PL188796B1 - Pochodne hydrazonowe i hemiketalu - Google Patents
Pochodne hydrazonowe i hemiketaluInfo
- Publication number
- PL188796B1 PL188796B1 PL95310226A PL31022695A PL188796B1 PL 188796 B1 PL188796 B1 PL 188796B1 PL 95310226 A PL95310226 A PL 95310226A PL 31022695 A PL31022695 A PL 31022695A PL 188796 B1 PL188796 B1 PL 188796B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- mixture
- added
- Prior art date
Links
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 title claims abstract description 11
- -1 N-methylcarbamoyl Chemical group 0.000 claims abstract description 64
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims abstract description 25
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 16
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 6
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims abstract 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 74
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 55
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 51
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 36
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 14
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 13
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 10
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 8
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 7
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 7
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- WFIZEGIEIOHZCP-UHFFFAOYSA-M potassium formate Chemical compound [K+].[O-]C=O WFIZEGIEIOHZCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000235033 Zygosaccharomyces rouxii Species 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 5
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 5
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- XIYKRJLTYKUWAM-UHFFFAOYSA-N 3,4-methylenedioxyphenylpropan-2-one Chemical class CC(=O)CC1=CC=C2OCOC2=C1 XIYKRJLTYKUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 4
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzaldehyde Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBOYMIDCHINJKC-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1,3-benzodioxole Chemical compound BrC1=CC=C2OCOC2=C1 FBOYMIDCHINJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RPBDCDQMCRHNLM-UHFFFAOYSA-N C1=NNC=C2C=CC=CC2=C1 Chemical class C1=NNC=C2C=CC=CC2=C1 RPBDCDQMCRHNLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- GOOHAUXETOMSMM-VKHMYHEASA-N S-propylene oxide Chemical compound C[C@H]1CO1 GOOHAUXETOMSMM-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N acetohydrazide Chemical group C\C(O)=N\N OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- XVECGJYZWCEIOK-YOZOHBORSA-N (7s)-7-methyl-5-(4-nitrophenyl)-7,8-dihydro-5h-[1,3]dioxolo[4,5-g]isochromene Chemical compound C([C@@H](O1)C)C2=CC=3OCOC=3C=C2C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XVECGJYZWCEIOK-YOZOHBORSA-N 0.000 description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEMBHFNMTDHHRT-NSHDSACASA-N N-[[[6-[(2S)-2-hydroxypropyl]-1,3-benzodioxol-5-yl]-(4-nitrophenyl)methylidene]amino]acetamide Chemical compound C[C@H](O)CC1=CC=2OCOC=2C=C1C(=NNC(C)=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GEMBHFNMTDHHRT-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- 241000235070 Saccharomyces Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JACAAXNEHGBPOQ-LLVKDONJSA-N Talampanel Chemical compound C([C@H](N(N=1)C(C)=O)C)C2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C1=CC=C(N)C=C1 JACAAXNEHGBPOQ-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropan-2-olate Chemical compound [Li+].CC(C)(C)[O-] LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- RKNBYEDXBCUNQB-UHFFFAOYSA-N methylaminourea Chemical compound CNNC(N)=O RKNBYEDXBCUNQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- OYZYNVRCMLQJKM-YOZOHBORSA-N (7s)-7-methyl-5-(4-nitrophenyl)-7,8-dihydro-[1,3]dioxolo[4,5-g]isochromen-5-ol Chemical compound C([C@@H](O1)C)C2=CC=3OCOC=3C=C2C1(O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OYZYNVRCMLQJKM-YOZOHBORSA-N 0.000 description 1
- SMGACXZFVXKEAX-LLVKDONJSA-N (8r)-5-(4-aminophenyl)-n,8-dimethyl-8,9-dihydro-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepine-7-carboxamide Chemical compound CNC(=O)N([C@@H](CC1=CC=2OCOC=2C=C11)C)N=C1C1=CC=C(N)C=C1 SMGACXZFVXKEAX-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UUDAMDVQRQNNHZ-UHFFFAOYSA-N (S)-AMPA Chemical compound CC=1ONC(=O)C=1CC(N)C(O)=O UUDAMDVQRQNNHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMOXENRAMJLXIG-UHFFFAOYSA-N 1H-isochromen-5-ol Chemical compound Oc1cccc2COC=Cc12 NMOXENRAMJLXIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitro-1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C2=C1 FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- FIUFLISGGHNPSM-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(CCC(O)=O)C=C1 FIUFLISGGHNPSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQXDOEPVEGRMQZ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-nitrophenyl)-1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C1=NNC2=CC=CC=C2C=C1 MQXDOEPVEGRMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)benzaldehyde Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C=O)C=C1 BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- BHRKSAPSDAMHIB-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1,3-dioxan-5-one Chemical class O=C1COCOC1C1=CC=CC=C1 BHRKSAPSDAMHIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- ATDLUVGEFJWWGK-UHFFFAOYSA-N 7h-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepine Chemical compound C1=CNN=CC2=C1C=C1OCOC1=C2 ATDLUVGEFJWWGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100313763 Arabidopsis thaliana TIM22-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000223678 Aureobasidium pullulans Species 0.000 description 1
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical group C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZPDVBWQYDLUQSC-ZETCQYMHSA-N C[C@@H]1OC2=C(O1)C=CC(=C2)CCO Chemical compound C[C@@H]1OC2=C(O1)C=CC(=C2)CCO ZPDVBWQYDLUQSC-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 241000192452 Candida blankii Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000235036 Debaryomyces hansenii Species 0.000 description 1
- 241001465310 Eremothecium coryli Species 0.000 description 1
- AQTITSBNGSVQNZ-UHFFFAOYSA-N GYKI 52895 Chemical compound N=1NC(C)CC2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C1=CC=C(N)C=C1 AQTITSBNGSVQNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 241000521492 Hanseniaspora valbyensis Species 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 240000001046 Lactobacillus acidophilus Species 0.000 description 1
- 235000013956 Lactobacillus acidophilus Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920001410 Microfiber Polymers 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 241000521553 Pichia fermentans Species 0.000 description 1
- 238000006929 Pictet-Spengler synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000005384 Rhizopus oryzae Species 0.000 description 1
- 235000013752 Rhizopus oryzae Nutrition 0.000 description 1
- 241001123227 Saccharomyces pastorianus Species 0.000 description 1
- 241000235088 Saccharomyces sp. Species 0.000 description 1
- 241000582914 Saccharomyces uvarum Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 1
- 241000306282 Umbelopsis isabellina Species 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 241000235017 Zygosaccharomyces Species 0.000 description 1
- GOUJPEQGKXDCPW-LBPRGKRZSA-N [(2s)-1-[6-[n-acetamido-c-(4-nitrophenyl)carbonimidoyl]-1,3-benzodioxol-5-yl]propan-2-yl] methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)O[C@@H](C)CC1=CC=2OCOC=2C=C1C(=NNC(C)=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GOUJPEQGKXDCPW-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 241000222124 [Candida] boidinii Species 0.000 description 1
- QIQRVIPQIJRSAD-UHFFFAOYSA-N [Li].CC(C)(C)OC(C)(C)C Chemical compound [Li].CC(C)(C)OC(C)(C)C QIQRVIPQIJRSAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 239000011942 biocatalyst Substances 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical class C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004908 diazepines Chemical class 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical group CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940039695 lactobacillus acidophilus Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003658 microfiber Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- SBMSLRMNBSMKQC-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-1-amine Chemical compound NN1CCCC1 SBMSLRMNBSMKQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 150000003440 styrenes Chemical class 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- PTMFUWGXPRYYMC-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;formate Chemical compound OC=O.CCN(CC)CC PTMFUWGXPRYYMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
1. Pochodna hydrazonowa o wzorze ogólnym 2, w któr ym Aryl oznacza p- nitrofenyl, p-ami-nofenyl, R oznacza metyl, X oznacza grupe acetylowa, lub N-metylo- karbamoilowa, a Z oznacza grupe hydroksy- lowa, atom chlorowca lub grupe alkanosul- fonyloksylowa, albo jego sól. 2. Pochodna wedlug zastrz. 1, w któ- rym Z oznacza grupe metanosulfonyloksy- lowa, X oznacza grupe acetylowa i Aryl oznacza p-nitrofenyl. 3. Pochodna hemiketalu o wzorze ogólnym 3, w którym R oznacza metyl i Aryl oznacza 4-nitrofenyl lub 4-aminofenyl. 4. Pochodna wedlug zastrz. 3, w któ- rym Aryl oznacza 4-nitrofenyl. Wzór 2 Wzór 3 PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są pochodne hydrazonowe i hemiketalu. Te nowe pochodne są szczególnie użyteczne w sposobie wytwarzania pochodnych dihydro-2,3-benzodiazepiny.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 835 152 ujawniono, że 1(4-aminofenylo)-4-metylo-7,8-metylenodioksy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepina działa na ośrodkowy układ nerwowy.
W publikacji zgłoszenia patentowego europejskiego nr EP-A1-0492485 ujawniono pochodne 2,3-benzodiazepiny i inne pochodne dihydro-2,3-benzodiazepiny również wykazujące działanie na ośrodkowy układ nerwowy, a zwłaszcza zwiotczające mięśnie i przeciwdrgawkowe. Związki ujawnione w WP-A1-0492485 określone są wzorem ogólnym 9, w którym
Ra oznacza Ci_6 alifatyczną grupę acylową ewentualnie podstawioną grupą metoksylową, cyjanową, karboksylową, aminową, Cm alkiloaminową, di(CiM alkilojaminową, pirolidynową, ftalimidową lub fenylową, albo jednym lub więcej atomami chlorowca; albo też Ra oznacza grupę benzoilową, cyklopropanokarbonylową, Ci-5 alkilokarbamoilowa lub fenylokarbamoilową. bądź też Ra nie występuje, gdy między atomami N(3) i C(4) znajduje się wiązanie podwójne;
R1 oznacza atom wodoru albo R1 nie występuje, gdy między atomami N(3) i C(4) znajduje się wiązanie podwójne; R2 oznacza grupę C1.3 alkilową albo
R1 i R2 oznaczają razem grupę metylenową i między atomami N(3) i C(4) nie występuje wiązanie podwójne;
R3 oznacza atom wodoru lub C1.4 alifatyczną grupę acylową;
R4 oznacza atom wodoru, Ci-6 alifatyczną grupę acylową ewentualnie podstawioną grupą metoksylową, cyjanową, karboksylową, aminową, Cm alkiloaminową, di(CiM alkilo) aminową, pirolidynową, ftalimidową lub fenylową, albo jednym lub więcej atomami chlorowca; a także grupę benzoilową, palmitoilową, cyklopropanokarbonylową, Ci-5 alkilokarbamoilową, lub fenylokarbamoilową; a linie przerywane oznaczają ewentualnie występujące wiązania walencyjne, z tym że między atomami N(3) i C(4) nie występuje wiązanie podwójne gdy R3 i R4 oznaczają atomy wodoru.
W publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO 92/11262 również ujawniono pewne pochodne dihydro-2,3-benzodiazepiny działające na ośrodkowy układ nerwowy, w szczególności o działaniu przeciwdepresyjnym lub przeciw parkinsonizmowi. Związki można przedstawić powyższym ogólnym wzorem 9, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza metyl, Ra oznacza atom wodoru lub grupę C1-4 alkilową ewentualnie podstawioną grupą karboksylową lub C2-5 alokoksykarbonylową, R3 oznacza atom wodoru, a R4 oznacza alifatyczną grupę C1-6 acylową albo grupę benzoilową lub fenyloacetylową.
188 796
Obecnie wiadomo, że związki ujawnione w opisach Stanów Zjednoczonych Ameryki 4 853 152, EP-A1-0492485 i WO 92/11262 są silnymi antagonistami klasy receptorów AMPA (kwasu a-amino-3-hydroksy-5-metyloizoksazolo-4-propionowego) w ośrodkowym układzie nerwowym ssaków. Mogą one znaleźć szerokie zastosowanie jako środki chroniące układ nerwowy, zwłaszcza jako środki przeciwdrgawkowe. W związku z tym mogą być one przydatne w leczeniu epilepsji, niedokrwienia mózgu, urazu mózgu lub kręgosłupa, stanów napadowych, choroby Parkinsona i stwardnienia zanikowego bocznego.
Dihydro-2,3-benzodiazepiny ujawnione w opisach Stanów Zjednoczonych Ameryki 4 853 152, EP-A1-0492485 i WO 92/11262 zawierają centrum asymetrii w pozycji 4. Wiadomo, że enancjomery (R), np. (R)-7-acetylo-5-(4-aminofenylo)-8,9-dihydro-8-metylo-7H-l,3dioksolo[4,5-h][2,3]benzodiazepina (określana również jako (R)-l-(4-aminofenylo)-3-acetylo4-metylo-7,8-metylenodioksy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepina) są silniejsze niż enancjomery (S).
W opisach Stanów Zjednoczonych Ameryki 4 853 152, EP-A1-0492485 i WO 92/11262 ujawniono syntetyczne sposoby wytwarzania dihydro-2,3-benzodiazepin. Zgodnie z tymi sposobami pierścień dihydro-2,3-benzodiazepiny wytwarza się w wyniku selektywnej redukcji odpowiedniego związku 2,3-benzodiazepinowego z zastosowaniem nieorganicznego albo organiczno-nieorganicznego i/lub złożonego wodorku metalu, takiego jak borowodorek sodowy, po czym w razie potrzeby przeprowadza się rozdzielanie form optycznie czynnych.
Opracowano elegancki sposób stereoselektywnego wytwarzania enancjomerów (R) dihydro-2,3-benzodiazepin ujawnionych w opisach Stanów Zjednoczonych Ameryki 4 853 152, EP-A 1-0492485 i WO 92/11262 oraz pewnych innych dihydro-2,3-benzodiazepin.
Przedmiotem wynalazku są pochodne hydrazonowe o wzorze ogólnym 2, w którym Ar oznacza p-nitrofenyl, p-aminofenyl, R oznacza metyl, X oznacza grupę acetylową, lub N-metylokarbamoilową, a Z oznacza grupę hydroksylową, atom chlorowca lub grupę alkanosulfonyloksylową, albo jego sól.
Korzystnym związkiem według wynalazku jest związek o wzorze 2, w którym Z oznacza grupę metanosulfonyloksylową, X oznacza grupę acetylową i Aryl oznacza p-nitrofenyl.
Wynalazek obejmuje także pochodne hemiketalu, związek o wzorze ogólnym 3, w którym R oznacza metyl i Aryl oznacza 4-nitrofenyl lub 4-aminofenyl. Korzystnie Aryl oznacza 4-nitrofenyl.
W czasie prowadzenia syntezy związków według wynalazku powstają nowe i nieoczywiste związki pośrednie, które umożliwiają skuteczne wytworzenie związków według wynalazku. Do pewnych nowych ujawnionych związków pośrednich należy hemiketal o wzorze 3 oraz związki hydrazonowe o wzorach 4 i 2, w którym Z oznacza atom lub grupę ulegającą odszczepieniu taką jak mesylan. Należy zwrócić uwagę, że grupy R i X zachowują to samo znaczenie w całym opisie.
Sposób wytwarzania pochodnych dihydro-2,3-benzodiazepiny, który jest wydajny i ekonomicznie opłacalny i w którym uzyskuje się wysokie wydajności i wysoką czystość enancjomeryczną przy mniejszej ilości etapów i mniejszej ilości odpadów niż w znanych sposobach jest szczególnie przydatny do wytwarzania pochodnych według wynalazku.
Jeszcze innym celem wynalazku jest dostarczenie nowych półproduktów wytwarzanych w czasie syntezy dihydro-2,3-benzodiazepin.
Wytwarzanie związku o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru lub grupę Ci.io alkilową, a X oznacza atom wodoru albo grupę Cmo alkilową, acylową, arylową lub karboksylową, albo ich podstawioną pochodną, bądź też grupę chroniącą, albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, polega na tym, że cyklizuje się związek o wzorze 2, w którym Z oznacza atom lub grupę ulegającą odszczepieniu, uzyskując związek o wzorze ogólnym 1, no czym w razie potrzeby przekształca się związek o wzorze 1 w inny związek o wzorze 1 i/lub wytwarza się farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Powyższy sposób zapewnia związki o wzorze 1 o wysokiej czystości enancjomerycznej z wysoką wydajnością.
W użytym znaczeniu określenie „grupa Cmo alkilowa” oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch alkilowy zawierający atomów węgla. Do typowych prostych lub rozgałęzionych grup Cmo alkilowych należy grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izobutylo4
188 796 wa, sec-butylowa, tert-butylowa n-pentylowa, izopentylowa, n-heksylowa, 2-metylopentylowa, n-oktylowa, decylowa itp. Określenie „grupa C1.10 alkilowa” obejmuje swym zakresem określenia „grupa C1 alkilowa” i „grupa C1 - alkilowa”.
Określenie „grupa arylowa” oznacza grupę aromatyczną taką jak grupa fenylowa, tienylowa, furylowa, pirydylowa, imidazolilowa oraz wielopierścieniowe układy aromatyczne takie jak grupa naftylowa, ftalazynylowa, chinolilowa, fluorenylowa, antracylowa i fenantrylowa. Określenie „podstawiona grupa arylowa” dotyczy grupy arylowej podstawionej jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca oraz grupę hydroksylową, cyjanową, nitrową, C1-6 alkilową, Ci- alkoksylową, karboksylową, acetylową, formylową, karbometoksylową, hydroksymetylową aminową, aminometyiową i trifluorometylową. Do przykładowych podstawionych grup arylowych należy grupa 4-metylkfenylkwa, 2metylofenylowa, 4-metoksyfenylowa, 4-(izoprkpylo)fenylkwa, 4-cyklopent^lofenylowa, 4(tertbutylojfenylowa, 4-acetylofenylowa, 4-trifluorometylofenylową 4-chlorofenylową, 2bromofenylowa, S-jodofenylowa, 6-bromonaftylowa, S^^metylenodioksyfenylowa, indanylowa, 1,2,3,4-tetrahydronaftylkwa i 1,2,4,4-tetrametylo-1,2,3,4-tetrαhydronaftylkwα.
Określenie „grupa acylowa” dotyczy grupy karbonylowej z przyłączonym atomem wodoru, grupą Ci6 alkilową lub heteroatomem (np. atomem azotu w przypadku grupy amidowej). Do typowych grup acylowych należy formyl, acetyl, propionyl, butanyl, waleryl, heksanyl, karbamoil, N-metylokarbamoil i ureil.
Określenie „Aryl” użyte we wzorach w całym opisie oznacza podstawioną lub niepodstawioną grupę arylową. Do przykładowych Aryli należy p-nitrofenyl, p-aminofenyl i p(chroniony-amino)fenyl taki jak p-(Ci-C6 alkanoilkamink)fenyl, np. p-acetyloaminofenyl. Przykłady odpowiednich grup chroniących znaleźć można w pracach McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, N.Y. 1973, oraz Greene i Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis, 2 wyd., John Wiley and Sons, N.Y., 1991.
R korzystnie oznacza grupę C1-C3 alkilową, np. metylową.
Do przykładowych grup X należy atom wodoru oraz grupa formylowa, acetylowa, propionylowa i metylokarbamoilowa.
X korzystnie oznacza C1-C6 alifatyczną grupę acylową ewentualnie podstawioną grupą metoksylową, cyjanową, karboksylową, aminową C1-C4 alkiloaminową di(Ci-C4 alkilo)aminową pirolidynową ftalimidową lub fenylową albo jednym lub więcej atomami chlorowca; albo też R oznacza grupę benzoilową, cyklopropanokarbonylową C1-C5 alkilokarbamoilową lub fenylokarbamoilową.
Atom lub grupę ulegającą odszczepieniu reprezentowaną przez Z może np. oznaczać atom chlorowca lub grupa organosulfonyloksylową albo też może ona zostać wytworzona in situ z odpowiedniego związku o wzorze 2, w którym Z oznacza grupę hydroksylową.
W szczególności jeśli Z oznacza atom chlorowca, to jest to atom chloru lub bromu.
Grupę organosulfonyloksylową reprezentowaną przez Z może stanowić np. grupa C1-C4 alkanosulfknyloksylkwa, triifuoromettanosulfonyloksylowu lub fenylosulfonyloksylowa, w której grupa fenylowa jest niepodstawiona lub podstawiona jednym albo dwoma podstawnikami wybranymi niezależnie z grupy obejmującej grupę C1-C4 alkilową C1-C4 alkoksydową atom chlorowca, grupę nitiro^w^ i chloro \vco-C1-C4 alkilową. W szczególności Z oznacza grupę metαnksulfonyloksylową fenyiksulί'knylkksyiową. p-toluen^sull^'o^;^yl^l^:^s^yl^,^^^^.lub p-nitrofenylosulfónylkksylową.
Stwierdzono, że o wiele większe wydajności uzyskuje się w wyniku cyklizącji związku o wzorze 2, w którym Z oznacza grupę or^^;^I^o:^^^llfkI^2yllk^:ss^^l^'wą niż związku o wzorze 2, w którym Z oznacza atom chlorowca.
Gdy Z oznacza atom chlorowca lub grupę organosulfonylkksyΊową cyklizację korzystnie przeprowadza się w obecności zasady wybranej spośród wodorotlenków metali alkalicznych, np. wodorotlenku sodowego lub potasowego; węglanów metali alkalicznych, np węglanu sodowego lub potasowego; wodorków metali alkalicznych, np. wodorku sodowego lub potasowego; oraz alkoholanów metali alkalicznych, np. tert-butanolanu litowego, sodowego lub potasowego. Reakcję dogodnie przeprowadza się w temperaturze w zakresie od -30 do 100°C, korzystnie 0-50°C. Do odpowiednich rozpuszczalników należą alkanole takie jak metanol lub etanol oraz etery takie jak tetrahydrofuran.
188 796
Związek o wzorze 2, w którym Z oznacza atom lub grupę ulegającą odszczepieniu, można wytworzyć in situ, np. w reakcji związku o wzorze 2, w którym Z oznacza grupę hydroksylową, z triarylofosfiną w obecności estru azydodikarboksylanowego. Jest to reakcja analogiczna do dobrze znanej reakcji Mitsunobu. Korzystnie jako triarylofosfinę stosuje się trifenylofosfinę, a jako ester azodikarboksylanowy stosuje się azodikarboksylan dietylu. Reakcję dogodnie przeprowadza się w temperaturze w zakresie od -30 do 100°C, korzystnie od -10 do 50°C. Do odpowiednich rozpuszczalników należą etery takie jak tetrahydrofbran. Jest zrozumiałe, że w takim przypadku grupę ulegającą odszczepieniu reprezentowaną przez Z stanowi grupa triarylofosfonyloksyłowa, np. trifenylofosfonyloksylowa.
Sposób jest szczególnie przydatny do wytwarzania związków o wzorze 1, w którym Aryl oznacza grupę p-aminofenylową. Związki takie korzystnie wytwarza się przez cykiizację związku o wzorze ogólnym 2, w którym Aryl oznacza p-nitrofenyl, p-aminofenyl lub p(chroniony-amino)fenyl, po czym w razie potrzeby (a) redukuje się grupę p-nitrofenylową uzyskując grupę p-aminofenylową albo (b) odblokowuje się grupę p-(chroniony-amino)fenylowąuzyskując grupę p-aminofenylową
Korzystny sposób wytwarzania związku o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupę metylową, a X oznacza atom wodoru albo grupę formylową, acetylową, propionylową lub N-metylokarbamoilową, bądź też jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, polega na tym, że cyklizuje się związek o wzorze ogólnym 2, w którym R oznacza grupę metylową, X oznacza atom wodoru albo grupę formylową, acetylową, propionylową lub N-metylokarbamoilową lub grupę chroniącą, a Aryl oznacza p-nitrofenyl, p-aminofenył lub p-(chroniony-amino)fenyl, po czym w razie potrzeby (a) redukuje się grupę p-nitrofenyIową uzyskując grupę p-aminofenylową;
(b) odblokowuje się grupę p-(chroniony-amino)lenylowąuzyskując grupę p-aminofenylową;
(c) usuwa się grupę chroniącą X uzyskując związek o wzorze 1, w którym X oznacza atom wodoru i/lub (d) acyluje się związek o wzorze 1, w którym X oznacza atom wodoru, uzyskując związek o wzorze ł, w którym X oznacza grupę formylową, acetylową, propionyłową lub N-metylokarbamoilową, oraz, w razie potrzeby wytwarza się farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Grupę nitrową w grupie p-nitrofenylowej zredukować można znanym sposobem, np. opisanym w EP-Al-492485. Można ją np. zredukować w reakcji z hydrazyną albo hydratem hydrazyny w obecności niklu Raney'a jako katalizatora. Można ją także zredukować w reakcji z wodorem, kwasem mrówkowym, mrówczanem amonowym, mrówczanem trialkiloamoniowym takim jak mrówczan trietyloamoniowy, albo z mrówczanem metalu alkalicznego takim jak mrówczan sodowy lub mrówczan potasowy, w obecności katalizatora w postaci metalu z grupy VIII, takiego jak pallad na węglu drzewnym. Do odpowiednich rozpuszczalników należą alkohole takie jak metanol, etanol lub izopropanol, etery takie jak tetrahydrofuran, albo aceton. Redukcję można dogodnie przeprowadzić w temperaturze w zakresie od -10 do 120°C.
Grupę chroniącą w grupie p-(chronionej-amino)fenylowej usunąć można w znany sposób. Tak np. grupę Ci.6 alkanoilową usunąć można na drodze hydrolizy w obecności kwasu mineralnego, np. kwasu solnego,
Acylowanie związku o wzorze 1, w którym X oznacza atom wodoru, w celu wytworzenia związku o wzorze 1, w którym X oznacza grupę acylową takąjak grupa formylową, acetylowa, propionylową lub N-metylokarbamoilowa, przeprowadzić można sposobem opisanym w EP-A1-492485.
Związki o wzorze 2 wytworzyć można sposobem wielostopniowym, wychodząc z pochodnej metylenodioksyfenyloacetonu.
Sposób wytwarzania związku o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru lub grupę Cmo alkilową, a X oznacza atom wodoru albo grupę Cmo alkilową, acylową, arylową lub karboksylową, albo ich podstawioną pochodną, polega na tym, że a) dostarcza się odpowiednią ilość związku o wzorze 5, b) asymetrycznie redukuje się związek o wzorze 5 uzyskując związek o wzorze 6, c) poddaje się reakcji związek o wzorze 6 z aldehydem arylowym o wzorze Aryl.CHO uzyskując izocbroman o wzorze 7, d) poddaje się reakcji związek
188 796 o wzorze 7 ze środkiem utleniającym, uzyskując związek o wzorze 3, e) poddaje się reakcji związek o wzorze 3 z pochodną hydrazyny o wzorze Η2ΝΝΗΧ uzyskując związek o wzorze 4, oraz f) poddaje się reakcji związek o wzorze 4 z (1) odczynnikiem w postaci halogenku sulfonylu i zasadą, otrzymując sulfonianowy związek przejściowy, a następnie poddając reakcji uzyskany sulfonian z mocną zasadą, albo (2) przeprowadza się bezpośrednią cyklizację Mitsunobu uzyskując związek o wzorze 1.
Opisany tu sposób umożliwia przeprowadzenie syntezy w mniejszej ilości etapów, z większymi wydajnościami i z wyższą stereoselektywnością, a ponadto ilość powstających odpadów jest niewielka i nie zawierają one metali ciężkich. Sposób obejmuje wczesny etap enancjoselektywnej redukcji, w którym ustalona zostaje stereochemia korzystnego izomeru (w danym przypadku (R) lub (-) enancjomeru w odniesieniu do produktu końcowego).
Korzystny sposób obejmuje wczesną chiralną redukcję ketonu do alkoholu. Podstawniki wprowadza się wieloetapowe w celu zamknięcia pierścienia piranowego skondensowanego z pierścieniem benzenowym, po czym wprowadza się odczynnik hydrazynowy w celu otwarcia pierścienia i wprowadzenia niezbędnych składników azotowych. Na koniec zamyka się drugi pierścień dodając mocną zasadę i związek redukuje się otrzymując pożądany produkt.
Najkorzystniej etap chiralnej redukcji stanowi początkowy etap w syntezie związków o wzorze 1 z ketonów. Redukcję chiralną można przeprowadzić stosując odpowiednie chemikalia lub, korzystnie, wykorzystując czynniki biologiczne ujawnione poniżej. Ustalenie stereochemii we wczesnym etapie syntezy jest korzystne i umożliwia przeprowadzenie późniejszych etapów na względnie enancjomerycznie czystym materiale. Powoduje to zarówno wzrost wydajności jak i czystości enancjomerycznej.
W pierwszym etapie przeprowadza się chiralną redukcję materiału wyjściowego (korzystnie pochodnej 3,4-metylenodioksyfenyloacetonu) z wytworzeniem zasadniczo enancjomerycznie czystej pochodnej alkoholowej 1,2-metylenodioksybenzenu. Korzystnie powstałym enancjomerem jest (S) lub (+) stereoizomer alkoholu. Najkorzystniejszym związkiem wyjściowym jest 3,4-metylenodioksyfenyloaceton.
W wariantowym wykonaniu wstępny etap może obejmować reakcję chlorowcowej pochodnej 1,2-metylenodioksybenzenu z enancjomerycznie wzbogaconym epoksydem. W ten sposób również uzyskuje się silnie enancjomerycznie wzbogaconą alkoholową pochodną 1,2 metylenodioksybenzenu.
Materiał wykorzystywany do przeprowadzenia chiralnej redukcji może być materiał chemiczny lub, korzystnie, biologiczny. W przypadku środków biologicznych do korzystnych czynników należą redukujące enzymy, a najkorzystniej drożdże z grupy Zygosaccharomyces. Do innych środków biologicznych, które można zastosować, należą: Pichia fermentans, Endomycopsis fibuligera, Nematospora coryli, Saccharomyces sp., Candida Fałata, Saccharomyces pastorianus, Saccharomyces cerevisiae, Saccharomyces uvarum, Candida utilis, Saccharomyces globosus, Kluyveromyces dobzhansk, Kluyveromyces lactis, Candida albicans, drożdże piekarskie, Zygosaccharomyces rouxii, Lactobacillus acidophilus, Aureobasidium pullulans, Mortierella isabellina, Rhizopus oryzae, Kloeckeva javanica, Hanseniaspora valbyensis, Octosporomyces octospori, Candida guilliermondi, Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Torulopsis taboadae, Torulopsis ethanolitolerans, Torulopsis ptarmiganii, Torulopsis sonorensis, Trigonopsis variabilis, Torulopsis enokii, Torulopsis methanotherm, drożdże SAF do natychmiastowego przyrządzania, zdezaktywowane drożdże ashland, Candida boidinii, Candida blankii i drożdże Red Star.
Pożądany związek pośredni wytworzony w początkowym etapie stanowi alkoholowa pochodna 1,2-metylenodioksybenzenu, przy czym najkorzystniejszą pochodną stanowi (S)-ametylo-1,3-benzodioksolo-5-etanol.
Pożądany związek pośredni wytworzony w etapie początkowym poddaje się reakcji Picteta-Spenglera, w której następuje skondensowanie z pochodną podstawników benzodiazepinowych atomów węgla. Korzystnym odczynnikiem jest p-nitrobenzaldehyd, choć można również stosować inne znane odczynniki takie jak acetale. Korzystnymi związkami pośrednimi są dihydrobenzopirany, a najkorzystniejszym związkiem jest 7,8-dihydro-7-metylo-5-(4-nitrofenylo)-5H-1,3 -dioksolobenzo [bjpiran.
188 796
Pochodną dihydrobenzopiranową utlenia się następnie w pozycji C5 uzyskując pochodną hemiketalu o wzorze ogólnym 3.
Do korzystnych środków utleniających należy nadmanganian potasowy, DDQ (2,3dichloro-5,6-cyjano-1,4-benzochinon) i inne środki, z tym że najkorzystniejszy środek stanowi mieszanina wodorotlenku sodowego, dimetylosulfotlenku i powietrza.
C5-hemiketal poddaje się następnie reakcji z pochodną hydrazyny o wzorze H2NNHX w obecności kwasu w celu utworzenia hydrazonowego związku pośredniego. W etapie tym pierścień benzopiranu zostaje otwarty tak, że składnik hydrazonowy zostaje przyłączony do atomu węgla C5. Najkorzystniejszym hydrazydem jest hydrazyd octowy, reakcję korzystnie przeprowadza się we wrzącym rozpuszczalniku aromatycznym lub protonowym, a korzystny hydrazon określony jest wzorem 4, w którym R oznacza grupę CH3, X oznacza acetyl, a Aryl oznacza p-5 nitrofenyl.
Pochodną hydrazonową przekształca się w pożądany pierścień benzodiazepinowy na drodze wewnątrzcząsteczkowego alkilowania. Przeprowadza się to jednym z szeregu możliwych sposobów. Zgodnie z pierwszym sposobem dodaje się mieszaninę odczynnika w postaci halogenku sulfonylu o wzorze YSO2Xa, w którym Xa oznacza atom chlorowca, np. chloru, a Y oznacza grupę organiczną taką jak grupa C1- alkilowa, trifluorometylowa lub fenylowa, przy czym grupa fenylowa jest niepodstawiona lub podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi niezależnie z grupy obejmującej grupę C1- alkilową. C1- alkoksylową, atom chlorowca, grupę nitrową i chlorowuo-Cm alkilową (np. chlorku metanosulfonylu) oraz zasady takiej jak amina treeciorzędowa (np. Metyloamina), uzyskując sulfonianowy związek pośredni o wzorze 8.
Sulfonian przekształca się następnie w pochodną 8,9-dihydro^7H-lZ,3-benzodiazepiny dodając mocną zasadę, najkorzystniej wodorotlenek metalu alkalicznego taki jak ług sodowy, alkoholan metalu alkalicznego taki jak tert-butanolan sodowy lub potasowy, węglan metalu alkalicznego taki jak węglan sodowy albo wodorek metalu alkalicznego taki jak wodorek sodowy. Reakcję można ewentualnie przeprowadzić w obecności katalizatora przenoszenia międzyfazowego, takiego jak bromek tetrabutyloamoniowy.
Związek o wzorze 4 można również przekształcić w związek o wzorze 2, w którym Z oznacza atom chlorowca; można np. związek o wzorze 4 poddać reakcji z imidazolem, trifenylofosfiną i bromem uzyskując związek o wzorze 2, w którym Z oznacza atom bromu. Następnie przeprowadzić można cyklizację otrzymanego związku o wzorze 2 w taki sam sposób jak w przypadku związku o wzorze 2, w którym Z oznacza grupę orgiuiosulfonyloksylową.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że cyklizację związku o wzorze 2, w którym Z oznacza grupę organosulfonyloksylow¾ przeprowadzić można z wysoką wydajnością, z wyraźnie nieznaczną eliminacją. Natomiast w przypadku związku o wzorze 2, w którym Z oznacza atom chlorowca, wydajność jest znacznie niższa z uwagi na konkurencyjną eliminację. W związku z tym zastosowanie związku o wzorze 2, w którym Z oznacza grupę organosulfonyloksylową (odpowiadającego związkowi o wzorze 8) jest korzystne.
Inny sposób stanowi cyklizacja Mitsunobu będąca sposobem jednostopniowym, w którym uzyskuje się p-nitrofenylobenzodiazepinowy związek pośredni.
Gdy pożądany jest związek o wzorze 1, w którym Aryl oznacza grupę p-aminofenylow% wytworzono związek o wzorze 7, w którym Aryl oznacza grupę p-nitrofenyyową to grupę nitrową można zredukować w dowolnym etapie. Korzystnie redukuje się ją po etapie e) lub f).
Grupę nitrową można zredukować wprowadzając gazowy wodór lub źródło wodoru w obecności katalizatora. Do korzystnych źródeł wodoru należy mrówczan potasowy lub inne mrówczany (takie jak mrówczan amonowy), a korzystny katalizator stanowi kombinacja metalicznego palladu i aktywnego węgla drzewnego. Etap redukcji jest dobrze znany.
Korzystne reakcje prowadzące do najkorzystniejszego produktu można zestawić na następujących schematach.
Na schemacie 1 wstępny etap obejmuje dodawanie środków biologicznych, np. Zygosaccharomyces rouxii w celu zredukowania ketonu do pożądanego alkoholu. Do mieszaniny reakcyjnej dodać można odpowiednią ilość żywicy adsorpcyjnej takiej jak AD-7, XAD-7, HP2MGL (usieciowane poliakrylany metylu z Rohm & Haas), HP20 (polistyrenowa) lub SP207 (bromow-any polistyren z Mitsubishi), aby zapobiec obumarciu organizmów i zaadsorbować powstający alkohol.
188 796
Na schemacie 2 etap wstępny obejmuje reakcję pochodnej halogenku arylu, takiej jak 4bromo-1,2-(metylenodioksy)benzen ze związkiem węglowodoroalkalicznym (korzystnie z secbutylolitem) i enancjomerycznie czystym epoksydem. Korzystnie stosuje się (S)-(-)tlenek propylenu. Wariant owo halogenek arylu można najpierw przekształcić w odczynnik Grignarda w reakcji z magnezem, który następnie poddaje się reakcji z enancjomerycznie czystym epoksydem w obecności jodku miedzi (I) jako katalizatora. Zarówno zgodnie ze schematem I jak i 2 kluczowe znaczenie odgrywa jak najwcześniejsze ustalenie stereochemii atomu C8 pierścienia benzodiazepinowego. Spełnienie tego warunku w przypadku obydwu schematów umożliwia wytworzenie enancjomerycznie wzbogaconych (ee) alkoholi o czystości w zakresie 98%.
Poniższe przykłady ilustrują sposób według wynalazku.
Przykład I. Wytwiozanie(S)-a-metylo-1,3-benzodioksolo-5-etanolu równoważnik 3,4-metylenodioksyfenyloacetonu, 0,45 równoważnika fosforanu disodowego, 0,03 równoważnika kwasu fosforowego, 1,25 objętości żywicy AD-7 i 5,8 objętości wody zmieszano, a następnie mieszano przez 15-60 minut w 20-25°C. Następnie dodano 2,27 równoważnika glukozy i Z. rouxii ATCC 14462 w ilości 1,5 g wilgotnej pasty komórek na kg ketonu (co odpowiada 0,375 g/g w przeliczeniu na suchą masę). Uzyskaną mieszaninę rozcieńczono wodą do 25 objętości i łagodnie mieszano w 33-35°C przez 8-16 godzin. Mieszaninę przesączono przez sito ze stali nierdzewnej o oczkach około 150 pm i żywicę zatrzymaną na sicie przemyto 25 objętościami wody podzielonej na 4 odrębne porcje. Produkt zaadsorbowany na żywice zdesorbowano 25 objętościami acetonu. Roztwór produktu w acetonie odpędzono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując tytułowy związek pośredni w postaci żółtego, średnio lepkiego oleju. Wydajność in situ wynosiła 97100%, a wydajność wydzielonego produktu 85-90%. Zawartość substancji czynnej wynosiła 80-95%, a ee 100%. .
Przykład II. Wytwarzanie (5RS,7S)-7,8-dihydro-7-metylo-5-(4-nitrofenylo)-5H1,3 -dioksolo-[4,5-G] [2]benzopiranu
Powyższy związek pośredni rozpuszczono w 4,64 objętości toluenu, przesączono przez wkład hyflo, który przemyto następnie 1,55 objętościami toluenu. Dodano 1,05 równoważnika p-nitrobenzaldehydu i 1,05 równoważnika stężonego kwasu solnego, mieszaninę ogrzano do 55-65°C i mieszano przez 1 godzinę. Następnie przeprowadzono wymianę rozpuszczalników pod ciśnieniem 2,45 kPa zastępując toluen 12,4 objętościami mieszaniny 93% izopropanolu 7% wody. Objętość w czasie wymiany rozpuszczalników' wahała się w zakresie 11-14 objętości, a objętość końcowa wynosiła około 11 objętości. Mieszaninę schłodzono do 0-10°C i mieszano przez 1 godzinę. Produkt w postaci igłowatych kryształów odsączono i przemyto 2 razy porcjami po 1,85 objętości izopropanolu, a następnie wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 50-60°C. Wydaj ność in situ tytułowego związku wynosiła ponad 95%, a wydajność wydzielonego produktu 87-93%. Zawartość substancji czynnej wynosiła ponad 99%, a ee 100%.
Przykład III. Inny sposób wytwarzania (S)-a-metylo-1,3-benzodioksolo-5-etanolu
3,47 g 4-bromo-ł,2-(metylenodioksy)bcnzenu rozpuszczono w 100 ml tetrahydrofuranu w -78°C, po czym dodano 13,9 ml 1,3M sec-butylolitu w cykloheksanie w celu przereagowania z halogenkiem alkilu w czasie poniżej 30 minut. Ze strzykawki dodano 1,00 g (S)-(-)tlenku propylenu w 2 ml THF i roztwór mieszano przez 45 minut. Roztwór ogrzano do 23°C na 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do 3M roztworu chlorku amonowego i produkt wyekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono przez florisil i zatężono w wyparce rotacyjnej. Pozostałość w postaci oleju oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym z eluowaniem mieszaniną 50:50 heksan/eter dietylowy, uzyskując 1,40 g (45%) tytułowego związku pośredniego. Parametry chemiczne: [a]365 +117,2° (c 1,0, CHCE) TLC Rf = 0,26 (50:50 heksan:eter); IR (CHCE) 3598, 3012, 2973, 2887, 1490, 1249, 1041 cm’1; 13C NMR (CDCE) d 147,75, 146,19, 132,26,
122,7, 109,68, 108,30; widmo masowe, m/z (FD, M+) 180;
Analiza dla C10H12O3:
Wyliczono: C ,66,65 ; H6,71
Znaleziono: C, 66,42; H 6,66.
188 796
Przykład IV. Inny sposób wytwarzania (5RS,7S)-7,8-dihydro-7-metylo-5-(4nitrofenylo)-5H-1,3-dioksolo-[4,5-G][2]benzopiranu
244 g p-nitrobenzaldehydu dodano do roztworu 300 g związku pośredniego otrzymanego w biokatalizowanej redukcji w przykładzie I w 4,45 litra toluenu. W ciągu 15-20 minut wkroplono 166,5 ml stężonego kwasu solnego i uzyskaną mieszaninę ogrzewano w 60°C przez 2,5 godziny. Mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej i zatężono w wyparce rotacyjnej. Dodano 3 litry etanolu i mieszaninę zatężono uzyskując substancję stałą. Dodano drugą porcję 3 litrów etanolu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę. Zawiesinę schłodzono na noc i krystaliczny produkt odsączono na filtrze próżniowym. Placek filtracyjny przemyto etanolem, a następnie wysuszono w suszarce próżniowej w 40-60°C uzyskując 450 g (86%) białawej substancji stałej, która, jak to ustalono, stanowi izomeryczną mieszaninę tytułowego optycznie czynnego związku pośredniego. Parametry chemiczne: [α]365 +55° (c 0,4, CHCl3).
Przykład V. Wytwarzanie (5RS,7S)-7,8-dihydro-7-metylo-5-(4-nitrofenylo)-5H-1,3dioksolo-[4,5-G] [2] benzopiran-5-olu
350 g izomerycznego związku pośredniego z przykładu IV dodano do roztworu 731 ml dimetylosulfotlenku i 2923 ml dimetyloformamidu. Mieszaninę schłodzono do 8-12°C i przepuszczo no przez nią sprężone powietrze. Dodano w jednej porcji 117,5 ml 50% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną dodano za pomocą cewnika w ciągu 30-60 minut do 8,25 litra mieszanego 1N kwasu solnego w 10-15°C. Wytrącony osąd odsączono i przemyto 3 litrami wody, po czym wysuszono na powietrzu do stałej wagi (384 g). Wilgotny placek zastosowano w przykładzie VI bez dalszego suszenia. Parametry chemiczne: dane dla mieszaniny izomerów 3:1. TLC Rf = 0,19 (75:25 heksan:octan etylu); IR (CHCl3) 3605, 3590, 3015, 3000, 2960, 2910, 1608, 1522, 1484, 1352, 1240, 1042 cm‘r;
'H NMR (CDCh, 300 MHz) 8 (główny izomer) 8,16 (d, 2H, J=6,9 Hz), 7,73 (d, 2H, J=6,9 Hz), 6,55 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 5,86 (s, 1H), 5,83 (s, 1H), 4,38 (M, 1H), 2,70 (m, 2H),
1,39 (d, 3H, J=6,3 Hz); d (pomniejszy izomer) 8,27 (d, 2H, J=8,9 Hz), 7,90 (d, 2H, J=8,6 Hz), 6,87 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 3,95 (m,1H), 2,7 (niewyraźny, m, 2H), 1,24 (d, 3H, J=6,1 Hz); widmo masowe, m/z (FD, M+) 329;
Analiza dla C17H15NC6:
Wyliczono: C, 62,01: H, 4,59 N,4,25
Znaleziono: C, 62,22; H, 4,79; Ni, 4,29.
Przykład VI. Wytwarzanie (S)-[[6-(2-hydroksyypropplo)--,3-bemzodioksol-5-ilo](4nitrofenyło)metyleno]hydrazydu kwasu octowego
Do 350 g wilgotnego placka z przykładu V w 2300 ml etanolu dodano 94,5 g hydrazydu octowego i 1 ml stężonego kwasu solnego. Uzyskany roztwór ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 2,5 godziny. Mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej i zatężono w wyparce rotacyjnej uzyskując żółtą piankę. Piankę tą rozpuszczono w 4,9 litra octanu etylu, po czym przemyto najpierw 1,5 litra nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego, a następnie 1,5 litra solanki. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i zatężono uzyskując 373 g żółtej pianki (91%). Materiał zidentyfikowano jako nie dającą się rozdzielić mieszaninę izomerów tytułowego związku (o czystości 97% na podstawie HPLC - wysokosprawnej .chromatografii cieczowej). Parametry chemiczne: dane dla mieszaniny izomerów 1:1. temp. topn. 167,8-169,7°C; TLC Rf = 0,55 (octan etylu); IR (CHCl3) 3590, 3485, 3310, 1694, 1673, 1520, 1485, 1346 cm*1;
*H NMR (CDCh, 300 MHz) δ 8,64, 8,50 (s, 1H, NH), 8,18 (d, 2H, Ar-H), 7,74, 7,71 (d, 2H, J=8, Ar-H), 6,99, 6,95 (s, 1H, Ar-H), 6,52, 6,50 (s, 1H, Ar-H), 6,06, 6,05 (d, 2H, J=5, O2CH2), 2,44 (s, 3H, CH3), 3,87 (m, 1H, CH), 2,4-2,2 (m, 2H, CH2), 1,12, 1,10 (d, 3H, CH3);
13c NMR (CDCh, 75 MHz) d 209,94 (C), 173,38, 173,43 (C), 149,38, 149,62 (C), 148,31, 148,58 (C), 147,90, 148,18 (C), 147,54 (C), 142,5, 143,04 (C), 132,64 (C), 127,53,
127,61 (CH), 123,75, 123,77 (CH), 122,86, 123,27 (C), 112,13 (CH), 110,55 (CH), 108,03,
108,10 (CH), 108,03, 108,10 (CH), 101,83 (CH2), 67,51, 68,08 (CH), 42,37, 42,97 (CH2),
188 796
23,48, 23,83 (CH3), 23,48, 23,83 (CH3), 20,47, 20,55 (CH3); [α]589 +103,8° (c 1, CHCh); widmo masowe, m/z (FD, M+) 385;
Analiza dla C19H 19N3O6:
Wyliczono: C, ,59,22, H , 4,97; N, 10,90.
Znaleziono: C, ,58,99; H, 5,04; N, 10,68.
Przykład VII. Wytwarzane (S)-[[6-[2-[(metylosulfonyl)-oksy]propylo]-1,3-benzodioksol^-iloj^-nitrofenyl^metylenojhydrazydu kwasu octowego
340 g związku pośredniego z przykładu VI rozpuszczono w 2380 ml chlorku metylenu. Roztwór schłodzono do temperatury od 0 do -10°C i dodano 187 ml trietyloaminy. Następnie dodano 78,2 ml chlorku metanosulfonylu i uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15-30 minut. Dodano 510 ml wody. Oddzieloną fazę organiczną przemyto 460 ml IN kwasu solnego i 500 ml solanki. Roztwór w chlorku metylenu ogrzano do 35-45°C i w ciągu 90 minut dodano 4760 ml heksanu. Mieszaninę powoli schłodzono do temperatury pokojowej, a następnie do 0-5 °C. Produkt odsączono na filtrze próżniowym i wysuszono w suszarce próżniowej w 40-50°C uzyskując 356,2 g (87%) izomerycznej mieszaniny tytułowego związku w postaci żółtej substancji stałej. Parametry chemiczne: dane dla mieszaniny izomerów 3:1. temp. topn. 150,5-152,5°C; TLC Rf =0,80 i 0,73 (octan etylu); IR (CHCb) 1696, 1520, 1486, 1346, 1175, 1041, 923 cm‘1;
*H NMR (CDCh, 300 MHz) 5 8,44 (s, 1H, NH), 8,20 (d, 2H, J=8,8 Hz, Ar-H), 7,73 (d, 2H, J=8, 6 Hz), 6,94 (d, 1H, J=2,7 Hz, Ar-H), 6,57 (d, 1H, J=2,6 Hz, Ar-H) 6,08 (d, 2H, J=5,4 Hz), 4,77 (m, 1H, CH), 2,90 (s, 3H, SCH3, główny), 2,83 (s, 3H, SCH3, pomniejszy), 2,662,57 (m, 2H, CH2), 1,30 (d, 3H, CH3, pomniejszy), 1,26 (d, 3H, CH3, główny); widmo maso we, m/z (FD, M+) 385.
Analiza dla C20H21N 3OgS:
Wyliczono: C, 51,83; H, 4,57; N, 9,07 ; S , 6,92.
Znaleziono: Ci, 52,05; H, 4,53; N, 8,84 , S , 6,96.
Przykład VIII. Wytwarzanie (R)-7-αcetylo-8,9-dihydro-8-metylo-5-(4-nitrkfenylk)7H-1,3-dikksolo[4,5-h] P^jbenzodiazepiny
325 g związku pośredniego z przykładu VII rozpuszczono w 3174 ml metanolu. Do mieszanego roztworu dodano 38,1 ml 50% roztworu ługu sodowego. Uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny. Do mieszaniny dodano 6348 ml wody i po mieszaniu przez 3 godziny wytrącony osad odsączono na filtrze próżniowym. Materiał wysuszono w suszarce próżniowej w 45-55°C uzyskując 255 g (97%) tytułowego związku o czystości 97,6% na podstawie powierzchni piku w HPLC. 221 g wysuszonego materiału oczyszczono zawieszając go w 1105 ml etanolu, który ogrzano do wrzenia. Uzyskaną mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej i osad odsączono na filtrze próżniowym. Osad wysuszono w suszarce próżniowej w 45-55°C otrzymując 199 g (90%) tytułowego związku o czystości 100% na podstawie analizy składnika aktywnego metodą HPLC.
Przykład IX. Wytwarzanie (R)-7-acetylk-5-(4-ąminkfenylk)-8,9-dihydro-8-metylo7H-l,3-dioksklo [4,5-h][2,3]benzkdiązepiny
Do 5 g związku pośredniego z przykładu VIII w 50 ml etanolu dodano 0,5 g 10% Pd/'C zwilżonego wodą. Do mieszanej zawiesiny dodano roztwór 4 g mrówczanu potasowego w 4 ml wody.
Uzyskaną mieszaninę mieszano przez 2,5 godziny, po czym przesączono przez
Hyflo. Przesącz zatężono na drodze destylacji do 10-20 ml, po czym powoli dodano 22 ml wody do ciepłego (78°C) roztworu. Uzyskaną mieszaninę ogrzano do 90°C i powoli schłodzono do temperatury pokojowej. Produkt odsączono na filtrze próżniowym i przemyto 10-20 ml wody. Oddzieloną substancję stałą wysuszono w suszarce próżniowej w 50°C otrzymując 4,17 g (93%) tytułowego związku o czystości 100% na podstawie analizy składnika aktywnego metodą HPLC. [α]365 = -3 03,7° (c=l, metanol).
Przykład X. Wytwarzanie (5RS,7S)-7,8-dihydro-7-metylo-5-(4-nitrofenylo)-5H1,3-dioksolk-[4,5-G] [2]benzopiran-5-olu g związku pośredniego z przykładu IV (uzyskanego w wyniku redukcji ketonu z udziałem Z. rouxii) rozpuszczono w roztworze 75 ml dimetylosulfotlenku i 75 ml dimetyloforma188 796 midu. Roztwór schłodzono do 7-9°C i napowietrzono 40% tlenem w azocie. Dodano 7,62 g 50% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3-4 godziny. Reakcje zakończono i utrzymując temperaturę < 12°C dodano 120 ml toluenu, a następnie 45 ml wody i 10 ml kwasu solnego. Fazy rozdzielono, po czym warstwę organiczną przemyto 75 ml 10% wodnego roztworu tiosiarczanu sodowego. Warstwę organiczną zawierającą tytułowy związek pośredni zastosowano w następnym etapie.
Przykład XI. Wytwarzanie (S)-[[6-(2-hydroksypropylo)-1.3-benzodioksol-5-ilo](4nitrofenylo)metyleno]hydrazydu kwasu octowego
Do toluenowego roztworu związku pośredniego z przykładu X dodano 4,26 g hydrazydu octowego i 0,01 objętości kwasu solnego. Uzyskaną mieszaninę ogrzewano we wrzeniu usuwając wodę za pomocą nasadki Deana-Starka. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do 1 objętości. Pozostałość rozcieńczono 105 ml chlorku metylenu i przemyto porcjami po 50-55 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego i solanki. Roztwór organiczny wysuszono nad siarczanem magnezowym (0,25% wag.) i przesączono przez wkład hyflo. Filtr przemyto 1 objętością chlorku metylenu. Połączone fazy organiczne zawierające tytułowy związek pośredni zastosowano w następnym etapie.
Przykład XII. Wytwarzanie (S)-[[6-[2-[ (metylosulfonył)-oksy]propylo]-l,3-benzodioksol-5-ilo](4-nitrofenylo)metyleno]hydrazydu kwasu octowego
Roztwór w chlorku metylenu zawierający związek pośredni z przykładu XI schłodzono do temperatury od 0 do -5°C i dodano 10 ml trietyloaminy. Powoli dodano 4,1 ml chlorku metanosulfonylu utrzymując temperaturę mieszaniny reakcyjnej < 0°C. Do uzyskanego roztworu dodano 1,5 objętości wody. Fazę organiczną oddzielono i przemyto 2,5 objetościami 1N kwasu solnego. Fazę organiczną oddzielono i zatężono do połowy objętości przez destylację pod ciśnieniem atmosferycznym. Produkt wytrącono powoli wkraplając heptan (stosunek objętości heptanu do pozostałości organicznej 2:1) w 45°C. Mieszaną mieszaninę reakcyjną schłodzono do 20-25°C na 1 godzinę, a następnie do temperatury od 0 do -5°C na 1-2 godziny. Wytrącony osad odsączono na filtrze próżniowym, przemyto 3 objętościami mieszaniny 4:1 heptan:chlorek metylenu i wysuszono w suszarce próżniowej w 45-50°C. Otrzymano 17,43 g tytułowego związku po średniego (78%) w postaci mieszaniny optycznie czynnych izomerów hydrazonu, o czystości 97,7% na podstawie analizy składnika aktywnego metodą HPLC.
Przykład XIII. Wytwarzanie (R)-7-aeetylo-8,9-dihydro-8-metylo-5-(4-m1rofenylo)7H-l ,3-dioksolo[4,5-H][2,3]benzodiazepiny
17,5 g związku pośredniego z przykładu XII zawieszono w 175 ml alkoholu etylowego. Do mieszaniny dodano z mieszaniem 1,7 g sproszkowanego wodorotlenku sodowego. Uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę. Do mieszaniny dodano 88 ml wody i całość mieszano przez 1 godzinę, po czym wytrącony osad odsączono na filtrze próżniowym i przemyto 175 ml wody. Materiał ten wysuszono w suszarce próżniowej w 70°C uzyskując 12,2 g (86%) tytułowego związku o czystości 99,9% na podstawie analizy składnika aktywnego metodą HpLc.
Przykład XTV. Wytwarzanie (R)-7-aeetylo-5-(4-aminofenylo)-8,9-dihydro-8-metylo-7H1,3-dioksolo[4, 5-h] [2,3]benzodiazepiny
Stosując produkt z przykładu XnI wytworzono tytułowy związek sposobem opisanym w przykładzie IX.
Przykład XV. (R)-7-acetylo-8,9-dihydlΌ-8-metylo-5-(4-mfrofenylo)-7H-1,3-dioksolo[4,5-h] [2,31benzodiazepina
1.05 g~(S)-[[6-(2-hydroksypropylo)-l.3-benzodioksol-5-ilo](4-nitrofenylo)metyleno]hydrazydu kwasu octowego i 0,78 g trifenylofosfny w 70 ml tetrahydrofuranu schłodzono do 0°C. W ciągu 15 minut wkroplono 0,57 g azadikarboksylanu dietylu w 5 ml tetrahydrofuranu. Uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny, po czym ogrzano do temperatury pokojowej na 2 godziny. Mieszaninę przeniesiono do rozdzielacza i roztwór przemyto 1N HCl, wodą i solanką. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono w wyparce rotacyjnej. Pozostałość eluowano z kolumny na żelu krzemionkowym
188 796 (1:1 octan etylu/heksan). Frakcje zawierające pożądany związek zatężono uzyskując żółty olej, który z czasem zestalił się. Żółty krystaliczny materiał zawieszono w 30 ml CH2Cl2 i heksanie (3:7) w 0°C. Osad odsączono, a przesącz zatężono uzyskując żółtą piankę. Pozostałość zawieszono w 10 ml etanolu, który ogrzano do wrzenia, a następnie schłodzono do temperatury pokojowej. Osad odsączono i wysuszono w suszarce próżniowej w 60°C uzyskując 0,51 g (50%) tytułowego produktu (100% ee) o czystości 98,3% na podstawie analizy składnika aktywnego metodą HPLC.
Przykłady XVI-XVnI. 0,5 ml zamrożonej zawiesiny drożdży zawierającej drobnoustroje wymienione w tabeli 1 dodano do 50 ml drożdżowo-słodowej pożywki w 250 ml kolbie. Po wytrząsaniu przez 48 godzin 1,0 ml hodowli dodano do kolejnych 50 ml pożywki i wytrząsano przez 48 godzin. Dodano 3,4-metylenodioksyfenyloaceton do uzyskania ostatecznego stężenia 10 g/litr wraz z 1 ml 10% glukozy. Hodowle inkubowano i wytrząsano przez 24 godziny, po czym obecność związku pośredniego, chiralnego alkoholu z przykładu I oznaczano metodą HPLC.
Tabela 1
| Przykład | Drobnoustrój | Źródło | % konwersji | % EE |
| XVI | Candida famata (C. f.) | A. T. C. C. 26418 | 0,0 | - |
| XVII | Zygosaccharomyces rouxii (Z. r.) | A. T. C. C. 14462 | 77,8 | 99,5 |
| XVIII | Mortierrela isobellina (M. i.) | N. R. R. L. 1557 | 1/7 | 94,3 |
Przykład XIX. Wytwarzanie (S)-[[6-[2-[(metylosulfonyl)-oksy]propylo]-1,3-benzodioksol-5-ilo](4-ammofenylo)metyleno]hydrazydu kwasu octowego
Do zawiesiny związku pośredniego z przykładu VII (5,00 g) w 100 ml alkoholu izopropylowego dodano 10% Pd/C (1 g), a następnie mrówczan potasowy (3,7 g) rozpuszczony w 8 ml wody. Po upływie 1,5 godziny dodano drugą porcję mrówczanu potasowego (3,7 g), a następnie 10% Pd/C (1 g). Wyjściowy materiał przereagował w ciągu 30 minut. Mieszaninę przesączono przez wkład z ziemi okrzemkowej i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu, po czym przemyto wodą i solanką. Roztwór organiczny wysuszono nad Na2SO^ przesączono i zatężono. Tytułowy związek (4,52 g) wydzielono w postaci jasno żółtej substancji stałej z wydajnością 97%, jako mieszaninę izomerów 1:1,3.
Dane dla mieszaniny izomerów 1:1,3. TLC Rf = 0,83 (acetonitryl); IR (CHCE) 3010, 1670. 1628, 1332, 1174, 1041,922 cm'1;
*H NMR (CDCla, 300 MHz) δ 8,18 (d, 2H, J=9,2), 7,39 (d, 2H, >11,4), 7,38 (d, 2H, J=10), 6,91 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,62 (d, 2H, J=8,5), 6,61 (d, 2H, J=8,1), 6,57 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,06 (m, 4H), 4,71 (sext, 2H, J=7), 3,9 (br s, 4H), 2,86 (s, 3H), 2,78 (s, 3H) 2,74-2,49 (m, 4H), 1,29 (d, 3H, J=10,8), 1,25 (d, 3h, J=10,8); widmo masowe, m/z (FD, M) 433; Uv max (etanol) 326 nm (s 20767), 231 (17587), 205 (42765).
Przykład XX. Wytwarzane(R)-7-acetylo-5-(4-aminofenylo)-8,9-dihydro-8-metylo-7H1,3-dioksolo[4,5-h] [2,3]benzodiazepiny
Do roztworu 0,51 g związku pośredniego z przykładu XIX w 6 ml THF dodano w jednej porcji tert-butylotlenek litu (0,17 g). Roztwór mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny, a następnie ogrzano do 40-50°C na 4 godziny. Reakcję przerwano dodając 10 ml 3M chlorku amonowego. Uzyskaną mieszaninę rozcieńczono 15 ml eteru i przemyto porcjami po 15 ml wody i solanki. Roztwór organiczny wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w 5-10 ml ciepłego chlorku metylenu i produkt wytrącono dodając
10-20 ml eteru. Produkt odsączono, ponownie rozpuszczono w alkoholu etylowym i zatężono. Tytułowy związek (0,23 g) uzyskano z wydajnością 58% o czystości 100% ee (analiza chiralności metodą HPLC).
Przykład XXI. Metylosemikarbazyd
W 200 ml etanolu schłodzonego do 2,5°C w atmosferze azotu rozpuszczono 17 ml (350,4 mmola) monohydratu hydrazyny. Do tego zimnego, mieszanego roztworu wkroplono
188 796 w ciągu 2 godzin roztwór 10,3 ml (174,6 mmola) metyloizocyjanianu w 150 ml toluenu, utrzymując temperaturę w kolbie < 6°C. Klarowny, bezbarwny roztwór mieszano przez 30 minut w 5-10°C, po czym odparowano i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 15,19 g białej substancji stałej. Wymieszano ją z 40 ml toluenu i ogrzano do wrzenia otrzymując mętny roztwór. Po powolnym schłodzeniu do temperatury pokojowej i mieszaniu przez 2 godziny zawiesinę przesączono przez gruby filtr szklany. Substancję stałą przemyto heksanami i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 50°C uzyskując 13,39 g (86,4%) tytułowego związku w postaci białej, krystalicznej substancji stałej o temperaturze topnienia 116°C. MS (FD+) =89. IR:3362, 3303, 1630,1561 cm’1.
*H NMR (DMSO): 5 2,57 (d, 3H, J=4), 4,06 (br. s, 2H), 6,27 (br. s, 1H), 6,94 (br. s, 1). 13C NMR (DMSO): δ 160,87, 25,89.
Przykład XXII. Wytwarzanie (S)-2-[[6-(2-hydroksypropylo)-1,3-benzodioksol-5ilo] (4-mtrofenylo)mety'leno]-N-metylo-hydrazynokarboksyamidu
W kolbie w atmosferze azotu rozpuszczono 5,17 g (15,70 mmola) związku pośredniego z przykładu V w 30 ml etanolu. Do uzyskanego mieszanego roztworu dodano 1,75 g (19,7 mmola) metylosemikarbazydu. Mieszaninę ogrzano do wrzenia w celu rozpuszczenia osadu, po czym dodano 5 kropli stężonego HCl. Po ogrzewaniu we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę analiza metodą HPLC wykazała całkowite przereagow-anie, obecność 2 izomerów w ilościach 38,2 i 55,4% oraz brak materiału wyjściowego. Żółtą zawiesinę powoli schłodzono do temperatury otoczenia, mieszano przez 1 godzinę, a następnie mieszano przez 30 minut w łaźni z lodem i wodą. Mieszaninę przesączono przez gruby filtr szklany. Substancję stalą przemyto etanolem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 50°C otrzymując 5,08 g (81,2%) tytułowego związku w postaci żółtej substancji stałej o temperaturze topnienia 238°C. Analiza HPLC wykazała obecność 2 izomerów: 46,2% i 53,1%. MS (FD+) = 400. IR: 1692, 1345 cm’1 *H NMR (DMSO): δ 0,90 (t, 3H, J=6), 2,22 (m, 2H), 2,72 (d, 3, J=5), 3,63 (m, 1), 4,42 (d, 1/2 , J=6), 4,58 (d, 1/2; J=6), 6,10 (s, 2), 6,69 (d, 1, J=8), 7,05 (d, 1, J=10), 7,32 (br. t, 1, J=4),7,85 (d, 2, J=9), 8,18 (d, 2, J=9), 8,62 (d, 1, J=8).
13C NMR (DMSO): δ 24,27, 24,51, 27,18, 43,30, 43,73, 67,09, 67,47, 102,45, 108,95, 109,19, 111,50, 111,54, 112,41, 112,45, 124,40, 124,48, 124,69, 128,35, 133,47, 133,69, 144,55, 144,61, 144,68, 144,79, 147,71, 147,76,148,06, 149,39, 149,54, 156,11, 156,23.
Analiza dla: C19H20N 4O6:
Wyliczono: C, 57,00; H, 5,03; N, 13,99;
Znaleziono: C, 57,72; H, 5,01; N, 13,99.
Przykład XXIII. Wytwarzanie (S)-N-metylo-2-[[6-[2-[(metyiosulfonyl)oksy]propylo]1,3-benzodioksol-5-ilo](4-mtrofenylo)metyleno]-N-metylohy<Łrazynokarboksyamidu
W kolbie, w atmosferze azotu zawieszono 2,00 g (5,00 mmola) związku pośredniego z przykładu XXII w 120 ml suchego THF. Mieszaninę ogrzano nieznacznie w celu rozpuszczenia substancji stałej, po czym ponownie schłodzono do temperatury pokojowej. Osad nie wytącił się. Do żółtego roztworu dodano 1,1 ml (7,89 mmola) trietyloaminy. Roztwór schłodzono w łaźni z lodem/NaCl i dodano 500 pl (6,34 mmola) chlorku metanosulfonylu. Po 30 minutach HPLC wykazała całkowite przereagowanie 99,0% mesylanu. Reakcję przerwano dodając 50 ml wody i mieszaninę przeniesiono do rozdzielacza że 100 ml octanu etylu. Warstwę organiczną przemyto 1N HCl (50 ml) i solanką (50 ml) i wysuszono nad Na2S O4. Rozpuszczalnik odparowano uzyskując 2,56 surowego tytułowego związku w postaci żółtej substancji stałej/pianki. Surowy tytułowy związek rozpuszczono w 12 ml CH2Cl2 i roztwór ogrzano do wrzenia. Do roztworu wkroplono 6 ml heksanów inicjując wytrącanie się żółtej substancji stałej. Mieszaninę powoli schłodzono do temperatury otoczenia z mieszaniem. Po mieszanin przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia mieszaninę przesączono przez gruby filtr szklany i substancję stałą przemyto heksanami. Po wysuszeniu w 50°C przy podciśnieniu 30 cali Hg uzyskano 2,19 g (91,6%) tytułowego związku w postaci żółtych kryształów o temperaturze topnienia 164°C. MS (FD) =478. IR: 1696, 1346 cm *.
188 796 1H NMR (DMSO): δ 1,12 i 1,19 (d, 3, J=6), 2,52 (m, 2), 2,73 (d, 3H, J=3), 2,98 i 3,03 (s, 3), 4,76 i 4,84 (q, 1H, J=6,12), 6,13 (s, 2), 6,74 i 6,78 (s, 1), 7,16 i 7,20 (s, 1), 7,33 (br t, 1, J=5), 7 86 (d, 2, J=9), 8,18 i 8,22 (d, 2H, J=9), 8,76 (s, 1).
13C NMR (DMSO) δ 21,35, 21,47, 27,09, 38,55, 79,50, 79,91, 102,56, 109,34, 109,46, 111,34, 111,37, 111,72, 111,74, 124,37, 124,42, 124,86, 128,26, 128,36, 130,01, 130,14, 143,74, 143,81, 144,22, 144,32, 147,93, 148,19, 148,25, 149,65, 155,97.
Analiza dla: C20H 22N4O8S:
Wyliczono: C, 50,21; H,4,63; N, 11,71;
Znaleziono: C, 50,46; H; 4/71; N, 11,65.
Przykład XXIV. Wytwarzanie (R)-7-N-metylokarbanoilo-8,9-dihydro-8-metylo-5(4-nitroienylo)-7H-1,3-dioksolo[4,5-H]-[2,3]benzc)diazepiny
W kolbie, w atmosferze azotu zawieszono 1,50 g związku pośredniego z przykładu XXIII w 40 ml suchego THF. Mieszając żółtą mieszaninę schłodzono ją w łaźni z acetonu i lodu, po czym dodano 276 mg (3,45 mmola) tert-butanolanu litu. Po mieszaniu przez 1 godzinę analiza HPLC wykazała w mętnej, pomarańczo wO/czerw-Onej mieszaninie 96,5% pożądanego związku i jedynie 3,1% materiału wyjściowego. Po 90 minutach reakcję przerwano dodając 5 ml nasyconego wodnego roztworu NH4 Cl i mieszaninę przeniesiono do rozdzielacza z 5 ml wody i 60 ml CH2O2. Żółtą warstwę orgarnczną przemyto 20 ml 1N HCl, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką, a następnie wysuszono nad Na2SO4. Rozpuszczalnik odparowano uzyskując 1,29 g tytułowego związku w postaci żółtej substancji stałej/pianki. MS (FD+) = 382,2;
Analiza dla C;oH;sN4O<:
Wyliczono: ' c 59,68; Η,4774; N, 14,66;
Znaleziono: C, 66,00; H; 5,13; N, 14,75.
Przykład XXV. Wytwarzanie (R)-5-(4-aminofenylo)-8,9-dihydro-8-metylo-7-N-metylokarbamoilo-7H-1,3-dioksolo[4,5-H]-[2,3]benzodiazepiny
W kolbie, w atmosferze azotu rozpuszczono 902 mg (2,36 mmola) związku pośredniego z przykładu XXIV w 9 ml etanolu. Do roztworu tego dodano 90 mg 10% Pd/C, a następnie roztwór 690 mg (8,20 mmola) mrówczanu potasowego w 0,7 ml wody. Roztwór mrówczanu dodano z pipety w ciągu około 30 s inicjując reakcję egzotermiczną, co spowodowało wzrost temperatury do 53°C w ciągu 2-3 minut. Po 15 minutach analiza HPLC próbki mieszaniny reakcyjnej wykazała obecność jedynie pożądanego produktu. Czarną mieszaninę reakcyjną przesączono przez zwilżony etanolem wkład z celitu na bibule z mikrowłókien, po czym filtr dokładnie przemyto etanolem. Przesącz odparowano uzyskując 953 mg surowego tytułowego związku w postaci jasno żółtej substancji stałej. Po próbie rekrystalizacji z uwodnionego etanolu materiał wymieszano z wodą i octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto solanką i wysuszono nad Na2SO4. Rozpuszczalnik odparowano, po czym z produktu odpędzono szereg razy etanol otrzymując 647 mg (97%) tytułowego związku 2 postaci jasno brązowo-żółtej substancji stałej o temperaturze topnienia 142,4°C. Analiza chiralności metodą HPLC wykazała czystość 99,50% ee.
Przykład XXVI. Wytwarzanie(S)-[[5-(2-bromopropylo)-7,3-benzodioksol-5-ilo](4nitrofenylo)metyleno]hydrazydu kwasu octowego
1,0 g (2,59 mmola) związku pośredniego z przykładu VI, 0,265 g (3,89 mmola) imidazolu i 0,849 g (3,24 mmola trifenylofosfiny połączono w 10 ml ClLCb w temperaturze otoczenia otrzymując złotawo-źółty roztwór, który schłodzono do 0°C w łaźni z wodą i lodem. Po schłodzeniu do 0°C dodano 0,414 g (2,59 mmola) bromu. Uzyskany roztwór mieszano 90 minut w 0°C stwierdzając, że stał się on nieznacznie mętny. Reakcję przerywano wówczas dodając 6 ml 1N HCl. Mieszaninę przeniesiono do rozdzielacza, w którym przemyto ją dwukrotnie porcjami po 20 ml 1N HCl, a następnie 10 ml solanki. Roztwór organiczny wysuszono nad Na2SO4 i odparowano uzyskując czerwonawo-brunatną gumowatą substancję stałą. W wyniku chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 2:1 octan etylu/heksany otrzymano 0,71 g (78%) tytułowego związku. Jako zanieczyszczenie występo188 796 wało około 5% styrenu z eliminacji bromu. Stwierdzono obecność mieszaniny hydrazonów' z izomerią podwójnego wiązania oraz amidowych rotamerów, co skomplikowało widmo NMR.
’HNMR (CDCl3) 1,39, i 1,44, i 1,58, i 1,65 (d, 3H, J=6), 2,48 (s, 3H), 2,50-2,85 (m, 2H), 3,85-4,15 (m, 1H), 6,09 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,73 i 7,80 (d, 2H, J=9), 8,19, i 8,20 (d, 2H, J=9), 8,37, i 8,45 (s, 1H) MS(FD+)M+=450 zaobserwowano dla Ci9Hi8N3O5Br.
Przykład XXVII. Wytwarzanie 7-acetylp-8,9-dihy'dro-8-meΐylo-5-(4-nitrofenylρ)7H-l,3-dioksolp[4,5-H][2,3]benzpdiazepiny
0,100 g (0,22 mmola) związku pośredniego z przykładu XXVI rozpuszczono w 2 ml suchego THF i schłodzono do 0°C w łaźni z wodą i lodem w atmosferze azotu. Następnie dodano 0,018 g (0,22 mmola) tert-butanolanu litu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 2 godziny śledząc jej postęp metodą HPLC. W związku z tym, że HpLc wykazała, że powstało 10% produktu oraz że pozostała znaczna ilość materiału wyjściowego, kolbę zamknięto szklanym korkiem i umieszczono w zamrażarce w -35°C na 3 dni. Po dodatkowych 8 godzinach w temperaturze pokojowej HPLC wykazała obecność 16% pożądanego produktu. Reakcję przerwano dodając 1 ml 50% nasyconego wodnego roztworu NH4O i mieszaninę przeniesiono do rozdzielacza z 10 ml CH2Cl2. Mieszaninę przemyto dwoma porcjami po 10 ml 1N HCl, a następnie 10 ml solanki. Roztwór organiczny wysuszono nad Na2SO4 i odparowano uzyskując żółto-brunatną gumowatą substancję stałą w ilości 0,05 g. Pożądany produkt powstał z wydajnością około 15%, co ustalono porównując widmo *H NMR i ślad HPLC z danymi dla autentycznego produktu. Główny produkt powstał w wyniku eliminacji do pochodnej styrenu.
Przykład XXVIII. Wariantowa synteza (S)-a-metylo-1,3-benzodioksolo-5-etanolu
Do zawiesiny wiórków magnezowych (17 g) w 50 ml tetrahydrofuranu wkroplono roztwór 5-bromo-1,3-benzodioksolu (93,6 g). Po zakończeniu wkraplania mieszaninę rozcieńczono 250 ml tetrahydrofuranu i uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc 13 ml roztworu (0,78 M) przeniesiono do kolby okrągłodennej zawierającej jodek miedzi (I) (0,12 g). Uzyskaną mieszaninę schłodzono do -50°C i do mieszanego roztworu dodano powoli w ciągu 10 minut roztwór (S)-(-)-tlenku propylenu w 3 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę rozcieńczono eterem. Oddzieloną fazę organiczną, przemyto wodą i solanką. Wodę z przemycia wyekstrahowano eterem (2 razy) i połączone roztwory organiczne wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (50% eter w pentanie) uzyskując 1,66 g pożądanego produktu (91%). Analiza chiralności metodą HPLC wykazała, że czystość optyczna materiału wynosi 98,3%.
Przykład XXIX. Wytwarzanie (R)-7-acetylo-8,9-dihydro-8-metylo-5-(4-nitrofenylo)-7H1 ^-dioksolo^-h] [2,3]benzodiazepiny
Do zawiesiny związku pośredniego z przykładu VII (1,53 g) w 60 ml toluenu dodano 10N NaOH i bromek tetrabutykoamomowy (0,053 g). Uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano intensywnie przez 72 godziny. Mieszaninę przemyto solanką, po czym fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono w wyparce rotacyjnej. Pozostałość rozpuszczono w etanolu i zatężono do sucha uzyskując 1,05 g tytułowego związku (86%). Analiza HPLC wykazała, że powstało < 0,5% odpowiedniego produktu eliminacji.
188 796
188 796
Aryl
Wzór 1
°v+WR 0AJ OH
Wzór 6
188 796
Wzór 12
188 796
Wzór 15
Schemat 1
188 796
U
Wzór 16
Schemat 2
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.
Claims (4)
- Zastrzeżenia patentowe1. Pochodna hydrazonowa o wzorze ogólnym 2, w którym Aryl oznacza p-nitrofenyl, p-aminofenyl, R oznacza metyl, X oznacza grupę acetylową, lub N-metylokarbamoilową, a Z oznacza grupę hydroksylową, atom chlorowca lub grupę alkanosulfonyloksylową, albo jego sól.
- 2. Pochodna według zastrz. 1, w którym Z oznacza grupę metanosulfonyloksylową, X oznacza grupę acetylową i Aryl oznacza p-nitrofenyl.
- 3. Pochodna hemiketalu o wzorze ogólnym 3, w którym R oznacza metyl i Aryl oznacza
- 4-nitrofenyl lub 4-aminofenyl.4. Pochodna według zastrz. 3, w którym Aryl oznacza 4-nitrofenyl.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US29864594A | 1994-08-31 | 1994-08-31 | |
| US08/413,036 US5665878A (en) | 1994-08-31 | 1995-03-28 | Stereoselective process for producing dihydro-2,3-benzodiazepine derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL310226A1 PL310226A1 (en) | 1996-03-04 |
| PL188796B1 true PL188796B1 (pl) | 2005-04-29 |
Family
ID=26970799
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL95369079A PL190640B1 (pl) | 1994-08-31 | 1995-08-30 | Pochodne hydrazonowe i hemiketalu oraz sposób wytwarzania pochodnych dihydro-2,3-benzodiazepiny |
| PL95369080A PL190318B1 (pl) | 1994-08-31 | 1995-08-30 | Pochodne hydrazonowe i pochodne hemiketalu |
| PL95310226A PL188796B1 (pl) | 1994-08-31 | 1995-08-30 | Pochodne hydrazonowe i hemiketalu |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL95369079A PL190640B1 (pl) | 1994-08-31 | 1995-08-30 | Pochodne hydrazonowe i hemiketalu oraz sposób wytwarzania pochodnych dihydro-2,3-benzodiazepiny |
| PL95369080A PL190318B1 (pl) | 1994-08-31 | 1995-08-30 | Pochodne hydrazonowe i pochodne hemiketalu |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5919954A (pl) |
| EP (1) | EP0699677B1 (pl) |
| JP (1) | JP3481019B2 (pl) |
| KR (1) | KR100399518B1 (pl) |
| CN (1) | CN1086705C (pl) |
| AT (1) | ATE231867T1 (pl) |
| AU (1) | AU702658B2 (pl) |
| BR (1) | BR9503845A (pl) |
| CA (1) | CA2157234C (pl) |
| CZ (1) | CZ295675B6 (pl) |
| DE (1) | DE69529499T2 (pl) |
| DK (1) | DK0699677T3 (pl) |
| ES (1) | ES2189819T3 (pl) |
| FI (1) | FI113269B (pl) |
| HU (1) | HU223776B1 (pl) |
| IL (1) | IL115100A (pl) |
| IN (1) | IN190402B (pl) |
| NO (1) | NO312838B1 (pl) |
| PL (3) | PL190640B1 (pl) |
| RU (1) | RU2151149C1 (pl) |
| TR (1) | TR199501071A2 (pl) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1271360A (zh) * | 1997-08-12 | 2000-10-25 | 埃吉斯药物工厂 | 作为ampa/红藻氨酸受体抑制剂的1,3－二氧杂环戊烷并/4,5－h//2,3/苯并－二氮杂䓬衍生物 |
| UA67749C2 (uk) * | 1997-08-12 | 2004-07-15 | Егіш Дьйодьсердьяр Рт. | Похідна 8-заміщеного-9н-1,3-діоксол/4,5-h//2,3/бензодіазепіну з властивостями амра/каїнатного антагоніста, спосіб одержання похідних, фармацевтична композиція (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування |
| WO1999023242A1 (en) * | 1997-11-04 | 1999-05-14 | Eli Lilly And Company | Ketoreductase gene and protein from yeast |
| US20030219456A1 (en) * | 2002-05-21 | 2003-11-27 | Taing Ok | Method of utilization of zygosaccharomyces rouxii |
| US6858605B2 (en) | 2003-02-04 | 2005-02-22 | Ivax Drug Research Institute, Ltd. | Substituted 2,3-benzodiazepine derivatives |
| ES2322069T3 (es) * | 2005-12-05 | 2009-06-16 | Deutsche Post Ag | Procedimiento para la clasificacion de envios postales y dispositivo con una estructura de datos para un plan de clasificacion. |
| EP1979308A1 (en) * | 2005-12-30 | 2008-10-15 | EGIS Gyógyszergyár Nyrt | Optical isomers of dihydro-2,3-benzodiazepines and their stereoselective synthesis |
| KR100841592B1 (ko) | 2007-04-16 | 2008-06-26 | 한양대학교 산학협력단 | 벤조디옥솔 유도체와 이의 제조방법 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3748342A (en) * | 1971-05-06 | 1973-07-24 | Sandoz Ag | Intermediates for preparing quinazolinones |
| US3794642A (en) * | 1973-01-15 | 1974-02-26 | Lilly Co Eli | Oxidation of substituted methanes to the corresponding substituted methanols |
| DE2816475A1 (de) * | 1978-04-15 | 1979-10-25 | Bayer Ag | Isochroman-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als synergisten in insektiziden und akariziden mitteln |
| US4358041A (en) | 1980-06-12 | 1982-11-09 | Olin Corporation | Powder-actuated tool with power adjustment and angle-fire control |
| HU191702B (en) * | 1984-06-27 | 1987-03-30 | Gyogyszerkutato Intezet | New process for preparing 1-aryl-5 h-2,3-benzodiazepines |
| HU191698B (en) * | 1984-07-27 | 1987-03-30 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new 1-aryl-5h-2beta-benzodiazepines |
| HU198494B (en) | 1986-08-15 | 1989-10-30 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new 3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepine derivative and acid addition salts thereof, as well as pharmaceutical compositions comprising same |
| DE68926417T2 (de) * | 1988-02-12 | 1996-09-12 | Daicel Chem | Verfahren zur herstellung von optisch aktiven 2-hydroxysäureabkömmlingen |
| JP2679145B2 (ja) * | 1988-09-02 | 1997-11-19 | ダイセル化学工業株式会社 | オキシケトンの製造法 |
| HU219778B (hu) * | 1990-12-21 | 2001-07-30 | Gyógyszerkutató Intézet Közös Vállalat | Eljárás N-acil-2,3-benzodiazepin-származékok, savaddíciós sóik és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, valamint a vegyületek egy csoportja, és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
| HU206719B (en) | 1990-12-21 | 1992-12-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing 1-/4-acylamino-phenyl/-7,8-methylenedioxy-5h-2,3-benzodiazepine derivatives, acid addicional salts and pharmaceutical compositions containing them |
| JP3061422B2 (ja) * | 1990-12-27 | 2000-07-10 | ダイセル化学工業株式会社 | 光学活性（ｓ）−２−クロロ−１−フェニルプロパノールの製造法 |
| JPH04271789A (ja) * | 1991-01-10 | 1992-09-28 | Takeda Chem Ind Ltd | Ｄ−パントラクトンの製造方法 |
| HU219777B (hu) * | 1993-07-02 | 2001-07-30 | Gyógyszerkutató Intézet Kft. | Optikailag aktív 1-(4-nitro-fenil)-4-metil-7,8-metiléndioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin és eljárás előállítására |
-
1995
- 1995-08-29 TR TR95/01071A patent/TR199501071A2/xx unknown
- 1995-08-30 CZ CZ19952219A patent/CZ295675B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-08-30 KR KR1019950027526A patent/KR100399518B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-30 IL IL11510095A patent/IL115100A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-08-30 JP JP22157095A patent/JP3481019B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-30 PL PL95369079A patent/PL190640B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-08-30 PL PL95369080A patent/PL190318B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-08-30 DK DK95306051T patent/DK0699677T3/da active
- 1995-08-30 DE DE69529499T patent/DE69529499T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-30 RU RU95114549/04A patent/RU2151149C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-08-30 BR BR9503845A patent/BR9503845A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-08-30 CA CA002157234A patent/CA2157234C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-30 ES ES95306051T patent/ES2189819T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-30 EP EP95306051A patent/EP0699677B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-30 PL PL95310226A patent/PL188796B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-08-30 FI FI954064A patent/FI113269B/fi active
- 1995-08-30 AU AU30355/95A patent/AU702658B2/en not_active Ceased
- 1995-08-30 NO NO19953396A patent/NO312838B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-08-30 HU HU9502545A patent/HU223776B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-08-30 CN CN95116311A patent/CN1086705C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-30 AT AT95306051T patent/ATE231867T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-08-30 IN IN1044CA1995 patent/IN190402B/en unknown
-
1997
- 1997-04-14 US US08/843,307 patent/US5919954A/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-03-02 US US09/260,449 patent/US5986114A/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-02 US US09/346,795 patent/US6160133A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL188796B1 (pl) | Pochodne hydrazonowe i hemiketalu | |
| US5665878A (en) | Stereoselective process for producing dihydro-2,3-benzodiazepine derivatives | |
| CA2198751C (en) | Dihydro-2,3-benzodiazepine derivatives | |
| AU695424B2 (en) | Crystalline form of a dihydro-2,3-benzodiazepine derivative | |
| AU696243B2 (en) | Physical form of a dihydro-2,3-benzodiazepine derivatives | |
| HK1013818B (en) | Stereoselective process for producing dihydro-2,3-benzodiazepine derivatives | |
| RU2146677C1 (ru) | Физическая форма (r)-7-ацетил-5-(4-аминофенил)-8,9-дигидро-8-метил-7н-1,3- диоксоло[4,5-h]-[2,3]-бензодиазепина, способ ее получения и фармацевтическая композиция |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20110830 |