ES2214491T3 - Forma fisica de un derivado de dihidro-2,3-benzodiacepina. - Google Patents
Forma fisica de un derivado de dihidro-2,3-benzodiacepina.Info
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Abstract
SE PRESENTA UNA FORMA FISICA DE LA (R)-7-ACETIL-5-(4AMINOFENIL)-8,9-DIHIDRO-8-METILO-7H-1,3-DIOXOLO[4,5H][2,3]BENZODIACEPINA DE LA FORMULA (I) QUE TIENE UN MODELO DE DIFRACCION DE LA ENERGIA DE RAYOS X CON SEPARACIONES D EN 12.78, 9.48, 8.99, 8.64, 8.23, 6.39, 6.27, 5.73, 4.01 Y 3.96 AMSTRONGS. EL COMPUESTO ES UTIL COMO UN ANTAGONISTAS DEL AMPA. R ES METILO, X ES ACETILO Y ARILO ES P-NITROFENILO.
Description
Forma física de un derivado de
dihidro-2,3-benzodiacepina.
La presente invención se refiere a una nueva
forma física de un derivado de la
dihidro-2,3-benzodiacepina útil como
fármaco en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
La publicación de la solicitud de patente europea
número EP-A1-0492485 da a conocer
el compuesto
1-(4-aminofenil)-3-acetil-4-metil-7,8-metilendioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiacepina.
El compuesto es un antagonista potente y selectivo de receptor AMPA
de aminoácidos excitatorios y se cree que tiene la capacidad de
tratar una serie de trastornos neurológicos. El enantiómero (R) de
este compuesto, al que en lo sucesivo nos referiremos como
(R)-7-acetil-5-(4-aminofenil)-8,9-dihidro-8-metil-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiacepina,
es el enantiómero más potente.
La presente invención proporciona una forma
física de la
(R)-7-acetil-5-(4-aminofenil)-8,9-dihidro-8-metil-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiacepina
que presenta un patrón de difracción en polvo de rayos X con
separaciones d a 12,78, 9,48, 8,99, 8,64, 8,23, 6,39, 6,27, 5,73,
4,01 y 3,96 \ring{A}. La invención también proporciona un
procedimiento para preparar esta forma, composiciones farmacéuticas
que la contienen y procedimientos para el uso de la misma.
Se ha constatado que la
(R)-7-acetil-5-(4-aminofenil)-8,9-dihidro-8-metil-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiacepina
es polimórfica.
Se encontró que la primera forma física de la
(R)-7-acetil-5-(4-aminofenil)-8,9-dihidro-8-metil-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiacepina
presentaba un punto de fusión de aproximadamente
168-172ºC y un patrón de difracción en polvo de
rayos X con separaciones d características a 6,57 y 5,24
\ring{A}. En lo sucesivo nos referiremos a esta forma física como
forma I. Esta forma se ha preparado mediante la reducción de la
(R)-7-acetil-8,9-dihidro-8-metil-5-(4-nitrofenil)-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiacepina
en etanol utilizando hidrógeno y paladio sobre carbono como
catalizador, eliminando después el catalizador por filtración,
evaporando el etanol, calentando el residuo en 5,7 volúmenes de
agua/etanol 1:1 bajo reflujo y seguidamente dejando enfriar la
solución resultante.
Sorprendentemente, la modificación del
procedimiento utilizado para preparar la forma I mediante la
utilización de formiato de amonio y paladio sobre carbono en lugar
de hidrógeno y paladio sobre carbono proporcionó una nueva forma
física de la
(R)-7-acetil-5-(4-aminofenil)-8,9-dihidro-8-metil-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiacepina,
a la que en lo sucesivo nos referiremos como forma II. Dicha forma
II se ha preparado mediante la reducción de la
(R)-7-acetil-8,9-dihidro-8-metil-5-(4-nitrofenil)-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiacepina
en etanol utilizando formiato de amonio y paladio sobre carbono
como catalizador, eliminando después el catalizador por filtración,
evaporando el etanol, calentando el residuo en 6 volúmenes de
agua/etanol 1:1 bajo reflujo y dejando enfriar la solución
resultante. Se ha constatado que la forma II presenta un patrón de
difracción en polvo de rayos X con separaciones d características a
13,12 y 5,01 \ring{A}.
La modificación del procedimiento utilizado para
preparar la forma II mediante la utilización de formiato de potasio
y paladio sobre carbono en lugar de formiato de amonio y paladio
sobre carbono sorprendentemente proporcionó otra nueva forma física
a la que en lo sucesivo nos referiremos como forma III. Dicha
forma III se ha preparado mediante la reducción de la
(R)-7-acetil-8,9-dihidro-8-metil-5-(4-nitrofenil)-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiacepina
en etanol utilizando formiato de potasio y paladio sobre carbono
como catalizador, eliminando después el catalizador por filtración,
evaporando el etanol, calentando el residuo en 6 volúmenes de
agua/etanol 1:1 bajo reflujo y dejando enfriar la solución
resultante. Se ha constatado que la forma III presenta un patrón de
difracción en polvo de rayos X con separaciones d características a
10,61, 8,83, 6,78, 5,83, 4,13 y 3,74 \ring{A}. Esta forma física
es la materia de una solicitud de patente que se tramita con la
presente (ref. X9386C).
Sorprendentemente, se ha encontrado todavía otra
forma física, a la que en lo sucesivo nos referiremos como forma
IV. Se observó inicialmente que esta forma se había formado después
de calentar la forma II. Posteriormente se observó que la forma IV
se puede preparar directamente modificando el procedimiento
utilizado para preparar la forma III, en particular mediante el
incremento de la relación volumétrica de agua/etanol utilizada en la
etapa de cristalización. Dicha forma IV se ha preparado mediante la
reducción de la
(R)-7-acetil-8,9-dihidro-8-metil-5-(4-nitrofenil)-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiacepina
en etanol utilizando formiato de potasio y paladio sobre carbono
como catalizador, eliminando después el catalizador por filtración,
evaporando el etanol, calentando el residuo en 8 volúmenes de
agua/etanol 5:3 ó 7 volúmenes de agua/etanol 4:3 bajo reflujo,
sembrando opcionalmente con cristales de la forma IV a
70-80º y dejando enfriar la mezcla resultante. Se ha
constatado que la forma IV presenta un patrón de difracción en
polvo de rayos X con separaciones d características a 12,78, 9,48,
8,99, 8,64, 8,23, 6,39, 6,27, 5,73, 4,01 y 3,96 \ring{A}. Esta
forma física se proporciona en un aspecto de la presente
invención.
Se ha observado que la forma I presenta varias
propiedades desventajosas. En particular, se ha observado que
cristaliza en forma de suspensión espesa que es difícil de agitar y
transferir. Se ha observado que el tiempo de filtración es
inaceptablemente largo para la preparación a gran escala, y el
tiempo de secado para la pasta húmeda filtrada también es largo.
Además, se ha observado que la forma I resulta térmicamente
inestable, y se ha observado que se convierte en la forma IV o, de
forma ocasional, en todavía otra forma física a la que en lo
sucesivo nos referiremos como forma V. Se ha observado que la forma
V presenta un patrón de difracción en polvo de rayos X con
separaciones d características a 6,12, 5,94 y 5,48 \ring{A}. La
forma V muestra múltiples transiciones de fase cuando se somete a
calorimetría por exploración diferencial.
Se ha observado que la forma II cristaliza en
forma de suspensión agitable que se puede filtrar fácilmente. Sin
embargo, se ha observado que se seca lentamente y que retiene
disolvente de cristalización. Como ocurre con la forma I, se ha
observado que resulta térmicamente inestable con respecto a la
conversión a la forma IV.
Se ha observado que la forma III cristaliza en
forma de suspensión agitable que se puede filtrar y secar
fácilmente. Asimismo, se ha observado que resulta térmicamente
estable.
Asimismo, se ha observado que la forma IV
cristaliza en forma de suspensión agitable que se puede filtrar y
secar fácilmente. Como en el caso de la forma III, también se ha
observado que resulta térmicamente estable.
Cada una de las formas I, II, III, IV y V se ha
caracterizado por difracción de rayos X, por espectrometría RMN en
estado sólido con ^{13}C y por calorimetría por exploración
diferencial. Más adelante se exponen los procedimientos utilizados
y las características físicas determinadas para las muestras de
cada una de las formas, junto (únicamente para las formas III y IV)
con los intervalos generales obtenidos por calorimetría por
exploración diferencial utilizando una serie de muestras
diferentes.
Los patrones de difracción de rayos X (XRD) se
obtuvieron con un difractómetro de rayos X Siemens D5000, equipado
con una fuente de Cu K\alpha (\lambda = 1,54056 \ring{A})
operando con una carga del tubo de 50 KV y 40 mA. Los datos se
registraron con un detector de estado sólido Kevex. Cada muestra se
exploró en un intervalo de 2\theta comprendido entre 4 y 35º
con un tamaño de etapa de 0,03º y una velocidad máxima de
exploración de 2 seg/etapa.
Las mediciones de calorimetría por exploración
diferencial (DSC) se realizaron en un calorímetro de exploración
diferencial Seiko. Las muestras (2-5 mg) selladas
en cazuelas de aluminio se calentaron desde temperatura ambiente
(25ºC) hasta por lo menos 200ºC a una velocidad de 10ºC/min.
Los espectros de RMN de polarización cruzada/giro
con ángulo mágico (CP/MAS) con ^{13}C se obtuvieron utilizando un
espectrómetro Varían Unity 400 MHz que operaba a una frecuencia de
carbono de 100,577 MHz y equipado con un accesorio para sólidos
completos y una sonda Varían de 5 ó 7 mm VT CP/MAS. Las condiciones
típicas de la medición fueron las siguientes: pulso r.f. de protón a
90 (grados) de 5,0 ms, tiempo de contacto de 1-2
ms, tiempo de repetición del pulso de 5 s, frecuencia de MAS de 7
kHz, anchura del espectro de 50 kHz, y tiempo de adquisición de 50
ms. Los desplazamientos químicos se refirieron al grupo CH_{3}
del hexametilbenceno (delta = 17,3 ppm) por sustitución de
muestra.
Forma
I
DSC: Endotermia principal a 171,5ºC, endotermia
minoritaria a 207,4ºC.
XRD:
| Separación, d (\ring{A}) | Intensidad relativa |
| 17,30 | 100 |
| 12,28 | 34 |
| 7,76 | 71 |
| 6,57 | 37 |
| 5,24 | 35 |
| 4,81 | 94 |
| 4,34 | 30 |
| 4,21 | 29 |
| 4,09 | 19 |
| 3,98 | 14 |
| 3,62 | 18 |
| 2,85 | 12 |
\newpage
Forma
II
DSC: Endotermia a 85,2ºC, exotermia a 91,4ºC,
endotermia a 192,3ºC.
XRD:
| Separación, d (\ring{A}) | Intensidad relativa |
| 13,12 | 100 |
| 9,72 | 23 |
| 6,73 | 37 |
| 6,61 | 60 |
| 5,25 | 28 |
| 5,01 | 94 |
| 4,89 | 70 |
| 4,75 | 41 |
| 4,24 | 28 |
| 3,74 | 25 |
Forma
III
DSC: Endotermia a 194,7ºC para esta muestra. Se
ha observado que otras muestras muestran una endotermia a una
temperatura comprendida en el intervalo entre 192 y 195ºC.
XRD:
| Separación, d (\ring{A}) | Intensidad relativa |
| 10,61 | 78 |
| 8,83 | 73 |
| 8,33 | 15 |
| 7,85 | 9 |
| 6,78 | 100 |
| 5,83 | 17 |
| 5,68 | 6 |
| 5,31 | 25 |
| 5,11 | 68 |
| 4,94 | 62 |
| 4,78 | 20 |
| 4,55 | 5 |
| 4,41 | 25 |
| 4,13 | 71 |
| 4,07 | 19 |
| 3,90 | 24 |
| 3,74 | 40 |
| 3,53 | 16 |
| 3,42 | 18 |
| 3,37 | 26 |
| 3,28 | 11 |
| 3,21 | 30 |
| 3,02 | 5 |
| 2,85 | 7 |
| 2,78 | 6 |
\newpage
Forma
IV
DSC: Endotermia a 203,2ºC para esta muestra. Se
ha observado que otras muestras muestran una endotermia a una
temperatura comprendida en el intervalo entre 201 y 207ºC.
XRD:
| Separación, d (\ring{A}) | Intensidad relativa |
| 12,78 | 100 |
| 9,48 | 29 |
| 8,99 | 17 |
| 8,64 | 23 |
| 8,23 | 59 |
| 6,53 | 58 |
| 6,39 | 13 |
| 6,27 | 20 |
| 5,73 | 33 |
| 5,37 | 44 |
| 5,22 | 14 |
| 5,18 | 11 |
| 5,10 | 15 |
| 4,95 | 32 |
| 4,89 | 61 |
| 4,75 | 12 |
| 4,56 | 10 |
| 4,41 | 29 |
| 4,32 | 20 |
| 4,01 | 53 |
| 3,96 | 35 |
| 3,77 | 22 |
| 3,59 | 31 |
| 3,39 | 15 |
| 3,11 | 19 |
Forma
V
DSC: Endotermia a 170,6ºC, exotermia a 177,3ºC,
endotermia a 206,2ºC.
| Separación, d (\ring{A}) | Intensidad relativa |
| 17,37 | 51 |
| 12,29 | 21 |
| 7,75 | 29 |
| 6,79 | 32 |
| 6,12 | 13 |
| 5,94 | 14 |
| 5,48 | 15 |
| 5,34 | 24 |
| 4,89 | 82 |
| 4,33 | 100 |
| 4,26 | 50 |
| 4,08 | 34 |
| 4,02 | 20 |
| 3,65 | 21 |
| 2,86 | 13 |
De acuerdo con otro aspecto, la presente
invención proporciona un procedimiento para la preparación de la
forma IV, que comprende
a) la reacción de un compuesto de fórmula
en la que Ms es metanosulfonilo, R es metilo, X
es acetilo y Arilo es p- nitrofenilo con sosa cáustica para
proporcionar un compuesto de fórmula
I
en la que R es metilo, X es acetilo y Arilo es
p-nitrofenilo;
b) la reducción del grupo
p-nitrofenilo del compuesto de fórmula I en un
grupo anilino utilizando formiato de potasio en presencia de paladio
o carbón como catalizador para proporcionar un compuesto de fórmula
I, en la que Arilo es p-aminofenilo; y
c) la cristalización del compuesto de fórmula I,
en la que Arilo es p-aminofenilo, a partir de una
mezcla de agua y etanol en la que el número de volúmenes de agua
por volumen de etanol es por lo menos 1,1/1,0.
La etapa (a) del procedimiento se realiza
convenientemente a una temperatura comprendida en el intervalo
entre 0 y 100ºC. Entre los disolventes apropiados se incluyen
alcanoles tales como metanol o etanol, y éteres tales como
tetrahidrofurano.
En la etapa (c), el número de volumen de agua
por volumen de etanol se encuentra preferentemente comprendido en el
intervalo entre 1,15 y 2,0, más preferentemente entre 1,2 y 1,8
volúmenes.
El compuesto de fórmula general VII se puede
preparar mediante un procedimiento de varias etapas, empezando a
partir de un derivado de metilendioxifenil cetona. Este
procedimiento comprende:
a) proporcionar una cantidad de un compuesto que
presenta la fórmula:
en la que R es
metilo;
b) la reducción asimétrica del compuesto de
fórmula II para proporcionar un compuesto que presenta la
fórmula:
c) la reacción del compuesto de fórmula III con
un compuesto de p-nitrobenzaldehído de fórmula
Arilo.CHO para proporcionar un compuesto de isocromano que presenta
la
fórmula:
d) la reacción del compuesto de fórmula IV con un
agente oxidante para proporcionar un compuesto de
fórmula:
e) la reacción del compuesto de fórmula V con
hidracida acética para proporcionar un compuesto de
fórmula:
f) la reacción del compuesto de fórmula VI con
cloruro de metanosulfonilo y una amina terciaria para formar un
compuesto de fórmula VII.
El procedimiento preferido implica la reducción
quiral inicial de una cetona en un alcohol. Los sustituyentes se
añaden en un procedimiento de varias etapas para cerrar el anillo
de pirano benzofusionado, antes de introducir un reactivo de
hidracina para abrir el anillo y añadir los componentes de nitrógeno
necesarios. Finalmente, el anillo secundario se cierra mediante la
adición de una base fuerte y el compuesto se reduce para formar el
compuesto deseado.
Más preferentemente, la etapa de reducción quiral
es la etapa inicial en la síntesis de los compuestos de fórmula (I)
a partir de cetonas. La reducción quiral se puede efectuar mediante
la utilización de productos químicos específicos o,
preferentemente, mediante la utilización de agentes biológicos como
se describe más adelante. El ajuste de la estereoquímica
inicialmente en el procedimiento es beneficioso y permite que las
etapas posteriores se lleven a cabo sobre un material relativamente
puro enantioméricamente. Esto incrementa tanto el rendimiento como
la pureza enantiomérica.
La primera etapa del procedimiento implica una
reducción quiral de la 3, 4-metilendioxifenil
acetona para proporcionar un derivado alcohólico de 1,
2-metilendioxibenceno prácticamente puro
enantiomericamente. Preferentemente, el enantiómero formado es el
estereoisómero S o (+) del alcohol.
Alternativamente, la etapa iniacial puede
implicar la combinación de un derivado halo de
1,2-metilendioxibenceno con un epóxido
enantioméricamente enriquecido. Esto también resulta en la
producción de un derivado alcohólico de
1,2-metilendioxibenceno altamente enriquecido
enantiomericamente.
El material utilizado para efectuar la reducción
quiral de la etapa inicial puede ser químico o preferentemente
biológico. En el caso de agentes biológicos, los agentes preferidos
son enzimas reductores, siendo los más preferidos las levaduras del
grupo Zygosaccharomyces. Otros agentes biológicos que se
pueden utilizar incluyen: Pichia fermentans, Endomycopsis
fibuligera, Nematospora coryli, Saccharomyces sp., Candida famata,
Saccharomyces pastorianus, Saccharomyces cerevisiae, Saccharomyces
uvarum, Candida utilis, Saccharomyces globosus, Kluyveromyces
dobzhansk, Kluyveromyces lactis, Candida albicans, levadura
panadera, Zygosaccharomyces rouxii, Lactobacillus acidophilus,
Aureobasidium pullulans, Mortierella isabellina, Rhizopus oryzae,
Kloeckeva javanica, Hanseniaspora valbyensis, Octosporomyces
octospori, Candida guilliermondi, Candida parapsilosis, Candida
tropicalis, Torulopsis taboadae, Torulopsis ethanolitolerans,
Torulopsis ptarmiganii, Torulopsis sonorensis, Trigonopsis
variabilis, Torulopsis enokii, Torulopsis methanothermo, levadura
instántanea SAF, levadura ashland inactivada, Candida boidinii,
Candida blankii y levadura Red Star.
El intermediario deseado formado en la etapa
inicial es un congénere sustituido alcohólico de
1,2-metilendioxibenceno, consistiendo el congénere
más preferido en
(S)-\alpha-metil-1,3-benzodioxol-5-etanol.
Seguidamente el compuesto intermediario deseado
formado en la etapa inicial se somete a una reacción de
Pictet-Spengler que proporciona la fusión
convergente de los constituyentes de carbono de la benzodiacepina.
El reactivo preferido a elegir es el
p-nitrobenzaldehído, aunque se pueden utilizar otros
reactivos conocidos por los expertos en la técnica, tales como
acetales. Los intermediarios preferidos son dihidrobenzopiranos,
siendo el compuesto más preferido el
7,8-dihidro-7-metil-5-(4-nitrofenil)-5H-1,3-dioxolo-benzo[b]pirano.
El congénere de dihidrobenzopirano se oxida
entonces en la posición C5 para proporcionar un derivado hemicetal
de fórmula general
Entre los agentes oxidantes preferidos se
incluyen el permanganato potásico, DDQ
(2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona)
u otros, siendo el agente más preferido una combinación de
hidróxido sódico y aire.
Seguidamente, el hemicetal en C5 se hace
reaccionar con hidracida acética en presencia de ácido para formar
el intermediario de hidrazona. En esta etapa, el anillo de
benzopirano se abre de forma que el componente de hidrazona se une
al carbono C5. La reacción se lleva a cabo convenientemente en un
disolvente aromático o prótico a reflujo, presentando la hidrazona
preferida la fórmula general
donde R es CH_{3}, X es acetil y Aril es
p-nitrofenil.
El procedimiento se puede resumir mediante los
esquemas siguientes.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
I
En el esquema (I), la etapa inicial del
procedimiento implica la adición de agentes biológicos, más
preferentemente Zygosaccharomyces rouxii, para reducir la
cetona al alcohol deseado. Se puede añadir una cantidad apropiada de
una resina adsorbente, tal como AD-7,
XAD-7, HP2MGL (polimetacrilatos reticulados de Rohm
& Haas), HP20 (poliestirénico), o SP207 (poliestireno bromado
de Mitsubishi), a la mezcla de reacción para evitar la muerte del
organismo y adsorber el alcohol a medida que éste se va formando.
También se pueden utilizar otras resinas similares.
Esquema
II
En el esquema (II), la etapa inicial del
procedimiento implica la reacción de un derivado de haluro de arilo,
tal como
4-bromo-1,2(metilendioxi)benceno,
con un hidrocarburo de metal alcalino (se prefiere el
sec-butil-litio) y un epóxido
enantioméricamente puro. Alternativamente, primero se puede
convertir un haluro de arilo en un reactivo de Grignard mediante la
reacción con magnesio, seguidamente se hace reaccionar con un
epóxido enantioméricamente puro en presencia de ioduro de cobre (I)
como catalizador. Se prefiere el óxido de (S)-(-)propileno. Tanto
en el esquema (I) como en el (II), el objetivo es ajustar la
estereoquímica del átomo C8 del anillo de benzodiacepina lo antes
posible. Se ha observado que ambos esquemas cumplen este objetivo y
forman alcoholes enantioméricamente enriquecidos (ee) en el
intervalo de pureza del 98%.
Es sabido que la
(R)-7-acetil-5-(4-aminofenil)-8,9-dihidro-8-metil-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiacepina
es un antagonista selectivo para el receptor AMPA. Por
consiguiente, según otro aspecto, la presente invención proporciona
la utilización de la forma IV para la preparación de un medicamento
para bloquear receptores AMPA en un mamífero que requiera dicho
tratamiento.
Se ha demostrado que una serie de funciones
fisiológicas se encuentran sujetas a la influencia de una
estimulación excesiva o inapropiada de la neurotransmisión de
aminoácidos excitatorios. Se cree que la
(R)-7-acetil-5-(4-aminofenil)-8,9-dihidro-8-metil-7H-1,3-dioxolo[4,
5-h][2,3]benzodiacepina posee la capacidad de
tratar una serie de trastornos neurológicos en mamíferos asociados
con estos trastornos, entre los que se incluyen trastornos
neurológicos agudos tales como deficiencias cerebrales después de
una cirugía cardíaca de bypass e injerto, ataque, isquemia
cerebral, traumatismo de la médula espinal, traumatismo craneal,
hipoxia perinatal, paro cardíaco y daño neuronal por hipoglucemia.
Se cree que el compuesto posee la capacidad de tratar una serie de
trastornos neurológicos crónicos tales como la enfermedad del
Alzheimer, Corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica,
demencia inducida por SIDA, daño ocular y retinopatía, y enfermedad
de Parkinson idiopática e inducida por fármacos. La presente
invención también proporciona la utilización de la forma IV para la
preparación de un medicamento para tratar estos trastornos.
También se cree que el compuesto posee la
capacidad de tratar una serie de otros trastornos neurológicos en
mamíferos que se encuentran asociados con la disfunción del
glutamato, incluyendo espasmos musculares, convulsiones, migraña,
incontinencia urinaria, psicosis, tolerancia y retirada de fármacos,
ansiedad, émesis, edema cerebral, dolor crónico y discinesia
tardía. Asimismo, el compuesto resulta útil como agente analgésico.
Por consiguiente, la presente invención también proporciona la
utilización de la forma IV para la preparación de un medicamento
para tratar estos trastornos.
El término "cantidad eficaz" se utiliza en
la presente memoria para representar una cantidad de la forma IV
que es capaz de bloquear el receptor AMPA de aminoácidos
excitatorios. Por supuesto, la dosis particular del compuesto
administrada de acuerdo con la presente invención se determinará en
función de las circunstancias particulares del caso, incluyendo el
compuesto administrado, la vía de administración, el trastorno
particular que se esté tratando y las consideraciones similares. La
forma puede ser administrada por una serie de vías, incluyendo la
oral, rectal, transdémica, subcutánea, intravenosa, intramuscular o
intranasal. Alternativamente, la forma se puede administrar
mediante infusión continua. Una dosis diaria típica
contendrá entre aproximadamente 0,01 mg/kg y aproximadamente 30
mg/kg del compuesto activo de esta invención. Las dosis diarias
preferidas variarán entre aproximadamente 0,05 mg/kg y
aproximadamente 24 mg/kg, más preferentemente entre
aproximadamente 0,1 y aproximadamente 20 mg/kg.
Generalmente, la forma IV se administrará en una
composición farmacéutica. De acuerdo con otro aspecto, la presente
invención proporciona una composición farmacéutica, que comprende la
forma IV y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
En la preparación de las composiciones de la
presente invención, el ingrediente activo se encontrará normalmente
mezclado con un vehículo, o diluido por un vehículo, o estará
inmerso en un vehículo que puede estar en forma de una cápsula,
bolsita, papelillo u otro recipiente. Cuando el vehículo sirve como
diluyente, éste puede ser un material sólido,
semi-sólido o líquido que actúa como vehículo,
excipiente, o medio para el ingrediente activo. Las composiciones
pueden estar en forma de, por ejemplo, comprimidos, píldoras,
polvos, tabletas, bolsitas, sellos, suspensiones, aerosoles,
cápsulas de gelatina dura o blanda y polvos estériles
empaquetados.
Entre los ejemplos de vehículos, excipientes y
diluyentes apropiados se incluyen la lactosa, dextrosa, sacarosa,
sorbitol, manitol, almidones, goma, goma acacia, fosfato cálcico,
alginatos, tragacanto, gelatina, silicato cálcico, celulosa
microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, metil celulosa,
hidroxibenzoatos de metilo y propilo, talco, estearato magnésico y
aceite mineral. Adicionalmente las formulaciones pueden incluir
agentes lubricantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y
de suspensión, agentes conservantes, agentes edulcorantes o agentes
aromatizantes. Las composiciones de la invención se pueden formular
para que proporcionen una liberación rápida, sostenida o retardada
del ingrediente activo después de la administración al paciente
empleando procedimientos bien conocidos en la técnica.
Preferentemente las composiciones se formulan en
una forma de dosificación unitaria, conteniendo cada dosis entre
aproximadamente 5 y aproximadamente 5000 mg, más preferentemente
entre aproximadamente 25 y aproximadamente 3000 mg del ingrediente
activo. La forma de dosificación unitaria más preferida contiene
entre aproximadamente 100 y aproximadamente 2000 mg del ingrediente
activo. El término "forma de dosificación unitaria" se refiere
a una unidad físicamente discreta apropiada como dosificación
unitaria para pacientes humanos y otros mamíferos, conteniendo cada
unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada
para provocar el efecto terapéutico deseado, en asociación con un
vehículo farmacéuticamente apropiado.
Los siguientes ejemplos ilustran la
invención.
1 equivalente de
3,4-metilendioxifenil acetona, 0,45 equivalentes de
fosfato de disodio, 0,03 equivalentes de ácido fosfórico, 12,5
volúmenes de resina AD-7 y 5,8 volúmenes de agua se
mezclaron y se agitaron durante 15-60 minutos a
20-25ºC. Se añadieron 2,27 equivalentes de glucosa y
se añadió Z. rouxii ATCC 14462 en una cantidad de 1,5
gramos de pasta húmeda de células por gramo de cetona (es
decir, 0,375 gramos/gramo en base seca). Esta mezcla se diluyó con
agua hasta 25 volúmenes y seguidamente se agitó suavemente a
33-35ºC durante 8-16 horas. La
mezcla se filtró sobre un tamiz de acero inoxidable de 100 mallas
(\sim 150 micras), y la resina retenida por el tamiz se lavó con
25 volúmenes de agua divididos en 4 porciones independientes.
Seguidamente, el producto, que se encontraba adsorbido a la resina,
se desorbió de la resina con 25 volúmenes de acetona. La solución
de acetona/producto se destiló al vacío hasta sequedad para
proporcionar el intermediario reseñado en el título en forma un
aceite amarillo de viscosidad media. El rendimiento in situ
fue del 97-100%, mientras que el rendimiento aislado
fue del 85-90%. La potencia fue del
80-95% y el EE del 100%.
El intermediario anterior se disolvió en 4,64
volúmenes de tolueno, se filtró sobre hyflo, y se lavó con 1,55
volúmenes de tolueno. Se añadieron 1,05 equivalentes de
p-nitro-benzaldehído y 1,05
equivalentes de ácido clorhídrico concentrado, y la mezcla se
calentó hasta 55-65ºC y se agitó durante 1 hora.
Seguidamente se realizó un cambio de disolvente a 250 mmHg,
sustituyendo el tolueno por 12,4 volúmenes de isopropanol al
93%/agua al 7%. El volumen durante este cambio de disolvente varió
entre 11 y 14 volúmenes, y el volumen final fue de \sim11
volúmenes. La mezcla se enfrió hasta 0-10ºC y se
agitó durante 1 hora. Los cristales de producto de tipo aguja se
filtraron y se lavaron 2 veces con 1,85 volúmenes de isopropanol y
se secaron al vacío a 50-60ºC. El rendimiento in
situ del compuesto reseñado en el título fue del 95+% mientras
que el rendimiento aislado fue del 87-93%. La
potencia fue del 99+% y el EE del 100%.
Se disolvieron 3,47 gramos de
4-bromo-1,2(metilendioxi)benceno
en 100 ml de tetrahidrofurano a -78ºC, seguidamente se añadieron
13,9 ml de sec-butil-litio 1,3 M en
ciclohexano para consumir el haluro de arilo en menos de
30 minutos. Se añadieron 1,00 g de óxido de
(S)-(-)-propileno en 2 ml de THF mediante una
jeringa y la solución se agitó durante 45 minutos. Seguidamente se
calentó la solución hasta 23ºC durante 16 horas. La mezcla de
reacción se vertió a una solución de cloruro amónico 3M y el
producto se aisló por extracción con acetato de etilo. Los
extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se
filtraron a través de florisil y se concentraron por evaporación
rotatoria. El aceite residual se purificó mediante cromatografía en
gel de sílice y se eluyó con una mezcla de 50:50 de hexano y éter
dietílico para proporcionar 1,40 g (45%) del intermediario
reseñado en el subtítulo. P. químic.
[\alpha]_{365} +117,2º (c 1,0, CHCl_{3}) TLC R_{f} =
0,26 (50:50 hexano:éter); IR (CHCl_{3}) 3598, 3012, 2973, 2887,
1490, 1249, 1041 cm^{-1}; ^{13}C RMN (CDCl_{3}) d 147,75,
146,19, 132,26, 122,27, 109,68, 108,30; espectro de masas,
m/z (FD, M^{+}) 180; Anal. calculado para
C_{10}H_{12}O_{3}: C, 66,65; H, 6,71. Observado: C, 66,42; H,
6,66.
Se añadieron 244 gramos de
p-nitrobenzaldehído a una solución de 300 gramos
del intermediario formado en la etapa de reducción biocatalizada del
Ejemplo 1 en 4,45l de tolueno. Se añadieron gota a gota 166,5 ml de
ácido clorhídrico concentrado durante 15-20 minutos
y la mezcla resultante se calentó hasta 60ºC durante 2,5 h. La
mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró por
evaporación rotatoria. Se añadieron 3 l de etanol y la mezcla se
concentró hasta obtener un sólido. Se añadió una segunda porción de
3 l de etanol y la mezcla se agitó durante 1 h. La suspensión se
enfrió durante una noche y se aisló el producto cristalino mediante
filtración al vacío. La pasta filtrada se lavó con etanol y
seguidamente se secó en un horno de vacío a 40-60ºC
para proporcionar 450 g (86%) de un sólido blanco mate que se
determinó que se trataba de una mezcla isomérica del intermediario
ópticamente activo reseñado en el subtítulo anterior. P. quimic:
[\alpha]_{365} + 55º (c0,4, CHCl_{3}).
Se añadieron 350 g del intermediario isomérico
del Ejemplo 4 a una solución de 731 ml de dimetilsulfóxido y
2923 ml de dimetilformamida. La mezcla se enfrió hasta
8-12ºC y se hizo pasar aire comprimido a través de
la mezcla. Se añadieron 117,5 ml de hidróxido sódico acuoso al 50%
en una porción y la mezcla resultante se agitó durante 4,5 h. La
mezcla de reacción se añadió mediante una cánula durante
30-60 min a 8,25 l de una solución agitada de ácido
clorhídrico 1N a 10-15ºC. El precipitado resultante
se filtró y se lavó con 3 l de agua y seguidamente se secó al aire
hasta un peso constante (384 g). La pasta húmeda se llevó al
Ejemplo 6 sin un secado adicional. P. químic: Datos registrados a
partir de una mezcla isomérica 3:1. TLC Rf = 0,19 (75:25
hexano:acetato de etilo); IR (CHCl_{3}) 3605, 3590, 3015, 3000,
2960, 2910, 1608, 1522, 1484, 1352, 1240, 1042 cm^{-1}; ^{1}H
RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) d (isómero principal) 8,16 (d, 2H, J=6,9
Hz), 7,73 (d, 2H, J=6,9 Hz), 6,55 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 5,86 (s,
1H), 5,83 (s, 1H), 4,38 (M, 1H), 2,70 (m, 2H), 1,39 (d, 3H, J=6,3
Hz); d (isómero minoritario) 8,27 (d, 2H, J=8,9 Hz), 7,90 (d, 2H,
J=8,6 Hz), 6,87 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 6,02 (s, 1H),
3,95 (m, 1H), 2,7 (oculto, m, 2H), 1,24 (d, 3H, J=6,1 Hz); espectro
de masas, m/z (FD, M^{+}) 329; Anal. calculado para
C_{17}H_{15}NO_{6}: C, 62,01; H, 4,59; N, 4,25. Observado: C,
62,22; H, 4,79; N, 4,29.
A 350 g de la pasta húmeda del Ejemplo 5 en 2300
ml de etanol se le añadieron 94,5 g de hidracida acética y 1 ml de
ácido clorhídrico concentrado. La solución resultante se calentó a
reflujo durante 2,5 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura
ambiente y se concentró por evaporación rotatoria hasta obtener una
espuma amarilla. El concentrado se disolvió en 4,9 l de acetato de
etilo y se lavó con 1,5 l de bicarbonato sódico saturado y
seguidamente con 1,5 l de salmuera. La fase orgánica se secó sobre
sulfato sódico, se filtró y concentró para proporcionar 373 g de
una espuma amarilla (91%). El material se identificó como una mezcla
1:1 inseparable de los isómeros del compuesto reseñado en el
subtítulo (97% de pureza por HPLC). P. químic. Datos registrados a
partir de una mezcla isomérica 1:1. mp
167,8-169,7ºC; TLC R_{f}= 0,55 (acetato de
etilo); IR (CHCl_{3}) 3590, 3485, 3310, 1694, 1673, 1520, 1485,
1346 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) d 8,64, 8,50 (s,
1H, NH), 8,18 (d, 2H, Ar-H), 7,74, 7,71, (d, 2H,
J=8, Ar-H), 6,99, 6,95 (s, 1H,
Ar-H), 6,52, 6,50 (s, 1H, Ar-H),
6,06, 6,05 (d, 2H, J=5, O_{2}CH_{2}), 2,44 (s, 3H, CH_{3}),
3,87 (m, 1H, CH), 2,4-2,2 (m, 2H, CH_{2}), 1,12,
1,10, (d, 3H, CH_{3}); ^{13}C RMN (CDCl_{3}, 75 MHz) d 209,94
(C), 173,38, 173,43 (C), 149,38, 149,62 (C), 148,31, 148,58 (C),
147,90, 148,18 (C), 147,54 (C), 142,5, 143,04 (C), 132,64 (C),
127,53, 127,61 (CH), 123,75, 123,77 (CH), 122,86, 123,27 (C),
112,13 (CH), 110,55 (CH), 108,03, 108,10 (CH), 108,03, 108,10 (CH),
101,83 (CH_{2}), 67,51, 68,08 (CH), 42,37, 42,97 (CH_{2}),
23,48, 23,83 (CH_{3}), 23,48, 23,83 (CH_{3}), 20,47, 20,55
(CH_{3}); [\alpha]_{589} +103,8º (c 1, CHCl_{3});
espectro de masas, m/z (FD, M^{+}) 385; Anal. calc. para
C_{19}H_{19}N_{3}O_{6}: C, 59,22; H, 4,97; N, 10,90.
Observado: C, 58,99; H, 5,04; N, 10,68.
Se disolvieron 340 gamos del intermediario del
Ejemplo 6 en 2380 ml de cloruro de metileno. La solución se enfrió
hasta una temperatura comprendida entre 0 y -10ºC y se añadieron
187 ml de trietilamina. Seguidamente se añadieron 78,2 ml de
cloruro de metanosulfonilo y la mezcla resultante se agitó durante
15-30 min. Se añadieron 510 ml de agua. La fase
orgánica aislada se lavó con 460 ml de una solución 1N de ácido
clorhídrico y seguidamente 500 ml de salmuera. La solución de
cloruro de metileno se calentó hasta 35-45ºC y se
añadieron 4760 ml de hexano durante 90 min. La mezcla se enfrió
lentamente hasta temperatura ambiente y seguidamente se enfrió
adicionalmente hasta 0-5ºC. El producto se aisló
porfiltración al vacío y se secó en un horno de vacío a
40-50ºC para proporcionar 356,2 gramos (87%) de una
mezcla isomérica del compuesto reseñado en el subtítulo en forma de
un sólido amarillo. P. químic. Datos registrados a partir de una
mezcla isomérica 3:1. mp 150,5-152,5ºC; TLC R_{f}=
0,80 y 0,73 (acetato de etilo); IR (CHCl_{3}) 1696, 1520, 1486,
1346, 1175, 1041, 923 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) d
8,44 (s, 1H, NH), 8,20 (d, 2H, J=8,8 Hz, Ar-H),
7,73 (d, 2H, J=8,6 Hz), 6,94 (d, 1H, J=2,7 Hz,
Ar-H), 6,57 (d, 1H, 2,6 Hz, Ar-H)
6,08, (d, 2H, J=5,4 Hz), 4,77 (m, 1H, CH), 2,90 (s, 3H, SCH_{3},
principal); 2,83 (s, 3H, SCH_{3}, minoritario),
2,66-2,57 (m, 2H, CH_{2}), 1,30 (d, 3H, CH_{3},
minoritario), 1,26 (d, 3H, CH_{3}, principal); espectro de masas,
m/z (FD, M^{+}) 385; Anal.calc. para
C_{20}H_{21}N_{3}O_{8}S: C, 51,83; H, 4,57; N, 9,07; S,
6,92. Observado: C, 52,05; H, 4,53; N, 8,84; S, 6,96.
Se disolvieron 325 g del intermediario del
Ejemplo 7 en 3174 ml de metanol. A la solución agitada se le
añadieron 38,1 ml de una solución de sosa cáustica al 50%. La
mezcla resultante se agitó durante 4 h. Se añadieron 6348 ml de
agua a la mezcla y el contenido se agitó durante 3 h, después de
cuyo periodo se aisló el precipitado resultante por filtración al
vacío. El material se secó en un horno de vacío a
45-55ºC para proporcionar 255 gramos (97%) del
compuesto reseñado en el subtítulo, el cual tenía una pureza del
97,6% por % del área de HPLC. 221 gramos del material secado se
purificaron adicionalmente mediante resuspensión en 1105 ml de
etanol que se había calentado a reflujo. La mezcla resultante se
enfrió hasta temperatura ambiente y el precipitado se aisló por
filtración al vacío. El aislado se secó en un horno de vacío a
45-55ºC para proporcionar 199 gramos (90%) del
compuesto reseñado en el subtítulo, el cual presentaba una pureza
del 100% según el ensayo de potencia por HPLC.
A 5 gramos del intermediario del Ejemplo 8 en 50
ml de etanol se añadieron 0,5 gramos de Pd/C al 10% humedecido con
agua. La suspensión agitada se trató con una solución de 4 gramos
de formiato potásico en 4 ml de agua. La mezcla resultante se agitó
durante 2,5 horas y seguidamente se filtró sobre Hyflo. El
filtrado se concentró hasta 10-20 ml mediante
destilación y se añadieron lentamente 22 ml de agua a la solución
caliente (78ºC). La mezcla resultante se calentó hasta 90ºC y
seguidamente se enfrió lentamente hasta temperatura ambiente. El
producto se aisló por filtración al vacío y se lavó con
10-20 ml de agua. El sólido aislado se secó al vacío
a 50ºC para proporcionar 4,17 gramos (93%) del compuesto final
reseñado en el subtítulo, que era puro al 100% según el ensayo de
potencia por HPLC. [\alpha]_{365} = -303,7 (c=1,
metanol).
Posteriormente se constató que el producto, que
era cristalino, era la forma IV.
Se disolvieron 15 gramos del intermediario del
Ejemplo 4 (derivado de la reducción de cetona mediada por Z.
rouxii) en una solución de 75 ml de dimetilsulfoxido y 75 ml de
dimetilformamida. La solución se enfrió hasta 7-9ºC
y seguidamente se aireó con oxígeno al 40% en nitrógeno. Se
añadieron 7,62 gramos de hidróxido sódico al 50% en agua y la
mezcla resultante se agitó durante 3-4 h. La
reacción finalizó y mientras se mantenía la temperatura =12ºC, se
añadieron 120 ml de tolueno, seguidos de una mezcla de 45 ml de agua
y 10 ml de ácido clorhídrico. Se separaron las fases y se lavó la
capa orgánica con 75 ml de una solución acuosa de tiosulfato sódico
al 10%. La capa orgánica que contenía el intermediario reseñado en
el subtítulo se llevó a la siguiente etapa.
A la solución de tolueno del intermediario del
Ejemplo 10 se le añadieron 4,26 gramos de hidracida acética y ácido
clorhídrico (0,01 volúmenes). La mezcla resultante se calentó a
reflujo durante 3,5 h con extracción de agua mediante una trampa
Dean-Stark. La mezcla de reacción se concentró
mediante destilación al vacío hasta 1 volumen. El concentrado se
diluyó con 105 ml de cloruro de metileno y se lavó con
50-55 ml de cada uno de una solución saturada de
bicarbonato sódico y salmuera. La solución orgánica se secó sobre
sulfato de magnesio (0,25% en peso) y se filtró sobre una pasta de
Hyflo. El filtro se enjuagó con 1 volumen de cloruro de metileno.
La fase orgánica combinada que contenía el intermediario reseñado
en el subtítulo se llevó a la etapa siguiente.
La solución de cloruro de metileno que contenía
el intermediario del Ejemplo 11 se enfrió hasta una temperatura
comprendida entre 0 y -5ºC y se añadieron 10 ml de trietilamina. Se
añadieron lentamente 4,1 ml de cloruro de metanosulfonilo para
mantener la temperatura de reacción \leq0ºC. A la solución
resultante se le añadieron 1,5 volúmenes de agua. Se separó la fase
orgánica y se lavó con 2,5 volúmenes de una solución de ácido
clorhídrico 1 N. La fase orgánica se aisló y concentró a la mitad
del volumen original mediante destilación atmosférica. El producto
se precipitó mediante la adición gota a gota de heptano (2:1
volumen de heptano respecto al concentrado orgánico) a la solución
a 45ºC. La mezcla agitada se enfrió hasta 20-25ºC
durante 1 h, seguidamente se enfrió hasta una temperatura
comprendida entre 0 y -5ºC durante 1-2 h. El
precipitado se aisló por filtración al vacío y se lavó con 3
volúmenes de heptano: cloruro de metileno 4:1, seguidamente se secó
en un horno de vacío a 45-50ºC. Se obtuvieron 17,43
gramos del intermediario reseñado en el subtítulo (78%) en forma de
mezcla ópticamente activa de isómeros de hidrazona que presentaba
una pureza del 97,7% según el ensayo de potencia por HPLC.
Se suspendieron 17,5 gramos del intermediario del
Ejemplo 12 en 175 ml de alcohol etílico. A la mezcla agitada se le
añadieron 1,7 gramos de hidróxido sódico en polvo. La mezcla
resultante se agitó durante 1 h. Se añadieron 88 ml de agua a la
mezcla y el contenido se agitó durante 1 h, después de cuyo periodo
el precipitado resultante se aisló por filtración al vacío y se lavó
con 175 ml de agua. El material se secó en un horno de vacío a 70ºC
para proporcionar 12,2 gramos (86%) del compuesto reseñado en el
subtítulo que presentaba una pureza del 99,9% según el ensayo de
potencia por HPLC.
Utilizando el producto del Ejemplo 13, se preparó
el compuesto reseñado en el título mediante un procedimiento
experimental igual al descrito en el Ejemplo 9.
1,05 gramos de
[[6-(2-hidroxi]propil]-1,3-benzodioxol-5-il](4-nitrofenil)metilen]hidracida
del ácido (S)-acético y 0,78 gramos de
trifenilfosfina en 70 ml de tetrahidrofurano se enfriaron hasta 0ºC.
Se añadieron gota a gota 0,57 gramos de azodicarboxilato de dietilo
en 5 ml de tetrahidrofurano durante 15 min. La mezcla resultante se
agitó durante 2 h y seguidamente se calentó hasta temperatura
ambiente durante 2 horas. La mezcla se transfirió a un embudo de
separación y la solución se lavó con HCl 1N, agua y salmuera. La
fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se
concentró mediante evaporación rotatoria. El residuo se eluyó a
través de una columna de gel de sílice (acetato de etilo: hexano
1:1). Las fracciones que contenían el compuesto deseado se
concentraron hasta un aceite amarillo que solidificó en reposo. El
material cristalino amarillo se suspendió en 30 ml de
CH_{2}Cl_{2} y hexano (3:7) a 0ºC. El precipitado se eliminó por
filtración y el filtrado se concentró hasta una espuma amarilla. El
residuo se suspendió en 10 ml de etanol, el cual se calentó a
reflujo y seguidamente se enfrió lentamente hasta temperatura
ambiente. El precipitado se recogió por filtración y se secó en un
horno de vacío a 60ºC para proporcionar 0,51 gramos (50%) del
producto reseñado en el subtítulo (100% ee) que presentaba una
pureza del 98,3% según el ensayo de potencia por HPLC.
Ejemplos
16-18
Se añadieron 0,5 ml de una suspensión de levadura
congelada que contenía el microorganismo de la Tabla 1 a
50 ml de medio de malta-levadura en un matraz de
250 ml. Después de 48 h de agitación, se añadió 1,0 ml del cultivo
a 50 ml adicionales del medio y se agitó durante 48 horas más. Se
añadió 3,4-metilendioxifenil acetona hasta una
concentración final de 10 gramos/litro junto con 1 ml glucosa al
10%. Los cultivos se incubaron y agitaron durante 24 horas,
seguidamente se analizaron por HPLC para detectar la presencia del
intermediario alcohólico quiral del Ejemplo 1.
| Ej.nº | Microorganismo | Fuente | \textamp Conversión | % EE | |
| 16 | Candida famata | (C.f.) | A.T.C.C. | 0,0 | - - - |
| 26418 | |||||
| 17 | Zygosaccharomyces rouxii | (Z.r.) | A.T.C.C. | 77,8 | 99,5 |
| 14462 | |||||
| 18 | Mortierrela isobellina | (M.i.) | N.R.R.L. | 1,7 | 94,3 |
| 1557 |
Se hidrogenó la
(R)-7-acetil-8,9-dihidro-8-metil-5-(4-nitrofenil)-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiacepina
(38,93 g) en 730 ml (19 volúmenes) de 2B-3 etanol utilizando 7,79 g de paladio sobre carbono al 10% y 1 atmósfera de hidrógeno. Cuando el análisis por HPLC indicó que el material de partida se había consumido, se eliminó el catalizador por filtración y el filtrado se evaporó para proporcionar 38,7 g de producto crudo. El producto crudo se disolvió en 220 ml (5,7 volúmenes) de agua/etanol 1:1 calentando a reflujo. La mezcla se dejó enfriar y el producto precipitó a una temperatura próxima a la temperatura ambiente. La suspensión resultante, espesa y difícil de agitar, se agitó a temperatura ambiente y seguidamente se enfrió en una baño de hielo/agua. El sólido se aisló por filtración y se secó en un horno de vacío a 55ºC durante una noche para proporcionar 31,6 g del producto purificado. Una segunda recristalización utilizando las mismas condiciones proporcionó 28,7 g (80%) de producto después de secar al vacío durante 3 días a 65ºC y 3 días a temperatura ambiente. El producto se secó muy lentamente y en ese momento todavía quedaba en la muestra un 1,6% de etanol. El análisis por difracción de rayos X (XRD), RMN en estado sólido (SSNMR) y calorimetría por exploración diferencial (DSC) indicó que se había formado el polimorfo de la forma I.
(38,93 g) en 730 ml (19 volúmenes) de 2B-3 etanol utilizando 7,79 g de paladio sobre carbono al 10% y 1 atmósfera de hidrógeno. Cuando el análisis por HPLC indicó que el material de partida se había consumido, se eliminó el catalizador por filtración y el filtrado se evaporó para proporcionar 38,7 g de producto crudo. El producto crudo se disolvió en 220 ml (5,7 volúmenes) de agua/etanol 1:1 calentando a reflujo. La mezcla se dejó enfriar y el producto precipitó a una temperatura próxima a la temperatura ambiente. La suspensión resultante, espesa y difícil de agitar, se agitó a temperatura ambiente y seguidamente se enfrió en una baño de hielo/agua. El sólido se aisló por filtración y se secó en un horno de vacío a 55ºC durante una noche para proporcionar 31,6 g del producto purificado. Una segunda recristalización utilizando las mismas condiciones proporcionó 28,7 g (80%) de producto después de secar al vacío durante 3 días a 65ºC y 3 días a temperatura ambiente. El producto se secó muy lentamente y en ese momento todavía quedaba en la muestra un 1,6% de etanol. El análisis por difracción de rayos X (XRD), RMN en estado sólido (SSNMR) y calorimetría por exploración diferencial (DSC) indicó que se había formado el polimorfo de la forma I.
Se hidrogenó la
(R)-7-acetil-8,9-dihidro-8-metil-5-(4-nitrofenil)-7H-1,3-dioxolo[4,5-H][2,3]benzodiacepina
(8,63 g) en 170 ml (19 volúmenes) de 2B-3 etanol
utilizando 0,86 g de paladio sobre carbono al 10% y 4,59 g de
carbonato de amonio en 5 ml de agua como fuente de transferencia de
hidrógeno. Cuando el análisis por HPLC indicó que el material de
partida se había consumido, se eliminó el catalizador por
filtración y el filtrado se evaporó para proporcionar 8,19 g
de producto crudo. El producto crudo se disolvió en 50 ml (6,0
volúmenes) de agua/etanol 1:1 calentando a reflujo. La mezcla se
dejó enfriar hasta temperatura ambiente y seguidamente se enfrió en
una baño de hielo/agua. El sólido se aisló por filtración y se secó
en un horno de vacío a 60ºC durante una noche para proporcionar
7,41 g (93%) del producto purificado. Los cristales grandes
contenían un 5,0% de etanol (GC) y un 4,2% de agua (KF). El
análisis por XRD, SSNMR y DSC indicó que se había formado el
polimorfo de la forma II.
Se hidrogenó la
(R)-7-acetil-8,9-dihidro-8-metil-5-(4-nitrofenil)-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiacepina
(2,04 g) en 20 ml (10 volúmenes) de 2B-3 etanol
utilizando 0,20 g de paladio sobre carbono al 10% y 1,47 g de
formiato de potasio en 4 ml de agua como fuente de transferencia de
hidrógeno. Cuando el análisis por HPLC indicó que el material de
partida se había consumido, se eliminó el catalizador por
filtración y el filtrado se evaporó para proporcionar 2,09 g
de producto crudo. El producto crudo se disolvió en 12 ml (6,0
volúmenes) de agua/etanol 1:1 calentando a reflujo. La mezcla se
dejó enfriar y se sembró con cristales de la forma II a
aproximadamente 40ºC. Después de alcanzar la temperatura ambiente,
la mezcla se enfrió en una baño de hielo/agua. El sólido se aisló
por filtración y se secó en un horno de vacío a 50ºC durante una 24
h para proporcionar 1,45 g (77%) del producto purificado. El
análisis mostró un 0,05% de etanol (GC) y un 0,75% de agua (KF). A
pesar de utilizar cristales de siembra del polimorfo de la forma
II, el análisis por XRD, SSNMR y DSC indicó que se había formado el
polimorfo de la forma III.
Se hidrogenó la
(R)-7-acetil-8,9-dihidro-8-metil-5-(4-nitrofenil)-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiacepina
(25,2 g) en 250 ml (10 volúmenes) de 2B-3 etanol
utilizando 2,0 g de paladio al 10% sobre carbono y 18,0 g de
formiato de potasio en 20 ml de agua como fuente de transferencia
de hidrógeno. Cuando el análisis por HPLC indicó que el material de
partida se había consumido, se eliminó el catalizador por
filtración. El filtrado se concentró por destilación hasta que
quedaban aproximadamente 70 ml (3 volúmenes) de etanol. Se añadió
agua (93 ml, 4 volúmenes) a la solución a reflujo. La mezcla se
dejó enfriar y se sembró con el producto cristalino del Ejemplo 9 a
80ºC. La suspensión resultante se dejó enfriar hasta temperatura
ambiente y se agitó durante una noche. El sólido se aisló por
filtración y se secó en un horno de vacío a 50ºC durante una 24 h
para proporcionar 19,8 g (85%) del producto purificado. El análisis
mostró un nivel no detectable de etanol (GC) y un 1,0% de agua
(KF).
El análisis por XRD, SSNMR y DSC indicó que se
había formado el polimorfo de la forma IV.
A una suspensión de virutas de magnesio (17 g) en
50 ml de tetrahidrofurano se le añadió, gota a gota, una solución
de
5-bromo-1,3-benzodioxol
(93,6 g). Después de finalizar la adición, la mezcla se diluyó con
250 ml de tetrahidrofurano y la mezcla resultante se agitó durante
una noche. Se transfirieron 13 ml de la solución (0,78 M) a un
matraz de fondo redondo que contenía ioduro de cobre (I) (0,12 g).
La mezcla resultante se enfrió hasta -50ºC y se añadió lentamente
una solución de óxido de (S)-(-)-propileno en 3 ml
de tetrahidrofurano y seguidamente se agitó 10 minutos. La mezcla se
diluyó con éter. La fase orgánica aislada se lavó con agua y
salmuera. El lavado acuoso se extrajo con éter (2x) y las soluciones
orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se
filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por
cromatografía en gel de sílice (éter al 50% en pentano) para
proporcionar 1,66 g del producto deseado (91%). El análisis quiral
por HPLC indicó que la pureza óptica del material era del
98,3%.
Formulación
farmacéutica
| Ingrediente activo | 1 mg | 10 | 50 | 100 |
| Almidón | 444,5 mg | 435,8 | 396,2 | 346,6 |
| Silicona líquida | 4,49 mg | 4,22 | 3,84 | 3,36 |
Los ingredientes se mezclaron y se introdujeron
en cápsulas de gelatina dura de tamaño 0 hasta un peso de relleno
de 450 mg.
Claims (4)
1. Forma física de
(R)-7-acetil-5-(4-aminofenil)-8,9-dihidro-8-metil-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiacepina,
que presenta un patrón de difracción en polvo de rayos X con
separaciones d a 12,78, 9,48, 8,99, 8,64, 8,23, 6,39, 6,27, 5,73,
4,01 y 3,96 \ring{A}.
2. Procedimiento para la preparación de una forma
física de
(R)-7-acetil-5-(4-aminofenil)-8,9-dihidro-8-metil-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiacepina
según la reivindicación 1, que comprende:
a) la reacción de un compuesto de fórmula
en la que Ms es metanosulfonilo, R es metilo, X
es acetilo y Arilo es p-nitrofenilo con sosa
cáustica para proporcionar un compuesto de fórmula
I
en la que R es metilo, X es acetilo y Arilo es
p-nitrofenilo;
b) la reducción del grupo
p-nitrofenilo del compuesto de fórmula I en un
grupo anilino utilizando formiato de potasio en presencia de paladio
sobre carbón como catalizador para proporcionar un compuesto de
fórmula I, en la que Arilo es p-aminofenilo; y
c) la cristalización del compuesto de fórmula I,
en la que Arilo es p-aminofenilo, a partir de una
mezcla de agua y etanol en la que el número de volúmenes de agua
por volumen de etanol es por lo menos de 1,1 a 1,0.
3. Composición farmacéutica que comprende una
forma física de
(R)-7-acetil-5-(4-aminofenil)-8,9-dihidro-8-metil-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiacepina
que presenta un patrón de difracción en polvo de rayos X con
separaciones d a 12,78, 9,48, 8,99, 8,64, 8,23, 6,39, 6,27, 5,73,
4,01 y 3,96 \ring{A} y un diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
4. Utilización de una forma física de
(R)-7-acetil-5-(4-aminofenil)-8,9-dihidro-8-metil-7H-1,3-dioxolo[4,5-H][2,3]benzodiacepina
que presenta un patrón de difracción en polvo de rayos X con
separaciones d a 12,78, 9,48, 8,99, 8,64, 8,23, 6,39, 6,27, 5,73,
4,01 y 3,96 \ring{A}, para la preparación de un medicamento para
utilizar como un antagonista de receptor AMPA.
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