JP3481019B2 - ジヒドロ−２，３−ベンゾジアゼピン誘導体を製造するための立体選択的方法 - Google Patents
ジヒドロ−２，３−ベンゾジアゼピン誘導体を製造するための立体選択的方法Info
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、あるジヒドロ−
２,３−ベンゾジアゼピン誘導体類を合成するための新
規な方法に関するものであり、鏡像異性体高純度かつ高
収率で該化合物を製造するための方法に特に適用され
る。また本発明は、該方法において有用な中間体に関す
る。
２,３−ベンゾジアゼピン誘導体類を合成するための新
規な方法に関するものであり、鏡像異性体高純度かつ高
収率で該化合物を製造するための方法に特に適用され
る。また本発明は、該方法において有用な中間体に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】米国特許第4,835,152号により、化合物
１−(４−アミノフェニル)−４−メチル−７,８−メチ
レンジオキシ−３,４−ジヒドロ−５Ｈ−２,３−ベンゾ
ジアゼピンが中枢神経系作用を有することが開示されて
いる。
１−(４−アミノフェニル)−４−メチル−７,８−メチ
レンジオキシ−３,４−ジヒドロ−５Ｈ−２,３−ベンゾ
ジアゼピンが中枢神経系作用を有することが開示されて
いる。
【０００３】欧州特許公開第EP-A1-0492485号により、
２,３−ベンゾジアゼピン誘導体類および他のジヒドロ
−２,３−ベンゾジアゼピン誘導体類もまた、中枢神経
系作用、特に筋肉弛緩および抗痙攣作用を有することが
開示されている。EP-A1-0492485において開示された化
合物は以下の一般式によって表される：
２,３−ベンゾジアゼピン誘導体類および他のジヒドロ
−２,３−ベンゾジアゼピン誘導体類もまた、中枢神経
系作用、特に筋肉弛緩および抗痙攣作用を有することが
開示されている。EP-A1-0492485において開示された化
合物は以下の一般式によって表される：
【０００４】
【化学式１１】
［式中、Ｒａは場合によりメトキシ、シアノ、カルボキ
シル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４
アルキル）アミノ、１−ピロリジニル、フタルイミドも
しくはフェニル基によってか、または１もしくはそれ以
上のハロゲンによって置換されているＣ１−６脂肪族ア
シル基を表すか；Ｒａはベンゾイル、シクロプロパンカ
ルボニル、Ｃ１−５アルキルカルバモイルまたはフェニ
ルカルバモイル基であるか；あるいは、Ｎ（３）および
Ｃ（４）原子間に２重結合が存在する時、Ｒａは存在せ
ず；Ｒ１は水素を意味するか；または、Ｎ（３）および
Ｃ（４）原子間に２重結合が存在する時、Ｒ１は存在せ
ず；Ｒ２はＣ１−３アルキル基を意味するか；あるい
は、Ｒ１およびＲ２は一緒になってメチレン基を表し、
かつＮ（３）およびＣ（４）原子間に２重結合が存在せ
ず；Ｒ３は水素またはＣ１−４脂肪族アシル基を意味
し；Ｒ４は水素；場合によりメトキシ、シアノ、カルボ
キシル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ
１−４アルキル）アミノ、１−ピロリジニル、フタルイ
ミドもしくはフェニル基によってか、または１もしくは
それ以上のハロゲンによって置換されているＣ１−６脂
肪族アシル基；ならびに、ベンゾイル、パルミトイル、
シクロプロパンカルボニル、Ｃ１−５アルキルカルバモ
イルまたはフェニルカルバモイル基を表し；点線は場合
により存在する原子価結合を表す（但し、Ｒ３およびＲ
４の両方が水素を表す時、Ｎ（３）およびＣ（４）間に
２重結合は存在しない）］
シル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４
アルキル）アミノ、１−ピロリジニル、フタルイミドも
しくはフェニル基によってか、または１もしくはそれ以
上のハロゲンによって置換されているＣ１−６脂肪族ア
シル基を表すか；Ｒａはベンゾイル、シクロプロパンカ
ルボニル、Ｃ１−５アルキルカルバモイルまたはフェニ
ルカルバモイル基であるか；あるいは、Ｎ（３）および
Ｃ（４）原子間に２重結合が存在する時、Ｒａは存在せ
ず；Ｒ１は水素を意味するか；または、Ｎ（３）および
Ｃ（４）原子間に２重結合が存在する時、Ｒ１は存在せ
ず；Ｒ２はＣ１−３アルキル基を意味するか；あるい
は、Ｒ１およびＲ２は一緒になってメチレン基を表し、
かつＮ（３）およびＣ（４）原子間に２重結合が存在せ
ず；Ｒ３は水素またはＣ１−４脂肪族アシル基を意味
し；Ｒ４は水素；場合によりメトキシ、シアノ、カルボ
キシル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ
１−４アルキル）アミノ、１−ピロリジニル、フタルイ
ミドもしくはフェニル基によってか、または１もしくは
それ以上のハロゲンによって置換されているＣ１−６脂
肪族アシル基；ならびに、ベンゾイル、パルミトイル、
シクロプロパンカルボニル、Ｃ１−５アルキルカルバモ
イルまたはフェニルカルバモイル基を表し；点線は場合
により存在する原子価結合を表す（但し、Ｒ３およびＲ
４の両方が水素を表す時、Ｎ（３）およびＣ（４）間に
２重結合は存在しない）］
【０００５】また、国際出願公開WO 92/11262号によ
り、中枢神経系作用、特に抗鬱および／または抗パーキ
ンソン病作用を有するあるジヒドロ−２,３−ベンゾジ
アゼピン誘導体類を開示している。該化合物を、Ｒ1が
水素を表し、Ｒ2がメチルを表し、Ｒaが水素または場合
によりカルボキシルもしくはＣ2-5アルコキシカルボニ
ル基により置換されたＣ1-4アルキル基を表し、Ｒ3が水
素を表し、そしてＲ4が脂肪族Ｃ1-6アシル、ベンゾイ
ル、もしくはフェニルアセチル基を表す上記の一般式
(Ａ)によって表すことができる。
り、中枢神経系作用、特に抗鬱および／または抗パーキ
ンソン病作用を有するあるジヒドロ−２,３−ベンゾジ
アゼピン誘導体類を開示している。該化合物を、Ｒ1が
水素を表し、Ｒ2がメチルを表し、Ｒaが水素または場合
によりカルボキシルもしくはＣ2-5アルコキシカルボニ
ル基により置換されたＣ1-4アルキル基を表し、Ｒ3が水
素を表し、そしてＲ4が脂肪族Ｃ1-6アシル、ベンゾイ
ル、もしくはフェニルアセチル基を表す上記の一般式
(Ａ)によって表すことができる。
【０００６】米国特許第4,853,152号、EP-A1-0492485号
およびWO 92/11262号において開示されている化合物
は、哺乳動物中枢神経系におけるリセプターのＡＭＰＡ
（α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルイソオキサ
ゾール−４−プロピオン酸）クラスの強力なアンタゴニ
ストであることが、現在知られている。該化合物は神経
保護物質として、特に抗痙攣物質として潜在的に広範囲
な用途を有する。従って、該化合物は癲癇、脳虚血、脳
および脊髄外傷、発作状態、パーキンソン病および筋萎
縮性側索硬化症の治療に有用であり得る。
およびWO 92/11262号において開示されている化合物
は、哺乳動物中枢神経系におけるリセプターのＡＭＰＡ
（α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルイソオキサ
ゾール−４−プロピオン酸）クラスの強力なアンタゴニ
ストであることが、現在知られている。該化合物は神経
保護物質として、特に抗痙攣物質として潜在的に広範囲
な用途を有する。従って、該化合物は癲癇、脳虚血、脳
および脊髄外傷、発作状態、パーキンソン病および筋萎
縮性側索硬化症の治療に有用であり得る。
【０００７】米国特許第4,835,152号、EP-A1-0492485号
およびWO 92/11262号において開示されているジヒドロ
−２,３−ベンゾジアゼピンは４位に不斉中心を有す
る。(Ｒ)鏡像異性体、例えば、(Ｒ)−７−アセチル−５
−(４−アミノフェニル)−８,９−ジヒドロ−８−メチ
ル−７Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−h][２,３]ベンゾ
ジアゼピン［また、(Ｒ)−１−(４−アミノフェニル)−
３−アセチル−４−メチル−７,８−メチレンジオキシ
−３,４−ジヒドロ−５Ｈ−２,３−ベンゾジアゼピンと
しても知られている］は、(Ｓ)鏡像異性体よりも強力で
あることが現在知られている。
およびWO 92/11262号において開示されているジヒドロ
−２,３−ベンゾジアゼピンは４位に不斉中心を有す
る。(Ｒ)鏡像異性体、例えば、(Ｒ)−７−アセチル−５
−(４−アミノフェニル)−８,９−ジヒドロ−８−メチ
ル−７Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−h][２,３]ベンゾ
ジアゼピン［また、(Ｒ)−１−(４−アミノフェニル)−
３−アセチル−４−メチル−７,８−メチレンジオキシ
−３,４−ジヒドロ−５Ｈ−２,３−ベンゾジアゼピンと
しても知られている］は、(Ｓ)鏡像異性体よりも強力で
あることが現在知られている。
【０００８】 米国特許第４，８３５，１５２号、ＥＰ
―Ａ１―０４９２４８５号およびＷＯ９２／１１２６２
号により、ジヒドロ−２，３−ベンゾジアゼピン類を製
造するための合成経路が開示されている。該経路におい
て、無機もしくは有機−無機のおよび／または水素化金
属コンプレックス（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）
を用いて、対応する２，３−ベンゾジアゼピン化合物を
選択的に還元し、次いで所望により光学活性型を分離す
ることによって、ジヒドロ−２，３−ベンゾジアゼピン
環を形成する。
―Ａ１―０４９２４８５号およびＷＯ９２／１１２６２
号により、ジヒドロ−２，３−ベンゾジアゼピン類を製
造するための合成経路が開示されている。該経路におい
て、無機もしくは有機−無機のおよび／または水素化金
属コンプレックス（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）
を用いて、対応する２，３−ベンゾジアゼピン化合物を
選択的に還元し、次いで所望により光学活性型を分離す
ることによって、ジヒドロ−２，３−ベンゾジアゼピン
環を形成する。
【０００９】米国特許第4,835,152号、EP-A1-0492485号
およびWO 92/11262号において開示されているジヒドロ
−２,３−ベンゾジアゼピン類およびある他のジヒドロ
−２,３−ベンゾジアゼピン類の(Ｒ)鏡像異性体の製造
について、見事な立体選択的合成が今発見された。
およびWO 92/11262号において開示されているジヒドロ
−２,３−ベンゾジアゼピン類およびある他のジヒドロ
−２,３−ベンゾジアゼピン類の(Ｒ)鏡像異性体の製造
について、見事な立体選択的合成が今発見された。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、一般式：
【００１１】
【化１２】
［式中、Ｒは水素またはＣ1〜Ｃ10アルキルであり；Ｘ
は水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、アシル、アリール、また
はカルボキシルもしくはそれらの置換誘導体である］
は水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、アシル、アリール、また
はカルボキシルもしくはそれらの置換誘導体である］
【００１２】を有する化合物の製造のための方法を提供
する。
する。
【００１３】 新規な自明でない中間体化合物を該方法
の間に形成し、このことによりさらに標記化合物の効率
良い合成が可能となる。開示する新規な中間体の幾つか
には、以下のヘミケタールおよびヒドラゾン化合物が含
まれる：
の間に形成し、このことによりさらに標記化合物の効率
良い合成が可能となる。開示する新規な中間体の幾つか
には、以下のヘミケタールおよびヒドラゾン化合物が含
まれる：
【００１４】
【化１３】
［式中、Ｚはメシレートのような脱離原子または基を表
す］
す］
【００１５】ＲおよびＸ部分は本明細書を通して同一の
意味を有することを記しておく。
意味を有することを記しておく。
【００１６】
【課題を解決するための手段】従って、ジヒドロ−２,
３−ベンゾジアゼピン誘導体類を形成する新規な立体選
択的方法を提供することが本発明の目的である。別の目
的は、先に開示されたものより少ない工程かつ少ない浪
費でもって高収率かつ鏡像異性体高純度が得られる、効
率が良くて経済的なジヒドロ−２,３−ベンゾジアゼピ
ン誘導体類を形成する方法を提供することである。
３−ベンゾジアゼピン誘導体類を形成する新規な立体選
択的方法を提供することが本発明の目的である。別の目
的は、先に開示されたものより少ない工程かつ少ない浪
費でもって高収率かつ鏡像異性体高純度が得られる、効
率が良くて経済的なジヒドロ−２,３−ベンゾジアゼピ
ン誘導体類を形成する方法を提供することである。
【００１７】別の目的は、ジヒドロ−２,３−ベンゾジ
アゼピン類の合成の間に形成される新規な中間体化合物
を提供することである。他の目的は以下の説明を読むと
明らかになるであろう。
アゼピン類の合成の間に形成される新規な中間体化合物
を提供することである。他の目的は以下の説明を読むと
明らかになるであろう。
【００１８】一つの態様より、本発明は、一般式：
【化１４】
［式中、Ｒは水素またはＣ1〜Ｃ10アルキルであり；Ｘ
は水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、アシル、アリール、カル
ボキシルもしくはそれらの置換誘導体、または保護基で
ある］
は水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、アシル、アリール、カル
ボキシルもしくはそれらの置換誘導体、または保護基で
ある］
【００１９】を有する化合物またはその薬学的に許容し
得る塩を製造するための方法を提供し、該方法は、一般
式：
得る塩を製造するための方法を提供し、該方法は、一般
式：
【００２０】
【化１５】
［式中、Ｚは脱離原子または基を表す］
【００２１】を有する化合物を環化して一般式Ｉを有す
る化合物を産生し、その後所望により、式Ｉの化合物を
別の式Ｉの化合物に変換するおよび／または薬学的に許
容し得る塩を形成することを含んでなる。本発明に従う
方法によって、高収率かつ鏡像異性体的高純度で式Ｉの
化合物を製造し得ることが見出された。
る化合物を産生し、その後所望により、式Ｉの化合物を
別の式Ｉの化合物に変換するおよび／または薬学的に許
容し得る塩を形成することを含んでなる。本発明に従う
方法によって、高収率かつ鏡像異性体的高純度で式Ｉの
化合物を製造し得ることが見出された。
【００２２】本明細書中において用いる用語「Ｃ1〜Ｃ
10アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖ま
たは分枝鎖状アルキルを表す。典型的な直鎖または分枝
鎖状Ｃ1〜Ｃ10アルキル基には、メチル、エチル、n−プ
ロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−
ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、n−
ヘキシル、２−メチルペンチル、n−オクチル、デシル
等が含まれる。用語「Ｃ1〜Ｃ10アルキル」は、その中
に用語「Ｃ1〜Ｃ4アルキル」および「Ｃ1〜Ｃ6アルキ
ル」を包含する。
10アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖ま
たは分枝鎖状アルキルを表す。典型的な直鎖または分枝
鎖状Ｃ1〜Ｃ10アルキル基には、メチル、エチル、n−プ
ロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−
ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、n−
ヘキシル、２−メチルペンチル、n−オクチル、デシル
等が含まれる。用語「Ｃ1〜Ｃ10アルキル」は、その中
に用語「Ｃ1〜Ｃ4アルキル」および「Ｃ1〜Ｃ6アルキ
ル」を包含する。
【００２３】 用語「アリール」は、フェニル、チエニ
ル、フリル、ピリジル、イミダゾリルのような芳香族部
分、ならびにナフチル、フタラジニル、キノリル、フル
オレニル、アントリルおよびフェナントリルのような多
核芳香族部分を表す。用語「置換アリール」は、ハロゲ
ン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、カルボキシ、アセチル、ホ
ルミル、カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、アミ
ノ、アミノメチルおよびトリフルオロメチルからなる群
から選択される１またはそれ以上の部分で置換されたア
リール基を表す。置換アリール基の例として、４−メチ
ルフェニル、２−メチルフェニル、４−メトキシフェニ
ル、４−（ｉ−プロピル）フェニル、４−シクロペンチ
ルフェニル、４−（ｔ−ブチル）フェニル、４−アセチ
ルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−ク
ロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ヨードフェニ
ル、６−ブロモナフチル、３，４−（メチレンジオキ
シ）フェニル、インダニル、１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフチル、および１，２，４，４−テトラメチル−
１，２，３，４−テトラヒドロナフチルが挙げられる。
ル、フリル、ピリジル、イミダゾリルのような芳香族部
分、ならびにナフチル、フタラジニル、キノリル、フル
オレニル、アントリルおよびフェナントリルのような多
核芳香族部分を表す。用語「置換アリール」は、ハロゲ
ン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、カルボキシ、アセチル、ホ
ルミル、カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、アミ
ノ、アミノメチルおよびトリフルオロメチルからなる群
から選択される１またはそれ以上の部分で置換されたア
リール基を表す。置換アリール基の例として、４−メチ
ルフェニル、２−メチルフェニル、４−メトキシフェニ
ル、４−（ｉ−プロピル）フェニル、４−シクロペンチ
ルフェニル、４−（ｔ−ブチル）フェニル、４−アセチ
ルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−ク
ロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ヨードフェニ
ル、６−ブロモナフチル、３，４−（メチレンジオキ
シ）フェニル、インダニル、１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフチル、および１，２，４，４−テトラメチル−
１，２，３，４−テトラヒドロナフチルが挙げられる。
【００２４】 用語「アシル」は、カルボニル基に結合
した水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基またはヘテロ原子（例
えば、アミド基中にある窒素）を表す。典型的なアシル
基には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、バレリル、ヘキサノイル、カルバモイル、Ｎ−メチ
ルカルバモイルおよびウレイドが含まれる。
した水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基またはヘテロ原子（例
えば、アミド基中にある窒素）を表す。典型的なアシル
基には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、バレリル、ヘキサノイル、カルバモイル、Ｎ−メチ
ルカルバモイルおよびウレイドが含まれる。
【００２５】本明細書を通して式中に用いる「アリー
ル」は非置換または置換アリール基を表す。アリール値
の例として、p−ニトロフェニル、p−アミノフェニルお
よびp−(Ｃ1〜Ｃ6アルカノイルアミノ)フェニルのよう
なp−(保護アミノ)フェニル、例えばp−アセチルアミノ
フェニルが挙げられる。適当な保護基の例を、ＭcＯmie
の「有機化学における保護基（Protective Groups in O
rganic Chemistry）」［Phenum Press, N.Y. 1973］お
よびＧreeneとＷutzの「有機合成における保護基（Prot
ective Groups in Organic Synthesis）第２版」［John
Wiley and Sons, N.Y. 1991］中に見付けることができ
る。
ル」は非置換または置換アリール基を表す。アリール値
の例として、p−ニトロフェニル、p−アミノフェニルお
よびp−(Ｃ1〜Ｃ6アルカノイルアミノ)フェニルのよう
なp−(保護アミノ)フェニル、例えばp−アセチルアミノ
フェニルが挙げられる。適当な保護基の例を、ＭcＯmie
の「有機化学における保護基（Protective Groups in O
rganic Chemistry）」［Phenum Press, N.Y. 1973］お
よびＧreeneとＷutzの「有機合成における保護基（Prot
ective Groups in Organic Synthesis）第２版」［John
Wiley and Sons, N.Y. 1991］中に見付けることができ
る。
【００２６】 Ｒは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、例えばメ
チルを表すのが好ましい。Ｘ基の例として、水素、ホル
ミル、アセチル、プロピオニルおよびＮ−メチルカルバ
モイルが挙げられる。Ｘは、場合によりメトキシ、シア
ノ、カルボキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミ
ノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、１−ピロリジニ
ル、フタルイミドもしくはフェニル基によって置換され
るか、または１もしくはそれ以上のハロゲンによって置
換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族アシル基を表すのが好まし
く、またはＲはベンゾイル、シクロプロパンカルボニ
ル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルカルバモイルまたはフェニルカ
ルバモイル基である。
チルを表すのが好ましい。Ｘ基の例として、水素、ホル
ミル、アセチル、プロピオニルおよびＮ−メチルカルバ
モイルが挙げられる。Ｘは、場合によりメトキシ、シア
ノ、カルボキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミ
ノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、１−ピロリジニ
ル、フタルイミドもしくはフェニル基によって置換され
るか、または１もしくはそれ以上のハロゲンによって置
換されたＣ１〜Ｃ６脂肪族アシル基を表すのが好まし
く、またはＲはベンゾイル、シクロプロパンカルボニ
ル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルカルバモイルまたはフェニルカ
ルバモイル基である。
【００２７】 Ｚによって表される脱離原子または基
は、例えば、ハロゲン原子もしくは有機スルホニルオキ
シ基であってよいか、またはＺがヒドロキシを表す対応
する式ＩＩＩの化合物からインサイトゥで生成してもよ
い。Ｚがハロゲン原子を表す時、特にＺ基は塩素および
臭素である。
は、例えば、ハロゲン原子もしくは有機スルホニルオキ
シ基であってよいか、またはＺがヒドロキシを表す対応
する式ＩＩＩの化合物からインサイトゥで生成してもよ
い。Ｚがハロゲン原子を表す時、特にＺ基は塩素および
臭素である。
【００２８】 Ｚによって表される有機スルホニルオキ
シ基は、例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルカンスルホニルオキシ
基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、またはフ
ェニルスルホニルオキシ基（ここで、フェニル基はＣ１
〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ニ
トロ、およびハロＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択
された１または２個の置換基によって置換されたかもし
くは置換されていない）であってよい。特にＺ基はメタ
ンスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ、ｐ−
トルエンスルホニルオキシおよびｐ−ニトロフェニルス
ルホニルオキシである。
シ基は、例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルカンスルホニルオキシ
基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、またはフ
ェニルスルホニルオキシ基（ここで、フェニル基はＣ１
〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ニ
トロ、およびハロＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択
された１または２個の置換基によって置換されたかもし
くは置換されていない）であってよい。特にＺ基はメタ
ンスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ、ｐ−
トルエンスルホニルオキシおよびｐ−ニトロフェニルス
ルホニルオキシである。
【００２９】Ｚがハロゲン原子である式VIIIの化合物よ
りむしろ、Ｚが有機スルホニルオキシ基である式VIIIの
化合物を環化することによって、ずっと良い収率が得ら
れることが見出された。Ｚがハロゲン原子または有機ス
ルホニルオキシ基を表す時、アルカリ金属の水酸化物、
例えば水酸化ナトリウムまたはカリウム；アルカリ金属
の炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムまたはカリウム；アル
カリ金属の水素化物、例えば水素化ナトリウムまたはカ
リウム；およびアルカリ金属のアルコキシド、例えばリ
チウム、ナトリウムまたはカリウム t−ブトキシドから
選択された塩基の存在下で環化を行うのが好ましい。−
３０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃の範囲内の温度
でこの方法を行うのが好都合である。適当な溶媒には、
メタノールまたはエタノールのようなアルカノール、お
よびテトラヒドロフランのようなエーテルが含まれる。
りむしろ、Ｚが有機スルホニルオキシ基である式VIIIの
化合物を環化することによって、ずっと良い収率が得ら
れることが見出された。Ｚがハロゲン原子または有機ス
ルホニルオキシ基を表す時、アルカリ金属の水酸化物、
例えば水酸化ナトリウムまたはカリウム；アルカリ金属
の炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムまたはカリウム；アル
カリ金属の水素化物、例えば水素化ナトリウムまたはカ
リウム；およびアルカリ金属のアルコキシド、例えばリ
チウム、ナトリウムまたはカリウム t−ブトキシドから
選択された塩基の存在下で環化を行うのが好ましい。−
３０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃の範囲内の温度
でこの方法を行うのが好都合である。適当な溶媒には、
メタノールまたはエタノールのようなアルカノール、お
よびテトラヒドロフランのようなエーテルが含まれる。
【００３０】Ｚが脱離原子または基を表す式VIIIの化合
物を、アジドジカルボキシレートエステルの存在下で、
例えばＺがヒドロキシル基を表す式VIIIの化合物をトリ
アリールホスフィンと反応させることによってインサイ
トゥで生成してもよい。この反応は周知のミツノブ反応
に類似している。好ましくは、トリアリールホスフィン
はトリフェニルホスフィンであり、アゾジカルボキシレ
ートエステルはジエチルアゾジカルボキシレートであ
る。−３０〜１００℃、好ましくは−１０〜５０℃の範
囲内の温度で該方法を行なうのが好都合である。適当な
溶媒にはテトラヒドロフランのようなエーテルが含まれ
る。この場合、Ｚによって表される脱離基はトリフェニ
ルホスホニルオキシのようなトリアリールホスホニルオ
キシ基であると認識されるであろう。
物を、アジドジカルボキシレートエステルの存在下で、
例えばＺがヒドロキシル基を表す式VIIIの化合物をトリ
アリールホスフィンと反応させることによってインサイ
トゥで生成してもよい。この反応は周知のミツノブ反応
に類似している。好ましくは、トリアリールホスフィン
はトリフェニルホスフィンであり、アゾジカルボキシレ
ートエステルはジエチルアゾジカルボキシレートであ
る。−３０〜１００℃、好ましくは−１０〜５０℃の範
囲内の温度で該方法を行なうのが好都合である。適当な
溶媒にはテトラヒドロフランのようなエーテルが含まれ
る。この場合、Ｚによって表される脱離基はトリフェニ
ルホスホニルオキシのようなトリアリールホスホニルオ
キシ基であると認識されるであろう。
【００３１】本発明に従う方法は、アリールがｐ−アミ
ノフェニルを表す式（Ｉ）の化合物を製造するために特
に興味がある。該化合物を、アリールがｐ−ニトロフェ
ニル、ｐ−アミノフェニル、またはｐ−(保護アミノ)フ
ェニルを表す一般式VIIIで示される化合物を環化し、そ
の後必要により、（a）ｐ−ニトロフェニル基を還元し
てｐ−アミノフェニル基を産生するか、または（b）ｐ
−(保護アミノ)フェニル基を脱保護してｐ−アミノフェ
ニル基を産生することによって製造するのが好ましい。
ノフェニルを表す式（Ｉ）の化合物を製造するために特
に興味がある。該化合物を、アリールがｐ−ニトロフェ
ニル、ｐ−アミノフェニル、またはｐ−(保護アミノ)フ
ェニルを表す一般式VIIIで示される化合物を環化し、そ
の後必要により、（a）ｐ−ニトロフェニル基を還元し
てｐ−アミノフェニル基を産生するか、または（b）ｐ
−(保護アミノ)フェニル基を脱保護してｐ−アミノフェ
ニル基を産生することによって製造するのが好ましい。
【００３２】好ましい態様によると、本発明は、Ｒがメ
チルであり、Ｘが水素、ホルミル、アセチル、プロピオ
ニルもしくはＮ−メチルカルバモイルを表す一般式Ｉを
有する化合物またはその薬学的に許容し得る塩を製造す
るための方法を提供し、該方法は、Ｒがメチルであり、
Ｘが水素、ホルミル、アセチル、プロピオニル、Ｎ−メ
チルカルバモイル、または保護基であり、アリールがｐ
−ニトロフェニル、ｐ−アミノフェニル、またはｐ−
(保護アミノ)フェニルである一般式VIIIを有する化合物
を環化し、その後必要により、 （a）ｐ−ニトロフェニル基を還元してｐ−アミノフェ
ニル基を産生し； （b）ｐ−(保護アミノ)フェニル基を脱保護してｐ−ア
ミノフェニル基を産生し； （c）Ｘによって表される保護基を除去して、Ｘが水素
である式Ｉの化合物を産生し；および／または （d）Ｘが水素である式Ｉの化合物をアシル化して、Ｘ
がホルミル、アセチル、プロピオニル、Ｎ−メチルカル
バモイルである式Ｉの化合物を産生する； ことを含んでなり、そして所望により薬学的に許容し得
る塩を形成することを含んでなる方法を提供する。
チルであり、Ｘが水素、ホルミル、アセチル、プロピオ
ニルもしくはＮ−メチルカルバモイルを表す一般式Ｉを
有する化合物またはその薬学的に許容し得る塩を製造す
るための方法を提供し、該方法は、Ｒがメチルであり、
Ｘが水素、ホルミル、アセチル、プロピオニル、Ｎ−メ
チルカルバモイル、または保護基であり、アリールがｐ
−ニトロフェニル、ｐ−アミノフェニル、またはｐ−
(保護アミノ)フェニルである一般式VIIIを有する化合物
を環化し、その後必要により、 （a）ｐ−ニトロフェニル基を還元してｐ−アミノフェ
ニル基を産生し； （b）ｐ−(保護アミノ)フェニル基を脱保護してｐ−ア
ミノフェニル基を産生し； （c）Ｘによって表される保護基を除去して、Ｘが水素
である式Ｉの化合物を産生し；および／または （d）Ｘが水素である式Ｉの化合物をアシル化して、Ｘ
がホルミル、アセチル、プロピオニル、Ｎ−メチルカル
バモイルである式Ｉの化合物を産生する； ことを含んでなり、そして所望により薬学的に許容し得
る塩を形成することを含んでなる方法を提供する。
【００３３】p−ニトロフェニル基におけるニトロ基
を、当分野で既知の方法（例えば、EP-A1-492485号に記
載の方法）によって還元させることができる。従って、
該ニトロ基をラネーニッケル触媒の存在下におけるヒド
ラジンまたはヒドラジン水和物との反応により還元させ
ることができる。別法として、パラジウム炭のような第
VIII族の金属触媒の存在下において、水素、ギ酸、ギ酸
アンモニウム、ギ酸トリエチルアンモニウムのようなギ
酸トリアルキルアンモニウム、またはギ酸ナトリウムも
しくはギ酸カリウムのようなアルカリ金属のギ酸塩との
反応により、該ニトロ基を還元する。適当な溶媒には、
メタノール、エタノールもしくはイソプロパノールのよ
うなアルコール、およびテトラヒドロフランのようなエ
ーテル、またはアセトンが含まれる。−１０〜１２０℃
の範囲内の温度で還元を行うのが好都合である。
を、当分野で既知の方法（例えば、EP-A1-492485号に記
載の方法）によって還元させることができる。従って、
該ニトロ基をラネーニッケル触媒の存在下におけるヒド
ラジンまたはヒドラジン水和物との反応により還元させ
ることができる。別法として、パラジウム炭のような第
VIII族の金属触媒の存在下において、水素、ギ酸、ギ酸
アンモニウム、ギ酸トリエチルアンモニウムのようなギ
酸トリアルキルアンモニウム、またはギ酸ナトリウムも
しくはギ酸カリウムのようなアルカリ金属のギ酸塩との
反応により、該ニトロ基を還元する。適当な溶媒には、
メタノール、エタノールもしくはイソプロパノールのよ
うなアルコール、およびテトラヒドロフランのようなエ
ーテル、またはアセトンが含まれる。−１０〜１２０℃
の範囲内の温度で還元を行うのが好都合である。
【００３４】 ｐ−（保護アミノ）フェニル基における
保護基を常法により除去することができる。例えば、Ｃ
１−６アルカノイル基を、鉱酸（例えば、塩酸）の存在
下における加水分解によって除去する。ＥＰ―Ａ１―４
９２４８５号に記載のように、Ｘが水素である式Ｉの化
合物をアシル化して、Ｘがホルミル、アセチル、プロピ
オニルまたはＮ−メチルカルバモイルのようなアシル基
である式Ｉの化合物を産生することができる。
保護基を常法により除去することができる。例えば、Ｃ
１−６アルカノイル基を、鉱酸（例えば、塩酸）の存在
下における加水分解によって除去する。ＥＰ―Ａ１―４
９２４８５号に記載のように、Ｘが水素である式Ｉの化
合物をアシル化して、Ｘがホルミル、アセチル、プロピ
オニルまたはＮ−メチルカルバモイルのようなアシル基
である式Ｉの化合物を産生することができる。
【００３５】Ｚがヒドロキシル基または脱離原子もしく
は基を表す式VIIIの化合物は新規であると信じられ、本
発明のさらなる態様として提供される。一般式VIIIの化
合物を、メチレンジオキシフェニルアセトン誘導体から
出発する、多工程の方法により製造することができる。
は基を表す式VIIIの化合物は新規であると信じられ、本
発明のさらなる態様として提供される。一般式VIIIの化
合物を、メチレンジオキシフェニルアセトン誘導体から
出発する、多工程の方法により製造することができる。
【００３６】故に別の態様によると、本発明は、一般
式：
式：
【００３７】
【化１６】
［式中、Ｒは水素またはＣ1〜Ｃ10アルキルであり；そ
してＸは水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、アシル、アリー
ル、カルボキシルまたはそれらの置換誘導体である］
してＸは水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、アシル、アリー
ル、カルボキシルまたはそれらの置換誘導体である］
【００３８】を有する化合物を製造するための方法を提
供し、該方法は以下の工程を含んでなる： a）式：
供し、該方法は以下の工程を含んでなる： a）式：
【００３９】
【化１７】
【００４０】を有する化合物をある量用意し；
b）式IIの化合物を不斉に還元して、式：
【００４１】
【化１８】
【００４２】を有する化合物を産生し；
c）式IIIの化合物を式アリールＣＨＯで示されるアリー
ルアルデヒド化合物と反応させて、式：
ルアルデヒド化合物と反応させて、式：
【００４３】
【化１９】
【００４４】を有するイソクロマン化合物を産生し；
d）式IVの化合物を酸化剤と反応させて、式：
【００４５】
【化２０】
【００４６】で示される化合物を産生し；
e）式Vの化合物を式Ｈ2ＮＮＨＸで示されるヒドラジド
誘導体と反応させて、式：
誘導体と反応させて、式：
【００４７】
【化２１】
【００４８】で示される化合物を産生し；そして
f）式VIの化合物を（i）ハロゲン化スルホニル試薬およ
び塩基と反応させて中間体スルホネートを形成し、次い
で得られたスルホネートを強塩基と反応させるか、また
は（ii）直接ミツノブ環化によって式Ｉの化合物を産生
する。
び塩基と反応させて中間体スルホネートを形成し、次い
で得られたスルホネートを強塩基と反応させるか、また
は（ii）直接ミツノブ環化によって式Ｉの化合物を産生
する。
【００４９】本発明の新規な方法は、より少ない工程、
高い収率および立体選択性の合成を提供し、重金属を生
成せずに全体の浪費もかなり小さくおさえる。該方法に
は、好ましい異性体（この場合、最終生成物について
(Ｒ)または(−)鏡像異性体）に立体化学をあてがった初
期の鏡像異性体選択的還元工程が含まれる。
高い収率および立体選択性の合成を提供し、重金属を生
成せずに全体の浪費もかなり小さくおさえる。該方法に
は、好ましい異性体（この場合、最終生成物について
(Ｒ)または(−)鏡像異性体）に立体化学をあてがった初
期の鏡像異性体選択的還元工程が含まれる。
【００５０】好ましい方法は、初期にケトンのアルコー
ルへのキラル還元を伴う。ヒドラジン試薬を導入し、環
を開いて必要な窒素成分を加える前に、多段階方法にお
いて置換基を加えて、ベンゾ−縮合ピラン環を閉じる。
最終的には、強塩基を加えることで第２環を閉じ、その
化合物を還元して、所望の化合物を形成する。
ルへのキラル還元を伴う。ヒドラジン試薬を導入し、環
を開いて必要な窒素成分を加える前に、多段階方法にお
いて置換基を加えて、ベンゾ−縮合ピラン環を閉じる。
最終的には、強塩基を加えることで第２環を閉じ、その
化合物を還元して、所望の化合物を形成する。
【００５１】最も好ましくは、キラル還元工程が式
（Ｉ）で示される化合物のケトンからの合成における最
初の工程である。キラル還元は、特定の化学的なものを
使用することにより、また好ましくは、以下に開示する
ような生物学的薬剤を使用することにより行うことがで
きる。該方法では初期に立体化学を固定することが有利
であって、後の工程を鏡像異性体として比較的純粋な物
質で行えるようにする。このことは、処理量および鏡像
異性体純度の両方を増大する。
（Ｉ）で示される化合物のケトンからの合成における最
初の工程である。キラル還元は、特定の化学的なものを
使用することにより、また好ましくは、以下に開示する
ような生物学的薬剤を使用することにより行うことがで
きる。該方法では初期に立体化学を固定することが有利
であって、後の工程を鏡像異性体として比較的純粋な物
質で行えるようにする。このことは、処理量および鏡像
異性体純度の両方を増大する。
【００５２】該方法の最初の工程は、３,４−メチレン
ジオキシフェニルアセトンのキラル還元を伴って、鏡像
異性体として実質的に純粋な１,２−メチレンジオキシ
ベンゼンのアルコール誘導体を製造する。好ましくは、
形成する鏡像異性体が該アルコールのＳまたは（＋）立
体異性体である。最も好ましい出発化合物は３,４−メ
チレンジオキシフェニルアセトンである。
ジオキシフェニルアセトンのキラル還元を伴って、鏡像
異性体として実質的に純粋な１,２−メチレンジオキシ
ベンゼンのアルコール誘導体を製造する。好ましくは、
形成する鏡像異性体が該アルコールのＳまたは（＋）立
体異性体である。最も好ましい出発化合物は３,４−メ
チレンジオキシフェニルアセトンである。
【００５３】あるいはまた、その最初の工程は、１,２
−メチレンジオキシベンゼンのハロ誘導体と鏡像異性体
に富むエポキシドとの結合を伴い得る。このことはま
た、鏡像異性体として非常に富む１,２−メチレンジオ
キシベンゼンのアルコール誘導体の産生を引き起こす結
果となる。
−メチレンジオキシベンゼンのハロ誘導体と鏡像異性体
に富むエポキシドとの結合を伴い得る。このことはま
た、鏡像異性体として非常に富む１,２−メチレンジオ
キシベンゼンのアルコール誘導体の産生を引き起こす結
果となる。
【００５４】キラル還元の最初の工程を行うのに使用す
る物質は、化学的なものまたは好ましくは生物学なもの
のいずれかであり得る。生物学的薬剤の場合、好ましい
薬剤は還元酵素であり、最も好ましくはジゴサッカロミ
セス(Ｚygosaccharomyces)群から得られる酵母である。
使用することのできる他の生物学的薬剤には、以下のも
のが包含される：ピヒア・フェルメンタンス(Ｐichia f
ermentans)、エンドマイコプシス・フィブリゲラ(Ｅndo
mycopsis fibuligera)、ネマトスポラ・コリリ(Ｎemato
spora coryli)、サッカロミセス・スピリトゥス(Ｓacch
aromyces sp.)、カンジダ・ファマタ(Ｃandida famat
a)、サッカロミセス・パストリアナス、サッカロミセス
・セレビシェ、サッカロミセス・ウヴァルム(Ｓaccharo
myces uvarum)、カンジダ・ユチリス、サッカロミセス
・グロボサス(Ｓaccharomyces globosus)、クリュヴェ
ロミセス・ドブザンスク(Ｋluyveromyces dobzhansk)、
クリュヴェロミセス・ラクティス(Ｋluyveromyces lact
is)、カンジダ・アルビカンス、パン酵母、ジゴサッカ
ロミセス・ルキシ(Ｚygosaccharomyces rouxii)、ラク
トバシルス・アシドフィルス(Ｌactobacillus acidophi
lus)、アウレオバシジウム・プルランス、モルチエレラ
・イサベリナ(Ｍortierella isabellina)、リゾプス・
オリゼ、クレッケラ・ヤヴァニカ(Ｋloeckera javanic
a)、ハンセニアスポラ・ヴァルビエンシス(Ｈanseniasp
ora valbyensis)、オクトスポロミセス・オクトスポリ
(Ｏctosporomyces octospori)、カンジダ・ギリエルモ
ンディ(Ｃandida guilliermondi)、カンジダ・パロプシ
ロシス、カンジダ・トロピカリス、トルロプシス・タボ
アダエ(Ｔorulopsis taboadae)、トルロプシス・エタノ
リトレランス(Ｔorulopsis ethanolitolerans)、トルロ
プシス・プタルミガニ(Ｔorulopsis ptarmiganii)、ト
ルロプシス・ソノレンシス(Ｔorulopsis sonorensis)、
トリゴノプシス・ヴァリアビリス(Ｔrigonopsis variab
ilis)、トルロプシス・エノキ(Ｔorulopsis enokii)、
トルロプシス・メタノテルモ(Ｔorulopsis methanother
mo)、ＳＡＦ インスタント酵母(instant yeast)、アッ
シュランド不活性酵母(ashland yeast intact.)、カン
ジダ・ボイディニ(Ｃandida boidinii)、カンジダ・ブ
ランキ(Ｃandida blankii)およびレッド・スター(Ｒed
Ｓtar)酵母。
る物質は、化学的なものまたは好ましくは生物学なもの
のいずれかであり得る。生物学的薬剤の場合、好ましい
薬剤は還元酵素であり、最も好ましくはジゴサッカロミ
セス(Ｚygosaccharomyces)群から得られる酵母である。
使用することのできる他の生物学的薬剤には、以下のも
のが包含される：ピヒア・フェルメンタンス(Ｐichia f
ermentans)、エンドマイコプシス・フィブリゲラ(Ｅndo
mycopsis fibuligera)、ネマトスポラ・コリリ(Ｎemato
spora coryli)、サッカロミセス・スピリトゥス(Ｓacch
aromyces sp.)、カンジダ・ファマタ(Ｃandida famat
a)、サッカロミセス・パストリアナス、サッカロミセス
・セレビシェ、サッカロミセス・ウヴァルム(Ｓaccharo
myces uvarum)、カンジダ・ユチリス、サッカロミセス
・グロボサス(Ｓaccharomyces globosus)、クリュヴェ
ロミセス・ドブザンスク(Ｋluyveromyces dobzhansk)、
クリュヴェロミセス・ラクティス(Ｋluyveromyces lact
is)、カンジダ・アルビカンス、パン酵母、ジゴサッカ
ロミセス・ルキシ(Ｚygosaccharomyces rouxii)、ラク
トバシルス・アシドフィルス(Ｌactobacillus acidophi
lus)、アウレオバシジウム・プルランス、モルチエレラ
・イサベリナ(Ｍortierella isabellina)、リゾプス・
オリゼ、クレッケラ・ヤヴァニカ(Ｋloeckera javanic
a)、ハンセニアスポラ・ヴァルビエンシス(Ｈanseniasp
ora valbyensis)、オクトスポロミセス・オクトスポリ
(Ｏctosporomyces octospori)、カンジダ・ギリエルモ
ンディ(Ｃandida guilliermondi)、カンジダ・パロプシ
ロシス、カンジダ・トロピカリス、トルロプシス・タボ
アダエ(Ｔorulopsis taboadae)、トルロプシス・エタノ
リトレランス(Ｔorulopsis ethanolitolerans)、トルロ
プシス・プタルミガニ(Ｔorulopsis ptarmiganii)、ト
ルロプシス・ソノレンシス(Ｔorulopsis sonorensis)、
トリゴノプシス・ヴァリアビリス(Ｔrigonopsis variab
ilis)、トルロプシス・エノキ(Ｔorulopsis enokii)、
トルロプシス・メタノテルモ(Ｔorulopsis methanother
mo)、ＳＡＦ インスタント酵母(instant yeast)、アッ
シュランド不活性酵母(ashland yeast intact.)、カン
ジダ・ボイディニ(Ｃandida boidinii)、カンジダ・ブ
ランキ(Ｃandida blankii)およびレッド・スター(Ｒed
Ｓtar)酵母。
【００５５】最初の工程において形成する所望の中間体
は、１,２−メチレンジオキシベンゼンのアルコール置
換同族体であり、最も好ましい同族体は、(Ｓ)−α−メ
チル−１,３−ベンゾジオキソール−５−エタノールか
らなる。
は、１,２−メチレンジオキシベンゼンのアルコール置
換同族体であり、最も好ましい同族体は、(Ｓ)−α−メ
チル−１,３−ベンゾジオキソール−５−エタノールか
らなる。
【００５６】次いで、最初の工程において形成した所望
の中間体に、ベンゾジアゼピン炭素成分のコンバージェ
ント融合(convergent fusion)を与えるピクテ−スペン
グラー反応を起こさせる。好ましい選択試薬は、p−ニ
トロベンズアルデヒドであるが、アセタールのような当
業者に知られている他の試薬を使用することができる。
好ましい中間体は、ジヒドロベンゾピランであり、最も
好ましい化合物は、７,８−ジヒドロ−７−メチル−５
−(４−ニトロフェニル)−５Ｈ−１,３−ジオキソロ−
ベンゾ[ｂ]ピランである。
の中間体に、ベンゾジアゼピン炭素成分のコンバージェ
ント融合(convergent fusion)を与えるピクテ−スペン
グラー反応を起こさせる。好ましい選択試薬は、p−ニ
トロベンズアルデヒドであるが、アセタールのような当
業者に知られている他の試薬を使用することができる。
好ましい中間体は、ジヒドロベンゾピランであり、最も
好ましい化合物は、７,８−ジヒドロ−７−メチル−５
−(４−ニトロフェニル)−５Ｈ−１,３−ジオキソロ−
ベンゾ[ｂ]ピランである。
【００５７】次いで、そのジヒドロベンゾピラン同族体
をＣ５位で酸化して、以下の一般式（Ｖ）で示されるヘ
ミケタール誘導体を得る：
をＣ５位で酸化して、以下の一般式（Ｖ）で示されるヘ
ミケタール誘導体を得る：
【００５８】
【化２２】
【００５９】好ましい酸化剤には、過マンガン酸カリウ
ム、ＤＤＱ(２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４
−ベンゾキノン)または他のもの包含され、最も好まし
い薬剤は、水酸化ナトリウム、ジメチルスルホキシドと
空気との組合わせである。
ム、ＤＤＱ(２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４
−ベンゾキノン)または他のもの包含され、最も好まし
い薬剤は、水酸化ナトリウム、ジメチルスルホキシドと
空気との組合わせである。
【００６０】次いで、ヒドラゾン中間体を形成するた
め、そのＣ５−ヘミケタールを酸の存在下に式Ｈ2ＮＮ
ＨＸで示されるヒドラジド誘導体と反応させる。この工
程では、ベンゾピラン環が開いて、ヒドラゾン成分がＣ
５の炭素に結合する。最も好ましいヒドラジドは酢酸ヒ
ドラジドであり、好ましくは、その反応は還流している
芳香族またはプロトン性溶媒中で行われ、好ましいヒド
ラゾンは、以下の一般式（VI）で示されるものである：
め、そのＣ５−ヘミケタールを酸の存在下に式Ｈ2ＮＮ
ＨＸで示されるヒドラジド誘導体と反応させる。この工
程では、ベンゾピラン環が開いて、ヒドラゾン成分がＣ
５の炭素に結合する。最も好ましいヒドラジドは酢酸ヒ
ドラジドであり、好ましくは、その反応は還流している
芳香族またはプロトン性溶媒中で行われ、好ましいヒド
ラゾンは、以下の一般式（VI）で示されるものである：
【００６１】
【化２３】
［式中、ＲはＣＨ3であり、Ｘはアセチルであって、ア
リールはp−ニトロフェニルである］
リールはp−ニトロフェニルである］
【００６２】ヒドラゾン誘導体を、分子内アルキル化に
より所望のベンゾジアゼピン環に変換する。数種の可能
な方法のうちの１つによってこの変換を行なう。第一の
方法は、Ｘaが塩素のようなハロゲン原子を表し、Ｙが
Ｃ1〜Ｃ4アルキル、トリフルオロメチル、またはフェニ
ル［ここで、フェニル基は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜
Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ニトロおよびハロＣ1〜Ｃ4
アルキルから独立して選択される１または２個の置換基
により置換されているかまたは置換されていない］のよ
うな有機基を表す、式ＹＳＯ2Ｘaで示されるハロゲン化
スルホニル試薬（例えば、塩化メタンスルホニル）およ
び第三級アミン（例えば、トリエチルアミン）のような
塩基の混合物の添加し、式：
より所望のベンゾジアゼピン環に変換する。数種の可能
な方法のうちの１つによってこの変換を行なう。第一の
方法は、Ｘaが塩素のようなハロゲン原子を表し、Ｙが
Ｃ1〜Ｃ4アルキル、トリフルオロメチル、またはフェニ
ル［ここで、フェニル基は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜
Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ニトロおよびハロＣ1〜Ｃ4
アルキルから独立して選択される１または２個の置換基
により置換されているかまたは置換されていない］のよ
うな有機基を表す、式ＹＳＯ2Ｘaで示されるハロゲン化
スルホニル試薬（例えば、塩化メタンスルホニル）およ
び第三級アミン（例えば、トリエチルアミン）のような
塩基の混合物の添加し、式：
【００６３】
【化２４】
【００６４】で示されるスルホネート中間体を形成する
ことを含む。
ことを含む。
【００６５】次いで、強塩基、最も好ましくはカセイソ
ーダのようなアルカリ金属の水酸化物、ナトリウムもし
くはカリウム tert−ブトキシドのようなアルカリ金属
のアルコキシド、炭酸カリウムのようなアルカリ金属の
炭酸塩、または水素化ナトリウムのようなアルカリ金属
の水素化物の添加により、このスルホネートを８,９−
ジヒドロ−７Ｈ−２,３−ベンゾジアゼピン同族体に変
換する。場合により、臭化テトラブチルアンモニウムの
ような相間移動触媒の存在下でこの反応を行なってもよ
い。
ーダのようなアルカリ金属の水酸化物、ナトリウムもし
くはカリウム tert−ブトキシドのようなアルカリ金属
のアルコキシド、炭酸カリウムのようなアルカリ金属の
炭酸塩、または水素化ナトリウムのようなアルカリ金属
の水素化物の添加により、このスルホネートを８,９−
ジヒドロ−７Ｈ−２,３−ベンゾジアゼピン同族体に変
換する。場合により、臭化テトラブチルアンモニウムの
ような相間移動触媒の存在下でこの反応を行なってもよ
い。
【００６６】別法として、式VIの化合物を、Ｚがハロゲ
ン原子を表す式VIIIの化合物に変換することができ、例
えば、式VIの化合物をイミダゾール、トリフェニルホス
フィンおよび臭素と反応させて、Ｚが臭素原子を表す式
VIIIの化合物を産生することができる。次いで、Ｚが有
機スルホニルオキシ基を表す式VIIIの化合物に対して用
いるのと同一の方法に従い、式VIIIについて得られた化
合物を環化する。
ン原子を表す式VIIIの化合物に変換することができ、例
えば、式VIの化合物をイミダゾール、トリフェニルホス
フィンおよび臭素と反応させて、Ｚが臭素原子を表す式
VIIIの化合物を産生することができる。次いで、Ｚが有
機スルホニルオキシ基を表す式VIIIの化合物に対して用
いるのと同一の方法に従い、式VIIIについて得られた化
合物を環化する。
【００６７】驚くことには、Ｚが有機スルホニルオキシ
基を表す式VIIIの化合物の環化を、高収率で、非常に少
ない脱離でもって行なうことができることが見出され
た。しかし、Ｚがハロゲン原子である式VIIIの化合物に
おいては、競合脱離のために収率はかなり低い。従っ
て、Ｚが有機スルホニルオキシ基を表す式VIIIの化合物
（式VIIの化合物に対応する）を使用するのが好まし
い。
基を表す式VIIIの化合物の環化を、高収率で、非常に少
ない脱離でもって行なうことができることが見出され
た。しかし、Ｚがハロゲン原子である式VIIIの化合物に
おいては、競合脱離のために収率はかなり低い。従っ
て、Ｚが有機スルホニルオキシ基を表す式VIIIの化合物
（式VIIの化合物に対応する）を使用するのが好まし
い。
【００６８】別の方法は、一工程の方法であるミツノブ
環化により、p−ニトロフェニルベンゾジアゼピン中間
体を産生することを含む。アリールがp−アミノフェニ
ルを表す式Ｉの化合物を所望する時、およびアリールが
p−ニトロフェニルを表す式IVの化合物を製造する時、
該方法のどの工程においてもニトロ基を還元することが
できる。好ましくは、工程ｅ）またはｆ）の後でニトロ
基を還元する。
環化により、p−ニトロフェニルベンゾジアゼピン中間
体を産生することを含む。アリールがp−アミノフェニ
ルを表す式Ｉの化合物を所望する時、およびアリールが
p−ニトロフェニルを表す式IVの化合物を製造する時、
該方法のどの工程においてもニトロ基を還元することが
できる。好ましくは、工程ｅ）またはｆ）の後でニトロ
基を還元する。
【００６９】触媒存在下での水素ガスまたは水素源の添
加により、ニトロ基を還元することができる。好ましい
水素源は、パラジウム金属および活性炭の組み合わせで
ある好ましい触媒を伴う、ギ酸カリウム、または他のギ
酸塩（例えば、ギ酸アンモニウム）である。該還元工程
は当業者によく知られている。
加により、ニトロ基を還元することができる。好ましい
水素源は、パラジウム金属および活性炭の組み合わせで
ある好ましい触媒を伴う、ギ酸カリウム、または他のギ
酸塩（例えば、ギ酸アンモニウム）である。該還元工程
は当業者によく知られている。
【００７０】最も好ましい生成物を産生する好ましい工
程を次のスキームに要約する。
程を次のスキームに要約する。
【００７１】
【化２５】
【化２６】
【００７２】反応式（Ｉ）において、該方法の最初の工
程は、ケトンを所望のアルコールに還元するために、生
物試薬、好ましくはジゴサッカロミセス・ルキシの添加
を伴う。ＡＤ−７、ＸＡＤ−７、ＨＰ２ＭＧＬ(Ｒohm
＆ Ｈaas社製の架橋ポリメタクリレート)、ＨＰ２０(ポ
リスチレン)、またはＳＰ２０７(Ｍitsubishi社製の臭
素化ポリスチレン)といったような吸着剤樹脂の適当な
量を反応混合物に添加して、該生物の死を防いだり、形
成された場合、アルコールを吸着させてもよい。他の同
様な樹脂もまた使用することができる。
程は、ケトンを所望のアルコールに還元するために、生
物試薬、好ましくはジゴサッカロミセス・ルキシの添加
を伴う。ＡＤ−７、ＸＡＤ−７、ＨＰ２ＭＧＬ(Ｒohm
＆ Ｈaas社製の架橋ポリメタクリレート)、ＨＰ２０(ポ
リスチレン)、またはＳＰ２０７(Ｍitsubishi社製の臭
素化ポリスチレン)といったような吸着剤樹脂の適当な
量を反応混合物に添加して、該生物の死を防いだり、形
成された場合、アルコールを吸着させてもよい。他の同
様な樹脂もまた使用することができる。
【００７３】
【化２７】
【００７４】反応式（II）において、該方法の最初の工
程は、４−ブロモ−１,２−(メチレンジオキシ)ベンゼ
ンのようなハロゲン化アリール誘導体のアルカリ金属炭
化水素(sec−ブチルリチウムが好ましい)および鏡像異
性体として純粋なエポキシドとの反応を伴う。(Ｓ)−
(−)−プロピレンオキシドが好ましい。あるいはまた、
ハロゲン化アリールは、最初、マグネシウムとの反応に
よりグリニャール試薬に転換した後、触媒としてヨウ化
銅(Ｉ)の存在下、鏡像異性体として純粋なエポキシドと
反応させる。反応式（Ｉ）と反応式（II）の両方におい
て、その目標は、出来るだけ初期にベンゾジアゼピン環
のＣ８原子の立体化学を固定することである。両方の反
応式でこの目標を達成するのが観察され、鏡像異性体に
富む(ee)アルコールが９８％の純度範囲で形成する。
程は、４−ブロモ−１,２−(メチレンジオキシ)ベンゼ
ンのようなハロゲン化アリール誘導体のアルカリ金属炭
化水素(sec−ブチルリチウムが好ましい)および鏡像異
性体として純粋なエポキシドとの反応を伴う。(Ｓ)−
(−)−プロピレンオキシドが好ましい。あるいはまた、
ハロゲン化アリールは、最初、マグネシウムとの反応に
よりグリニャール試薬に転換した後、触媒としてヨウ化
銅(Ｉ)の存在下、鏡像異性体として純粋なエポキシドと
反応させる。反応式（Ｉ）と反応式（II）の両方におい
て、その目標は、出来るだけ初期にベンゾジアゼピン環
のＣ８原子の立体化学を固定することである。両方の反
応式でこの目標を達成するのが観察され、鏡像異性体に
富む(ee)アルコールが９８％の純度範囲で形成する。
【００７５】
【実施例】以下の実施例は本発明の方法を表す。実施例１
(Ｓ)−α−メチル−１,３−ベンゾジオキソ
ール−５−エタノールの合成 １当量の３,４−メチレンジオキシフェニルアセトン、
０.４５当量のリン酸二ナトリウム、０.０３当量のリン
酸、１２.５体積のＡＤ−７樹脂および５.８体積の水を
合わせて混合し、２０〜２５℃で１５〜６０分間撹拌し
た。２.２７当量のグルコースを添加して、ジゴサッカ
ロミセス・ルキシ ＡＴＣＣ １４４６２をケトン１ｇに
つき湿った細胞ペースト１.５ｇ量(これは、乾燥基準で
０.３７５ｇ／ｇ)を添加した。この混合物を水で２５体
積まで希釈した後、３３〜３５℃で８〜１６時間穏やか
に撹拌した。その混合物を１００メッシュ(〜１５０ミ
クロン)のステンレス鋼スクリーンで濾過し、２５体積
の水を４回に分けて、スクリーンに残った樹脂を洗浄し
た。次いで、樹脂に吸着された生成物を２５体積のアセ
トンで樹脂から脱着した。次いで、そのアセトン／生成
物溶液を減圧下にストリップ乾燥させて、標記中間体を
黄色の中粘度油状物質として得た。系中での収率は９７
〜１００％であった一方、単離した収率は８５〜９０％
であった。効力は８０〜９５％であって、ＥＥは１００
％である。
ール−５−エタノールの合成 １当量の３,４−メチレンジオキシフェニルアセトン、
０.４５当量のリン酸二ナトリウム、０.０３当量のリン
酸、１２.５体積のＡＤ−７樹脂および５.８体積の水を
合わせて混合し、２０〜２５℃で１５〜６０分間撹拌し
た。２.２７当量のグルコースを添加して、ジゴサッカ
ロミセス・ルキシ ＡＴＣＣ １４４６２をケトン１ｇに
つき湿った細胞ペースト１.５ｇ量(これは、乾燥基準で
０.３７５ｇ／ｇ)を添加した。この混合物を水で２５体
積まで希釈した後、３３〜３５℃で８〜１６時間穏やか
に撹拌した。その混合物を１００メッシュ(〜１５０ミ
クロン)のステンレス鋼スクリーンで濾過し、２５体積
の水を４回に分けて、スクリーンに残った樹脂を洗浄し
た。次いで、樹脂に吸着された生成物を２５体積のアセ
トンで樹脂から脱着した。次いで、そのアセトン／生成
物溶液を減圧下にストリップ乾燥させて、標記中間体を
黄色の中粘度油状物質として得た。系中での収率は９７
〜１００％であった一方、単離した収率は８５〜９０％
であった。効力は８０〜９５％であって、ＥＥは１００
％である。
【００７６】 実施例２ （５ＲＳ，７Ｓ）−７，８−
ジヒドロ−７−メチル−５−（４−ニトロフェニル）−
５Ｈ−１，３−ジオキソロ［４，５−ｇ］［２］ベンゾ
ピランの合成 上記中間体を４．６４体積のトルエンに溶解して、ハイ
フロで濾過し、１．５５体積のトルエンで洗浄した。
１．０５当量のｐ−ニトロベンズアルデヒドおよび１．
０５当量の濃塩酸を加え、その混合物を５５〜６５℃に
加熱して、１時間撹拌した。次いで、溶媒交換を２５０
ｍｍＨｇで行い、トルエンを１２．４体積の９３％イソ
プロパノール／７％水で置き換えた。この溶媒交換する
間の体積は１１〜１４体積まで変わり、最終体積は〜１
１体積であった。その混合物を０〜１０℃まで冷却し
て、１時間撹拌した。針状の結晶生成物を濾過し、１．
８５体積のイソプロパノールで２回洗浄して、減圧下に
５０〜６０℃で乾燥させた。標記化合物の系中での収率
は９５＋％であった一方、単離した収率は８７〜９３％
であった。効力は９９＋％であって、ＥＥは１００％で
ある。
ジヒドロ−７−メチル−５−（４−ニトロフェニル）−
５Ｈ−１，３−ジオキソロ［４，５−ｇ］［２］ベンゾ
ピランの合成 上記中間体を４．６４体積のトルエンに溶解して、ハイ
フロで濾過し、１．５５体積のトルエンで洗浄した。
１．０５当量のｐ−ニトロベンズアルデヒドおよび１．
０５当量の濃塩酸を加え、その混合物を５５〜６５℃に
加熱して、１時間撹拌した。次いで、溶媒交換を２５０
ｍｍＨｇで行い、トルエンを１２．４体積の９３％イソ
プロパノール／７％水で置き換えた。この溶媒交換する
間の体積は１１〜１４体積まで変わり、最終体積は〜１
１体積であった。その混合物を０〜１０℃まで冷却し
て、１時間撹拌した。針状の結晶生成物を濾過し、１．
８５体積のイソプロパノールで２回洗浄して、減圧下に
５０〜６０℃で乾燥させた。標記化合物の系中での収率
は９５＋％であった一方、単離した収率は８７〜９３％
であった。効力は９９＋％であって、ＥＥは１００％で
ある。
【００７７】実施例３ (Ｓ)−α−メチル−１,３−ベ
ンゾジオキソール−５−エタノールの別の合成 ４−ブロモ−１,２−(メチレンジオキシ)ベンゼン３.４
７ｇをテトラヒドロフラン１００mlに−７８℃で溶解し
た後、シクロヘキサン中の１.３Ｍ sec−ブチルリチウ
ム１３.９mlを３０分以内に加えて、ハロゲン化アリー
ルを消費させた。ＴＨＦ２ml中の(Ｓ)−(−)−プロピレ
ンオキシド１.００ｇを注射器で加えて、その溶液を４
５分間撹拌した。次いで、その溶液を２３℃まで１６時
間温めた。反応混合物を３Ｍ 塩化アンモニウム溶液に
注ぎ入れ、生成物を酢酸エチルで抽出することにより単
離した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、フロリジルを通して濾過して、回転蒸発することに
より濃縮した。残留した油状物質をシリカゲルクロマト
グラフィーにより精製し、ヘキサンとジエチルエーテル
との混合物(５０：５０)で溶離して、標記中間体１.４
０ｇ(４５％)を得た。 Ｐchem：[α]365 ＋１１７.２°（ｃ １.０，ＣＨＣ
l3） ＴＬＣ Ｒf＝０.２６（５０：５０ ヘキサン：エーテ
ル）； ＩＲ（ＣＨＣl3） ３５９８，３０１２，２９７３，２
８８７，１４９０，１２４９，１０４１cm-1；13 Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3） ｄ １４７.７５，１４６.１
９，１３２.２６，１２２.２７，１０９.６８，１０８.
３０； 質量スペクトル ｍ／ｚ（ＦＤ，Ｍ+） １８０； Ｃ10Ｈ12Ｏ3としての元素分析： 計算値：Ｃ, ６６.６５；Ｈ, ６.７１ 実測値：Ｃ, ６６.４２；Ｈ, ６.６６
ンゾジオキソール−５−エタノールの別の合成 ４−ブロモ−１,２−(メチレンジオキシ)ベンゼン３.４
７ｇをテトラヒドロフラン１００mlに−７８℃で溶解し
た後、シクロヘキサン中の１.３Ｍ sec−ブチルリチウ
ム１３.９mlを３０分以内に加えて、ハロゲン化アリー
ルを消費させた。ＴＨＦ２ml中の(Ｓ)−(−)−プロピレ
ンオキシド１.００ｇを注射器で加えて、その溶液を４
５分間撹拌した。次いで、その溶液を２３℃まで１６時
間温めた。反応混合物を３Ｍ 塩化アンモニウム溶液に
注ぎ入れ、生成物を酢酸エチルで抽出することにより単
離した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、フロリジルを通して濾過して、回転蒸発することに
より濃縮した。残留した油状物質をシリカゲルクロマト
グラフィーにより精製し、ヘキサンとジエチルエーテル
との混合物(５０：５０)で溶離して、標記中間体１.４
０ｇ(４５％)を得た。 Ｐchem：[α]365 ＋１１７.２°（ｃ １.０，ＣＨＣ
l3） ＴＬＣ Ｒf＝０.２６（５０：５０ ヘキサン：エーテ
ル）； ＩＲ（ＣＨＣl3） ３５９８，３０１２，２９７３，２
８８７，１４９０，１２４９，１０４１cm-1；13 Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3） ｄ １４７.７５，１４６.１
９，１３２.２６，１２２.２７，１０９.６８，１０８.
３０； 質量スペクトル ｍ／ｚ（ＦＤ，Ｍ+） １８０； Ｃ10Ｈ12Ｏ3としての元素分析： 計算値：Ｃ, ６６.６５；Ｈ, ６.７１ 実測値：Ｃ, ６６.４２；Ｈ, ６.６６
【００７８】 実施例４ （５ＲＳ，７Ｓ）−７，８−
ジヒドロ−７−メチル−５−（４−ニトロフェニル）−
５Ｈ−１，３−ジオキソロ［４，５−ｇ］［２］ベンゾ
ピランの別の合成 ｐ−ニトロベンズアルデヒド２４４ｇを実施例１の生体
触媒還元工程で形成した中間体３００ｇのトルエン４．
４５Ｌ溶液に添加した。濃塩酸１６６．５ｍｌを１５〜
２０分かけて滴加して、その結果得られた混合物を６０
℃まで２．５時間加熱した。その混合物を室温まで冷却
して、回転蒸発することにより濃縮した。エタノール３
Ｌを加え、その混合物が固体となるまで濃縮した。もう
一度エタノール３Ｌを加えて、その混合物を１時間撹拌
した。そのスラリーを一晩冷却して、結晶生成物を減圧
濾過により単離した。濾過ケーキをエタノールで洗浄し
た後、減圧オーブン中、４０〜６０℃で乾燥させて、オ
フホワイトの固体４５０ｇ（８６％）を得、これを測定
すると、上記の光学的に活性な中間体の異性体の混合物
であった。 Ｐｃｈｅｍ：［α］３６５＋５５°（ｃ０．４，ＣＨＣ
ｌ３）
ジヒドロ−７−メチル−５−（４−ニトロフェニル）−
５Ｈ−１，３−ジオキソロ［４，５−ｇ］［２］ベンゾ
ピランの別の合成 ｐ−ニトロベンズアルデヒド２４４ｇを実施例１の生体
触媒還元工程で形成した中間体３００ｇのトルエン４．
４５Ｌ溶液に添加した。濃塩酸１６６．５ｍｌを１５〜
２０分かけて滴加して、その結果得られた混合物を６０
℃まで２．５時間加熱した。その混合物を室温まで冷却
して、回転蒸発することにより濃縮した。エタノール３
Ｌを加え、その混合物が固体となるまで濃縮した。もう
一度エタノール３Ｌを加えて、その混合物を１時間撹拌
した。そのスラリーを一晩冷却して、結晶生成物を減圧
濾過により単離した。濾過ケーキをエタノールで洗浄し
た後、減圧オーブン中、４０〜６０℃で乾燥させて、オ
フホワイトの固体４５０ｇ（８６％）を得、これを測定
すると、上記の光学的に活性な中間体の異性体の混合物
であった。 Ｐｃｈｅｍ：［α］３６５＋５５°（ｃ０．４，ＣＨＣ
ｌ３）
【００７９】 実施例５ （５ＲＳ，７Ｓ）−７，８−
ジヒドロ−７−メチル−５−（４−ニトロフェニル）−
５Ｈ−１，３−ジオキソロ［４，５−ｇ］［２］ベンゾ
ピラン−５−オールの合成 実施例４から得られた異性体の中間体３５０ｇをジメチ
ルスルホキシド７３１ｍｌおよびジメチルホルムアミド
２９２３ｍｌの溶液に添加した。その混合物を８〜１２
℃まで冷却し、その混合物に圧縮空気を通した。５０％
水酸化ナトリウム水溶液１１７．５ｍｌを一度に加え
て、その結果得られた混合物を４．５時間撹拌した。反
応混合物を撹拌した１Ｎ塩酸溶液８．２５Ｌに１０〜１
５℃で３０〜６０分かけてカニューレで加えた。その結
果得られた沈澱を濾過し、水３Ｌで洗浄した後、恒量
（３８４ｇ）となるまで風乾した。その湿ったケーキを
さらに乾燥することなく、実施例６で用いた。 Ｐｃｈｅｍ：３：１の異性体の混合物から記録されたデ
ータ。 ＴＬＣＲｆ＝０．１９（７５：２５ヘキサン：酢酸エチ
ル）； ＩＲ（ＣＨＣｌ３）３６０５，３５９０，３０１５，３
０００，２９６０，２９１０，１６０８，１５２２，１
４８４，１３５２，１２４０，１０４２ｃｍ−１；１ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）ｄ（主要異性
体）８．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．７３
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．５５（ｓ，１
Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），
５．８３（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），２．７
０（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ）；ｄ（副次異性体）８．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．
９Ｈｚ），７．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
６．８７（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．０
３（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），３．９５
（ｍ，１Ｈ），２．７（不明瞭，ｍ，２Ｈ），１．２４
（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）； 質量スペクトルｍ／ｚ（ＦＤ，Ｍ＋）３２９； Ｃ１７Ｈ１５ＮＯ６としての元素分析： 計算値：Ｃ，６２．０１；Ｈ，４．５９；Ｎ，４．２５ 実測値：Ｃ，６２．２２；Ｈ，４．７９；Ｎ，４．２９
ジヒドロ−７−メチル−５−（４−ニトロフェニル）−
５Ｈ−１，３−ジオキソロ［４，５−ｇ］［２］ベンゾ
ピラン−５−オールの合成 実施例４から得られた異性体の中間体３５０ｇをジメチ
ルスルホキシド７３１ｍｌおよびジメチルホルムアミド
２９２３ｍｌの溶液に添加した。その混合物を８〜１２
℃まで冷却し、その混合物に圧縮空気を通した。５０％
水酸化ナトリウム水溶液１１７．５ｍｌを一度に加え
て、その結果得られた混合物を４．５時間撹拌した。反
応混合物を撹拌した１Ｎ塩酸溶液８．２５Ｌに１０〜１
５℃で３０〜６０分かけてカニューレで加えた。その結
果得られた沈澱を濾過し、水３Ｌで洗浄した後、恒量
（３８４ｇ）となるまで風乾した。その湿ったケーキを
さらに乾燥することなく、実施例６で用いた。 Ｐｃｈｅｍ：３：１の異性体の混合物から記録されたデ
ータ。 ＴＬＣＲｆ＝０．１９（７５：２５ヘキサン：酢酸エチ
ル）； ＩＲ（ＣＨＣｌ３）３６０５，３５９０，３０１５，３
０００，２９６０，２９１０，１６０８，１５２２，１
４８４，１３５２，１２４０，１０４２ｃｍ−１；１ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）ｄ（主要異性
体）８．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．７３
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．５５（ｓ，１
Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），
５．８３（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），２．７
０（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ）；ｄ（副次異性体）８．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．
９Ｈｚ），７．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
６．８７（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．０
３（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），３．９５
（ｍ，１Ｈ），２．７（不明瞭，ｍ，２Ｈ），１．２４
（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）； 質量スペクトルｍ／ｚ（ＦＤ，Ｍ＋）３２９； Ｃ１７Ｈ１５ＮＯ６としての元素分析： 計算値：Ｃ，６２．０１；Ｈ，４．５９；Ｎ，４．２５ 実測値：Ｃ，６２．２２；Ｈ，４．７９；Ｎ，４．２９
【００８０】実施例６ (Ｓ)−酢酸−[[６−(２−ヒド
ロキシプロピル)−１,３−ベンゾジオキソール−５−イ
ル](４−ニトロフェニル)メチレン]ヒドラジドの合成 エタノール２３００ml中の実施例５から得られた湿った
ケーキ３５０ｇに、酢酸ヒドラジド９４.５ｇおよび濃
塩酸１mlを加えた。その結果得られた溶液を加熱して
２.５時間還流した。その混合物を室温まで冷却し、回
転蒸発することにより黄色の泡状物質となるまで濃縮し
た。濃縮物を酢酸エチル４.９Ｌに溶解して、飽和炭酸
水素ナトリウム１.５Ｌで洗浄した後、ブライン１.５Ｌ
で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾
過し、濃縮して、黄色の泡状物質３７３ｇ(９１％)を得
た。その物質は、標記化合物の分離不可能な異性体混合
物(１：１)として同定された(ＨＰＬＣにより、純度 ９
７％)。 Ｐchem：１：１の異性体の混合物から記録されたデー
タ。 融点 １６７.８〜１６９.７℃； ＴＬＣ Ｒf＝０.５５（酢酸エチル）；ＩＲ（ＣＨＣ
l3） ３５９０，３４８５，３３１０，１６９４，１６
７３，１５２０，１４８５，１３４６cm-1；1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3，３００ＭＨz） ｄ ８.６４，
８.５０（ｓ,１Ｈ,ＮＨ），８.１８（ｄ,２Ｈ,Ａr−
Ｈ），７.７４，７.７１（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８,Ａr−Ｈ），
６.９９，６.９５（ｓ,１Ｈ,Ａr−Ｈ），６.５２，６.
５０（ｓ,１Ｈ,Ａr−Ｈ），６.０６，６.０５（ｄ,２
Ｈ,Ｊ＝５,Ｏ2ＣＨ2），２.４４（ｓ,３Ｈ,ＣＨ3），
３.８７（ｍ,１Ｈ,ＣＨ），２.４〜２.２（ｍ,２Ｈ,Ｃ
Ｈ2），１.１２，１.１０（ｄ,３Ｈ,ＣＨ3）；13 Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3，７５ＭＨz） ｄ ２０９.９４
（Ｃ），１７３.３８，１７３.４３（Ｃ），１４９.３
８，１４９.６２（Ｃ），１４８.３１，１４８.５８
（Ｃ），１４７.９０，１４８.１８（Ｃ），１４７.５
４（Ｃ），１４２.５，１４３.０４（Ｃ），１３２.６
４（Ｃ），１２７.５３，１２７.６１（ＣＨ），１２
３.７５，１２３.７７（ＣＨ），１２２.８６，１２３.
２７（Ｃ），１１２.１３（ＣＨ），１１０.５５（Ｃ
Ｈ），１０８.０３，１０８.１０（ＣＨ），１０８.０
３，１０８.１０（ＣＨ），１０１.８３（ＣＨ2），６
７.５１，６８.０８（ＣＨ），４２.３７，４２.９７
（ＣＨ2），２３.４８，２３.８３（ＣＨ3），２３.４
８，２３.８３（ＣＨ3），２０.４７，２０.５５（ＣＨ
3）； [α]589 ＋１０３.８°（ｃ １.０，ＣＨＣl3）； 質量スペクトル ｍ／ｚ（ＦＤ，Ｍ+） ３８５； Ｃ19Ｈ19Ｎ3Ｏ6としての元素分析： 計算値：Ｃ，５９.２２；Ｈ，４.９７；Ｎ，１０.９０ 実測値：Ｃ，５８.９９；Ｈ，５.０４；Ｎ，１０.６
８。
ロキシプロピル)−１,３−ベンゾジオキソール−５−イ
ル](４−ニトロフェニル)メチレン]ヒドラジドの合成 エタノール２３００ml中の実施例５から得られた湿った
ケーキ３５０ｇに、酢酸ヒドラジド９４.５ｇおよび濃
塩酸１mlを加えた。その結果得られた溶液を加熱して
２.５時間還流した。その混合物を室温まで冷却し、回
転蒸発することにより黄色の泡状物質となるまで濃縮し
た。濃縮物を酢酸エチル４.９Ｌに溶解して、飽和炭酸
水素ナトリウム１.５Ｌで洗浄した後、ブライン１.５Ｌ
で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾
過し、濃縮して、黄色の泡状物質３７３ｇ(９１％)を得
た。その物質は、標記化合物の分離不可能な異性体混合
物(１：１)として同定された(ＨＰＬＣにより、純度 ９
７％)。 Ｐchem：１：１の異性体の混合物から記録されたデー
タ。 融点 １６７.８〜１６９.７℃； ＴＬＣ Ｒf＝０.５５（酢酸エチル）；ＩＲ（ＣＨＣ
l3） ３５９０，３４８５，３３１０，１６９４，１６
７３，１５２０，１４８５，１３４６cm-1；1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3，３００ＭＨz） ｄ ８.６４，
８.５０（ｓ,１Ｈ,ＮＨ），８.１８（ｄ,２Ｈ,Ａr−
Ｈ），７.７４，７.７１（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８,Ａr−Ｈ），
６.９９，６.９５（ｓ,１Ｈ,Ａr−Ｈ），６.５２，６.
５０（ｓ,１Ｈ,Ａr−Ｈ），６.０６，６.０５（ｄ,２
Ｈ,Ｊ＝５,Ｏ2ＣＨ2），２.４４（ｓ,３Ｈ,ＣＨ3），
３.８７（ｍ,１Ｈ,ＣＨ），２.４〜２.２（ｍ,２Ｈ,Ｃ
Ｈ2），１.１２，１.１０（ｄ,３Ｈ,ＣＨ3）；13 Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3，７５ＭＨz） ｄ ２０９.９４
（Ｃ），１７３.３８，１７３.４３（Ｃ），１４９.３
８，１４９.６２（Ｃ），１４８.３１，１４８.５８
（Ｃ），１４７.９０，１４８.１８（Ｃ），１４７.５
４（Ｃ），１４２.５，１４３.０４（Ｃ），１３２.６
４（Ｃ），１２７.５３，１２７.６１（ＣＨ），１２
３.７５，１２３.７７（ＣＨ），１２２.８６，１２３.
２７（Ｃ），１１２.１３（ＣＨ），１１０.５５（Ｃ
Ｈ），１０８.０３，１０８.１０（ＣＨ），１０８.０
３，１０８.１０（ＣＨ），１０１.８３（ＣＨ2），６
７.５１，６８.０８（ＣＨ），４２.３７，４２.９７
（ＣＨ2），２３.４８，２３.８３（ＣＨ3），２３.４
８，２３.８３（ＣＨ3），２０.４７，２０.５５（ＣＨ
3）； [α]589 ＋１０３.８°（ｃ １.０，ＣＨＣl3）； 質量スペクトル ｍ／ｚ（ＦＤ，Ｍ+） ３８５； Ｃ19Ｈ19Ｎ3Ｏ6としての元素分析： 計算値：Ｃ，５９.２２；Ｈ，４.９７；Ｎ，１０.９０ 実測値：Ｃ，５８.９９；Ｈ，５.０４；Ｎ，１０.６
８。
【００８１】実施例７ (Ｓ)−酢酸−[[６−[２−[(メ
チルスルホニル)オキシ]プロピル]−１,３−ベンゾジオ
キソール−５−イル](４−ニトロフェニル)メチレン]ヒ
ドラジドの合成 実施例６の中間体３４０ｇを塩化メチレン２３８０mlに
溶解した。その溶液を０〜−１０℃まで冷却して、トリ
エチルアミン１８７mlを加えた。次いで、塩化メタンス
ルホニル７８.２mlを加えて、その結果得られた混合物
を１５〜３０分間撹拌した。水５１０mlを加えた。単離
した有機相を１Ｎ 塩酸溶液４６０mlで洗浄した後、ブ
ライン５００mlで洗浄した。その塩化メチレン溶液を３
５〜４５℃に温めて、ヘキサン４７６０mlを９０分かけ
て加えた。その混合物を室温まで徐々に冷却した後、０
〜５℃までさらに冷却した。生成物を減圧濾過により単
離し、減圧オーブン中、４０〜５０℃で乾燥させて、標
記化合物の異性体の混合物３５６.２ｇ(８７％)を黄色
の固体として得た。 Ｐchem：３：１の異性体の混合物から記録されたデー
タ。 融点 １５０.５〜１５２.５℃； ＴＬＣ Ｒf＝０.８０および０.７３（酢酸エチル）；Ｉ
Ｒ（ＣＨＣl3） １６９６，１５２０，１４８６，１３
４６，１１７５，１０４１，９２３cm-1；1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3，３００ＭＨz） ｄ ８.４４
（ｓ,１Ｈ,ＮＨ），８.２０（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz,Ａ
r−Ｈ），７.７３（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz），６.９４
（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.７Ｈz,Ａr−Ｈ），６.５７（ｄ,１
Ｈ,２.６Ｈz,Ａr−Ｈ），６.０８（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝５.４
Ｈz），４.７７（ｍ,１Ｈ,ＣＨ），２.９０（ｓ,３Ｈ,
ＳＣＨ3,主要），２.８３（ｓ,３Ｈ,ＳＣＨ3,副次），
２.６６〜２.５７（ｍ,２Ｈ,ＣＨ2），１.３０（ｄ,３
Ｈ,ＣＨ3,副次），１.２６（ｄ,３Ｈ,ＣＨ3,主要）； 質量スペクトル ｍ／ｚ（ＦＤ，Ｍ+） ３８５； Ｃ20Ｈ21Ｎ3Ｏ8Ｓとしての元素分析： 計算値：Ｃ，５１.８３；Ｈ，４.５７；Ｎ，９.０７；
Ｓ，６.９２ 実測値：Ｃ，５２.０５；Ｈ，４.５３；Ｎ，８.８４；
Ｓ，６.９６
チルスルホニル)オキシ]プロピル]−１,３−ベンゾジオ
キソール−５−イル](４−ニトロフェニル)メチレン]ヒ
ドラジドの合成 実施例６の中間体３４０ｇを塩化メチレン２３８０mlに
溶解した。その溶液を０〜−１０℃まで冷却して、トリ
エチルアミン１８７mlを加えた。次いで、塩化メタンス
ルホニル７８.２mlを加えて、その結果得られた混合物
を１５〜３０分間撹拌した。水５１０mlを加えた。単離
した有機相を１Ｎ 塩酸溶液４６０mlで洗浄した後、ブ
ライン５００mlで洗浄した。その塩化メチレン溶液を３
５〜４５℃に温めて、ヘキサン４７６０mlを９０分かけ
て加えた。その混合物を室温まで徐々に冷却した後、０
〜５℃までさらに冷却した。生成物を減圧濾過により単
離し、減圧オーブン中、４０〜５０℃で乾燥させて、標
記化合物の異性体の混合物３５６.２ｇ(８７％)を黄色
の固体として得た。 Ｐchem：３：１の異性体の混合物から記録されたデー
タ。 融点 １５０.５〜１５２.５℃； ＴＬＣ Ｒf＝０.８０および０.７３（酢酸エチル）；Ｉ
Ｒ（ＣＨＣl3） １６９６，１５２０，１４８６，１３
４６，１１７５，１０４１，９２３cm-1；1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3，３００ＭＨz） ｄ ８.４４
（ｓ,１Ｈ,ＮＨ），８.２０（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz,Ａ
r−Ｈ），７.７３（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz），６.９４
（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.７Ｈz,Ａr−Ｈ），６.５７（ｄ,１
Ｈ,２.６Ｈz,Ａr−Ｈ），６.０８（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝５.４
Ｈz），４.７７（ｍ,１Ｈ,ＣＨ），２.９０（ｓ,３Ｈ,
ＳＣＨ3,主要），２.８３（ｓ,３Ｈ,ＳＣＨ3,副次），
２.６６〜２.５７（ｍ,２Ｈ,ＣＨ2），１.３０（ｄ,３
Ｈ,ＣＨ3,副次），１.２６（ｄ,３Ｈ,ＣＨ3,主要）； 質量スペクトル ｍ／ｚ（ＦＤ，Ｍ+） ３８５； Ｃ20Ｈ21Ｎ3Ｏ8Ｓとしての元素分析： 計算値：Ｃ，５１.８３；Ｈ，４.５７；Ｎ，９.０７；
Ｓ，６.９２ 実測値：Ｃ，５２.０５；Ｈ，４.５３；Ｎ，８.８４；
Ｓ，６.９６
【００８２】実施例８ (Ｒ)−７−アセチル−８,９−
ジヒドロ−８−メチル−５−(４−ニトロフェニル)−７
Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジア
ゼピンの合成 実施例７の中間体３２５ｇをメタノール３１７４mlに溶
解した。その撹拌した溶液に、５０％ 苛性ソーダ溶液
３８.１mlを加えた。その結果得られた混合物を４時間
撹拌した。水６３４８mlをその混合物に加えて、内容物
を３時間撹拌した後、その結果得られた沈澱を減圧濾過
により単離した。減圧オーブン中、その物質を４５〜５
５℃で乾燥させて、標記化合物２５５ｇ(９７％)を得、
これはＨＰＬＣ面積％により純度 ９７.６％であった。
乾燥させた物質２２１ｇをエタノール１１０５ml中に再
びスラリー化することによりさらに精製して、これを加
熱して還流した。その結果得られた混合物を室温まで冷
却して、その沈澱を減圧濾過により単離した。減圧オー
ブン中、その単離物を４５〜５５℃で乾燥させて、標記
化合物１９９ｇ(９０％)を得、これはＨＰＬＣポテンシ
ィアッセイにより純度１００％であった。
ジヒドロ−８−メチル−５−(４−ニトロフェニル)−７
Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジア
ゼピンの合成 実施例７の中間体３２５ｇをメタノール３１７４mlに溶
解した。その撹拌した溶液に、５０％ 苛性ソーダ溶液
３８.１mlを加えた。その結果得られた混合物を４時間
撹拌した。水６３４８mlをその混合物に加えて、内容物
を３時間撹拌した後、その結果得られた沈澱を減圧濾過
により単離した。減圧オーブン中、その物質を４５〜５
５℃で乾燥させて、標記化合物２５５ｇ(９７％)を得、
これはＨＰＬＣ面積％により純度 ９７.６％であった。
乾燥させた物質２２１ｇをエタノール１１０５ml中に再
びスラリー化することによりさらに精製して、これを加
熱して還流した。その結果得られた混合物を室温まで冷
却して、その沈澱を減圧濾過により単離した。減圧オー
ブン中、その単離物を４５〜５５℃で乾燥させて、標記
化合物１９９ｇ(９０％)を得、これはＨＰＬＣポテンシ
ィアッセイにより純度１００％であった。
【００８３】実施例９ (Ｒ)−７−アセチル−５−(４
−アミノフェニル)−８,９−ジヒドロ−８−メチル−７
Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジア
ゼピンの合成 エタノール５０ml中の実施例８の中間体５ｇに、水で湿
らせた１０％ Ｐd／Ｃ０.５ｇを加えた。撹拌したスラ
リーをギ酸カリウム４ｇの水４ml溶液で処理した。その
結果得られた混合物を２.５時間撹拌した後、ハイフロ
で濾過した。その濾液を蒸留することにより１０〜２０
mlまで濃縮して、温めた(７８℃)溶液に水２２mlを徐々
に加えた。その結果得られた混合物を９０℃に加熱した
後、室温まで徐々に冷却した。生成物を減圧濾液により
単離し、水１０〜２０mlで洗浄した。単離した固体を減
圧下に５０℃で乾燥させて、標記最終化合物４.１７ｇ
(９３％)を得、これはＨＰＬＣポテンシィアッセイによ
り純度 １００％であった。 [α]365 −３０３.７°（ｃ １.０，メタノール）
−アミノフェニル)−８,９−ジヒドロ−８−メチル−７
Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジア
ゼピンの合成 エタノール５０ml中の実施例８の中間体５ｇに、水で湿
らせた１０％ Ｐd／Ｃ０.５ｇを加えた。撹拌したスラ
リーをギ酸カリウム４ｇの水４ml溶液で処理した。その
結果得られた混合物を２.５時間撹拌した後、ハイフロ
で濾過した。その濾液を蒸留することにより１０〜２０
mlまで濃縮して、温めた(７８℃)溶液に水２２mlを徐々
に加えた。その結果得られた混合物を９０℃に加熱した
後、室温まで徐々に冷却した。生成物を減圧濾液により
単離し、水１０〜２０mlで洗浄した。単離した固体を減
圧下に５０℃で乾燥させて、標記最終化合物４.１７ｇ
(９３％)を得、これはＨＰＬＣポテンシィアッセイによ
り純度 １００％であった。 [α]365 −３０３.７°（ｃ １.０，メタノール）
【００８４】 実施例１０ （５ＲＳ，７Ｓ）−７，８
−ジヒドロ−７−メチル−５−（４−ニトロフェニル）
−５Ｈ−１，３−ジオキソロ［４，５−ｇ］［２］ベン
ゾピラン−５−オールの合成 実施例４の中間体（ジゴサッカロミセス・ルキシが媒介
するケトン還元から得た）１５ｇをジメチルスルホキシ
ド７５ｍｌおよびジメチルホルムアミド７５ｍｌの溶液
に溶解した。その溶液を７〜９℃まで冷却した後、窒素
中の４０％酸素で通気した。水中の５０％水酸化ナトリ
ウム７．６２ｇを加えて、その結果得られた混合物を３
〜４時間撹拌した。反応を停止させ、温度を≦１２℃に
維持しながら、トルエン１２０ｍｌを加えた後、水４５
ｍｌと塩酸１０ｍｌとの混合物を加えた。相を分離し
て、有機相を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液７５ｍｌ
で洗浄した。標記中間体を含む有機相を次の工程に用い
た。
−ジヒドロ−７−メチル−５−（４−ニトロフェニル）
−５Ｈ−１，３−ジオキソロ［４，５−ｇ］［２］ベン
ゾピラン−５−オールの合成 実施例４の中間体（ジゴサッカロミセス・ルキシが媒介
するケトン還元から得た）１５ｇをジメチルスルホキシ
ド７５ｍｌおよびジメチルホルムアミド７５ｍｌの溶液
に溶解した。その溶液を７〜９℃まで冷却した後、窒素
中の４０％酸素で通気した。水中の５０％水酸化ナトリ
ウム７．６２ｇを加えて、その結果得られた混合物を３
〜４時間撹拌した。反応を停止させ、温度を≦１２℃に
維持しながら、トルエン１２０ｍｌを加えた後、水４５
ｍｌと塩酸１０ｍｌとの混合物を加えた。相を分離し
て、有機相を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液７５ｍｌ
で洗浄した。標記中間体を含む有機相を次の工程に用い
た。
【００８５】実施例１１ (Ｓ)−酢酸−[[６−(２−ヒ
ドロキシプロピル)−１,３−ベンゾジオキソール−５−
イル](４−ニトロフェニル)メチレン]ヒドラジドの合成 実施例１０の中間体のトルエン溶液に、酢酸ヒドラジド
４.２６ｇおよび(０.０１体積の)塩酸を加えた。ディー
ン・スターク(Ｄean−Ｓtark)のトラップで水を除去し
ながら、その結果得られた混合物を加熱して３.５時間
還流した。反応混合物を減圧蒸留により１体積まで濃縮
した。濃縮物を塩化メチレン１０５mlで希釈し、飽和炭
酸水素ナトリウム溶液およびブライン各々５０〜５５ml
で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウム(０.２５重量
％)で乾燥させ、ハイフロケーキで濾過した。フィルタ
ーを１体積の塩化メチレンで濯いだ。標記中間体を含
む、合わせた有機相を次の工程に用いた。
ドロキシプロピル)−１,３−ベンゾジオキソール−５−
イル](４−ニトロフェニル)メチレン]ヒドラジドの合成 実施例１０の中間体のトルエン溶液に、酢酸ヒドラジド
４.２６ｇおよび(０.０１体積の)塩酸を加えた。ディー
ン・スターク(Ｄean−Ｓtark)のトラップで水を除去し
ながら、その結果得られた混合物を加熱して３.５時間
還流した。反応混合物を減圧蒸留により１体積まで濃縮
した。濃縮物を塩化メチレン１０５mlで希釈し、飽和炭
酸水素ナトリウム溶液およびブライン各々５０〜５５ml
で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウム(０.２５重量
％)で乾燥させ、ハイフロケーキで濾過した。フィルタ
ーを１体積の塩化メチレンで濯いだ。標記中間体を含
む、合わせた有機相を次の工程に用いた。
【００８６】実施例１２ (Ｓ)−酢酸−[[６−[２−
[(メチルスルホニル)オキシ]プロピル]−１,３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル](４−ニトロフェニル)メチレ
ン]ヒドラジドの合成 実施例１１の中間体を含む塩化メチレン溶液を０〜−５
℃まで冷却して、トリエチルアミン１０mlを加えた。塩
化メタンスルホニル４.１mlを徐々に加えて、反応温度
を＜０℃に維持した。その結果得られた溶液に１.５体
積の水を加えた。有機相を分離し、２.５体積の１Ｎ 塩
酸溶液で洗浄した。有機相を単離して、常圧蒸留により
元の体積の半分まで濃縮した。その溶液にヘプタン(有
機濃縮物に対するヘプタン ２：１体積)を４５℃で滴加
することにより、生成物を沈澱させた。撹拌した混合物
を２０〜２５℃まで１時間冷却した後、０〜−５℃まで
１〜２時間冷却した。沈澱を減圧濾過により単離し、３
体積のヘプタン：塩化メチレン(４：１)で洗浄した後、
減圧オーブン中、４５〜５０℃で乾燥させた。標記中間
体１７.４３ｇ(７８％)を光学的に活性なヒドラゾン異
性体の混合物として得、これはＨＰＬＣポテンシィアッ
セイにより純度 ９７.７％であった。
[(メチルスルホニル)オキシ]プロピル]−１,３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル](４−ニトロフェニル)メチレ
ン]ヒドラジドの合成 実施例１１の中間体を含む塩化メチレン溶液を０〜−５
℃まで冷却して、トリエチルアミン１０mlを加えた。塩
化メタンスルホニル４.１mlを徐々に加えて、反応温度
を＜０℃に維持した。その結果得られた溶液に１.５体
積の水を加えた。有機相を分離し、２.５体積の１Ｎ 塩
酸溶液で洗浄した。有機相を単離して、常圧蒸留により
元の体積の半分まで濃縮した。その溶液にヘプタン(有
機濃縮物に対するヘプタン ２：１体積)を４５℃で滴加
することにより、生成物を沈澱させた。撹拌した混合物
を２０〜２５℃まで１時間冷却した後、０〜−５℃まで
１〜２時間冷却した。沈澱を減圧濾過により単離し、３
体積のヘプタン：塩化メチレン(４：１)で洗浄した後、
減圧オーブン中、４５〜５０℃で乾燥させた。標記中間
体１７.４３ｇ(７８％)を光学的に活性なヒドラゾン異
性体の混合物として得、これはＨＰＬＣポテンシィアッ
セイにより純度 ９７.７％であった。
【００８７】実施例１３ (Ｒ)−７−アセチル−８,９
−ジヒドロ−８−メチル−５−(４−ニトロフェニル)−
７Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジ
アゼピンの合成 実施例１２の中間体１７.５ｇをエチルアルコール１７
５mlに懸濁させた。その撹拌した混合物に、水酸化ナト
リウム粉末１.７ｇを添加した。その結果得られた混合
物を１時間撹拌した。水８８mlをその混合物に加えて、
内容物を１時間撹拌した後、その結果得られた沈澱を減
圧濾過により単離し、水１７５mlで洗浄した。減圧オー
ブン中、その物質を７０℃で乾燥させて、標記化合物１
２.２ｇ(８６％)を得、これはＨＰＬＣポテンシィアッ
セイにより純度 ９９.９％であった。
−ジヒドロ−８−メチル−５−(４−ニトロフェニル)−
７Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジ
アゼピンの合成 実施例１２の中間体１７.５ｇをエチルアルコール１７
５mlに懸濁させた。その撹拌した混合物に、水酸化ナト
リウム粉末１.７ｇを添加した。その結果得られた混合
物を１時間撹拌した。水８８mlをその混合物に加えて、
内容物を１時間撹拌した後、その結果得られた沈澱を減
圧濾過により単離し、水１７５mlで洗浄した。減圧オー
ブン中、その物質を７０℃で乾燥させて、標記化合物１
２.２ｇ(８６％)を得、これはＨＰＬＣポテンシィアッ
セイにより純度 ９９.９％であった。
【００８８】実施例１４ (Ｒ)−７−アセチル−５−
(４−アミノフェニル)−８,９−ジヒドロ−８−メチル
−７Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾ
ジアゼピンの合成 実施例１３の生成物を用いて、実施例９に記載した実験
手順と同様の実験手順により、標記化合物を製造した。
(４−アミノフェニル)−８,９−ジヒドロ−８−メチル
−７Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾ
ジアゼピンの合成 実施例１３の生成物を用いて、実施例９に記載した実験
手順と同様の実験手順により、標記化合物を製造した。
【００８９】実施例１５ (Ｒ)−７−アセチル−８,９
−ジヒドロ−８−メチル−５−(４−ニトロフェニル)−
７Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジ
アゼピンの合成 テトラヒドロフラン７０ml中の(Ｓ)−酢酸−[[６−[２
−[ヒドロキシ]プロピル]−１,３−ベンゾジオキソール
−５−イル](４−ニトロフェニル)メチレン]ヒドラジド
１.０５ｇおよびトリフェニルホスフィン０.７８ｇを０
℃まで冷却した。テトラヒドロフラン５ml中のアゾジカ
ルボン酸ジエチル０.５７ｇを１５分かけて滴加した。
その結果得られた混合物を２時間撹拌した後、室温まで
２時間温めた。その混合物を分液漏斗に移して、その溶
液を１Ｎ ＨＣl、水およびブラインで洗浄した。有機相
を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、回転蒸発す
ることにより濃縮した。残留物をシリカゲルカラムを通
して溶離した(１：１ 酢酸エチル：ヘキサン)。所望の
化合物を含む画分を黄色の油状物質となるまで濃縮し、
これを放置して凝固させた。黄色の結晶物質をＣＨ2Ｃl
2およびヘキサン(３：７)３０mlに０℃でスラリー化し
た。沈澱を濾過により除去し、濾液を黄色の泡状物質と
なるまで濃縮した。残留物をエタノール１０mlに懸濁し
て、これを温めて還流した後、室温まで徐々に冷却し
た。沈澱を濾過により集め、減圧オーブン中、６０℃で
乾燥させて、標記生成物０.５１ｇ(５０％)(１００％ e
e)を得、これはＨＰＬＣポテンシィアッセイにより純度
９８.３％であった。
−ジヒドロ−８−メチル−５−(４−ニトロフェニル)−
７Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジ
アゼピンの合成 テトラヒドロフラン７０ml中の(Ｓ)−酢酸−[[６−[２
−[ヒドロキシ]プロピル]−１,３−ベンゾジオキソール
−５−イル](４−ニトロフェニル)メチレン]ヒドラジド
１.０５ｇおよびトリフェニルホスフィン０.７８ｇを０
℃まで冷却した。テトラヒドロフラン５ml中のアゾジカ
ルボン酸ジエチル０.５７ｇを１５分かけて滴加した。
その結果得られた混合物を２時間撹拌した後、室温まで
２時間温めた。その混合物を分液漏斗に移して、その溶
液を１Ｎ ＨＣl、水およびブラインで洗浄した。有機相
を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、回転蒸発す
ることにより濃縮した。残留物をシリカゲルカラムを通
して溶離した(１：１ 酢酸エチル：ヘキサン)。所望の
化合物を含む画分を黄色の油状物質となるまで濃縮し、
これを放置して凝固させた。黄色の結晶物質をＣＨ2Ｃl
2およびヘキサン(３：７)３０mlに０℃でスラリー化し
た。沈澱を濾過により除去し、濾液を黄色の泡状物質と
なるまで濃縮した。残留物をエタノール１０mlに懸濁し
て、これを温めて還流した後、室温まで徐々に冷却し
た。沈澱を濾過により集め、減圧オーブン中、６０℃で
乾燥させて、標記生成物０.５１ｇ(５０％)(１００％ e
e)を得、これはＨＰＬＣポテンシィアッセイにより純度
９８.３％であった。
【００９０】実施例１６〜１８
表１の微生物を含む冷凍酵母懸濁液０.５mlを２５０ml
のフラスコに入った酵母−麦芽培地５０mlに加えた。４
８時間振盪した後、培養物１.０mlをさらなる培地５０m
lに加えて、さらに４８時間振盪した。最終濃度が１０
ｇ／リットルとなるまで、３,４−メチレンジオキシフ
ェニルアセトンを１０％ グルコース１mlと共に加え
た。その培養物をインキュベートして、２４時間振盪し
た後、実施例１のキラルアルコール中間体の存在に関
し、ＨＰＬＣにより分析した。
のフラスコに入った酵母−麦芽培地５０mlに加えた。４
８時間振盪した後、培養物１.０mlをさらなる培地５０m
lに加えて、さらに４８時間振盪した。最終濃度が１０
ｇ／リットルとなるまで、３,４−メチレンジオキシフ
ェニルアセトンを１０％ グルコース１mlと共に加え
た。その培養物をインキュベートして、２４時間振盪し
た後、実施例１のキラルアルコール中間体の存在に関
し、ＨＰＬＣにより分析した。
【表１】
番号 微 生 物 源 転換 ％ ＥＥ ％
１６ カンジダ・ファマタ Ａ.Ｔ.Ｃ.Ｃ. ０.０ −−−
（Ｃ.ｆ.） ２６４１８
１７ ジゴサッカロミセス・ルキシ Ａ.Ｔ.Ｃ.Ｃ. ７７.８ ９９.５
（Ｚ.ｒ.） １４４６２
１８ モルチエレラ・イサベリナ Ｎ.Ｒ.Ｒ.Ｌ. １.７ ９４.３
（Ｍ.ｉ.） １５５７
【００９１】実施例１９ (Ｓ)−酢酸［[６−[２−(メ
チルスルホニル)オキシ]プロピル−１,３−ベンゾジオ
キソール−５−イル](４−アミノフェニル)メチレン]ヒ
ドラジドの合成 イソプロピルアルコール（１００ml）中の実施例７の中
間体（５.００g）懸濁液に、１０％Ｐd/Ｃ（１g）、次
いで水（８ml）に溶解したギ酸カリウム（３.７g）を加
えた。２回目の分のギ酸カリウム（３.７g）を１.５時
間後に加え、次いで１０％Ｐd/Ｃ（１g）を加えた。出
発物質は３０分以内に消費された。この混合物をケイソ
ウ土のパッドに通して濾過し、濃縮した。残留物を塩化
メチレンに溶解し、水およびブラインで洗浄した。この
有機溶液をＮa2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、そして濃
縮した。標記化合物（４.５２g）を淡黄色の固体とし
て、９７％収率で、１：１.３の異性体混合物として単
離した。 １：１.３の異性体混合物から記録されたデータ ＴＬＣ Ｒf＝０.８３（アセトニトリル）； ＩＲ（ＣＨＣl3）３０１０、１６７０、１６２８、１３
３２、００７４、１０４１、９２２cm-1；1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3、３００ＭＨz）d ８.１８(d, ２
Ｈ，Ｊ＝９.２)、７.３９(d, ２Ｈ，Ｊ＝１１.４)、７.
３８(d, ２Ｈ，Ｊ＝１０)、６.９１（s, １Ｈ)、６.８
９（s, １Ｈ)、６.６２(d, ２Ｈ，Ｊ＝８.５)、６.６１
(d, ２Ｈ，Ｊ＝８.１)、６.５７（s, １Ｈ)、６.５６
（s, １Ｈ)、６.０６(m, ４Ｈ)、４.７１(sext., ２Ｈ,
Ｊ＝７)、３.９（br s, ４Ｈ)、２.８６（s, ３Ｈ)、
２.７８(s,３Ｈ)、２.７４−２.４９(m, ４Ｈ)、１.２
９(d, ３Ｈ，Ｊ＝１０.８)、１.２５(d, ３Ｈ，１０.
８)； 質量スペクトル、m/z（ＦＤ，Ｍ+）４３３； ＵＶ最大（エタノール）３２６nm（ε２０７６７）、２
３１（１７５８７）、２０５（４２７６５）
チルスルホニル)オキシ]プロピル−１,３−ベンゾジオ
キソール−５−イル](４−アミノフェニル)メチレン]ヒ
ドラジドの合成 イソプロピルアルコール（１００ml）中の実施例７の中
間体（５.００g）懸濁液に、１０％Ｐd/Ｃ（１g）、次
いで水（８ml）に溶解したギ酸カリウム（３.７g）を加
えた。２回目の分のギ酸カリウム（３.７g）を１.５時
間後に加え、次いで１０％Ｐd/Ｃ（１g）を加えた。出
発物質は３０分以内に消費された。この混合物をケイソ
ウ土のパッドに通して濾過し、濃縮した。残留物を塩化
メチレンに溶解し、水およびブラインで洗浄した。この
有機溶液をＮa2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、そして濃
縮した。標記化合物（４.５２g）を淡黄色の固体とし
て、９７％収率で、１：１.３の異性体混合物として単
離した。 １：１.３の異性体混合物から記録されたデータ ＴＬＣ Ｒf＝０.８３（アセトニトリル）； ＩＲ（ＣＨＣl3）３０１０、１６７０、１６２８、１３
３２、００７４、１０４１、９２２cm-1；1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3、３００ＭＨz）d ８.１８(d, ２
Ｈ，Ｊ＝９.２)、７.３９(d, ２Ｈ，Ｊ＝１１.４)、７.
３８(d, ２Ｈ，Ｊ＝１０)、６.９１（s, １Ｈ)、６.８
９（s, １Ｈ)、６.６２(d, ２Ｈ，Ｊ＝８.５)、６.６１
(d, ２Ｈ，Ｊ＝８.１)、６.５７（s, １Ｈ)、６.５６
（s, １Ｈ)、６.０６(m, ４Ｈ)、４.７１(sext., ２Ｈ,
Ｊ＝７)、３.９（br s, ４Ｈ)、２.８６（s, ３Ｈ)、
２.７８(s,３Ｈ)、２.７４−２.４９(m, ４Ｈ)、１.２
９(d, ３Ｈ，Ｊ＝１０.８)、１.２５(d, ３Ｈ，１０.
８)； 質量スペクトル、m/z（ＦＤ，Ｍ+）４３３； ＵＶ最大（エタノール）３２６nm（ε２０７６７）、２
３１（１７５８７）、２０５（４２７６５）
【００９２】実施例２０ (Ｒ)−７−アセチル−５−
(４−アミノフェニル)−８,９−ジヒドロ−８−メチル
−７Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−h][２,３]ベンゾジ
アゼピンの合成 ＴＨＦ（６ml）中の実施例１９の中間体（０.５１g）溶
液に、１回分のリチウム tert−ブトキシド（０.１７
g）を加えた。この溶液を周囲温度で２時間撹拌し、次
いで４０〜５０℃に４時間温めた。この反応を３Ｍ 塩
化アンモニウム（１０ml）の添加によって停止させた。
得られた混合物をエーテル（１５ml）で希釈し、水およ
びブライン（各１５ml）で洗浄した。この有機溶液をＮ
a2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この
残留物を温めた塩化メチレン（５〜１０ml）に溶解し、
生成物をエーテル（１０〜２０ml）の添加によって沈殿
させた。この生成物を濾過によって単離し、エチルアル
コールに再溶解させ、そして濃縮した。標記化合物
（０.２３g）を５８％収率および１００％eeで単離した
(ＨＰＬＣキラル検定）。
(４−アミノフェニル)−８,９−ジヒドロ−８−メチル
−７Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−h][２,３]ベンゾジ
アゼピンの合成 ＴＨＦ（６ml）中の実施例１９の中間体（０.５１g）溶
液に、１回分のリチウム tert−ブトキシド（０.１７
g）を加えた。この溶液を周囲温度で２時間撹拌し、次
いで４０〜５０℃に４時間温めた。この反応を３Ｍ 塩
化アンモニウム（１０ml）の添加によって停止させた。
得られた混合物をエーテル（１５ml）で希釈し、水およ
びブライン（各１５ml）で洗浄した。この有機溶液をＮ
a2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この
残留物を温めた塩化メチレン（５〜１０ml）に溶解し、
生成物をエーテル（１０〜２０ml）の添加によって沈殿
させた。この生成物を濾過によって単離し、エチルアル
コールに再溶解させ、そして濃縮した。標記化合物
（０.２３g）を５８％収率および１００％eeで単離した
(ＨＰＬＣキラル検定）。
【００９３】実施例２１ メチルセミカルバジド
窒素ブランケット下で２.５℃に冷却したエタノール
（２００ml）中に、ヒドラジンモノヒドレート（１７m
l、３５０mmol）を溶解した。この冷して撹拌している
溶液に、トルエン（１５０ml）中のメチルイソシアネー
ト（１０.３ml、１７４.６mmol）溶液を２時間かけて滴
下した（内部温度を＜６℃に維持した）。この透明無色
の溶液を５〜１０℃で３０分間撹拌し、次いで蒸発さ
せ、真空乾燥させて、白色の固体（１５.１９g）を得
た。この固体をトルエン（４０ml）中で撹拌し、還流温
度まで加熱して、濁った溶液を得た。室温まで徐々に冷
却し２時間撹拌した後、懸濁液を粗いガラスに通して濾
過した。この固体をヘキサンで洗浄して、５０℃で真空
乾燥させて標記化合物（１３.３９g、８６.４％）を白
色の結晶性固体として得た（融点＝１１６℃）。 ＭＳ（ＦＤ＋）＝８９； ＩＲ：３３６２、３３０３、１６３０、１５６１cm-1；1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ ２.５７(d, ３，Ｊ＝
４)、４.０６（br s, ２)、６.２７（br s, １)、６.９
４（br s, １)；13 Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ １６０.８７、２５.８９
（２００ml）中に、ヒドラジンモノヒドレート（１７m
l、３５０mmol）を溶解した。この冷して撹拌している
溶液に、トルエン（１５０ml）中のメチルイソシアネー
ト（１０.３ml、１７４.６mmol）溶液を２時間かけて滴
下した（内部温度を＜６℃に維持した）。この透明無色
の溶液を５〜１０℃で３０分間撹拌し、次いで蒸発さ
せ、真空乾燥させて、白色の固体（１５.１９g）を得
た。この固体をトルエン（４０ml）中で撹拌し、還流温
度まで加熱して、濁った溶液を得た。室温まで徐々に冷
却し２時間撹拌した後、懸濁液を粗いガラスに通して濾
過した。この固体をヘキサンで洗浄して、５０℃で真空
乾燥させて標記化合物（１３.３９g、８６.４％）を白
色の結晶性固体として得た（融点＝１１６℃）。 ＭＳ（ＦＤ＋）＝８９； ＩＲ：３３６２、３３０３、１６３０、１５６１cm-1；1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ ２.５７(d, ３，Ｊ＝
４)、４.０６（br s, ２)、６.２７（br s, １)、６.９
４（br s, １)；13 Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ １６０.８７、２５.８９
【００９４】実施例２２ (Ｓ)−２−[[６−(２−ヒド
ロキシプロピル)−１,３−ベンゾジオキソール−５−イ
ル](４−ニトロフェニル)メチレン]−Ｎ−メチルヒドラ
ジンカルボキサミドの合成 窒素ブランケットしたフラスコ中で、エタノール（３０
ml）に実施例５の中間体（５.１７g、１５.７０mmol）
を溶解した。この撹拌溶液に、メチルセミカルバジド
（１.７５g、１９.７mmol）を加えた。この混合物を還
流温度まで加熱して固体を溶解し、次いで濃ＨＣl（５
滴）を加えた。還流温度で１時間にわたり、黄色の固体
が溶液から沈殿した。１時間後、ＨＰＬＣ分析から反応
の完了、３８.２％および５５.４％の２つの生成物異性
体、および残留出発物質なしということが示された。黄
色のスラリーを周囲温度まで徐々に冷却して１時間撹拌
し、次いで氷水浴中３０分間撹拌した。この混合物を粗
いガラスに通して濾過した。この固体をエタノールで洗
浄し、５０℃で真空乾燥させて標記化合物（５.０８g、
８１.２％）を黄色の固体として得た（融点＝２３８
℃）。 ＨＰＬＣ検定から２つの異性体が示された（４６.２％
＋５３.１％）。 ＭＳ（ＦＤ＋）＝４００； ＩＲ：１６９２、１３４５cm-1；1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ ０.９０(t, ３，Ｊ＝
６)、２.２２(m, ２)、２.７２(d, ３，Ｊ＝５)、３.６
３(m, １)、４.４２(d, １/２，Ｊ＝６)、４.５８(d,
１/２，Ｊ＝６)、６.１０（s, ２)、６.８９（s, １
Ｈ)、６.６９(d, １，Ｊ＝８)、７.０５(d, １，Ｊ＝１
０)、７.３２（br.t, 1, Ｊ＝４)、７.８５(d,２，Ｊ＝
９)、８.１８(d, ２，Ｊ＝９)、８.６２(d, １，Ｊ＝
８)；13 Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ ２４.２７、２４.５１、
２７.１８、４３.３０、４３.７３、６７.０９、６７.
４７、１０２.４５、１０８.９５、１０９.１９、１１
１.５０、１１１.５４、１１２.４１、１１２.４５、１
２４.４０、１２４.４８、１２４.６９、１２８.３５、
１３３.４７、１３３.６９、１４４.５５、１４４.６
１、１４４.６８、１４４.７９、１４７.７１、１４７.
７６、１４８.０６、１４９.３９、１４９.５４、１５
６.１１、１５６.２３； Ｃ19Ｈ20Ｎ4Ｏ6としての元素分析： 計算値：Ｃ，５７.００；Ｈ，５.０３；Ｎ，１３.９９ 実測値：Ｃ，５７.７２；Ｈ，５.０１；Ｎ，１３.９９
ロキシプロピル)−１,３−ベンゾジオキソール−５−イ
ル](４−ニトロフェニル)メチレン]−Ｎ−メチルヒドラ
ジンカルボキサミドの合成 窒素ブランケットしたフラスコ中で、エタノール（３０
ml）に実施例５の中間体（５.１７g、１５.７０mmol）
を溶解した。この撹拌溶液に、メチルセミカルバジド
（１.７５g、１９.７mmol）を加えた。この混合物を還
流温度まで加熱して固体を溶解し、次いで濃ＨＣl（５
滴）を加えた。還流温度で１時間にわたり、黄色の固体
が溶液から沈殿した。１時間後、ＨＰＬＣ分析から反応
の完了、３８.２％および５５.４％の２つの生成物異性
体、および残留出発物質なしということが示された。黄
色のスラリーを周囲温度まで徐々に冷却して１時間撹拌
し、次いで氷水浴中３０分間撹拌した。この混合物を粗
いガラスに通して濾過した。この固体をエタノールで洗
浄し、５０℃で真空乾燥させて標記化合物（５.０８g、
８１.２％）を黄色の固体として得た（融点＝２３８
℃）。 ＨＰＬＣ検定から２つの異性体が示された（４６.２％
＋５３.１％）。 ＭＳ（ＦＤ＋）＝４００； ＩＲ：１６９２、１３４５cm-1；1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ ０.９０(t, ３，Ｊ＝
６)、２.２２(m, ２)、２.７２(d, ３，Ｊ＝５)、３.６
３(m, １)、４.４２(d, １/２，Ｊ＝６)、４.５８(d,
１/２，Ｊ＝６)、６.１０（s, ２)、６.８９（s, １
Ｈ)、６.６９(d, １，Ｊ＝８)、７.０５(d, １，Ｊ＝１
０)、７.３２（br.t, 1, Ｊ＝４)、７.８５(d,２，Ｊ＝
９)、８.１８(d, ２，Ｊ＝９)、８.６２(d, １，Ｊ＝
８)；13 Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ ２４.２７、２４.５１、
２７.１８、４３.３０、４３.７３、６７.０９、６７.
４７、１０２.４５、１０８.９５、１０９.１９、１１
１.５０、１１１.５４、１１２.４１、１１２.４５、１
２４.４０、１２４.４８、１２４.６９、１２８.３５、
１３３.４７、１３３.６９、１４４.５５、１４４.６
１、１４４.６８、１４４.７９、１４７.７１、１４７.
７６、１４８.０６、１４９.３９、１４９.５４、１５
６.１１、１５６.２３； Ｃ19Ｈ20Ｎ4Ｏ6としての元素分析： 計算値：Ｃ，５７.００；Ｈ，５.０３；Ｎ，１３.９９ 実測値：Ｃ，５７.７２；Ｈ，５.０１；Ｎ，１３.９９
【００９５】実施例２３ (Ｓ)−Ｎ−メチル−２−[[６
−[２−[(メチルスルフホニル)オキシ]プロピル]−１,
３−ベンゾジオキソール−５−イル](４−ニトロフェニ
ル)メチレン]ヒドラジン カルボキサミドの合成 窒素ブランケットしたフラスコ中で、乾燥ＴＨＦ（１２
０ml）に実施例２２の中間体（２.００g、５.００mmo
l）をスラリー化した。この混合物を少し加熱して固体
を溶解し、次いで徐々に冷却して沈殿させずに周囲温度
に戻した。この黄色の溶液にトリエチルアミン（１.１m
l、７.８９mmol）を加えた。次いで、この溶液を氷水／
ＮaＣl浴中で冷却し、塩化メタンスルホニル（５００μ
l、６.３４mmol）を加えた。３０分後、ＨＰＬＣから反
応の完了、９９.０％メシレートが示された。この反応
を水（５０ml）で停止させ、酢酸エチル（１００ml）と
共に分離漏斗に移した。この有機層を１Ｎ ＨＣl（５０
ml）およびブライン（５０ml）で洗浄し、次いで乾燥さ
せた（Ｎa2ＳＯ4）。溶媒を蒸発させて、粗製の標記化
合物（２.５６g）を黄色の固体／泡として得た。この粗
製の標記化合物をＣＨ2Ｃｌ2（１２ml）に溶解し、この
溶液を還流温度まで加熱した。この溶液にヘキサン（６
ml）を滴下し、黄色の固体の沈殿を誘導した。この混合
物を撹拌しながら周囲温度まで徐々に冷却した。周囲温
度で１時間後、この混合物を粗いガラスに通して濾過
し、固体をヘキサンで洗浄した。５０℃および３０"Ｈg
で乾燥させた後、標記化合物を黄色の結晶（２.１９g、
９１.６％）として集めた（融点＝１６４℃）。 ＭＳ（ＦＤ）＝４７８； ＩＲ：１６９６、１３４６cm-1；1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ １.１２＆１.１９(d,
３，Ｊ＝６)、２.５２(m,２)、２.７３(d, ３，Ｊ＝
３)、２.９８＆３.０３(s, ３)、４.７６＆４.８４(q,
１，Ｊ＝６, １２)、６.１３（s, ２)、６.７４＆６.７
８（s, １)、７.１６＆７.２０（s, １)、７.３３（br
t, １, Ｊ＝５)、７.８６(d, ２，Ｊ＝９)、８.１８＆
８.２２(d, ２，Ｊ＝９)、８.７６（s, １)；13 Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ ２１.３５、２１.４７、
２７.０９、３８.５５、７９.５０、７９.９１、１０
２.５６、１０９.３４、１０９.４６、１１１.３４、１
１１.３７、１１１.７２、１１１.７４、１２４.３７、
１２４.４２、１２４.８６、１２８.２６、１２８.３
６、１３０.０１、１３０.１４、１４３.７４、１４３.
８１、１４４.２２、１４４.３２、１４７.９３、１４
７.９８、１４８.１９、１４８.２５、１４９.６５、１
５５.９７； Ｃ20Ｈ22Ｎ4Ｏ8Ｓとしての元素分析： 計算値：Ｃ，５０.２１；Ｈ，４.６３；Ｎ，１１.７１ 実測値：Ｃ，５０.４６；Ｈ，４.７１；Ｎ，１１.６５
−[２−[(メチルスルフホニル)オキシ]プロピル]−１,
３−ベンゾジオキソール−５−イル](４−ニトロフェニ
ル)メチレン]ヒドラジン カルボキサミドの合成 窒素ブランケットしたフラスコ中で、乾燥ＴＨＦ（１２
０ml）に実施例２２の中間体（２.００g、５.００mmo
l）をスラリー化した。この混合物を少し加熱して固体
を溶解し、次いで徐々に冷却して沈殿させずに周囲温度
に戻した。この黄色の溶液にトリエチルアミン（１.１m
l、７.８９mmol）を加えた。次いで、この溶液を氷水／
ＮaＣl浴中で冷却し、塩化メタンスルホニル（５００μ
l、６.３４mmol）を加えた。３０分後、ＨＰＬＣから反
応の完了、９９.０％メシレートが示された。この反応
を水（５０ml）で停止させ、酢酸エチル（１００ml）と
共に分離漏斗に移した。この有機層を１Ｎ ＨＣl（５０
ml）およびブライン（５０ml）で洗浄し、次いで乾燥さ
せた（Ｎa2ＳＯ4）。溶媒を蒸発させて、粗製の標記化
合物（２.５６g）を黄色の固体／泡として得た。この粗
製の標記化合物をＣＨ2Ｃｌ2（１２ml）に溶解し、この
溶液を還流温度まで加熱した。この溶液にヘキサン（６
ml）を滴下し、黄色の固体の沈殿を誘導した。この混合
物を撹拌しながら周囲温度まで徐々に冷却した。周囲温
度で１時間後、この混合物を粗いガラスに通して濾過
し、固体をヘキサンで洗浄した。５０℃および３０"Ｈg
で乾燥させた後、標記化合物を黄色の結晶（２.１９g、
９１.６％）として集めた（融点＝１６４℃）。 ＭＳ（ＦＤ）＝４７８； ＩＲ：１６９６、１３４６cm-1；1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ １.１２＆１.１９(d,
３，Ｊ＝６)、２.５２(m,２)、２.７３(d, ３，Ｊ＝
３)、２.９８＆３.０３(s, ３)、４.７６＆４.８４(q,
１，Ｊ＝６, １２)、６.１３（s, ２)、６.７４＆６.７
８（s, １)、７.１６＆７.２０（s, １)、７.３３（br
t, １, Ｊ＝５)、７.８６(d, ２，Ｊ＝９)、８.１８＆
８.２２(d, ２，Ｊ＝９)、８.７６（s, １)；13 Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ ２１.３５、２１.４７、
２７.０９、３８.５５、７９.５０、７９.９１、１０
２.５６、１０９.３４、１０９.４６、１１１.３４、１
１１.３７、１１１.７２、１１１.７４、１２４.３７、
１２４.４２、１２４.８６、１２８.２６、１２８.３
６、１３０.０１、１３０.１４、１４３.７４、１４３.
８１、１４４.２２、１４４.３２、１４７.９３、１４
７.９８、１４８.１９、１４８.２５、１４９.６５、１
５５.９７； Ｃ20Ｈ22Ｎ4Ｏ8Ｓとしての元素分析： 計算値：Ｃ，５０.２１；Ｈ，４.６３；Ｎ，１１.７１ 実測値：Ｃ，５０.４６；Ｈ，４.７１；Ｎ，１１.６５
【００９６】実施例２４ (Ｒ)−７−Ｎ−メチルカルバ
モイル−８,９−ジヒドロ−８−メチル−５−(４−ニト
ロフェニル)−７Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−h][２,
３]ベンゾジアゼピンの合成 窒素ブランケットしたフラスコ中で、乾燥ＴＨＦ（４０
ml）に実施例２３の中間体（１.５０g）をスラリー化し
た。この撹拌した黄色の混合物をアセトン／氷浴中で冷
却し、リチウム t−ブトキシド（２７６mg、３.４５mmo
l）を加えた。１時間の撹拌の後、濁った橙色／赤色混
合物のＨＰＬＣ分析から９６.５％の所望の化合物およ
びたった３.１％の残留出発物質が示された。９０分
後、この反応をＮＨ4Ｃl飽和水（５ml）で停止させ、こ
の混合物を水（５ml）およびＣＨ2Ｃｌ2（６０ml）と共
に分離漏斗に移した。この黄色の有機層を１Ｎ ＨＣl
（２０ml）、ＮaＨＣＯ3飽和水、およびブラインで洗浄
し、次いでＮa2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を蒸発によ
って除去して、粗製の標記化合物（１.２９g）を黄色の
固体／泡として得た。 ＭＳ(ＦＤ＋)＝３８２.２； Ｃ19Ｈ18Ｎ4Ｏ5としての元素分析： 計算値：Ｃ，５９.６８；Ｈ，４.７４；Ｎ，１４.６５ 実測値：Ｃ，６０.００；Ｈ，５.１３；Ｎ，１３.７５
モイル−８,９−ジヒドロ−８−メチル−５−(４−ニト
ロフェニル)−７Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−h][２,
３]ベンゾジアゼピンの合成 窒素ブランケットしたフラスコ中で、乾燥ＴＨＦ（４０
ml）に実施例２３の中間体（１.５０g）をスラリー化し
た。この撹拌した黄色の混合物をアセトン／氷浴中で冷
却し、リチウム t−ブトキシド（２７６mg、３.４５mmo
l）を加えた。１時間の撹拌の後、濁った橙色／赤色混
合物のＨＰＬＣ分析から９６.５％の所望の化合物およ
びたった３.１％の残留出発物質が示された。９０分
後、この反応をＮＨ4Ｃl飽和水（５ml）で停止させ、こ
の混合物を水（５ml）およびＣＨ2Ｃｌ2（６０ml）と共
に分離漏斗に移した。この黄色の有機層を１Ｎ ＨＣl
（２０ml）、ＮaＨＣＯ3飽和水、およびブラインで洗浄
し、次いでＮa2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を蒸発によ
って除去して、粗製の標記化合物（１.２９g）を黄色の
固体／泡として得た。 ＭＳ(ＦＤ＋)＝３８２.２； Ｃ19Ｈ18Ｎ4Ｏ5としての元素分析： 計算値：Ｃ，５９.６８；Ｈ，４.７４；Ｎ，１４.６５ 実測値：Ｃ，６０.００；Ｈ，５.１３；Ｎ，１３.７５
【００９７】実施例２５ (Ｒ)−５−(４−アミノフェ
ニル)−８,９−ジヒドロ−８−メチル−７−Ｎ−メチル
カルバモイル−７Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−h]
[２,３]ベンゾジアゼピンの合成 窒素ブランケットしたフラスコ中で、エタノール（９m
l）に実施例２４の中間体（９０２mg、２.３６mmol）を
溶解した。この溶液に１０％Ｐd/c（９０mg）、次いで
水（０.７ml）中のギ酸カリウム（６９０mg、８.２０mm
ol）溶液を加えた。このホルメート溶液をピペットによ
って約３０秒にわたって加え、発熱を開始させ、２〜３
分後に５３℃に達した。１５分後、反応混合物のアリコ
ートのＨＰＬＣ分析から所望の生成物のみが示された。
この黒色の反応混合物をマイクロファイバー紙上のエタ
ノールで湿らせたセライトのパッドに通して濾過し、フ
ィルターを多量のエタノールで洗浄した。濾液を蒸発さ
せて、粗製の標記化合物（９５３mg）を淡黄色の固体と
して得た。エタノール水からの再結晶化を試みた後、こ
の試料を水と酢酸エチルの間に分配させた。この有機層
をブラインで洗浄し、Ｎa2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒
を蒸発させ、生成物からエタノールを数回ストリッピン
グして、標記化合物（６４７mg、９７％）を淡褐色から
黄色の固体として得た（融点＝１４２.４℃）。キラル
ＨＰＬＣ検定から９９.５０％ee.が測定された。
ニル)−８,９−ジヒドロ−８−メチル−７−Ｎ−メチル
カルバモイル−７Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−h]
[２,３]ベンゾジアゼピンの合成 窒素ブランケットしたフラスコ中で、エタノール（９m
l）に実施例２４の中間体（９０２mg、２.３６mmol）を
溶解した。この溶液に１０％Ｐd/c（９０mg）、次いで
水（０.７ml）中のギ酸カリウム（６９０mg、８.２０mm
ol）溶液を加えた。このホルメート溶液をピペットによ
って約３０秒にわたって加え、発熱を開始させ、２〜３
分後に５３℃に達した。１５分後、反応混合物のアリコ
ートのＨＰＬＣ分析から所望の生成物のみが示された。
この黒色の反応混合物をマイクロファイバー紙上のエタ
ノールで湿らせたセライトのパッドに通して濾過し、フ
ィルターを多量のエタノールで洗浄した。濾液を蒸発さ
せて、粗製の標記化合物（９５３mg）を淡黄色の固体と
して得た。エタノール水からの再結晶化を試みた後、こ
の試料を水と酢酸エチルの間に分配させた。この有機層
をブラインで洗浄し、Ｎa2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒
を蒸発させ、生成物からエタノールを数回ストリッピン
グして、標記化合物（６４７mg、９７％）を淡褐色から
黄色の固体として得た（融点＝１４２.４℃）。キラル
ＨＰＬＣ検定から９９.５０％ee.が測定された。
【００９８】実施例２６ （Ｓ)−酢酸［[６−(２−ブ
ロモプロピル)−１,３−ベンゾジオキソール−５−イ
ル](４−ニトロフェニル)メチレン]ヒドラジドの合成 実施例６の中間体（１.０g、２.５９mmol）、イミダゾ
ール（０.２６５g、３.８９mmol）、およびトリフェニ
ルホスフィン（０.８４９g、３.２４mmol）を、周囲温
度でＣＨ2Ｃl2（１０ml）中で混合し、黄金色の溶液を
得、これを氷水浴中で０℃まで冷却した。０℃に冷却し
た後、臭素（０.４１４g、２.５９mmol）を加えた。得
られた溶液を０℃で９０分間撹拌し、この間少し濁った
のが観察された。次いで、この反応を１Ｎ ＨＣl（６m
l）の添加により停止させた。この混合物を分離漏斗に
移し、そこでこれを１Ｎ ＨＣl（２０ml）で２回洗浄
し、次いでブラインの飽和水溶液（１０ml）で洗浄し
た。この有機溶液をＮa2ＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させ
て赤褐色のゴム状固体を得た。２：１の酢酸エチル／ヘ
キサンを用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ
ーから、標記化合物（０.７１g、７８％）を得た。臭素
の脱離からの約５％のスチレンが不純物として存在す
る。ヒドラゾン２重結合異性体およびアミドのロトマー
（rotomers）の混合物が観察され、これが1Ｈ ＮＭＲス
ペクトルを複雑にした。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3） １.３９＆１.４４＆１.５８＆
１.６５(d, ３，Ｊ＝６)、２.４８（s, ３)、２.５０−
２.８５(m, ２)、３.８５−４.１５(m, １)、６.０９
（s, １)、６.１１（s, １)、６.５５（s, １)、６.９
４(s, １)、７.７３＆７.８０(d, ２，Ｊ＝９)、８.１
９＆８.２０(d, ２，Ｊ＝９)、８.３７＆８.４５（s,
１)； ＭＳ（ＦＤ+）Ｍ+＝４５０（Ｃ19Ｈ18Ｎ3Ｏ5Ｂrとして
観測）
ロモプロピル)−１,３−ベンゾジオキソール−５−イ
ル](４−ニトロフェニル)メチレン]ヒドラジドの合成 実施例６の中間体（１.０g、２.５９mmol）、イミダゾ
ール（０.２６５g、３.８９mmol）、およびトリフェニ
ルホスフィン（０.８４９g、３.２４mmol）を、周囲温
度でＣＨ2Ｃl2（１０ml）中で混合し、黄金色の溶液を
得、これを氷水浴中で０℃まで冷却した。０℃に冷却し
た後、臭素（０.４１４g、２.５９mmol）を加えた。得
られた溶液を０℃で９０分間撹拌し、この間少し濁った
のが観察された。次いで、この反応を１Ｎ ＨＣl（６m
l）の添加により停止させた。この混合物を分離漏斗に
移し、そこでこれを１Ｎ ＨＣl（２０ml）で２回洗浄
し、次いでブラインの飽和水溶液（１０ml）で洗浄し
た。この有機溶液をＮa2ＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させ
て赤褐色のゴム状固体を得た。２：１の酢酸エチル／ヘ
キサンを用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ
ーから、標記化合物（０.７１g、７８％）を得た。臭素
の脱離からの約５％のスチレンが不純物として存在す
る。ヒドラゾン２重結合異性体およびアミドのロトマー
（rotomers）の混合物が観察され、これが1Ｈ ＮＭＲス
ペクトルを複雑にした。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3） １.３９＆１.４４＆１.５８＆
１.６５(d, ３，Ｊ＝６)、２.４８（s, ３)、２.５０−
２.８５(m, ２)、３.８５−４.１５(m, １)、６.０９
（s, １)、６.１１（s, １)、６.５５（s, １)、６.９
４(s, １)、７.７３＆７.８０(d, ２，Ｊ＝９)、８.１
９＆８.２０(d, ２，Ｊ＝９)、８.３７＆８.４５（s,
１)； ＭＳ（ＦＤ+）Ｍ+＝４５０（Ｃ19Ｈ18Ｎ3Ｏ5Ｂrとして
観測）
【００９９】 実施例２７ ７−アセチル−８，９−ジ
ヒドロ−８−メチル−５−（４−ニトロフェニル）−７
Ｈ−１，３−ジオキソロ［４，５−ｈ］［２，３］ベン
ゾジアゼピンの合成 乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）に実施例２６の中間体（０．１０
０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を溶解し、窒素ブランケット
下、氷浴中で０℃に冷却した。次いで、リチウムｔ−ブ
トキシド（０．０１８ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え
た。この混合物を０℃で２時間撹拌し、その間反応の進
行をＨＰＬＣによってモニターした。ＨＰＬＣにより約
１０％の生成物が形成され、かなりの量の出発物質がま
だ残留していることが示されたので、フラスコにガラス
栓で蓋をし、−３５℃の冷凍庫中に３日間置いた。室温
でさらに８時間後、ＨＰＬＣから１６％の所望の生成物
が示された。この反応混合物を５０％ＮＨ４Ｃｌ飽和水
溶液（１ｍｌ）で停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）
と共に分離漏斗に移した。この混合物を１ＮＨＣｌ（１
０ｍｌ）で２回洗浄し、次いでブラインの飽和水溶液
（１０ｍｌ）で洗浄した。この有機溶液をＮａ２ＳＯ４
上で乾燥させ、蒸発させて黄褐色のゴム状固体を得た
（収量０．０５ｇ）。所望の生成物が約１５％収率（真
正の生成物との１ＨＮＭＲスペクトルおよびＨＰＬＣト
レースの比較により判断した）で形成した。主な生成物
は対応するスチレン誘導体への脱離から生じた。
ヒドロ−８−メチル−５−（４−ニトロフェニル）−７
Ｈ−１，３−ジオキソロ［４，５−ｈ］［２，３］ベン
ゾジアゼピンの合成 乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）に実施例２６の中間体（０．１０
０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を溶解し、窒素ブランケット
下、氷浴中で０℃に冷却した。次いで、リチウムｔ−ブ
トキシド（０．０１８ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え
た。この混合物を０℃で２時間撹拌し、その間反応の進
行をＨＰＬＣによってモニターした。ＨＰＬＣにより約
１０％の生成物が形成され、かなりの量の出発物質がま
だ残留していることが示されたので、フラスコにガラス
栓で蓋をし、−３５℃の冷凍庫中に３日間置いた。室温
でさらに８時間後、ＨＰＬＣから１６％の所望の生成物
が示された。この反応混合物を５０％ＮＨ４Ｃｌ飽和水
溶液（１ｍｌ）で停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）
と共に分離漏斗に移した。この混合物を１ＮＨＣｌ（１
０ｍｌ）で２回洗浄し、次いでブラインの飽和水溶液
（１０ｍｌ）で洗浄した。この有機溶液をＮａ２ＳＯ４
上で乾燥させ、蒸発させて黄褐色のゴム状固体を得た
（収量０．０５ｇ）。所望の生成物が約１５％収率（真
正の生成物との１ＨＮＭＲスペクトルおよびＨＰＬＣト
レースの比較により判断した）で形成した。主な生成物
は対応するスチレン誘導体への脱離から生じた。
【０１００】実施例２８ (Ｓ)−α−メチル−１,３−
ベンゾジオキソール−５−エタノールの別の合成 マグネシウム転換剤(magnesium turnings)(１７ｇ)のテ
トラヒドロフラン５０ml懸濁液に、５−ブロモ−１,３
−ベンゾジオキソール(９３.６ｇ)の溶液を滴加した。
完全に添加した後、その混合物をテトラヒドロフラン２
５０mlで希釈して、その結果得られた混合物を一晩撹拌
した。その溶液１３ml(０.７８Ｍ)をヨウ化銅(Ｉ)(０.
１２ｇ)の入った丸底フラスコに移した。その結果得ら
れた混合物を−５０℃まで冷却して、(Ｓ)−(−)−プロ
ピレンオキシドのテトラヒドロフラン３ml溶液を徐々に
加えた後、１０分間撹拌した。その混合物をエーテルで
希釈した。単離した有機相を水およびブラインで洗浄し
た。水性洗浄物をエーテルで２回抽出し、合わせた有機
溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮し
た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製
して（ペンタン中、５０％ エーテル）、所望の生成物
１.６６ｇ(９１％)を得た。キラルＨＰＬＣ分析によ
り、該物質の光学的純度が９８.３％であることが示さ
れた。
ベンゾジオキソール−５−エタノールの別の合成 マグネシウム転換剤(magnesium turnings)(１７ｇ)のテ
トラヒドロフラン５０ml懸濁液に、５−ブロモ−１,３
−ベンゾジオキソール(９３.６ｇ)の溶液を滴加した。
完全に添加した後、その混合物をテトラヒドロフラン２
５０mlで希釈して、その結果得られた混合物を一晩撹拌
した。その溶液１３ml(０.７８Ｍ)をヨウ化銅(Ｉ)(０.
１２ｇ)の入った丸底フラスコに移した。その結果得ら
れた混合物を−５０℃まで冷却して、(Ｓ)−(−)−プロ
ピレンオキシドのテトラヒドロフラン３ml溶液を徐々に
加えた後、１０分間撹拌した。その混合物をエーテルで
希釈した。単離した有機相を水およびブラインで洗浄し
た。水性洗浄物をエーテルで２回抽出し、合わせた有機
溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮し
た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製
して（ペンタン中、５０％ エーテル）、所望の生成物
１.６６ｇ(９１％)を得た。キラルＨＰＬＣ分析によ
り、該物質の光学的純度が９８.３％であることが示さ
れた。
【０１０１】実施例２９ (Ｒ)−７−アセチル−８,９
−ジヒドロ−８−メチル−５−(４−ニトロフェニル)−
７Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−h][２,３]ベンゾジア
ゼピンの合成 トルエン（６０ml）中の実施例７の中間体（１.５３g）
懸濁液に、１Ｎ 水酸化ナトリウム（１０ml）および臭
化テトラブチルアンモニウム（０.０５３g）を加えた。
得られた混合物を７２時間強く撹拌した。この混合物を
ブラインで洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、濾過し、そしてロータリーエバポレーションによ
って濃縮した。この残留物をエタノールに溶解し、濃縮
乾固させて標記化合物（１.０５）を得た（８６％）。
ＨＰＬＣ分析から、＜０.５％の対応する脱離生成物が
生成されたことが示された。
−ジヒドロ−８−メチル−５−(４−ニトロフェニル)−
７Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−h][２,３]ベンゾジア
ゼピンの合成 トルエン（６０ml）中の実施例７の中間体（１.５３g）
懸濁液に、１Ｎ 水酸化ナトリウム（１０ml）および臭
化テトラブチルアンモニウム（０.０５３g）を加えた。
得られた混合物を７２時間強く撹拌した。この混合物を
ブラインで洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、濾過し、そしてロータリーエバポレーションによ
って濃縮した。この残留物をエタノールに溶解し、濃縮
乾固させて標記化合物（１.０５）を得た（８６％）。
ＨＰＬＣ分析から、＜０.５％の対応する脱離生成物が
生成されたことが示された。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 マービン・マーティン・ハンセン
アメリカ合衆国46227インディアナ州イ
ンディアナポリス、フォレスト・コモン
ズ・ブールバード6409番
(72)発明者 ジェフリー・トーマス・ビセンツィ
アメリカ合衆国46112インディアナ州ブ
ラウンズバーグ、ティンバー・レイン49
番
(72)発明者 デイビッド・リー・バリー
アメリカ合衆国46220インディアナ州イ
ンディアナポリス、モヒカン・ロード
5363番
(72)発明者 ミルトン・ジョゼフ・スミジュースキ
ー・ジュニア
アメリカ合衆国46033インディアナ州カ
ーメル、パートリッジ・プレイス10152
番
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07D 491/056
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (20)
- 【請求項１】 一般式： 【化１】 ［式中、Ｒは水素またはＣ１〜Ｃ１０アルキルであり；
そして Ｘは水素；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；場合によりメトキ
シ、シアノ、カルボキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキ
ルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、１−ピロ
リジニル、フタルイミドもしくはフェニル基によって
か、または１もしくはそれ以上のハロゲンによって置換
されたＣ１〜Ｃ６脂肪族アシル基；ハロゲン、ヒドロキ
シ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４
アルコキシ、カルボキシ、アセチル、ホルミル、カルボ
キシメチル、ヒドロキシメチル、アミノ、アミノメチル
およびトリフルオロメチルからなる群から選択される１
またはそれ以上の部分で置換されたアリール基；カルボ
キシル；あるいは、保護基である］ を有する化合物またはその薬学的に許容し得る塩を製造
するための方法であって、該方法は、一般式： 【化２】 ［式中、Ｚは脱離原子または基を表す］ を有する化合物を環化して一般式Ｉを有する化合物を産
生し、その後に所望により、式Ｉの化合物を別の式Ｉの
化合物に変換しおよび／または薬学的に許容し得る塩を
形成することを含んでなる方法。 - 【請求項２】 アリールがｐ−アミノフェニルを表す一
般式Ｉを有する化合物を製造するための請求項１に記載
の方法であって、 該方法は、アリールがｐ−ニトロフェニル、ｐ−アミノ
フェニル、またはｐ−（保護アミノ）フェニルを表す一
般式ＶＩＩＩを有する化合物を環化し、その後必要によ
り、 （ａ）ｐ−ニトロフェニル基を還元してｐ−アミノフェ
ニル基を産生するか、または （ｂ）ｐ−（保護アミノ）フェニル基を脱保護してｐ−
アミノフェニル基を産生する ことを含んでなる方法。 - 【請求項３】 Ｒがメチルであり、Ｘが水素、ホルミ
ル、アセチル、プロピオニルもしくはＮ−メチルカルバ
モイルを表す一般式Ｉを有する化合物またはその薬学的
に許容し得る塩を製造するための請求項２に記載の方法
であって、 該方法はＲがメチルであり、Ｘが水素、ホルミル、アセ
チル、プロピオニル、Ｎ−メチルカルバモイル、または
保護基であり、アリールがｐ−ニトロフェニル、ｐ−ア
ミノフェニル、またはｐ−（保護アミノ）フェニルであ
る一般式ＶＩＩＩを有する化合物を環化し、 その後必要により、 （ａ）ｐ−ニトロフェニル基を還元してｐ−アミノフェ
ニル基を産生し； （ｂ）ｐ−（保護アミノ）フェニル基を脱保護してｐ−
アミノフェニル基を産生し； （ｃ）Ｘによって表される保護基を除去して、Ｘが水素
である式Ｉの化合物を産生し；および／または （ｄ）Ｘが水素である式Ｉの化合物をアシル化して、Ｘ
がホルミル、アセチル、プロピオニル、Ｎ−メチルカル
バモイルである式Ｉの化合物を産生し； そして所望により薬学的に許容し得る塩を形成すること
を含んでなる方法。 - 【請求項４】 Ｚがハロゲン原子または有機スルホニル
オキシ基を表し、環化が塩基の存在下で行われる、請求
項１〜３のいずれかに記載の方法。 - 【請求項５】 ＺがＣ１〜Ｃ４アルカンスルホニルオキ
シ、トリフルオロメタン−スルホニルオキシまたはフェ
ニルスルホニルオキシ（ここで、フェニル基はＣ１〜Ｃ
４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ニト
ロ、およびハロＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択さ
れる１または２個の置換基で置換されているかまたは置
換されていない）を表す、請求項４に記載の方法。 - 【請求項６】 塩基がアルカリ金属の水酸化物、炭酸
塩、水素化物およびアルコキシドから選択される、請求
項５に記載の方法。 - 【請求項７】 −３０〜１００℃の範囲内の温度で環化
を行う請求項１〜６のいずれかに記載の方法。 - 【請求項８】 アゾジカルボキシレートエステルの存在
下でのトリアリールホスフィンとの反応により、Ｚがヒ
ドロキシルを表す一般式ＶＩＩＩの対応する化合物か
ら、インサイトゥにおいて、Ｚが脱離原子または基を表
す式ＶＩＩＩの化合物を生成する、請求項３に記載の方
法。 - 【請求項９】 トリアリールホスフィンがトリフェニル
ホスフィンであり、アゾジカルボキシレートエステルが
ジエチルアゾジカルボキシレートである、請求項８に記
載の方法。 - 【請求項１０】 −３０〜１００℃の範囲内の温度で環
化を行う請求項８または９に記載の方法。 - 【請求項１１】 一般式： 【化３】 ［式中、Ｒは水素またはＣ１〜Ｃ１０アルキルであり； Ｘは水素；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；場合によりメトキ
シ、シアノ、カルボキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキ
ルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、１−ピロ
リジニル、フタルイミドもしくはフェニル基によって
か、または１もしくはそれ以上のハロゲンによって置換
されたＣ１〜Ｃ６脂肪族アシル基；ハロゲン、ヒドロキ
シ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４
アルコキシ、カルボキシ、アセチル、ホルミル、カルボ
キシメチル、ヒドロキシメチル、アミノ、アミノメチル
およびトリフルオロメチルからなる群から選択される１
またはそれ以上の部分で置換されたアリール基；カルボ
キシル；あるいは、保護基であり；そして、 Ｚはヒドロキシル基または脱離原子もしくは基である］ で示される化合物またはその塩。 - 【請求項１２】 アリールがｐ−ニトロフェニル、ｐ−
アミノフェニルまたはｐ−（保護アミノ）フェニルを表
す、請求項１１に記載の化合物またはその塩。 - 【請求項１３】 Ｚがヒドロキシであり、Ｘが水素、ホ
ルミル、アセチル、プロピオニル、またはＮ−メチルカ
ルバモイルを表し、アリールがｐ−ニトロフェニルまた
はｐ−アミノフェニルを表す、請求項１２に記載の化合
物。 - 【請求項１４】 Ｘがアセチルを表し、アリールがｐ−
ニトロフェニルを表す、請求項１３に記載の化合物。 - 【請求項１５】 Ｒがメチルであり、Ｚがハロゲン原
子、Ｃ１〜Ｃ４アルカンスルホニルオキシ、トリフルオ
ロメタンスルホニルオキシまたはフェニルスルホニルオ
キシ基（ここで、フェニル基はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ
１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、およびハロＣ
１〜Ｃ４アルキルから独立して選択される１または２個
の置換基で置換されているかまたは置換されていない）
であり、Ｘが水素、ホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、またはＮ−メチルカルバモイルを表し、アリールが
ｐ−ニトロフェニルまたはｐ−アミノフェニルを表す、
請求項１１に記載の化合物。 - 【請求項１６】 Ｚがメタンスルホニルオキシであり、
Ｘがアセチルを表し、アリールがｐ−ニトロフェニルを
表す、請求項１５に記載の化合物。 - 【請求項１７】 一般式： 【化４】 ［式中、Ｒは水素またはＣ１〜Ｃ１０アルキルであり；
そして Ｘは水素；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；場合によりメトキ
シ、シアノ、カルボキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキ
ルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、１−ピロ
リジニル、フタルイミドもしくはフェニル基によって
か、または１もしくはそれ以上のハロゲンによって置換
されたＣ１〜Ｃ６脂肪族アシル基；ハロゲン、ヒドロキ
シ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４
アルコキシ、カルボキシ、アセチル、ホルミル、カルボ
キシメチル、ヒドロキシメチル、アミノ、アミノメチル
およびトリフルオロメチルからなる群から選択される１
またはそれ以上の部分で置換されたアリール基；あるい
は、カルボキシルである］ を有する化合物を製造するための方法で、以下の工程を
含んでなる方法： ａ）式： 【化５】 を有する化合物をある量用意し； ｂ）式ＩＩの化合物を不斉に還元して、式： 【化６】 を有する化合物を産生し； ｃ）式ＩＩＩの化合物を式アリールＣＨＯで示されるア
リールアルデヒド化合物と反応させて、式： 【化７】 を有するイソクロマン化合物を産生し； ｄ）式ＩＶの化合物を酸化剤と反応させて、式： 【化８】 で示される化合物を産生し； ｅ）式Ｖの化合物を式Ｈ２ＮＮＨＸで示されるヒドラジ
ド誘導体と反応させて、式： 【化９】 で示される化合物を産生し；そして ｆ）式ＶＩの化合物を（ｉ）ハロゲン化スルホニル試薬
および塩基と反応させて中間体スルホネートを形成する
か、または（ｉｉ）直接ミツノブ環化によって式Ｉの化
合物を産生する。 - 【請求項１８】 一般式： 【化１０】 ［式中、Ｒは水素またはＣ１〜Ｃ１０アルキルである］ を有する化合物。
- 【請求項１９】 Ｒがメチルを表し、アリールが４−ニ
トロフェニルまたは４−アミノフェニルを表す請求項１
８に記載の化合物。 - 【請求項２０】 アリールが４−ニトロフェニルを表す
請求項１９に記載の化合物。
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