PL190640B1

PL190640B1 - Pochodne hydrazonowe i hemiketalu oraz sposób wytwarzania pochodnych dihydro-2,3-benzodiazepiny

Info

Publication number: PL190640B1
Application number: PL95369079A
Authority: PL
Inventors: Benjamin Alan Anderson; Marvin Martin Hansen; Jeffrey Thomas Vicenzi; David Lee Varie; Milton Joseph Junior Zmijewski
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1994-08-31
Filing date: 1995-08-30
Publication date: 2005-12-30
Also published as: DE69529499D1; FI954064A0; US5919954A; US5986114A; PL188796B1; AU3035595A; HK1013818A1; AU702658B2; CA2157234C; US6160133A; KR960007595A; DK0699677T3; JP3481019B2; IL115100A0; IN190402B; IL115100A; TR199501071A2; HU9502545D0; CA2157234A1; CN1123282A

Abstract

1. Pochodne hydrazonowe o wzorze ogólnym 2, w którym Ar oznacza p-nitro fenyl, p-aminofenyl, R oznacza metyl, X oznacza grupe acetylowa, lub N-mety- lokarbamoilowa, a Z oznacza grupe hydro- ksylowa, atom chlorowca lub organosul fonyloksylowa grupe odszczepialna, albo jego sól. Wzór 1 Wzór 2 Wzór 3 PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są pochodne hydrazonowe i hemiketalu oraz sposób wytwarzania pochodnych dihydro-2,3-benzodiazepmy. Pochodne hydrazonowe i hemiketalu są stosowane jako związki pośrednie do stereoselektywnego wytwarzania pochodnych dihydro-2,3-benzodiazepiny. Otrzymywane pochodne dihydro-2,3-benzodiazepiny charakteryzują się wysoką czystością enancjomeryczną.

W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 835 152 ujawniono, że 1 -(4-iuninofenylo)-4-metylo-7,8-metylenodioksy-3,4-dihydro-5H-2,3-beIrzodiazepina na ośrodkowy układ nerwowy.

W publikacji zgłoszenia patentowego europejskiego nr EP-A1-0492485 ujawniono pochodne 2,3-benzodiazepiny i inne pochodne dihydro-2,3-benzodiazepiny również wykazujące działanie na ośrodkowy układ nerwowy, a zwłaszcza zwiotczające mięśnie i przeciwdrgawkowe. Związki ujawnione w WP-A1-0492485 określone są wzorem ogólnym 9, w którym

R^a oznacza C1-C6 alifatyczną grupę acylową ewentualnie podstawioną grupą metoksyl Iową, cyjanową, karboksylową, aminową, C1-C4 alkiloaminową, di(CrC4 alkilo)aminową, pirolidynową, ftalimidową lub fenylową, albo jednym lub więcej atomami chlorowca; albo też Ra oznacza grupę benzoilową, cyklopropanokarbonylową, C1-C5 alkilokarbamoilową lub fenylo190 640 karbamoilową, bądź też R^a nie występuje, gdy między atomami N(3) i C(4) znajduje się wiązanie podwójne;

R¹ oznacza atom wodoru albo R¹ nie występuje, gdy między atomami N(3) i C(4) znajduje się wiązanie podwójne; R² oznacza grupę C1-C3 alkilową albo

R1 i R2 oznaczają razem grupę metylenową i między atomami N(3) i C(4) nie występuje wiązanie podwójne;

R³ oznacza atom wodoru lub C1-C4 alifatyczną grupę acylową;

R⁴ oznacza atom wodoru, Cj-Cć alifatyczną grupę acylową ewentualnie podstawioną grupą metoksylową, cyjanową, karboksylową, aminową, C1-C4 alkiloaminową, di(Cj-C4 alkilo)aminową, pirolidynową, ftalimidową lub fenylową, albo jednym lub więcej atomami chlorowca; a także grupę benzoilową, palmitoilową, cyklopropanokarbonylową, C1-C5 alkilokarbamoilową lub fenylokarbamoilową; a linie przerywane oznaczają ewentualnie występujące wiązania walencyjne, z tym że między atomami N(3) i C(4) nie występuje wiązanie podwójne gdy R³ i R⁴oznaczają atomy wodoru.

W publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO 92/11262 również ujawniono pewne pochodne dihydro-2,3-benzodiazepiny działające na ośrodkowy układ nerwowy, w szczególności o działaniu przeciwdepresyjnym lub przeciw parkinsonizmowi. Związki można przedstawić powyższym ogólnym wzorem 9, w którym Ri oznacza atom wodoru, R2 oznacza metyl, R^a oznacza atom wodoru lub grupę C1-C4 alkilową ewentualnie podstawioną grupą karboksylową lub C2-C5 alokoksykarbonylową, R³ oznacza atom wodoru, a R4 oznacza alifatyczną grupę Cj-Cć acylową albo grupę benzoilową lub fenyloacetylową.

Obecnie wiadomo, że związki ujawnione w opisach Stanów Zjednoczonych Ameryki 4 853 152, EP-A1-0492485 i WO 92/11262 są silnymi antagonistami klasy receptorów AMPA (kwasu a-amino-3-hydroksy-5-metyloizoksazolo-4-propionowego) w ośrodkowym układzie nerwowym ssaków. Mogą one znaleźć szerokie zastosowanie jako środki chroniące układ nerwowy, zwłaszcza jako środki przeciwdrgawkowe. W związku z tym mogą być one przydatne w leczeniu epilepsji, niedokrwienia mózgu, urazu mózgu lub kręgosłupa, stanów napadowych, choroby Parkinsona i stwardnienia zanikowego bocznego.

Dihydro-2,3-benzodiazepiny ujawnione w opisach Stanów Zjednoczonych Ameryki 4 853 152, EP-A1-0492485 i wO 92/11262 zawierają centrum asymetrii w pozycji 4. Wiadomo, że enancjomery (R), np. (R)-7-acet;ylo-5-(^^ća^iino.fc^;^lo)^«^,^c^^(^dl^^<^^^(^^^J^^i^t^^^^lD^7H-1,3-dioksolo[4,5-h] [2,3]benzodiazepina (określana również jako (R)-1-(4-aminofenylo)-3-acetylo-4-metylo-7,8-metylenodioksy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepina) są silniejsze niż enancjomery (S).

W opisach Stanów Zjednoczonych Ameryki 4 853 152, EP-A1-0492485 i WO 92/11262 ujawniono syntetyczne sposoby wytwarzania dihy-dro-2,3-benzodiazepin. Zgodnie z tymi sposobami pierścień dihydro-2,3-benzodiazepiny wytwarza się w wyniku selektywnej redukcji odpowiedniego związku 2,3-benzodiazepinowego z zastosowaniem nieorganicznego albo organiczno-nieorganicznego i/lub złożonego wodorku metalu, takiego jak borowodorek sodowy, po czym w razie potrzeby przeprowadza się rozdzielanie form optycznie czynnych.

Opracowano elegancki sposób stereoselektywnego wytwarzania enancjomerów (R) dihydro-2,3-benzodiazepin ujawnionych w opisach Stanów Zjednoczonych Ameryki 4 853 152, EP-A1-0492485 i WO 10 92/11262 oraz pewnych innych dihydro-2,3-benzodiazepin.

Celem wynalazku jest dostarczenie nowego stereoselektywnego sposobu wytwarzania pochodnych dihydro-2,3 -benzodiazepiny.

Innym celem wynalazku jest dostarczenie nowych półproduktów wytwarzanych w czasie syntezy dihydro-2,3-benzodiazepin.

Przedmiotem wynalazku są pochodne hydrazonowe o wzorze ogólnym 2, w którym Ar oznacza p-nitrofenyl, p-aminofenyl, R oznacza metyl, X oznacza grupę acetylową, lub N-metylokarbamoiiową a Z oznacza grupę hydroksylową atom chlorowca lub organosulfonyloksylową grupę odszczepialną, albo jego sól.

Korzystne wykonanie wynalazku obejmuje pochodną o wzorze ogólnym 2, w którym Z oznacza grupę hydroksylową, atom chlorowca, grupę C1-C4 alkanosulfonyloksylową, trifluorometanosulfonyloksylową lub fenylosulfonyloksylową w której grupa fenylowa jest niepodstawioną lub podstawiona jednym albo dwoma podstawnikami wybranymi niezależnie z grupy

190 640 obejmującej grupę C1-C4 alkilową, C1-C4 alkoksylową, atom chlorowca, grupę nitrową i chlorowco-Ci-C4 alkilową.

Korzystne wykonanie wynalazku obejmuje związek o wzorze 2, w którym Z oznacza grupę hydroksylową, atom chlorowca, lub grupę C1-C4 alkanosulfonyloksylową.

Inne korzystne wykonanie wynalazku obejmuje związek o wzorze 2, w którym Z oznacza grupę metanosulfonyloksylową, X oznacza grupę acetylową i Ar oznacza p-nitrofenyl.

Wynalazek obejmuje także pochodne ketalu o wzorze ogólnym 3, w którym R oznacza metyl i Ar oznacza 4-nitrofenyl lub 4-aminofenyl, korzystnie Ar oznacza 4-nitrofenyl.

Sposób według wynalazku obejmuje wytwarzanie pochodnych dihydro-2,3-benzodiazepiny o wzorze 1, w którym R oznacza grupę metylową, a X oznacza grupę acetylową, lub N-metylokarbamoilową, Ar oznacza p-aminofenyl, lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, charakteryzujący się tym, że cyklizuje się związek o wzorze ogólnym 2, w którym R oznacza metyl, X oznacza grupę acetylową, lub N-metylokarbamoilową, Ar oznacza p-nitrofenyl lub p-aminofenyl i Z oznacza atom lub grupę odszczepialną wybrane z grupy składającej się z atomu chlorowca, grupy organosulfonyloksylowej i grupy generowanej in situ przez reakcję związku o wzorze 2, w którym Z oznacza grupę hydroksylową z triarylofosfiną w obecności estru azodikarboksylanowego z wytworzeniem związku o wzorze 1 i jeżeli potrzeba redukuje się p-nitrofenylową z wytworzeniem grupy p-aminofenylowej; a gdy pożądane tworzy się farmaceutycznie akceptowalną sól.

W czasie prowadzenia syntezy związków według wynalazku powstają nowe i nieoczywiste związki pośrednie. Do pewnych nowych ujawnionych związków pośrednich należy hemiketal o wzorze 3 oraz związki hydrazonowe o wzorach 4 i 2, w którym Z oznacza atom lub grupę ulegającą odszczepieniu taką jak mesylan. Należy zwrócić uwagę, że grupy R i X zachowują to samo znaczenie w całym opisie.

Powyższy sposób zapewnia związki o wzorze 1 o wysokiej czystości enancjomerycznej z wysoką wydajnością.

Przykłady odpowiednich, grup chroniących znaleźć można w pracach McOmie, Protective Groups in Organie Chemistry, Plenum Press, N.Y. 1973, oraz Greene i Wutz, Protective Groups in Organie Synthesis, 2 wyd., John Wiley and Sons, N.Y., 1991.

Atom lub grupę ulegającą odszczepieniu reprezentowaną przez Z może np. oznaczać atom chlorowca lub grupa organosulfonyloksylowa, albo też może ona zostać wytworzona in situ z odpowiedniego związku o wzorze 2, w którym Z oznacza grupę hydroksylową.

W szczególności jeśli Z oznacza atom chlorowca, to jest to atom chloru lub bromu.

Grupę organosulfonyloksylową reprezentowaną przez Z może stanowić np. grupa C1-C4 alkanosulfonyloksylowa, trifluorometanosulfonyloksylowa lub fenylosulfonyloksylowa, w której grupa fenylowa jest niepodstawioną lub podstawiona jednym albo dwoma podstawnikami wybranymi niezależnie z grupy obejmującej grupę C1-C4 alkilową, C1-C4 alkoksylową, atom chlorowca, grupę nitrową i chlorowco-Cj-CLi alkilową. W szczególności Z oznacza grupę metanosulfonyloksylową, fenylosulfonyloksylową, p-toluenosulfonyloksylową lub p-nitrofenylosulfonyloksylową.

Stwierdzono, że o wiele większe wydajności uzyskuje się w wyniku cyklizacji związku o wzorze 2, w którym Z oznacza grupę organosulfonyloksylową niż związku o wzorze 2, w którym Z oznacza atom chlorowca.

Gdy Z oznacza atom chlorowca lub grupę organosulfonyloksylową, cyklizację korzystnie przeprowadza się w obecności zasady wybranej spośród wodorotlenków metali alkalicznych, np. wodorotlenku sodowego lub potasowego; węglanów metali alkalicznych, np węglanu sodowego lub potasowego; wodorków metali alkalicznych, np. wodorku sodowego lub potasowego; oraz alkoholanów metali alkalicznych, np. tert-butanolanu litowego, sodowego lub potasowego. Reakcję dogodnie przeprowadza się w temperaturze w zakresie od -30 do 100°C, korzystnie 0-50°C. Do odpowiednich rozpuszczalników należą alkanole takie jak metanol lub etanol oraz etery takie jak tetrahydrofuran.

Związek o wzorze 2, w którym Z oznacza atom lub grupę ulegającą odszczepieniu, można wytworzyć in situ, np. w reakcji związku o wzorze 2, w którym Z oznacza grupę hydroksylową, z triarylofosfiną w obecności estru azydodikarboksylanowego. Jest to reakcja analogiczna do dobrze znanej reakcji Mitsunobu. Korzystnie jako triarylofosfmę stosuje się trife190 640 nylofosfmę, a jako ester azodikarboksylanowy stosuje się azodikarboksylan dietylu. Reakcję dogodnie przeprowadza się w temperaturze w zakresie od -30 do 100°C, korzystnie od -10 do 50°C. Do odpowiednich rozpuszczalników należą etery takie jak tetrahydrofuran. Jest zrozumiałe, że w takim przypadku grupę ulegającą odszczepieniu reprezentowaną przez Z stanowi grupa triarylofosfonyloksylowa, np. trifenylofbsfonyloksylowa.

Sposób według wynalazku jest szczególnie przydatny do wytwarzania związków o wzorze 1, w którym Ar oznacza grupę p-aminofenylową. Związki takie korzystnie wytwarza się przez cyklizację związku o wzorze ogólnym 2, w którym Ar oznacza p-nitrofenyl, p-aminofenyl lub p-(chroniony-amino)fenyl, po czym w razie potrzeby (a) redukuje się grupę p-nitrofenylową uzyskując grupę p-aminofenylową albo (b) odblokowuje się grupę p-(chroniony-amino)fenylową uzyskując grupę p-aminofenylową.

Zgodnie z korzystnym wariantem wynalazku sposób wytwarzania związku o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupę metylową, a X oznacza grupę acetylową, lub N-metylokarbamoilową, bądź też jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, polega na tym, że cyklizuje się związek o wzorze ogólnym 2, w którym R oznacza grupę metylową, X oznacza grupę acetylową, lub N-metylokarbamoilową lub grupę chroniącą, a Ar oznacza p-nitrofenyl, p-aminofenyl lub p-(chroniony-amino)fenyl, po czym w razie potrzeby (a) redukuje się grupę p-nitrofenylową uzyskując grupę p-aminofenylową;

(b) odblokowuje się grupę p-(chroniony-amino)fenylową uzyskując grupę p-aminofenylową;

(c) usuwa się grupę chroniącą X uzyskując związek o wzorze 1, w którym X oznacza atom wodoru i/lub (d) acyluje się związek o wzorze 1, w którym X oznacza grupę acetylową, lub N-metylokarbamoilową, oraz, w razie potrzeby wytwarza się farmaceutycznie dopuszczalną sól.

Grupę nitrową w grupie p-nitrofenylowej zredukować można znanym sposobem, np. opisanym w EP-A1-492485. Można ją np. zredukować w reakcji z hydrazyną albo hydratem hydrazyny w obecności niklu Raney'a jako katalizatora. Można ją także zredukować w reakcji z wodorem, kwasem mrówkowym, mrówczanem amonowym, mrówczanem trialkiloamoniowym takim jak mrówczan trietyloamoniowy, albo z mrówczanem metalu alkalicznego takim jak mrówczan sodowy lub mrówczan potasowy, w obecności katalizatora w postaci metalu z grupy VIII, takiego jak pallad na węglu drzewnym. Do odpowiednich rozpuszczalników należą alkohole takie jak metanol, etanol lub izopropanol, etery takie jak tetrahydrofuran, albo aceton. Redukcję można dogodnie przeprowadzić w temperaturze w zakresie od -10 do 120°C.

Grupę chroniącą w grupie p-(chronionej-amino)fenylowej usunąć można w znany sposób. Tak np. grupę Cj-Cć alkanoilową usunąć można na drodze hydrolizy w obecności kwasu mineralnego, np. kwasu solnego.

Acylowanie związku o wzorze 1, w którym X oznacza atom wodoru, w celu wytworzenia związku o wzorze 1, w którym X oznaczą grupę acylową taką jak grupa acetylową, lub N-metylokarbamoilowa, przeprowadzić można sposobem opisanym w EP-A1-492485.

Uważa się, że związki o wzorze 2, w którym Z oznacza grupę hydroksylową albo atom lub grupę ulegającą odszczepieniu, są nowe i stanowią przedmiot wynalazku.

Związki o wzorze 2 wytworzyć można sposobem wielostopniowym, wychodząc z pochodnej metylenodioksyfenyloacetonu.

Sposób wytwarzania związku o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru lub grupę C1-C10 alkilową, a X oznacza atom wodoru albo grupę C1-C10 alkilową, acylową, arylową lub karboksylową, albo ich podstawioną pochodną, polegający na tym, że a) dostarcza się odpowiednią ilość związku o wzorze 5, b) asymetrycznie redukuje się związek o wzorze 5 uzyskując związek o wzorze 6, c) poddaje się reakcji związek o wzorze 6 z aldehydem arylowym o wzorze Aryl.CHO uzyskując izochroman o wzorze 7, d) poddaje się reakcji związek o wzorze 7 ze środkiem utleniającym, uzyskując związek o wzorze 3, e) poddaje się reakcji związek o wzorze 3 z pochodną hydrazyny o wzorze H2NNHX uzyskując związek o wzorze 4, oraz f) poddaje się reakcji związek o wzorze 4 z (1) odczynnikiem w postaci halogenku sulfonylu i zasadą, otrzymując sulfonianowy związek przejściowy, a następnie poddając reakcji

190 640 uzyskany sulfonian z mocną zasadą, albo (2) przeprowadza się bezpośrednią cyklizację Mitsunobu uzyskując związek o wzorze 1.

Nowy sposób według wynalazku umożliwia przeprowadzenie syntezy w mniejszej ilości etapów, z większymi wydajnościami i z wyższą stereoselektywnością, a ponadto ilość powstających odpadów jest niewielka i nie zawierają one metali ciężkich.

Sposób obejmuje wczesny etap enancjoselektywnej redukcji, w którym ustalona zostaje stereochemia korzystnego izomeru (w danym przypadku (R) lub (-) enancjomeru w odniesieniu do produktu końcowego).

Korzystny sposób obejmuje wczesną chiralną redukcję ketonu do alkoholu. Podstawniki wprowadza się wieloetapowo w celu zamknięcia pierścienia piranowego skondensowanego z pierścieniem benzenowym, po czym wprowadza się odczynnik hydrazynowy w celu otwarcia pierścienia i wprowadzenia niezbędnych składników azotowych. Na koniec zamyka się drugi pierścień dodając mocną zasadę i związek redukuje się otrzymując pożądany produkt.

Najkorzystniej etap chiralnej redukcji stanowi początkowy etap w syntezie związków o wzorze 1 z ketonów. Redukcję chiralną można przeprowadzić stosując odpowiednie chemikalia lub, korzystnie, wykorzystując czynniki biologiczne ujawnione poniżej. Ustalenie stereochemii we wczesnym etapie syntezy jest korzystne i umożliwia przeprowadzenie późniejszych etapów na względnie enancjomerycznie czystym materiale. Powoduje to zarówno wzrost wydajności jak i czystości enancjomerycznej.

W pierwszym etapie przeprowadza się chiralną redukcję materiału wyjściowego (korzystnie pochodnej 3,4-metylenodioksyfenyloacetonu) z wytworzeniem zasadniczo enancjomerycznie czystej pochodnej alkoholowej 1,2-metylenodioksybenzenu. Korzystnie powstałym enancjomerem jest (S) lub (+) stereoizomer alkoholu. Najkorzystniejszym związkiem wyjściowym jest 3,4-metylenodioksyfenyloaceton.

W wariantowym wykonaniu wstępny etap może obejmować reakcję chlorowcowej pochodnej 1,2-metylenodioksybenzenu z enancjomerycznie wzbogaconym epoksydem. W ten sposób również uzyskuje się silnie enancjomerycznie wzbogaconą alkoholową pochodną 1,2-metylenodioksybenzenu.

Materiał wykorzystywany do przeprowadzenia chiralnej redukcji może być materiał chemiczny lub, korzystnie, biologiczny. W przypadku środków biologicznych do korzystnych czynników należą redukujące enzymy, a najkorzystniej drożdże z grupy Zygosaccharomyces. Do innych środków biologicznych, które można zastosować, należą: Pichia fermentans, Endomycopsis fibuligera, Nematospora coryli, Saccharomyces sp., Candida famata, Saccharomyces pastorianus, Saccharomyces cerevisiae, Saccharomyces uvarum, Candida utilis, Saccharomyces globosus, Kluyveromyces dobzhansk, Kluyveromyces lactis, Candida albicans, drożdże piekarskie, Zygosaccharomyces rouxii, Lactobacillus acidophilus, Aureobasidium pullulans, Mortierella isabellina, Rhizopus oryzae, Kloeckeva javanica, Hanseniaspora valbyensis, Octosporomyces octospori, Candida guilliermondi, Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Torulopsis taboadae, Torulopsis ethanolitolerans, Torulopsis ptarmiganii Torulopsis sonorensis, Trigonopsis variabilis, Torulopsis enokii, Torulopsis methanothermo, drożdże SAF do natychmiastowego przyrządzania, zdezaktywowane drożdże ashland, Candida boidinii, Candida blankii i drożdże Red Star.

Pożądany związek pośredni wytworzony w początkowym etapie stanowi alkoholowa pochodna 1,2-metylenodioksybenzenu, przy czym najkorzystniejszą pochodną stanowi (S)-a-metylo-1,3-benzodioksolo-5-etanol.

Pożądany związek pośredni wytworzony w etapie początkowym poddaje się reakcji Picteta-Spenglera, w której następuje skondensowanie z pochodną podstawników benzodiazepinowych atomów węgla. Korzystnym odczynnikiem jest p-nitrobenzaldehyd, choć można również stosować inne znane odczynniki takie jak acetale. Korzystnymi związkami pośrednimi są dihydrobenzopirany, a najkorzystniejszym związkiem jest 7,8-dihydro-7-metvlo-5-(4-nitrcf'enylo)-5H-1,3 -dioksolcbenzo [b]piran.

Pochodną dihydrobenzopiranową utlenia się następnie w pozycji C5 uzyskując pochodną hemiketalu o wzorze ogólnym 3.

190 640

Do korzystnych środków utleniających należy nadmanganian potasowy, DDQ (2,3-dichloro-5,6-cyjano-l,4-benzochinon) i inne środki, z tym że najkorzystniejszy środek stanowi mieszanina wodorotlenku sodowego, dimetylosulfotlenku i powietrza.

C5-hemiketal poddaje się następnie reakcji z pochodną hydrazyny o wzorze H₂NNHK w obecności kwasu w celu utworzenia hydrazonowego związku pośredniego. W etapie tym pierścień benzopiranu zostaje otwarty tak, że składnik hydrazonowy zostaje przyłączony do atomu węgla C5. Najkorzystniejszym hydrazydem jest hydrazyd octowy, reakcję korzystnie przeprowadza się we wrzącym rozpuszczalniku aromatycznym lub protonowym, a korzystny hydrazon określony jest wzorem 4, w którym R oznacza grupę CH3, X oznacza acetyl, a Ar oznacza p-nitrofenyl.

Pochodną hydrazonową przekształca się w pożądany pierścień benzodiazepinowy na drodze wewnątrzcząsteczkowego alkilowania. Przeprowadza się to jednym z szeregu możliwych sposobów. Zgodnie z pierwszym sposobem dodaje się mieszaninę odczynnika w postaci halogenku sulfonylu o wzorze YSO2X^a, w którym X^a oznacza atom chlorowca, np. chloru, a Y oznacza grupę organiczną taką jak grupa C1-C4 alkilowa, trifluorometylowa lub fenylowa, przy czym grupa fenylowa jest niepodstawiona lub podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi niezależnie z grupy obejmującej grupę C1-C4 alkilową, C1-C4 alkoksyłową atom chlorowca, grupę nitrową i chlorowco-Ci-C4 alkilową (np. chlorku metanosulfonylu) oraz zasady takiej jak amina trzeciorzędowa (np. trietyloamina), uzyskując sulfonianowy związek pośredni o wzorze 8.

Sulfonian przekształca się następnie w pochodną 8,9-dihydro-7H-2,3-benzodiazepiny dodając mocną zasadę, najkorzystniej wodorotlenek metalu alkalicznego taki jak ług sodowy, alkoholan metalu alkalicznego taki jak tert-butanolan sodowy lub potasowy, węglan metalu alkalicznego taki jak węglan sodowy albo wodorek metalu alkalicznego taki jak wodorek sodowy. Reakcję można ewentualnie przeprowadzić w obecności katalizatora przenoszenia międzyfazowego, takiego jak bromek tetrabutyloamoniowy.

Związek o wzorze 4 można również przekształcić w związek o wzorze 2, w którym Z oznacza atom chlorowca można np. związek o wzorze 4 poddać reakcji z imidazolem, trifenylofosfiną i bromem uzyskując związek o wzorze 2, w którym Z oznaczą atom bromu. Następnie przeprowadzić można cyklizację otrzymanego związku o wzorze 2 w taki sam sposób jak w przypadku związku o wzorze 2, w którym Z oznacza grupę organosulfonyloksylową

Nieoczekiwanie stwierdzono, że cyklizację związku o wzorze 2, w którym Z oznacza, grupę organosulfonyloksylową, przeprowadzić można z wysoką wydajnością, z wyraźnie nieznaczną eliminacją. Natomiast w przypadku związku o wzorze 2, w którym Z oznacza atom chlorowca, wydajność jest znacznie niższa z uwagi na konkurencyjną eliminację. W związku z tym zastosowanie związku o wzorze 2, w którym Z oznacza grupę organosulfonyloksylową (odpowiadającego związkowi o wzorze 8) jest korzystne.

Inny sposób stanowi cyklizacja Mitsunobu będąca sposobem jednostopniowym, w którym uzyskuje się p-nitrofenylobenzodiazepinowy związek pośredni.

Gdy pożądany jest związek o wzorze 1, w którym Ar oznacza grupę p-aminofenylową a wytworzono związek o wzorze 7, w którym Ar oznacza grupę p-nitrofenylową, to grupę nitrową można zredukować w dowolnym etapie. Korzystnie redukuje się ją po etapie e) lub f).

Grupę nitrową można zredukować wprowadzając gazowy wodór lub źródło wodoru w obecności katalizatora. Do korzystnych źródeł wodoru należy mrówczan potasowy lub inne mrówczany (takie jak mrówczan amonowy), a korzystny katalizator stanowi kombinacja metalicznego palladu i aktywnego węgla drzewnego. Etap redukcji jest dobrze znany.

Korzystne reakcje prowadzące do najkorzystniejszego produktu można zestawić na następujących schematach.

Na schemacie 1 wstępny etap obejmuje dodawanie środków biologicznych, np. Zygosaccharomyces rouxii w celu zredukowania ketonu do pożądanego alkoholu. Do mieszaniny reakcyjnej dodać można odpowiednią ilość żywicy adsorpcyjnej takiej jak AD-7, KAD-7, HP2MGL (usieciowane poliakrylany metylu z Rohm & Haas), HP20 (polistyrenowa) lub SP207 (bromowany polistyren z Mitsubishi), aby zapobiec obumarciu organizmów i zaadsorbować powstający alkohol.

190 640

Na schemacie 2 etap wstępny obejmuje reakcję pochodnej halogenku arylu, takiej jak 4-bromo-1,2-(metyl(^m^idioks^^’)bteuzen ze związkiem węglowodoroalkalicznym (korzystnie z sec-butylolitem) i enancjomerycznie czystym epoksydem. Korzystnie stosuje się (S)-(-)-tlenek propylenu. Wariantowo halogenek arylu można najpierw przekształcić w odczynnik Grignarda w reakcji z magnezem, który następnie poddaje się reakcji z enancjomerycznie czystym epoksydem w obecności jodku miedzi (I) jako katalizatora. Zarówno zgodnie ze schematem 1 jak i 2 kluczowe znaczenie odgrywa jak najwcześniejsze ustalenie stereochemii atomu C8 pierścienia benzodiazepinowego. Spełnienie tego warunku w przypadku obydwu schematów umożliwia wytworzenie enancjomerycznie wzbogaconych (ee) alkoholi o czystości w zakresie 98%.

Poniższe przykłady ilustrują sposób według wynalazku.

Przykład I. Wytwarzanie (S)-a-metylo-1,3-benzodioksolo-5-etanolu równoważnik 3,4-metylenodioksyfenyloacetonu, 0,45 równoważnika fosforanu disodowego, 0,03 równoważnika kwasu fosforowego, 1,25 objętości żywicy AD-7 i 5,8 objętości wody zmieszano, a następnie mieszano przez 15-60 minut w 20-25°C. Następnie dodano 2,27 równoważnika glukozy i Z. rouxii ATCC 14462 w ilości 1,5 g wilgotnej pasty komórek na kg ketonu (co odpowiada 0,375 g/g w przeliczeniu na suchą masę). Uzyskaną mieszaninę rozcieńczono wodą do 25 objętości i łagodnie mieszano w 33-35°C przez 8-16 godzin. Mieszaninę przesączono przez sito ze stali nierdzewnej o oczkach około 150 pm i żywicę zatrzymaną na sicie przemyto 25 objętościami wody podzielonej na 4 odrębne porcje. Produkt zaadsorbowany na żywice zdesorbowano 25 objętościami acetonu. Roztwór produktu w acetonie odpędzono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując tytułowy związek pośredni w postaci żółtego, średnio lepkiego oleju. Wydajność in situ wynosiła 97-100%, a wydajność wydzielonego produktu 85-90%. Zawartość substancji czynnej wynosiła 80-95%, a ee 100%.

Przykład II. Wytwarzanie (5RS,7S)-7,8-dihydro-7-metylo-5-(4-nitrofenylo)-5H-1,3-dioksolo-[4,5-G] [2]benzopiranu

Powyższy związek pośredni rozpuszczono w 4,64 objętości toluenu, przesączono przez wkład hyflo, który przemyto następnie 1,55 objętościami toluenu. Dodano 1,05 równoważnika p-nitrobenzaldehydu i 1,05 równoważnika stężonego kwasu solnego, mieszaninę ogrzano do 55-65°C i mieszano przez 1 godzinę. Następnie przeprowadzono wymianę rozpuszczalników pod ciśnieniem 2,45 kPa zastępując toluen 12,4 objętościami mieszaniny 93% izopropanolu/7% wody. Objętość w czasie wymiany rozpuszczalników wahała się w zakresie 11-14 objętości, a objętość końcowa wynosiła około 11 objętości. Mieszaninę schłodzono do 0-10°C mieszano przez 1 godzinę. Produkt w postaci igłowatych kryształów odsączono i przemyto razy porcjami po 1,85 objętości izopropanolu, a następnie wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 50-60°C. Wydajność in situ tytułowego związku wynosiła ponad 95%, a wydajność wydzielonego produktu 87-93%. Zawartość substancji czynnej wynosiła ponad 99%, a ee 100%.

Przykład III. Inny sposób wytwarzania (S)-a-metylo-1,3-benzodioksolo-5-etanolu

3,47 g 4-bromo-1,2-(metylenodioksy)benzenu rozpuszczono w 100 ml tetrahydrofuranu w -78°C, po czym dodano 13,9 ml 1,3M sec-butylolitu w cykloheksanie w celu przereagowania z halogenkiem alkilu w czasie poniżej 30 minut. Ze strzykawki dodano 1,00 g (S)-(-)-tlenku propylenu w 2 ml THF i roztwór mieszano przez 45 minut. Roztwór ogrzano do 23°C na 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do 3M roztworu chlorku amonowego i produkt wyekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono przez florisil i zatężono w wyparce rotacyjnej. Pozostałość w postaci oleju oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym z eluowaniem mieszaniną 50:50 heksan/eter dietylowy, uzyskując 1,40 g (45%) tytułowego związku pośredniego. Parametry chemiczne: [α]₃65 +117,2° (c 1,0, CHCl₃) TLC Rf - 0,26 (50:50 heksan:eter); IR (CHCI3) 3598, 3012, 2973, 2887, 1490, 1249, 1041 cm’¹;

^BC NMR (CDCl₃) d 147,75, 146,19, 132,26, 122,27, 109,68, 108,30; widmo masowe, m/z (FD, M+) 180; Analiza dla: C10H12O3.

Wyliczono: C, 66,65; H, 6,71.

Znaleziono: C, 66,42; H, 6,66.

Przykład IV. Inny sposób wytwarzania (5RS,7S)-1,8-dihydro-7-metylo-5-(4-nitrofenylo)-5H-1,3-dioksolo-[4,5-G] [2]benzopiranu

190 640

244 g p-nitrobenzaldehydu dodano do roztworu 300 g związku pośredniego otrzymanego w biokatalizowanej redukcji w przykładzie I w 4,45 litra toluenu. W ciągu 15-20 minut wkroplono 166,5 ml stężonego kwasu solnego i uzyskaną mieszaninę ogrzewano, w 60°C przez 2,5 godziny. Mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej i zatężono w wyparce rotacyjnej. Dodano 3 litry etanolu i mieszaninę zatężono uzyskując substancję stałą. Dodano drugą porcję 3 litrów etanolu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę. Zawiesinę schłodzono na noc i krystaliczny produkt odsączono na filtrze próżniowym. Placek filtracyjny przemyto etanolem, a następnie wysuszono w suszarce próżniowej w 40-60°C uzyskując 450 g (86%) białawej substancji stałej, która, jak to ustalono, stanowi izomeryczną mieszaninę tytułowego optycznie czynnego związku pośredniego. Parametry chemiczne: (a];,65 +55° (c 0,4, CHCla).

Przykład V. Wytwarzanie (5RS,7S)-7,8-dihydro-7-meeylo-5-(4-mtrofenylo)-5H-1.3-dicksolo-[4,5-G][2]benzopiran-5-olu

350 g izomerycznego związku pośredniego z przykładu IV dodano do roztworu 731 ml dimetylosulfotlenku i 2923 ml dimetyloformamidu. Mieszaninę schłodzono do 8-12°C i przepuszczono przez nią sprężone powietrze. Dodano w jednej porcji 117,5 ml 50% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną dodano za pomocą cewnika w ciągu 30-60 minut do 8,25 litra mieszanego 1N kwasu solnego w 10-15°C. Wytrącony osad odsączono i przemyto 3 litrami wody, po czym wysuszono na powietrzu do stałej wagi (384 g). Wilgotny placek zastosowano w przykładzie VI bez dalszego suszenia. Parametry chemiczne: dane dla mieszaniny izomerów 3:1. TLC Rf = 0,19 (75:25 heksan:octan etylu); IR (CHCla) 3605, 3590, 3015, 3000, 2960, 2910, 1608, 1522, 1484, 1352, 1240, 1042 cm’¹;

*H NMR (CDCis, 300 MHz) δ (główny izomer) 8,16 (d, 2H, J=6,9 Hz), 7,73 (d, 2H, J=6,9 Hz), 6,55 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 5,86 (s, 1H), 5,83 (s, 1H), 4,38 (M, 1H), 2,70 (m, 2H), 1,39 (d, 3H, J-6,3 HZ); d (pomniejszy izomer) 8,27 (d, 2H, J=8,9 Hz), 7,90 (d, 2H, J=8,6 Hz), 6,87 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 6,02 (s, 1H) 3,95 (m,1H), 2,7 (niewyraźny, m, 2H), 1,24 (d, 3H, J=6, 1 Hz); widmo masowe, m/z (FD, M j 329; Analiza dla: C17H15NO6.

Wyliczono: C, 62,01; Hł , 4,59 ; N, 4,2^5..

Znaleziono: C , 62,22; PI , 4,79; N, 4,29.

Przykład VI. Wytwarzanie (S)-[[6-(2-hydroksypropylo)-;,3-benzodioksoi-5-iio] ^-nitrofenyl^metyleno] hydrazydu kwasu octowego

Do 350 g wilgotnego placka z przykładu V w 2300 ml etanolu dodano 94,5 g hydrazydu octowego i 1 ml stężonego kwasu solnego. Uzyskany roztwór ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 2,5 godziny. Mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej i zatężono w wyparce rotacyjnej uzyskując żółtą piankę. Piankę tą rozpuszczono w 4,9 litra octanu etylu, po czym przemyto najpierw 1,5 litra nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego, a następnie 1,5 litra solanki. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i zatężono uzyskując 373 g żółtej pianki (91%). Materiał zidentyfikowano jako nie dającą się rozdzielić mieszaninę izomerów tytułowego związku (o czystości 97% na podstawie HPLC - wysoko-sprawnej chromatografii cieczowej). Parametry chemiczne: dane dla mieszaniny izomerów 1:1. temp. topn. 167,8-169,7°C; TLC 5 Rf = 0,55 (octan etylu); IR (CHCl3) 3590, 3485, 3310, 1694, 1673, 1520, 1485, 1346 cm’1 ^lH NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8,64, 8,50 (s, 1H, NH), 8,18 (d, 2H, Ar-H), 7,74, 7,71 (d, 2H, J=8, Ar-H), 6,99, 6,95 (s, 1H, Ar-H), 6,52, 6,50 (s, 1H, Ar-H), 6,06, 6,05 (d, 2H, J=5, O₂CH₂), 2,44 (s, 3H, CH3), 3,87 (m, 1H, CH), 2,4-2,2 (m, 2H, CH₂), 1,12, 1,10 (d, 3H, CH3);

^riC NMR (CDCl3, 75 MHz) d 209,94 (C), 173,38, 173,43 (C), 149,38, 149,62 (C), 148,31, 148,58 (C), 147,90, 148,18 (C), 147,54 (C), 142,5, 143,04 (C), 132,64 (C), 127,53, 127,61 (CH), 123,75, 123,77 (CH), 122,86, 123,27 (C), 112,13 (CH), 110,55 (CH), 108,03, 108,10 (CH), 108,03, 108,10 (CH), 101,83 (CH₂), 67,51, 68,08 (CH), 42,37, 42,97 (CH₂), 23,48, 23,83 (CH3), 23,48, 23,83 (CH3), 20,47, 20,55 (CH3); [<x]₅89 +103,8° (c 1, CHCla ); widmo masowe, m/z (FD, M+ 385; Analiza dla: ©9^49^06.

Wyliczono: C, 59,22; H, 4,97; N, 11),90.

Znaleziono: C, 58,99; H, 5,04; N, 10,68.

190 640

Przykład VII. Wytwarzanie (S)-[[6-[2-[(metylosulfonyl)-oksy]propylo]-1,3-benzodioksol-5-ilo](4-nitrofenylo)metyleno]hydrazydu kwasu octowego 340 g związku pośredniego z przykładu Vl rozpuszczono w 2380 ml chlorku metylenu. Roztwór schłodzono do temperatury od 0 do -10°C i dodano 187 ml trietyloaminy. Następnie dodano 78,2 ml chlorku metanosulfonylu i uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15-30 minut. Dodano 510 ml wody. Oddzieloną fazę organiczną przemyto 460 ml 1N kwasu solnego i 500 ml solanki. Roztwór w chlorku metylenu ogrzano do 35-45°C i w ciągu 90 minut dodano 4760 ml heksanu. Mieszaninę powoli schłodzono do temperatury pokojowej, a następnie do 0-5°C. Produkt odsączono na filtrze próżniowym i wysuszono w suszarce próżniowej w 40-50°C uzyskując 356,2 g (87%) izomerycznej mieszaniny tytułowego związku w postaci żółtej substancji stałej. Parametry chemiczne: dane dla mieszaniny izomerów 3:1. temp. topn. 150,5-152,5°C; TLC Rf= 0,80 i 0,73 (octan etylu); IR (CHCij) 1696, 1520, 1486, 1346, 1175, 1041, 923 cm'¹;

‘H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,44 (s, 1H, NH), 8,20 (d, 2H, J=8,8 Hz, Ar-H), 7,73 (d, 2H, J=8, 6 Hz), 6,94 (d, 1H, J=2,7 Hz, Ar-H), 6,57 (d, 1H, J=2,6 Hz, Ar-H) 6,08 (d, 2H, J=5,4 Hz), 4,77 (m, 1H, CH), 2,90 (s, 3H, SCH₃, główny), 2,83 (s, 3H, SCH3, pomniejszy), 2,66-2,57 (m, 2H, CH2), 1,30 (d, 3H, CH3, pomniejszy), 1,26 (d, 3H, CH3, główny); widmo masowe, m/z (FD, M+) 385; Analiza dla: C20H21N3O8S.

Wyliczono: C 51,83; H, 4,57 ; N, 9,07 ; S, 6,92.

Znaleziono: C , 52,05 ; fi, 4,53 ; N, 8,84 ; S , 6,96.

Przykład VIII. Wytwarzanie (R)-7-acetylo-8,9-dihydro-8-metyio-5-(4-nitrofenyio)7H-1,3-dioksolo[4,5-h] [2,3]benzodiazepiny

325 g związku pośredniego z przykładu VII rozpuszczono w 3174 ml metanolu. Do mieszanego roztworu dodano 38,1 ml 50% roztworu ługu sodowego. Uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny. Do mieszaniny dodano 6348 ml wody i po mieszaniu przez 3 godziny wytrącony osad odsączono na filtrze próżniowym. Materiał wysuszono w suszarce próżniowej w 45-5°C uzyskując 255 g (97%) tytułowego związku o czystości 97,6% na podstawie powierzchni piku w HPLC. 221 g wysuszonego materiału oczyszczono zawieszając go w 1105 ml etanolu, który ogrzano do wrzenia. Uzyskaną mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej i osad odsączono na filtrze próżniowym. Osad wysuszono w suszarce próżniowej w 45-55°C otrzymując 199 g (90%) tytułowego związku o czystości 100% na podstawie analizy składnika aktywnego metodą HpLC.

Przykład IX. Wytwarzanie (R)-7-acetylo-5-(4-aminofenylo)-8,9-dihydro-8-metylo-7H-1,3-dioksolo[4,5-h] [2,3]benzodiazepiny

Do 5 g związku pośredniego z przykładu VIII w 50 ml etanolu dodano 0,5 g 10% Pd/C zwilżonego wodą. Do mieszanej zawiesiny dodano roztwór 4 g mrówczanu potasowego w 4 ml wody. Uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2,5 godziny, po czym przesączono przez Hyflo. Przesącz zatężono na drodze destylacji do 10-20 ml, po czym powoli dodano 22 ml wody do ciepłego (78°C) roztworu. Uzyskaną mieszaninę ogrzano do 90°C i powoli schłodzono do temperatury pokojowej. Produkt odsączono na filtrze próżniowym i przemyto 10-20 ml wody. Oddzieloną substancję stałą wysuszono w suszarce próżniowej w 50°C otrzymując 4,17 g (93%) tytułowego związku o czystości 100% na podstawie analizy składnika aktywnego metodą hPLc. [ a]355 = -303,7° (c=1, metanol).

Przykład X. Wytwarzanie (5RS,7S)-7,8-dihydro-7-metyio-5-(4-nitrofenylo)-5H-1,3-dioksolo-[4,5-G] [2]benzopiran-5-olu g związku pośredniego z przykładu IV (uzyskanego w wyniku redukcji ketonu z udziałem Z. rouxii) rozpuszczono w roztworze 75 ml dimetylosulfotlenku i 75 ml dimetyloformamidu. Roztwór schłodzono do 7-9°C i napowietrzono 40% tlenem w azocie. Dodano 7,62 g 50% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3-4 godziny. Reakcje zakończono i utrzymując temperaturę < 12°C dodano 120 ml toluenu, a następnie 45 ml wody i 10 ml kwasu solnego. Fazy rozdzielono, po czym warstwę organiczną przemyto 75 ml 10% wodnego roztworu tiosiarczanu sodowego. Warstwę organiczną zawierającą tytułowy związek pośredni zastosowano w następnym etapie.

Przykład XI. Wytwarzanie (S)-[[6-(2-hydroksypropylo)-1,3-benzodioksol-5-ilo](4-nitrofenylo)metyleno] hydrazydu kwasu octowego

190 640

Do toluenowego roztworu związku pośredniego z przykładu X dodano 4,26 g hydrazydu octowego i 0,01 objętości kwasu solnego. Uzyskaną mieszaninę ogrzewano we wrzeniu usuwając wodę, za pomocą nasadki Deana-Starka. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do 1 objętości. Pozostałość rozcieńczono 105 ml chlorku metylenu i przemyto porcjami po 50-55 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego i solanki. Roztwór organiczny wysuszono nad siarczanem magnezowym (0,25% wag.) i przesączono przez wkład hyflo. Filtr przemyto 1 objętością chlorku metylenu. Połączone fazy organiczne zawierające tytułowy związek pośredni zastosowano w następnym etapie.

Przykład XlI. Wytwarzanie (S)-[[6-[2-[(metylosulfonyl)oksy]propylo]-1,3-benzodioksol-5-ilo](4-nitrofenylo)metyleno] hydrazydu kwasu octowego

Roztwór w chlorku metylenu zawierający związek pośredni z przykładu XI schłodzono do temperatury od 0 do -5°C i dodano 10 ml trietyloaminy. Powoli dodano 4,1 ml chlorku metanosulfonylu utrzymując temperaturę mieszaniny reakcyjnej < 0°C. Do uzyskanego roztworu dodano 1,5 objętości wody. Fazę organiczną oddzielono i przemyto 2,5 objętościami 1N kwasu solnego. Fazę organiczną oddzielono i zatężono do połowy objętości przez destylację pod ciśnieniem atmosferycznym. Produkt wytrącono powoli wkraplając heptan (stosunek objętości heptanu do pozostałości organicznej 2:1) w 45°C. Mieszaną mieszaninę reakcyjną schłodzono do 20-25°C na 1 godzinę, a następnie do temperatury od 0 do -5°C na 1-2 godziny. Wytrącony osad odsączono na filtrze próżniowym, przemyto 3 objętościami mieszaniny 4:1 heptan:chlorek metylenu i wysuszono w suszarce próżniowej w 45-50°C. Otrzymano 17,43 g tytułowego związku pośredniego (78%) w postaci mieszaniny optycznie czynnych izomerów hydrazonu, o czystości 97,7% na podstawie analizy składnika aktywnego metodą HPLC.

Pr z y k ł a d XIII. Wytwarzanie (R)-7-acetylo-8,9-dihydro-8-metylo-5-(4-nitrofenylo)-7H-1,3-dioksolo[4,5-H] [2,3]benzodiazepiny

17,5 g związku pośredniego z przykładu XII zawieszono w 175 ml alkoholu etylowego. Do mieszaniny dodano z mieszaniem 1,7 g sproszkowanego wodorotlenku sodowego. Uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę. Do mieszaniny dodano 88 ml wody i całość mieszano przez 1 godzinę, po czym wytrącony osad odsączono na filtrze próżniowym i przemyto 175 ml wody. Materiał ten wysuszono w suszarce próżniowej w 70°C uzyskując 12,2 g (86%) tytułowego związku o czystości 99,9% na podstawie analizy składnika aktywnego metodą HPLC.

Przykład XIV. Wytwarzanie (R)-7-acetylo-5-(4-aminofeny-lo)-8,9-dihydro-8-metylo-7H-1,3-dioksolo [4,5 -h] [2,3]benzodiazepiny

Stosując produkt z przykładu XIII wytworzono tytułowy związek sposobem opisanym w przykładzie IX.

Przykład XV. (R)-7-acetylo-8,9-dihydro-8-metylo-5-(4-nitrofenylo)-7H-1,3-dioksolo[4,5-h][2,3]benzodiazepina

1.05 g (S)-[[6-(2-hydroksvpropylo)-1,3-benzodioksol-5-ilo] (4-nitrofenylo)metyleno]hydrazydu kwasu octowego i 0,78 g trifenylofosfiny w 70 ml tetrahydrofuranu schłodzono do 0°C. W ciągu 15 minut wkroplono 0,57 g azadikarboksylanu dietylu w 5 ml tetrahydrofuranu. Uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny, po czym ogrzano do temperatury pokojowej na 2 godziny. Mieszaninę przeniesiono do rozdzielacza i roztwór przemyto 1N HCl, wodą i solanką. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono w wyparce rotacyjnej. Pozostałość eluowano z kolumny na żelu krzemionkowym (1:1 octan etylu/heksan). Frakcje zawierające pożądany związek zatężono uzyskując żółty olej, który z czasem zestalił się. Żółty krystaliczny materiał zawieszono w 30 ml CH2O2 i heksanie (3:7) w 0°C. Osad odsączono, a przesącz zatęzono uzyskując żółtą piankę. Pozostałość zawieszono w 10 ml etanolu, który ogrzano do wrzenia, a następnie schłodzono do temperatury pokojowej. Osad odsączono i wysuszono w suszarce próżniowej w 60°C uzyskując 0,51 g (50%) tytułowego produktu (100% ee) o czystości 98,3% na podstawie analizy składnika aktywnego metodą HPLC.

Przykłady XVI-XVIII. 0,5 ml zamrożonej zawiesiny drożdży zawierającej drobnoustroje wymienione w tabeli 1 dodano do 50 ml drozdżowo-słodowej pożywki w 250 ml kolbie. Po wytrząsaniu przez 48 godzin 1,0 ml hodowli dodano do kolejnych 50 ml pożywki i wytrząsano przez 48 godzin. Dodano 3,4-metylenodioksyfenyloaceton do uzyskania ostatecznego stężenia 10 g/litr wraz z 1 ml 10% glukozy. Hodowle inkubowano i wytrząsano

190 640 przez 24 godziny, po czym obecność związku pośredniego, chiralnego alkoholu z przykładu I oznaczano metodą HPLC.

Tabela 1

Przykład	Drobnoustrój	Źródło	% konwersji	% EE
XVI	Candida famata (C. f.)	A.T.C.C. 26418	0,0	-
XVII	Zygosaccharomyces rouxii (Z. r.)	A.T.C.C. 14462	77,8	99,5
XVIII	Mortierrela isobellina (M. i.)	N.R.R.L. 1557	1,7	94,3

Przykład XIX. Wytwarzanie (S)-[[6-[2-[(metylosulfonyl)oksy]propylo]-1,3-benzodioksol-5-ilo] (4-aminofenylo)metyleno]hydrazydu kwasu octowego

Do zawiesiny związku pośredniego z przykładu VII (5,00 g) w 100 ml alkoholu izopropylowego dodano 10% Pd/C (1 g), a następnie mrówczan potasowy (3,7 g) rozpuszczony w 8 ml wody. Po upływie 1,5 godziny dodano drugą porcję mrówczanu potasowego (3,7 g), a następnie 10%o Pd/C (1 g). Wyjściowy materiał przereagował w ciągu 30 minut. Mieszaninę przesączono przez wkład z ziemi okrzemkowej i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu, po czym przemyto wodą i solanką. Roztwór organiczny wysuszono nad NróSC/t, przesączono i zatężono. Tytułowy związek (4/52 g) wydzielono w postaci jasno żółtej substancji stałej z wydajnością 97%, jako mieszaninę izomerów 1:1,3.

Dane dla mieszaniny izomerów 1:1,3. TLC Rf = 0,83 (acetonitryl); IR (CHCh) 3010, 1670, 1628, 1332, 1174, 1041, 922 cm-1;

’H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,18 (d, 2H, J=9,2), 7,39 (d, 2H, J=11,4), 7,38 (d, 2H, >10), 6,91 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,62 (d, 2H, J=8,5), 6,61 (d, 2H, J=8,1), 6,57 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,06 (m, 4H), 4,71 (sext, 2H, J=7), 3,9 (br s, 4H), 2,86 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 2,74-2,49 (m, 4H), 1,29 (d, 3H, J=10,8), 1,25 (d, 3H, J=10,8); widmo masowe, m/z (fD, M+) 433; UV max (etanol) 326 nm (e 20767), 231 (17587), 205 (42765).

Przykład XX. Wytwarzanie (R)-7-acetylo-5-(4-aminofenylo)-8,9-dihydro-8-metylo-7H-l,3-dioksolo[4,5-h][2,3]benzodiazepiny

Do roztworu 0,51 g związku pośredniego z przykładu XIX w 6 ml THF dodano w jednej porcji tert-butylotlenek litu (0,17 g). Roztwór mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny, a następnie ogrzano do 40-50°C na 4 godziny. Reakcję przerwano dodając 10 ml 3M chlorku amonowego. Uzyskaną mieszaninę rozcieńczono 15 ml eteru i przemyto porcjami po 15 ml wody i solanki. Roztwór organiczny wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w 5-10 ml ciepłego chlorku metylenu i produkt wytrącono dodając 10-20 ml eteru. Produkt odsączono, ponownie rozpuszczono w alkoholu etylowym i zatęzono. Tytułowy związek (0,23 g) uzyskano z wydajnością 58% o czystości 100% ee (analiza chiralności metodą HPLC).

Przykład XXI. Metylosemikarbazyd

W 200 ml etanolu schłodzonego do 2,5°C w atmosferze azotu rozpuszczono 17 ml (350,4 mmola) monohydratu hydrazyny. Do tego zimnego, mieszanego roztworu wkroplono w ciągu 2 godzin roztwór 10,3 ml (174,6 mmola) metyloizocyjanianu w 150 ml toluenu, utrzymując temperaturę w kolbie < 6°C. Klarowny, bezbarwny roztwór mieszano przez 30 minut w 5-10°C, po czym odparowano i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 15,19 g białej substancji stałej. Wymieszano ją z 40 ml toluenu i ogrzano do wrzenia otrzymując mętny roztwór. Po powolnym schłodzeniu do temperatury pokojowej i mieszaniu przez 2 godziny zawiesinę przesączono przez gruby filtr szklany. Substancję stałą przemyto heksanami i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 50°C uzyskując 13,39 g (86,4%) tytułowego związku w postaci białej, krystalicznej substancji stałej o temperaturze topnienia 116°C. MS (FD+) =89. IR:3362, 3303, 1630,1561 cm⁴ 'H NMR (DMSO): δ 2,57 (d, 3H, J=4), 4,06 (br. s, 2H), 6,27 (br. s, 1H), 6,94 (br. s, 1). ¹³C NMR (DMSO): δ 160,87, 25,89.

Przykład XXII. Wytwarzanie (S)-2-[[6-(2-hydroksypropylo)-1,3-benzodioksol-5-ilo](4-nitrofenylo)metyleno]-N-metylohydrazynokarboksyamidu

190 640

W kolbie w atmosferze azotu rozpuszczono 5,17 g (15,70 mmola) związku pośredniego z przykładu V w 30 ml etanolu. Do uzyskanego mieszanego roztworu dodano 1,75 g (19,7 mmola) metylosemikarbazydu. Mieszaninę ogrzano do wrzenia w celu rozpuszczenia osadu, po czym dodano 5 kropli stężonego HCl. Po ogrzewaniu we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę analiza metodą HPLC wykazała całkowite przereagowanie, ob^i^^oś^ 2 izomerów w ilościach 38,2 i 55,4% oraz brak materiału wyjściowego. Żółtą zawiesinę powoli schłodzono do temperatury otoczenia, mieszano przez 1 godzinę, a następnie mieszano przez 30 minut w łaźni z lodem i wodą. Mieszaninę przesączono przez gruby filtr szklany. Substancję stałą przemyto etanolem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 50°C otrzymując 5,08 g (81,2%) tytułowego związku w postaci żółtej substancji stałej o temperaturze topnienia 238°C. Analiza HPLC wykazała obecność 2 izomerów: 46,2% i 53,1%. Ms (FD+) =400. IR: 1692, 1345 cm'¹.

*H NMR (DMSO): δ 0,90 (t, 3H, J=6), 2,22 (m, 2H), 2,72 (d, 3, J=5), 3,63 (m, 1), 4,42 (d, 1/2, J=6), 4,58 (d, 1/2, J=6), 6,10 (s, 2), 6,69 (d, 1, J=8), 7,05 tyl, 1, J=10),7,32 0tt. t, 1, J=l·), 7,85 (d 2, J=9), 8,18 (d, 2, J=9), 8,62 (d, 1, J=8).

IZ NMR (DMSO): δ 24,27, 24,51, 27,18, 43,30, 43,73, 67,09, 67,47, 102,45, 108,95, 109,19, 111,50, 111,54, 112,41, 112,45, 124,40, 124,48, 124,69, 128,35, 133,47, 133,69, 144,55, 144,61, 144,68, 144,79, 147,71, 147,76, 148,06, 149,39, 149,54, 156,11, 156,23. Analiza dla: C19H20N4O6

Wyliczono: C, 57,00; H, 5,03; N, 13,99;

Znaleziono: C, 57,72; H, 5,01; n, 13,99.

Przykład XXIII. Wytwarzanie (StyN-metylo^-tyb-P-Kmetylosulfonyboksy]propylo] -1,3 -benzodioksol-5 -ilo] (4-niCroίenylo)metyleno] -N-metylohydrazynokarboksyamidu

W kolbie, w atmosferze azotu zawieszono 2,00 g (5,00 5 mmola) związku pośredniego z przykładu XXII w 120 ml suchego THF. Mieszaninie ogrzano nieznacznie w celu rozpuszczenia substancji stałej, po czym ponownie schłodzono do temperatury pokojowej. Osad nie wytącił się. Do żółtego roztworu dodano 1,1 ml (7,89 mmola) trietyloaminy. Roztwór schłodzono w łaźni z lodem/NaCl i dodano 500 pl (6,34 mmola) chlorku metanosulfonylu. Po 30 minutach HPLC wykazała całkowite przereagowanie, 99,0% mesylanu. Reakcję przerwano dodając 50 ml wody i mieszaninę przeniesiono do rozdzielacza ze 100 ml octanu etylu. Warstwę organiczną przemyto IN HCl (52 ml) i solanką (50 15 ml) i wysuszono nad Na2SO4. Rozpuszczalnik odparowano uzyskując 2,56 surowego tytułowego związku w postaci żółtej substancji stałej/pianki. Surowy tytułowy związek rozpuszczono w 12 ml CH2G2 i roztwór ogrzano do wrzenia. Do roztworu wkroplono 6 ml heksanów inicjując wytrącanie się żółtej substancji stałej. Mieszaninę powoli schłodzono do temperatury otoczenia z mieszaniem. Po mieszaniu przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia mieszaninę przesączono przez gruby filtr szklany i substancję stałą przemyto heksanami. Po wysuszeniu w 50°C przy podciśnieniu 30 cali Hg uzyskano 2,19 g (91,6%) tytułowego związku w postaci żółtych kryształów o temperaturze topnienia 164°C. MS (FD) =478. IR: 1696, 1346 cml 'H NMR (DMSO): δ 1,12 i 1,19 (d, 3 , J=6), 2,52 (m, 2,73 (d, 3H, J=3), 2,98 i 3,03 (s, 3), 4,76 i 4,84 (q, 1H, J=6,12), 6,13 (s, 2 ), 6,74 i 6,78 (_S> 1), 7,66 i 7,0 0 (s, 1', 7,33 0» t, ty J=5), 7,86 (d, 2, J=9), 8,18 i 8,33 (d, 2H, J=9), 8,76 (s, 1).

^I3C NMR (DMSO) δ 21,35, 21,47, 27,09, 38,55, 79,50, 79,91, 102,56, 109,34, 109,46, 111,34, 111,37, 5 111,72, 111,74, 124,37, 124,42, 124,86, 128,26, 128,36, 130,01, 130,14, 143,74, 143,81, 144,22, 144,32, 147,93, 147,98, 148,19, 148,25, 149,65, 155,97. Analiza dla: C^^NAS.

Wyliczono: C, 50,21; H, 4,63; N, 11,71;

Znaleziono: C, 50,46; H, 4,71; N, 11,65.

Przykład XXIV. Wytwarzanie (R)-7-N-meCylokarbamoilo-8,9-dihydro-9-meCylo-5-(4-nitrofenylo)-7H-1,3-dioksolo[4,5-H]-[2,3]benzodiazepiny

W kolbie, w atmosferze azotu zawieszono 1,50 g związku pośredniego z przykładu XXIII w 40 ml suchego THF. Mieszając żółtą mieszaninę schłodzono ją w łaźni z acetonu i lodu, po czym dodano 276 mg (3,45 mmola) tert-butanolanu litu. Po mieszaniu przez 1 godzinę analiza HPLC wykazała w mętnej, pomarańczowo/czerwonej mieszaninie 96,5% pożądanego związku i jedynie 3,1% materiału wyjściowego. Po 90 minutach reakcję przerwano dodając 5 ml

190 640 nasyconego wodnego roztworu NH4CI i mieszaninę przeniesiono do rozdzielacza z 5 ml wody

60 ml CH₂Cl₂. Żółtą warstwę organiczną przemyto 20 ml 1N HCl, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką, a następnie wysuszono nad Na₂SO4. Rozpuszczalnik odparowano uzyskując 1,29 g tytułowego związku w postaci żółtej substancji stałej/pianki. MS (FD+) = 382,2; Analiza dla: C19H18N4O5.

Wyliczono: C, 59,68, Η, 4,77^!^,, 14,65;

Znaleziono: C, , 60.00; H, 5,13; N, 13,75.

Przykład xXv. Wytwarzanie (R)-5-(4-aminofenylo)-8,9-dihydro-8-metylo-7-N-metylokarbamoilo-7H-1,3-dioksolo[4,5-H]-[2,3]benzodiazepiny

W kolbie, w atmosferze azotu rozpuszczono 902 mg (2,36 5 mmola) związku pośredniego z przykładu XXIV w 9 ml etanolu. Do roztworu tego dodano 90 mg 10% Pd/C, a następnie roztwór 690 mg (8,20 mmola) mrówczanu potasowego w 0,7 ml wody. Roztwór mrówczanu dodano z pipety w ciągu około 30 s inicjując reakcję egzotermiczną, co spowodowało wzrost temperatury do 53°C w ciągu 2-3 minut. Po 15 minutach analiza HPLC próbki mieszaniny reakcyjnej wykazała obecność jedynie pożądanego produktu. Czarną mieszaninę reakcyjną przesączono przez zwilżony etanolem wkład z celitu na bibule z mikro włókien, po czym filtr dokładnie przemyto etanolem. Przesącz odparowano uzyskując 953 mg surowego tytułowego związku w postaci jasno żółtej substancji stałej. Po próbie rekrystalizacji z uwodnionego etanolu materiał wymieszano z wodą i octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto solanką i wysuszono nad Na₂SO4. Rozpuszczalnik odparowano, po czym z produktu odpędzono szereg razy etanol otrzymując 647 mg (97%) tytułowego związku 2 postaci jasno brązowo-żółtej substancji stałej o temperaturze topnienia 142,4°C. Analiza chiralności metodą HPLC wykazała czystość 99,50% ee.

Przykład XXVI. Wytwarzanie (S)-[[6-(2-bromopropylo)-l,3-benzodioksol-5-ilo](4-nitrofenylo)metyleno] hydrazydu kwasu octowego

1,0 g (2,59 mmola) związku pośredniego z przykładu VI, 0,265 g (3,89 mmola) imidazolu i 0,849 g (3,24 mmola trifenylofosfiny połączono w 10 ml CH₂Cl₂ w temperaturze otoczenia otrzymując złotawo-żółty roztwór, który schłodzono do 0°C w łaźni z wodą i lodem. Po schłodzeniu do 0°C dodano 0,414 g (2,59 mmola) bromu. Uzyskany roztwór mieszano 90 minut w 0°C stwierdzając, że stał się on nieznacznie mętny. Reakcję przerwano wówczas dodając 6 ml 1N HCl. Mieszaninę przeniesiono do rozdzielacza, w którym przemyto ją dwukrotnie porcjami po 20 ml 1N HCl, a następnie 10 ml solanki. Roztwór organiczny wysuszono nad Na₂SO4 i odparowano uzyskując czerwonawo-brunatną gumowatą substancję stałą. W wyniku chromatografii rzutowej na zelu krzemionkowym stosując mieszaninę 2:1 octan etylu/heksany otrzymano 0,71 g (78%) tytułowego związku. Jako zanieczyszczenie występowało około 5% styrenu z eliminacji bromu. Stwierdzono obecność mieszaniny hydrazonów z izomerią podwójnego wiązania oraz amidowych rotamerów, co skomplikowało widmo NMR.

*H NMR (CDCla) 1,39, i 1,44, i 1,58, i 1,65 (d, 3H, J=6), 2,48 (s, 3H), 2,50-2,85 (m, 2H), 3,85-4,15 (m, 1H), 6,09 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,73 i 7,80 (d, 2H, J=9), 8,19, i 8,20 (d, 2H, J=9), 8,37, i 8,45 (s, 1h). MS(FD⁺)M⁺=450 zaobserwowano dlaCi₉Hi₈N₃O5Br

Przykład XXVII. Wytwarzanie 7-acetylo-8,9-dihydro-8-metylo-5-(4-nitrofenylo)-7H-1,3-dioksolo[4,5-H] [2,3]benzodiazepiny

0,100 g (0,22 mmola) związku pośredniego z przykładu XXVI rozpuszczono w 2 ml suchego THF i schłodzono do 0°C w łaźni z wodą i lodem w atmosferze azotu. Następnie dodano 0,018 g (0,22 mmola) tert-butanolami litu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez godziny śledząc jej postęp metodą HPLC. W związku z tym, że HpLC wykazała, ze powstało 10% produktu, oraz że pozostała znaczna ilość materiału wyjściowego, kolbę zamknięto szklanym korkiem i umieszczono w zamrażarce w -35°C na 3 dni. Po dodatkowych 8 godzinach w temperaturze pokojowej HPLC wykazała obecność 16% pożądanego produktu. Reakcję przerwano dodając 1 ml 50% nasyconego wodnego roztworu NH4Cl i mieszaninę przeniesiono do rozdzielacza z 10 ml CH₂Cl₂. Mieszaninę przemyto dwoma porcjami po 10 ml 1N HCl, a następnie 10 ml solanki. Roztwór organiczny wysuszono nad Na₂SO4 i odparowano uzyskując żółto-brunatną gumowatą substancję stałą w ilości 0,05 g. Pożądany produkt powstał z wydajnością około 15%, co ustalono porównując widmo 1H NMR i ślad HPLC

190 640 z danymi dla autentycznego produktu. Główny produkt powstał w wyniku eliminacji do pochodnej styrenu.

Przykład XXVIII. Wariantowa synteza (S)-a-metylo-1,3-benzodioksolo-5-etanolu

Do zawiesiny wiórków magnezowych (17 g) w 50 ml tetrahydrofuranu wkroplono roztwór 5-bromo-1,3-benzodioksolu (93,6 g). Po zakończeniu wkraplania mieszaninę rozcieńczono 250 ml tetrahydrofuranu i uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc. 13 ml roztworu (0,78 M) przeniesiono do kolby okrągłodennej zawierającej jodek miedzi (I) (0,12 g). Uzyskaną mieszaninę schłodzono do -50°C i do mieszanego roztworu dodano powoli w ciągu 10 minut roztwór (S)-(-)-tlenku propylenu w 3 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę rozcieńczono eterem. Oddzieloną fazę organiczną przemyto wodą i solanką. Wodę z przemycia wyekstrahowano eterem (2 razy) i połączone roztwory organiczne wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (50% eter w pentanie) uzyskując 1,66 g pożądanego produktu (91%). Analiza chiralności metodą HPLC wykazała, że czystość optyczna materiału wynosi 98,3%.

Przykład XXIX. Wytwarzanie (R)-7-acetylo-8,9-dihydro-8-metylo-5-(4-nitrofenylo)-7H-1,3-dioksolo[4,5-h][2,3]benzodiazepiny

Do zawiesiny związku pośredniego z przykładu VII (1,53 g) w 60 ml toluenu dodano 10N NaOH i bromek tetrabutyloamoniowy (0,053 g). Uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano intensywnie przez 72 godziny. Mieszaninę przemyto solanką, po czym fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono w wyparce rotacyjnej. Pozostałość rozpuszczono w etanolu i zatężono do sucha uzyskując 1,05 g tytułowego związku (86%). Analiza HPLC wykazała, że powstało < 0,5% odpowiedniego produktu eliminacji.

Wzór 1

190 640

Wzór 12

190 640

νη₂

Schemat 1

190 640

Schemat 2

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Pochodne hydrazonowe o wzorze ogólnym 2, w którym Ar oznacza p-nitrofenyl, p-aminofenyl, R oznacza metyl, X oznacza grupę acetylową, lub N-metylokarbamoilową, a Z oznacza grupę hydroksylową, atom chlorowca lub organosulfonyloksylową grupę odszczepialna, albo jego sól.
2. Pochodna według zastrz. 1, w którym Z oznacza grupę hydroksylową, atom chlorowca, grupę C1-C4 alkanosulfonyloksylową, trifluorometanosulfonvloksylo\vąlub fenylosulfonyloksylową, w której grupa fenylowa jest niepodstawioną lub podstawiona jednym albo dwoma podstawnikami wybranymi niezależnie z grupy obejmującej grupę C1-C4 alkilową, C1-C4 alkoksylową, atom chlorowca, grupę nitrową i chlorowco-Ci-C4 alkilową.
3. Pochodna według zastrz. 2, w którym Z oznacza grupę hydroksylową, atom chlorowca, lub grupę C1-C4 alkanosulfonyloksylową.
4. Pochodna według zastrz. 3, w którym Z oznacza grupę metanosulfonyloksylową, X oznacza grupę acetylową i Ar oznacza p-nitrofenyl.
5. Pochodna hemiketalu o wzorze ogólnym 3, w którym R oznacza metyl i Ar oznacza 4-nitrofenyl lub 4-aminofenyl.
6. Pochodna według zastrz. 5, w którym Ar oznacza 4-nitrofenyl.
7. Sposób wytwarzania pochodnych dihydro-2,3-benzodiazepiny o wzorze 1, w którym R oznacza grupę metylową, a X oznacza grupę acetylową, lub N-metylokarbamoilową, Aryl oznacza p-aminofenyl, lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że cyklizuje się związek o wzorze ogólnym 2, w którym R oznacza metyl, X oznacza grupę acetylową, lub N-metylokarbamoilową, Ar oznacza p-nitrofenyl lub p-aminofenyl i Z oznacza atom lub grupę odszczepialną wybrane z grupy składającej się z atomu chlorowca, grupy organosulfonyloksylowej i grupy generowanej in situ przez reakcję związku o wzorze 2, w którym Z oznacza grupę hydroksylową z triarylofosfiną w obecności estru azodikarboksylanowego z wytworzeniem związku o wzorze 1 i jeżeli potrzeba redukuje się p-nitrofenylową z wytworzeniem grupy p-aminofenylowej; a gdy pożądane tworzy się farmaceutycznie akceptowalną sól.