Kohlenstoff und 1 Atmosphäre Wasserstoff hydriert. Als eine HPLC-Analyse anzeigte, dass das Ausgangsmaterial verbraucht worden war, wurde der Katalysator durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde verdampft, um 38,7 g des Rohprodukts zu ergeben. Das Rohprodukt wurde in 220 ml (5,7 Volumina) 1:1 Wasser/Ethanol durch Erhitzen auf Rückfluss gelöst. Dem Gemisch wurde ermöglicht, sich abzukühlen, und das Produkt präzipitierte nahe bei Raumtemperatur. Die sich ergebende dicke, schlecht rührbare Aufschlämmung wurde bei Raumtemperatur gerührt und sodann in einem Eis/Wasser-Bad abgekühlt. Der Feststoff wurde durch Filtration isoliert und in einem Vakuumofen bei 55°C über Nacht getrocknet, um 31,6 g des aufgereinigten Produkts zu ergeben. Eine zweite Rekristallisation unter Verwendung der gleichen Bedingungen ergab 28,7 g (80%) eines Produkts nach Trocknen unter vermindertem Druck für 3 Tage bei 65°C und 3 Tage bei Raumtemperatur. Das Produkt trocknete sehr langsam und 1,6% Ethanol waren immer noch in der Probe an diesem Zeitpunkt. Eine Analyse durch Röntgenbeu gung (XRD), Festkörper-NMR (SSNMR) und Dynamische Differenz-Kalorimetrie (DSC) zeigte, dass das Form I-Polymorph gebildet wurde.
  • Beispiel 20
  • Synthese von Form II von (R)-7-Acetyl-5-(4-aminophenyl)-8,9-dihydro-8-methyl-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin
  • (R)-7-Acetyl-8,9-dihydro-8-methyl-5-(4-nitrophenyl)-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]-benzodiazepin (8,63 g) wurde in 170 ml (19 Volumina) 2B-3-Ethanol unter Verwendung von 0,86 g 10% Palladium auf Kohlenstoff und 4,59 g Ammoniumcarbonat in 5 ml Wasser als der Wasserstoffübertragungsquelle hydriert. Als eine HPLC-Analyse anzeigte, dass das Ausgangsmaterial verbraucht war, wurde der Katalysator durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde verdampft, um 8,19 g des Rohprodukts zu ergeben. Das Rohprodukt wurde in 50 ml (6,0 Volumina) 1:1 Wasser/Ethanol durch Erhitzen auf Rückfluss gelöst. Dem Gemisch wurde ermöglicht, sich auf Raumtemperatur abzukühlen, und es wurde sodann in einem Eis/Wasser-Bad abgekühlt. Der Feststoff wurde durch Filtration isoliert und in einem Vakuumofen bei 60°C über Nacht getrocknet, um 7,41 g (93%) des aufgereinigten Produkts zu ergeben. Die großen Kristalle enthielten 5,0% Ethanol (GC) und 4,2% Wasser (KF). Eine Analyse durch XRD, SSNMR und DSC zeigte, dass das Form II-Polymorph gebildet wurde.
  • Beispiel 21
  • Synthese von Form III von (R)-7-Acetyl-5-(4-aminophenyl)-8,9-dihydro-8-methyl-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin
  • (R)-7-Acetyl-8,9-dihydro-8-methyl-5-(4-nitrophenyl)-7H-1,3-dioxolo[4,5-h] [2,3]benzodiazepin (2,04 g) wurde in 20 ml (10 Volumina) 2B-3-Ethanol unter Verwendung von 0,20 g 10% Palladium auf Kohlenstoff und 1,47 g Kaliumformiat in 4 ml Wasser als der Wasserstoffübertragungsquelle hydriert. Als eine HPLC-Analyse anzeigte, dass das Ausgangsmaterial verbraucht war, wurde der Katalysator durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde verdampft, um 2,09 g des Rohprodukts zu ergeben. Das Rohprodukt wurde in 12 ml (6,0 Volumina) 1:1 Wasser/Ethanol durch Erhitzen auf Rückfluss gelöst. Dem Gemisch wurde ermöglicht, sich abzukühlen, und es wurde mit Form II-Kristallen bei etwa 40°C angeimpft. Nachdem Raumtemperatur erreicht worden war, wurde das Gemisch in einem Eis/Wasser-Bad abgekühlt. Der Feststoff wurde durch Filtration iso liert und in einem Vakuumofen bei 50°C 24 h getrocknet, um 1,45 g (77%) des aufgereinigten Produkts zu ergeben. Eine Analyse zeigte 0,05% Ethanol (GC) und 0,75% Wasser (KF). Trotz Verwendung von Form II-Polymorph-Impfkristallen zeigte eine Analyse durch XRD, SSNMR und DSC, dass das Form III-Polymorph gebildet wurde.
  • Beispiel 22
  • Synthese von Form IV von (R)-7-Acetyl-5-(4-aminophenyl)-8,9-dihydro-8-methyl-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin
  • (R)-7-Acetyl-8,9-dihydro-8-methyl-5-(4-nitrophenyl)-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]-benzodiazepin (25,2 g) wurde in 250 ml (10 Volumina) 2B-3-Ethanol unter Verwendung von 2,0 g 10% Palladium auf Kohlenstoff und 18,0 g Kaliumformiat in 20 ml Wasser als der Wasserstoffübertragungsquelle hydriert. Als eine HPLC-Analyse anzeigte, dass das Ausgangsmaterial verbraucht war, wurde der Katalysator durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde durch Destillation einkonzentriert, bis etwa 70 ml (3 Volumina) Ethanol verblieben. Wasser (93 ml, 4 Volumina) wurden zu der Lösung bei Rückfluss gegeben. Dem Gemisch wurde ermöglicht, sich abzukühlen, und es wurde mit dem kristallinen Produkt aus Beispiel 9 bei 80°C angeimpft. Der sich ergebenden Aufschlämmung wurde ermöglicht, sich auf Raumtemperatur abzukühlen und über Nacht zu rühren. Der Feststoff wurde durch Filtration isoliert und in einem Vakuumofen bei 50°C 24 h getrocknet, um 19,8 g (85%) des aufgereinigten Produkts zu ergeben. Eine Analyse zeigte eine nicht detektierbare Menge an Ethanol (GC) und 1,0% Wasser (KF).
  • Eine Analyse durch XRD, SSNMR und DSC zeigte, dass das Form IV-Polymorph gebildet wurde.
  • Beispiel 23
  • Alternative Synthese von (S)-α-Methyl-1,3-benzodioxol-5-ethanol
  • Zu einer Suspension von Magnesiumspänen (17 g) in 50 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise eine Lösung von 5-Brom-1,3-benzodioxol (93,6 g) gegeben. Nach vollständiger Zugabe wurde das Gemisch mit 250 ml Tetrahydrofuran verdünnt und das sich ergebende Gemisch wurde über Nacht gerührt. 13 ml der Lösung (0,78 M) wurde in einen Rundkolben mit Kupfer-(I)-iodid (0,12 g) über führt. Das sich ergebende Gemisch wurde auf –50°C abgekühlt und eine Lösung von (S)-(–)-Propylenoxid in 3 ml THF wurde langsam zugegeben und sodann 10 min gerührt. Das Gemisch wurde mit Ether verdünnt. Die isolierte organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die wässrige Waschlösung wurde mit Ether (2x) extrahiert und die vereinigten organischen Lösungen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und einkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Chromatographie (50% Ether in Pentan) aufgereinigt, um 1,66 g des gewünschten Produkts (91%) zu ergeben. Eine chirale HPLC-Analyse zeigte, dass die optische Reinheit des Materials 98,3% betrug.
  • Beispiel 24
  • Pharmazeutische Formulierung
    Figure 00300001
  • Die Bestandteile wurden gemischt und in Hartgelatinekapseln der Größe 0 bis zu einem Füllgewicht von 450 mg gefüllt.

Claims (4)

  1. Physikalische Form. von (R)-7-Acetyl-5-(4-aminophenyl)-8,9-dihydro-8-methyl-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]henzndiazepin mit einem Röntgen-Pulverbeugungsmuster mit d-Intervallen bei 12,78, 9,48, 8,99, 8,64, 8,2.3, 6,39, 6,27, 5,73, 4,01. und 3,96 A.
  2. Verfahren zur Herstellung einer physikalischen Form von (R)-7-Acetyl-5-(4-aminophenyl)-8,9-dihydro-8-methyl-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin wie in Anspruch 1 beansprucht, umfassend: a) Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00310001
    worin Ms eine Methansulfonylgruppe ist, R. eine Methylgruppe ist, X eine Acetylgruppe ist und Aryl eine p-Nitrophenylgruppe ist, mit Ätznatron, um eine Verbindung der Formel I
    Figure 00310002
    zu liefern, worin R eine Methylgruppe ist, X eine Acetylgruppe ist und Aryl eine p-Nitrophenylgruppe ist; b) Reduzieren der p-Nitrophenylgruppe in der Verbindung der Formel I zu einer Anilingruppe mit Hilfe von Kaliumformiat in Gegenwart von Palladium auf Aktivkohle als Katalysator, um eine Verbindung der Formel I zu liefern, in der Aryl eine p-Aminophenylgruppe ist, und c) Kristallisieren der Verbindung der Formel I, worin Aryl eine p-Aminophenylgruppe ist, aus einem Gemisch aus Wasser und Ethanol, wobei die Anzahl an Volumina Wasser pro Volumen Ethanol mindestens 1,1 bis 1,0 beträgt.
  3. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine physikalische Form von (R)-7-Acetyl-5-(4-aminophenyl)-8,9-dihydro-8-methyl-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin mit einem Röntgen-Pulverbeugungsmuster mit d-Intervallen bei 12,78, 9,48, 8,99, 8,64, 8,23, 6,39, 6,27, 5,73, 4,01 und 3,96 Å und ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch verträgaichen. Träger umfasst.
  4. Verwendung einer physikalischen Form von (R)-7-Acetyl-5-(4-aminnphenyl)-8,9-dihydro-8-methyl-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin mit einem Röntgen-Pulverbeugungsmuster mit d-Intervallen bei 12,78, 9,48, 8,99, 8,64, 8,23, 6,39, 6,27, 5,73, 4,01 und 3,96 Å zur Herstellung eines Medikaments für eine Verwendung als AMPA-Rezeptor-Antagonist.
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