JP3449835B2 - ジヒドロ−２，３−ベンゾジアゼピン誘導体の結晶形 - Google Patents
ジヒドロ−２，３−ベンゾジアゼピン誘導体の結晶形Info
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Description
【０００１】本発明は、神経系障害の治療における医薬
品として有用な、ジヒドロ−２,３−ベンゾジアゼピン
誘導体の新規物理的形態に関する。
品として有用な、ジヒドロ−２,３−ベンゾジアゼピン
誘導体の新規物理的形態に関する。
【０００２】欧州特許出願公開第０４９２４８５号で
は、１−(４−アミノフェニル)−３−アセチル−４−メ
チル−７,８−メチレンジオキシ−３,４−ジヒドロ−５
Ｈ−２,３−ベンゾジアゼピンという化合物を開示して
いる。該化合物は、興奮性アミノ酸ＡＭＰＡ受容体の有
効かつ選択的な拮抗物質であり、様々な神経系障害を治
療する能力を有すると考えられている。この化合物の
(Ｒ)−鏡像異性体［以下、(Ｒ)−７−アセチル−５−
(４−アミノフェニル)−８,９−ジヒドロ−８−メチル
−７Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾ
ジアゼピンと呼ぶ］が最も有効な鏡像異性体である。
は、１−(４−アミノフェニル)−３−アセチル−４−メ
チル−７,８−メチレンジオキシ−３,４−ジヒドロ−５
Ｈ−２,３−ベンゾジアゼピンという化合物を開示して
いる。該化合物は、興奮性アミノ酸ＡＭＰＡ受容体の有
効かつ選択的な拮抗物質であり、様々な神経系障害を治
療する能力を有すると考えられている。この化合物の
(Ｒ)−鏡像異性体［以下、(Ｒ)−７−アセチル−５−
(４−アミノフェニル)−８,９−ジヒドロ−８−メチル
−７Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾ
ジアゼピンと呼ぶ］が最も有効な鏡像異性体である。
【０００３】本発明は、間隔ｄが１２.７８、９.４８、
８.９９、８.６４、８.２３、６.３９、６.２７、５.７
３、４.０１および３.９６ÅであるＸ線粉末回析図形を
有する、(Ｒ)−７−アセチル−５−(４−アミノフェニ
ル)−８,９−ジヒドロ−８−メチル−７Ｈ−１,３−ジ
オキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピンの物理的
形態を提供する。本発明はまた、この形態を製造するた
めの方法、それを含む医薬組成物、およびそれを使用す
る方法も提供する。
８.９９、８.６４、８.２３、６.３９、６.２７、５.７
３、４.０１および３.９６ÅであるＸ線粉末回析図形を
有する、(Ｒ)−７−アセチル−５−(４−アミノフェニ
ル)−８,９−ジヒドロ−８−メチル−７Ｈ−１,３−ジ
オキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピンの物理的
形態を提供する。本発明はまた、この形態を製造するた
めの方法、それを含む医薬組成物、およびそれを使用す
る方法も提供する。
【０００４】(Ｒ)−７−アセチル−５−(４−アミノフ
ェニル)−８,９−ジヒドロ−８−メチル−７Ｈ−１,３
−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピンは、
多形性であることが分かった。
ェニル)−８,９−ジヒドロ−８−メチル−７Ｈ−１,３
−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピンは、
多形性であることが分かった。
【０００５】最初に発見された物理的形態の(Ｒ)−７−
アセチル−５−(４−アミノフェニル)−８,９−ジヒド
ロ−８−メチル−７Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−ｈ]
[２,３]ベンゾジアゼピンは、融点が約１６８〜１７２
℃であって、特徴的な間隔ｄが６.５７および５.２４Å
であるＸ線粉末回析図形を有していた。以下、この物理
的形態を（Ｉ）型と呼ぶ。この物理的形態は、エタノー
ル中、水素および触媒としてパラジウム−炭素を用い、
(Ｒ)−７−アセチル−８,９−ジヒドロ−８−メチル−
５−(４−ニトロフェニル)−７Ｈ−１,３−ジオキソロ
[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピンを還元した後、濾
過することで触媒を取り除き、エタノールを蒸発除去
し、残留物を５.７体積の水／エタノール(１：１)中で
還流しながら加熱した後、その結果得られる溶液を放冷
することにより製造されている。
アセチル−５−(４−アミノフェニル)−８,９−ジヒド
ロ−８−メチル−７Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−ｈ]
[２,３]ベンゾジアゼピンは、融点が約１６８〜１７２
℃であって、特徴的な間隔ｄが６.５７および５.２４Å
であるＸ線粉末回析図形を有していた。以下、この物理
的形態を（Ｉ）型と呼ぶ。この物理的形態は、エタノー
ル中、水素および触媒としてパラジウム−炭素を用い、
(Ｒ)−７−アセチル−８,９−ジヒドロ−８−メチル−
５−(４−ニトロフェニル)−７Ｈ−１,３−ジオキソロ
[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピンを還元した後、濾
過することで触媒を取り除き、エタノールを蒸発除去
し、残留物を５.７体積の水／エタノール(１：１)中で
還流しながら加熱した後、その結果得られる溶液を放冷
することにより製造されている。
【０００６】驚いたことに、水素およびパラジウム−炭
素の代わりにギ酸アンモニウムおよびパラジウム−炭素
を用いることにより、（Ｉ）型を製造するのに利用され
る方法を変更すると、(Ｒ)−７−アセチル−５−(４−
アミノフェニル)−８,９−ジヒドロ−８−メチル−７Ｈ
−１,３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼ
ピンの新しい物理的形態［以下、（II）型と呼ぶ］が得
られた。従って、（II）型は、エタノール中、ギ酸アン
モニウムおよび触媒としてパラジウム−炭素を用い、
(Ｒ)−７−アセチル−８,９−ジヒドロ−８−メチル−
５−(４−ニトロフェニル)−７Ｈ−１,３−ジオキソロ
[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピンを還元した後、濾
過することで触媒を取り除き、エタノールを蒸発除去
し、残留物を６体積の水／エタノール(１：１)中で還流
しながら加熱して、その結果得られる溶液を放冷するこ
とにより製造されている。（II）型は、特徴的な間隔ｄ
が１３.１２および５.０１ÅであるＸ線粉末回析図形を
有することが分かった。
素の代わりにギ酸アンモニウムおよびパラジウム−炭素
を用いることにより、（Ｉ）型を製造するのに利用され
る方法を変更すると、(Ｒ)−７−アセチル−５−(４−
アミノフェニル)−８,９−ジヒドロ−８−メチル−７Ｈ
−１,３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼ
ピンの新しい物理的形態［以下、（II）型と呼ぶ］が得
られた。従って、（II）型は、エタノール中、ギ酸アン
モニウムおよび触媒としてパラジウム−炭素を用い、
(Ｒ)−７−アセチル−８,９−ジヒドロ−８−メチル−
５−(４−ニトロフェニル)−７Ｈ−１,３−ジオキソロ
[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピンを還元した後、濾
過することで触媒を取り除き、エタノールを蒸発除去
し、残留物を６体積の水／エタノール(１：１)中で還流
しながら加熱して、その結果得られる溶液を放冷するこ
とにより製造されている。（II）型は、特徴的な間隔ｄ
が１３.１２および５.０１ÅであるＸ線粉末回析図形を
有することが分かった。
【０００７】驚いたことに、ギ酸アンモニウムおよびパ
ラジウム−炭素の代わりにギ酸カリウムおよびパラジウ
ム−炭素を用いることにより、（II）型を製造するのに
利用される方法を変更すると、さらに別の物理的形態
［以下、（III）型と呼ぶ］が得られた。従って、（II
I）型は、エタノール中、ギ酸カリウムおよび触媒とし
てパラジウム−炭素を用い、(Ｒ)−７−アセチル−８,
９−ジヒドロ−８−メチル−５−(４−ニトロフェニル)
−７Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾ
ジアゼピンを還元した後、濾過することで触媒を取り除
き、エタノールを蒸発除去し、残留物を６体積の水／エ
タノール(１：１)中で還流しながら加熱して、その結果
得られる溶液を放冷することにより製造されている。
（III）型は、特徴的な間隔ｄが１０.６１、８.８３、
６.７８、５.８３、４.１３および３.７４ÅであるＸ線
粉末回析図形を有することが分かった。この物理的形態
は、同時係属特許出願の主題である(Ｘ９３８６Ｃを参
照)。
ラジウム−炭素の代わりにギ酸カリウムおよびパラジウ
ム−炭素を用いることにより、（II）型を製造するのに
利用される方法を変更すると、さらに別の物理的形態
［以下、（III）型と呼ぶ］が得られた。従って、（II
I）型は、エタノール中、ギ酸カリウムおよび触媒とし
てパラジウム−炭素を用い、(Ｒ)−７−アセチル−８,
９−ジヒドロ−８−メチル−５−(４−ニトロフェニル)
−７Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾ
ジアゼピンを還元した後、濾過することで触媒を取り除
き、エタノールを蒸発除去し、残留物を６体積の水／エ
タノール(１：１)中で還流しながら加熱して、その結果
得られる溶液を放冷することにより製造されている。
（III）型は、特徴的な間隔ｄが１０.６１、８.８３、
６.７８、５.８３、４.１３および３.７４ÅであるＸ線
粉末回析図形を有することが分かった。この物理的形態
は、同時係属特許出願の主題である(Ｘ９３８６Ｃを参
照)。
【０００８】驚いたことに、さらに別の物理的形態［以
下、（IV）型と呼ぶ］もまた見い出された。この型は、
（II）型を加熱した後に形成されることが初めに観察さ
れた。その後、（IV）型は、（III）型を製造するのに
利用される方法を変更することにより、特に結晶化工程
で使用する水／エタノールの体積比を増大することによ
り直接製造できることが分かった。従って、（IV）型
は、エタノール中、ギ酸カリウムおよび触媒としてパラ
ジウム−炭素を用い、(Ｒ)−７−アセチル−８,９−ジ
ヒドロ−８−メチル−５−(４−ニトロフェニル)−７Ｈ
−１,３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼ
ピンを還元した後、濾過することで触媒を取り除き、エ
タノールを蒸発除去し、残留物を８体積の水／エタノー
ル(５：３)または７体積の水／エタノール(４：３)中で
還流しながら加熱し、所望により７０〜８０℃で（IV）
型の結晶を種晶添加して、その結果得られる混合物を放
冷することにより製造されている。（IV）型は、特徴的
な間隔ｄが１２.７８、９.４８、８.９９、８.６４、
８.２３、６.３９、６.２７、５.７３、４.０１および
３.９６ÅであるＸ線粉末回析図形を有することが分か
った。この物理的形態は、本発明の一態様として提供さ
れる。
下、（IV）型と呼ぶ］もまた見い出された。この型は、
（II）型を加熱した後に形成されることが初めに観察さ
れた。その後、（IV）型は、（III）型を製造するのに
利用される方法を変更することにより、特に結晶化工程
で使用する水／エタノールの体積比を増大することによ
り直接製造できることが分かった。従って、（IV）型
は、エタノール中、ギ酸カリウムおよび触媒としてパラ
ジウム−炭素を用い、(Ｒ)−７−アセチル−８,９−ジ
ヒドロ−８−メチル−５−(４−ニトロフェニル)−７Ｈ
−１,３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼ
ピンを還元した後、濾過することで触媒を取り除き、エ
タノールを蒸発除去し、残留物を８体積の水／エタノー
ル(５：３)または７体積の水／エタノール(４：３)中で
還流しながら加熱し、所望により７０〜８０℃で（IV）
型の結晶を種晶添加して、その結果得られる混合物を放
冷することにより製造されている。（IV）型は、特徴的
な間隔ｄが１２.７８、９.４８、８.９９、８.６４、
８.２３、６.３９、６.２７、５.７３、４.０１および
３.９６ÅであるＸ線粉末回析図形を有することが分か
った。この物理的形態は、本発明の一態様として提供さ
れる。
【０００９】（Ｉ）型には、幾つかの不利な特性がある
ことが分かった。特に、（Ｉ）型は、撹拌したり移した
りするのが困難である濃厚なスラリーとして結晶析出す
ることが分かった。その濾過時間は、大規模生産には許
容し難いほど長いことが分かり、また濾過された湿った
ケーキに対する乾燥時間もまた長い。さらに、（Ｉ）型
は、熱に不安定であることが分かり、（IV）型、また時
には、さらに別の物理的形態［以下、（Ｖ）型と呼ぶ］
に転換することが分かった。（Ｖ）型は、特徴的な面間
隔ｄが６.１２、５.９４および５.４８ÅであるＸ線粉
末回析図形を有することが分かった。（Ｖ）型は、示差
走査熱量法を行うと多相転移を示す。
ことが分かった。特に、（Ｉ）型は、撹拌したり移した
りするのが困難である濃厚なスラリーとして結晶析出す
ることが分かった。その濾過時間は、大規模生産には許
容し難いほど長いことが分かり、また濾過された湿った
ケーキに対する乾燥時間もまた長い。さらに、（Ｉ）型
は、熱に不安定であることが分かり、（IV）型、また時
には、さらに別の物理的形態［以下、（Ｖ）型と呼ぶ］
に転換することが分かった。（Ｖ）型は、特徴的な面間
隔ｄが６.１２、５.９４および５.４８ÅであるＸ線粉
末回析図形を有することが分かった。（Ｖ）型は、示差
走査熱量法を行うと多相転移を示す。
【００１０】（II）型は、容易に濾過することのできる
撹拌可能な懸濁液として結晶析出することが分かった。
しかし、（II）型は、徐々に乾燥して、結晶化溶媒を保
有することが分かっている。（Ｉ）型と同様、（II）型
は、（IV）型に転換するという点から熱に不安定である
ことが分かった。
撹拌可能な懸濁液として結晶析出することが分かった。
しかし、（II）型は、徐々に乾燥して、結晶化溶媒を保
有することが分かっている。（Ｉ）型と同様、（II）型
は、（IV）型に転換するという点から熱に不安定である
ことが分かった。
【００１１】（III）型は、容易に濾過して乾燥させる
ことのできる撹拌可能な懸濁液として結晶析出すること
が分かった。（III）型はまた、熱に安定であることも
分かった。
ことのできる撹拌可能な懸濁液として結晶析出すること
が分かった。（III）型はまた、熱に安定であることも
分かった。
【００１２】（IV）型もまた、容易に濾過して乾燥させ
ることのできる撹拌可能な懸濁液として結晶析出するこ
とも分かった。（III）型と同様、（IV）型もまた、熱
に安定であることも分かった。
ることのできる撹拌可能な懸濁液として結晶析出するこ
とも分かった。（III）型と同様、（IV）型もまた、熱
に安定であることも分かった。
【００１３】（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）および
（Ｖ）型は各々、Ｘ線回析、13Ｃ 固体ＮＭＲ分光法お
よび示差走査熱量法により特徴付けられている。多くの
様々な試料を用い、示差走査熱量法により得られた一般
的範囲と合わせて((III)および(IV)型に対してのみ)、
使用した技法、および各々の型の試料に対して測定され
た物理的特性を以下に示す。
（Ｖ）型は各々、Ｘ線回析、13Ｃ 固体ＮＭＲ分光法お
よび示差走査熱量法により特徴付けられている。多くの
様々な試料を用い、示差走査熱量法により得られた一般
的範囲と合わせて((III)および(IV)型に対してのみ)、
使用した技法、および各々の型の試料に対して測定され
た物理的特性を以下に示す。
【００１４】Ｘ線回析(ＸＲＤ)図形は、５０kＶおよび
４０mＡのチューブ負荷(tube load)で操作するＣu Ｋα
(λ＝１.５４０５６Å)源を備えた、シーメンス(Ｓieme
ns)のＤ５０００ Ｘ線回析計で得られた。データは、ケ
ヴェックス(Ｋevex)の固体検出器で集めた。各々の試料
は、０.０３゜の段階的大きさおよび２秒／段階の最大走
査速度で４から３５゜２θの間に走査した。
４０mＡのチューブ負荷(tube load)で操作するＣu Ｋα
(λ＝１.５４０５６Å)源を備えた、シーメンス(Ｓieme
ns)のＤ５０００ Ｘ線回析計で得られた。データは、ケ
ヴェックス(Ｋevex)の固体検出器で集めた。各々の試料
は、０.０３゜の段階的大きさおよび２秒／段階の最大走
査速度で４から３５゜２θの間に走査した。
【００１５】示差走査熱量法(ＤＳＣ)測定は、セイコー
(Ｓeiko)の示差走査熱量計で行った。アルミニウム皿に
密封した試料(２〜５mg)を１０℃／分の割合で室温(２
５℃)から少なくとも２００℃まで加熱した。
(Ｓeiko)の示差走査熱量計で行った。アルミニウム皿に
密封した試料(２〜５mg)を１０℃／分の割合で室温(２
５℃)から少なくとも２００℃まで加熱した。
【００１６】13Ｃ 交差分極／マジック角度回転(ＣＰ／
ＭＡＳ)ＮＭＲスペクトルは、１００.５７７ＭＨzの炭
素振動数で操作する、完全な固体付属品およびヴァリア
ン(Ｖarian)の５または７mm ＶＴ ＣＰ／ＭＡＳプロー
ブを備えた、ヴァリアン・ユニティ(Ｖarian Ｕnity)の
４００ＭＨz 分光計を用いて得られた。典型的な測定条
件は、以下の通りであった：９０(deg) 陽子ｒ.ｆ.パル
ス ５.０ms、接触時間１〜２ms、パルス反復時間 ５
ｓ、ＭＡＳ振動数 ７kＨz、分光幅 ５０kＨz、および獲
得時間(acquisition time) ５０ms。化学シフトは、試
料置換によるヘキサメチルベンゼンのＣＨ3基(δ＝１
７.３ppm)を基準とした。
ＭＡＳ)ＮＭＲスペクトルは、１００.５７７ＭＨzの炭
素振動数で操作する、完全な固体付属品およびヴァリア
ン(Ｖarian)の５または７mm ＶＴ ＣＰ／ＭＡＳプロー
ブを備えた、ヴァリアン・ユニティ(Ｖarian Ｕnity)の
４００ＭＨz 分光計を用いて得られた。典型的な測定条
件は、以下の通りであった：９０(deg) 陽子ｒ.ｆ.パル
ス ５.０ms、接触時間１〜２ms、パルス反復時間 ５
ｓ、ＭＡＳ振動数 ７kＨz、分光幅 ５０kＨz、および獲
得時間(acquisition time) ５０ms。化学シフトは、試
料置換によるヘキサメチルベンゼンのＣＨ3基(δ＝１
７.３ppm)を基準とした。
【００１７】〈（Ｉ）型〉
ＤＳＣ：１７１.５℃で大きい吸熱、２０７.４℃で小さ
い吸熱。 ＸＲＤ：間 隔、ｄ（Å） 相 対 強 度 １７.３０ １００ １２.２８ ３４ ７.７６ ７１ ６.５７ ３７ ５.２４ ３５ ４.８１ ９４ ４.３４ ３０ ４.２１ ２９ ４.０９ １９ ３.９８ １４ ３.６２ １８ ２.８５ １２
い吸熱。 ＸＲＤ：間 隔、ｄ（Å） 相 対 強 度 １７.３０ １００ １２.２８ ３４ ７.７６ ７１ ６.５７ ３７ ５.２４ ３５ ４.８１ ９４ ４.３４ ３０ ４.２１ ２９ ４.０９ １９ ３.９８ １４ ３.６２ １８ ２.８５ １２
【００１８】〈（II）型〉
ＤＳＣ：８５.２℃で吸熱、９１.４℃で発熱、１９２.
３℃で吸熱。 ＸＲＤ：間 隔、ｄ（Å） 相 対 強 度 １３.１２ １００ ９.７２ ２３ ６.７３ ３７ ６.６１ ６０ ５.２５ ２８ ５.０１ ９４ ４.８９ ７０ ４.７５ ４１ ４.２４ ２８ ３.７４ ２５
３℃で吸熱。 ＸＲＤ：間 隔、ｄ（Å） 相 対 強 度 １３.１２ １００ ９.７２ ２３ ６.７３ ３７ ６.６１ ６０ ５.２５ ２８ ５.０１ ９４ ４.８９ ７０ ４.７５ ４１ ４.２４ ２８ ３.７４ ２５
【００１９】〈（III）型〉
ＤＳＣ：本試料に関しては、１９４.７℃で吸熱。他の
試料は、１９２〜１９５℃の温度範囲で吸熱を示すこと
が分かっている。 ＸＲＤ：間 隔、ｄ（Å） 相 対 強 度 １０.６１ ７８ ８.８３ ７３ ８.３３ １５ ７.８５ ９ ６.７８ １００ ５.８３ １７ ５.６８ ６ ５.３１ ２５ ５.１１ ６８ ４.９４ ６２ ４.７８ ２０ ４.５５ ５ ４.４１ ２５ ４.１３ ７１ ４.０７ １９ ３.９０ ２４ ３.７４ ４０ ３.５３ １６ ３.４２ １８ ３.３７ ２６ ３.２８ １１ ３.２１ ３０ ３.０２ ５ ２.８５ ７ ２.７８ ６
試料は、１９２〜１９５℃の温度範囲で吸熱を示すこと
が分かっている。 ＸＲＤ：間 隔、ｄ（Å） 相 対 強 度 １０.６１ ７８ ８.８３ ７３ ８.３３ １５ ７.８５ ９ ６.７８ １００ ５.８３ １７ ５.６８ ６ ５.３１ ２５ ５.１１ ６８ ４.９４ ６２ ４.７８ ２０ ４.５５ ５ ４.４１ ２５ ４.１３ ７１ ４.０７ １９ ３.９０ ２４ ３.７４ ４０ ３.５３ １６ ３.４２ １８ ３.３７ ２６ ３.２８ １１ ３.２１ ３０ ３.０２ ５ ２.８５ ７ ２.７８ ６
【００２０】〈（IV）型〉
ＤＳＣ：本試料に関しては、２０３.２℃で吸熱。他の
試料は、２０１〜２０７℃の温度範囲で吸熱を示すこと
が分かっている。 ＸＲＤ：間 隔、ｄ（Å） 相 対 強 度 １２.７８ １００ ９.４８ ２９ ８.９９ １７ ８.６４ ２３ ８.２３ ５９ ６.５３ ５８ ６.３９ １３ ６.２７ ２０ ５.７３ ３３ ５.３７ ４４ ５.２２ １４ ５.１８ １１ ５.１０ １５ ４.９５ ３２ ４.８９ ６１ ４.７５ １２ ４.５６ １０ ４.４１ ２９ ４.３２ ２０ ４.０１ ５３ ３.９６ ３５ ３.７７ ２２ ３.５９ ３１ ３.３９ １５ ３.１１ １９
試料は、２０１〜２０７℃の温度範囲で吸熱を示すこと
が分かっている。 ＸＲＤ：間 隔、ｄ（Å） 相 対 強 度 １２.７８ １００ ９.４８ ２９ ８.９９ １７ ８.６４ ２３ ８.２３ ５９ ６.５３ ５８ ６.３９ １３ ６.２７ ２０ ５.７３ ３３ ５.３７ ４４ ５.２２ １４ ５.１８ １１ ５.１０ １５ ４.９５ ３２ ４.８９ ６１ ４.７５ １２ ４.５６ １０ ４.４１ ２９ ４.３２ ２０ ４.０１ ５３ ３.９６ ３５ ３.７７ ２２ ３.５９ ３１ ３.３９ １５ ３.１１ １９
【００２１】〈（Ｖ）型〉
ＤＳＣ：１７０.６℃で吸熱、１７７.３℃で発熱、２０
６.２℃で吸熱。 ＸＲＤ：間 隔、ｄ（Å） 相 対 強 度 １７.３７ ５１ １２.２９ ２１ ７.７５ ２９ ６.７９ ３２ ６.１２ １３ ５.９４ １４ ５.４８ １５ ５.３４ ２４ ４.８９ ８２ ４.３３ １００ ４.２６ ５０ ４.０８ ３４ ４.０２ ２０ ３.６５ ２１ ２.８６ １３
６.２℃で吸熱。 ＸＲＤ：間 隔、ｄ（Å） 相 対 強 度 １７.３７ ５１ １２.２９ ２１ ７.７５ ２９ ６.７９ ３２ ６.１２ １３ ５.９４ １４ ５.４８ １５ ５.３４ ２４ ４.８９ ８２ ４.３３ １００ ４.２６ ５０ ４.０８ ３４ ４.０２ ２０ ３.６５ ２１ ２.８６ １３
【００２２】
〈表 １〉 溶液および固体13Ｃ ＮＭＲ化学シフトデータ
（Ｉ）型 （II）型 （III）型 （IV）型 （Ｖ）型
１７６.４ １７３.７ １７５.４ １７４.１，１７６.３ １７５.３
１２８.６ １２６.９ １２６.３ １２７.５，１２９.４ １４８.５
１１５.９ １５０.４ １０９.４ １１４.１ １４９.４
１４８.９ １４７.６ １１６.１ １１６.３ １４６.７
１４６.３ １３４.５ １４９.９ １４８.０，１５０.２ １３５.４
１３６.４ １２３.３ １４６.０ １４６.４ １３６.７
１２３.９ １２９.２ １３５.９ １３６.１ １５１.１
１３１.７ １３５.８ １２４.３ １２４.７ １５４.３
１５４.５ １５２.１ １２９.１ １３１.２，１３３.６ １５５.１
１６８.４ １７０.７ １３２.８ １５２.７ １６３.０
２２.２ ２２.２ １５３.５ １６７.７，１６９.７ １６７.２
１８.６ １８.３ １７１.４ ２３.２， ２３.７ ２０.６
２４.３ １８.５， １９.２ １９.１
１９.４ １７.４
【００２３】一態様により、本発明は、（IV）型の製造
方法であって、 ａ）式（VII）：
方法であって、 ａ）式（VII）：
【化３】
［式中、Ｍsはメタンスルホニルであり、Ｒはメチルで
あり、Ｘはアセチルであって、Ａrylはp−ニトロフェニ
ルである］で示される化合物を苛性ソーダと反応させ
て、式（Ｉ）：
あり、Ｘはアセチルであって、Ａrylはp−ニトロフェニ
ルである］で示される化合物を苛性ソーダと反応させ
て、式（Ｉ）：
【化４】
［式中、Ｒはメチルであり、Ｘはアセチルであって、Ａ
rylはp−ニトロフェニルである］で示される化合物を
得、 ｂ）触媒としてパラジウム−炭素の存在下、ギ酸カリウ
ムを用い、式（Ｉ）で示される化合物のp−ニトロフェ
ニル基をアニリン基に還元して、式（Ｉ）で示され、式
中、Ａrylがp−アミノフェニルである化合物を得て、 ｃ）エタノール１体積につき水の体積数が少なくとも
１.１／１.０である水とエタノールとの混合物から、式
（Ｉ）で示され、式中、Ａrylがp−アミノフェニルであ
る化合物を結晶化する、 ことからなる製造方法を提供する。
rylはp−ニトロフェニルである］で示される化合物を
得、 ｂ）触媒としてパラジウム−炭素の存在下、ギ酸カリウ
ムを用い、式（Ｉ）で示される化合物のp−ニトロフェ
ニル基をアニリン基に還元して、式（Ｉ）で示され、式
中、Ａrylがp−アミノフェニルである化合物を得て、 ｃ）エタノール１体積につき水の体積数が少なくとも
１.１／１.０である水とエタノールとの混合物から、式
（Ｉ）で示され、式中、Ａrylがp−アミノフェニルであ
る化合物を結晶化する、 ことからなる製造方法を提供する。
【００２４】該方法の工程（ａ）は、０〜１００℃の温
度範囲で好都合に行われる。適当な溶媒には、メタノー
ルまたはエタノールといったようなアルカノール、およ
びテトラヒドロフランのようなエーテルが包含される。
度範囲で好都合に行われる。適当な溶媒には、メタノー
ルまたはエタノールといったようなアルカノール、およ
びテトラヒドロフランのようなエーテルが包含される。
【００２５】工程（ｃ）では、エタノール１体積につき
水の体積数が、好ましくは１.１５〜２.０、さらに好ま
しくは１.２〜１.８体積の範囲である。
水の体積数が、好ましくは１.１５〜２.０、さらに好ま
しくは１.２〜１.８体積の範囲である。
【００２６】一般式（VII）で示される化合物は、メチ
レンジオキシフェニルケトン誘導体から出発する多段階
方法により製造することができる。この方法は、 ａ）式（II）：
レンジオキシフェニルケトン誘導体から出発する多段階
方法により製造することができる。この方法は、 ａ）式（II）：
【化５】
［式中、Ｒはメチルである］を有する化合物をある量与
えて、 ｂ）式（II）で示される化合物を不斉還元して、式（II
I）：
えて、 ｂ）式（II）で示される化合物を不斉還元して、式（II
I）：
【化６】
を有する化合物を得、
ｃ）式（III）で示される化合物を式 Ａryl.ＣＨＯで示
されるp−ニトロベンズアルデヒド化合物と反応させ
て、式（IV）：
されるp−ニトロベンズアルデヒド化合物と反応させ
て、式（IV）：
【化７】
を有するイソクロマン化合物を得、
ｄ）式（IV）で示される化合物を酸化剤と反応させて、
式（Ｖ）：
式（Ｖ）：
【化８】
で示される化合物を得、
ｅ）式（Ｖ）で示される化合物を酢酸ヒドラジドと反応
させて、式（VI）：
させて、式（VI）：
【化９】
で示される化合物を得て、
ｆ）式（VI）で示される化合物を塩化メタンスルホニル
および第三級アミンと反応させて、式（VII）で示され
る化合物を形成する、ことからなる。
および第三級アミンと反応させて、式（VII）で示され
る化合物を形成する、ことからなる。
【００２７】好ましい方法は、初期にケトンのアルコー
ルへのキラル還元を伴う。ヒドラジン試薬を導入し、環
を開いて必要な窒素成分を加える前に、多段階方法にお
いて置換基を加えて、ベンゾ−縮合ピラン環を閉じる。
最終的には、強塩基を加えることで第２環を閉じ、その
化合物を還元して、所望の化合物を形成する。
ルへのキラル還元を伴う。ヒドラジン試薬を導入し、環
を開いて必要な窒素成分を加える前に、多段階方法にお
いて置換基を加えて、ベンゾ−縮合ピラン環を閉じる。
最終的には、強塩基を加えることで第２環を閉じ、その
化合物を還元して、所望の化合物を形成する。
【００２８】最も好ましくは、キラル還元工程が式
（Ｉ）で示される化合物のケトンからの合成における最
初の工程である。キラル還元は、特定の化学的なものを
使用することにより、また好ましくは、以下に開示する
ような生物学的薬剤を使用することにより行うことがで
きる。該方法では初期に立体化学を固定することが有利
であって、後の工程を鏡像異性体として比較的純粋な物
質で行えるようにする。このことは、処理量および鏡像
異性体純度の両方を増大する。
（Ｉ）で示される化合物のケトンからの合成における最
初の工程である。キラル還元は、特定の化学的なものを
使用することにより、また好ましくは、以下に開示する
ような生物学的薬剤を使用することにより行うことがで
きる。該方法では初期に立体化学を固定することが有利
であって、後の工程を鏡像異性体として比較的純粋な物
質で行えるようにする。このことは、処理量および鏡像
異性体純度の両方を増大する。
【００２９】該方法の最初の工程は、３,４−メチレン
ジオキシフェニルアセトンのキラル還元を伴って、鏡像
異性体として実質的に純粋な１,２−メチレンジオキシ
ベンゼンのアルコール誘導体を製造する。好ましくは、
形成する鏡像異性体が該アルコールのＳまたは（＋）立
体異性体である。
ジオキシフェニルアセトンのキラル還元を伴って、鏡像
異性体として実質的に純粋な１,２−メチレンジオキシ
ベンゼンのアルコール誘導体を製造する。好ましくは、
形成する鏡像異性体が該アルコールのＳまたは（＋）立
体異性体である。
【００３０】あるいはまた、その最初の工程は、１,２
−メチレンジオキシベンゼンのハロ誘導体と鏡像異性体
に富むエポキシドとの結合を伴い得る。このことはま
た、鏡像異性体として非常に富む１,２−メチレンジオ
キシベンゼンのアルコール誘導体の産生を引き起こす結
果となる。
−メチレンジオキシベンゼンのハロ誘導体と鏡像異性体
に富むエポキシドとの結合を伴い得る。このことはま
た、鏡像異性体として非常に富む１,２−メチレンジオ
キシベンゼンのアルコール誘導体の産生を引き起こす結
果となる。
【００３１】キラル還元の最初の工程を行うのに使用す
る物質は、化学的なものまたは好ましくは生物学なもの
のいずれかであり得る。生物学的薬剤の場合、好ましい
薬剤は還元酵素であり、最も好ましくはジゴサッカロミ
セス(Ｚygosaccharomyces)群から得られる酵母である。
使用することのできる他の生物学的薬剤には、以下のも
のが包含される：ピヒア・フェルメンタンス(Ｐichia f
ermentans)、エンドマイコプシス・フィブリゲラ(Ｅndo
mycopsis fibuligera)、ネマトスポラ・コリリ(Ｎemato
spora coryli)、サッカロミセス・スピリトゥス(Ｓacch
aromyces sp.)、カンジダ・ファマタ(Ｃandida famat
a)、サッカロミセス・パストリアナス、サッカロミセス
・セレビシェ、サッカロミセス・ウヴァルム(Ｓaccharo
myces uvarum)、カンジダ・ユチリス、サッカロミセス
・グロボサス(Ｓaccharomyces globosus)、クリュヴェ
ロミセス・ドブザンスク(Ｋluyveromyces dobzhansk)、
クリュヴェロミセス・ラクティス(Ｋluyveromyces lact
is)、カンジダ・アルビカンス、パン酵母、ジゴサッカ
ロミセス・ルキシ(Ｚygosaccharomyces rouxii)、ラク
トバシルス・アシドフィルス(Ｌactobacillus acidophi
lus)、アウレオバシジウム・プルランス、モルチエレラ
・イサベリナ(Ｍortierella isabellina)、リゾプス・
オリゼ、クレッケラ・ヤヴァニカ(Ｋloeckera javanic
a)、ハンセニアスポラ・ヴァルビエンシス(Ｈanseniasp
ora valbyensis)、オクトスポロミセス・オクトスポリ
(Ｏctosporomyces octospori)、カンジダ・ギリエルモ
ンディ(Ｃandida guilliermondi)、カンジダ・パロプシ
ロシス、カンジダ・トロピカリス、トルロプシス・タボ
アダエ(Ｔorulopsis taboadae)、トルロプシス・エタノ
リトレランス(Ｔorulopsis ethanolitolerans)、トルロ
プシス・プタルミガニ(Ｔorulopsis ptarmiganii)、ト
ルロプシス・ソノレンシス(Ｔorulopsis sonorensis)、
トリゴノプシス・ヴァリアビリス(Ｔrigonopsis variab
ilis)、トルロプシス・エノキ(Ｔorulopsis enokii)、
トルロプシス・メタノテルモ(Ｔorulopsis methanother
mo)、ＳＡＦ インスタント酵母(instant yeast)、アッ
シュランド不活性酵母(ashland yeast intact.)、カン
ジダ・ボイディニ(Ｃandida boidinii)、カンジダ・ブ
ランキ(Ｃandida blankii)およびレッド・スター(Ｒed
Ｓtar)酵母。
る物質は、化学的なものまたは好ましくは生物学なもの
のいずれかであり得る。生物学的薬剤の場合、好ましい
薬剤は還元酵素であり、最も好ましくはジゴサッカロミ
セス(Ｚygosaccharomyces)群から得られる酵母である。
使用することのできる他の生物学的薬剤には、以下のも
のが包含される：ピヒア・フェルメンタンス(Ｐichia f
ermentans)、エンドマイコプシス・フィブリゲラ(Ｅndo
mycopsis fibuligera)、ネマトスポラ・コリリ(Ｎemato
spora coryli)、サッカロミセス・スピリトゥス(Ｓacch
aromyces sp.)、カンジダ・ファマタ(Ｃandida famat
a)、サッカロミセス・パストリアナス、サッカロミセス
・セレビシェ、サッカロミセス・ウヴァルム(Ｓaccharo
myces uvarum)、カンジダ・ユチリス、サッカロミセス
・グロボサス(Ｓaccharomyces globosus)、クリュヴェ
ロミセス・ドブザンスク(Ｋluyveromyces dobzhansk)、
クリュヴェロミセス・ラクティス(Ｋluyveromyces lact
is)、カンジダ・アルビカンス、パン酵母、ジゴサッカ
ロミセス・ルキシ(Ｚygosaccharomyces rouxii)、ラク
トバシルス・アシドフィルス(Ｌactobacillus acidophi
lus)、アウレオバシジウム・プルランス、モルチエレラ
・イサベリナ(Ｍortierella isabellina)、リゾプス・
オリゼ、クレッケラ・ヤヴァニカ(Ｋloeckera javanic
a)、ハンセニアスポラ・ヴァルビエンシス(Ｈanseniasp
ora valbyensis)、オクトスポロミセス・オクトスポリ
(Ｏctosporomyces octospori)、カンジダ・ギリエルモ
ンディ(Ｃandida guilliermondi)、カンジダ・パロプシ
ロシス、カンジダ・トロピカリス、トルロプシス・タボ
アダエ(Ｔorulopsis taboadae)、トルロプシス・エタノ
リトレランス(Ｔorulopsis ethanolitolerans)、トルロ
プシス・プタルミガニ(Ｔorulopsis ptarmiganii)、ト
ルロプシス・ソノレンシス(Ｔorulopsis sonorensis)、
トリゴノプシス・ヴァリアビリス(Ｔrigonopsis variab
ilis)、トルロプシス・エノキ(Ｔorulopsis enokii)、
トルロプシス・メタノテルモ(Ｔorulopsis methanother
mo)、ＳＡＦ インスタント酵母(instant yeast)、アッ
シュランド不活性酵母(ashland yeast intact.)、カン
ジダ・ボイディニ(Ｃandida boidinii)、カンジダ・ブ
ランキ(Ｃandida blankii)およびレッド・スター(Ｒed
Ｓtar)酵母。
【００３２】最初の工程において形成する所望の中間体
は、１,２−メチレンジオキシベンゼンのアルコール置
換同族体であり、最も好ましい同族体は、(Ｓ)−α−メ
チル−１,３−ベンゾジオキソール−５−エタノールか
らなる。
は、１,２−メチレンジオキシベンゼンのアルコール置
換同族体であり、最も好ましい同族体は、(Ｓ)−α−メ
チル−１,３−ベンゾジオキソール−５−エタノールか
らなる。
【００３３】次いで、最初の工程において形成した所望
の中間体に、ベンゾジアゼピン炭素成分のコンバージェ
ント融合(convergent fusion)を与えるピクテ−スペン
グラー反応を起こさせる。好ましい選択試薬は、p−ニ
トロベンズアルデヒドであるが、アセタールのような当
業者に知られている他の試薬を使用することができる。
好ましい中間体は、ジヒドロベンゾピランであり、最も
好ましい化合物は、７,８−ジヒドロ−７−メチル−５
−(４−ニトロフェニル)−５Ｈ−１,３−ジオキソロ−
ベンゾ[ｂ]ピランである。
の中間体に、ベンゾジアゼピン炭素成分のコンバージェ
ント融合(convergent fusion)を与えるピクテ−スペン
グラー反応を起こさせる。好ましい選択試薬は、p−ニ
トロベンズアルデヒドであるが、アセタールのような当
業者に知られている他の試薬を使用することができる。
好ましい中間体は、ジヒドロベンゾピランであり、最も
好ましい化合物は、７,８−ジヒドロ−７−メチル−５
−(４−ニトロフェニル)−５Ｈ−１,３−ジオキソロ−
ベンゾ[ｂ]ピランである。
【００３４】次いで、そのジヒドロベンゾピラン同族体
をＣ５位で酸化して、一般式（Ｖ）：
をＣ５位で酸化して、一般式（Ｖ）：
【化１０】
で示されるヘミケタール誘導体を得る。
【００３５】好ましい酸化剤には、過マンガン酸カリウ
ム、ＤＤＱ(２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４
−ベンゾキノン)または他のもの包含され、最も好まし
い薬剤は、水酸化ナトリウムと空気との組合わせであ
る。
ム、ＤＤＱ(２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４
−ベンゾキノン)または他のもの包含され、最も好まし
い薬剤は、水酸化ナトリウムと空気との組合わせであ
る。
【００３６】次いで、ヒドラゾン中間体を形成するた
め、そのＣ５−ヘミケタールを酸の存在下に酢酸ヒドラ
ジドと反応させる。この工程では、ベンゾピラン環が開
いて、ヒドラゾン成分がＣ５の炭素に結合する。その反
応は、還流している芳香族またはプロトン性溶媒中で好
都合に行われ、好ましいヒドラゾンは、一般式（VI）:
め、そのＣ５−ヘミケタールを酸の存在下に酢酸ヒドラ
ジドと反応させる。この工程では、ベンゾピラン環が開
いて、ヒドラゾン成分がＣ５の炭素に結合する。その反
応は、還流している芳香族またはプロトン性溶媒中で好
都合に行われ、好ましいヒドラゾンは、一般式（VI）:
【化１１】
［式中、ＲはＣＨ3であり、Ｘはアセチルであって、Ａr
ylはp−ニトロフェニルである］で示されるものであ
る。
ylはp−ニトロフェニルである］で示されるものであ
る。
【００３７】該方法は、以下の反応式で要約することが
できる。 〈反応式（Ｉ）〉
できる。 〈反応式（Ｉ）〉
【化１２】
【００３８】反応式（Ｉ）において、該方法の最初の工
程は、ケトンを所望のアルコールに還元するために、生
物試薬、好ましくはジゴサッカロミセス・ルキシの添加
を伴う。ＡＤ−７、ＸＡＤ−７、ＨＰ２ＭＧＬ(Ｒohm
＆ Ｈaas社製の架橋ポリメタクリレート)、ＨＰ２０(ポ
リスチレン)、またはＳＰ２０７(Ｍitsubishi社製の臭
素化ポリスチレン)といったような吸着剤樹脂の適当な
量を反応混合物に添加して、該生物の死を防いだり、形
成された場合、アルコールを吸着させてもよい。他の同
様な樹脂もまた使用することができる。
程は、ケトンを所望のアルコールに還元するために、生
物試薬、好ましくはジゴサッカロミセス・ルキシの添加
を伴う。ＡＤ−７、ＸＡＤ−７、ＨＰ２ＭＧＬ(Ｒohm
＆ Ｈaas社製の架橋ポリメタクリレート)、ＨＰ２０(ポ
リスチレン)、またはＳＰ２０７(Ｍitsubishi社製の臭
素化ポリスチレン)といったような吸着剤樹脂の適当な
量を反応混合物に添加して、該生物の死を防いだり、形
成された場合、アルコールを吸着させてもよい。他の同
様な樹脂もまた使用することができる。
【００３９】〈反応式（II）〉
【化１３】
【００４０】反応式（II）において、該方法の最初の工
程は、４−ブロモ−１,２−(メチレンジオキシ)ベンゼ
ンのようなハロゲン化アリール誘導体のアルカリ金属炭
化水素(sec−ブチルリチウムが好ましい)および鏡像異
性体として純粋なエポキシドとの反応を伴う。あるいは
また、ハロゲン化アリールは、最初、マグネシウムとの
反応によりグリニャール試薬に転換した後、触媒として
ヨウ化銅(Ｉ)の存在下、鏡像異性体として純粋なエポキ
シドと反応させる。(Ｓ)−(−)−プロピレンオキシドが
好ましい。反応式（Ｉ）と反応式（II）の両方におい
て、その目標は、出来るだけ初期にベンゾジアゼピン環
のＣ８原子の立体化学を固定することである。両方の反
応式でこの目標を達成するのが観察され、鏡像異性体に
富む(ee)アルコールが９８％の純度範囲で形成する。
程は、４−ブロモ−１,２−(メチレンジオキシ)ベンゼ
ンのようなハロゲン化アリール誘導体のアルカリ金属炭
化水素(sec−ブチルリチウムが好ましい)および鏡像異
性体として純粋なエポキシドとの反応を伴う。あるいは
また、ハロゲン化アリールは、最初、マグネシウムとの
反応によりグリニャール試薬に転換した後、触媒として
ヨウ化銅(Ｉ)の存在下、鏡像異性体として純粋なエポキ
シドと反応させる。(Ｓ)−(−)−プロピレンオキシドが
好ましい。反応式（Ｉ）と反応式（II）の両方におい
て、その目標は、出来るだけ初期にベンゾジアゼピン環
のＣ８原子の立体化学を固定することである。両方の反
応式でこの目標を達成するのが観察され、鏡像異性体に
富む(ee)アルコールが９８％の純度範囲で形成する。
【００４１】(Ｒ)−７−アセチル−５−(４−アミノフ
ェニル)−８,９−ジヒドロ−８−メチル−７Ｈ−１,３
−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピンは、
ＡＭＰＡ受容体に対する選択的な拮抗物質であることが
知られている。従って、さらに別の態様により、本発明
は、そのような治療を必要とする哺乳動物のＡＭＰＡ受
容体を遮断する薬剤を製造するための（IV）型の使用を
提供する。
ェニル)−８,９−ジヒドロ−８−メチル−７Ｈ−１,３
−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピンは、
ＡＭＰＡ受容体に対する選択的な拮抗物質であることが
知られている。従って、さらに別の態様により、本発明
は、そのような治療を必要とする哺乳動物のＡＭＰＡ受
容体を遮断する薬剤を製造するための（IV）型の使用を
提供する。
【００４２】様々な生理学的機能は、興奮性アミノ酸神
経伝達の過剰または不適当な刺激により影響を受けやす
いことが示されている。(Ｒ)−７−アセチル−５−(４
−アミノフェニル)−８,９−ジヒドロ−８−メチル−７
Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジア
ゼピンは、心臓バイパス手術および移植後の脳欠損、発
作、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周生期の低酸素症、
心拍停止および低血糖症誘発性のニューロン傷害といっ
たような急性神経系障害を包含する、こういった病態に
伴う哺乳動物の様々な神経系障害を治療する能力を有す
ると考えられている。該化合物は、アルツハイマー病、
ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、エイズ誘発
性痴呆、眼球傷害および網膜症、並びに特発性および薬
物誘発性パーキンソン病といったような、様々な慢性神
経系障害を治療する能力を有すると考えられている。本
発明はまた、これらの障害を治療するための薬剤を製造
するための（IV）型の使用も提供する。
経伝達の過剰または不適当な刺激により影響を受けやす
いことが示されている。(Ｒ)−７−アセチル−５−(４
−アミノフェニル)−８,９−ジヒドロ−８−メチル−７
Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジア
ゼピンは、心臓バイパス手術および移植後の脳欠損、発
作、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周生期の低酸素症、
心拍停止および低血糖症誘発性のニューロン傷害といっ
たような急性神経系障害を包含する、こういった病態に
伴う哺乳動物の様々な神経系障害を治療する能力を有す
ると考えられている。該化合物は、アルツハイマー病、
ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、エイズ誘発
性痴呆、眼球傷害および網膜症、並びに特発性および薬
物誘発性パーキンソン病といったような、様々な慢性神
経系障害を治療する能力を有すると考えられている。本
発明はまた、これらの障害を治療するための薬剤を製造
するための（IV）型の使用も提供する。
【００４３】該化合物はまた、筋痙縮、痙攣、片頭痛、
尿失禁、精神病、薬物耐性および隠とん、不安、嘔吐、
脳水腫、慢性疼痛、並びに遅発性ジスキネジアを含め、
グルタメート機能不全に伴う哺乳動物の様々な他の神経
系障害を治療する能力を有するとも考えられている。該
化合物はまた、鎮痛剤としても有用である。従って、本
発明はまた、これらの障害を治療する薬剤を製造するた
めの（IV）型の使用も提供する。
尿失禁、精神病、薬物耐性および隠とん、不安、嘔吐、
脳水腫、慢性疼痛、並びに遅発性ジスキネジアを含め、
グルタメート機能不全に伴う哺乳動物の様々な他の神経
系障害を治療する能力を有するとも考えられている。該
化合物はまた、鎮痛剤としても有用である。従って、本
発明はまた、これらの障害を治療する薬剤を製造するた
めの（IV）型の使用も提供する。
【００４４】本明細書中、「有効量」という用語は、Ａ
ＭＰＡ興奮性アミノ酸受容体を遮断することのできる
（IV）型の量を表すために使用する。本発明により投与
する化合物の個々の用量は勿論、投与する化合物、投与
経路、治療する個々の病態、および同様に考慮すべきこ
とを含め、実状を取り巻く個々の状況により決定され
る。該型は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉
内、または鼻腔内経路を含め、様々な経路により投与す
ることができる。あるいはまた、該型は、連続注入によ
り投与することができる。典型的な一日量には、本発明
の活性化合物が約０.０１mg／kg〜約３０mg／kg含まれ
る。好ましい一日量は、約０.０５mg／kg〜約２４mg／k
gであり、さらに好ましくは約０.１〜約２０mg／kgであ
る。
ＭＰＡ興奮性アミノ酸受容体を遮断することのできる
（IV）型の量を表すために使用する。本発明により投与
する化合物の個々の用量は勿論、投与する化合物、投与
経路、治療する個々の病態、および同様に考慮すべきこ
とを含め、実状を取り巻く個々の状況により決定され
る。該型は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉
内、または鼻腔内経路を含め、様々な経路により投与す
ることができる。あるいはまた、該型は、連続注入によ
り投与することができる。典型的な一日量には、本発明
の活性化合物が約０.０１mg／kg〜約３０mg／kg含まれ
る。好ましい一日量は、約０.０５mg／kg〜約２４mg／k
gであり、さらに好ましくは約０.１〜約２０mg／kgであ
る。
【００４５】（IV）型は一般に、医薬組成物で投与され
る。別の態様により、本発明は、（IV）型および製薬的
に許容し得る希釈剤または担体を含んでなる医薬組成物
を提供する。
る。別の態様により、本発明は、（IV）型および製薬的
に許容し得る希釈剤または担体を含んでなる医薬組成物
を提供する。
【００４６】本発明の組成物を製造する際には、通常、
活性成分を担体と混合するか、または担体で希釈する
か、もしくはカプセル、サシェ、紙、または他の容器の
形態にすることのできる担体内に充填する。担体が希釈
剤として働く場合、担体は活性成分に対してビヒクル、
賦形剤、または媒質として作用する固体、半固体、また
は液体物質であり得る。該組成物は、例えば、錠剤、丸
剤、粉末剤、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤、懸濁
剤、エアゾール剤、軟および硬ゼラチンカプセル剤、並
びに滅菌密封粉末剤の形態にすることができる。
活性成分を担体と混合するか、または担体で希釈する
か、もしくはカプセル、サシェ、紙、または他の容器の
形態にすることのできる担体内に充填する。担体が希釈
剤として働く場合、担体は活性成分に対してビヒクル、
賦形剤、または媒質として作用する固体、半固体、また
は液体物質であり得る。該組成物は、例えば、錠剤、丸
剤、粉末剤、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤、懸濁
剤、エアゾール剤、軟および硬ゼラチンカプセル剤、並
びに滅菌密封粉末剤の形態にすることができる。
【００４７】適当な担体、賦形剤、および希釈剤の幾つ
かの例には、ラクトース、デキストロース、スクロー
ス、ソルビトール、マンニトール、デンプン、ゴム、ア
ラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガ
カント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微晶質セルロー
ス、ポリビニルピロリドン、セルロース、メチルセルロ
ース、メチルおよびプロピルヒドロキシ安息香酸塩、タ
ルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油が包含され
る。該製剤はさらに、減摩剤、湿潤剤、乳化剤および懸
濁剤、保存剤、甘味料、または香料を包含し得る。本発
明の組成物は、患者に投与した後、活性成分を迅速に、
持続的に、または遅延して放出するよう、当業界で周知
の手順を利用して製剤化することができる。
かの例には、ラクトース、デキストロース、スクロー
ス、ソルビトール、マンニトール、デンプン、ゴム、ア
ラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガ
カント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微晶質セルロー
ス、ポリビニルピロリドン、セルロース、メチルセルロ
ース、メチルおよびプロピルヒドロキシ安息香酸塩、タ
ルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油が包含され
る。該製剤はさらに、減摩剤、湿潤剤、乳化剤および懸
濁剤、保存剤、甘味料、または香料を包含し得る。本発
明の組成物は、患者に投与した後、活性成分を迅速に、
持続的に、または遅延して放出するよう、当業界で周知
の手順を利用して製剤化することができる。
【００４８】該組成物は、単位用量形態に製剤化するの
が好ましく、各々の用量には、活性成分が約５〜約５０
００mg、さらに好ましくは約２５〜約３０００mg含まれ
る。最も好ましい単位用量形態には、活性成分が約１０
０〜約２０００mg含まれる。「単位用量形態」という用
語は、対象となるヒトや他の哺乳動物に対する単位的用
量として適当な、物理的に独立した単位を示し、各々の
単位には、適当な製薬的担体と共に、所望の治療効果が
得られるよう計算され、あらかじめ決定された量の活性
物質が含まれる。
が好ましく、各々の用量には、活性成分が約５〜約５０
００mg、さらに好ましくは約２５〜約３０００mg含まれ
る。最も好ましい単位用量形態には、活性成分が約１０
０〜約２０００mg含まれる。「単位用量形態」という用
語は、対象となるヒトや他の哺乳動物に対する単位的用
量として適当な、物理的に独立した単位を示し、各々の
単位には、適当な製薬的担体と共に、所望の治療効果が
得られるよう計算され、あらかじめ決定された量の活性
物質が含まれる。
【００４９】本発明を以下の実施例で説明する。
【００５０】〈実施例 １〉(Ｓ)−α−メチル−１,３−ベンゾジオキソール−５−
エタノールの合成 １当量の３,４−メチレンジオキシフェニルアセトン、
０.４５当量のリン酸二ナトリウム、０.０３当量のリン
酸、１２.５体積のＡＤ−７樹脂および５.８体積の水を
合わせて混合し、２０〜２５℃で１５〜６０分間撹拌し
た。２.２７当量のグルコースを添加して、ジゴサッカ
ロミセス・ルキシ ＡＴＣＣ １４４６２をケトン１ｇに
つき湿った細胞ペースト１.５ｇ量(これは、乾燥基準で
０.３７５ｇ／ｇ)を添加した。この混合物を水で２５体
積まで希釈した後、３３〜３５℃で８〜１６時間穏やか
に撹拌した。その混合物を１００メッシュ(〜１５０ミ
クロン)のステンレス鋼スクリーンで濾過し、２５体積
の水を４回に分けて、スクリーンに残った樹脂を洗浄し
た。次いで、樹脂に吸着された生成物を２５体積のアセ
トンで樹脂から脱着した。次いで、そのアセトン／生成
物溶液を減圧下にストリップ乾燥させて、標記中間体を
黄色の中粘度油状物質として得た。系中での収率は９７
〜１００％であった一方、単離した収率は８５〜９０％
であった。効力は８０〜９５％であって、ＥＥは１００
％である。
エタノールの合成 １当量の３,４−メチレンジオキシフェニルアセトン、
０.４５当量のリン酸二ナトリウム、０.０３当量のリン
酸、１２.５体積のＡＤ−７樹脂および５.８体積の水を
合わせて混合し、２０〜２５℃で１５〜６０分間撹拌し
た。２.２７当量のグルコースを添加して、ジゴサッカ
ロミセス・ルキシ ＡＴＣＣ １４４６２をケトン１ｇに
つき湿った細胞ペースト１.５ｇ量(これは、乾燥基準で
０.３７５ｇ／ｇ)を添加した。この混合物を水で２５体
積まで希釈した後、３３〜３５℃で８〜１６時間穏やか
に撹拌した。その混合物を１００メッシュ(〜１５０ミ
クロン)のステンレス鋼スクリーンで濾過し、２５体積
の水を４回に分けて、スクリーンに残った樹脂を洗浄し
た。次いで、樹脂に吸着された生成物を２５体積のアセ
トンで樹脂から脱着した。次いで、そのアセトン／生成
物溶液を減圧下にストリップ乾燥させて、標記中間体を
黄色の中粘度油状物質として得た。系中での収率は９７
〜１００％であった一方、単離した収率は８５〜９０％
であった。効力は８０〜９５％であって、ＥＥは１００
％である。
【００５１】〈実施例 ２〉(５ＲＳ,７Ｓ)−７,８−ジヒドロ−７−メチル−５−
(４−ニトロフェニル)−５Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,
５−ｇ][２]ベンゾピランの合成 上記中間体を４.６４体積のトルエンに溶解して、ハイ
フロで濾過し、１.５５体積のトルエンで洗浄した。１.
０５当量のp−ニトロベンズアルデヒドおよび１.０５当
量の濃塩酸を加え、その混合物を５５〜６５℃に加熱し
て、１時間撹拌した。次いで、溶媒交換を２５０mmＨg
で行い、トルエンを１２.４体積の９３％イソプロパノ
ール／７％ 水で置き換えた。この溶媒交換する間の体
積は１１〜１４体積まで変わり、最終体積は〜１１体積
であった。その混合物を０〜１０℃まで冷却して、１時
間撹拌した。針状の結晶生成物を濾過し、１.８５体積
のイソプロパノールで２回洗浄して、減圧下に５０〜６
０℃で乾燥させた。標記化合物の系中での収率は９５＋
％であった一方、単離した収率は８７〜９３％であっ
た。効力は９９＋％であって、ＥＥは１００％である。
(４−ニトロフェニル)−５Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,
５−ｇ][２]ベンゾピランの合成 上記中間体を４.６４体積のトルエンに溶解して、ハイ
フロで濾過し、１.５５体積のトルエンで洗浄した。１.
０５当量のp−ニトロベンズアルデヒドおよび１.０５当
量の濃塩酸を加え、その混合物を５５〜６５℃に加熱し
て、１時間撹拌した。次いで、溶媒交換を２５０mmＨg
で行い、トルエンを１２.４体積の９３％イソプロパノ
ール／７％ 水で置き換えた。この溶媒交換する間の体
積は１１〜１４体積まで変わり、最終体積は〜１１体積
であった。その混合物を０〜１０℃まで冷却して、１時
間撹拌した。針状の結晶生成物を濾過し、１.８５体積
のイソプロパノールで２回洗浄して、減圧下に５０〜６
０℃で乾燥させた。標記化合物の系中での収率は９５＋
％であった一方、単離した収率は８７〜９３％であっ
た。効力は９９＋％であって、ＥＥは１００％である。
【００５２】〈実施例 ３〉(Ｓ)−α−メチル−１,３−ベンゾジオキソール−５−
エタノールの別の合成 ４−ブロモ−１,２−(メチレンジオキシ)ベンゼン３.４
７ｇをテトラヒドロフラン１００mlに−７８℃で溶解し
た後、シクロヘキサン中の１.３Ｍ sec−ブチルリチウ
ム１３.９mlを３０分以内に加えて、ハロゲン化アリー
ルを消費させた。ＴＨＦ２ml中の(Ｓ)−(−)−プロピレ
ンオキシド１.００ｇを注射器で加えて、その溶液を４
５分間撹拌した。次いで、その溶液を２３℃まで１６時
間温めた。反応混合物を３Ｍ 塩化アンモニウム溶液に
注ぎ入れ、生成物を酢酸エチルで抽出することにより単
離した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、フロリジルを通して濾過して、回転蒸発することに
より濃縮した。残留した油状物質をシリカゲルクロマト
グラフィーにより精製し、ヘキサンとジエチルエーテル
との混合物(５０：５０)で溶離して、標記中間体１.４
０ｇ(４５％)を得た。 Ｐchem：[α]365 ＋１１７.２°（ｃ １.０，ＣＨＣ
l3） ＴＬＣ Ｒf＝０.２６（５０：５０ ヘキサン：エ
ーテル）；ＩＲ（ＣＨＣl3） ３５９８，３０１２，２
９７３，２８８７，１４９０，１２４９，１０４１c
m-1；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3） ｄ １４７.７５，１４
６.１９，１３２.２６，１２２.２７，１０９.６８，１
０８.３０；質量スペクトル ｍ／ｚ（ＦＤ，Ｍ+） １８
０； Ｃ10Ｈ12Ｏ3の分析：（計算値） Ｃ ６６.６５、Ｈ ６.
７１ （実験値） Ｃ ６６.４２、Ｈ ６.６６。
エタノールの別の合成 ４−ブロモ−１,２−(メチレンジオキシ)ベンゼン３.４
７ｇをテトラヒドロフラン１００mlに−７８℃で溶解し
た後、シクロヘキサン中の１.３Ｍ sec−ブチルリチウ
ム１３.９mlを３０分以内に加えて、ハロゲン化アリー
ルを消費させた。ＴＨＦ２ml中の(Ｓ)−(−)−プロピレ
ンオキシド１.００ｇを注射器で加えて、その溶液を４
５分間撹拌した。次いで、その溶液を２３℃まで１６時
間温めた。反応混合物を３Ｍ 塩化アンモニウム溶液に
注ぎ入れ、生成物を酢酸エチルで抽出することにより単
離した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、フロリジルを通して濾過して、回転蒸発することに
より濃縮した。残留した油状物質をシリカゲルクロマト
グラフィーにより精製し、ヘキサンとジエチルエーテル
との混合物(５０：５０)で溶離して、標記中間体１.４
０ｇ(４５％)を得た。 Ｐchem：[α]365 ＋１１７.２°（ｃ １.０，ＣＨＣ
l3） ＴＬＣ Ｒf＝０.２６（５０：５０ ヘキサン：エ
ーテル）；ＩＲ（ＣＨＣl3） ３５９８，３０１２，２
９７３，２８８７，１４９０，１２４９，１０４１c
m-1；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3） ｄ １４７.７５，１４
６.１９，１３２.２６，１２２.２７，１０９.６８，１
０８.３０；質量スペクトル ｍ／ｚ（ＦＤ，Ｍ+） １８
０； Ｃ10Ｈ12Ｏ3の分析：（計算値） Ｃ ６６.６５、Ｈ ６.
７１ （実験値） Ｃ ６６.４２、Ｈ ６.６６。
【００５３】〈実施例 ４〉(５ＲＳ,７Ｓ)−７,８−ジヒドロ−７−メチル−５−
(４−ニトロフェニル)−５Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,
５−ｇ][２]ベンゾピランの別の合成 p−ニトロベンズアルデヒド２４４ｇを実施例１の生体
触媒還元工程で形成した中間体３００ｇのトルエン４.
４５Ｌ溶液に添加した。濃塩酸１６６.５mlを１５〜２
０分かけて滴加して、その結果得られた混合物を６０℃
まで２.５時間加熱した。その混合物を室温まで冷却し
て、回転蒸発することにより濃縮した。エタノール３Ｌ
を加え、その混合物が固体となるまで濃縮した。もう一
度エタノール３Ｌを加えて、その混合物を１時間撹拌し
た。そのスラリーを一晩冷却して、結晶生成物を減圧濾
過により単離した。濾過ケーキをエタノールで洗浄した
後、減圧オーブン中、４０〜６０℃で乾燥させて、オフ
ホワイトの固体４５０ｇ(８６％)を得、これを測定する
と、上記の光学的に活性な中間体の異性体の混合物であ
った。 Ｐchem：[α]３６５ ＋５５°（ｃ ０.４，ＣＨＣ
l３）。
(４−ニトロフェニル)−５Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,
５−ｇ][２]ベンゾピランの別の合成 p−ニトロベンズアルデヒド２４４ｇを実施例１の生体
触媒還元工程で形成した中間体３００ｇのトルエン４.
４５Ｌ溶液に添加した。濃塩酸１６６.５mlを１５〜２
０分かけて滴加して、その結果得られた混合物を６０℃
まで２.５時間加熱した。その混合物を室温まで冷却し
て、回転蒸発することにより濃縮した。エタノール３Ｌ
を加え、その混合物が固体となるまで濃縮した。もう一
度エタノール３Ｌを加えて、その混合物を１時間撹拌し
た。そのスラリーを一晩冷却して、結晶生成物を減圧濾
過により単離した。濾過ケーキをエタノールで洗浄した
後、減圧オーブン中、４０〜６０℃で乾燥させて、オフ
ホワイトの固体４５０ｇ(８６％)を得、これを測定する
と、上記の光学的に活性な中間体の異性体の混合物であ
った。 Ｐchem：[α]３６５ ＋５５°（ｃ ０.４，ＣＨＣ
l３）。
【００５４】〈実施例 ５〉(５ＲＳ,７Ｓ)−７,８−ジヒドロ−７−メチル−５−
(４−ニトロフェニル)−５Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,
５−ｇ][２]ベンゾピラン−５−オールの合成 実施例４から得られた異性体の中間体３５０ｇをジメチ
ルスルホキシド７３１mlおよびジメチルホルムアミド２
９２３mlの溶液に添加した。その混合物を８〜１２℃ま
で冷却し、その混合物に圧縮空気を通した。５０％ 水
酸化ナトリウム水溶液１１７.５mlを一度に加えて、そ
の結果得られた混合物を４.５時間撹拌した。反応混合
物を撹拌した１Ｎ 塩酸溶液８.２５Ｌに１０〜１５℃で
３０〜６０分かけてカニューレで加えた。その結果得ら
れた沈澱を濾過し、水３Ｌで洗浄した後、恒量(３８４
ｇ)となるまで風乾した。その湿ったケーキをさらに乾
燥することなく、実施例６で用いた。 Ｐchem：３：１の異性体の混合物から記録されたデー
タ。ＴＬＣ Ｒf＝０.１９（７５：２５ ヘキサン：酢酸
エチル）；ＩＲ（ＣＨＣl３） ３６０５，３５９０，３
０１５，３０００，２９６０，２９１０，１６０８，１
５２２，１４８４，１３５２，１２４０，１０４２cm−
１；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl３，３００ＭＨz） ｄ（主要
異性体） ８.１６（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝６.９Ｈz），７.７３
（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝６.９Ｈz），６.５５（ｓ,１Ｈ），６.
３８（ｓ,１Ｈ），５.８６（ｓ,１Ｈ），５.８３（ｓ,
１Ｈ），４.３８（ｍ,１Ｈ），２.７０（ｍ,２Ｈ），
１.３９（ｄ,３Ｈ,Ｊ＝６.３Ｈz）；ｄ（副次異性体）
８.２７（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.９Ｈz），７.９０（ｄ,２Ｈ,
Ｊ＝８.６Ｈz），６.８７（ｓ,１Ｈ），６.７３（ｓ,１
Ｈ），６.０３（ｓ,１Ｈ），６.０２（ｓ,１Ｈ），３.
９５（ｍ,１Ｈ），２.７（不明瞭,ｍ,２Ｈ），１.２４
（ｄ,３Ｈ,Ｊ＝６.１Ｈz）；質量スペクトル ｍ／ｚ
（ＦＤ，Ｍ＋） ３２９； Ｃ１７Ｈ１５ＮＯ６の分析：（計算値） Ｃ ６２.０
１、Ｈ ４.５９、Ｎ ４.２５ （実験値） Ｃ ６２.２２、Ｈ ４.７９、Ｎ ４.２９。
(４−ニトロフェニル)−５Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,
５−ｇ][２]ベンゾピラン−５−オールの合成 実施例４から得られた異性体の中間体３５０ｇをジメチ
ルスルホキシド７３１mlおよびジメチルホルムアミド２
９２３mlの溶液に添加した。その混合物を８〜１２℃ま
で冷却し、その混合物に圧縮空気を通した。５０％ 水
酸化ナトリウム水溶液１１７.５mlを一度に加えて、そ
の結果得られた混合物を４.５時間撹拌した。反応混合
物を撹拌した１Ｎ 塩酸溶液８.２５Ｌに１０〜１５℃で
３０〜６０分かけてカニューレで加えた。その結果得ら
れた沈澱を濾過し、水３Ｌで洗浄した後、恒量(３８４
ｇ)となるまで風乾した。その湿ったケーキをさらに乾
燥することなく、実施例６で用いた。 Ｐchem：３：１の異性体の混合物から記録されたデー
タ。ＴＬＣ Ｒf＝０.１９（７５：２５ ヘキサン：酢酸
エチル）；ＩＲ（ＣＨＣl３） ３６０５，３５９０，３
０１５，３０００，２９６０，２９１０，１６０８，１
５２２，１４８４，１３５２，１２４０，１０４２cm−
１；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl３，３００ＭＨz） ｄ（主要
異性体） ８.１６（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝６.９Ｈz），７.７３
（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝６.９Ｈz），６.５５（ｓ,１Ｈ），６.
３８（ｓ,１Ｈ），５.８６（ｓ,１Ｈ），５.８３（ｓ,
１Ｈ），４.３８（ｍ,１Ｈ），２.７０（ｍ,２Ｈ），
１.３９（ｄ,３Ｈ,Ｊ＝６.３Ｈz）；ｄ（副次異性体）
８.２７（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.９Ｈz），７.９０（ｄ,２Ｈ,
Ｊ＝８.６Ｈz），６.８７（ｓ,１Ｈ），６.７３（ｓ,１
Ｈ），６.０３（ｓ,１Ｈ），６.０２（ｓ,１Ｈ），３.
９５（ｍ,１Ｈ），２.７（不明瞭,ｍ,２Ｈ），１.２４
（ｄ,３Ｈ,Ｊ＝６.１Ｈz）；質量スペクトル ｍ／ｚ
（ＦＤ，Ｍ＋） ３２９； Ｃ１７Ｈ１５ＮＯ６の分析：（計算値） Ｃ ６２.０
１、Ｈ ４.５９、Ｎ ４.２５ （実験値） Ｃ ６２.２２、Ｈ ４.７９、Ｎ ４.２９。
【００５５】〈実施例 ６〉(Ｓ)−酢酸−[[６−(２−ヒドロキシプロピル)−１,３
−ベンゾジオキソール−５−イル](４−ニトロフェニ
ル)メチレン]ヒドラジドの合成 エタノール２３００ml中の実施例５から得られた湿った
ケーキ３５０ｇに、酢酸ヒドラジド９４.５ｇおよび濃
塩酸１mlを加えた。その結果得られた溶液を加熱して
２.５時間還流した。その混合物を室温まで冷却し、回
転蒸発することにより黄色の泡状物質となるまで濃縮し
た。濃縮物を酢酸エチル４.９Ｌに溶解して、飽和炭酸
水素ナトリウム１.５Ｌで洗浄した後、ブライン１.５Ｌ
で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾
過し、濃縮して、黄色の泡状物質３７３ｇ(９１％)を得
た。その物質は、標記化合物の分離不可能な異性体混合
物(１：１)として同定された(ＨＰＬＣにより、純度 ９
７％)。 Ｐchem：１：１の異性体の混合物から記録されたデー
タ。融点 １６７.８〜１６９.７℃；ＴＬＣ Ｒf＝０.５
５（酢酸エチル）；ＩＲ（ＣＨＣl3） ３５９０，３４
８５，３３１０，１６９４，１６７３，１５２０，１４
８５，１３４６cm-1；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3，３００Ｍ
Ｈz） ｄ ８.６４，８.５０（ｓ,１Ｈ,ＮＨ），８.１８
（ｄ,２Ｈ,Ａr−Ｈ），７.７４，７.７１（ｄ,２Ｈ,Ｊ
＝８,Ａr−Ｈ），６.９９，６.９５（ｓ,１Ｈ,Ａr−
Ｈ），６.５２，６.５０（ｓ,１Ｈ,Ａr−Ｈ），６.０
６，６.０５（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝５,Ｏ2ＣＨ2），２.４４
（ｓ,３Ｈ,ＣＨ3），３.８７（ｍ,１Ｈ,ＣＨ），２.４
〜２.２（ｍ,２Ｈ,ＣＨ2），１.１２，１.１０（ｄ,３
Ｈ,ＣＨ3）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3，７５ＭＨz） ｄ
２０９.９４（Ｃ），１７３.３８，１７３.４３
（Ｃ），１４９.３８，１４９.６２（Ｃ），１４８.３
１，１４８.５８（Ｃ），１４７.９０，１４８.１８
（Ｃ），１４７.５４（Ｃ），１４２.５，１４３.０４
（Ｃ），１３２.６４（Ｃ），１２７.５３，１２７.６
１（ＣＨ），１２３.７５，１２３.７７（ＣＨ），１２
２.８６，１２３.２７（Ｃ），１１２.１３（ＣＨ），
１１０.５５（ＣＨ），１０８.０３，１０８.１０（Ｃ
Ｈ），１０８.０３，１０８.１０（ＣＨ），１０１.８
３（ＣＨ2），６７.５１，６８.０８（ＣＨ），４２.３
７，４２.９７（ＣＨ2），２３.４８，２３.８３（ＣＨ
3），２３.４８，２３.８３（ＣＨ3），２０.４７，２
０.５５（ＣＨ3）；[α]589 ＋１０３.８°（ｃ １.
０，ＣＨＣl3）；質量スペクトル ｍ／ｚ（ＦＤ，Ｍ+）
３８５； Ｃ19Ｈ19Ｎ3Ｏ6の分析：（計算値） Ｃ ５９.２２、Ｈ
４.９７、Ｎ １０.９０ （実験値） Ｃ ５８.９９、Ｈ ５.０４、Ｎ １０.６
８。
−ベンゾジオキソール−５−イル](４−ニトロフェニ
ル)メチレン]ヒドラジドの合成 エタノール２３００ml中の実施例５から得られた湿った
ケーキ３５０ｇに、酢酸ヒドラジド９４.５ｇおよび濃
塩酸１mlを加えた。その結果得られた溶液を加熱して
２.５時間還流した。その混合物を室温まで冷却し、回
転蒸発することにより黄色の泡状物質となるまで濃縮し
た。濃縮物を酢酸エチル４.９Ｌに溶解して、飽和炭酸
水素ナトリウム１.５Ｌで洗浄した後、ブライン１.５Ｌ
で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾
過し、濃縮して、黄色の泡状物質３７３ｇ(９１％)を得
た。その物質は、標記化合物の分離不可能な異性体混合
物(１：１)として同定された(ＨＰＬＣにより、純度 ９
７％)。 Ｐchem：１：１の異性体の混合物から記録されたデー
タ。融点 １６７.８〜１６９.７℃；ＴＬＣ Ｒf＝０.５
５（酢酸エチル）；ＩＲ（ＣＨＣl3） ３５９０，３４
８５，３３１０，１６９４，１６７３，１５２０，１４
８５，１３４６cm-1；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3，３００Ｍ
Ｈz） ｄ ８.６４，８.５０（ｓ,１Ｈ,ＮＨ），８.１８
（ｄ,２Ｈ,Ａr−Ｈ），７.７４，７.７１（ｄ,２Ｈ,Ｊ
＝８,Ａr−Ｈ），６.９９，６.９５（ｓ,１Ｈ,Ａr−
Ｈ），６.５２，６.５０（ｓ,１Ｈ,Ａr−Ｈ），６.０
６，６.０５（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝５,Ｏ2ＣＨ2），２.４４
（ｓ,３Ｈ,ＣＨ3），３.８７（ｍ,１Ｈ,ＣＨ），２.４
〜２.２（ｍ,２Ｈ,ＣＨ2），１.１２，１.１０（ｄ,３
Ｈ,ＣＨ3）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3，７５ＭＨz） ｄ
２０９.９４（Ｃ），１７３.３８，１７３.４３
（Ｃ），１４９.３８，１４９.６２（Ｃ），１４８.３
１，１４８.５８（Ｃ），１４７.９０，１４８.１８
（Ｃ），１４７.５４（Ｃ），１４２.５，１４３.０４
（Ｃ），１３２.６４（Ｃ），１２７.５３，１２７.６
１（ＣＨ），１２３.７５，１２３.７７（ＣＨ），１２
２.８６，１２３.２７（Ｃ），１１２.１３（ＣＨ），
１１０.５５（ＣＨ），１０８.０３，１０８.１０（Ｃ
Ｈ），１０８.０３，１０８.１０（ＣＨ），１０１.８
３（ＣＨ2），６７.５１，６８.０８（ＣＨ），４２.３
７，４２.９７（ＣＨ2），２３.４８，２３.８３（ＣＨ
3），２３.４８，２３.８３（ＣＨ3），２０.４７，２
０.５５（ＣＨ3）；[α]589 ＋１０３.８°（ｃ １.
０，ＣＨＣl3）；質量スペクトル ｍ／ｚ（ＦＤ，Ｍ+）
３８５； Ｃ19Ｈ19Ｎ3Ｏ6の分析：（計算値） Ｃ ５９.２２、Ｈ
４.９７、Ｎ １０.９０ （実験値） Ｃ ５８.９９、Ｈ ５.０４、Ｎ １０.６
８。
【００５６】〈実施例 ７〉(Ｓ)−酢酸−[[６−[２−[(メチルスルホニル)オキシ]
プロピル]−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル](４
−ニトロフェニル)メチレン]ヒドラジドの合成 実施例６の中間体３４０ｇを塩化メチレン２３８０mlに
溶解した。その溶液を０〜−１０℃まで冷却して、トリ
エチルアミン１８７mlを加えた。次いで、塩化メタンス
ルホニル７８.２mlを加えて、その結果得られた混合物
を１５〜３０分間撹拌した。水５１０mlを加えた。単離
した有機相を１Ｎ 塩酸溶液４６０mlで洗浄した後、ブ
ライン５００mlで洗浄した。その塩化メチレン溶液を３
５〜４５℃に温めて、ヘキサン４７６０mlを９０分かけ
て加えた。その混合物を室温まで徐々に冷却した後、０
〜５℃までさらに冷却した。生成物を減圧濾過により単
離し、減圧オーブン中、４０〜５０℃で乾燥させて、標
記化合物の異性体の混合物３５６.２ｇ(８７％)を黄色
の固体として得た。 Ｐchem：３：１の異性体の混合物から記録されたデー
タ。融点 １５０.５〜１５２.５℃；ＴＬＣ Ｒf＝０.８
０および０.７３（酢酸エチル）；ＩＲ（ＣＨＣl3） １
６９６，１５２０，１４８６，１３４６，１１７５，１
０４１，９２３cm-1；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3，３００Ｍ
Ｈz） ｄ ８.４４（ｓ,１Ｈ,ＮＨ），８.２０（ｄ,２
Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz,Ａr−Ｈ），７.７３（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝
８.６Ｈz），６.９４（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.７Ｈz,Ａr−
Ｈ），６.５７（ｄ,１Ｈ,２.６Ｈz,Ａr−Ｈ），６.０８
（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝５.４Ｈz），４.７７（ｍ,１Ｈ,Ｃ
Ｈ），２.９０（ｓ,３Ｈ,ＳＣＨ3,主要），２.８３
（ｓ,３Ｈ,ＳＣＨ3,副次），２.６６〜２.５７（ｍ,２
Ｈ,ＣＨ2），１.３０（ｄ,３Ｈ,ＣＨ3,副次），１.２６
（ｄ,３Ｈ,ＣＨ3,主要）；質量スペクトル ｍ／ｚ（Ｆ
Ｄ，Ｍ+） ３８５； Ｃ20Ｈ21Ｎ3Ｏ8Ｓの分析：（計算値） Ｃ ５１.８３、
Ｈ ４.５７、Ｎ ９.０７、Ｓ ６.９２ （実験値） Ｃ ５２.０５、Ｈ ４.５３、Ｎ ８.８４、
Ｓ ６.９６。
プロピル]−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル](４
−ニトロフェニル)メチレン]ヒドラジドの合成 実施例６の中間体３４０ｇを塩化メチレン２３８０mlに
溶解した。その溶液を０〜−１０℃まで冷却して、トリ
エチルアミン１８７mlを加えた。次いで、塩化メタンス
ルホニル７８.２mlを加えて、その結果得られた混合物
を１５〜３０分間撹拌した。水５１０mlを加えた。単離
した有機相を１Ｎ 塩酸溶液４６０mlで洗浄した後、ブ
ライン５００mlで洗浄した。その塩化メチレン溶液を３
５〜４５℃に温めて、ヘキサン４７６０mlを９０分かけ
て加えた。その混合物を室温まで徐々に冷却した後、０
〜５℃までさらに冷却した。生成物を減圧濾過により単
離し、減圧オーブン中、４０〜５０℃で乾燥させて、標
記化合物の異性体の混合物３５６.２ｇ(８７％)を黄色
の固体として得た。 Ｐchem：３：１の異性体の混合物から記録されたデー
タ。融点 １５０.５〜１５２.５℃；ＴＬＣ Ｒf＝０.８
０および０.７３（酢酸エチル）；ＩＲ（ＣＨＣl3） １
６９６，１５２０，１４８６，１３４６，１１７５，１
０４１，９２３cm-1；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3，３００Ｍ
Ｈz） ｄ ８.４４（ｓ,１Ｈ,ＮＨ），８.２０（ｄ,２
Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz,Ａr−Ｈ），７.７３（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝
８.６Ｈz），６.９４（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.７Ｈz,Ａr−
Ｈ），６.５７（ｄ,１Ｈ,２.６Ｈz,Ａr−Ｈ），６.０８
（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝５.４Ｈz），４.７７（ｍ,１Ｈ,Ｃ
Ｈ），２.９０（ｓ,３Ｈ,ＳＣＨ3,主要），２.８３
（ｓ,３Ｈ,ＳＣＨ3,副次），２.６６〜２.５７（ｍ,２
Ｈ,ＣＨ2），１.３０（ｄ,３Ｈ,ＣＨ3,副次），１.２６
（ｄ,３Ｈ,ＣＨ3,主要）；質量スペクトル ｍ／ｚ（Ｆ
Ｄ，Ｍ+） ３８５； Ｃ20Ｈ21Ｎ3Ｏ8Ｓの分析：（計算値） Ｃ ５１.８３、
Ｈ ４.５７、Ｎ ９.０７、Ｓ ６.９２ （実験値） Ｃ ５２.０５、Ｈ ４.５３、Ｎ ８.８４、
Ｓ ６.９６。
【００５７】〈実施例 ８〉(Ｒ)−７−アセチル−８,９−ジヒドロ−８−メチル−
５−(４−ニトロフェニル)−７Ｈ−１,３−ジオキソロ
[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピンの合成 実施例７の中間体３２５ｇをメタノール３１７４mlに溶
解した。その撹拌した溶液に、５０％ 苛性ソーダ溶液
３８.１mlを加えた。その結果得られた混合物を４時間
撹拌した。水６３４８mlをその混合物に加えて、内容物
を３時間撹拌した後、その結果得られた沈澱を減圧濾過
により単離した。減圧オーブン中、その物質を４５〜５
５℃で乾燥させて、標記化合物２５５ｇ(９７％)を得、
これはＨＰＬＣ面積％により純度 ９７.６％であった。
乾燥させた物質２２１ｇをエタノール１１０５ml中に再
びスラリー化することによりさらに精製して、これを加
熱して還流した。その結果得られた混合物を室温まで冷
却して、その沈澱を減圧濾過により単離した。減圧オー
ブン中、その単離物を４５〜５５℃で乾燥させて、標記
化合物１９９ｇ(９０％)を得、これはＨＰＬＣポテンシ
ィアッセイにより純度１００％であった。
５−(４−ニトロフェニル)−７Ｈ−１,３−ジオキソロ
[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピンの合成 実施例７の中間体３２５ｇをメタノール３１７４mlに溶
解した。その撹拌した溶液に、５０％ 苛性ソーダ溶液
３８.１mlを加えた。その結果得られた混合物を４時間
撹拌した。水６３４８mlをその混合物に加えて、内容物
を３時間撹拌した後、その結果得られた沈澱を減圧濾過
により単離した。減圧オーブン中、その物質を４５〜５
５℃で乾燥させて、標記化合物２５５ｇ(９７％)を得、
これはＨＰＬＣ面積％により純度 ９７.６％であった。
乾燥させた物質２２１ｇをエタノール１１０５ml中に再
びスラリー化することによりさらに精製して、これを加
熱して還流した。その結果得られた混合物を室温まで冷
却して、その沈澱を減圧濾過により単離した。減圧オー
ブン中、その単離物を４５〜５５℃で乾燥させて、標記
化合物１９９ｇ(９０％)を得、これはＨＰＬＣポテンシ
ィアッセイにより純度１００％であった。
【００５８】〈実施例 ９〉（IV）型の(Ｒ)−７−アセチル−５−(４−アミノフェ
ニル)−８,９−ジヒドロ−８−メチル−７Ｈ−１,３−
ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピンの合成 エタノール５０ml中の実施例８の中間体５ｇに、水で湿
らせた１０％ Ｐd／Ｃ０.５ｇを加えた。撹拌したスラ
リーをギ酸カリウム４ｇの水４ml溶液で処理した。その
結果得られた混合物を２.５時間撹拌した後、ハイフロ
で濾過した。その濾液を蒸留することにより１０〜２０
mlまで濃縮して、温めた(７８℃)溶液に水２２mlを徐々
に加えた。その結果得られた混合物を９０℃に加熱した
後、室温まで徐々に冷却した。生成物を減圧濾液により
単離し、水１０〜２０mlで洗浄した。単離した固体を減
圧下に５０℃で乾燥させて、標記最終化合物４.１７ｇ
(９３％)を得、これはＨＰＬＣポテンシィアッセイによ
り純度 １００％であった。 [α]365 −３０３.７°（ｃ １.０，メタノール）。 結晶である該生成物は、(IV)型であることが後に分かっ
た。
ニル)−８,９−ジヒドロ−８−メチル−７Ｈ−１,３−
ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピンの合成 エタノール５０ml中の実施例８の中間体５ｇに、水で湿
らせた１０％ Ｐd／Ｃ０.５ｇを加えた。撹拌したスラ
リーをギ酸カリウム４ｇの水４ml溶液で処理した。その
結果得られた混合物を２.５時間撹拌した後、ハイフロ
で濾過した。その濾液を蒸留することにより１０〜２０
mlまで濃縮して、温めた(７８℃)溶液に水２２mlを徐々
に加えた。その結果得られた混合物を９０℃に加熱した
後、室温まで徐々に冷却した。生成物を減圧濾液により
単離し、水１０〜２０mlで洗浄した。単離した固体を減
圧下に５０℃で乾燥させて、標記最終化合物４.１７ｇ
(９３％)を得、これはＨＰＬＣポテンシィアッセイによ
り純度 １００％であった。 [α]365 −３０３.７°（ｃ １.０，メタノール）。 結晶である該生成物は、(IV)型であることが後に分かっ
た。
【００５９】〈実施例 １０〉(５ＲＳ,７Ｓ)−７,８−ジヒドロ−７−メチル−５−
(４−ニトロフェニル)−５Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,
５−ｇ][２]ベンゾピラン−５−オールの合成 実施例４の中間体(ジゴサッカロミセス・ルキシが媒介
するケトン還元から得た)１５ｇをジメチルスルホキシ
ド７５mlおよびジメチルホルムアミド７５mlの溶液に溶
解した。その溶液を７〜９℃まで冷却した後、窒素中の
４０％ 酸素で通気した。水中の５０％ 水酸化ナトリウ
ム７.６２ｇを加えて、その結果得られた混合物を３〜
４時間撹拌した。反応を停止させ、温度を＜１２℃に維
持しながら、トルエン１２０mlを加えた後、水４５mlと
塩酸１０mlとの混合物を加えた。相を分離して、有機相
を１０％ チオ硫酸ナトリウム水溶液７５mlで洗浄し
た。標記中間体を含む有機相を次の工程に用いた。
(４−ニトロフェニル)−５Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,
５−ｇ][２]ベンゾピラン−５−オールの合成 実施例４の中間体(ジゴサッカロミセス・ルキシが媒介
するケトン還元から得た)１５ｇをジメチルスルホキシ
ド７５mlおよびジメチルホルムアミド７５mlの溶液に溶
解した。その溶液を７〜９℃まで冷却した後、窒素中の
４０％ 酸素で通気した。水中の５０％ 水酸化ナトリウ
ム７.６２ｇを加えて、その結果得られた混合物を３〜
４時間撹拌した。反応を停止させ、温度を＜１２℃に維
持しながら、トルエン１２０mlを加えた後、水４５mlと
塩酸１０mlとの混合物を加えた。相を分離して、有機相
を１０％ チオ硫酸ナトリウム水溶液７５mlで洗浄し
た。標記中間体を含む有機相を次の工程に用いた。
【００６０】〈実施例 １１〉(Ｓ)−酢酸−[[６−(２−ヒドロキシプロピル)−１,３
−ベンゾジオキソール−５−イル](４−ニトロフェニ
ル)メチレン]ヒドラジドの合成 実施例１０の中間体のトルエン溶液に、酢酸ヒドラジド
４.２６ｇおよび(０.０１体積の)塩酸を加えた。ディー
ン・スターク(Ｄean−Ｓtark)のトラップで水を除去し
ながら、その結果得られた混合物を加熱して３.５時間
還流した。反応混合物を減圧蒸留により１体積まで濃縮
した。濃縮物を塩化メチレン１０５mlで希釈し、飽和炭
酸水素ナトリウム溶液およびブライン各々５０〜５５ml
で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウム(０.２５重量
％)で乾燥させ、ハイフロケーキで濾過した。フィルタ
ーを１体積の塩化メチレンで濯いだ。標記中間体を含
む、合わせた有機相を次の工程に用いた。
−ベンゾジオキソール−５−イル](４−ニトロフェニ
ル)メチレン]ヒドラジドの合成 実施例１０の中間体のトルエン溶液に、酢酸ヒドラジド
４.２６ｇおよび(０.０１体積の)塩酸を加えた。ディー
ン・スターク(Ｄean−Ｓtark)のトラップで水を除去し
ながら、その結果得られた混合物を加熱して３.５時間
還流した。反応混合物を減圧蒸留により１体積まで濃縮
した。濃縮物を塩化メチレン１０５mlで希釈し、飽和炭
酸水素ナトリウム溶液およびブライン各々５０〜５５ml
で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウム(０.２５重量
％)で乾燥させ、ハイフロケーキで濾過した。フィルタ
ーを１体積の塩化メチレンで濯いだ。標記中間体を含
む、合わせた有機相を次の工程に用いた。
【００６１】〈実施例 １２〉(Ｓ)−酢酸−[[６−[２−[(メチルスルホニル)オキシ]
プロピル]−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル](４
−ニトロフェニル)メチレン]ヒドラジドの合成 実施例１１の中間体を含む塩化メチレン溶液を０〜−５
℃まで冷却して、トリエチルアミン１０mlを加えた。塩
化メタンスルホニル４.１mlを徐々に加えて、反応温度
を＜０℃に維持した。その結果得られた溶液に１.５体
積の水を加えた。有機相を分離し、２.５体積の１Ｎ 塩
酸溶液で洗浄した。有機相を単離して、常圧蒸留により
元の体積の半分まで濃縮した。その溶液にヘプタン(有
機濃縮物に対するヘプタン ２：１体積)を４５℃で滴加
することにより、生成物を沈澱させた。撹拌した混合物
を２０〜２５℃まで１時間冷却した後、０〜−５℃まで
１〜２時間冷却した。沈澱を減圧濾過により単離し、３
体積のヘプタン：塩化メチレン(４：１)で洗浄した後、
減圧オーブン中、４５〜５０℃で乾燥させた。標記中間
体１７.４３ｇ(７８％)を光学的に活性なヒドラゾン異
性体の混合物として得、これはＨＰＬＣポテンシィアッ
セイにより純度 ９７.７％であった。
プロピル]−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル](４
−ニトロフェニル)メチレン]ヒドラジドの合成 実施例１１の中間体を含む塩化メチレン溶液を０〜−５
℃まで冷却して、トリエチルアミン１０mlを加えた。塩
化メタンスルホニル４.１mlを徐々に加えて、反応温度
を＜０℃に維持した。その結果得られた溶液に１.５体
積の水を加えた。有機相を分離し、２.５体積の１Ｎ 塩
酸溶液で洗浄した。有機相を単離して、常圧蒸留により
元の体積の半分まで濃縮した。その溶液にヘプタン(有
機濃縮物に対するヘプタン ２：１体積)を４５℃で滴加
することにより、生成物を沈澱させた。撹拌した混合物
を２０〜２５℃まで１時間冷却した後、０〜−５℃まで
１〜２時間冷却した。沈澱を減圧濾過により単離し、３
体積のヘプタン：塩化メチレン(４：１)で洗浄した後、
減圧オーブン中、４５〜５０℃で乾燥させた。標記中間
体１７.４３ｇ(７８％)を光学的に活性なヒドラゾン異
性体の混合物として得、これはＨＰＬＣポテンシィアッ
セイにより純度 ９７.７％であった。
【００６２】〈実施例 １３〉(Ｒ)−７−アセチル−８,９−ジヒドロ−８−メチル−
５−(４−ニトロフェニル)−７Ｈ−１,３−ジオキソロ
[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピンの合成 実施例１２の中間体１７.５ｇをエチルアルコール１７
５mlに懸濁させた。その撹拌した混合物に、水酸化ナト
リウム粉末１.７ｇを添加した。その結果得られた混合
物を１時間撹拌した。水８８mlをその混合物に加えて、
内容物を１時間撹拌した後、その結果得られた沈澱を減
圧濾過により単離し、水１７５mlで洗浄した。減圧オー
ブン中、その物質を７０℃で乾燥させて、標記化合物１
２.２ｇ(８６％)を得、これはＨＰＬＣポテンシィアッ
セイにより純度 ９９.９％であった。
５−(４−ニトロフェニル)−７Ｈ−１,３−ジオキソロ
[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピンの合成 実施例１２の中間体１７.５ｇをエチルアルコール１７
５mlに懸濁させた。その撹拌した混合物に、水酸化ナト
リウム粉末１.７ｇを添加した。その結果得られた混合
物を１時間撹拌した。水８８mlをその混合物に加えて、
内容物を１時間撹拌した後、その結果得られた沈澱を減
圧濾過により単離し、水１７５mlで洗浄した。減圧オー
ブン中、その物質を７０℃で乾燥させて、標記化合物１
２.２ｇ(８６％)を得、これはＨＰＬＣポテンシィアッ
セイにより純度 ９９.９％であった。
【００６３】〈実施例 １４〉(Ｒ)−７−アセチル−５−(４−アミノフェニル)−８,
９−ジヒドロ−８−メチル−７Ｈ−１,３−ジオキソロ
[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピンの合成 実施例１３の生成物を用いて、実施例９に記載した実験
手順と同様の実験手順により、標記化合物を製造した。
９−ジヒドロ−８−メチル−７Ｈ−１,３−ジオキソロ
[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピンの合成 実施例１３の生成物を用いて、実施例９に記載した実験
手順と同様の実験手順により、標記化合物を製造した。
【００６４】〈実施例 １５〉(Ｒ)−７−アセチル−８,９−ジヒドロ−８−メチル−
５−(４−ニトロフェニル)−７Ｈ−１,３−ジオキソロ
[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピンの合成 テトラヒドロフラン７０ml中の(Ｓ)−酢酸−[[６−[２
−[ヒドロキシ]プロピル]−１,３−ベンゾジオキソール
−５−イル](４−ニトロフェニル)メチレン]ヒドラジド
１.０５ｇおよびトリフェニルホスフィン０.７８ｇを０
℃まで冷却した。テトラヒドロフラン５ml中のアゾジカ
ルボン酸ジエチル０.５７ｇを１５分かけて滴加した。
その結果得られた混合物を２時間撹拌した後、室温まで
２時間温めた。その混合物を分液漏斗に移して、その溶
液を１Ｎ ＨＣl、水およびブラインで洗浄した。有機相
を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、回転蒸発す
ることにより濃縮した。残留物をシリカゲルカラムを通
して溶離した(１：１ 酢酸エチル：ヘキサン)。所望の
化合物を含む画分を黄色の油状物質となるまで濃縮し、
これを放置して凝固させた。黄色の結晶物質をＣＨ2Ｃl
2およびヘキサン(３：７)３０mlに０℃でスラリー化し
た。沈澱を濾過により除去し、濾液を黄色の泡状物質と
なるまで濃縮した。残留物をエタノール１０mlに懸濁し
て、これを温めて還流した後、室温まで徐々に冷却し
た。沈澱を濾過により集め、減圧オーブン中、６０℃で
乾燥させて、標記生成物０.５１ｇ(５０％)(１００％ e
e)を得、これはＨＰＬＣポテンシィアッセイにより純度
９８.３％であった。
５−(４−ニトロフェニル)−７Ｈ−１,３−ジオキソロ
[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピンの合成 テトラヒドロフラン７０ml中の(Ｓ)−酢酸−[[６−[２
−[ヒドロキシ]プロピル]−１,３−ベンゾジオキソール
−５−イル](４−ニトロフェニル)メチレン]ヒドラジド
１.０５ｇおよびトリフェニルホスフィン０.７８ｇを０
℃まで冷却した。テトラヒドロフラン５ml中のアゾジカ
ルボン酸ジエチル０.５７ｇを１５分かけて滴加した。
その結果得られた混合物を２時間撹拌した後、室温まで
２時間温めた。その混合物を分液漏斗に移して、その溶
液を１Ｎ ＨＣl、水およびブラインで洗浄した。有機相
を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、回転蒸発す
ることにより濃縮した。残留物をシリカゲルカラムを通
して溶離した(１：１ 酢酸エチル：ヘキサン)。所望の
化合物を含む画分を黄色の油状物質となるまで濃縮し、
これを放置して凝固させた。黄色の結晶物質をＣＨ2Ｃl
2およびヘキサン(３：７)３０mlに０℃でスラリー化し
た。沈澱を濾過により除去し、濾液を黄色の泡状物質と
なるまで濃縮した。残留物をエタノール１０mlに懸濁し
て、これを温めて還流した後、室温まで徐々に冷却し
た。沈澱を濾過により集め、減圧オーブン中、６０℃で
乾燥させて、標記生成物０.５１ｇ(５０％)(１００％ e
e)を得、これはＨＰＬＣポテンシィアッセイにより純度
９８.３％であった。
【００６５】〈実施例 １６〜１８〉表１の微生物を含
む冷凍酵母懸濁液０.５mlを２５０mlのフラスコに入っ
た酵母−麦芽培地５０mlに加えた。４８時間振盪した
後、培養物１.０mlをさらなる培地５０mlに加えて、さ
らに４８時間振盪した。最終濃度が１０ｇ／リットルと
なるまで、３,４−メチレンジオキシフェニルアセトン
を１０％ グルコース１mlと共に加えた。その培養物を
インキュベートして、２４時間振盪した後、実施例１の
キラルアルコール中間体の存在に関し、ＨＰＬＣにより
分析した。
む冷凍酵母懸濁液０.５mlを２５０mlのフラスコに入っ
た酵母−麦芽培地５０mlに加えた。４８時間振盪した
後、培養物１.０mlをさらなる培地５０mlに加えて、さ
らに４８時間振盪した。最終濃度が１０ｇ／リットルと
なるまで、３,４−メチレンジオキシフェニルアセトン
を１０％ グルコース１mlと共に加えた。その培養物を
インキュベートして、２４時間振盪した後、実施例１の
キラルアルコール中間体の存在に関し、ＨＰＬＣにより
分析した。
【００６６】
【表１】
【００６７】〈実施例 １９〉（Ｉ）型の(Ｒ)−７−アセチル−５−(４−アミノフェ
ニル)−８,９−ジヒドロ−８−メチル−７Ｈ−１,３−
ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピンの合成 ２Ｂ−３ エタノール７３０ml(１９体積)中、１０％ パ
ラジウム−炭素７.７９ｇおよび１気圧の水素を用い
て、(Ｒ)−７−アセチル−８,９−ジヒドロ−８−メチ
ル−５−(４−ニトロフェニル)−７Ｈ−１,３−ジオキ
ソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピン(３８.９３
ｇ)を水素化した。ＨＰＬＣ分析により、出発物質が消
費されたことが示されたら、触媒を濾過により取り除
き、濾液を蒸発させて、粗生成物３８.７ｇを得た。加
熱して還流することにより、その粗生成物を水／エタノ
ール(１：１)２２０ml(５.７体積)に溶解した。その混
合物を放冷すると、生成物が室温近くで沈殿した。その
結果得られた、濃厚で、撹拌するのが困難なスラリーを
室温で撹拌した後、氷／水浴中で冷却した。固体を濾過
により単離し、減圧オーブン中、５５℃で一晩乾燥させ
て、精製された生成物３１.６ｇを得た。減圧下、６５
℃で３日間、また室温で３日間乾燥させた後、同様の条
件を利用してもう一度再結晶し、生成物２８.７ｇ(８０
％)を得た。この時点の試料には、大変ゆっくり乾燥し
た生成物と１.６％ エタノールとがまだ共存していた。
Ｘ線回析(ＸＲＤ)、固体ＮＭＲ(ＳＳＮＭＲ)および示差
走査熱量法(ＤＳＣ)での分析により、（Ｉ）型の多形相
が形成されたことが示された。
ニル)−８,９−ジヒドロ−８−メチル−７Ｈ−１,３−
ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピンの合成 ２Ｂ−３ エタノール７３０ml(１９体積)中、１０％ パ
ラジウム−炭素７.７９ｇおよび１気圧の水素を用い
て、(Ｒ)−７−アセチル−８,９−ジヒドロ−８−メチ
ル−５−(４−ニトロフェニル)−７Ｈ−１,３−ジオキ
ソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピン(３８.９３
ｇ)を水素化した。ＨＰＬＣ分析により、出発物質が消
費されたことが示されたら、触媒を濾過により取り除
き、濾液を蒸発させて、粗生成物３８.７ｇを得た。加
熱して還流することにより、その粗生成物を水／エタノ
ール(１：１)２２０ml(５.７体積)に溶解した。その混
合物を放冷すると、生成物が室温近くで沈殿した。その
結果得られた、濃厚で、撹拌するのが困難なスラリーを
室温で撹拌した後、氷／水浴中で冷却した。固体を濾過
により単離し、減圧オーブン中、５５℃で一晩乾燥させ
て、精製された生成物３１.６ｇを得た。減圧下、６５
℃で３日間、また室温で３日間乾燥させた後、同様の条
件を利用してもう一度再結晶し、生成物２８.７ｇ(８０
％)を得た。この時点の試料には、大変ゆっくり乾燥し
た生成物と１.６％ エタノールとがまだ共存していた。
Ｘ線回析(ＸＲＤ)、固体ＮＭＲ(ＳＳＮＭＲ)および示差
走査熱量法(ＤＳＣ)での分析により、（Ｉ）型の多形相
が形成されたことが示された。
【００６８】〈実施例 ２０〉（II）型の(Ｒ)−７−アセチル−５−(４−アミノフェ
ニル)−８,９−ジヒドロ−８−メチル−７Ｈ−１,３−
ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピンの合成 ２Ｂ−３ エタノール１７０ml(１９体積)中、１０％ パ
ラジウム−炭素０.８６ｇおよび水５ml中の炭酸アンモ
ニウム４.５９ｇを水素移動源として用い、(Ｒ)−７−
アセチル−８,９−ジヒドロ−８−メチル−５−(４−ニ
トロフェニル)−７Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−ｈ]
[２,３]ベンゾジアゼピン(８.６３ｇ)を水素化した。Ｈ
ＰＬＣ分析により出発物質が消費されたことが示された
ら、触媒を濾過により取り除き、濾液を蒸発させて、粗
生成物８.１９ｇを得た。加熱して還流することによ
り、その粗生成物を水／エタノール(１：１)５０ml(６.
０体積)に溶解した。その混合物を室温まで放冷した
後、氷／水浴中で冷却した。固体を濾過により単離し、
減圧オーブン中、６０℃で一晩乾燥させて、精製された
生成物７.４１ｇ(９３％)を得た。その大きい結晶は、
エタノールを５.０％(ＧＣ)および水を４.２％(ＫＦ)含
んでいた。ＸＲＤ、ＳＳＮＭＲおよびＤＳＣでの分析に
より、（II）型の多形相が形成されたことが示された。
ニル)−８,９−ジヒドロ−８−メチル−７Ｈ−１,３−
ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピンの合成 ２Ｂ−３ エタノール１７０ml(１９体積)中、１０％ パ
ラジウム−炭素０.８６ｇおよび水５ml中の炭酸アンモ
ニウム４.５９ｇを水素移動源として用い、(Ｒ)−７−
アセチル−８,９−ジヒドロ−８−メチル−５−(４−ニ
トロフェニル)−７Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−ｈ]
[２,３]ベンゾジアゼピン(８.６３ｇ)を水素化した。Ｈ
ＰＬＣ分析により出発物質が消費されたことが示された
ら、触媒を濾過により取り除き、濾液を蒸発させて、粗
生成物８.１９ｇを得た。加熱して還流することによ
り、その粗生成物を水／エタノール(１：１)５０ml(６.
０体積)に溶解した。その混合物を室温まで放冷した
後、氷／水浴中で冷却した。固体を濾過により単離し、
減圧オーブン中、６０℃で一晩乾燥させて、精製された
生成物７.４１ｇ(９３％)を得た。その大きい結晶は、
エタノールを５.０％(ＧＣ)および水を４.２％(ＫＦ)含
んでいた。ＸＲＤ、ＳＳＮＭＲおよびＤＳＣでの分析に
より、（II）型の多形相が形成されたことが示された。
【００６９】〈実施例 ２１〉（III）型の(Ｒ)−７−アセチル−５−(４−アミノフェ
ニル)−８,９−ジヒドロ−８−メチル−７Ｈ−１,３−
ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピンの合成 ２Ｂ−３ エタノール２０ml(１０体積)中、１０％ パラ
ジウム−炭素０.２０ｇおよび水４ml中のギ酸カリウム
１.４７ｇを水素移動源として用い、(Ｒ)−７−アセチ
ル−８,９−ジヒドロ−８−メチル−５−(４−ニトロフ
ェニル)−７Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]
ベンゾジアゼピン(２.０４ｇ)を水素化した。ＨＰＬＣ
分析により出発物質が消費されたことが示されたら、触
媒を濾過により取り除き、濾液を蒸発させて、粗生成物
２.０９ｇを得た。加熱して還流することにより、その
粗生成物を水／エタノール(１：１)１２ml(６.０体積)
に溶解した。その混合物を放冷し、約４０℃で(II)型の
結晶を種晶添加した。室温に達した後、その混合物を氷
／水浴中で冷却した。固体を濾過により単離し、減圧オ
ーブン中、５０℃で２４時間乾燥させて、精製された生
成物１.４５ｇ(７７％)を得た。分析により、エタノー
ルが０.０５％(ＧＣ)、また水が０.７５％(ＫＦ)示され
た。（II）型の多形種結晶を用いるにもかかわらず、Ｘ
ＲＤ、ＳＳＮＭＲおよびＤＳＣでの分析により、（II
I）型の多形相が形成されたことが示された。
ニル)−８,９−ジヒドロ−８−メチル−７Ｈ−１,３−
ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピンの合成 ２Ｂ−３ エタノール２０ml(１０体積)中、１０％ パラ
ジウム−炭素０.２０ｇおよび水４ml中のギ酸カリウム
１.４７ｇを水素移動源として用い、(Ｒ)−７−アセチ
ル−８,９−ジヒドロ−８−メチル−５−(４−ニトロフ
ェニル)−７Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]
ベンゾジアゼピン(２.０４ｇ)を水素化した。ＨＰＬＣ
分析により出発物質が消費されたことが示されたら、触
媒を濾過により取り除き、濾液を蒸発させて、粗生成物
２.０９ｇを得た。加熱して還流することにより、その
粗生成物を水／エタノール(１：１)１２ml(６.０体積)
に溶解した。その混合物を放冷し、約４０℃で(II)型の
結晶を種晶添加した。室温に達した後、その混合物を氷
／水浴中で冷却した。固体を濾過により単離し、減圧オ
ーブン中、５０℃で２４時間乾燥させて、精製された生
成物１.４５ｇ(７７％)を得た。分析により、エタノー
ルが０.０５％(ＧＣ)、また水が０.７５％(ＫＦ)示され
た。（II）型の多形種結晶を用いるにもかかわらず、Ｘ
ＲＤ、ＳＳＮＭＲおよびＤＳＣでの分析により、（II
I）型の多形相が形成されたことが示された。
【００７０】〈実施例 ２２〉（IV）型の(Ｒ)−７−アセチル−５−(４−アミノフェ
ニル)−８,９−ジヒドロ−８−メチル−７Ｈ−１,３−
ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピンの合成 ２Ｂ−３ エタノール２５０ml(１０体積)中、１０％ パ
ラジウム−炭素２.０ｇおよび水２０ml中のギ酸カリウ
ム１８.０ｇを水素移動源として用い、(Ｒ)−７−アセ
チル−８,９−ジヒドロ−８−メチル−５−(４−ニトロ
フェニル)−７Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,
３]ベンゾジアゼピン(２５.２ｇ)を水素化した。ＨＰＬ
Ｃ分析により出発物質が消費されたことが示されたら、
触媒を濾過により取り除いた。濾液を蒸留することによ
り、残留するエタノールが約７０ml(３体積)となるまで
濃縮した。還流しているその溶液に水(９３ml，４体積)
を加えた。その混合物を放冷し、約８０℃で実施例９の
結晶生成物を種晶添加した。その結果得られたスラリー
を室温まで放冷して、一晩撹拌した。固体を濾過により
単離し、減圧オーブン中、５０℃で２４時間乾燥させ
て、精製された生成物１９.８ｇ(８５％)を得た。分析
により、エタノールが検出不可能なレベルで(ＧＣ)、ま
た水が１.０％(ＫＦ)示された。ＸＲＤ、ＳＳＮＭＲお
よびＤＳＣでの分析により、（IV）型の多形相が形成さ
れたことが示された。
ニル)−８,９−ジヒドロ−８−メチル−７Ｈ−１,３−
ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピンの合成 ２Ｂ−３ エタノール２５０ml(１０体積)中、１０％ パ
ラジウム−炭素２.０ｇおよび水２０ml中のギ酸カリウ
ム１８.０ｇを水素移動源として用い、(Ｒ)−７−アセ
チル−８,９−ジヒドロ−８−メチル−５−(４−ニトロ
フェニル)−７Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,
３]ベンゾジアゼピン(２５.２ｇ)を水素化した。ＨＰＬ
Ｃ分析により出発物質が消費されたことが示されたら、
触媒を濾過により取り除いた。濾液を蒸留することによ
り、残留するエタノールが約７０ml(３体積)となるまで
濃縮した。還流しているその溶液に水(９３ml，４体積)
を加えた。その混合物を放冷し、約８０℃で実施例９の
結晶生成物を種晶添加した。その結果得られたスラリー
を室温まで放冷して、一晩撹拌した。固体を濾過により
単離し、減圧オーブン中、５０℃で２４時間乾燥させ
て、精製された生成物１９.８ｇ(８５％)を得た。分析
により、エタノールが検出不可能なレベルで(ＧＣ)、ま
た水が１.０％(ＫＦ)示された。ＸＲＤ、ＳＳＮＭＲお
よびＤＳＣでの分析により、（IV）型の多形相が形成さ
れたことが示された。
【００７１】〈実施例 ２３〉(Ｓ)−α−メチル−１,３−ベンゾジオキソール−５−
エタノールの別の合成 マグネシウム転換剤(magnesium turnings)(１７ｇ)のテ
トラヒドロフラン５０ml懸濁液に、５−ブロモ−１,３
−ベンゾジオキソール(９３.６ｇ)の溶液を滴加した。
完全に添加した後、その混合物をテトラヒドロフラン２
５０mlで希釈して、その結果得られた混合物を一晩撹拌
した。その溶液１３ml(０.７８Ｍ)をヨウ化銅(Ｉ)(０.
１２ｇ)の入った丸底フラスコに移した。その結果得ら
れた混合物を−５０℃まで冷却して、(Ｓ)−(−)−プロ
ピレンオキシドのテトラヒドロフラン３ml溶液を徐々に
加えた後、１０分間撹拌した。その混合物をエーテルで
希釈した。単離した有機相を水およびブラインで洗浄し
た。水性洗浄物をエーテルで２回抽出し、合わせた有機
溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮し
た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製
して（ペンタン中、５０％ エーテル）、所望の生成物
１.６６ｇ(９１％)を得た。キラルＨＰＬＣ分析によ
り、該物質の光学的純度が９８.３％であることが示さ
れた。
エタノールの別の合成 マグネシウム転換剤(magnesium turnings)(１７ｇ)のテ
トラヒドロフラン５０ml懸濁液に、５−ブロモ−１,３
−ベンゾジオキソール(９３.６ｇ)の溶液を滴加した。
完全に添加した後、その混合物をテトラヒドロフラン２
５０mlで希釈して、その結果得られた混合物を一晩撹拌
した。その溶液１３ml(０.７８Ｍ)をヨウ化銅(Ｉ)(０.
１２ｇ)の入った丸底フラスコに移した。その結果得ら
れた混合物を−５０℃まで冷却して、(Ｓ)−(−)−プロ
ピレンオキシドのテトラヒドロフラン３ml溶液を徐々に
加えた後、１０分間撹拌した。その混合物をエーテルで
希釈した。単離した有機相を水およびブラインで洗浄し
た。水性洗浄物をエーテルで２回抽出し、合わせた有機
溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮し
た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製
して（ペンタン中、５０％ エーテル）、所望の生成物
１.６６ｇ(９１％)を得た。キラルＨＰＬＣ分析によ
り、該物質の光学的純度が９８.３％であることが示さ
れた。
【００７２】〈実施例 ２４〉
医薬品製剤
活性成分 １ mg １０ ５０ １００
デンプン ４４４.５ mg ４３５.８ ３９６.２ ３４６.６
シリコーン油 ４.４９mg ４.２２ ３.８４ ３.３６
各成分を混合し、充填重量が４５０mgとなるように０サ
イズの硬ゼラチンカプセルに充填した。
イズの硬ゼラチンカプセルに充填した。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ
Ａ６１Ｐ 25/08 Ａ６１Ｐ 25/08
25/14 25/14
25/16 25/16
25/18 25/18
25/22 25/22
25/28 25/28
27/02 27/02
43/00 １１１ 43/00 １１１
Ｃ０７Ｂ 63/00 Ｃ０７Ｂ 63/00 Ｅ
(72)発明者 マービン・マーティン・ハンセン
アメリカ合衆国46227インディアナ州イ
ンディアナポリス、フォレスト・コモン
ズ・ブールバード6409番
(72)発明者 ジェフリー・トーマス・ビセンツィ
アメリカ合衆国46112インディアナ州ブ
ラウンズバーグ、ティンバー・レイン49
番
(72)発明者 デイビッド・リー・バリー
アメリカ合衆国46220インディアナ州イ
ンディアナポリス、モヒカン・ロード
5363番
(72)発明者 ミルトン・ジョゼフ・スミジュースキ
ー・ジュニア
アメリカ合衆国46033インディアナ州カ
ーメル、パートリッジ・プレイス10152
番
(72)発明者 エドワード・グラント・グロリュー
アメリカ合衆国46260インディアナ州イ
ンディアナポリス、ウエスト・セブンテ
ィエイトス・ストリート1025番
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07D 491/056
A61K 31/55
C07B 63/00
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (4)
- 【請求項１】 面間隔ｄおよび相対強度： 間 隔、ｄ（Å） 相 対 強 度 １２.７８ １００ ９.４８ ２９ ８.９９ １７ ８.６４ ２３ ８.２３ ５９ ６.３９ １３ ６.２７ ２０ ５.７３ ３３ ４.０１ ５３ ３.９６ ３５ を示すＸ線粉末回析図形を有する、(Ｒ)−７−アセチル
−５−(４−アミノフェニル)−８,９−ジヒドロ−８−
メチル−７Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]
ベンゾジアゼピンの結晶。 - 【請求項２】 請求項１に記載する(Ｒ)−７−アセチル
−５−(４−アミノフェニル)−８,９−ジヒドロ−８−
メチル−７Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]
ベンゾジアゼピンの結晶の製造方法であって、 ａ）式（VII）： 【化１】 ［式中、Ｍsはメタンスルホニルであり、Ｒはメチルで
あり、Ｘはアセチルであって、Ａrylはp−ニトロフェニ
ルである］で示される化合物を苛性ソーダと反応させ
て、式（Ｉ）： 【化２】 ［式中、Ｒはメチルであり、Ｘはアセチルであって、Ａ
rylはp−ニトロフェニルである］で示される化合物を
得、 ｂ）触媒としてパラジウム−炭素の存在下、ギ酸カリウ
ムを用い、式（Ｉ）で示される化合物のp−ニトロフェ
ニル基をアニリン基に還元して、式（Ｉ）で示され、式
中、Ａrylがp−アミノフェニルである化合物を得て、 ｃ）エタノール１体積につき水の体積数が少なくとも
１.１〜１.０である水とエタノールとの混合物から、式
（Ｉ）で示され、式中、Ａrylがp−アミノフェニルであ
る化合物を結晶化する、ことからなる製造方法。 - 【請求項３】 面間隔ｄおよび相対強度： 間 隔、ｄ（Å） 相 対 強 度 １２.７８ １００ ９.４８ ２９ ８.９９ １７ ８.６４ ２３ ８.２３ ５９ ６.３９ １３ ６.２７ ２０ ５.７３ ３３ ４.０１ ５３ ３.９６ ３５ を示すＸ線粉末回析図形を有する(Ｒ)−７−アセチル−
５−(４−アミノフェニル)−８,９−ジヒドロ−８−メ
チル−７Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベ
ンゾジアゼピンの結晶、および製薬的に許容し得る希釈
剤または担体を含んでなる医薬組成物。 - 【請求項４】 ＡＭＰＡ受容体拮抗物質として使用する
薬剤を製造するための、面間隔ｄおよび相対強度： 間 隔、ｄ（Å） 相 対 強 度 １２.７８ １００ ９.４８ ２９ ８.９９ １７ ８.６４ ２３ ８.２３ ５９ ６.３９ １３ ６.２７ ２０ ５.７３ ３３ ４.０１ ５３ ３.９６ ３５ を示すＸ線粉末回析図形を有する(Ｒ)−７−アセチル−
５−(４−アミノフェニル)−８,９−ジヒドロ−８−メ
チル−７Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベ
ンゾジアゼピンの結晶の使用。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US29864594A | 1994-08-31 | 1994-08-31 | |
| US298645 | 1994-08-31 | ||
| US08/412,242 US6329364B1 (en) | 1994-08-31 | 1995-03-28 | Crystalline form of dihydro-2,3-benzodiazepine derivative |
| US412242 | 1995-03-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
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