FI113269B - Menetelmä 8,9-dihydro-5-aryyli-7H-1,3-diokso[4,5-h][2,3-h]bentsodiatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Description

113269

Menetelmä 8,9-dihydro-5-aryyli-7H-l,3-diokso[4,5-h]- [2,3-h]bentsodiatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee uutta menetelmää tiettyjen di-5 hydro-2,3-bentsodiatsepiinijohdosten syntetisoimiseksi, ja se soveltuu erityisesti menetelmäksi, jossa näitä yhdisteitä valmistetaan enantiomeerisesti erittäin puhtaina ja suurilla saannoilla. Se koskee myös tässä menetelmässä käyttökelpoisia välituotteita.

10 US-patenttijulkaisussa nro 4 835 152 tuodaan esil le, että yhdisteellä 1-(4-aminofenyyli)-4-metyyli-7,8-metyleenidioksi-3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatsepiini on keskushermostovaikutuksia.

Eurooppalaisessa patenttihakemusjulkaisussa nro EP- 15 Al-0 492 485 tuodaan esille 2,3-bentsodiatsepiinijohdoksia ja muita dihydro-2,3-bentsodiatsepiinijohdoksia, joilla on myös keskushermostovaikutuksia, erityisesti lihaksia relak-soivaa ja kouristuksia estävää vaikutusta. Julkaisussa EP-Al-0 492 485 esille tuoduilla yhdisteillä on yleinen kaava 20 0 „ <J3§C.->-' 1 φ I <A) 30 nr3r4 * » • · jossa

Ra on Ci-6-alifaattinen asyyliryhmä, joka on valin-1’ naisesti substituoitu metoksi-, syano-, karboksyyli-, ami- ν’'· 35 2 113269 no-, Cj^-alkyyliamino-, di-Cj_4-alkyyliamino-, pyrrolidi-no-, ftaali-imido- tai fenyyliryhmällä tai yhdellä tai useammalla halogeenilla; tai Ra on bentsoyyli-, syklopro-paanikarbonyyli-, C^-alkyylikarbamoyyli- tai fenyylikarba-5 moyyliryhmä; tai Ra;ta ei ole, kun N(3)- ja C(4)-atomien välillä on kaksoissidos; R1 on vety tai R1;tä ei ole, kun N(3)- ja C(4)-atomien välillä on kaksoissidos; R2 on C1.3-alkyyliryhmä; tai 10 H1 ja R2 ovat yhdessä metyleeniryhmä, eikä N(3)- ja C(4)-atomien välillä ole kaksoissidosta; R3 on vety tai C^-alifaattinen asyyliryhmä; R4 on vety, C^-alifaattinen asyyliryhmä, joka on valinnaisesti substituoitu metoksi-, syano-, karboksyyli-, 15 amino-, C^-alkyyliamino-, di-C1.4-alkyyliamino-, pyrroli- dino-, ftaali-imido- tai fenyyliryhmällä tai yhdellä tai useammalla halogeenilla; tai se voi olla bentsoyyli-, pal- mitoyyli-, syklopropaanikarbonyyli-, C^-alkyylikarbamoyy- li- tai fenyylikarbamoyyliryhmä; ja katkoviivat kuvaavat 20 valenssisidoksia, joita voi valinnaisesti olla läsnä, edellyttäen, että N(3)- ja C(4)-atomien välillä ei ole kaksoissidosta, kun sekä R3 että R4 ovat vetyjä.

’ Kansainvälisessä patenttihakemusjulkaisussa nro WO

» · ;;; 92/11 262 tuodaan myös esille tiettyjä dihydro-2,3-bentso- • » 25 diatsepiinijohdoksia, joilla on keskushermostovaikutuksia, ···· erityisesti antidepressiivistä vaikutusta ja/tai vaikutus- ! ta Parkinsonin tautiin. Yhdisteet voidaan kuvata edellä V : olevalla yleisellä kaavalla (A), jossa R1 on vety, R2 on metyyli, Ra on vety tai C^-alkyyliryhmä, joka on valinnai-;· 30 sesti substituoitu karboksyyli- tai C2_5-alkoksikarbonyyli- :"j ryhmällä, R3 on vety ja R4 on alifaattinen C^-asyyli-, ‘ , bentsoyyli- tai fenyyliasetyyliryhmä.

Tiedetään, että US-patenttijulkaisussa 4 853 152, julkaisussa EP-A1-0 492 485 ja julkaisussa W0 92/11 262 : 35 esille tuodut yhdisteet ovat tehokkaita AMPA-luokan resep- > 3 113269 torien (a-amino-3-hydroksi-5-metyyli-iso-oksatsoli-4-pro-pionihappo) antagonisteja nisäkkään keskushermostossa. Niillä on mahdollisesti laajaa käyttöä hermosolua suojäävinä aineina, erityisesti kouristuksia estävinä aineina.

5 Siten ne voivat olla käyttökelpoisia hoidettaessa epilepsiaa, aivojen verettömyyttä, aivo- ja selkäydinvauriota, status epilepticus -kohtauksia, Parkinsonin tautia sekä amyotrofista lateraaliskleroosia.

US-patenttijulkaisussa 4 835 152, julkaisussa ΕΡΙΟ Al-0 492 485 ja julkaisussa W0 92/11 262 esille tuoduissa dihydro-2,3-bentsodiatsepiineissa on asymmetriakeskus 4-asemassa. Nyt tiedetään, että (R)-enantiomeerit, esimerkiksi (R)-7-asetyyli-5-(4-aminofenyyli)-8,9-dihydro-8-me-tyyli-7H-l, 3-dioksolo[4, 5-h] [2,3]bentsodiatsepiini (joka 15 tunnetaan myös (R)-l-(4-aminofenyyli)-3-asetyyli-4-metyy- li-7,8-metyleenidioksi-3,4-dihydro-5H-2,3-bentsodiatsepii-nina), ovat tehokkaampia kuin (S)-enantiomeerit.

US-patenttijulkaisussa 4 835 152, julkaisussa EP-Al-0 492 485 ja julkaisussa WO 92/11 262 tuodaan esille 20 synteesiteitä dihydro-2,3-bentsodiatsepiinien valmistamiseksi. Näissä synteesireiteissä dihydro-2,3-bentsodiatse-piinirengas muodostetaan pelkistämällä selektiivisesti ! vastaava 2,3-bentsodiatsepiiniyhdiste, käyttäen epäorgaa- * · ;* nista tai orgaanis-epäorgaanista ja/tai kompleksimetalli- * · ’· ·* 25 hydridiä, kuten natriumboorihydridiä, ja sen jälkeen ha- » · ··: luttaessa erotetaan optisesti aktiiviset muodot.

: Nyt on löydetty erinomainen stereoselektiivinen v ϊ synteesi US-patenttijulkaisussa 4 835 152, julkaisussa EP-

Al-0 492 485 ja julkaisussa W0 92/11 262 esille tuotujen ·; 30 dihydro-2,3-bentsodiatsepiinien (R)-enantiomeerien sekä tiettyjen muiden dihydro-2,3-bentsodiatsepiinien valmista-• , miseksi.

' ’ Esillä olevan keksinnön avulla saadaan menetelmä '···* seuraavan yleisen kaavan mukaisen yhdisteen valmistamiseksi': 35 si: 4 113269

H

\ . I N

5 _ / \χ

Aryyli (I) jossa 10 R on Ci-6-alkyyli; X on alifaattinen Ci-6-asyyliryhmä.

Uusia ja ei-ilmeisiä välituoteyhdisteitä muodostuu tämän menetelmän aikana, ja niiden ansiosta otsikon yhdisteiden synteesi tapahtuu tehokkaasti. Jotkut uudet esille 15 tuodut välituotteet ovat hemiketaali- ja hydratsoniyhdis-teitä: I Aryyli OH Aryyli Λ • H λ .. ;* 25 (ν’ (vi) ;.t 30

T* , . N

,,,.: Aryyli ✓ \ H x (VIII) V : 35

t I

* e i 5 113269 jossa Z on halogeeni tai Ci-4-alkyylisulfonyylioksiryhmä. Tulee huomata, että R- ja X-osien merkitys pysyy koko ajan samana.

Siten tämän keksinnön kohteena on uusi stereoselek-5 tiivinen menetelmä dihydro-2,3-bentsodiatsepiinijohdosten valmistamiseksi.

Keksinnön toisena kohteena on menetelmä dihydro-2, 3-bentsodiatsepiini johdosten valmistamiseksi, joka on tehokas ja taloudellinen ja jossa saadaan suuria saantoja ja 10 enantiomeerisesti puhdasta tuotetta vähäisemmin reaktiovai-hein ja pienemmällä jätemäärällä kuin aikaisemmin sille tuodussa menetelmässä.

Keksinnön toisena kohteena on uusia välituoteyhdis-teitä, jotka ovat muodostuneet dihydro-2,3-bentsodiatse-15 piinien synteesin aikana.

Muut kohteet käyvät ilmi seuraavaan kuvaukseen tutustumalla .

Erään näkökohdan mukaan esillä olevan keksinnön avulla saadaan menetelmä 8,9-dihydro-5-aryyli-7H-l,3-diok-20 so[4,5-h] [2,3-h]bentsodiatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on (I): 1 * * ·”: h ; ; CCp;

Aryyli t! jossa R on Ci-6-alkyyli; “i 25 Aryyli on fenyyli tai NH2- tai N02~ryhmällä substi- ; tuoitu fenyyli; X on alifaattinen Ci-6-asyyliryhmä tai N-metyyli-karbamoyyli, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan * * ► 6 113269 valmistamiseksi, joka menetelmä käsittää seuraavat vaiheet : a) hankitaan yhdistettä, jonka yleinen kaava on / (II) 0 5 b) pelkistetään asymmetrisesti yhdiste, jonka yleinen kaava on II, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on: / ^ I I (III)

°H

10 c) saatetaan yhdiste, jonka kaava on III, reagoimaan kaavan Aryyli.CHO mukaisen aryylialdehydiyhdisteen kanssa, jolloin saadaan isokromaaniyhdiste, jonka kaava on: ♦ * · \ I (IV)

Aryyli > 15 d) saatetaan yhdiste, jonka kaava on IV, reagoi-maan hapettimen kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jonka * * kaava on: * “ ! * · i » 7 113269

OfYY"

Aryyli OH

e) saatetaan yhdiste, jonka kaava on V, reagoimaan kaavan H2NNHX mukaisen hydratsidijohdannaisen kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on: \ DL JC OH ; <VI> 0

' N-X

Aryyli f

H

5 f) saatetaan yhdiste, jonka kaava on VI, reagoimaan (i) sulfonyylihalogenidireagenssin ja emäksen kanssa, jolloin muodostuu välituotesulfonaatti, minkä jälkeen mai- » nittu sulfonaatti, jonka kaava on VIII, jossa Z on C1-4-10 alkyylisulfonyylioksi, saatetaan reagoimaan vahvan emäksen : .* kanssa, tai (ii) triaryylifosfiinin kanssa atsodikarboksy- ;· laattiesterin läsnä ollessa, jolloin saadaan suoralla syk- • *. lisoinnilla kaavan I mukainen yhdiste, » 1 *

,* ·, minkä jälkeen haluttaessa pelkistetään kaavan I

* · 15 mukainen yhdiste, jossa Aryyli on N02~ryhmällä substituoi-, tu fenyyli, kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Aryyli *; ; on NH2-ryhmällä substituoitu fenyyli

I I

* · » * « I ’ · * * I > * · » » i I » » ♦ * » 1 1 1 • · * · 4 t » 8 113269 \ο^Χ^Χ^! ινιιι> , ^ ΝΗΧ

Aryyli jossa R on Ci-6-alkyyli;

Aryyli on fenyyli tai NH2- tai N02-ryhmällä substi-5 tuoitu fenyyli; X on alifaattinen Ci-6-asyyliryhmä tai N-metyy-likarbamoyyli; ja Z on halogeeni tai Ci-4-alkyylisulfonyylioksiryhmä.

On havaittu, että kaavan (I) mukaisia yhdisteitä 10 voidaan valmistaa suurella saannolla ja enantiomeerisesti erittäin puhtaana keksinnön menetelmällä.

Tässä käytettävällä termillä "Cx-6-alkyyli" tarkoitetaan suoraa tai haaroittunutta alkyyliketjua, jossa on 1-6 hiiliatomia. Tyypillisiä suoria tai haaroittuneita 15 Ci-6-alkyyliryhmiä ovat metyyli, etyyli, n-propyyli, isopro-pyyli, n-butyyli, isobutyyli, sek-butyyli, t-butyyli, n- > · · · . .·, pentyyli, isopentyyli, n-heksyyli, 2-metyylipentyyli, ja • · · vastaavat ryhmät. Termi "Ci-6-alkyyli" käsittää termin "Ci-4-alkyyli".

;*; 20 Termillä "asyyli" tarkoitetaan Ci-6-alkyyliryhmää, • « · ·*· * joka on kiinnittynyt karbonyyliryhmään. Tyypillisiä asyyli- ·.· * ryhmiä ovat formyyli, asetyyli, propionyyli, butanyyli, va- leryyli, heksanyyli, karbamoyyli, N-metyylikarbamoyyli ja ureyyli.

25 R on edullisesti Ci-3-alkyyliryhmä, esimerkiksi me- tyyli.

* ·

Esimerkkeinä X:n arvoista ovat formyyli, asetyyli, ;·’ propionyyli ja metyylikarbamoyyli.

, : Lähtevä atomi tai ryhmä, jota kuvaa Z, on esimer- 30 kiksi halogeeniatomi tai organosulfonyylioksiryhmä.

9 113269

Erityisiä arvoja Z:lle, kun se on halogeeniatomi, ovat kloori ja bromi.

Organosulfonyylioksiryhmä, jota kuvaa Z, on C1-4-alkaanisulfonyylioksiryhmä. Erityisiä arvoja Z:lle ovat 5 metaanisulfonyylioksi.

On todettu, että saanto on huomattavasti parempi, kun syklisoidaan kaavan VIII mukainen yhdiste, jossa Z on organosulfonyylioksiryhmä, kuin syklisoitaessa kaavan VIII mukaista yhdistettä, jossa Z on halogeeniatomi.

10 Kun Z on halogeeniatomi tai organosulfonyylioksi ryhmä, syklisointi suoritetaan edullisesti emäksen läsnä ollessa, joka emäs on valittu seuraavista: alkalimetalli- hydroksidit, esimerkiksi natrium- tai kaliumhydroksidi; al-kalimetallikarbonaatit, esimerkiksi natrium- tai kaliumkar-15 bonaatit; alkalimetallihydridit, esimerkiksi natrium- tai kaliumhydridi; ja alkalimetallialkoksidit, esimerkiksi litium-, natrium- tai kalium-t-butoksidi. Menetelmä suoritetaan tarkoituksenmukaisesti lämpötila-alueella -30 100 °C, edullisesti 0-50 °C. Sopivia liuottimia ovat al-20 kanolit, kuten metanoli tai etanoli, sekä eetterit, kuten tetrahydrofuraani.

‘i* Kaavan VIII mukainen yhdiste, jossa Z on lähtevä ; atomi tai ryhmä, voidaan muodostaa in situ saattamalla esi-

> I I

merkiksi kaavan VIII mukainen yhdiste, jossa Z on hydrok- 25 syyliryhmä, reagoimaan triaryylifosfiinin kanssa atsidodi- j*” karboksylaattiesterin läsnä ollessa. Reaktio vastaa hyvin • · » tunnettua Mitsunobu-reaktiota. Triaryylifosfiini on edulli- ♦ t · ·* * sesti trifenyylifosfiini ja atsodikarboksylaattiesteri on dietyyliatsodikarboksylaatti. Menetelmä suoritetaan tarkoi-30 tuksenmukaisesti lämpötilassa, joka on -30 - 100 °C, edul- t,.: lisesti -10 - 50 °C. Sopivia liuottimia ovat eetterit, ku- ten tetrahydrofuraani. Tulee ymmärtää, että tässä tapauk-sessa lähtevä ryhmä, jota kuvaa Z, on triaryylifosfonyy-V lioksiryhmä, kuten trifenyylifosfonyylioksi.

v · 35 Keksinnön menetelmä on erityisesti mielenkiintoinen ;ιΐ(ί valmistettaessa yhdisteitä, joiden kaava on (I), jossa 10 113269

Aryyli on p-aminofenyyli. Tällaisia yhdisteitä valmistetaan edullisesti syklisoimalla yhdiste, jonka yleinen kaava on VIII, jossa Aryyli on p-nitrofenyyli tai p-aminofenyyli, minkä jälkeen tarvittaessa pelkistetään p-nitrofenyy-5 liryhmä, jolloin saadaan p-aminofenyyliryhmä.

Edullisen näkökohdan mukaan esillä olevan keksinnön avulla saadaan menetelmä yleisen kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa R on metyyli ja X on formyyli, asetyyli, pro-pionyyli tai N-metyylikarbamolyyli, tai sen farmaseuttises-10 ti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, ja menetelmässä syklisoidaan yhdiste, jonka yleinen kaava on VIII, jossa R on metyyli, X on formyyli, asetyyli, propionyyli, N-metyylikarbamoyyli tai suojaryhmä, ja Aryyli on p- nitrofenyyli tai p-aminofenyyli, minkä jälkeen tarvittaessa 15 pelkistetään p-nitrofenyyliryhmä, jolloin saadaan p-aminofenyy1iryhmä; ja haluttaessa muodostetaan farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.

p-nitrofenyylissä oleva nitroryhmä voidaan pelkis-20 tää kemiassa tunnetulla menetelmällä, esimerkiksi menetelmällä, joka on kuvattu julkaisussa EP-A1-492 485. Tällöin ;· se voidaan pelkistää reaktiolla hydratsiinin tai hydratsii- ; ·’. nihydraatin kanssa, Raney-nikkelikatalyytin läsnä ollessa.

Vaihtoehtoisesti se voidaan pelkistää reaktiolla vedyn, • » ,25 muurahaishapon, ammoniumformiaatin, trialkyyliammoniumfor- !“! miaatin, kuten trietyyliammoniumformiaatin, tai alkalime- • > · talliformiaatin, kuten natriumformiaatin tai kaliumformiaa- • “ ’·' * tin kanssa VHI-ryhmän metallikatalyytin, kuten palladioi- dun hiilen, läsnä ollessa. Sopivia liuottimia ovat alkoho-, ;* 30 lit, kuten metanoli, etanoli tai isopropanoli, sekä eette rit, kuten tetrahydrofuraani tai asetoni. Pelkistys voidaan suorittaa tarkoituksenmukaisesti lämpötilassa, joka on -10 - 120 °C.

»

Yhdisteiden, joiden kaava on VIII, jossa Z on hyd-.· : 35 roksyyliryhmä tai edellä mainittu lähtevä atomi tai ryhmä, > · 11 113269 uskotaan olevan uusia yhdisteitä ja ne saadaan keksinnön lisänäkökohtana.

Tämän keksinnön uuden menetelmän avulla saadaan synteesi, jossa vaiheita on vähemmän, saannot ja stereose-5 lektiivisyys ovat paremmat, raskasmetalleja ei synny ja kaiken kaikkiaan jätettä syntyy vähän. Menetelmä käsittää varhaisessa vaiheessa tapahtuvan enantioselektiivisen pel-kistysvaiheen, jolloin edulliseen isomeeriin luodaan ste-reokemia (tässä tapauksessa lopputuotteen edullinen isomee-10 ri on (R)- tai (-)-enantiomeeri).

Edulliseen menetelmään kuuluu varhaisessa vaiheessa tapahtuva ketonin pelkistys alkoholiksi. Substituentit lisätään monivaiheisessa menetelmässä bentsofuusioidun py-raanirenkaan sulkemiseksi, ennen kuin hydratsiinireagenssia 15 lisätään avoimeen renkaaseen ja ennen tarvittavien typpi-komponenttien lisäämistä. Lopuksi sekundaarinen rengas suljetaan lisäämällä vahvaa emästä, ja yhdiste pelkistetään, jolloin muodostuu haluttu yhdiste.

Edullisimmin kiraalinen pelkistysvaihe on aloitus-20 vaihe synteesissä, jossa muodostetaan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ketoneista. Kiraalinen pelkistys voidaan suorit-:* taa erityisiä kemikaaleja käyttäen tai, edullisesti, käyt- ; .täen biologisia aineita, joita on tuotu esille edempänä.

Stereokemian asettaminen varhaisessa vaiheessa menetelmää * · » » * 25 on edullista ja sen avulla on mahdollista suorittaa myöhem- ; mät vaiheet suhteellisen enantiomeerisesti puhtaalla mate- riaalilla. Tämä lisää sekä suorituskykyä että enantiomee- * * » ' rista puhtautta.

Menetelmän ensimmäisessä vaiheessa lähtöaineelle 30 (edullisesti 3,4-metyleenidioksifenyyliasetonijohdos) suo- • ritetaan kiraalinen pelkistys, jolloin muodostuu käytännöl-lisesti katsoen enantiomeerisesti puhdasta 1,2-metyleeni-dioksibentseenin alkoholijohdosta. Muodostunut enantiomeeri on alkoholin (S)- tai (+)-stereoisomeeri. Edullisin lähtö- ν’ · 35 aineyhdiste on 3,4-metyleenidioksifenyyliasetoni.

> · • t 12 113269

Vaihtoehtoisesti aloitusvaihe voi käsittää 1,2-metyleenidioksibentseenin halogeenijohdoksen yhdistämisen enantiomeerisesti rikastetun epoksidin kanssa. Myös tämä johtaa erittäin enantiomeerisesti rikastettuun 1,2-mety-5 leenidioksibentseenin alkoholijohdokseen.

Kiraalisen pelkistyksen aloitusvaiheen suorittamiseksi käytettävä materiaali voi olla joko kemiallista tai edullisesti biologista. Biologisten aineiden tapauksessa edullisia aineita ovat pelkistävät entsyymit, edullisimmin 10 hiivat, jotka on saatu Zygosaccharomyces-ryhmästä. Muita biologisia aineita, joita voidaan käyttää, ovat: Pichia fermentans, Endomycopsis fibuligera, Mematospora coryli, Saccharomyces sp., Candida famata, Saccharomyces pasto-rianus, Saccharomyces cerevisiae, Saccharomyces uvarum, 15 Candida utilisr Saccharomyces globosus, Kluyveromyces dob-zhansk, Kluyveromyces lactis, Candida albicans, leivinhii-va, Zygosaccharomyces rouxii, Lactobacillus acidophilus, Aureobasidium pullulans, Mortierella isabellina, Rhizopus oryzae, Kloeckeva javanica, Hanseniaspora valbyensis, Octo-20 sporomyces octospori, Candida guilliermondi, Candida parap-silosis, Candida tropicalis, Torulopsis taboadae, Torulop-'j' sis ethanolitolerans, Torulopsis ptarmiganii, Torulopsis ; sonorensis, Trigonopsis variabilis, Torulopsis enokii, To- rulopsis metanothermo, SAF-kuivahiiva, inakt. tuhkamaahii-25 va, Candida boidinii, Candida blankiija Red Star -hiiva.

; i.# Aloitusvaiheessa muodostettu, haluttu välituote k';.* on alkoholilla substituoitu 1,2-metyleenidioksibentsee- * » · ’ nianalogi, ja edullisin analogi koostuu (S)-a-metyyli-l,3- bentsodioksoli-5-etanolista.

; 30 Halutulle välituoteyhdisteelle, joka on muodostettu ensimmäisessä vaiheessa, suoritetaan sitten Pictet-Spengler-reaktio, joka mahdollistaa bentsodiatsepiinin hii-lirakenteiden yhtenemisfuusion. Edullinen valittu reagenssi ’* on p-nitrobentsaldehydi, joskin muita asiantuntijoille tut- t‘ · 35 tuja reagensseja, kuten asetaaleja, voidaan käyttää. Edul- liset välituotteet ovat dihydrobentsopyraaneja, joista 13 113269 edullisin yhdiste on 7,8-dihydro-7-metyyli-5-(4-nitro-fenyyli)-5H-1,3-dioksolobentso[b]pyraani.

Dihydrobentsopyraanianalogi hapetetaan sitten C5-asemasta, jolloin saadaan hemiketaalijohdannainen, jonka 5 yleinen kaava on <V>

1 ° OH

Aryyli

Edullisia hapettimia ovat kaliumpermanganaatti, DDQ (2,3-dikloori-5,6-disyano-l,4-bentsokinoni) tai muut hapet-timet, ja edullisin aine on yhdistelmä, joka käsittää nat-15 riumhydroksidia, dimetyylisulfoksidia ja ilmaa.

C5-hemiketaali saatetaan sitten reagoimaan hydrat-sidijohdoksen kanssa, jonka kaava on H2NNHX, hapon läsnä ollessa hydratsonivälituotteen muodostamiseksi. Tässä vaiheessa bentsopyraanirengas avataan, jotta hydratsonikompo-20 nentti saadaan liitettyä C5-hiileen. Edullisin hydratsidi on etikkahappohydratsidi, ja se saatetaan edullisesti rea-goimaan palautusjäähdytyslämpötilassa kiehuvassa aromaatti-: *: sessa tai proottisessa liuottimessa, ja edullisella hydrat- sonilla on seuraava yleinen kaava: ^ oh (VI) / 30 Aryyli / \ . H x . jossa R on CH3, X on asetyyli ja Aryyli on p-nitrofenyyli.

Hydratsonijohdos muutetaan halutuksi bentsodiatse-piinirenkaaksi suorittamalla molekyylin sisäinen alkyloin- » * 35 ti. Tämä voidaan suorittaa jollakin useista mahdollisista menetelmistä. Ensimmäisessä menetelmässä lisätään seos, 14 113269 jossa on sulfonyylihalogenidireagenssia, jonka kaava on YS02Xa, jossa Xa on halogeeniatomi, kuten kloori, ja Y on orgaaninen ryhmä, kuten Ci-4-alkyyli, trifluorimetyyli tai fenyyli, ja fenyyliryhmä on substituoimaton tai substituoi-5 tu yhdellä tai kahdella substituentilla, jotka on valittu toisistaan riippumatta seuraavista: Ci-4-alkyyli, C1-4- alkoksi, halogeeni, nitro ja halogeeni-Ci-4-alkyyli (esimerkiksi metaanisulfonyylikloridi), sekä emästä, kuten tertiääristä amiinia (esimerkiksi trietyyliamiinia), jolloin 10 muodostuu sulfonaattivälituote, jonka kaava on <ΥΥΎϊ (VII) 15 / \°

Λ 1 N

Aryyli / \

H X

Sulfonaatti muutetaan sitten 8,9-dihydro-7H-2,3-bentsodiatsepiinianalogiksi lisäämällä vahvaa emästä, edul-20 lisimmin alkalimetallihydroksidia, kuten kaustista soodaa, alkalimetallialkoksidia, kuten natrium- tai kalium-tert-j* butoksidia, alkalimetallikarbonaattia, kuten kaliumkarbo- : naattia, tai alkalimetallihydridiä, kuten natriumhydridiä.

j Valinnaisesti reaktio voidaan suorittaa faasinsiirtokata- 25 lyytin, kuten tetrabutyyliammoniumbromidin läsnä ollessa.

: ·, Vaihtoehtoisesti kaavan VI mukainen yhdiste voidaan

muuttaa kaavan VIII mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Z

• · ' on halogeeniatomi, esimerkiksi yhdiste, jonka kaava on VI, voidaan saattaa reagoimaan imidatsolin, trifenyylifosfiinin • ; 30 ja bromin kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on ,* VIII, jossa Z on bromiatomi. Syntynyt kaavan VIII mukainen . I yhdiste voidaan sitten syklisoida seuraamalla samaa mene- , , telmää, jota käytettiin kaavan VIII mukaiselle yhdisteelle, >’ jossa Z on organosulfonyylioksiryhmä.

V " 35 Yllättäen on havaittu, että kaavan VIII mukaisen yhdisteen, jossa Z on organosulfonyylioksiryhmä, syklisoin- 15 113269 ti voidaan suorittaa suurella saannolla ja siten, että eli-minaatio on huomattavan vähäistä. Yhdisteen, jonka kaava on VIII, jossa Z on halogeeniatomi, tapauksessa saanto on kuitenkin oleellisesti alhaisempi kilpailevasta eliminaatiosta 5 johtuen. Siten kaavan VIII mukaisen yhdisteen, jossa Z on organosulfonyylioksiryhmä (vastaa yhdistettä VII), käyttö on edullista.

Toinen menetelmä käsittää Mitsunobu-syklisaation, joka on yksivaiheinen menetelmä, jossa saadaan p-10 nitrotenyylibentsodiatsepiinivälituote.

Kun halutaan saada kaavan I mukainen yhdiste, jossa Aryyli on p-aminofenyyli, ja on valmistettu yhdiste, jonka kaava on IV, jossa Aryyli on p-nitrofenyyli, nitroryh-mä voidaan pelkistää missä tahansa menetelmän vaiheessa. 15 Edullisesti se pelkistetään menetelmävaiheen e) tai f) jälkeen.

Nitroryhmä voidaan pelkistää lisäämällä vetykaasua tai vetylähdettä katalyytin läsnä ollessa. Edullinen vedyn lähde on kaliumformiaatti tai jokin muu formiaattisuola 20 (kuten ammoniumformiaatti), ja edullinen katalyytti on yhdistelmä, joka käsittää palladiummetallia ja aktiivihiiltä. Pelkistysvaihe on alan asiantuntijoiden hyvin tuntema.

: Edulliset menetelmät voidaan esittää yhteenvetona seuraavina reaktionkulkukaavioina, ja niiden avulla saadaan 25 edullisin tuote.

* * » I l * * 9 i6 1 13269

Reaktionkulkukaavio (I) . <xrr-<xnr-<cQ^ B c Aryyli

^ o ' JL OH

10

Aryyli OH Aryyli /H X ' is

Aryyli ^ x /,. \ ,

;· /VV^ 0^-WR

* 'Λλ N—x < XI \ : *.· °^^JY=N ο^\*ν^ν^ : : 25 Q h

., ;' 02N H2N

:: i * - \ /

• 30 o^^4R

; ’: CCO“x : ;. 35 NH2 j ' * 17 113269

Kaaviossa (I) menetelmän aloitusvaihe käsittää biologisten aineiden lisäyksen, edullisimmin lisättävä aine on Zygosaccharomyces rouxii, jotta ketoni saadaan pelkistettyä halutuksi alkoholiksi. Reaktioseokseen voidaan lisätä sopi-5 va määrä adsorbenttihartsia, kuten seuraavia hartseja: AD-7, XAD-7, HP2MGL (ristisidoksellisia polymetakrylaatteja Rohm & Haasilta), HP20 (polystyreeni) tai SP207 (bromattu polystyreeni Mitsubishiltä), joka estää organismia kuolemasta sekä adsorboi muodostuvaa alkoholia. Muita samanlai-10 siä hartseja voidaan myös käyttää.

Kaavio II

15 ___

Kaaviossa (II) menetelmän aloitusvaiheessa aryyli-halogenidijohdannainen, kuten 4-bromi-l,2-(metyleenidiok-20 si)bentseeni, saatetaan reagoimaan alkalimetallihiilivedyn (sek-butyylilitium on edullinen) ja enantiomeerisesti puh-*· taan epoksidin kanssa. (S)-(-)-propyleenioksidi on edulli- . nen. Vaihtoehtoisesti aryylihalogenidi voidaan ensin muut- * ♦ 1 taa Grignardin reagenssiksi saattamalla se reagoimaan mag- • i ’25 nesiumin kanssa, ja saattaa se sitten reagoimaan enan- 1"; tiomeerisesti puhtaan epoksidin kanssa kupari (I)oksidi- • ( · · katalyytin läsnä ollessa. Sekä kaaviossa (I) että (II) tar-• 1 » * koituksena on saada bentsodiatsepiinirenkaan C8-atomin ste-reokemia luoduksi niin varhaisessa vaiheessa kuin mahdol- , 30 lista. Tämän on havaittu toteutuvan kummassakin kaaviossa, > ! ja niissä on muodostunut enantiomeerisesti rikastettuja (ee) alkoholeja, joiden puhtausaste on 98 %.

»

Seuraavat esimerkit viittavat tämän keksinnön mene- telmään.

- t ‘ ♦ i · t t * · t 1 18 113269

Esimerkki 1 (S)-o-metyyli-1,3-bentsodioksoli-5-etanolin synteesi 1 ekviv. 3,4-metyleenidioksifenyyliasetonia, 0,45 5 ekviv. dinatriumfosfaattia, 0,03 ekviv. fosforihappoa, 12,5 tilavuutta AD-7-hartsia ja 5,8 tilavuutta vettä sekoitettiin keskenään ja niitä sekoitettiin 15 - 60 minuuttia 20 -25 °C:ssa. Lisättiin 2,27 ekviv. glukoosia, ja Z. rouxii ATCC 14462 sekoitetaan määränä, joka on 1,5 grammaa märkää 10 solutahnaa yhtä ketonigrammaa kohden (tämä on 0,375 gram-maa/gramma kuivapainoon perustuen). Tämä seos laimennettiin vedellä 25 tilavuuteen, ja sitten sitä sekoitettiin varovasti 33 - 35 °C:ssa 8-16 tuntia. Seos suodatettiin 100 seulakoon (noin 150 mikronia) ruostumattomasta teräksestä 15 valmistetulla seulalla, ja hartsi, joka jäi seulalle, pestiin 25 tilavuudella vettä, joka oli jaettu neljään osaan. Tuote, joka adsorboitui hartsiin, desorboitiin sitten hartsista 25 tilavuudella asetonia. Asetoni/tuoteliuos haihdutettiin sitten kuiviin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon 20 välituote keltaisena, keskiviskoosisena öljynä. In situ -saanto oli 97 - 100 %, kun taas eristetty saanto oli 85 -·;· 90 %. Tehokkuus oli 80 - 95 % ja EE 100 %.

: Esimerkki 2 (5RS, 7S) -7,8-dihydro-7-metyyli-5- (4-nitrofenyyli) -25 5H-1,3-dioksolo[4,5-G] [2]bentsopyraanin synteesi ! Edellä oleva välituote liuotettiin 4,64 tilavuuteen • t * ' • i * tolueenia, suodatettiin hyflolla ja pestiin 1,55 tilavuu- • t $ della tolueenia. Lisättiin 1,05 ekviv. p-nitrobents- aldehydiä ja 1,05 ekviv. väkevää kloorivetyhappoa ja seosta 30 kuumennettiin 55 - 65 °C:seen ja sekoitettiin yksi tunti. Liuottimen vaihto suoritettiin sitten 250 mmHg:ssa, korvaten tolueeni 12,4 tilavuudella 93 % isopropanoli/7 % ve-siseosta. Tilavuus vaihteli tämän liuotinvaihdon aikana 11 ja 14 tilavuuden välillä, ja lopullinen tilavuus oli noin * 35 11 tilavuutta. Seos jäähdytettiin 0-10 °C:seen ja sitä / sekoitettiin yksi tunti. Neulamaiset tuotekiteet suodatet- 19 113269 tiin ja pestiin kaksi kertaa 1,85 til. isopropanolia ja kuivattiin tyhjössä 50 - 60 °C:ssa. In situ -saanto otsikon yhdisteelle oli 95+ %, kun taas eristetyn tuotteen saanto oli 87 - 93 %. Tehokkuus oli 99+ % ja EE 100 %.

5 Esimerkki 3 (S)-a-metyyli-1,3-bentsodioksoli-5-etanolin vaihtoehtoinen synteesi 3,47 grammaa 4-bromi-l,2-(metyleenidioksi)bentsee-niä liuotettiin 100 ml:aan tetrahydrofuraania -78 °C:ssa, 10 sitten lisättiin 13,9 ml 1,3 M sek-butyylilitiumia, joka oli sykloheksaanissa, alle 30 minuutissa aryylihalogenidin kuluttamiseksi. 1,00 grammaa (S)-(-)-propyleenioksidia, joka oli 2 ml:ssa THF:a, lisättiin ruiskulla ja liuosta sekoitettiin 45 minuuttia. Liuos lämmitettiin sitten 15 23 °C:seen 16 tunniksi. Reaktioseos kaadettiin 3 M ammoni-

umkloridiliuokseen, ja tuote eristettiin uuttamalla etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin florisilin läpi ja väkevöitiin pyörö-haihduttimessa. Jäljelle jäänyt öljy puhdistettiin silika-20 geelikromatografoimalla, eluoiden 50:50 seoksella, jossa oli heksaania ja dietyylieetteriä, ja näin saatiin 1,40 g (45 %) otsikoitua välituotetta. P-kem: [a] 365 + 117,2° (c ; 1,0, CHCI3) TLC Rf = 0,26 (50:50 heksaani: eetteri) ; IR

(CHCI3) 3598, 3012, 2973, 2287, 1490, 1249, 1041 cm-1; 13C- • · "I, 25 NMR (CDCI3) d 147,75, 146, 19, 132,26, 122,27, 109,68, 108,30; massaspektri, m/z (FD, M+) 180; Anal, lasketut ar-

vot yhdisteelle C10H12O3: C 66, 65; H 6,71. Saadut arvot: C

66,42; H 6,66.

Esimerkki 4 30 (5RS,7S)-7,8-dihydro-7-metyyli-5-(4-nitrofenyyli) - • * * 5H-l,3-dioksolo[4,5-G] [2]bentsopyraanin vaihtoehtoinen syn-,,,,: teesi 244 grammaa p-nitrobentsaldehydiä lisättiin liuok- t 1 seen, jossa oli 300 grammaa välituotetta, joka oli muodos-V : 35 tettu esimerkin 1 biokatalysoidussa pelkistysvaiheessa, : 4,45 litrassa tolueenia. 166,5 ml väkevää kloorivetyhappoa 20 113269 lisättiin tipoittain 15 - 20 min aikana, ja syntynyt seos kuumennettiin 60 °C:seen 2,5 tunniksi. Seos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja väkevöitiin pyöröhaihduttimessa. Lisättiin 3 1 etanolia ja seos väkevöitiin kiinteäksi aineek-5 si. Toinen 3 litran erä etanolia lisättiin ja seosta sekoitettiin yksi tunti. Suspensiota jäähdytettiin yön yli ja kiteinen tuote eristettiin tyhjösuodattamalla. Suodoskakku pestiin etanolilla ja kuivattiin sitten tyhjöuunissa 40 -60 °C:ssa, jolloin saatiin 450 g (86 %) harmahtavan valio koista kiinteää ainetta, joka määritettiin edellä olevan otsikoidun, optisesti aktiivisen välituotteen isomeeriseok-seksi. P-kem: [a]365 + 55° (c 0,4, CHC13) .

Esimerkki 5 (5RS,7S)-7,8-dihydro-7-metyyli-5-(4-nitrofenyyli)-15 5H-1,3-dioksolo[4,5-G][2]bentsopyran-5-olin synteesi 350 grammaa isomeerivälituotetta esimerkistä 4 lisättiin liuokseen, jossa oli 731 ml dimetyylisulfoksidia ja 2 923 ml dimetyyliformamidia. Seos jäähdytettiin 8 12 °C:seen ja puristettua ilmaa johdettiin seoksen läpi. 20 Lisättiin 117,5 ml 50 % natriumhydroksidin vesiliuosta yhtenä eränä ja syntynyttä seosta sekoitettiin 4,5 tuntia. ·· Reaktioseos lisättiin kanyylin kautta 30 - 60 min aikana . 8,25 litraan sekoitettua 1 N kloorivetyhappoliuosta 10 - ' s » ,··. 15 °C:ssa. Syntynyt saostuma suodatettiin ja pestiin • · ’ ^ 25 3 litralla vettä, sitten se kuivattiin ilmassa vakiopai- *' * * noonsa (384 g) . Märkä suodoskakku käytettiin esimerkis- • t » ·;_· sä 6 kuivaamatta sitä enempää. P-kem: Tiedot tallennettiin *·’ * 3:1 isomeeriseoksesta. TLC Rf = 0,19 (75:25 heksaa- ni:etyyliasetaatti); IR (CHCI3) 3605, 3590, 3015, 3000,

j· 30 2960, 2910, 1608, 1522, 1484, 1352, 1240, 1042 cm"1; 1H-NMR

(CDC13, 300 MHz) d (pääisomeeri) 8,16 (d, 2H, J = 6,9 Hz), , 7,73 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 6,55 (s, 1H) , 6,38 (s, 1H) , 5,86 (s, 1H), 5,83 (s, 1H), 4,38 (m, 1H), 2,70 (m, 2H), 1,39 (d, ';* 3H, J = 6,3 Hz); d (toinen isomeeri) 8,27 (d, 2H, J = 8,9 35 Hz), 7,90 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,87 (s, 1H) , 6,73 (s, 1H) , ; 6,03 (s, 1H) , 6,02 (s, 1H) , 3,95 (m, 1H) , 2,7 (epäselvä, m, 21 113269 2H) , 1,24 (d, 3H, J = 6,1 Hz); massaspektri, m/z (FD, M+) 329; Anal, lasketut arvot yhdisteelle C17H15NO6: C, 62,01; H, 4,59; N, 4,25. Saadut arvot: C, 62,22; H, 4,79; N, 4,29.

Esimerkki 6 5 (S)-etikkahappo-[[6-(2-hydroksipropyyli)-1,3-bent- sodioksol-5-yyli](4-nitrofenyyli)metyleeni]hydratsidin synteesi 350 g:aan märkää suodoskakkua esimerkistä 5, joka oli 2 300 mlrssa etanolia, lisättiin 94,5 g etikkahappohyd-10 ratsidia ja 1 ml väkevää kloorivetyhappoa. Syntynyt liuos kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilaan 2,5 tunniksi. Seos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja väkevöitiin keltaiseksi vaahdoksi pyöröhaihduttimessa. Tiiviste liuo tettiin 4,9 litraan etyyliasetaattia ja pestiin 1,5 1:11a 15 kylläistä natriumbikarbonaattia, sitten 1,5 1:11a suolaliuosta. Orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 373 g keltaista vaahtoa (91 %) . Aine identifioitiin erottamattomaksi otsikon yhdisteen 1:1-isomeeriseokseksi (97 % puhdasta HPLC:n 20 mukaan). P-kem: Tiedot tallennettiin 1:1-isomeeriseoksesta.

S.p. 167,8 - 169,7 °C; TLC Rf = 0,55 (etyyliasetaatti); IR ;l· (CHCI3) 3590, 3485, 3310, 1694, 1673, 1520, 1485, 1346 cm'1; ; ,·*: 1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) d 8,50 (s, 1H, NH) , 8,18 (d, 2H, .··*. Ar-H), 7,74, 7,71 (d, 2H, J = 8, Ar-H) , 6,99, 6, 95 (s, 1H, "·. 25 Ar-H), 6,52, 6, 50 (s, 1H, Ar-H), 6, 06, 6, 05 (d, 2H, J = 5, Γ". O2CH2), 2,44 (s, 3H, CH3), 3,87 (m, 1H, CH) , 2,4 - 2,2 (m, 2H, CH2), 1,12, 1,10 (d, 3H, CH3) ; 13C-NMR (CDC13, 75 MHz) d 209,94 (C), 173,38, 173,43 (C), 149,38, 149,62 (C), 148,31, 148,58 (C), 147,90, 148,18 (C) , 147,54 (C), 142,5, 143,04 T 30 (C), 132,64 (C), 127,53, 127,61 (CH), 123,75, 123,77 (CH) , :.j 122,86, 123,27 (C) , 112,13 (CH) , 110,55 (CH) , 108,03, 108,10 (CH), 108,03, 108,10 (CH) , 101,83 (CH2) , 67,51, 68,08 (CH), 42,37, 42,97 (CH2) , 23, 48, 23, 83 (CH3) , 23,48, ;** 23, 83 (CH3), 20,47, 20,55 (CH3) ; [a] 589 + 103,8° (c 1, V · 35 CHCI3) ; massaspektri, m/z (FD, M+) 385; Anal, lasketut ar- 22 113269 vot yhdisteelle C19H19N3O6: C 59,22; H 4,97; N 10,90. Saadut arvot: C 58,99; H 5,04; N 10,68.

Esimerkki 7 (S)-etikkahappo[[6—[2—[(metyylisulfonyyli)oksi]pro-5 pyyli]-1,3-bentsodioksol-5-yyli](4-nitrofenyyli)metylee-ni]hydratsidin synteesi 340 grammaa esimerkin 6 välituotetta liuotettiin 2 380 ml:aan metyleenikloridia. Liuos jäähdytettiin 0 -10 °C:seen ja lisättiin 187 ml trietyyliamiinia. Sitten 10 lisättiin 78,2 ml metaanisulfonyylikloridia ja syntynyttä seosta sekoitettiin 15 - 30 min. Lisättiin 510 ml vettä. Eristetty orgaaninen faasi pestiin 460 ml :11a 1 N kloorive-tyhappoliuosta ja sitten 500 ml:11a suolaliuosta. Mety-leenikloridiliuos lämmitettiin 35 - 45 °C:seen ja lisättiin 15 4 760 ml heksaania 90 min aikana. Seos jäähdytettiin hi taasti huoneenlämpötilaan ja jäähdytettiin sitten edelleen 0-5 °C:iseksi. Tuote eristettiin tyhjösuodattamalla ja kuivattiin tyhjöuunissa 40 - 50 °C:ssa, jolloin saatiin 356,2 grammaa (87 %) otsikoidun yhdisteen isomeeriseosta 20 keltaisena kiinteänä aineena. P-kem: Tiedot tallennettiin 3:1-isomeeriseoksesta. S.p. 150,5 - 152,5 °C; TLC Rf = 0,80 ja 0,73 (etyyliasetaatti); IR (CHCI3) 1696, 1520, 1486, : 1346, 1175, 1041, 923 cm-1; 1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) d 8,44 (s, 1H, NH) , 8,20 (d, 2H, J = 8,8 Hz, Ar-H), 7,73 (d, 2H, J !·. 25 = 8,6 Hz), 6,94 (d,lH, J = 2,7 Hz, Ar-H), 6,57 (d, 1H, 2,6 i"‘. Hz, Ar-H), 6,08 (d, 2H, J = 5,4 Hz), 4,77 (m, 1H, CH) , 2,90 • * · (s, 3H, SCH3, pääisom.) , 2,83 (s, 3H, SCH3, toinen isom.) , ‘ 2,66 - 2, 57 (m, 2H, CH2) , 1,30 (d, 3H, CH3, toinen isom.), 1,26 (d, 3H, CH3, pääisom.); massaspektri, m/z (FD, M+)

. : 30 385; Anal, lasketut arvot yhdisteelle C20H21N3O8S: C 51,83; H

4,57; N 9,07; S 6,92. Saadut arvot: C 52,05; H 4,53; N

8,84; S 6,96.

* 23 113269

Esimerkki 8 (R)-7-asetyyli-8,9-dihydro-8-me tyy1i-5-(4-nitrofen-yyli)-7H-1,3-dioksolo[4,5-h][2,3]bentsodiatsepiinin synteesi 5 325 g esimerkin 7 välituotetta liuotettiin 3 174 ml:aan metanolia. Sekoitettuun liuokseen lisättiin 38,1 ml 50 % natriumhydroksidiliuosta. Syntynyttä seosta sekoitettiin neljä tuntia. Seokseen lisättiin 6 348 ml vettä ja sisältöä sekoitettiin kolme tuntia, minkä jälkeen syntynyt 10 saostuma eristettiin tyhjösuodattamalla. Aine kuivattiin tyhjöuunissa 45 - 55 °C:ssa, jolloin saatiin 255 grammaa (97 %) otsikoitua yhdistettä, joka oli 97,6 % puhdasta HPLC:llä analysoitaessa. 221 grammaa kuivattua ainetta puhdistettiin edelleen suspensoimalla se uudelleen 1 105 15 ml:aan etanolia, joka oli kuumennettu palautusjäähdytysläm-pötilaan. Syntynyt seos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja saostuma eristettiin tyhjösuodattamalla. Eristetty aine kuivattiin tyhjöuunissa 45 - 55 °C:ssa, jolloin saatiin 199 g (90 %) otsikoitua yhdistettä, joka oli 100 % puhdasta 20 HPLC:llä analysoitaessa.

Esimerkki 9 ·’ (R)-7-asetyyli-5-(4-aminofenyyli)-8,9-dihydro- 8 - metyyli-7H-l,3-dioksolo[4,5-h][2,3]bentsodiatsepiinin syn-teesi ,25 Viiteen grammaan esimerkin 8 välituotetta, joka oli 50 ml:ssa etanolia, lisättiin 0,5 g 10 % Pd/C:tä, joka oli kostutettu vedellä. Sekoitettua suspensiota käsiteltiin liuoksella, jossa oli 4 g kaliumformiaattia 4 ml:ssa vettä. Syntynyttä seosta sekoitettiin 2,5 tuntia, sitten se suoda-30 tettiin Hyflon läpi. Suodos väkevöitiin 10 - 20 ml:ksi tis-,,· laamalla, ja lämpimään (78 °C) liuokseen lisättiin 22 ml | vettä hitaasti. Syntynyttä seosta kuumennettiin 90 °C:seen ja sitten se jäähdytettiin hitaasti huoneenlämpötilaan. Tuote eristettiin tyhjösuodattamalla ja pestiin 10 - 20 t ‘ 35 ml:lla vettä. Eristetty kiinteä aine kuivattiin tyhjössä ·. 50 °C:ssa, jolloin saatiin 4,17 g (93 %) otsikoitua loppu- 24 113269 yhdistettä, joka oli 100 % puhdasta HPLC:llä analysoitaessa. [oi] 365 = -3 0 3 , 7 (c = 1, metanoli) .

Esimerkki 10 (5RS,7S)-7,8-dihydro-7-metyyli-5-(4-nitrofenyyli)-5 5H-1,3-dioksolo[4,5-G][2]bentsopyran-5-olin synteesi 15 grammaa esimerkin 4 välituotetta (johdettu Z. rouxii -välitteisestä ketonipelkistyksestä) liuotettiin liuokseen, jossa oli 75 ml dimetyylisulfoksidia ja 75 ml dimetyyliformamidia. Liuos jäähdytettiin 7-9 °C:iseksi ja 10 ilmastettiin sitten 40 % hapella, joka oli typessä. Lisättiin 7,62 g 50 % natriumhydroksidia vedessä ja syntynyttä seosta sekoitettiin 3-4 tuntia. Reaktio päätettiin, ja pitäen lämpötila < 12 °C:ssa, lisättiin 120 ml tolueenia, sen jälkeen 45 ml vettä ja 10 ml kloorivetyhappoa. Faasit 15 erotettiin ja orgaaninen kerros pestiin 75 ml:11a 10 % nat-riumtiosulfaatin vesiliuosta. Orgaaninen kerros, jossa oli otsikoitu välituote, siirrettiin seuraavaan vaiheeseen.

Esimerkki 11 (S)-etikkahappo-[[6-(2-hydroksipropyyli)-1,3-20 bentsodioksol-5-yyli](4-nitrofenyyli)metyleeni]hydratsidin synteesi

Tolueeniliuokseen, jossa oli esimerkin 10 väli-: .**: tuote, lisättiin 4,26 g etikkahappohydratsidia ja (0,01 ti- lavuutta) kloorivetyhappoa. Syntynyt seos kuumennettiin pa- • · · 25 lautus jäähdytyslämpötilaan 3,5 tunniksi, poistaen samalla ; ,·, vettä Dean-Stark-vesilukon avulla. Reaktioseos väkevöitiin * » » \\V tyhjötislaamalla yhteen tilavuuteen. Tiiviste laimennettiin • · * * 105 ml:11a metyleenikloridia ja pestiin 50 - 55 ml:11a sekä kylläistä natriumbikarbonaattiliuosta että suolaliuosta.

» * 30 Orgaaninen liuos kuivattiin magnesiumsulfaatilla (0,25 pai-no-%) ja suodatettiin hyflosuodattimen läpi. Suodos huuh-deltiin 1 tilavuudella metyleenikloridia. Yhdistetty orgaa-ninen faasi, jossa oli otsikoitu välituote, siirrettiin seuraavaan vaiheeseen.

25 113269

Esimerkki 12 (S)-etikkahappo-[[6-[2-[(metyylisulfonyyli)oksi]-propyyli]-1,3-bentsodioksol-5-yyli](4-nitrofenyyli)mety-leeni]hydratsidin synteesi 5 Metyleenikloridiliuos, jossa oli esimerkin 11 välituote, jäähdytettiin 0 - -5 °C: seksi ja lisättiin 10 ml trietyyliamiinia. Lisättiin hitaasti 4,1 ml metaanisulfo-nyylikloridia reaktiolämpötilan pitämiseksi < 0 °C:ssa.

Syntyneeseen liuokseen lisättiin 1,5 tilavuutta vettä. Or-10 gaaninen faasi erotettiin ja pestiin 2,5 tilavuudella 1 N kloorivetyhappoliuosta. Orgaaninen faasi eristettiin ja vä-kevöitiin puoleen alkuperäisestä tilavuudestaan tislaamalla ilmanpaineessa. Tuote saostettiin lisäämällä tipoittain heptaania (2:1 tilavuus heptaania suhteessa orgaaniseen 15 tiivisteeseen) liuokseen 45 °C:ssa. Sekoitettu seos jäähdytettiin 20 - 25 °C:seen yhdeksi tunniksi, sitten se jäähdytettiin 0 - -5 °C:seksi 1-2 tunniksi. Saostuma eristet tiin tyhjösuodattamalla ja pestiin 3 tilavuudella 4:1 hep-taani:metyleenikloridia, sitten se kuivattiin tyhjöuunissa 20 45 - 50 °C:ssa. Saatiin 17,43 g otsikoitua välituotetta (78 %) optisesti aktiivisena hydratsoni-isomeeriseoksena, joka j. oli 97,7 % puhdasta HPLC:llä analysoitaessa.

. Esimerkki 13 ,*··, (R) -7-asetyyli~8,9-dihydro-8-metyyli-5- (4-nitrofe- 25 nyyli)-7H-1,3-dioksolo[4,5-h][2,3]bentsodiatsepiinin syn- (' ’; teesi • * » : 17,5 g esimerkin 12 välituotetta suspensoitiin 175 V ' ml:aan etyylialkoholia. Sekoitettuun seokseen lisättiin 1,7 g jauhettua natriumhydroksidia. Syntynyttä seosta sekoitet-'· 30 tiin yksi tunti. Seokseen lisättiin 88 ml vettä ja sisältöä ; sekoitettiin yksi tunti, minkä jälkeen syntynyt saostuma eristettiin tyhjösuodattamalla ja pestiin 175 ml:11a vettä. Aine kuivattiin tyhjöuunissa 70 °C:ssa, jolloin saatiin 12,2 g (86 %) otsikoitua yhdistettä, joka oli 99,9 % puh-. : 35 dasta HPLC:llä analysoitaessa.

26 1 13269

Esimerkki 14 (R)-7-asetyyli-5-(4-aminofenyyli)-8,9-dihydro-8-metyyli-7H-l,3-dioksolo[4,5-h][2,3]bentsodiatsepiinin synteesi 5 Esimerkin 13 tuotetta käyttäen otsikon yhdiste val mistettiin esimerkissä 9 kuvatulla kokeellisella menetelmällä.

Esimerkki 15 (R)-7-asetyyli-8,9-dihydro-8-metyyli-5-(4-nitro-10 fenyyli)-7H-1,3-dioksolo[4,5-h][2,3]bentsodiatsepiini 1,05 g (S)-etikkahappo-[[6-[2-(hydroksi]propyyli]-1,3-bentsodioksol-5-yyli](4-nitrofenyyli)metyleeni]hydrat-sidia ja 0,78 g trifenyylifosfiinia, jotka olivat 70 ml:ssa tetrahydrofuraania, jäähdytettiin 0 °C:seen. Lisättiin ti-15 poittain 0,57 g dietyyliatsodikarboksylaattia 5 ml:ssa tetrahydrofuraania 15 min aikana. Syntynyttä seosta sekoitettiin kaksi tuntia, sitten se lämmitettiin huoneenlämpötilaan kahdeksi tunniksi. Seos siirrettiin erotussuppiloon ja liuos pestiin 1 N HCl:lla, vedellä ja suolaliuoksella. Or-20 gaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatet tiin ja väkevöitiin pyöröhaihduttimessa. Jäännös eluoitiin t J silikageelipylvään läpi (1:1 etyyliasetaatti:heksaani). Ha- : luttua yhdistettä sisältävät fraktiot väkevöitiin keltai- seksi öljyksi, joka kiinteytyi seisotettaessa. Keltainen !, 25 kiteinen aine suspensoitiin 30 ml:aan CH2Cl2:ta ja heksaa- ; nia (3:7) 0 °C:ssa. Saostuma poistettiin suodattamalla ja * » '! .1 suodos väkevöitiin keltaiseksi vaahdoksi. Jäännös suspen- ’ soitiin 10 ml:aan etanolia, joka lämmitettiin palautusjääh- dytyslämpötilaan ja jäähdytettiin sitten hitaasti huoneen-30 lämpötilaan. Saostuma otettiin talteen suodattamalla ja ,· kuivattiin tyhjöuunissa 60 °C:ssa, jolloin saatiin 0,51 g : (50 %) otsikoitua yhdistettä (100 % ee) , joka oli 98,3 % puhdasta HPLC:llä analysoitaessa.

i ä »

! I

» 27 113269

Esimerkit 16 - 18 0,5 ml jäädytettyä hiivasuspensiota, jossa oli taulukossa 1 kuvatut mikro-organismit, lisättiin 50 ml:aan hiiva-mallasväliainetta 250 ml:n kolvissa. 48 tunnin ravis-5 telun jälkeen lisätään 1,0 ml viljelmää toiseen 50 ml:n väliaineeseen ja ravistellaan edelleen 48 tuntia. Lisätään 3,4-metyleenidioksifenyyliasetonia, kunnes lopullinen kon-sentraatio on 10 g/1, sekä 1 ml 10 % glukoosia. Viljelmää inkuboidaan ja ravistellaan 24 tuntia, sitten siitä analy-10 soidaan HPLC:llä mukana oleva esimerkin 1 kiraali-nen alkoholivälituote.

Taulukko 1

Esim· % muuttuko Mikro-organismi Lähde minen ¾ EE

15 16 Candida famata (C.f.) A.T.C.C. 0.0 26418 17 Zygosaccharomyces (Z.r.) A.T.C.C. 77.8 99.5 rouxii 14462 18 Mortierrela (M.i.) N.R.R.L. 1.7 94.3 20 isobellina 1557 ;· Esimerkki 19 . (S)-etikkahappo [ [6-[2-[metyylisulfonyyli) oksi] - * « t .···. propyyli-1,3-bentsodioksol-5-yyli] (4-aminofenyyli)metylee- • » ’!!. 25 ni]hydratsidin synteesi

Suspensioon, jossa oli esimerkin 7 välituote (5,00 • t * ·;;/ g) 100 mlrssa isopropyylialkoholia, lisättiin 10 % Pd/ • < i '·’ ' C:tä (1 g), sen jälkeen kaliumformiaattia (3,7 g), joka oli liuotettu 8 ml:aan vettä. Toinen erä kaliumformiaattia 30 (3,7 g) lisättiin 1,5 tunnin kuluttua, minkä jälkeen lisät- :,1(: tiin 10 % Pd/C:tä (1 g). Lähtöaine kului 30 minuutissa.

; Seos suodatettiin piimaasuodattimen läpi ja väkevöitiin.

Jäännös liuotettiin metyleenikloridiin ja pestiin vedellä ja suolaliuoksella. Orgaaninen liuos kuivattiin Na2S04:lla, ί 35 suodatettiin ja väkevöitiin. Otsikon yhdiste (4,52 g) eris- 28 113269 tettiin vaalean keltaisena kiinteänä aineena 97 % saannolla 1:1,3-isomeeriseoksena.

Tiedot tallennettiin 1:1,3-isomeeriseoksesta. TLC Rf = 0,83 (asetonitriili); IR (CHCI3) 3010, 1670, 1628, 5 1332, 1174, 1041, 922 cm-1; 1H-NMR (CDC13, 300 MHz) d 8,18 (d, 2H, J = 9,2), 7,39 (d, 2H, J = 11,4), 7,38 (d, 2H, J = 10), 6,91 (s, 1H), 6,89 (s, 1H) , 6,62 (d, 2H, J = 8,5), 6,61 (d, 2H, J = 8,1), 6,57 (s, 1H) , 6,56 (s, 1H), 6,06 (m, 4H) , 4,71 (sekst., 2H, J = 7), 3,9 (br s, 4H) , 2,86 (s, 10 3H) , 2,78 (s, 3H), 2,74 - 2,49 (m, 4H) , 1,29 (d, 3H, J = 10,8), 1,25 (d, 3H, 10,8); massaspektri, m/z (FD, M+) 433; UV-maks (etanoli) 326 nm (ε 20767), 231 (17587), 205 (42765).

Esimerkki 20 15 (R)-7-asetyyli-5-(4-aminofenyyli)-8,9-dihydro-8- metyyli-7H-l,3-dioksolo[4,5-h][2,3]bentsodiatsepiinin synteesi

Liuokseen, jossa oli esimerkin 19 välituote (0,51 g) 6 ml:ssa THF:a, lisättiin yhtenä annoksena litium-tert-20 butoksidia (0,17 g). Liuosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa kaksi tuntia, sitten se lämmitettiin 40 « tij·* 50 °C:seen neljäksi tunniksi. Reaktio tukahdutettiin lisää- : mällä 10 ml 3 M ammoniumkloridia. Syntynyt liuos laimennet- :"*· tiin 15 ml:lla eetteriä ja pestiin 15 ml :11a sekä vettä et- 25 tä suolaliuosta. Orgaaninen liuos kuivattiin Na2S04:lla,

I t t I

; suodatettiin ja väkevöitiin. Jäännös liuotettiin 5-10 • » · ml:aan lämmintä metyleenikloridia ja tuote saostettiin li- • * · säämällä 10 - 20 ml eetteriä. Tuote eristettiin suodattamalla, se liuotettiin uudelleen etyylialkoholiin ja väke- * « » 30 voitiin. Otsikon yhdiste (0,23 g) eristettiin 58 % sannolla ja 100 % ee:lla (kiraalinen HPLC-koe) .

• j Esimerkki 21

Metyylisemikarbatsidi 200 ml:aan etanolia, joka oli jäähdytetty 35 2,5 °C:seen typpiatmosfäärissä, liuotettiin 17 ml (350,4 mmol) hydratsiinimonohydraattia. Tähän kylmään, sekoitet- 29 113269 tuun liuokseen lisättiin tipoittain kahden tunnin aikana liuos, jossa oli 10,3 ml (174,6 mmol) metyyli-isosyanaattia 150 ml:ssa tolueenia, pitäen sisälämpötila alle 6 °C:ssa. Kirkasta, väritöntä liuosta sekoitettiin 30 5 min 5-10 °C:ssa, sitten se haihdutettiin ja kuivattiin tyhjöuunissa, jolloin saatiin 15,19 g valkoista kiinteää ainetta. Kiinteää ainetta sekoitettiin 40 ml:ssa tolueenia ja kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilaan, jolloin saatiin samea liuos. Kun suspensio oli jäähdytetty hitaasti 10 huoneenlämpötilaan ja sitä oli sekoitettu kaksi tuntia, se suodatettiin karkean lasisuodattimen läpi. Kiinteä aine pestiin heksaaneilla ja kuivattiin tyhjössä 50 °C:ssa, jolloin saatiin 13,39 g (86,4 %) otsikon yhdistettä valkoisena kiteisenä kiinteänä aineena, s.p. 116 °C. MS (FD+) = 15 89. IR: 3362, 3303, 1630, 1561 cm'1. 1H-NMR (DMSO) : δ 2,57 (d, 3, J = 4), 4,06 (br s, 2), 6,27 (br s, 1), 6,94 (br s, 1). 13C-NMR (DMSO): δ 160,87, 25, 89.

Esimerkki 22 (S)-2-[[6- (2-hydroksipropyyli)-1,3-bentsodioksol-20 5-yyli](4-nitrofenyyli)metyleeni]-N-metyylihydratsiinikar-boksiamidin synteesi ·* Typpiatmosfäärissä olevaan kolviin liuotettiin ; 5,17 g (15,70 mmol) esimerkin 5 välituotetta 30 ml:ssa eta- nolia. Tähän sekoitettuun liuokseen lisättiin 1,75 g (19,7 25 mmol) metyylisemikarbatsidia. Seos kuumennettiin palautus-!”! jäähdytyslämpötilaan kiinteiden aineiden liuottamiseksi, ja ;.* sitten lisättiin 5 tippaa väkevää HCl:a. Kun oli kuumennet- ** ’ tu yli tunti palautusjäähdytyslämpötilassa, liuoksesta sa ostui keltaista kiinteää ainetta. Tunnin kuluttua HPLC-30 analyysi osoitti, että reaktio oli päättynyt; 38,2 % ja ; /· 55,4 % kahta tuoteisomeeria, lähtöainetta ei ollut jäljel- lä. Keltainen suspensio jäähdytettiin hitaasti ympäristön •t lämpötilaan ja sitä sekoitettiin yksi tunti, sitten 30 min 1‘ jäävesihauteessa. Seos suodatettiin karkean lasisuodattimen · 35 läpi. Kiinteä aine pestiin etanolilla ja kuivattiin tyhjös- • t sä 50 °C:ssa, jolloin saatiin 5,08 g (81,2 %) otsikon yh- 30 113269 distettä keltaisena kiinteänä aineena, s.p. 238 °C. HPLC-analyysi osoitti kaksi isomeeriä, 46,2 % + 53,1 %. MS (FD+) = 400. IR: 1692, 1345 cm"1. 1H-NMR (DMSO) : δ 0,90 (t, 3, J = 6); 2,22 (m, 2); 2,72 (d, 3, J = 5); 3,63 (m, 1); 4,42 (d, 5 1/2, J = 6); 4,58 (d, 1/2, J = 6); 6,10 (s, 2); 6,69 (d, 1, J = 8); 7,05 (d, 1, J = 10); 7,32 (br t, 1, J = 4); 7,85 (d, 2, J = 9); 8,18 (d, 2, J = 9); 8,62 (d, 1, J = 8). 13C-NMR (DMSO): δ 24,27, 24,51, 27,18, 43,30, 43,73, 67,09, 67,47, 102,45, 108,95, 109,19, 111,50, 111,54, 112,41, 10 112,45, 120,40, 124,48, 124,69, 128,35, 133,47, 133,69, 144,55, 144,61, 144,68, 144,79, 147,71, 147,76, 148,06, 149,39, 149,54, 156,11, 156,23. Anal. lasketut arvot

C19H20N4O6: lie: C 57,00; H 5,03; N 13,99. Saadut arvot: C

57,72; H 5,01; N 13,99.

15 Esimerkki 23 (S)-N-metyyli-2-[[6-[2-[(metyylisulfonyyli)oksi]-propyyli]-1,3-bentsodioksol-5-yyli](4-nitrofenyyli)mety-leeni]hydratsiinikarboksiamidi

Typpiatmosfäärissä olevaan kolviin suspensoitiin 20 2,00 g (5,00 mmol) esimerkin 22 välituotetta 120 ml:aan kuivaa THF:a. Seosta kuumennettiin heikosti kiinteiden ai- ··· neiden liuottamiseksi, sitten se jäähdytettiin hitaasti ta- . .·, kaisin ympäristön lämpötilaan ilman, että se saostui. Kel- < » » ,···, täiseen liuokseen lisättiin 1,1 ml (7,89 mmol) trietyyli- • · "i 25 amiinia. Liuos jäähdytettiin sitten jäävesi/NaCl-hauteessa ja lisättiin 500 μΐ (6,34 mmol) metaanisulfonyylikloridia.

• t · ··· · 30 minuutin kuluttua HPLC-analyysi osoitti, että reaktio ’·’ * oli päättynyt, 99,0 % mesylaatti. Reaktio tukahdutettiin 50 ml:11a vettä ja siirrettiin erotussuppiloon, jossa oli 100 ,30 ml etyyliasetaattia. Orgaaninen kerros pestiin 1 N HCl:lla : (50 ml) ja suolaliuoksella (50 ml) , sitten se kuivattiin ' . (Na2S04) . Liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin 2,56 g kä sittelemätöntä otsikon yhdistettä keltaisena kiinteänä ai-neena/vaahtona. Käsittelemätön otsikon yhdiste liuotettiin : 35 12 ml:aan CH2Cl2:ta ja liuos kuumennettiin palautusjäähdy- : tyslämpötilaan. Liuokseen lisättiin 6 ml heksaaneja tipoit- 3i 113269 tain, mikä sai aikaan keltaisen kiinteän aineen saostumi-sen. Seos jäähdytettiin hitaasti ympäristön lämpötilaan, samalla sekoittaen. Kun seos oli ollut ympäristön lämpötilassa tunnin, se suodatettiin karkean lasisuodattimen läpi 5 ja kiinteä aine pestiin heksaaneilla. 50 °C:ssa ja 30"

Hg:ssa kuivaamisen jälkeen otsikon yhdistettä otettiin talteen 2,19 g (91,6 %) keltaisina kiteinä, s.p. 164 °C. MS (FD) = 478. IR: 1696, 1346 cm'1. 1H-NMR (DMSO) : · δ 1,12 & 1,19 (d, 3, J = 6); 2,52 (m, 2); 2,73 (d, 3, J = 3); 2,98 & 10 3, 03 (s, 3); 4,76 & 4,84 (q, 1, J = 6, 12); 6,13 (s, 2) ; 6,74 & 6,78 (s, 1); 7,16 & 7,20 (s, 1); 7,33 (br t, 1, J = 5); 7,86 (d, 2, J = 9); 8,18 & 8,22 (d, 2, J = 9); 8,76 (s, 1). 13C-NMR (DMSO) δ 21,35, 21,47, 27,09, 38,55, 79,50, 79,91, 102,56, 109,34, 109,46, 111,34, 111,37, 111,72, 15 111,74, 124,37, 124,42, 124,86, 128,26, 128,36, 130,01, 130,14, 143,74, 143,81, 144,22, 144,32, 147,93, 147,98, 148,19, 148,25, 149,65, 155,97. Anal, lasketut arvot yhdisteelle C20H22N4O8S: C 50,21; H 4,63; N, 11,71; Saadut arvot: C 50,46; H 4,71; N 11,65.

20 Esimerkki 24 (R)-7-N-metyylikarbamoyyli-8,9-dihydro-8-metyyli-5-·;· (4-nitrofenyyli) -7H-1,3-dioksolo [4,5-h] [2,3]bentsodiatse- ; piinin synteesi

Typpiatmosfäärissä olevaan kolviin suspensoitiin • 1 25 1,50 g esimerkin 23 välituotetta 40 ml: aan kuivaa THF:a.

!"! Keltainen seos jäähdytettiin asetoni/jäähauteessa ja lisät-

I · I

tiin 276 mg (3,45 mmol) litium-t-butoksidia. Kun oli sekoi-*·’ ’ tettu yksi tunti, samealle oranssinpunaiselle seokselle suoritettu HPLC-analyysi osoitti, että seos käsitti 96,5 % .. 30 haluttua yhdistettä ja ainoastaan 3,1 % jäljellä olevaa i · t ' · lähtöainetta. 90 minuutin kuluttua reaktio tukahdutettiin 5 ml:11a kylläistä NH4Cl-liuosta ja seos siirrettiin erotus-suppiloon yhdessä 5 ml: n kanssa vettä ja 60 ml: n kans sa CH2Cl2:ta. Keltainen orgaaninen kerros pestiin 20 ml:11a · 35 1 N HCl:a, kylläisellä NaHCC>3:n vesiliuoksella ja suolaliu- / : oksella, sitten se kuivattiin Na2SC>4:lla. Liuotin poistet- 32 113269 tiin haihduttamalla, jolloin saatiin 1,29 g käsittelemätöntä otsikon yhdistettä keltaisena kiinteänä ainee-na/vaahtona. MS (FD+) = 382,2; Anal, lasketut arvot yhdisteelle: C19H18N4O5: C 59, 68; H 4,74; N 14,65; Saaadut arvot: 5 C 60,00; H 5,13; N 13,75.

Esimerkki 25 (R) -5- (4-aminofenyyli) -8,9-di.hydro-8-metyyli.-7-N-metyylikarbamoyyli-7H-l,3-dioksolo[4,5-h][2,3]bentsodiat-sepiinin synteesi 10 Typpiatmosfäärissä olevaan kolviin liuotettiin 902 mg (2,36 mmol) esimerkin 24 välituotetta 9 ml:aan etanolia. Tähän liuokseen lisättiin 90 mg 10 % Pd/C:a, sen jälkeen liuos, jossa oli 690 mg (8,20 mmol) kaliumformiaattia 0,7 ml:ssa vettä. Formiaattiliuos lisättiin pipetillä noin 30 15 sekunnin aikana, ja se sai aikaan eksotermisen reaktion, jossa lämpötila nousi 53 °C:seen 2-3 min kuluttua. 15 minuutin kuluttua reaktioseoksen näytteelle suoritettu HPLC-analyysi osoitti, että mukana oli ainoastaan haluttua yhdistettä. Musta reaktioseos suodatettiin etanolilla kostu-20 tetun seliittikerroksen läpi mikrokuitupaperilla, ja suodos pestiin runsaalla määrällä etanolia. Suodos haihdutettiin, jolloin saatiin 953 mg käsittelemätöntä otsikon yhdistettä ; vaalean keltaisena kiinteänä aineena. Kun ainetta oli yri- tetty uudelleenkiteyttää etanolin vesiliuoksesta, se jaet-25 tiin veden ja etyyliasetaatin kesken. Orgaaninen kerros • < 4 · ;t>t pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin Na2S04:lla. Liuotin • » 1 *!!.' haihdutettiin ja etanolia poistettiin tuotteesta useita * kertoja, jolloin saatiin 647 mg (97 %) otsikon yhdistettä haalean kullankeltaisena kiinteänä aineena, s.p. 142,4 °C.

· : 30 Kiraalisen HPLC-analyysin mukaan puhtaus oli 99,50 % ee.

•. .: Esimerkki 2 6 (S) -etikkahappo[[6-(2-bromipropyyli)-1,3-bentsodi-oksol-5-yyli](4-nitrofenyyli)metyleeni]hydratsidin synteesi 1,0 g (2,59 mmol) esimerkin 6 välituotetta, 0,265 g * 35 (3,89 mmol) imidatsolia ja 0,849 g (3,24 mmol) trifenyyli- \ / fosfiinia yhdistettiin 10 ml:ssa CH2Cl2:ta ympäristön läm- 33 113269

Potilassa, jolloin muodostui kullankeltainen liuos,, joka jäähdytettiin 0 °C:seen jäävesihauteessa. Kun se oli jäähdytetty 0 °C:seen, lisättiin 0,414 g (2,59 mmol) bromia. Syntynyttä liuosta sekoitettiin 90 min 0 °C:ssa, jona aika-5 na liuos samentui heikosti. Reaktio tukahdutettiin sitten lisäämällä 6 ml 1 N HCl:a. Seos siirrettiin erotussuppi-loon, jossa se pestiin kahdesti 20 ml :11a 1 N HCl:a, sen jälkeen 10 ml:11a kylläistä suolaliuosta. Orgaaninen liuos kuivattiin Na2S04:lla ja haihdutettiin punertavanruskeaksi 10 kumimaiseksi kiinteäksi aineeksi. Flash-kromatografoimalla silikageelillä, käyttäen eluointiin 2:1 etyyliasetaat-ti/heksaania, saatiin 0,71 g (78 %) otsikon yhdistettä.

Epäpuhtautena oli mukana noin 5 % styreeniä, joka oli peräisin bromin eliminaatiosta. Todettiin seos, jossa oli 15 hydratsonikaksoissidosisomeerejä ja amidirotomeerejä, mikä vaikeutti 1H-NMR-spektriä. 1H-NMR (CDCI3) 1,39 ja 1,44, ja 1,58 ja 1,65 (d, 3, J = 6), 2,48 (s, 3), 2,50 - 2,85 (m, 2), 3,85 - 4,15 (m, 1), 6,09 (s, 1), 6,11 (s, 1), 6,55 (s, 1), 6,94 (s, 1), 7,73 ja 7,80 (d, 2, J = 9), 8,19 ja 8,20 20 (d, 2, J = 9), 8,37 ja 8,45 (s, 1). MS (FD+)M+ = 450, joka todettiin CigHieNaOsBr: lie.

·· Esimerkki 27 7-asetyyli-8,9-dihydro-8-metyyli-5-(4-nitrofenyy- - 1 , ·, li)-7H-1,3-dioksolo[4,5-H][2,3]bentsodiatsepiinin synteesi 25 0,100 g (0,22 mmol) esimerkin 26 välituotetta liuo- 1 tettiin 2 ml:aan kuivaa THF:a ja jäähdytettiin 0 °C:seen ► * ’;· · jäävesihauteessa, typpiatmosfäärissä. Sitten lisättiin '·’ ' 0,018 g (0,22 mmol) litium-t-butoksidia. Seosta sekoitet tiin 0 °C:ssa kaksi tuntia, jona aikana reaktion etenemistä 30 seurattiin HPLC:n avulla. Koska HPLC-analyysin perusteella kävi ilmi, että noin 10 % tuotetta oli muodostunut ja jäl-. jellä oli edelleen suhteellisen suuri määrä lähtöainetta, kolvi suljettiin lasikorkilla ja laitettiin pakastimeen ·’ -35 °C:seen kolmeksi päiväksi. Kun kolvi oli ollut vielä 8 : 35 tuntia huoneenlämpötilassa, HPLC:n mukaan haluttua yhdis- tettä oli 16 %. Reaktioseos tukahdutettiin 1 ml:11a 50 % 34 113269 kylläistä NFUCl-liuosta ja siirrettiin erotussuppiloon yhdessä 10 ml:n kanssa CH2Cl2:ta. Seos pestiin kahdesti 10 ml :11a 1 N HCl:a, sen jälkeen 10 ml :11a kylläistä suolaliuosta. Orgaaninen liuos kuivattiin Na2S04:lla ja haihdu-5 tettiin keltaisenruskeaksi kumimaiseksi kiinteäksi aineeksi. Saanto 0,05 grammaa. Haluttu tuote muodostui noin 15 %:n saannolla, mikä vahvistettiin vertaamalla 1H-NMR-spektriä ja HPLC-tietoja oikean tuotteen vastaaviin tuloksiin. Päätuote syntyi, kun vastaavalle styreenijohdokselle 10 suoritettiin eliminaatio.

Esimerkki 28 (S)-a-metyyli-1,3-bentsodioksoli-5-etanolin vaihtoehtoinen synteesi

Suspensioon, jossa oli magnesiumlastuja (17 g) 50 15 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 5-bromi-l,3-bentsodioksolia (93,6 g). Kun lisäys oli suoritettu, seos laimennettiin 250 ml :11a tetrahydrofuraa-nia ja syntynyttä seosta sekoitettiin yön yli. 13 ml liuosta (0,78 M) siirrettiin pyörökolviin, jossa 20 oli kupari (I)jodidia (0,12 g). Syntynyt seos jäähdytettiin -50 °C:seen ja liuos, jossa oli (S)-(-)-propyleenioksidia 3 t ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin hitaasti, sitten se- : koitettiin 10 min. Seos laimennettiin eetterillä. Eristetty orgaaninen kerros pestiin vedellä ja suolaliuoksella. Pesu-25 vedet uutettiin eetterillä (2 x) ja yhdistetyt orgaaniset liuokset kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin. Jäännös puhdistettiin silikageelikromatogra- • · · • * * * foimalla (50 % eetteri pentaanissa), jolloin saatiin 1,66 g haluttua tuotetta (91 %) . Kiraalisen HPLC-analyysin perus- • · * .... 30 teella aineen optiseksi puhtaudeksi saatiin 98,3 %.

Esimerkki 29 (R)-7-asetyyli-8,9-dihydro-8-metyyli-5-(4-nitrofe-nyyli)-7H-1,3-dioksolo[4,5-h][2,3]bentsodiatsepiinin synteesi 1 · 35 Suspensioon, jossa oli esimerkin 7 välituote ‘.,,ί (1,53 g) 60 ml:ssa tolueenia, lisättiin 10 ml 1 N natrium- 35 113269 hydroksidia ja tetrabutyyliairanoniumbromidia (0,053 g). Syntynyttä seosta sekoitettiin voimakkaasti 72 tuntia. Seos pestiin suolaliuoksella ja orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin pyöröhaih-5 duttimessa. Jäännös liuotettiin etanoliin ja väkevöitiin kuiviin, jolloin saatiin 1,05 otsikon yhdistettä (86 %) . HPLC-analyysin mukaan oli muodostunut < 0,5 % vastaavaa eliminaatiotuotetta.

« · · • · t · i » » t 1 t I I t » · * > ·

Claims (12)

1. 36 113 2 6 9
2. 1. Menetelmä 8,9-dihydro-5-aryyli-7H-l,3-diokso-[4,5-h][2,3-h]bentsodiatsepiinijohdannaisten valmista- 5 miseksi, joiden yleinen kaava on (I): H
3. 1 R CCfi Aryyli j ossa R on Ci-6-alkyyli; Aryyli on fenyyli tai NH2- tai N02-ryhmällä substi-10 tuoitu fenyyli; X on alifaattinen Ci_6-asyyliryhmä tai N-metyyli-karbamoyyli, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että mainittu menetelmä käsittää seuraavat vaiheet: i* 15 a) hankitaan yhdistettä, jonka yleinen kaava on ' > i (id * i · b) pelkistetään asymmetrisesti yhdiste, jonka ; yleinen kaava on II, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava 20 on: : f 113269 c) saatetaan yhdiste, jonka kaava on III, reagoimaan kaavan Aryyli.CHO mukaisen aryylialdehydiyhdisteen kanssa, jolloin saadaan isokromaaniyhdiste, jonka kaava on: \ I (IV) Aryyli 5 d) saatetaan yhdiste, jonka kaava on IV, reagoimaan hapettimen kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on: 1 (V) Aryyli OH . 10 e) saatetaan yhdiste, jonka kaava on V, reagoimaan kaavan H2NNHX mukaisen hydratsidijohdannaisen kanssa, joi-loin saadaan yhdiste, jonka kaava on: ; ; ' (VI> / -X Aryyli f ; f) saatetaan yhdiste, jonka kaava on VI, reagoi- 15 maan (i) sulfonyylihalogenidireagenssin ja emäksen kanssa, jolloin muodostuu välituotesulfonaatti, minkä jälkeen mai-: nittu sulfonaatti, jonka kaava on VIII, jossa Z on C1-4- 113269 alkyylisulfonyylioksi, saatetaan reagoimaan vahvan emäksen kanssa, tai (ii) triaryylifosfiinin kanssa atsodikarboksy-laattiesterin läsnä ollessa, jolloin saadaan suoralla syk-lisoinnilla kaavan I mukainen yhdiste, 5 minkä jälkeen haluttaessa pelkistetään kaavan I mukainen yhdiste, jossa Aryyli on N02-ryhmällä substituoi-tu fenyyli, kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Aryyli on NH2-ryhmällä substituoitu fenyyli. <Vm’ . ' ^NHX Aryyli 10' j ossa R on Ci-6-alkyyli; Aryyli on fenyyli tai NH2- tai N02-ryhmällä substituoitu fenyyli; 15. on alifaattinen Ci-6-asyyliryhmä tai N- ! metyylikarbamoyyli; ja » Z on halogeeni tai Ci-4-alkyylisulf onyylioksiryhmä. > · ’ ·* 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, *<: tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jonka ylei- i, : 20 nen kaava on I, jossa aryyli on p-aminofenyyli, syklisoi- y ! maila yhdiste, jonka yleinen kaava on VIII, jossa aryyli on p-nitrofenyyli tai p-aminofenyyli, minkä jälkeen tar-*· vittaessa pelkistetään p-nitrofenyyli-ryhmä, jolloin saa- daan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Aryyli on p-* ^ 25 aminofenyyliryhmä. ’ 3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä kaa- van (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R on me-tyyli ja X on asetyyli tai N-metyylikarbamoyyli, tun- * • · 1 113269 nettu siitä, että syklisoidaan yhdiste, jonka yleinen kaava on VIII, jossa R on metyyli, X on asetyyli tai N-metyylikarbamoyyli ja Aryyli on p-nitrofenyyli tai p-aminofenyyli, minkä jälkeen tarvittaessa pelkistetään 5 p-nitrofenyyli-ryhmä, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Aryyli on p-aminofenyyliryhmä; ja haluttaessa muodostetaan farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
4. 4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen mene-10 telmä, tunnettu siitä, että Z on bromiatomi tai me- tyylisulfonyylioksiryhmä ja syklisointi suoritetaan emäksen läsnä ollessa.
5. 5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että emäs valitaan alkalimetallihyd- 15 roksideista, alkalimetallikarbonaateista, alkalimetalli- hydrideistä ja alkalimetallialkoksideista.
6. 6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että triaryylifosfiini on trifenyyli-fosfiini ja atsodikarboksylaattiesteri on dietyyliatsodi- 20 karboksylaatti.
7. 7. Jonkin patenttivaatimuksen 1-6 mukainen mene- jj* telmä, tunnettu siitä, että syklisointi suoritetaan lämpötilassa -30 - 100 °C. > · 8. { [6-(2-substituoitu)-2-alkyylietyyli)bentso- 25 [1,3]dioksol-5-yyli]aryylimetyleeni}hydratsiinijohdan- - i » ; ,·, nainen, joka on käyttökelpoinen välituotteena patentti- » » » vaatimuksen 1 mukaisessa menetelmässä ja jonka yleinen * » · kaava on \ I i (viii) . ^NHX Aryyli » » 40 1 13269 j ossa R on Ci-6-alkyyli; Aryyli on fenyyli tai NH2- tai N02-ryhmällä substi-tuoitu fenyyli; 5. on alifaattinen Ci-6-asyyliryhmä tai N- metyylikarbamoyyli; ja Z on halogeeni tai Ci-4-alkyylisulfonyylioksiryhmä, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
8. 9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen yhdiste, jossa R 10 on metyyli, Z on halogeeniatomi tai Ci_4-alkyylisulf onyyli- oksiryhmä ja Aryyli on p-nitro-fenyyli tai p-aminofenyyli.
9. 10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen yhdiste, jossa Z on metyylisulfonyylioksi, X on asetyyli ja Aryyli on p-nitrofenyyli. 15 11. 7-alkyyli-5-aryyli-7,8-dihydro-5H-[1,3]diok- solo[4,5-g]isokromen-5-oli, joka on käyttökelpoinen välituotteena patenttivaatimuksen 1 mukaisessa menetelmässä ja jonka yleinen kaava on: < I i (v) . Aryyli 0^ > · 20 jossa R on Ci_6-alkyyli ja Aryyli on fenyyli tai > · ·,;· NH2- tai N02-ryhmällä substituoitu fenyyli. : ;*: 12. Patenttivaatimuksen 11 mukainen yhdiste, jos sa R on metyyli ja Aryyli on 4-nitrofenyyli tai 4-amino-fenyyli.
10. 13. Patenttivaatimuksen 12 mukainen yhdiste, jossa Aryyli on 4-nitrofenyyli. » ' ’ 14. { [6-(2-hydroksi)-2-alkyylietyyli)bentso[1,3]- dioksol-5-yyli ] -aryylimetyleeni } hydrat siini j ohdannainen, ' · * » 113269 joka on käyttökelpoinen välituotteena patenttivaatimuksen 1 mukaisessa menetelmässä ja jonka yleinen kaava on °H ’ (VI) ' -X Aryyli / H 5 jossa R on Ci-6-alkyyli; Aryyli on fenyyli tai NH2- tai N02-ryhmällä substi-tuoitu fenyyli; ja X on alifaattinen Ci-6-asyyliryhmä tai N-metyyli-10 karbamoyyli; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
11. 15. Patenttivaatimuksen 14 mukainen yhdiste, jos sa Aryyli on p-nitrofenyyli tai p-aminofenyyli, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
12. 16. Patenttivaatimuksen 14 mukainen yhdiste, jos- ' I · ,·. sa X on asetyyli tai N-metyylikarbamoyyli ja Aryyli on p- !.* nitrofenyyli tai p-aminof enyyli . Ί* 17. Patenttivaatimuksen 14 mukainen yhdiste, jossa » « · ; *! X on asetyyli ja Aryyli on p-nitrofenyyli. * t · * · i I * · ' I I I » » » t » 42 1 13269