KR100399518B1 - 디하이드로-2,3-벤조디아제핀유도체의입체선택적합성방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 AMPA 수용체 길항물질로서 유용한 N-치환된 디하이드로-2,3-벤조디아제핀을 입체선택적으로 형성하는 방법 및 이 방법에 유용한 신규한 중간체에 관한 것이다.

Description

디하이드로-2,3-벤조디아제핀 유도체의 입체선택적 합성 방법
본 발명은 특정 디하이드로-2,3-벤조디아제핀 유도체를 합성하는 신규한 방법에 관한 것으로, 이들 화합물을 높은 거울상이성체 순도 및 수율로서 합성할 수 있는 특별한 유용성을 갖는다. 본 발명은 또한 상기 공정에 유용한 중간체에 관한 것이다.
미합중국 특허 제 4,835,152호는 화합물 1-(4-아미노페닐)-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디하이드로-5H-2,3-벤조디아제핀이 중추신경계에 미치는 효과를 갖는다고 개시한다.
유럽 특허원 공개공보 제 EP-A1-0492485호는 2,3-벤조디아제핀 유도체 및 기타 디하이드로-2,3-벤조디아제핀 유도체가 또한 중추 신경계 효과, 특히 근이완성 및 항경련 활성을 갖는 것으로 개시한다. 상기 제 EP-A1-0492485호는 하기일반식(A)의 화합물을 개시한다.
[상기 식에서,
Ra는 메톡시, 시아노, 카복실, 아미노, C1-4알킬아미노, 디(C1-4알킬)아미노, 피롤리디노, 프탈이미도 또는 페닐기, 또는 하나 이상의 할로겐(들)로 임의로 치환된 C1-6지방족 아실기를 나타내거나; 또는 Ra는 벤조일, 사이클로프로판카보닐, C1-5알킬카바모일 또는 페닐카바모일기이거나; 또는 Ra는 이중결합이 N(3)과 C(4) 원자사이에 존재하는 경우에 존재하지 않고;
R1은 수소이거나; 또는 R1은 이중결합이 N(3)과 C(4) 원자 사이에 존재하는 경우에 존재하지 않고;
R2는 C1-3알킬기이거나; 또는
R1및 R2는 함께 메틸렌기를 나타내고, N(3)과 C(4) 원자 사이에 이중결합이존재하지 않고;
R3는 수소 또는 C1-4지방족 아실기를 나타내고;
R4는 수소; 메톡시, 시아노, 카복실, 아미노, C1-4알킬아미노, 디(C1-4알킬)아미노, 피롤리디노, 프탈이미도 또는 페닐기, 또는 하나 이상의 할로겐(들)으로 임의로 치환된 C1-6지방족 아실기; 및 벤조일, 팔미토일, 사이클로프로판카보닐, C1-5알킬카바모일 또는 페닐카바모일기이고;
점선은 임의로 존재하는 원자가 결합을 나타내나,
단, R3및 R4가 모두 수소를 나타내는 경우 N(3)과 C(4) 원자 사이에 이중 결합이 존재하지 않음]
국제 특허 출원 공개공보 제 WO 92/11262 호는 중추 신경계 효과, 특히 항우울성 및/또는 항파킨슨병 활성을 갖는 특정 디하이드로-2,3-벤조디아제핀 유도체를 또한 개시한다. 상기 화합물은 상기 일반식 (A)에서 R1이 수소이고, R2가 메틸이고, Ra가 수소이거나 또는 카복실 또는 C2-5알콕시카보닐기로 임의로 치환된 C1-4알킬기이고, R3가 수소이고, R4가 지방족 C1-6아실, 벤조일 또는 페닐아세틸기인 화합물이다.
미합중국 특허 제 4,853,152 호, 유럽 특허원 제 EP-A1- 0492485 호 및 국제특허원 제 WO 92/11262 호에 개시된 화합물은 포유동물의 중추신경계 중의 AMPA(α -아미노-3-하이드록시-5-메틸이속사졸-4-프로피온산) 부류의 수용체에 대한 강력한 길항물질인 것으로 공지되어 있다. 이들은 신경보호제, 특히 항경련제로서 널리 이용되고 있다. 따라서, 이들은 간질, 뇌졸중, 뇌손상 및 척추손상, 체질 발작, 파킨슨 병 및 근위축성 측삭 경화증을 치료하는데 유용할 수 있다.
US 4,835,152, EP-A1-0492485 및 WO 92/11262에 개시된 디하이드로-2,3-벤조디아제핀은 4번 위치에 비대칭 중심을 갖는다. 예컨대 (R)-7-아세틸-5-(4-아미노페닐)-8,9-디하이드로-8-메틸-7H-1,3-디옥솔로[4,5-h][2,3]벤조디아제핀(또한 (R)-1-(4-아미노페닐)-3-아세틸-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디하이드로-5H-2,3-벤조디아제핀으로도 알려져 있음)과 같은 (R) 거울상이성체는 (S) 거울상이성체보다 더욱 강력하다.
US 4,835,152, EP-A1-0492485 및 WO 92/11262는 디하이드로-2,3-벤조디아제핀을 제조하는 합성 경로를 개시한다. 이들 경로에서, 디하이드로-2,3-밴조디아제핀 고리는 상응하는 2,3-벤조디아제핀 화합물을 무기 또는 유기-무기 및/또는 금속 수소화물 착체(예컨대, 나트륨 보로하이드라이드)를 사용하여 선택적으로 환원한 후, 필요한 경우 광학 활성인 유형을 분리하므로써 형성시킨다.
US 4,835,152, EP-A1-0492485 및 WO 92/11262에 개시된 디하이드로-2,3-벤조디아제핀 및 기타 특정의 디하이드로-2,3-벤조디아제핀의 (R) 거울상이성체를 합성하는 정확하고 입체선택적인 합성 방법이 본 발명에 와서 밝혀졌다.
본 발명은 하기 일반식 (I)을 갖는 화합물의 제조 방법을 제공한다:
[일반식 I]
[상기 식에서,
R은 수소 또는 C1-C10알킬이고;
X는 수소, C1-C10알킬, 아실, 아릴 또는 카복실, 또는 이들의 치환된 유도체임]
보다 효율적인 표제 화합물의 제조 방법을 제공하는 본 공정동안 신규하고 규명되지 않은 중간체 화합물들이 형성된다. 개시되는 신규 중간체의 일부는 헤미케탈 및 히드라존 화합물을 포함한다:
[일반식 V]
[일반식 VI]
[일반식 VIII]
[상기 식에서, Z는 메실레이트와 같은 이탈 원자 또는 이탈기를 나타냄].
R 및 X 잔기는 본 명세서를 통해 동일한 의미를 가짐을 주지해야 한다.
따라서, 본 발명의 목적은 디하이드로-2,3-벤조디아제핀 유도체를 형성하는 신규하고 입체선택적인 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 디하이드로-2,3-벤조디아제핀 유도체의 효율적이고 경제적인 합성 방법을 제공하는 것으로, 이전에 개시된 방법에 비해 적은 단계 및 적은 폐기물을 생성하고 높은 수율 및 높은 거울상이성체 순도를 얻을 수 있는 방법이다.
본 발명의 또 다른 목적은 디하이드로-2,3-벤조디아제핀의 합성동안 형성되는 신규한 중간체 화합물을 제공하는 것이다.
기타 목적들은 하기 명세서에 의해 명백해질 것이다.
본 발명의 한가지 태양은 하기 일반식 (VIII)의 화합물을 고리화시켜 하기 일반식 (I)의 화합물을 생성하고, 필요한 경우 일반식 (I)의 화합물을 일반식 (I)의 다른 화합물로 전환하고/전환하거나 약학적으로 허용가능 한 염을 형성시킴을 포함하는, 일반식 (I)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공하는 것이다.
[일반식 I]
[일반식 II]
[상기 식에서,
R은 수소 또는 C1-C10알킬이고;
X는 수소, C1-C10알킬, 아실, 아릴, 카복실 또는 이들의 치환된 유도체이거나, 또는 보호기이고;
Z는 이탈 원자 또는 이탈기임]
일반식 (I)의 화합물은 본 발명의 방법에 따라 높은 수율 및 높은 거울상이성체 순도로 제조할 수 있음이 밝혀졌다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "C1-C10알킬"은 1 내지 10 개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬쇄를 나타낸다. 전형적인 직쇄 또는 분지쇄 C1-C10알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, n-헥실, 2-메틸펜틸, n-옥틸, 데실 등을 포함한다. 용어"C1-C10알킬"은 용어 "C1-C4알킬" 및 "C1-C6알킬"을 포함한다.
용어 "아릴"은 페닐, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 이미다졸릴과 같은 방향족 잔기 및 나프틸, 프탈라지닐, 퀴놀릴, 플루오레닐, 안트라실 및 페난트레닐과 같은 다핵성 방향족 잔기를 나타낸다. 용어 "치환된 아릴"은 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, C1-C6알킬, C1-C4알콕시, 카복시, 아세틸, 포밀, 카복시메틸, 하이드록시메틸, 아미노, 아미노메틸 또는 트리플루오로메틸로 구성되는 기로부터 선택되는 하나 이상의 잔기로 치환된 아릴기를 나타낸다. 치환된 아릴기의 실례는 4-메틸페닐, 2-메틸페닐, 4-메톡시페닐, 4-(이소프로필)페닐, 4-사이클로펜틸페닐, 4-(t-부틸)페닐, 4-아세틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-클로로페닐, 2-브로모페닐, 3-요오도페닐, 6-브로모나프틸, 3,4-(메틸렌디옥시)페닐, 인다닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸 및 1,2,4,4-테트라메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프틸을 포함한다.
용어 "아실"은 카보닐기에 결합된 수소, C1-C6알킬기 또는 헤테로원자 (예컨대, 아미도기에서와 같이 질소)를 나타낸다. 전형적인 아실기는 포밀, 아세틸, 프로피오닐, 부타닐, 발레릴, 헥사닐, 카바모일, N-메틸카바모일 및 우레일을 포함한다.
명세서 전체에서 일반식 중에 사용된 "Ar"은 치환되지 않은 아릴기 또는 치환된 아릴기를 나타낸다. Ar의 실례는 p-니트로페닐, p-아미노페닐, 및 p-(C1-C6알카노일아미노)페닐과 같은 p-(보호된 아미노)페닐(예컨대, p-아세틸아미노페닐)이다. 적합한 보호기의 실례는 문헌 [McOmie, Protective Groups in OrganicChemistry, Phenum Press, N.Y. 1973, 및 Greene and Wutz, Protecting Groups in Organic Synthesis, 2d. ed., John Wiley and Sons, N.Y., 1991]에서 찾아볼 수 있다.
R은 메틸과 같은 C1-C3알킬기를 나타낸다.
X의 실례는 수소, 포밀, 아세틸, 프로피오닐 및 메틸카바모일이다.
바람직하게는 X는 임의로 메톡시, 시아노, 카복실, 아미노, C1-C4알킬아미노, 디(C1-C4알킬)아미노, 피롤리디노, 프탈이미도 또는 페닐기로 임의로 치환되거나 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C6지방족 아실기를 나타내거나, 또는 X는 벤조일, 사이클로프로판카보닐, C1-C5알킬카바모일 또는 페닐카바모일기이다.
Z로 나타내는 이탈원자 또는 이탈기는, 예를 들어, 할로겐 원자 또는 오가노설포닐옥시기일 수 있거나, 또는 Z가 하이드록시인 일반식 (VIII)의 상응하는 화합물로부터 동일반응계 반응으로 생성될 수 있다.
특히 바람직한 Z는 이것이 할로겐 원자인 경우 염소 및 브롬이다.
Z로 나타내는 오가노설포닐옥시기는, 예를 들어, C1-C4알칸설포닐옥시기, 트리플루오로메탄설포닐옥시기 또는 페닐설포닐옥시기(여기서, 페닐기는 치환되지 않거나, 또는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로겐, 니트로 및 할로 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두개의 치환체로 치환된다)일 수 있다. 특히 바람직한 Z는 메탄설포닐옥시, 페닐설포닐옥시, p-톨루엔설포닐옥시 및 p-니트로페닐설포닐옥시이다.
Z가 할로겐 원자인 일반식 (VIII)의 화합물보다 Z가 오가노설포닐옥시기인 일반식 (VIII)의 화합물을 고리화시키는 것이 더욱 좋은 수율을 얻을 수 있음이 밝혀졌다.
Z가 할로겐 원자 또는 오가노설포닐옥시기를 나타내는 경우, 고리화는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산염, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨과 같은 알칼리 금속수소화물, t-부톡시화리튬, t-부톡시화나트륨, 또는 t-부톡시화칼륨과 같은 알칼리 금속 알콕시화물로부터 선택된 염기의 존재하에서 수행하는 것이 바람직하다. 상기 공정은 -30 내지 100℃, 바람직하게는 0 내지 50℃의 온도 범위에서 수행하는 것이 편리하다. 적합한 용매는 메탄올 또는 에탄올과 같은 알칸올 및 테트라하이드로푸란과 같은 에테르를 포함한다.
Z가 이탈원자 또는 이탈기인 일반식 (VIII)의 화합물은, 예를 들어, Z가 하이드록실기인 일반식 (VIII)의 화합물을 아지도디카복실레이트 에스테르의 존재하에서 트리아릴포스핀과 반응시키므로써 동일 반응계에서 생성할 수 있다. 이 반응은 미쭈노부 반응(Mitsunobu reaction)으로 공지된 반응과 유사하다. 바람직하게는, 트리아릴포스핀은 트리페닐포스핀이고, 아조디카복실레이트 에스테르는 디에틸 아조디카복실레이트이다. 상기 공정은 -30 내지 100℃, 바람직하게는 -10 내지 50℃의 온도 범위에서 수행하는 것이 편리하다. 적합한 용매는 테트라하이드로푸란과 같은 에테르를 포함한다. 상기 실례에서 알 수 있는 바와 같이, Z로 나타내는 이탈기는 트리페닐포스포닐옥시와 같은 트리아릴포스포닐옥시기이다.
본 발명에 따른 방법은 Ar이 p-아미노페닐인 일반식 (I)의 화합물을 제조하는 데 특히 중요하다. 상기 화합물들은 아릴이 p-니트로페닐, p-아미노페닐 또는 p-(보호된 아미노)페닐인 일반식 (VIII)의 화합물을 고리화시키고, 필요한 경우, (a) p-니트로페닐기를 환원시켜 p-아미노페닐기를 생성하거나, 또는 (b) p-(보호된 아미노)페닐기를 탈보호시켜 p-아미노페닐기를 생성하므로써 제조하는 것이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 양태에 따라, 본 발명은 R이 메틸이고, X가 수소, 포밀, 아세틸, 프로피오닐, N-메틸카바모일 또는 보호기이고, Ar이 p-니트로페닐, p-아미노페닐 또는 p-(보호된 아미노)페닐인 일반식 (VIII)의 화합물을 고리화시키고, 필요한 경우, (a) p-니트로페닐기를 환원하여 p-아미노페닐기를 생성하고, (b) p-(보호된 아미노)페닐기를 탈보호하여 p-아미노페닐기를 형성하고, (C) X로 나타낸 보호기를 제거하여 X가 수소인 일반식 (I)의 화합물을 형성하고/하거나, (d) X가 수소인 일반식 (I)의 화합물을 아실화하여 X가 포밀, 아세틸, 프로피오닐 또는 N-메틸카바모일인 일반식 (I)의 화합물을 생성하고, 필요한 경우, 약학적으로 허용가능한 염을 생성시키므로써, R이 메틸이고 X가 수소, 포밀, 아세틸, 프로피오닐 또는 N-메틸카바모일인 일반식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 합성하는 방법을 제공한다.
p-니트로페닐기의 니트로기는 예컨대 EP-A1-492485에 기술된 바와 같이 당해 분야에 공지된 방법에 의해 환원될 수 있다. 따라서, 이것은 라니 니켈 촉매의 존재하에서 히드라진 또는 히드라진 수화물과 반응시키므로써 환원시킬 수 있다. 다른 방법으로서, 상기 니로로기는 목탄상 팔라듐과 같은 VIII족 금속 촉매의 존재하에서, 수소, 포름산, 암모늄 포르메이트, 트리에틸암모늄 포르메이트와 같은 트리알킬암모늄 포르메이트, 또는 나트륨 포르메이트 또는 칼륨 포르메이트와 같은 알칼리 금속 포르메이트와 반응시키므로써 환원시킬 수 있다. 적합한 용매는 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 알콜, 및 테트라하이드로푸란과 같은 에테르, 또는 아세톤을 포함한다. 상기 환원반응은 -10 내지 120℃의 온도 범위에서 편리하게 수행할 수 있다.
p-(보호된 아미노)페닐기의 보호기는 통상적인 방법으로 제거할 수 있다. 예를 들어, C1-C6알카노일기는 염산과 같은 무기산의 존재하에서 가수분해하므로써 제거할 수 있다.
X가 수소인 일반식 (I)의 화합물을 아실화하여 X가 포밀, 아세틸, 프로피오닐 또는 N-메틸카바모일과 같은 아실기인 일반식 (I)의 화합물을 생성하는 것은 EP-A1-492485에 기술된 방법과 같이 수행할 수 있다.
Z가 하이드록실기 또는 이탈원자 또는 이탈기인 일반식 (VIII)의 화합물은 신규하다고 생각되며, 본 발명의 다른 태양으로서 제공된다.
일반식 (VIII)의 화합물은 메틸렌디옥시페닐 아세톤 유도체를 출발물질로 하는 다단계 공정에 의해 제조할 수 있다.
그러므로, 본 발명의 다른 태양에 따라서, a) 소정량의 하기 일반식 (II)의화합물을 제공하고; b) 일반식 (II)의 화합물을 비대칭 환원하여 하기 일반식 (III)의 화합물을 수득하고; c) 일반식 (III)의 화합물을 일반식 아릴.CHO 화합물과 반응시켜 하기 일반식 (IV)의 이소크로만 화합물을 수득하고; d) 일반식 (IV)의 화합물을 산화제와 반응시켜 하기 일반식 (V)의 화합물을 수득하고; e) 일반식 (V)의 화합물을 일반식 H2NNHX의 히드라지드 유도체와 반응시켜 하기 일반식 (VI)의 화합물을 수득하고; f) 일반식 (VI)의 화합물을 (i) 설포닐 할라이드 시약 및 염기와 반응시켜 중간체 설포네이트를 형성시킨 후 생성된 설포네이트를 강 염기와 반응시키거나, 또는 (ii) 직접 미쭈노부 고리화시켜 일반식 (I)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 하기 일반식 (I)을 갖는 화합물의 제조 방법을 제공한다:
[일반식 I]
[일반식 II]
[일반식 III]
[일반식 IV]
[일반식 V]
[일반식 VI]
[상기 식에서,
R은 수소 또는 C1-C10알킬이고,
X는 수소, C1-C10알킬, 아실, 아릴, 카복실 또는 이들의 치환된 유도체임]
본 발명의 신규한 방법은 보다 적은 단계, 보다 높은 수율 및 보다 높은 입체선택성을 가지며 중금속을 생성시키지 않고 매우 소량의 전체 폐기물을 생성하는 합성방법을 제공한다. 본 방법은 초기의 거울상선택성 환원 단계를 포함하므로써 이때 바람직한 이성체(이 경우에는 최종 생성물에 대한 (R) 또는 (-) 거울상이성체)로 고정된다.
바람직한 방법은 케톤의 알콜로의 초기 키랄 환원 반응을 포함한다. 벤조-융합된 피란 고리를 개환하고 필요한 질소 성분을 첨가하기 위해 히드라진 시약을 혼입하기 전에, 벤조-융합된 피란 고리를 폐환하기 위하여 치환체를 다단계 공정으로 첨가한다. 최종적으로, 강염기를 첨가하므로써 두번째 고리를 폐환하고, 이 화합물을 원하는 화합물 형태로 환원한다.
케톤으로부터 일반식 (I)의 화합물의 합성과정에서 키랄 환원 단계는 초기 단계인 것이 가장 바람직하다. 상기 키랄 환원은 특정 화학물질을 사용하거나 또는 바람직하게는 하기 기술하는 바와같은 생물학적 제제를 사용하여 수행할 수 있다. 상기 공정의 초기에 입체화학을 고정하는 것이 유리하고, 이후의 단계들을 비교적 거울상이성체적으로 순수한 물질상에서 수행하도록 한다. 이것은 처리량 및 거울상이성체 순도를 모두 증가시킨다.
본 방법의 첫번째 단계는 출발물질(바람직하게는, 3,4-메틸렌디옥시페닐 아세톤 유도체)을 키랄성 환원하여 1,2-메틸렌디옥시벤젠의 실질적으로 거울상이성체적으로 순수한 알콜 유도체를 생성하는 것을 포함한다. 바람직하게는, 생성된 거울상이성체는 알콜의 (S) 또는 (+) 입체이성체이다. 가장 바람직한 출발물질은 3,4-메틸렌디옥시페닐아세톤이다.
다른 방법으로는, 초기 단계는 1,2-메틸렌디옥시벤젠의 할로 유도체를 거울상이성체적으로 풍부한 에폭사이드와 혼합하는 것을 포함할 수 있다. 이로인해 또한 1,2-메틸렌디옥시벤젠의 고도로 거울상이성체적으로 풍부한 알콜 유도체가 생성된다.
키랄 환원 초기 단계를 수행하는데 사용되는 물질은 화학물질이거나 또는 바람직하게는 생물학적 제제일 수 있다. 생물학적 제제의 경우, 바람직한 제제는 환원 효소이고, 가장 바람직한 것은 자이고사카로마이세스(Zygosaccharomyces)기로부터의 이스트이다. 사용할 수 있는 기타 생물학적 제제는 피치아 페르멘탄스(Pichia fermentans), 엔도마이콥시스 피불리게라(Endomycopsis fibuligera), 네마토스포라 코릴라이(Nematospora coryli), 사카로마이세스종(Saccharomyces sp.), 칸디다 파마타(Candida famata), 사카로마이세스 파스토리아누스(Saccharo- myces pastorianus), 사카로마이세스 세레비시애(Saccharomyces cerevisiae), 사카로마이세스 우바룸(Saccharomyces uvarum), 칸디다 우틸리스(Candida utilis), 사카로마이세스 글로보수스(Saccharomyces globosus), 클루이베로마이세스 도브잔스크(Kluyveromyces dobzhansk), 클루이베로마이세스 락티스(Kluyveromyces lactis), 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 제과용 이스트, 자이고사카로마이세스 룩사이(Zygosaccharomyces rouxii), 락토바실루스 아시도필루스(Lactobacillus acidophilus) , 아우레오바시디움 풀루란스(Aureobasidium pullulans), 모르티에렐라 이사벨리나(Mortierella isabellina), 리조푸스 오리재(Rhizopus oryzae), 클로에케바 야바니카(Kloeckeva javanica), 한세니아스포라 발비엔시스(Hanseniaspora valbyensis), 옥토스포로마이세스 옥토스포리(Octosporomyces octospori), 칸디다 귈리에르몬디(Candida guilliermondi), 칸디다 파랍실로시스(Canddida parapsilosis), 칸디다 트로피칼리스(Candida tropicalis), 토룰롭시스 타보아대(Torulopsis taboadae), 토룰롭시스 에타놀리톨레란스(Torulopsis ethanolitolerans), 토룰롭시스 프타르미가니(Torulopsis ptarmiganii), 토룰롭시스 소노렌시스(Torulopsis sonorensis), 트리고놉시스 바리아빌리스(Trigonopsis variabilis), 토룰롭시스 에노키(Torulopsis enokii), 토룰롭시스 메타노테르모(Torulopsis methanothermo), SAF 인스턴트 이스트, 비활성 애쉬랜드 이스트(ashland yeast inact.), 칸디다 보이디니(Candida boidinii), 칸디다 블란키(Candida blankii) 및 레드스타 이스트(Red Star yeast)를 포함한다.
초기 단계에서 형성된 바람직한 중간체는 1,2-메틸렌디옥시벤젠의 알콜 치환된 동족체이고, 가장 바람직한 동족체는 (S)-α-메틸-1,3-벤조디옥솔-5-에탄올을 포함한다.
이어서 초기 단계에서 형성된 바람직한 중간체에 벤조디아제핀 탄소 성분의 집중 융합을 제공하는 픽테-스펭글러 반응(Pictet- Spengler reaction)을 수행한다. 아세탈과 같이 당해분야의 숙련인에게 공지된 기타 시약을 사용할 수 있지만, 바람직한 시약은 p-니트로벤즈알데히드이다. 바람직한 중간체는 디하이드로벤조피란으로, 가장 바람직한 화합물은 7,8-디하이드로-7-메틸-5-(4-니트로페닐)-5H-1,3-디옥솔로-벤조[b]피란이다.
이어서, 상기 디하이드로벤조피란 동족체를 C5번 위치에서 산화시켜 하기 일반식 (V)의 헤미케탈 유도체를 수득한다:
[일반식 V]
바람직한 산화제는 과망간산칼륨, DDQ(2,3-디클로로-5,6-시아노-1,4-벤조퀴논) 등을 포함하며, 가장 바람직한 것은 수산화나트륨, 디메틸설폭사이드 및 공기 혼합물이다.
이어서, 상기 C5-헤미케탈을 산의 존재하에서 일반식 H2NNHX의 히드라지드 유도체와 반응시켜 히드라존 중간체를 형성한다. 이 단계에서, 벤조피란 고리를 개환하여 히드라존 성분이 C5 탄소에 결합되도록 한다. 가장 바람직한 히드라지드는 아세트 히드라지드이고, 이것을 환류하는 방향족 또는 양성자성 용매중에서 하기 일반식 (VI)의 바람직한 히드라존과 반응시키는 것이 바람직하다:
[일반식 VI]
[상기 식에서, R은 CH3이고, X는 아세틸이고, 아릴은 p-니트로페닐이다]
상기 히드라존 유도체를 분자내 알킬화반응을 통해 원하는 벤조디아제핀 고리로 전환한다. 이것은 몇가지 가능한 방법중의 하나에 의해 수행한다. 첫번째 방법은 일반식 YSO2Xa[여기서, Xa는 염소와 같은 할로겐 원자이고, Y는 C1-C4알킬, 트리플루오로메틸 또는 페닐(이 페닐기는 치환되지 않거나, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로겐, 니트로 및 할로 C1-C4알킬(예컨대, 메탄설포닐 클로라이드)로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 치환된다)과 같은 유기기이다]의 설포닐 할라이드 시약과 3차 아민(예컨대, 트리에틸아민)과 같은 염기의 혼합물을 첨가하여 하기 일반식 (VII)의 설포네이트 중간체를 형성하는 것을 포함한다:
[일반식 VII]
이어서, 상기 설포네이트에 강염기, 가장 바람직하게는 가성 소다와 같은 알칼리 금속 수산화물, t-부톡시화나트륨 또는 t-부톡시화칼륨과 같은 알칼리 금속 알콕사이드, 탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 카보네이트 또는 수소화나트륨과 같은 알칼리 금속 수소화물을 첨가하여 8,9-디하이드로-7H-2,3-벤조디아제핀 동족체로 전환한다. 선택적으로, 상기 반응을 테트라부틸암모늄 브로마이드와 같은 상전이 촉매의 존재하에서 수행할 수 있다.
다른 방법으로서, 예컨대 일반식 (VI)의 화합물을 이미다졸, 트리페닐포스핀 및 브롬과 반응시켜 Z가 브롬 원자인 일반식 (VIII)의 화합물을 수득하므로써, 일반식 (VI)의 화합물을 Z가 할로겐 원자인 일반식 (VIII)의 화합물로 전환할 수 있다. 이어서 일반식 (VIII)의 생성 화합물을 Z가 오가노설포닐옥시기인 일반식 (VIII)의 화합물에 대해 사용되는 방법과 동일한 방법에 따라 고리화시킬 수 있다.
놀랍게도, Z가 오가노설포닐옥시기인 일반식 (VIII)의 화합물의 고리화를 높은 수율로, 제거 반응이 거의 일어나지 않게 수행할 수 있음이 밝혀졌다. 그러나, Z가 할로겐 원자인 일반식 (VIII)의 화합물의 경우 경쟁반응인 제거반응으로 인해 수율이 상당히 낮아진다. 따라서, Z가 오가노설포닐옥시기인 일반식 (VIII)의 화합물(일반식 (VII)에 상응함)을 사용하는 것이 바람직하다.
다른 방법은 p-니트로페닐벤조디아제핀 중간체를 생성하는 1-단계 공정인 미쭈노부 고리화이다.
아릴이 p-아미노페닐인 일반식 (I)의 화합물이 바람직하고, 아릴이 p-니트로페닐인 일반식 (IV)의 화합물을 제조한 경우, 니트로기를 공정중 임의의 단계에서 환원시킬 수 있다. 단계 e) 또는 f) 이후에 환원시키는 것이 바람직하다.
니트로기는 촉매의 존재하에서 수소 기체 또는 수소 공급원을 첨가하므로써 환원시킬 수 있다. 바람직한 수소 공급원은 포타슘 포르메이트 또는 기타 포르메이트 염(예컨대, 암모늄 포르메이트)이며, 바람직한 촉매는 팔라듐 금속과 활성탄의 혼합물이다. 환원 단계는 당해분야의 숙련인에게 공지되어 있다.
바람직한 공정은 가장 바람직한 생성물을 생성하는 하기 반응식에 의해 요약될 수 있다.
반응식 (I)
반응식 (I)에서, 공정의 초기 단계는 생물학적 제제, 가장 바람직하게는 자이고사카로마이세스 룩사이(Zygosaccharomyces rouxii)를 첨가하여 케톤을 바람직한 알콜로 환원시키는 것을 포함한다. AD-7, XAD-7, HP2MGL(가교결합된 폴리메타크릴레이트, 롬 앤드 하스(Rohm & Haas)), HP2O(폴리스티렌계) 또는 SP2O7(브롬화된 폴리스티렌, 미쯔비시(Mitsubishi))와 같은 흡착 수지를 적당한 양으로 상기 반응 혼합물에 첨가하여 유기체가 죽는 것을 방지하고 형성되는 알콜을 흡착시킬 수 있다 기타 이와 유사한 수지도 또한 사용할 수 있다.
반응식 II
반응식 (II)에서, 상기 공정의 초기 단계는 4-브로모-1,2-(메틸렌 디옥시)벤젠과 같은 아릴 할라이드 유도체를 알칼리 금속 탄화수소(s-부틸리튬이 바람직하다) 및 거울상이성체적으로 순수한 에폭사이드와 반응시키는 것을 포함한다. 바람직한 것은 (S)-(-)-프로필렌 옥사이드이다. 다른 방법으로는, 아릴 할라이드를 우선 마그네슘과 반응시켜 그리나르 시약으로 전환하고, 이어서 촉매로서 요오드화 구리(1)의 존재하에서 거울상이성체적으로 순수한 에폭사이드와 반응시킨다. 도식 (I) 및 도식 (II)에서, 가능한한 일찍 벤조디아제핀 고리의 C8 원자의 입체화학을 고정하는 것이 목적이다. 상기 두가지 도식 모두 이러한 목적을 성취하는 것으로 관찰되었고, 98% 순도 범위의 거울상이성체가 풍부한(ee) 알콜이 형성되었다.
하기 실시예는 본 발명의 방법을 예시한다.
실시예 1
(S)-α-메틸-1,3-벤조디옥솔-5-에탄올의 합성
1 당량의 3,4-메틸렌디옥시페닐 아세톤, 0 45 당량의 인산 이나트륨, 0.03 당량의 인산, 12.5 부피의 AD-7 수지 및 5.6 부피의 물을 서로 혼합하고, 20 내지 25℃에서 15 내지 60분동안 교반하였다. 2.27 당량의 글루코오스를 첨가하고, 지. 룩사이 (Z. rouxii) ATCC 14462를 케톤 g당 1.5 g의 습성 세포 페이스트 상태로 첨가하였다(건성을 기준으로 0.375 g/g). 혼합물을 물로 희석시켜 25 부피로 만들고, 이어서 8 내지 16시간동안 33 내지 35℃에서 부드럽게 교반하였다. 혼합물을 100 메쉬 (??150 마이크론)의 스테인레스 강 스크린으로 여과시키고, 스크린에 의해 걸러진 잔사를 4개의 분획으로 나뉘어진 25 부피의 물로 세척하였다. 수지에 흡착된 생성물을 25 부피의 아세톤으로 수지로부터 탈착시켰다. 이어서, 아세톤/생성물 용액을 진공하에 스트립핑시켜 건조시켜 황색의 중 점도의 오일로서 표제의 중간체를 수득하였다. 동일반응계 내에서의 수율은 97 내지 100%인 반면, 단리시킨 수율은 85 내지 90%이었다. 효능은 80 내지 95%이고, EE는 100%이다.
실시예 2
(5RS,7S)-7,8 디하이드로-7-메틸-5-(4-니트로페닐)-5H-1,3-디옥솔로- [4,5-G][2] 벤조피란의 합성
상기 중간체를 4.64 부피의 톨루엔중에 용해시키고, 하이플로(hyflo)상에서 여과시키고, 1.55 부피의 톨루엔으로 세척하였다. 1.05 당량의 p-니트로-벤즈알데히드 및 1.05 당량의 진한 염산을 첨가하고, 혼합물을 55 내지 65℃로 가열하고, 1시간동안 교반하였다. 이어서, 250 mmHg에서 톨루엔을 12.4 부피의 93% 이소프로판올/7% 물로 대체하여 용매 교환을 수행하였다. 상기 용매 교환시 부피는 11 내지 14 부피이지만, 최종 부피는 약 11 부피 이하였다. 혼합물을 0 내지 10℃로 냉각시키고 1시간동안 교반하였다. 침상 생성물 결정을 여과시키고, 1.85 부피의 이소프로판올로 2회 세척하고, 50 내지 60℃에서 진공하에 건조시켰다. 동일반응계 내에서 표제 화합물의 수율은 95+%인 반면, 단리된 수율은 87 내지 93%이었다. 효능은 99+%이고, EE는 100%이다.
실시예 3
(S)-α -메틸-1,3 벤조디옥솔-5-에탄올의 다른 방법을 이용한 합성
3.47 g의 4-브로모-1,2-(메틸렌디옥시)벤젠을 -78℃에서 100 ml의 테트라하이드로푸란중에 용해시키고, 사이클로헥산중의 1.3M 2급-부틸리튬 13.9 ml를 첨가하여 30분도 안되어 아릴 할라이드를 소비하였다. 2 ml THF중의 1.00 g의 (S)-(-)-산화 프로필렌을 주사기로 첨가하고, 용액을 45분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 3M 염화 암모늄 용액중에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하여 단리시켰다. 모은 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 플로리실(florisil)을 통해 여과시키고, 회전 증발기에 의해 농축시켰다. 잔류 오일을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제시키고, 헥산과 디에틸 에테르의 50:50의 혼합물로 용출시켜, 1.40 g (45%)의 표제의 중간체를 수득하였다. Pchem: [α]365+117.2℃ (c=1.0, CHCl3) TLC Rf=0.26 (50:50 헥산:에테르); IR (CHCl3) 3598, 3012, 2973, 2887, 1490, 1249,1041cm-1;13C NMR (CDCl3) d 147.75, 146.19, 132.26, 122.27, 109.68, 108.30; 질량 스펙트럼, m/z (FD, M+) 180; C10H12O3에 대한 원소분석: 계산치 C, 66.65; H, 6.71. 측정치 C, 66.42; H. 6.66.
실시예 4
(5RS,7S)-7,8-디하이드로-7-메틸-5-(4-니트로페닐)-5H-1,3-디옥솔로-[4,5-G][2]벤조피란의 다른 방법에 의한 합성
244 g의 p-니트로벤즈알데히드를 4.45 L의 톨루엔중의, 실시예 1의 생촉매 반응 단계에서 형성된 300 g의 중간체의 용액에 첨가하였다. 166.5 ml의 진한 염산을 15 내지 20분동안 적가하고, 생성 혼합물을 2.5시간동안 60℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 회전 증발기로 농축시켰다. 3 L의 에탄올을 첨가하고, 혼합물을 고체로 농축시켰다. 두번째 3 L의 에탄올을 첨가하고, 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 슬러리를 하룻밤 냉각시키고, 결정성 생성물을 진공 여과에 의해 단리시켰다. 여과 케이크를 에탄올로 세척하고, 이어서 40 내지 60℃에서 진공 오븐중에서 건조시켜, 450 g (86%)의 회색 고체를 수득하고, 이는 상기 표제의 광학적으로 활성인 중간체의 이성체 혼합물임이 측정되었다. P chem: [a]365+ 55?(c=0.4, CHCl3).
실시예 5
(5RS,7S)-7,8-디하이드로-7-메틸-5-(4-니트로페닐)-5H-1,3-디옥솔로[4,5-G][2]벤조피란-5-올의 합성
실시예 4의 350 g의 이성체성 중간체를 731 mL의 디메틸설폭사이드 및 2923 mL의 디메틸포름아미드의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 8 내지 12℃로 냉각시키고, 압축 공기를 혼합물에 통과시켰다. 117.5 mL의 50% 수성 수산화 나트륨을 한꺼번에 첨가하고, 생성 혼합물을 4.5시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10 내지 15℃에서 8.25 L의 교반된 1N 염산 용액에 30 내지 60분동안 카눌라에 의해 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과시키고, 3 L의 물로 세척하고, 이어서 공기 건조시켜, 일정 중량 (384 g)으로 만들었다. 습식 케이크를 다시 건조시키지 않고 실시예 6의 실험을 수행하였다. P chem: 3:1의 이성체성 혼합물로부터 기록된 데이타. TLC Rf=0.19 (75:25 헥산:에틸 아세테이트); IR (CHCl3) 3605, 3590, 3015,
실시예 6
(S)-아세트산-[[6-(2-하이드록시프로필)-1,3-벤조디옥솔-5-일](4-니트로페닐)메틸렌]히드라지드의 합성
2300 mL의 에탄올중의 실시예 5에서 수득된 350 g의 습식 케이크에 94.5 g의 아세트 히드라지드 및 1 mL의 진한 염산을 첨가하였다. 생성 용액을 2.5시간동안 가열 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 회전 증발기에 의해 황색 거품으로 농축시켰다. 농축물을 4.9 L의 에틸 아세테이트중에 용해시키고, 1.5 L의 포화 중탄산 나트륨 및 이어서 1.5 L의 염수로 세척하였다. 유기상을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜, 373 g의 황색 거품 (91%)을 수득하였다. 상기 물질은 표제의 화합물 (HPLC에 의한 97% 순도)의 이성질체들의 분리할 수 없는 1:1 혼합물로서 확인되었다. P chem: 1:1 이성체성 혼합물로부터 기록된 데이타. 융점: 167.8 내지 169.7℃; TLC Rf=0.55 (에틸 아세테이트); IR(CHCl3)
실시예 7
(S)-아세트산[[6-[2-[(메틸설포닐)옥시]프로필]-1,3-벤조디옥솔-5-일](4-니트로페닐)메틸렌]히드라지드의 합성
340 g의 실시예 6의 중간체를 2380 mL의 염화 메틸렌중에 용해시켰다. 용액을 0℃ 내지 -10℃로 냉각시키고, 187 mL의 트리에틸아민을 첨가하였다. 이어서, 78.2 mL의 염화 메탄설포닐을 첨가하고, 생성 혼합물을 15 내지 30분동안 교반하였다. 510 mL의 물을 첨가하였다. 단리된 유기상을 460 mL의 1N 염산 용액 및 이어서500 mL의 염수로 세척하였다. 염화 메틸렌 용액을 35 내지 45℃로 승온시키고, 4760 mL의 핵산을 90분동안 첨가하였다. 혼합물을 서서히 실온으로 냉각시키고, 이어서 다시 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 생성물을 진공 여과에 의해 단리시키고, 40 내지 50℃에서 진공 오븐중에 건조시켜, 표제 화합물의 이성체성 혼합물 356.2 g (87%)을 황색 고체로서 수득하였다. P chem: 3:1의 이성체성 혼합물로부터 기록된 데이타. 융점: 150.5 내지 152.5℃; TLC Rf=0.80 및 0.73 (에틸아세테이트);
실시예 8
(R)-7-아세틸-8,9-디하이드로-8-메틸-5-(4-니트로페닐)-7H-1,3-디옥솔로[4,5-h][2,3]벤조디아제핀의 합성
실시예 7의 중간체 325 g을 3174 mL의 메탄올중에 용해시켰다. 교반된 용액에 38.1 mL의 50% 가성 소다 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간동안 교반하였다. 6348 mL의 물을 혼합물에 첨가하고, 내용물을 3시간동안 교반한 후, 생성된 침전물을 진공 여과에 의해 단리시켰다. 물질을 45 내지 55℃에서 진공 오븐중에 건조시켜, HPLC 영역%로 97.6% 순수한 255 g (97%)의 표제 화합물을 수득하였다. 221 g의 건조된 물질을 1105 mL의 에탄올중에 재슬러리화시키므로써 더욱 정제시키고, 가열 환류하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전물을 진공 여과에 의해 단리시켰다. 단리액을 45 내지 55℃에서 진공 오븐중에서 건조시켜, HPLC 효능 분석에 의해 100% 순도인 199 g (90%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 9
(R)-7-아세틸-5-(4-아미노페닐)8,9-디하이드로-8-메틸-7H-1,3-디옥솔로[4,5-h][2,3]벤조디아제핀의 합성
50 mL의 에탄올중의 실시예 8의 중간체 5 g에 물에 젖은 0.5 g의 10% Pd/C를 첨가하였다. 교반된 슬러리를 4 mL의 물 중의 4 g의 칼륨 포르메이트 용액으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 2.5시간동안 교반하고, 이어서 하이플로상에서 여과시켰다. 여액을 증류에 의해 10 내지 20 mL로 농축시키고, 22 mL의 물을 서서히 첨가하여 고온 (78℃) 용액을 만들었다. 생성된 혼합물을 90℃로 가열하고, 이어서 실온으로 서서히 냉각시켰다. 생성물을 진공여과하여 분리하고 10 내지 20 ml의 물로 세척하였다. 단리된 고체를 50℃에서 진공하에 건조시켜, HPLC 효능 분석에 의해100% 순도인 4.17 g (93%)의 최종 표제 화합물을 수득하였다. [α]365=-303.7 (c=1, 메탄올)
실시예 10
(5RS,7S)-7,8-디하이드로-7-메틸-5-(4-니트로페닐)-5H-1,3-디옥솔로[4,5-G][2]벤조피란-5-올의 합성
실시예 4의 중간체 (룩사이-매개 케톤 환원으로부터 유도됨) 15 g을 75 mL의 디메틸설폭사이드 및 75 mL의 디메틸포름아미드의 용액중에 용해시켰다. 용액을 7 내지 9℃로 냉각시키고, 이어서 질소중의 40% 산소로 산화시켰다. 물 중의 50% 수산화 나트륨 7.62 g을 첨가하고, 생성된 혼합물을 3 내지 4시간동안 교반하였다. 반응을 종결시키고, 온도를 12℃ 이하로 유지하면서 120 mL의 톨루엔을 첨가하고, 이어서 45 mL의 물과 10 mL의 염산의 혼합물을 첨가하였다. 상을 분리하고, 유기층을 75 mL의 10% 수성 나트륨 티오설페이트 용액으로 세척하였다. 표제 화합물을 함유하는 유기층을 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 11
(S)-아세트산-[[6-(2-하이드록시프로필)-1,3-벤조디옥솔-5-일](4-니트로페닐)메틸렌]히드라지드의 합성
실시예 10의 중간체의 톨루엔 용액에 4.26 g의 아세트 히드라지드 및 염산(0.01 부피)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 딘-스탁 트랩(Dean-Stark trap)에 의해 물을 제거하면서 3.5시간동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 진공 증류에의해 농축시켜 1 부피로 만들었다. 농축액을 105 mL의 염화 메틸렌으로 희석시키고, 각각 50 내지 55 mL의 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 마그네슘 설페이트 (0.25 중량%)상에서 건조시키고, 하이플로 케이크상에서 여과시켰다. 필터를 1 부피의 염화 메틸렌으로 세척하였다. 표제 중간체를 함유하는 모은 유기상을 다음 단계에 사용하였다.
실시예 12
(S)-아세트산[[6-[2-[(메틸설포닐)옥시]프로필]-1,3-벤조디옥솔-5-일](4-니트로페닐)메틸렌]히드라지드의 합성
실시예 11의 중간체를 함유하는 염화 메틸렌 용액을 0 내지 -5℃로 냉각시키고, 10 mL의 트리에틸아민을 첨가하였다. 4.1 mL의 염화 메탄설포닐을 서서히 첨가하여 반응 온도를 0℃ 이하로 유지시켰다. 1.5 부피의 물을 생성된 용액에 첨가하였다. 유기상을 분리시키고, 2.5 부피의 1N 염산 용액으로 세척하였다. 유기상을 단리시키고, 대기 증류에 의해 원래 부피의 반으로 농축시켰다. 45℃에서 상기 용액에 헵탄(헵탄 대 유기 농축물 2:1 부피비)을 적가하여 생성물을 침전시켰다. 교반된 혼합물을 1시간동안 20 내지 25℃로 냉각시키고, 이어서 0 내지 -5℃로 1 내지 2시간동안 냉각시켰다. 침전물을 진공 여과에 의해 단리시키고, 3 부피의 4:1 헵탄:염화 메틸렌으로 세척하고, 이어서 45 내지 50℃에서 진공 오븐중에서 건조시켰다. 17.43 g의 표제 중간체 (78%)을 HPLC 효능 분석에 의해 97.7% 순도인 광학적으로 활성의 히드라존 이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
실시예 13
(R)-7-아세틸-8,9-디하이드로-8-메틸-5-(4-니트로페닐)-7H-1,3-디옥솔로[4,5-h][2,3]벤조디아제핀의 합성
실시예 12의 중간체 17.5 g을 175 mL의 에틸 알콜중에 현탁시켰다. 교반된 혼합물에 1.7 g의 분말 수산화 나트륨을 첨가하였다. 생성 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 88 mL의 물을 혼합물에 첨가하고, 내용물을 1시간동안 교반한 후, 생성 침전물을 진공 여과에 의해 단리시키고, 175 mL의 물로 세척하였다. 상기 물질을 70℃에서 진공 오븐중에 건조시켜, HPLC 효능 분석에 의해 99.9% 순도인 12.2 g (86%)의 표제의 화합물을 수득하였다.
실시예 14
(R)-7-아세틸-5-(4-아미노페닐)-8,9-디하이드로-8-메틸-7H-1,3-디옥솔로[4,5-h][2,3]-벤조디아제핀의 합성
실시예 13의 생성물을 사용하여, 표제의 화합물은 실시예 9에 기재한 동일한 실험 절차에 의해 제조하였다.
실시예 15
(R)-7-아세틸-8,9-디하이드로-8-메틸-5-(4-니트로페닐)-7H-1,3-디옥솔로[4,5-h][2,3]-벤조디아제핀
70 mL의 테트라하이드로푸란중의 1.05 g의 (S)-아세트산 [[6-[2-[하이드록시]프로필]-1,3-벤조디옥솔-5-일](4-니트로페닐)메틸렌]히드라지드 및 0.78 g의 트리페닐포스핀을 0℃로 냉각시켰다. 5 mL의 테트라하이드로푸란중의 0.57 g의 디에틸 아조디카복실레이트를 15분동안 적가하였다. 생성된 혼합물을 2시간동안 교반하고, 이어서 2시간동안 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 분별 깔대기로 옮기고, 용액을 1N HCl, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 회전 증발기에 의해 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 (1:1 에틸 아세테이트:헥산)을 통해 용리시켰다. 목적하는 화합물을 함유하는 분획을 황색 오일로 농축시키고, 그대로 방치하여 고형화시켰다. 황색의 결정성 물질을 0℃에서 30 mL의 CH2Cl2와 핵산 (3:7)중에 슬러리화시켰다. 침전물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 황색 거품으로 농축시켰다. 잔사를 10 mL의 에탄올중에 현탁시키고, 환류 가열하고, 이어서 서서히 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 60℃에서 진공 오븐중에 건조시켜, HPLC 효능 분석에 의해 98.3%의 순도인 0.51 g (50%)의 표제 생성물 (100% ee)을 수득하였다.
실시예 16 내지 18
표 1의 미생물을 함유하는 냉동 이스트 현탁액 0.5 ml를 250 ml 용량의 플라스크중의 50 ml의 이스트-맥아 배지에 첨가하였다. 48시간동안 흔든 후, 1.0 ml의 배양액을 추가로 50 ml의 배지에 첨가하고, 48시간동안 흔들었다. 3,4-메틸렌 디옥시페닐 아세톤을 최종 농도가 10 g/l이 될 때까지 1 ml의 10% 글루코오스와 함께 첨가하였다. 배양액을 온치시키고, 24시간동안 흔들고, 이어서 실시예 1의 키랄 알콜 중간체의 존재에 대해 HPLC에 의해 분석하였다.
표 1
실시예 19
(S)-아세트산 [[6-[2-(메틸설포닐)옥시]프로필-1,3-벤조디옥솔-5-일](4-아미노페닐)메틸렌]히드라지드의 합성
100 ml 이소-프로필 알콜중의 실시예 7의 중간체(5.00 g)의 현탁액에 10% Pd/C(1 g)을 첨가한 후, 8 ml의 물에 용해시킨 칼륨 포르메이트(3.7 g)을 첨가했다. 1.5 시간 후에, 두번째 분획의 칼륨 포르메이트(3.7 g)을 첨가한 후, 10% Pd/C(1 g)을 첨가하였다. 출발 물질은 30 분내에 소모되었다. 이 혼합물을 규조토 패드를 통과시켜 여과하고 농축하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 물 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 연황색 고체인 표제 화합물(4.52 g)을 1:1.3의 이성체 혼합물 비율로 97%의 수율로 분리하였다.
1.1.3 이성체 혼합물에 대해 기록한 데이타 TLC Rf=0.83(아세토니트릴);
실시예 20
(R)-7-아세틸-5-(4-아미노페닐)-8,9-디하이드로-8-메틸-7H-1,3-디옥솔로[4,5-h][2,3]벤조디아제핀의 합성
6 ml의 THF중의 실시예 19의 중간체 0.51 g의 용액에 리튬 t-부톡사이드(0.17 g) 1 분획을 첨가하였다. 이 용액을 주변온도에서 2 시간동안 교반하고, 40 내지 50℃로 4 시간동안 가온하였다. 10 ml의 3M 암모늄 클로라이드를 첨가하여 반응을 정지시켰다. 생성된 혼합물을 15 ml의 에테르로 희석하고, 15 ml의 물 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고,농축하였다. 잔사를 5 내지 10 ml의 따뜻한 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 10 내지 20 ml의 에테르를 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 생성물을 여과하여 분리하고, 에틸 알콜에 재용해시키고, 농축하였다. 표제 화합물(0.23 g)을 58% 수율 및 100% ee(HPLC 키랄 분석)로 분리하였다.
실시예 21
메틸 세미카바자이드
질소 블랭킷하에서, 2.5℃로 냉각시킨 200 ml의 메탄올에 17 ml(350.4 mmol)의 히드라진 1수화물을 용해시켰다. 상기 차가운 교반중인 용액에 150 ml의 톨루엔중의 메틸이소시아네이트 10.3 ml(174.6 mmol) 용액을 2 시간동안 적가하면서 내부 온도를 6℃ 미만으로 유지하였다. 투명하고 무색의 용액을 5 내지 10 ℃에서 30 분동안 교반하고, 증발시키고, 진공하에서 건조시켜 15.19 g의 백색 고체를 수득하였다. 이 고체를 40 ml의 톨루엔중에서 교반하고, 가열 환류하여 뿌연 용액을 수득하였다. 실온으로 천천히 냉각시키고 2 시간동안 교반한 후, 현탁액을 거친 유리를 통해 여과하였다. 고체를 헥산으로 세척하고, 진공하 50℃에서 건조시켜 백색 결정질 고체로서의 표제 화합물을 13.39 g(86.4%) 수득하였다. 융점=116℃ MS(FD+) = 89.
실시예 22
(S)-2-[[6-(2-하이드록시프로필)-1,3-벤조디옥솔-5-일](4-니트로페닐)메틸렌]-N-메틸히드라진 카복스아미드의 합성
질소 블랭킷하의 플라스크내에서 30 ml의 에탄올에 실시예 5의 중간체 5.17 g(15.70 mmol)을 용해시켰다. 상기 교반중인 용액에 메틸 세미카바자이드 1.75 g(19.7 mmol)을 첨가했다. 이 혼합물을 가열 환류시켜 고체를 용해시키고, 5 방울의 진한 HCl을 첨가하였다. 1 시간동안 환류시킨 후, 용액으로부터 황색 고체가 침전되어 나왔다. 1 시간 후에, HPLC 분석상으로 반응이 완료되었음을 나타냈고, 38.2% 및 55.4%의 두가지 이성체 생성물이 생성되고 잔류된 출발물질이 없는 것으로 나타났다. 황색 슬러리를 1 시간동안 교반하면서 주변온도로 냉각시키고, 얼음물욕중에서 30 분동안 교반하였다. 이 혼합물을 거친 유리를 통하여 여과하였다. 상기 고체를 에탄올로 세척하고, 진공하 50℃에서 건조시켜 5.08 g(81.2%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. 융점=238℃. HPLC 분석 결과 2가지의 이성체가 확인되었다(46.2% + 53.1%). MS(FD+)=400. IR: 1692, 1345 cm-1.
실시예 23
(S)-N-메틸-2-[[6-[2-[(메틸설포닐)]옥시]프로필]-1,3-벤조디옥솔-5-일](4-니트로페닐)메틸렌]히드라진 카복스아미드의 합성
질소 블랭킷하의 플라스크에서, 120 ml의 건조 THF중에 실시예 22의 중간체 2.00 g(5.00 mmol)을 슬러리화하였다. 이 혼합물을 약간 가열하여 고체를 용해시키고, 침전 형성없이 천천히 주변온도로 다시 냉각시켰다. 상기 황색 용액에 1.1 ml(7.89 mmol)의 트리에틸아민을 첨가하였다. 이 용액을 얼음물/NaCl 욕중에서 냉각시키고, 500 ㎕(6.34 mmol)의 메탄설포닐 클로라이드를 첨가하였다. 30분 후에, HPLC 분석결과 반응이 완결되어 99.0%의 메실레이트가 생성되었음을 나타냈다. 50ml의 물을 첨가하여 반응을 정지시키고, 100 ml의 에틸 아세테이트를 넣은 분별 깔대기에 옮겨 넣었다. 유기층을 1N HCl(50 ml) 및 염수(50 ml)로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시켜 황색 고체/거품으로서의 조질 표제 화합물 2.56 g을 수득하였다. 상기 조질 표제 화합물을 12 ml의 CH2Cl2에 용해시키고, 이 용액을 가열환류하였다. 상기 용액에 6 ml의 헥산을 적가하여 황색 고체가 침전되었다. 이 혼합물을 교반시키면서 주변온도로 천천히 냉각시켰다. 주변온도에서 1 시간후에, 이 혼합물을 성긴 유리를 통해 여과하고, 이 고체를 헥산으로 세척하였다. 50℃ 및 30" Hg에서 건조시킨 후, 황색 결정으로서의 표제 화합물 2.19 g(91.6%)을 수집하였다. 융점=164℃. MS(FD) = 478. IR: 1696, 1346 cm-1.
실시예 24
(R)-7-N-메틸카바모일-8,9-디하이드로-8-메틸-5-(4-니트로페닐)-7H-1,3-디옥솔로[4,5-h][2,3]벤조디아제핀의 합성
질소 블랭킷하의 플라스크에서, 40 ml의 건조 THF중에 실시예 23의 중간체 1.50 g을 슬러리화하였다. 교반중인 황색 혼합물을 아세톤/얼음 욕중에서 냉각시키고, 276 mg(3.45 mmol)의 리튬 t-부톡사이드를 첨가하였다. 1 시간동안 교반한후, 뿌연 오렌지색/적색 혼합물을 HPLC 분석한 결과 원하는 화합물 96.5% 및 잔류 출발물질 3.1% 만이 존재함을 나타냈다. 90 분후에 5 ml의 포화 수성 NH4Cl을 첨가하여 반응을 정지시키고, 이 혼합물을 5 ml의 H2O 및 60 ml의 CH2Cl2를 넣은 분별 깔대기에 옮겨 넣었다. 황색 유기층을 20 ml의 1N HCl, 포화 수성 NaHCO3및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 제거하여 황색 고체/거품으로서의 조질 표제 화합물 1.29 g을 수득하였다. MS(FD+)=382.2. 원소분석:
실시예 25
(R)-5-(4-아미노페닐)-8,9-디하이드로-8-메틸-7-N-메틸카바모일-7H-1,3-디옥솔로[4,5-h][2,3]벤조디아제핀의 합성
질소 블랭킷 하의 플라스크에서, 9 ml의 에탄올중에 902 mg(2.36 mmol)의 실시예 24의 중간체를 용해시켰다. 이 용액에 10% Pd/C 90 mg을 첨가한 후, 0.7 ml의 물중의 690 mg(8.20 mmol)의 칼륨 포르메이트 용액을 첨가하였다. 상기 포르메이트 용액을 피펫을 통하여 약 30 초동안 첨가하고, 2 내지 3분후에 발열반응이 개시되어 53℃까지 도달하였다. 15 분후에, 반응 혼합물의 분취량을 HPLC 분석한 결과 단지 원하는 생성물만이 나타났다. 흑색 반응혼합물을 미세섬유 페이퍼상에서 에탄올로 적신 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 필터를 다량의 에탄올로 세척하였다. 여액을 증발시켜 연황색 고체로서의 조질 표제 화합물 953 mg을 수득하였다. 수성 에탄올로부터 재결정한 후, 이 물질을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 생성물로부터 수차례 에탄올을 스트립핑시켜 연한 갈색 내지 황색 고체로서의 표제 화합물 647 mg(97%)을 수득하였다. 융점 = 142.4℃. 키랄 HPLC 분석 결과 99.50% ee로 나타났다.
실시예 26
(S)-아세트산[[6-(2-브로모프로필)-1,3-벤조디옥솔-5-일](4-니트로페닐)메틸렌]히드라지드의 합성
주변온도에서 실시예 6의 중간체 1.0 g(2.59 mmol), 이미다졸 0.265 g(3.89 mmol) 및 트리페닐포스핀 0.849 g(3.24 mmol)을 10 ml의 CH2Cl2중에서 혼합하여 금빛 황색 용액을 생성하였고, 이것을 얼음물 욕에서 0℃로 냉각시켰다. 0℃로 냉각시킨 후, 0.414g(2.59 mmol)의 브롬을 첨가했다. 생성된 용액을 0℃에서 90분 동안교반하자 용액이 약간 뿌옇게 변했다. 6 ml의 1N HCl을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 이 혼합물을 분별깔대기에 옮겨넣고 20 ml의 1N HCl로 2회 세척한 후, 10 ml의 포화 염수 용액으로 세척하였다. 유기용액을 Na2SO4상에서 건조시키고, 증발시켜 적갈색의 고무상태 고체를 수득하였다. 2:1 에틸아세테이트/헥산을 사용하여 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피를 하여 표제 화합물 0.71 g(78%)을 수득하였다. 브롬 제거시 약 5%의 스티렌이 오염물로서 존재하였다. 히드라존 이중결합 이성체와 아미드 로토머(rotomer)의 혼합물을 관찰하였고, 이로인해 복잡한1H NMR 스펙트럼을 얻었다.
실시예 27
7-아세틸-8,9-디하이드로-8-메틸-5-(4-니트로페닐)-7H-1,3-디옥솔로[4,5-H][2,3]-벤조디아제핀의 합성
실시예 26의 중간체 0.100 g(0.22 mmol)을 2 ml의 건조 THF에 용해시키고, 질소 블랭킷하의 얼음물 욕중에서 0℃로 냉각시켰다. 리튬 t-부톡사이드 0.018 g(0.22 mmol)을 첨가했다. 이 혼합물을 0℃에서 2 시간동안 교반하고, 반응 진행정도를 HPLC로 측정하였다. HPLC 상으로 약 10%의 생성물만이 형성되고 상당량의 출발물질이 여전히 남아있었으므로, 상기 플라스크를 유리 마개로 뚜껑을 닫고 -35℃의 냉동기내에서 3일동안 방치하였다. 실온에서 8 시간동안 방치한 후, HPLC상으로 16%의 원하는 생성물이 형성되었음을 나타났다. 1 ml의 50% 포화 수성 NH4Cl 용액으로 반응을 정지시키고, 10 ml의 CH2Cl2가 있는 분별깔대기에 옮겨넣었다. 혼합물을 10 ml의 1N HCl 및 10 ml의 포화 염수용액으로 2회 세척하였다. 유기용액을 Na2SO4상에서 건조시키고, 증발시켜 황갈색 고무상태의 고체를 수득하였다. 0.05 g을 수득하였다. 표준 화합물의1H NMR 스펙트럼 및 HPLC과 비교하여 약 15% 수율의 원하는 생성물이 형성된 것으로 나타났다. 상응하는 스티렌 유도체를 제거하므로써 주 생성물이 생성되었다.
실시예 28
(S)-α-메틸-1,3-벤조디옥솔-5-에탄올의 다른 방법에 의한 합성
50 ml의 테트라하이드로푸란중의 마그네슘 조각(17 g) 현탁액에 5-브로모-1,3-벤조디옥솔(93.6 g) 용액을 적가하였다. 완전히 첨가한 후, 이 혼합물을 250 ml의 테트라하이드로푸란으로 희석하고, 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 요오드화구리(I)(0.12 g)가 있는 환저 플라스크에 상기 용액 13 ml(0.78 M)을 옮겨넣었다. 생성된 혼합물을 -50℃로 냉각시키고, 3 ml의 테트라하이드로푸란중의 (S)-(-)-프로필렌 옥사이드 용액을 천천히 첨가한 후 10분동안 교반하였다. 이 혼합물을 에테르로 희석하였다. 분리한 유기상을 물 및 염수로 세척하였다. 수성 세척물을에테르로 2회 추출하고, 모은 유기 용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(펜탄중의 50% 에테르)로 정제하여 원하는 생성물 1.66 g(91%)을 수득하였다. 키랄 HPLC 분석 결과 상기 물질의 광학 순도는 98.3%인 것으로 나타났다.
실시예 29
(R)-7-아세틸-8,9-디하이드로-8-메틸-5-(4-니트로페닐)-7H-1,3-디옥솔로[4,5-h][2,3]벤조디아제핀의 합성
60 ml의 톨루엔중의 실시예 7의 중간체(1.53 g) 현탁액에 10 ml의 1 N 수산화나트륨 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(0.053 g)을 첨가하였다 생성된 혼합물을 72 시간동안 격렬하게 교반하였다. 이 혼합물을 염수로 세척하고, 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 회전증발기상에서 농축하였다. 잔사를 에탄올에 용해시키고, 농축건조시켜 1.05 g(86%)의 표제 화합물을 수득하였다. HPLC 분석 결과, 0.5% 미만의 상응하는 제거 생성물이 형성된 것으로 나타났다.

Claims (6)

  1. 하기 일반식 (VIII)의 화합물을 고리화시켜 하기 일반식 (I)의 화합물을 생성하고, 필요한 경우 일반식 (I)의 화합물을 일반식 (I)의 다른 화합물로 전환하고/전환하거나 약학적으로 허용가능한 염을 형성시킴을 포함하는, 일반식 (I)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법:
    [일반식 I]
    [일반식 VIII]
    [상기 식에서,
    R은 수소 또는 C1-C10알킬이고;
    X는 수소, C1-C10알킬, 아실, 아릴, 카복실, 치환된 아실, 치환된 아릴, 또는 보호기이고;
    Z는 이탈 원자 또는 이탈기이고;
    Ar은 비치환되거나 또는 치환된 아릴기임]
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 Ar이 p-니트로페닐, p-아미노페닐 또는 p-(보호된 아미노)페닐인 일반식 (VIII)의 화합물을 고리화시키고, 필요한 경우, (a) p-니트로페닐그조 환원시켜 p-아미노페닐기를 생성하거나, 또는 (b) p-(보호된 아미노)페닐기를 탈보호시켜 p-아미노페닐기를 생성함을 포함하는, Ar이 p-아미노페닐인 일반식 (I)의 화합물을 제조하는 방법.
  3. 하기 일반식 (VIII)의 화합물 또는 그의 염:
    [일반식 VIII]
    [상기 식에서,
    R은 수소 또는 C1-C10알킬이고;
    X는 수소, C1-C10알킬, 아실, 아릴, 카복실, 치환된 아실, 치환된 아릴, 또는 보호기이고;
    Z는 하이드록시기 또는 이탈 원자 또는 이탈기이고;
    Ar은 비치환되거나 또는 치환된 아릴기임]
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 Ar이 p-니트로페닐, p-아미노페닐 또는 p-(보호된 아미노)페닐인 화합물 또는 그의 염.
  5. 하기 일반식의 화합물:
    [일반식]
    [상기 식에서, R은 수소 또는 C1-C10알킬이고;
    Ar은 비치환되거나 또는 치환된 아릴기임]
  6. 제 5 항에 있어서, R이 메틸이고, Ar이 4-니트로페닐 또는 4-아미노페닐인 화합물.
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