CZ288679B6 - Krystalická forma (R)-7-acetyl-5-(4-aminofenyl)-8,9-dihydro-8-methyl-7H-1,3-dioxolo-[4,5-h][2,3]benzodiazepinu, způsob její přípravy a farmaceutický prostředek, který ji obsahuje - Google Patents
Krystalická forma (R)-7-acetyl-5-(4-aminofenyl)-8,9-dihydro-8-methyl-7H-1,3-dioxolo-[4,5-h][2,3]benzodiazepinu, způsob její přípravy a farmaceutický prostředek, který ji obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ288679B6 CZ288679B6 CZ19952221A CZ222195A CZ288679B6 CZ 288679 B6 CZ288679 B6 CZ 288679B6 CZ 19952221 A CZ19952221 A CZ 19952221A CZ 222195 A CZ222195 A CZ 222195A CZ 288679 B6 CZ288679 B6 CZ 288679B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methyl
- dihydro
- acetyl
- aminophenyl
- benzodiazepine
- Prior art date
Links
- JACAAXNEHGBPOQ-LLVKDONJSA-N Talampanel Chemical compound C([C@H](N(N=1)C(C)=O)C)C2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C1=CC=C(N)C=C1 JACAAXNEHGBPOQ-LLVKDONJSA-N 0.000 title claims abstract description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 10
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 125
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 55
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 44
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 27
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims abstract description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 14
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 13
- -1 p-aminophenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 229940098747 AMPA receptor antagonist Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 239000000775 AMPA receptor antagonist Substances 0.000 claims abstract description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 18
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 15
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- WFIZEGIEIOHZCP-UHFFFAOYSA-M potassium formate Chemical compound [K+].[O-]C=O WFIZEGIEIOHZCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- RPBDCDQMCRHNLM-UHFFFAOYSA-N C1=NNC=C2C=CC=CC2=C1 Chemical compound C1=NNC=C2C=CC=CC2=C1 RPBDCDQMCRHNLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 11
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- QFNQSKBEQFGSQA-LLVKDONJSA-N 1-[(8r)-8-methyl-5-(4-nitrophenyl)-8,9-dihydro-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-7-yl]ethanone Chemical compound C([C@H](N(N=1)C(C)=O)C)C2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 QFNQSKBEQFGSQA-LLVKDONJSA-N 0.000 description 10
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 8
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 6
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 6
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GEMBHFNMTDHHRT-NSHDSACASA-N N-[[[6-[(2S)-2-hydroxypropyl]-1,3-benzodioxol-5-yl]-(4-nitrophenyl)methylidene]amino]acetamide Chemical compound C[C@H](O)CC1=CC=2OCOC=2C=C1C(=NNC(C)=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GEMBHFNMTDHHRT-NSHDSACASA-N 0.000 description 4
- 241000235033 Zygosaccharomyces rouxii Species 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N acetohydrazide Chemical compound C\C(O)=N\N OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 4
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 4
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- OYZYNVRCMLQJKM-YOZOHBORSA-N (7s)-7-methyl-5-(4-nitrophenyl)-7,8-dihydro-[1,3]dioxolo[4,5-g]isochromen-5-ol Chemical compound C([C@@H](O1)C)C2=CC=3OCOC=3C=C2C1(O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OYZYNVRCMLQJKM-YOZOHBORSA-N 0.000 description 3
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 3
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XIYKRJLTYKUWAM-UHFFFAOYSA-N 3,4-methylenedioxyphenylpropan-2-one Chemical compound CC(=O)CC1=CC=C2OCOC2=C1 XIYKRJLTYKUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- GOOHAUXETOMSMM-VKHMYHEASA-N S-propylene oxide Chemical compound C[C@H]1CO1 GOOHAUXETOMSMM-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- XVECGJYZWCEIOK-YOZOHBORSA-N (7s)-7-methyl-5-(4-nitrophenyl)-7,8-dihydro-5h-[1,3]dioxolo[4,5-g]isochromene Chemical compound C([C@@H](O1)C)C2=CC=3OCOC=3C=C2C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XVECGJYZWCEIOK-YOZOHBORSA-N 0.000 description 2
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBOYMIDCHINJKC-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1,3-benzodioxole Chemical compound BrC1=CC=C2OCOC2=C1 FBOYMIDCHINJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000235036 Debaryomyces hansenii Species 0.000 description 2
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001562 benzopyrans Chemical group 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005384 cross polarization magic-angle spinning Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 2
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVMKZYKJYMJYDG-ZETCQYMHSA-N (2s)-1-(1,3-benzodioxol-5-yl)propan-2-ol Chemical compound C[C@H](O)CC1=CC=C2OCOC2=C1 RVMKZYKJYMJYDG-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N (aminomethyl)phosphonic acid Chemical compound NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFJCPDOGFAYSTF-UHFFFAOYSA-N 1H-isochromene Chemical compound C1=CC=C2COC=CC2=C1 MFJCPDOGFAYSTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)benzaldehyde Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C=O)C=C1 BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUHBBENGWFNQCQ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-nitrophenyl)-7H-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepine Chemical compound [O-][N+](=O)c1ccc(cc1)C1=NNC=Cc2cc3OCOc3cc12 YUHBBENGWFNQCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFSCKANUAWCSRN-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-8,9-dihydro-7h-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepine Chemical compound C1=C2C=NNC(C)CC2=CC2=C1OCO2 RFSCKANUAWCSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 101100313763 Arabidopsis thaliana TIM22-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000223678 Aureobasidium pullulans Species 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 241000192452 Candida blankii Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000235646 Cyberlindnera jadinii Species 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241001465310 Eremothecium coryli Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000521492 Hanseniaspora valbyensis Species 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 240000001046 Lactobacillus acidophilus Species 0.000 description 1
- 235000013956 Lactobacillus acidophilus Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 241000235575 Mortierella Species 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZQGTTAAZIBIBX-UHFFFAOYSA-N O1CC=C2C=C3C(=CC=NN=C3)C=C21 Chemical compound O1CC=C2C=C3C(=CC=NN=C3)C=C21 HZQGTTAAZIBIBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 241000521553 Pichia fermentans Species 0.000 description 1
- 238000006929 Pictet-Spengler synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 240000005384 Rhizopus oryzae Species 0.000 description 1
- 235000013752 Rhizopus oryzae Nutrition 0.000 description 1
- 241001123227 Saccharomyces pastorianus Species 0.000 description 1
- 241000235088 Saccharomyces sp. Species 0.000 description 1
- 241000582914 Saccharomyces uvarum Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 241001480015 Trigonopsis variabilis Species 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 241000235017 Zygosaccharomyces Species 0.000 description 1
- ZPXWCBANCGIJHO-UHFFFAOYSA-N [C].N1N=CC=CC2=C1C=CC=C2 Chemical compound [C].N1N=CC=CC2=C1C=CC=C2 ZPXWCBANCGIJHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222124 [Candida] boidinii Species 0.000 description 1
- 241000512905 [Candida] sonorensis Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 230000002210 biocatalytic effect Effects 0.000 description 1
- OQYIKBJCEFRIPM-UHFFFAOYSA-N bis(1,3-benzodioxol-4-yl)methanone Chemical class C=1C=CC=2OCOC=2C=1C(=O)C1=CC=CC2=C1OCO2 OQYIKBJCEFRIPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical class C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000005388 cross polarization Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 231100000040 eye damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- YUWFEBAXEOLKSG-UHFFFAOYSA-N hexamethylbenzene Chemical compound CC1=C(C)C(C)=C(C)C(C)=C1C YUWFEBAXEOLKSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229940039695 lactobacillus acidophilus Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000012058 sterile packaged powder Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N sulfurothioic S-acid Chemical compound OS(O)(=O)=S DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Je pops na fyzik ln forma (R)-7-acetyl-5-(4-aminofenyl)-8,9-dihydro-8-methyl-7H-1,3-dioxolo-[4,5-h][2,3]benzodiazepinu maj c rentgenov² pr Ükov² difrak n obrazec se vzd lenostmi d 1,278, 0,948, 0,899, 0,864, 0,823, 0,639, 0,627, 0,573, 0,401 a 0,396 nm, kter je pou iteln jako · inn l tka ve farmaceutick m prost°edku maj c funkci AMPA receptorov ho antagonistu. Tato forma se p°iprav reakc p° sluÜn v²choz slou eniny s hydroxidem sodn²m, za vzniku meziproduktu, ve kter m se p-nitrofenylov skupina redukuje na p-aminofenylovou skupinu a pot se z skan slou enina krystaluje ze sm si vody a ethanolu, ve kter po et objem vody na po et objem ethanolu je alespo 1,1 k 1,0.\
Description
Kry stalická forma (R)-7-acet\l-5-(4-aminofenyl)-8,9-dihydro~8-methyl-7H-13^dioxolo[4,5-h]|2,3]benzodiazepinu, způsob její přípravy a farmaceutický prostředek, který ji obsahuje
Oblast techniky
Vynález se týká nové fyzikální krystalické formy derivátu dihydro-2,3-benzodiazepinu, který je účinnou látkou farmaceutických prostředků pro ošetřování poruch nervového systému.
Vynález se týká fyzikální formy (R)-7-acetyl-5-(4-aminofenyl)-8,9-dihydro-8-methyl-7Hl,3-dioxolo-[4,5-h][2,3]benzodiazepinu majícího rentgenový práškový difrakční obrazec se vzdálenostmi d 1,278, 0,948, 0,899, 0,864, 0,823 a 0,639, 0,627, 0,573, 0,401 a 0,396 nm. Vynález se také týká způsobu přípravy této formy, farmaceutického prostředku, který ji obsahuje a účelu, pro který je tento prostředek vhodný.
Dosavadní stav techniky
Zveřejněná evropská přihláška vynálezu EP Al-0492485 popisuje l-(4-aminofenyl)-3-acetyl-
4- methyl-7,8-methylendioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin. Tato sloučenina je mocným a selektivním antagonistem excitátorového aminokyselinového AMPA receptoru a soudí se, že je vhodná k ošetřování různých neurologických poruch. (R)Enantiomer této sloučeniny, nadále označovaný jako (R)-7-acetyl-5-(4-aminofenyl)-8,9-dihydro-8-methyl-7H-l ,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin, je nejmocnějším enantiomerem.
Zjistilo se, že je (R)-7-acetyl-5-(4-aminofenyl)-8,9-dihydro-8-methyl-7H-l,3-dioxolo-[4,5h][2,3]benzodiazepin polymorfní.
První fyzikální forma (R)-7-acetyl-5-(4-aminofenyl)-8,9-dihydro-8-methyl-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepinu má podle zjištění teplotu tání přibližně 168 až 172 °C a rentgenový práškový difrakční obrazec s charakteristickými vzdálenostmi d 0,657 a 0,524 nm. Tato fyzikální forma se zde označuje jako forma I. Připravila se redukcí (R)-7-acetyl-8,9-dihydro-8-methyl-
5- (4-nitrofenyl)-7H-l,3-dioxolo-[4,5-h][2,3]benzodiazepinu vethanolu vodíkem za použití palladia na uhlí jakožto katalyzátoru, následným odfiltrováním katalyzátoru, odpařením ethanolu, udržováním na teplotě zpětného toku zbytku v 5,7 objemech systému 1 : 1 voda/ethanol a ponecháním získané směsi vychladnout.
S překvapením obměnou způsobu přípravy formy I použitím mravenčanu amonného a palladia na uhlí místo vodíku a palladia na uhlí se získá nová krystalická forma (R)-7-acetyl-5-(4-aminofenyl)-8,9-dihydro-8-methyl-7H-l ,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepinu, označovaná zde jakožto forma II. Tato forma II se připravuje redukcí (R)-7-acetyl-8,9-dihydro-8-methyl-5-(4nitrofenyl)-7H-l,3-dioxoIo-[4,5-h][2,3]benzodiazepinu v ethanolu za použití mravenčanu amonného a palladia na uhlí jakožto katalyzátoru, následným odfiltrováním katalyzátoru, odpařením ethanolu, udržováním zbytku v šesti objemech systému 1 : 1 voda/ethanol na teplotě zpětného toku a ponecháním získané směsi vychladnout. Forma II má rentgenový práškový difrakční obrazec s charakteristickými vzdálenostmi d 1,312 a 0,501 nm.
Obměnou způsobu přípravy formy II použitím mravenčanu draselného a palladia na uhlí místo mravenčanu amonného a palladia na uhlí se překvapivě získá ještě další fyzikální forma, označovaná jako forma III. Tato forma III se připravuje redukcí (R)-7-acetyl-8,9-dihydro-8methyl-5-(4-nitrofenyl)-7H-l,3-dioxolo-[4,5-h][2,3]benzodiazepinu v ethanolu za použití mravenčanu draselného a palladia na uhlí jakožto katalyzátoru, následným odfiltrováním katalyzátoru, odpařením ethanolu, udržováním zbytku v šesti objemech systému 1 : 1 voda/ethanol na teplotě zpětného toku a ponecháním získané směsi vychladnout. Forma III
-1 CZ 288679 B6 má rentgenový práškový difrakční obrazec s charakteristickými vzdálenostmi d 1,061, 0,883,
0,678, 0,583, 0,413 a 0,374 nm. Této fyzikální formy se týká současně podávaná zveřejněná přihláška vynálezu PV 1995-2220.
S překvapením však byla nalezena ještě další fyzikální forma, zde označovaná jako forma IV. Tato forma byla nejdříve pozorována při zahřívání formy II. Zjistilo se však, že se tato forma IV může připravovat přímo obměnou způsobu přípravy formy III, zvláště zvýšením objemového poměru systému voda/ethanol, použitého v krystalizačním stupni. Tato forma IV se připravuje redukcí (R)-7-acetyl-8,9-dihydro-8-methyl-5-(4-nitrofenyl)-7H-l,3-dioxolo-[4,5-h][2,3]benzodiazepinu v ethanolu za použití mravenčanu draselného a palladia na uhlí jakožto katalyzátoru, následným odfiltrováním katalyzátoru, odpařením ethanolu, udržováním zbytku v osmi objemech systému 5 : 3 voda/ethanol nebo v sedmi objemech systému 4 : 3 voda/ethanol na teplotě zpětného toku, popřípadě naočkováním krystaly formy IV při teplotě 70 až 80 °C a ponecháním získané směsi vychladnout. Forma IV má rentgenový práškový difrakční obrazec s charakteristickými vzdálenostmi d 1,278, 0,948, 0,899, 0,864, 0,823, 0,639, 0,627, 0,573, 0,401 a 0,396 nm. Této fyzikální formy se vynález týká.
Zjistilo se, že forma I má některé nevýhodné vlastnosti. Zvláště se zjistilo, že krystaluje za vzniku husté suspenze, která se obtížně míchá a přenáší. Doba filtrace je nepřijatelně dlouhá v případě provozní výroby a rovněž sušení získaného filtračního koláče trvá dlouho. Kromě toho se zjistilo, že je forma I teplotně nestálá a také se zjistilo, že přechází na formu IV, nebo popřípadě na ještě jinou fyzikální formu, která se zde označuje jako forma V. Forma V má rentgenový práškový difrakční obrazec s charakteristickými vzdálenostmi d 0,612, 0,594 a 0,548 nm. Tato fyzikální forma V vykazuje četné fázové přechody při diferenciální čítači kalorimetrii.
Forma II krystaluje za získání míchatelná suspenze, která se snadno filtruje. Zjistilo se však, že pomalu schne, a že zadržuje krystalizační rozpouštědlo. Podobně jako forma I je tepelně nestálá se zřetelem na konverzi na formu IV.
Forma III krystaluje za získání míchatelná suspenze, která se snadno filtruje a suší. Zjistilo se, že je tepelně stálá.
Forma IV rovněž krystaluje za získání míchatelné suspenze, která se snadno filtruje a suší. Podobně jako forma III je i tato forma IV tepelně stálá.
Každá forma I, II, III, IV a V je charakterizovaná rentgenovou difrakcí, spektroskopií 13C v pevném stavu NMR a diferenciální čítači kalorimetrií. Používaná technika a fyzikální charakteristiky, stanovené pro vzorky každé formy, jsou níže uvedeny (pouze pro formu III a IV) spolu s obecnými obory získanými diferenciální čítači kalorimetrií za použití řady různých vzorků.
Rentgenové práškové difrakční obrazce (XRD) se získají na rentgenovém difraktometru Siemens D5000, vybaveném zdrojem Cu Ka (lambda = 0,154056 nm) pracujícím s napětím rentgenové lampy 50KV a 40mA. Hodnoty se shromažďují detektorem pro pevný stav Kevex. Každý vzorek se odečítá mezi 4 a 35 0 20 Θ po 0,03 ° a s maximální rychlostí odečtu 2 s/stupeň.
Diferenciální odečítací kalorimetrická (DSC) měření se provádějí diferenciálním odečítacím kalorimetrem Seiko. Vzorky (2 až 5 mg), zatavené v hliníkových pánvích, se zahřejí z teploty okolí (25 °C) na alespoň 200 °C rychlostí 10 °C/min.
Spektra spinu (CP/MAS) NMR l3C cross polarization/magic angle se získají za použití spektrometru Varian Unity 400 MHz pracujícím na uhlíkové frekvenci 100,577 MHz a vybaveným úplným příslušenstvím a sondou Varian 5 nebo 7 mm VT CP/MAS. Typickými podmínkami měření jsou: 900 r.f. protonový puls 5,0 ms, kontaktní doba 1 až 2 ms, doba opakování pulsu 5 s, frekvence MAS 7 kHz, spektrální šířka 50 kHz a doba akvizice 50 ms.
-2CZ 288679 B6
Chemické posuvy se vztahují na skupinu CH3 hexamethylbenzenu (delta = 17,3 ppm) náhradou vzorků.
Forma I
DSC: Hlavní endotherma při 171,5 °C, vedlejší endotherma při 207,4 °C.
XRD:
| Vzdálenost d nm | Relativní intenzita |
| 1,730 | 100 |
| 1,228 | 34 |
| 0,776 | 71 |
| 0,657 | 37 |
| 0,524 | 35 |
| 0,481 | 94 |
| 0,434 | 30 |
| 0,421 | 29 |
| 0,409 | 19 |
| 0,398 | 14 |
| 0,362 | 18 |
| 0,285 | 12 |
Forma II
DSC: Endotherma při 85,2 °C, exotherma při 91,4 °C, endotherma při 192,3 °C.
XRD:
| Vzdálenost d nm | Relativní intenzita |
| 1,312 | 100 |
| 0,972 | 23 |
| 0,673 | 37 |
| 0,661 | 60 |
| 0,525 | 28 |
| 0,501 | 94 |
| 0,489 | 70 |
| 0,475 | 41 |
| 0,424 | 28 |
| 0,374 | 25 |
-3CZ 288679 B6
Forma III
DSC: Endotherma při 194,7 °C u tohoto vzorku. Ostatní vzorky vykazují endothermu při teplotě 192 až 195 °C.
XRD:
| Vzdálenost d nm | Relativní intenzita |
| 1,061 | 78 |
| 0,883 | 73 |
| 0,833 | 15 |
| 0,785 | 9 |
| 0,678 | 100 |
| 0,583 | 17 |
| 0,568 | 6 |
| 0,531 | 25 |
| 0,511 | 68 |
| 0,494 | 62 |
| 0,478 | 20 |
| 0,455 | 5 |
| 0,441 | 25 |
| 0,413 | 71 |
| 0,407 | 19 |
| 0,390 | 24 |
| 0,374 | 40 |
| 0,353 | 16 |
| 0,342 | 18 |
| 0,337 | 26 |
| 0,328 | 11 |
| 0,321 | 30 |
| 0,302 | 5 |
| 0,285 | 7 |
| 0,278 | 6 |
-4CZ 288679 B6
Forma IV
DSC: Endotherma při 203,2 °C u tohoto vzorku. Ostatní vzorky vykazují endothermu při teplotě 201 až 207 °C.
XRD:
| Vzdálenost d nm | Relativní intenzita |
| 1,278 | 100 |
| 0,948 | 29 |
| 0,899 | 17 |
| 0,864 | 23 |
| 0,823 | 59 |
| 0,653 | 58 |
| 0,639 | 13 |
| 0,627 | 20 |
| 0,573 | 33 |
| 0,537 | 44 |
| 0,522 | 14 |
| 0,518 | 11 |
| 0,510 | 15 |
| 0,495 | 32 |
| 0,489 | 61 |
| 0,475 | 12 |
| 0,456 | 10 |
| 0,441 | 29 |
| 0,432 | 20 |
| 0,401 | 53 |
| 0,396 | 35 |
| 0,377 | 22 |
| 0,359 | 31 |
| 0,339 | 15 |
| 0,311 | 19 |
-5CZ 288679 B6
Forma V
DSC: endotherma při 170,6 °C, exotherma při 177,3 °C, endotherma při 206,2 °C.
XRD:
| Vzdálenost d nm | Relativní intenzita |
| 1,737 | 51 |
| 1,229 | 21 |
| 0,775 | 29 |
| 0,679 | 32 |
| 0,612 | 13 |
| 0,594 | 14 |
| 0,548 | 15 |
| 0,534 | 24 |
| 0,489 | 82 |
| 0,433 | 100 |
| 0,426 | 50 |
| 0,408 | 34 |
| 0,402 | 20 |
| 0,365 | 21 |
| 0,286 | 13 |
Tabulka I
Údaje chemického posunu NMR roztoku a pevného stavu 13C
| Forma I | Forma II | Forma III | Forma IV | Forma V |
| 176,4 | 173,7 | 175,4 | 174,1,176,3 | 175,3 |
| 128,6 | 126,9 | 126,3 | 127,5, 129,4 | 148,5 |
| 115,9 | 150,4 | 109,4 | 114,1 | 149,4 |
| 148,9 | 147,6 | 116,1 | 116,3 | 146,7 |
| 146,3 | 134,5 | 149,9 | 148,0, 150,2 | 135,4 |
| 136,4 | 123,3 | 146,0 | 146,4 | 136,7 |
| 123,9 | 129,2 | 135,9 | 136,1 | 151,1 |
| 131,7 | 135,8 | 124,3 | 124,7 | 154,3 |
| 154,5 | 152,1 | 129,1 | 131,2,133,6 | 155,1 |
| 168,4 | 170,7 | 132,8 | 152,7 | 163,0 |
| 22,2 | 22,2 | 153,5 | 167,7,169,7 | 167,2 |
| 18,6 | 18,3 | 171,4 24.3 19.4 | 23,2, 23,7 18,5, 19,2 | 20,6 19,1 17,4 |
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je fyzikální forma (R)-7-acetyl-5-(4-aminofenyl)-8,9-dihydro-8methyl-7H-l,3-dioxolo-[4,5-h][2,3]benzodiazepinu mající rentgenový práškový difrakční obrazec se vzdálenostmi d 1,278, 0,948,0,899, 0,864, 0,823, 0,639, 0,627, 0,573, 0,401 a 0,396 nm.
-6CZ 288679 B6
Dalším předmětem tohoto vynálezu je způsob přípravy fyzikální formy (R)-7-acetyl-5-(4aminofenyl)-8,9-dihydro-8-methyI-7H-l,3-dioxolo-[4,5-h][2,3]benzodiazepinu vymezeného výše, jehož podstata spočívá v tom, že reaguje sloučenina obecného vzorce VII
(VII) kde
Ms znamená methansulfonylovou skupinu,
R znamená methylovou skupinu,
X znamená acetylovou skupinu a
Aryl představuje p-nitrofenylovou skupinu, s hydroxidem sodným, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I
ve kterém
R, X a Aryl mají význam uvedený výše, potom se p-nitrofenylová skupina ve sloučenině obecného vzorce I redukuje na p-aminofenylovou skupinu za použití mravenčanu draselného v přítomnosti palladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru a poté se získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Aryl znamená p-aminofenylovou skupinu a R a X mají význam uvedený výše, krystaluje ze směsi vody a ethanolu, ve které počet objemů vody na počet objemů ethanolu je alespoň 1,1 k 1,0.
Dalším předmětem tohoto vynálezu je farmaceutický prostředek mající funkci AMPA receptorového antagonístu, který jako účinnou látku obsahuje fyzikální formu (R)-7-acetyl-5-(4aminofenyl)-8,9-dihydro-8-methyl-7H-l,3-dioxolo-[4,5-h][2,3]benzodiazepinu mající rentgeCZ 288679 B6 nový práškový difrakční obrazec se vzdálenostmi d 1,278, 0,948, 0,899, 0,864, 0,823, 0,639,
0,627, 0,573, 0,401 a 0,396 nm a farmaceuticky vhodný nosič nebo ředidlo.
Konečně předmětem tohoto vynálezu také je použití fyzikální formy (R)-7-acetyl-5-(4-aminofenyl)-8,9-dihydro-8-methyl-7H-l,3-dioxoIo-[4,5-h][2,3]benzodiazepmu mající rentgenový práškový difrakční obrazec se vzdálenostmi d 1,278, 0,948, 0,899, 0,864, 0,823, 0,639, 0,627, 0,573, 0,401 a 0,396 nm jako účinné látky pro výrobu farmaceutického prostředku majícího funkci AMPA receptorového antagonistu.
Dále se popisuje předmětný vynález v širších souvislostech a zvláště některé aspekty tohoto vynálezu.
Reakce sloučeniny obecného vzorce VII s hydroxidem sodným při způsobu podle tohoto vynálezu se zpravidla provádí při teplotě od 0 do 100 °C. Jako vhodná rozpouštědla se uvádějí alkanoly, například methanol nebo ethanol, a etheiy, například tetrahydrofuran.
Sloučenina obecného vzorce VII se může připravit několikastupňové z methylendioxyfenylketonového derivátu. Při tomto způsobu se
a) vychází z dostatečného množství sloučeniny obecného vzorce II
kde
R znamená methylovou skupinu,
b) asymetricky se redukuje sloučenina obecného vzorce II za získání sloučeniny obecného vzorce III (III)
-8CZ 288679 B6
c) nechává se reagovat s p-nitrobenzaldehydem sloučenina obecného vzorce III za získání isochromanové sloučeniny obecného vzorce IV
d) nechává se reagovat s oxidačním činidlem sloučenina obecného vzorce IV za získání sloučeniny obecného vzorce V
e) se nechává reagovat s acetohydrazidem sloučenina obecného vzorce V za získání sloučeniny obecného vzorce VI
(VI)
f) a nechává se reagovat získaná sloučenina obecného vzorce VI s methansulfonylchloridem a s terciárním aminem za získání sloučeniny obecného vzorce VII.
Výhodný způsob zahrnuje počáteční chirální redukci ketonu na alkohol. Substituenty se přidávají v několikastupňovém procesu k uzavření fušovaného benzopyranového kruhu před zavedením hydrazinového reakčního činidla k otevření kruhu a přidání nutných dusíkatých složek. Nakonec se uzavře sekundární kruh přidáním silné zásady a sloučenina se redukuje k vytvoření žádoucí sloučeniny.
-9CZ 288679 B6
Nejvýhodněji je chirální redukční stupeň počátečním stupněm přípravy sloučenin obecného vzorce I z ketonů. Chirální redukce se může provádět použitím speciálních chemikálií nebo s výhodou použitím níže uvedených biologických činidel. Časnější nastavení stereochemie je při způsobu příznivé a umožňuje, aby se další stupně prováděly s poměrně enantiomemě čistým materiálem. Tím se zvyšuje prosazení a enantiomemí čistota.
První stupeň způsobu zahrnuje chirální redukci 3,4-methylendioxyfenylacetonu, za získání prakticky enantiomemě čistého alkoholového derivátu 1,2-methylendioxybenzenu. S výhodou je vytvořený enantiomer S nebo (+) stereoisomerem alkoholu.
Nebo počáteční stupeň může zahrnovat kombinaci halogenového derivátu 1,2-methylendioxybenzenu s enantiomemě obohaceným epoxidem. To rovněž vede k produkci vysoce enantiomemě obohaceného alkoholového derivátu 1,2-methylendioxybenzenu.
Materiál použitý k ovlivnění počátečního kroku chirální redukce může být buď chemický, nebo výhodněji biologický. V případě biologických činidel jsou výhodnými činidly redukující enzymy, nej výhodněji kvasinky ze skupiny Zygosacharomyces. Jakožto další biologická činidla, kterých je možno použít, se příkladně uvádějí: Pichia fermentans, Endomycopsis fíbuligera, Nematospora coryli, Saccharomyces sp., Candida famata, Saccharomyces pastorianus, Saccharomyces cerevisiae, Saccharomyces uvarum, Candida utilis, Saccharomyces globosus, Kluyveromyces dobzhansk, Kluyveromyces lactis, Candida albicans, pekařské droždí, Zygosaccharomyces rouxii, lactobacillus acidophilus, Aureobasidium pullulans, Mortierella isabvellina, Rhizopus oryzae, Kloeckeva javanica, Hanseniaspora valbyensis, Octosporomyces octospori, Candida guilliermondi, Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Torulopsis taboadae, Torulopsis enthanolitolerans, Torulopsis ptarmiganii, Torulopsis sonorensis, Trigonopsis variabilis, Torulopsis enokii, Torulopsis methanothermo, instantní droždí SAF, ashlandské droždí inact., Candida boidinii, Candida blankii a kvasinky Red Star.
Žádaný meziprodukt, vytvořený v počátečním stupni, je alkoholová substituovaná obdoba 1,2-methylendioxybenzenu, přičemž nej výhodnější obdoba sestává z (S)-a-methyl-l,3-benzodioxolo-5-ethanolu.
Žádaný meziprodukt, vytvoření v počátečním stupni, se pak podrobuje Pictet-Spenglerově reakci, která se provádí pro konvergentní fusi benzodiazepinových uhlíkových složek. Výhodným reakčním činidlem je p-nitrobenzaldehyd, jakkoliv se může použít i jiných reakčních činidel, například acetalů, jak je pracovníkům v oboru známo. Výhodnými meziprodukty jsou dihydrobenzopyrany, přičemž zcela nejvýhodnější sloučeninou je 7,8-dihydro-7-methyl-5-(4nitrofenyl)-5H-l,3-dioxolobenzo[b]pyran.
Tato dihydrobenzopyranová obdoba se pak oxiduje v poloze C5 za získání hemiketalového derivátu obecného vzorce V
OH kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam.
(V)
-10CZ 288679 B6
Jako výhodné oxidační činidlo se příkladně uvádějí manganistan draselný a DDQ (2,3-dichlor5,6-dikyan-l,4-benzochinon), přičemž nejvýhodnějším oxidačním činidlem je kombinace hydroxidu sodného se vzduchem.
C5-Hemiketal se pak nechává reagovat s acethydrazidem v přítomnosti kyseliny za vytvoření hydrazonového meziproduktu. V tomto stupni se otevírá benzopyranový kruh tak, že se hydrazonová složka váže na C5 uhlík. Reakce se zpravidla provádí varem pod zpětným chladičem v aromatickém nebo protickém rozpouštědle s hydrazenem obecného vzorce VI
(VI) kde znamená R methylovou skupinu, X acetylovou skupinu a Aryl skupinu p-nitrofenylovou.
Způsob probíhá podle uvedeného schéma I.
Schéma I
-11CZ 288679 B6
Při provádění způsobu podle schéma I zahrnuje počáteční stupeň přidání biologického činidla, nejvýhodněji Zygosaccharomyces rouxii k redukci ketonu na žádaný alkohol. Do reakční směsi se může přidávat vhodné množství adsorpční pryskyřice, jako jsou například AD-7, XAD-7, HP2MGL (sesítěné polymethakryláty společnosti Rohm & Haas), HP20 (polystyrénová pryskyřice) a SP207 (brómovaný polystyren společnosti Mitsubishi) k předcházení úhynu mikroorganismu a k absorpci vytvářeného alkoholu. Může se také používat jiných podobných pryskyřic.
Schéma II
Podle schéma II zahrnuje počáteční způsob reakci arylhalogenidového derivátu, například 4-brom-l,2-(methylendioxy)benzenu, s uhlovodíkovou sloučeninou alkalického kovu (výhodné je sek.-butyllithium) a enantiomemě čistého epoxidu. Nebo se může nejdříve arylhalogenid převádět na Grignardovo činidlo reakcí s hořčíkem a pak se nechává reagovat s enantiomemě čistým epoxidem v přítomnosti jodidu měďného jakožto katalyzátoru. Výhodný je (S)(-)-propylenoxid. Jak podle schéma I, tak podle schéma lije úkolem nastavit stereochemii C8 atomu uhlíku benzodiazepinového jádra tak brzy, jak je jen možné. Podle obou schémat se dosahuje tohoto cíle a získají se enantiomemě obohacené (ee) alkoholy v čistotě 98 %.
Je známo, že (R)-7-acetyl-5-(4-aminofenyl)-8,9-dihydro-8-methyl-7H-l,3-dioxolo-[4,5h][2,3]benzodiazepin je selektivní antagonist pro AMPA receptor. Vynález se proto také týká použití formy III pro výrobu farmaceutického prostředku k blokování AMPA receptorů v případě savců, kteří takové ošetření potřebují.
Zjistilo se, že nejrůznější fysiologické funkce jsou ovlivňovány nadměrnou nebo nepřiměřenou stimulací excitátorové aminokyselinové neurotransmise. Zdá se, že (R)-7-acetyl-5-(4aminofenyl)-8,9-dihydro-8-methyl-7H-l,3-dioxolo-[4,5-h][2,3]benzodiazepin je vhodný pro ošetřování nejrůznějších neurologických poruch savců, spojených s takovým stavem, který zahrnuje akutní neurologické poruchy, například mozkové nedostatečnosti po srdeční bypasové chirurgii a po kardiatických štěpech, v případě mrtvice, mozkové ischemie, míšního trauma, trauma hlavy, peritoneální hypoxia, zástavy srdce a hypoglykemického neurálního poškození. (R)-7-Acetyl-5-(4-aminofenyl)-8,9-dihydro-8-methyl-7H-l,3-dioxolo-[4,5-h][2,3]benzodiazepin je pravděpodobně vhodný pro ošetřování nejrůznějších chronických neurologických poruch, jako jsou například Alzheimerova nemoc, Huntingtonova Chorea, amyotrofícká laterální sklerosa, demencie navozená AIDS, oční poškození a retinopathy a idopatická a drogami navozená Parkinsonova nemoc. Vynález se také týká použití formy II pro přípravu farmaceutických prostředků pro ošetřování těchto poruch.
Fyzikální forma IV (R)-7-acetyl-5-(4-aminofenyl)-8,9-dihydro-8-methyl-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepinu podle vynálezu je vhodná pro ošetřování různých dalších neurologických poruch savců, které jsou spojeny s glutamátovou dysfunkcí včetně svalového spasma, svalových křečí, migrény hlavy, urinámí inkontinence, psychos, návyku a odvykání drog, pocitu úzkosti, dávivosti, otoku mozku, chronické bolesti a dyskinesia. Tato forma je rovněž vhodná jakožto analgetický prostředek. Proto se vynález rovněž týká použití fyzikální formy III (R)-7-acetyl-5-(4-aminofenyl)-8,9-dihydro-8-methyl-7H-l ,3-dioxolo-[4,5
-12CZ 288679 B6
h][2,3]benzodiazepinu podle vynálezu jakožto účinné látky pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování shora uvedených chorobných stavů.
Výrazem „účinné množství“ se zde míní množství formy IV, které je schopné blokovat AMPA excitátorový aminokyselinový receptor. Určitá dávka podávané sloučeniny závisí na okolnostech ošetřovaného stavu, jako jsou například určitá podávaná sloučenina, cesta podání a ošetřovaný stav. Forma III se může podávat různými cestami včetně orální, rektální, transdermální, subkutánní, intravenosní, intramuskulámí a intranasální. Také se může podávat kontinuální infusí. Typickou je denní dávka účinné látky přibližně 0,01 až přibližně 30 mg/kg účinné látky podle vynálezu. Výhodnou je denní dávka účinné látky přibližně 0,05 až přibližně 24 mg/kg a především je denní dávka účinné látky přibližně 0,1 až přibližně 20 mg/kg účinné látky podle vynálezu.
Forma III se obecně jednotlivcům podává ve formě farmaceutického prostředku. Vynálezem jsou proto také farmaceutické prostředky, které obsahují jako účinnou látku formu III a farmaceuticky vhodná ředidla nebo nosiče.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se připravují o sobě známými způsoby za použití snadno dostupných složek. Pro výrobu farmaceutických prostředků se účinná látka zpravidla mísí s nosiči nebo se ředí nosiči nebo se zapouzdřuje do nosiče, který může mít formu kapsla, sáčku, papírku nebo jiného obalu. Pokud nosič slouží jako ředidlo, může to být pevná, polopevná nebo kapalná látka, která působí jako nosič, excipient nebo prostředí pro účinnou látku. Farmaceutické prostředky mohou proto mít formu tablet, pilulek, prášků, pastilek, sáčků, suspenzí, aerosolů, měkkých a tvrdých želatinových kapslí, čípků, sterilních vstřikovatelných roztoků a sterilních balených prášků.
Jakožto příklady vhodných nosičů, excipientů a ředidel se uvádějí laktóza, dextróza, sacharóza, sorbitol, mannitol, škroby, klovatina akacia, fosforečnan vápenatý, algináty, tragakant, želatina, křemičitan vápenatý, mikrokrystalická celulóza, polyvinylpyrrolidon, celulóza, vodný sirup, methylcelulóza, methylhydroxybenzoát a propylhydroxybenzoát, mastek, stearát hořečnatý a minerální olej. Farmaceutické prostředky mohou přídavně obsahovat mazadla, smáčedla, emulgační a suspenzační činidla, konzervační činidla, sladidla nebo chuťové přísady.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se mohou formulovat tak, aby rychle, prodlouženě nebo odložené uvolňovaly účinnou látku po podání nemocnému. Prostředky se s výhodou formulují v jednotkové dávkovači formě, přičemž každá dávka obsahuje přibližně 5 až přibližně 5000 mg, zpravidla přibližně 25 až přibližně 3000 mg účinné látky obecného vzorce I. Nej výhodněji obsahuje dávkovači jednotka přibližně 100 až přibližně 2000 mg účinné látky. Výrazem Jednotková dávkovači forma“ se zde vždy míní fyzikálně oddělená jednotka vhodná pro podání lidem nebo jiným savcům, přičemž každá taková jednotka obsahuje předem stanovené množství účinné látky vypočtené k dosažení požadovaného účinku, spolu s farmaceuticky vhodným nosičem.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.
Příklady provedení vynálezu
Příklad I
Příprava (S)-a-methyl-l ,3-benzodioxol-5-ethanolu
Připraví se směs 1 ekvivalentu 3,4-methylendioxyfenylacetonu, 0,45 ekvivalentu dinatriumfosfátu, 0,03 ekvivalentu kyseliny fosforečné, 12,5 objemů pryskyřice AD-7 a 5,8 objemů vody
-13CZ 288679 B6 a míchá se po dobu 15 až 60 minut při teplotě 20 až 25 °C. Přidá se 2,77 ekvivalentů glukózy a přidá se Z.rouxii ATCC 14462 v množství 1,5 g vlhké buněčné pasty na gram ketonu (to je 0,375 g/g vztaženo k suchému základu). Tato směs se zředí vodou na 25 objemů a pak se mírně míchá po dobu 8 až 16 hodin při teplotě 33 až 35 °C. Směs se zfiltruje přes nerezavé síto 100 mesh (přibližně 150 mikrometrů) a pryskyřice na sítu zachycená se promyje 25 objemy vody ve 4 oddělených dávkách. Výrobek, adsorbovaný na pryskyřici, se pak desorbuje z piyskyřice 25 objemy acetonu. Roztok aceton/výrobek se pak odhání k suchu ve vakuu, čímž se získá meziprodukt v podobě žlutého oleje střední viskozity. Výtěžek in šitu je 97 až 100% teorie, zatímco izolovaný výrobek se získá ve výtěžku 85 až 90 % teorie.
Potence je 80 až 95 % a EE 100 %.
Příklad 2
Příprava (5RS, 7S)-7,8-dihydro-7-methyl-5-(4-nitrofenyl)-5H-l,3-dioxolo-[4,5-G] [2] benzopyranu
Meziprodukt podle příkladu 1 se rozpustí ve 4,64 objemech toluenu, zfiltruje se přes Hyflo a promyje se 1,55 objemy toluenu. Přidá se 1,05 ekvivalentu p-nitro-benzaldehydu a 1,05 ekvivalentů koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs se zahříváním udržuje na teplotě 55 až 65 °C a míchá se po dobu jedné hodiny. Výměna rozpouštědla se provede při tlaku 33,25 kPa při náhradě toluenu 12,4 objemy systému 93 % isopropanol/ 7 % voda. V průběhu této výměny rozpouštědla objem kolísá mezi 11 až 14 objemy a konečný objem je přibližně 11 objemů. Směs se ochladí na teplotu 0 až 10 °C a míchá se po dobu jedné hodiny. Jehlicovité krystaly produktu se zfiltrují a promyjí se dvakrát 1,85 objemy isopropanolu a vysuší se ve vakuu při teplotě 50 až 60 °C. Výtěžek (5RS, 7S)-7,8-dihydro-7-methyl-5-(4-nitrofenyl)-5H-l,3dioxolo-[4,5-<j] [2] benzopyranu in sítu je 95 + %, zatímco izolovaný výtěžek je 87 až 93 % teorie.
Potence je 99+% a EE je 100 %.
Příklad 3
Alternativní příprava (S)-a-methyl-l,3-benzodioxol-5-ethanolu
Rozpustí se 3,47 g 4-brom-lm2-(methyIendioxy)benzenu ve 100 ml tetrahydrofuranu při teplotě -78°C a přidá se 13,9 ml 1,3M suchého butyllithia vcyklohexanu ke spotřebování arylhalogenidu v době kratší než 30 minut. Injekční stříkačkou se přidá 1,00 g (S)-(-)-propylenoxidu ve 2 ml tetrahydrofuranu a roztok se míchá po dobu 45 minut. Roztok se pak zahříváním udržuje na teplotě 23 °C po dobu 16 hodin. Reakční směs se vlije do roztoku 3M chloridu amonného a produkt se izoluje extrakcí ethylacetátem. Sloučené extrakty se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují se přes florisil a rotačním odpařováním se zkoncentrují. Zbylý olej se čistí chromatografii na silikagelu za eluování směsí 50:50 hexanu a diethyletheru, čímž se získá 1,40 g (40 %) (S)-a-methyl-l,3-benzodioxol-5-ethanolu. P chem:
[a]365 +117,2° (c 1,0, CHC13) TLC Rf = 0,26 (50:50 hexan/ether); IR (CHC13) 3598, 3012, 2973, 2887, 1490, 1249, 1041 cm’1; 13C NMR (CDC13) d 147,75, 146,19, 132,26, 122,27, 109,68, 108,30; hmotové spektrum m/z (FD, Μ ) 180;
analogicky pro Ci0Hi2O3:
vypočteno: C 66,65, H 6,71 nalezeno: C 66,42, H 6,66.
-14CZ 288679 B6
Příklad 4
Alternativní příprava (5RS, 7S)-7,8-dihydro-7-methyl-5-(4-nitrofenyl)-5H-l,3-dioxolo-[4,5G] [2] benzopyranu
Přidá se 244 g p-nitrobenzaldehydu do roztoku 300 g meziproduktu podle příkladu 1 po biokatalyzované redukci v 4,45 1 toluenu. Přidá se po kapkách 166,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové v průběhu 15 až 20 minut a výsledná směs se zahříváním udržuje na teplotě 60 °C po dobu 2,5 hodiny. Směs se ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje se na rotační odparce. Přidají se 3 1 ethanolu a směs se zkoncentruje na pevnou látku. Přidá se další dávka 31 ethanolu a směs se míchá po dobu jedné hodiny. Suspenze se ochladí přes noc a vykrystalovaný produkt se izoluje vakuovou filtrací. Filtrační koláč se promyje ethanolem a pak se vysuší ve vakuu při teplotě 40 až 60 °C, čímž se získá 450 g (86 %) špinavě bílé pevné látky určené jako isomerická směs uvedeného opticky aktivního meziproduktu. P chem:
[a]365 + 55° (c 0,4, CHC13).
Příklad 5
Příprava (5RS, 7S)-7,8-dihydro-7-methyl-5-(4-nitrofenyl)-5H-l,3-dioxolo-[4,5-G] [2] benzopyran-5-olu
Přidá se 350 g isomemího meziproduktu podle příkladu 4 do roztoku 731 ml dimethylsulfoxidu a 2923 ml dimethylformamidu. Směs se ochladí na teplotu 8 až 12 °C a směsí se nechá probublávat stlačený vzduch. Najednou se přidá se 117,5 ml 50% vodného roztoku hydroxidu sodného a výsledná směs se míchá po dobu 4,5 hodiny. Reakční směs se v průběhu 30 až 60 minut přidá kanylou do 8,25 1 míchaného roztoku IN kyseliny chlorovodíkové při teplotě 10 až 15 °C. Získaná sraženina se odfiltruje a promyje se 3 litry vody a pak se vysuší vzduchem na konstantní hmotnost (384 g). Vlhký koláč se bez dalšího sušení použije při způsobu podle příkladu 6. P chem: Data zaznamenaná z izomemí směsi 3:1.
TLC Rf = 0,19 (75:25 hexan:ethylacetát); IR (CHC13 3605, 3590, 3015, 3000, 2960, 2910, 1608, 1522, 1484, 1352, 1240, 1042 cm-1;
'HNMR (CDC13, 300 MHz) d (hlavní izomer) 8,16 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 7,73 (d, 2H, J=6,9 Hz), 6,55 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 5,86 (s, 1H), 5,83 (s, 1H), 4,38 (Μ, 1H), 2,70 (m, 2H), 1,39 (d, 3H, J=6,3 Hz); d (minoritní izomer) 8,27 (d, 2H), J=8,9 Hz), 7,90 (d, 2H, J=8,6 Hz), 6,87 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 3,95 (m, 1H), 2,7 (kryté, m, 2H), 1,24 (d, 3H, J=6,l Hz); hmotové spektrum, m/z (FD, M+) 329;
Analogicky pro C17H15NO6:
vypočteno: C 62,01 H 4,59 N 4,25 nalezeno: C 62,22 H 4,79 N 4,29
Příklad 6
Příprava [[6-(2-hydroxypropyl)-l,3-benzodioxol-5-yl](4-nitrofenyl)methylen]hydrazidu kyseliny (S)-octové
Do 350 g vlhkého koláče získaného podle příkladu 5 ve 2300 ml ethanolu se přidá 94,5 acethydrazidu a 1 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Výsledný roztok se zahříváním
-15CZ 288679 B6 udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 2,5 hodiny. Směs se ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje se na rotační odparce na žlutou pěnu. Koncentrát se rozpustí ve 4,9 1 ethylacetátu a promyje se 1,5 1 nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pak 1,5 1 solanky. Organická fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se na 373 g žluté pěny (91 % teorie). Materiál je identifikován jako neoddělitelná směs 1:1 izomerů [[6-(2-hydroxypropyl)-l,3-benzodioxol-5-yl](4-nitrofenyl)methylen]hydrazidu kyseliny (S)-octové (97% čistoty podle chromatografie HPLC).
P chem: Data zaznamenaná z izomemí směsi 1:1:
teplota tání 167,8 až 169,7 °C; TLC Rf = 0,55 (ethylacetát); IR (CHC13 3590, 3485, 3310, 1694, 1673, 1520, 1485, 1346 cm-1; 'HNMR(CDCI3, 300 MHz) d 8,64, 8,50 (s, 1H, NH), 8,18 (d, 2H, Ar-H), 7,74, 7,71 (d, 2H, J=8, Ar-H), 6,99, 6,95 (s, 1H Ar-H), 6,52, 6,50 (s, 1H, Ar-H), 6,06, 6,05 (d, 2H, J=5, O2CH2), 2,44 (s, 3H, CH3), 3,87 (m, 1H, CH), 2,4-2,2 (m, 2H, CH2), 1,12, 1,10 (d, 3H, CH3); 13C NMR (CDC13), 75 MHz) d 209,94 (C), 173,38, 173,43 (C), 149,38, 149,62 (C), 148,31, 148,58 (C), 147,90, 148,18 (C), 147,54 (C), 142,5, 143,04 (C), 132,64 (C), 127,53, 127,61 (CH), 123,75, 123,77 (CH), 122.86, 123,27 (C), 112,13 (CH), 110,55 (CH), 108,03, 108,10 (CH), 108,03, 108,10 (CH), 101,83 (CH2), 67,51, 68,08 (CH), 42,37, 42,97 (CH?), 23,48, 23,83 (CH3), 23,48, 23,83 (CH3), 20,47, 20,55 (CH2); [a]589 +103,8° (cl, CHC13);
hmotové spektrum, m/z (FD, M+) 385;
Analogicky pro Ci9Hi9N3O6:
vypočteno: C 59,22 H 4,97 N 10,90 nalezeno: C 58,99 H 5,04 N 10,68.
Příklad 7
Příprava [[6-(2-methylsulfonyl)oxy]propyl]-l,3-benzodioxol-5-yl](4-nitrofenyl)methylen]hydrazidu kyseliny (S)-octové.
Rozpustí se 340 g meziproduktu podle příkladu 6 ve 2380 ml methylenchloridu. Roztok se ochladí na teplotu 0 až -10 °C a přidá se 187 ml triethylaminu. Pak se přidá 78,2 ml methansulfonylchloridu a výsledná směs se míchá po dobu 15 až 30 minut. Přidá se 510 ml vody. Izolovaná organická fáze se promyje 460 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové a pak 500 ml solanky. Methylenchloridový roztok se zahřeje na teplotu 35 až 45 °C a v průběhu 90 minut se přidá 4760 ml hexanu. Směs se pomalu ochladí na teplotu místnosti a pak se dále chladí na teplotu 0 až 5 °C. Produkt se izoluje vakuovou filtrací a vysuší se ve vakuové pícce při teplotě 40 až 50 °C za získání 356,2 g (87 % teorie) isomemí směsi [[6-(2-methylsulfonyl)oxy]propyl]l,3-benzodioxol-5-yl](4-nitrofenyl)-methylen]hydrazidu kyseliny (S)-octové v podobě žluté pevné látky. P chem: Data zaznamenaná z izomemí směsi 3:1:
teplota tání 150,5 až 152,5 °C; TLC Rf = 0,80 a 0,73 (ethylacetát); IR (CHC13 1696, 1520, 1486, 1346, 1175, 1041, 923 cm’1; ’HNMR (CDC13, 300 MHz) d 8,44 (s, 1H, NH), 8,20 (d, 2H, J=8,8 Hz, Ar-H), 7,73 (d, 2H, J=8,6 Hz), 6,94 (d, 1H J=2,7 Hz, Ar-H), 6,57 (d, 1H, 2,6 Hz, Ar-H), 6,08 (d, 2H, J=5,4 Hz), 4,77 (m, 1H, CH), 2,90 (s, 3H, SCH3 hlavní), 2,83 (s, 3H, SCH3, vedlejší), 2,66 až 2,57 (m, 2H, CH2), 1,30 (d, 3H, CH3, vedlejší) 1,26 (d, 3H, CH3, hlavní); hmotové spektrum, m/z (FD, M+) 385;
Analogicky pro C20H21N3O8S:
vypočteno: C 51,83 H 4,5 7 N 9,07 S 6,92 nalezeno: C 52,05 H 4,53 N 8,84 S 6,96.
-16CZ 288679 B6
Příklad 8
Příprava (R)-7-acetyl-8,9-dihydro-8-methyl-5-(4-nitrofenyl)-7H-l,3-dioxolo-[4,5-h][2,3]benzodiazepinu
Rozpustí se 325 g meziproduktu podle příkladu 7 v 3147 ml methanolu. Do míchaného roztoku se přidá 38,1 ml 50% roztoku hydroxidu sodného. Výsledná směs se míchá po dobu 4 hodin. Do směsi se přidá 6348 ml vody a obsah se míchá 3 hodiny, načež se výsledná sraženina izoluje vakuovou filtrací. Materiál se vysuší ve vakuové pícce při teplotě 45 až 55 °C, čímž se získá 255 g (97% teorie) (R)-7-acetyl-8,9-dihydro-8-methyl-5-(4-nitrofenyl)-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepinu, který vykazuje 97,6% čistotu podle chromatografie HPLC. Dále se čistí 221 g vysušeného materiálu opětným suspendováním ve 1105 ml ethanolu zahřátého na teplotu zpětného toku. Výsledná směs se ochladí na teplotu místnosti a sraženina se izoluje vakuovou filtrací. Izolát se vysuší ve vakuové pícce při teplotě 45 až 55 °C za získání 199g (90 % teorie) (R)-7-acetyl-8,9-dihydro-8-methyl-5-(4-nitrofenyl)-7H-l,3-dioxolo-[4,5h][2,3]benzodiazepinu 100% čistoty podle chromatografie HPLC.
Příklad 9
Příprava formy IV (R)-7-acetyl-5-(4-aminofenyl)-8,9-dihydro-8-methyl-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepinu
Do 5 g meziproduktu podle příkladu 8 v 50 ml ethanolu se přidá 0,5 g 10% palladia na uhlí zvlhčeného vodou. Míchaná suspense se zpracuje roztokem 4 g mravenčanu draselného ve 4 ml vody. Výsledná směs se míchá po dobu 2,5 hodiny a zfiltruje se přes Hyflo. Filtrát se zkoncentruje na 10 až 20 ml destilací a do teplého roztoku (78 °C) se pomalu přidá 22 ml vody. Výsledná směs se zahřeje na teplotu 90 °C a pak se pomalu ochladí na teplotu místnosti. Produkt se izoluje vakuovou filtrací a promyje se 10 až 20 ml vody. Izolovaná pevná látka se vysuší ve vakuu při teplotě 50 °C za získání 4,17 g (93 %) konečné sloučeniny formy IV (R)-7-acetyl-5(4-aminofenyl)-8,9-dihydro-8-methyl-7H-l,3-dioxolo-[4,5-h][2,3]benzodiazepinu o 100% čistotě podle chromatografie HPLC. [a]365 = 3 03,7 (c=l, methanol).
Krystalický produkt je formou IV, jak se později zjistilo.
Příklad 10
Příprava (5RS,7S)-7,8-dihydro-7-methyl-5-(4-nitrofenyl)-5H-l,3-dioxolo-[4,5-G][2]benzopyran-5-oIu
Rozpustí se 15 g meziproduktu podle příkladu 4 (odvozeného z ketonové redukce zprostředkované Z.rouxii) se rozpustí v roztoku 75 ml dimethylsulfoxidu a 75 ml dimethylformamidu. Roztok se ochladí na teplotu 7 až 9 °C a pak se provzdušní systémem 40 % kyslíku v dusíku. Přidá se 7,62 g 50% roztoku hydroxidu sodného ve vodě a výsledná směs se míchá 3 až 4 hodiny. Reakce se ukončí a při udržování teploty na < 12 °C se přidá 120 ml toluenu a následně směs 45 ml vody a 10 ml kyseliny chlorovodíkové. Fáze se oddělí a organická vrstva se promyje 75 ml 10% roztoku thiosulfátu. Organická vrstva, obsahující (5RS,7S)-7,8-dihydro-7-methyl5-(4-nitrofenyl)-5H-l,3-dioxolo-[4,5-G][2]benzopyran-5-ol se přenese do následujícího kroku.
-17CZ 288679 B6
Příklad 11
Příprava [[6-(2-hydroxypropyl]-l,3-benzodioxol-5-yl](4-nitrofenyl)methylen]hydrazidu kyseliny (S)-octové
Do toluenového roztoku meziproduktu podle příkladu 10 se přidá 4,26 g acethydrazidu a (0,01 objemu) kyseliny chlorovodíkové. Výsledná směs se udržuje zahříváním na teplotě zpětného toku po dobu 3,5 hodiny při odlučování vody Dean-Starkovým odlučovačem. Reakční směs se zkoncentruje vakuovou destilací na jednotkový objem. Koncentrát se zředí 105 ml methylenchloridu a promyje se 50 až 55 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 50 až 55 ml solanky. Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým (hmotnostně 0,25 %) a zfiltruje se přes koláč Hyflo. Filtr se propláchne jedním objemem methylenchloridu. Spojená organická fáze obsahující jakožto meziprodukt [[6-(2-hydroxypropyl]-l,3-benzodioxol-5yl](4-nitrofenyl)methylen]hydrazidu kyseliny (S)-octové se přenese do dalšího kroku.
Příklad 12
Příprava [[6-(2-methylsulfonyl)oxy]propyl]-l,3-benzodioxol-5-yl](4-nitrofenyl)methylen]hydrazidu kyseliny (S)-octové.
Methylenchloridový roztok, obsahující meziprodukt podle příkladu 11 se ochladí na teplotu 0 až -5 °C a přidá se 10 ml triethylaminu. Pomalu se přidají 4 ml methansulfonylchloridu k udržení reakční teploty < 0 °C. Do výsledného roztoku se přidá 1,5 objemu vody. Organická fáze se oddělí a promyje se 2,5 objemy roztoku IN kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze se izoluje a zkoncentruje se na polovinu původního objemu destilací za tlaku okolí. Produkt se vysráží přikapávaným heptanem (objemový poměr heptanu a organické fáze 2:1) do roztoku při teplotě 45 °C. Míchaná směs se ochladí na teplotu 20 až 25 °C v průběhu jedné hodiny, pak se ochladí na 0 až -5 °C během 1 až 2 hodin. Sraženina se izoluje vakuovou filtrací a promyje se 3 objemy systému 4 : 1 heptan/methylenchlorid, vysuší se ve vakuové pícce při teplotě 45 až 50 °C. Získá se 17,43 g (78% teorie) [[6-(2-methylsulfonyl)oxy]propyl]-l,3-benzodioxol-5-yl](4-nitrofenyl)methylen]hydrazidu kyseliny (S)-octové v podobě opticky aktivní směsi hydrazonových isomerů s čistotou 97,7 % podle zkoušky potence HPLC.
Příklad 13
Příprava (R)-7-acetyl-8,9-dihydro-8-methyl-5-(4-nitrofenyl)-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepinu
Suspenduje se 17,5 g meziproduktu podle příkladu 12 v 175 ml ethylalkoholu. Do míchané směsi se přidá 1,7 g práškovitého hydroxidu sodného. Výsledná směs se míchá po dobu jedné hodiny. Do směsi se přidá 88 ml vody a obsah se míchá 1 hodinu, načež se výsledná sraženina izoluje vakuovou filtrací a promyje se 175 ml vody. Materiál se vysuší ve vakuové pícce při teplotě 70 °C za získání 12,2 g (86%) teorie (R)-7-acetyl-8,9-dihydro-8-methyl-5-(4-nitrofenyl)7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepinu o čistotě 99,9 % podle zkoušky potence HPLC.
-18CZ 288679 B6
Příklad 14
Příprava (R)-7-acetyl-5-(4-aminofenyl)-8,9-dihydro-8-methyl-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepinu
S použitím produktu podle příkladu 13 se připraví (R)-7-acetyl-5-(4-aminofenyl)-8,9-dihydro8-methyl-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin stejným postupem jako je popsáno v příkladu 9.
Příklad 15
Příprava (R)-7-acetyl-8,9-dihydro-8-methyl-5-(4-nitrofenyl)-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepinu
Ochladí se 1,05 g [[6-[2-[hydroxy]propyl]-l,3-benzodioxol-5-yl](4-nitrofenyl)methylenJhydrazidu kyseliny (S)-octové a 0,78 g trifenylfosfinu v 70 ml tetrahydrofuranu na teplotu 0 °C. Po kapkách se během 15 minut přidá 0,57 g diethylazodikarboxylátu v 5 ml tetrahydrofuranu. Výsledná směs se míchá 2 hodiny a pak se ohřeje v průběhu dvou hodin na teplotu místnosti. Směs se přemístí do dělicí nálevky a roztok se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou, vodou a solankou. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje se a zkoncentruje se na rotační odparce. Zbytek se eluuje na sloupci silikagelu (1:1 ethylacetát/hexan). Frakce, obsahující žádanou sloučeninu, se zkoncentrují na žlutý olej, který při stání ztuhne. Žlutý krystalický materiál se suspenduje ve 30 ml dichlormethanu a hexanu (3:7) při teplot 0 °C. Sraženina se odstraní filtrací a filtrát se zkoncentruje za získání žluté pěny. Zbytek se suspenduje v 10 ml ethanolu zahřátého na teplotu zpětného toku a pak pomalu ochlazeného na teplotu místnosti. Sraženina se oddělí filtrací a vysuší se ve vakuové pícce při teplotě 60 °C za získání 0,51 g (50 %) (R)-7-acetyl-8,9-dihydro-8-methyl-5-(4-nitrofenyl)-7H-l ,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepinu (100 % ee) o čistotě 98,3 % podle zkoušky potence HPLC.
Příklady 16 až 18
Suspense 0,5 ml zmrazených kvasnic obsahujících mikroorganismy podle tabulky I se přidá do 50 ml kvasnicového sladového prostředí v baňce o obsahu 250 ml. Po 48 hodinách protřepávání se přidá 1,0 ml kultury k dalším 50 ml prostředí a protřepává se ještě po dobu dalších 48 hodin. Až do konečné koncentrace 10 g/1 se přidává 3,4-methylendioxyfenylaceton spolu s 1 ml 10 % glukosy. Kultury se inkubují a protřepávají se 24 hodin, pak se analyzují HPLC se zřetelem na přítomnosti chirálního alkoholu, meziproduktu podle příkladu 1.
Tabulka I
| Příklad | Mikroorganismus | Zdroj | % konverze | %EE |
| 16 | Candida famata (C.f.) | A.T.C.C 26418 | 0,0 | |
| 17 | Zygosaccharomyces (Z.r.) rouxii | A.T.C.C 14462 | 77,8 | 99,5 |
| 18 | Mortierrela (M.i.) isobellina | N.R.R.L. 1557 | 1,7 | 94,3 |
-19CZ 288679 B6
Příklad 19
Příprava formy I (R)-7-acetyl-5-(4-aminofenyl)-8,9-dihydro-8-methyl-7H-l,3-dioxolo[4,5h][2,3]benzodiazepinu (R)-7-Acetyl-8,9-dihydro-8-methyl-5-(4-nitrofenyl)-7H-l,3-díoxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin (38,93 g) se hydrogenuje v 730 ml (19 objemů) 2B-3 ethanolu pomocí 7,79 g 10% palladia na uhlí a 0,1 MPa vodíku. Jakmile analysa HPLC ukáže, že výchozí materiál je spotřebován, katalyzátor se odstraní filtrací a filtrát se odpaří na 38,7 g surového produktu. Surový produkt se rozpustí ve 220 ml (5,7 objemů) směsi 1:1 voda/ethanol zahříváním na teplotu zpětného toku. Směs se nechá vychladnout a produkt se vysráží při teplotě blízké teplotě místnosti. Výsledná hustá, obtížně míchatelná suspense se míchá při teplotě místnosti a pak se ochladí v lázni vody a ledu. Pevná látka se izoluje filtrací a vysuší se přes noc ve vakuové pícce při teplotě 55 °C za získání 31,6 g vyčištěného produktu. Výsledkem druhé překiystalizace je 28,7 g (80 % teorie) produktu po vysušení ve vakuu v průběhu 3 dnů při 65 °C a 3 dnů při teplotě místnosti. Produkt se vysouší velmi pomalu a ve vzorku zůstává stále ještě 1,6 % ethanolu. Analysa rentgenovou difrakcí (XRD), NMR pevné látky (SSNMR) a diferenciální snímací kalorimetrií (DSC) ukazuje, že vznikla polymorfní forma 1.
Příklad 20
Příprava formy II (R)-7-acetyl-5-(4-aminofenyl)-8,9-dihydro-8-methyl-7H-l,3-dioxolo[4,5h][2,3]benzodiazepinu (R)-7-Acetyl-8,9-dihydro-8-methyl-5-(4-nitrofenyl)-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin (8,63 g) se hydrogenuje ve 170 ml (19 objemů) 2B-3 ethanolu pomocí 0,86 g 10% palladia na uhlí a 4,59 g uhličitanu amonného v 5 ml vody jako zdroje vodíku. Jakmile analysa HPLC ukáže, že výchozí materiál je spotřebován, katalyzátor se odstraní filtrací a filtrát se odpaří na 8,19 g surového produktu. Surový produkt se rozpustí ve 50 ml (6,0 objemů) směsi 1:1 voda/ethanol zahříváním na teplotu zpětného toku. Směs se nechá vychladnout a pak se ochladí v lázni vody a ledu. Pevná látka se izoluje filtrací a vysuší se přes noc ve vakuové pícce při teplotě 60 °C za získání 7,41 g (93 % teorie) vyčištěného produktu. Vyčištěné krystaly obsahují 5,0 % ethanolu (GC) a 4,2 % vody (KF). Analysa rentgenovou difrakcí (XRD), NMR pevné látky (SSNMR) a diferenciální snímací kalorimetrií (DSC) ukazuje, že vznikla polymorfní forma II.
Příklad 21
Příprava formy III (R)-7-acetyl-5-(4-aminofenyl)-8,9-dihydro-8-methyl-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepinu (R)-7-Acetyl-8,9-dihydro-8-methyl-5-(4-nitrofenyl)-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin (2,04 g) se hydrogenuje ve 20 ml (10 objemů) 2B-3 ethanolu pomocí 0,20 g 10% palladia na uhlí a 1,47 g mravenčanu draselného ve 4 ml vody jako zdroje vodíku. Jakmile analysa HPLC ukáže, že výchozí materiál je spotřebován, katalyzátor se odstraní filtrací a filtrát se odpaří za získání 2,09 g surového produktu. Surový produkt se rozpustí ve 12 ml (6,0 objemů) směsi 1:1 voda/ethanol za udržování zahříváním na teplotě zpětného toku. Směs se nechá vychladnout a naočkuje se krystaly formy II při teplotě přibližně 40 °C. Po dosažení teploty místnosti se směs ochladí v lázni vody a ledu. Pevná látka se izoluje filtrací a suší se 24 hodin ve vakuové pícce při teplotě 50 °C za získání 1,45 g (77 % teorie) vyčištěného produktu. Analysa ukazuje 0,05 % ethanolu (GC) a 0,75 % vody (KF). Přes naočkování polymorfní formou II, analysa rentgenovou
-20CZ 288679 B6 difrakcí (XRD), NMR pevné látky (SSNMR) a diferenciální snímací kalorimetrií (DSC) ukazuje, že vznikla polymorfní forma III.
Příklad 22
Příprava formy IV (R)-7-acetyl-5-(4-aminofenyl)-8,9-dihydro-8-methyl-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepinu (R)-7-Acetyl-8,9-dihydro-8-methyl-5-(4-nitrofenyl)-7H-l,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin (25,2 g) se hydrogenuje ve 250 ml (10 objemů) 2B-3 ethanolu pomocí 2,0 g 10% palladia na uhlí a 18,0 g mravenčanu draselného ve 20 ml vody jako zdroje vodíku. Jakmile analysa HPLC ukáže, že výchozí materiál je spotřebován, katalyzátor se odstraní filtrací. Filtrát se zkoncentruje destilací až zbude 70 ml (3 objemy) ethanolu. Do roztoku se při teplotě zpětného toku přidá voda (93 ml, 4 objemy). Směs se nechá vychladnout a naočkuje se krystalickým produktem podle příkladu 9 při teplotě 80 °C. Výsledná suspense se nechá vychladnout na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Pevná látka se izoluje filtrací a suší se 24 hodin ve vakuové pícce při teplotě 50 °C za získání 19,8 g (85 % teorie) vyčištěného produktu. Analysa ukazuje nezjistitelné množství ethanolu (GC) a 1,0 % vody (KF). Analýza rentgenovou difrakcí (XRD), NMR pevné látky (SSNMR) a diferenciální snímací kalorimetrií (DSC) ukazuje, že vznikla polymorfní forma IV.
Příklad 23
Alternativní příprava (S)-a-methyl-l,3-benzodioxol-5-ethanolu
Do suspense hořčíkových třísek (17 g) v 50 ml tetrahydrofuranu se po kapkách přidá roztok 5-brom-l,3-benzodioxolu (93,6 g), Po ukončeném přidávání se směs zředí 250 ml tetrahydrofuranu a výsledná směs se míchá přes noc. Přenese se 13 ml roztoku (0,78 M) do baňky s kulatým dnem obsahující jodid měďný (0,12 g). Výsledná směs se ochladí na -50 °C a pomalu se přidá roztok (S)-(-)-propylenoxidu ve 3 ml tetrahydrofuranu a míchá se po dobu 10 minut. Směs se zředí etherem. Izolovaná organická fáze se promyje vodou a solankou. Vodná fáze se extrahuje etherem (2 x) a spojené organické roztoky se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují se a zkoncentrují. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (systém 50 % etheru v pentanu) za získání 1,66 g žádaného produktu (91 % teorie). Chirální analysa HPLC naznačuje, že optická čistota produktu je 98,3 %.
Příklad 24
Farmaceutické prostředky
| Aktivní složka | 1 mg | 10 | 50 | 100 |
| Škrob | 444,5 mg | 435,8 | 396,2 | 346,6 |
| Tekutý silikon | 4,49 mg | 4,22 | 3,84 | 3,36 |
Složky se smísí a plní se do tvrdých želatinových kapsli velikosti 0 s hmotností náplně 450 mg.
-21CZ 288679 B6
Průmyslová využitelnost
Fyzikální forma (R)-7-acetyl-5-(4-aminofenyl)-8,9-dihydro-8-methy 1-7H-1,3-dioxolo-[4,5h][2,3]benzodiazepinu mající rentgenový práškový difrakční obrazec se vzdálenostmi d 1,061, 5 0,883, 0,678, 0,583, 0,413 a 0,374 nm je použitelná jako účinná látka pro výrobu farmaceutických prostředků majících funkci AMPA receptorového antagonistu.
Claims (4)
1. Fyzikální forma (R)-7-acetyl-5-(4-aminofenyl)-8,9-dihydro-8-methyl-7H-l,3-dioxolo15 [4,5-h][2,3]benzodiazepinu mající rentgenový práškový difrakční obrazec se vzdálenostmi d 1,278, 0,948, 0,899, 0,864, 0,823, 0,639, 0,627, 0,573, 0,401 a 0,396 nm.
2. Způsob přípravy fyzikální formy (R)-7-acetyl-5-(4-aminofenyl)-8,9-dihydro-8-methyl7H-l,3-dioxolo-[4,5-h][2,3]benzodiazepinu podle nároku 1, vyznačující se tím, že
20 reaguje sloučenina obecného vzorce VII (VII)
25 kde
Ms znamená methansulfonylovou skupinu,
R znamená methylovou skupinu,
X znamená acetylovou skupinu a
Aryl představuje p-nitrofenylovou skupinu,
35 s hydroxidem sodným, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I (I)
-22CZ 288679 B6 ve kterém
R, X a Aryl mají význam uvedený výše, potom se p-nitrofenylová skupina ve sloučenině obecného vzorce I redukuje na p-aminofenylovou skupinu za použití mravenčanu draselného v přítomnosti palladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru a poté se získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Aryl znamená p-aminofenylovou skupinu a R a X mají význam uvedený výše, krystaluje ze směsi vody a ethanolu, ve které počet objemů vody na počet objemů ethanolu je alespoň 1,1 k 1,0.
3. Farmaceutický prostředek mající funkci AMPA receptorového antagonistu, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje fyzikální formu (R)-7-acetyl-5(4-aminofenyl)-8,9-dihydro-8-methyl-7H-l,3-dioxolo-[4,5-h][2,3]benzodiazepinu mající rentgenový práškový difrakční obrazec se vzdálenostmi d 1,278, 0,948, 0,899, 0,864, 0,823, 0,639,0,627, 0,573, 0,401 a 0,396 nm a farmaceuticky vhodný nosič nebo ředidlo.
4. Použití fyzikální formy (R)-7-acetyl-5-(4-aminofenyl)-8,9-dihydro-8-methyl-7H-l,3dioxolo-a4,5-h][2,3]benzodiazepinu mající rentgenový práškový difrakční obrazec se vzdálenostmi d 1,278, 0,948, 0,899, 0,864, 0,823, 0,639, 0,627, 0,573, 0,401 a 0,396 nm jako účinné látky pro výrobu farmaceutického prostředku majícího funkci AMPA receptorového antagonistu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US29864594A | 1994-08-31 | 1994-08-31 | |
| US08/412,242 US6329364B1 (en) | 1994-08-31 | 1995-03-28 | Crystalline form of dihydro-2,3-benzodiazepine derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ222195A3 CZ222195A3 (en) | 1996-03-13 |
| CZ288679B6 true CZ288679B6 (cs) | 2001-08-15 |
Family
ID=26970796
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19952221A CZ288679B6 (cs) | 1994-08-31 | 1995-08-30 | Krystalická forma (R)-7-acetyl-5-(4-aminofenyl)-8,9-dihydro-8-methyl-7H-1,3-dioxolo-[4,5-h][2,3]benzodiazepinu, způsob její přípravy a farmaceutický prostředek, který ji obsahuje |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0699678B1 (cs) |
| JP (1) | JP3449835B2 (cs) |
| CN (1) | CN1073996C (cs) |
| AT (1) | ATE262531T1 (cs) |
| AU (1) | AU695424B2 (cs) |
| BR (1) | BR9503843A (cs) |
| CA (1) | CA2157248C (cs) |
| CZ (1) | CZ288679B6 (cs) |
| DE (1) | DE69532739T2 (cs) |
| DK (1) | DK0699678T3 (cs) |
| ES (1) | ES2214491T3 (cs) |
| FI (1) | FI112489B (cs) |
| HU (1) | HU223843B1 (cs) |
| IL (1) | IL115102A (cs) |
| NO (1) | NO309192B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ272898A (cs) |
| PL (1) | PL181086B1 (cs) |
| PT (1) | PT699678E (cs) |
| TR (1) | TR199501070A2 (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6017903A (en) | 1996-09-27 | 2000-01-25 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical compositions and methods of treating a glutamate abnormality and effecting a neuronal activity in an animal using NAALADase inhibitors |
| US5824662A (en) * | 1996-09-27 | 1998-10-20 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Treatment of global and focal ischemia using naaladase inhibitors |
| WO1998013046A1 (en) | 1996-09-27 | 1998-04-02 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Naaladase compositions and methods for treating glutamate abnormality and effecting neuronal activity in animals |
| UA67749C2 (uk) | 1997-08-12 | 2004-07-15 | Егіш Дьйодьсердьяр Рт. | Похідна 8-заміщеного-9н-1,3-діоксол/4,5-h//2,3/бензодіазепіну з властивостями амра/каїнатного антагоніста, спосіб одержання похідних, фармацевтична композиція (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування |
| KR20010022856A (ko) * | 1997-08-12 | 2001-03-26 | 사바 키스 ; 아틸라 만디 야노스 템페 ; 기울라 시미그 | Ａｍｐａ/카이네이트 수용체 억제제로서의 1,3-디옥솔로/4,5-ｈ//2,3/벤조디아제핀 유도체 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU219778B (hu) | 1990-12-21 | 2001-07-30 | Gyógyszerkutató Intézet Közös Vállalat | Eljárás N-acil-2,3-benzodiazepin-származékok, savaddíciós sóik és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, valamint a vegyületek egy csoportja, és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
| HU219777B (hu) * | 1993-07-02 | 2001-07-30 | Gyógyszerkutató Intézet Kft. | Optikailag aktív 1-(4-nitro-fenil)-4-metil-7,8-metiléndioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin és eljárás előállítására |
-
1995
- 1995-08-29 TR TR95/01070A patent/TR199501070A2/xx unknown
- 1995-08-30 DK DK95306052T patent/DK0699678T3/da active
- 1995-08-30 CA CA002157248A patent/CA2157248C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-30 DE DE69532739T patent/DE69532739T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-30 CZ CZ19952221A patent/CZ288679B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-08-30 FI FI954066A patent/FI112489B/fi active
- 1995-08-30 AU AU30357/95A patent/AU695424B2/en not_active Ceased
- 1995-08-30 HU HU9502549A patent/HU223843B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-08-30 CN CN95109527A patent/CN1073996C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-30 EP EP95306052A patent/EP0699678B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-30 PT PT95306052T patent/PT699678E/pt unknown
- 1995-08-30 BR BR9503843A patent/BR9503843A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-08-30 PL PL95310228A patent/PL181086B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-08-30 AT AT95306052T patent/ATE262531T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-08-30 IL IL11510295A patent/IL115102A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-08-30 NO NO953394A patent/NO309192B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-08-30 ES ES95306052T patent/ES2214491T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-30 JP JP22157595A patent/JP3449835B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-30 NZ NZ272898A patent/NZ272898A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0699678B1 (en) | 2004-03-24 |
| DE69532739T2 (de) | 2005-03-17 |
| DK0699678T3 (da) | 2004-06-28 |
| AU695424B2 (en) | 1998-08-13 |
| AU3035795A (en) | 1996-03-14 |
| NO953394D0 (no) | 1995-08-30 |
| CA2157248C (en) | 2000-02-22 |
| HUT72675A (en) | 1996-05-28 |
| PT699678E (pt) | 2004-07-30 |
| PL310228A1 (en) | 1996-03-04 |
| FI112489B (fi) | 2003-12-15 |
| IL115102A (en) | 1998-12-27 |
| HU9502549D0 (en) | 1995-10-30 |
| DE69532739D1 (de) | 2004-04-29 |
| HK1013820A1 (en) | 1999-09-10 |
| EP0699678A1 (en) | 1996-03-06 |
| ATE262531T1 (de) | 2004-04-15 |
| JPH0881469A (ja) | 1996-03-26 |
| BR9503843A (pt) | 1996-09-10 |
| CA2157248A1 (en) | 1996-03-01 |
| PL181086B1 (pl) | 2001-05-31 |
| IL115102A0 (en) | 1995-12-08 |
| CN1073996C (zh) | 2001-10-31 |
| TR199501070A2 (tr) | 1996-06-21 |
| FI954066A0 (fi) | 1995-08-30 |
| NO309192B1 (no) | 2000-12-27 |
| NZ272898A (en) | 1996-12-20 |
| ES2214491T3 (es) | 2004-09-16 |
| CN1128264A (zh) | 1996-08-07 |
| NO953394L (no) | 1996-03-01 |
| CZ222195A3 (en) | 1996-03-13 |
| JP3449835B2 (ja) | 2003-09-22 |
| HU223843B1 (hu) | 2005-02-28 |
| FI954066L (fi) | 1996-03-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100386933B1 (ko) | 신규한물리적형태의디하이드로-2,3-벤조디아제핀유도체 | |
| CZ288679B6 (cs) | Krystalická forma (R)-7-acetyl-5-(4-aminofenyl)-8,9-dihydro-8-methyl-7H-1,3-dioxolo-[4,5-h][2,3]benzodiazepinu, způsob její přípravy a farmaceutický prostředek, který ji obsahuje | |
| CA2198751C (en) | Dihydro-2,3-benzodiazepine derivatives | |
| JP3481019B2 (ja) | ジヒドロ−２，３−ベンゾジアゼピン誘導体を製造するための立体選択的方法 | |
| CZ288267B6 (en) | Natural form of (R)-7-acetyl-5-(4-aminophenyl)-8,9-dihydro-8-methyl-7H-1,3-dioxolo-[4,5-h][2,3]benzodiazepine, process of its preparation and pharmaceutical preparation in which it is comprised | |
| RU2146677C1 (ru) | Физическая форма (r)-7-ацетил-5-(4-аминофенил)-8,9-дигидро-8-метил-7н-1,3- диоксоло[4,5-h]-[2,3]-бензодиазепина, способ ее получения и фармацевтическая композиция | |
| HK1013819B (en) | Physical form of dihidro-2,3-benzodiazepine derivative | |
| HK1013820B (en) | Crystalline form of dihydro-2,3-benzodiazepine derivative |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20110830 |