ES2244524T3 - Derivados de dihidro -2,3-benzodiazepina. - Google Patents
Derivados de dihidro -2,3-benzodiazepina.Info
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Abstract
Sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto de **fórmula** en la que R es hidrógeno o alquilo C1-C10; X es un grupo aromático seleccionado de entre fenilo, tienilo, furilo, piridilo, imidazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo y ftalazinilo que está insustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C4, carboxi, alcoxicarbonilo C1-C6, acetilo, formilo, carboximetilo, hidroximetilo, amino, aminometilo, metilendioxi y trifluorometilo; y "arilo" representa p-nitrofenilo o p-(amino protegido)fenilo.
Description
Derivados de
dihidro-2,3-benzodiazepina.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de
dihidro-2,3-benzodiazepina, a un
procedimiento para su preparación, a las composiciones
farmacéuticas que los contienen y a su utilización como
antagonistas del receptor AMPA.
La patente US nº 4.835.152, la publicación de la
solicitud de patente europea número
EP-A1-0492485 y la publicación de la
solicitud de patente internacional número WO 92/11262 dan a conocer
determinados derivados de
dihidro-2,3-benzodiazepina que
presentan efectos sobre el sistema nervioso central, en particular
actividad relajante de los músculos y anticonvulsionante, así como
actividad antidepresora y antiparkinsoniana. Las relaciones de la
actividad estructural de estos compuestos se exponen en Tarnawa
et al.; Bioorganic and Medicinal Chemistry; Letters, Vol. 3,
nº 1, págs. 99-104, 1993. Los compuestos que tienen
un grupo acetilo, propionilo o N-metilcarbamoilo en
la posición 3 del anillo de benzodiazepina se señala que son los
más potentes y aquellos que tienen un grupo benzoilo o fenilacetilo
entre los menos potentes.
Sorprendentemente, se ha descubierto que
determinadas
dihidro-2,3-benzodiazepinas que
presenten un grupo aromático unido directamente a la posición 3 del
anillo de benzodiazepina y un grupo p-aminofenilo
unido a la posición 1 presentan una potente actividad
anticonvulsionante.
La presente invención proporciona compuestos de
sales farmacéuticamente aceptables que presentan la fórmula
general:
en la que R es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{10};
X es un grupo aromático seleccionado de entre
fenilo, tienilo, furilo, piridilo, imidazolilo, bencimidazoilo,
benzotiazolilo y ftalazinilo que está insustituido o sustituido con
uno o más grupos seleccionados de entre el grupo constituido por
halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, carboxi, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6}, acetilo, formilo, carboximetilo,
hidroximetilo, amino, aminometilo, metilendioxi y trifluorometilo;
y
"arilo" representa
p-nitrofenilo o p-(amino
protegido)fenilo;
los compuestos en los que arilo representa
p-aminofenilo son los productos finales.
Los compuestos de fórmula I en los que
"arilo" representa p-nitrofenilo o p-(amino
protegido)fenilo son útiles como productos intermedios para
la preparación de compuestos de fórmula I en la que "arilo"
representa p-aminofenilo. Determinados compuestos
de fórmula I en los que "arilo" representa p-(amino
protegido)fenilo pueden servir también como profármacos para
los compuestos de fórmula I en la que "arilo" representa
p-aminofenilo.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la
expresión "alquilo C_{1}-C_{10}" representa
una cadena de alquilo lineal o ramificada que tiene de uno a diez
átomos de carbono. Los grupos típicos de alquilo
C_{1}-C_{10} lineales o ramificados incluyen
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo,
t-butilo, n-pentilo, isopentilo,
n-hexilo, 2-metilpentilo,
n-octilo, decilo y similares. La expresión
"alquilo C_{1}-C_{10}" se incluye en las
expresiones "alquilo C_{1}-C_{4}" y
"alquilo C_{1}-C_{6}".
Ejemplos de valores para un grupo aromático
representado por X son fenilo, 2-tienilo,
3-tienilo, 2-furilo,
2-piridilo, 2-imidazolilo,
2-bencimidazolilo, 2-benzotiazolilo
y 1-ftalazinilo.
Valores particulares para los sustituyentes que
pueden presentarse en un grupo aromático representados por X son
flúor, cloro, bromo, yodo, hidroxi, ciano, nitro, metilo, metoxi,
carboxi, metoxicarbonilo, acetilo, formilo, carboximetilo,
hidroximetilo, amino, aminometilo y trifluormetilo.
Ejemplos de valores para X son fenilo,
4-metilfenilo, 2-metilfenilo,
4-metoxifenilo,
4-(i-propil)fenilo,
4-(t-butil)fenilo,
4-acetilfenilo,
4-trifluormetilfenilo,
4-clorofenilo, 2-bromofenilo,
3-yodofenilo,
3,4-metilendioxifenilo,
2-metoxicarboniltien-3-ilo,
2-piridilo, 2-bencimidazolilo,
2-benzotiazolilo y
1-ftalazinilo.
"Arilo" utilizado en las fórmulas de toda la
memoria representa p-nitrofenilo,
p-aminofenilo y p-(amino protegido)fenilo tal
como p-(alcanoilamino
C_{1}-C_{6})fenilo, por ejemplo
p-acetilaminofenilo. Ejemplos de grupos protectores
adecuados pueden encontrarse en McOmie, Protective Groups in
Organic Chemistry, Plenum Press, N.Y., 1973 y Greene y Wuts,
Protecting Groups in Organic Synthesis, 2ª ed., John Wiley and Sons,
N.Y., 1991. Preferentemente "arilo" representa
p-aminofenilo.
R preferentemente representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{3}, por ejemplo metilo.
X representa preferentemente fenilo,
2-piridilo,
2-metoxicarboniltien-3-lo,
2-bencimidazolilo, 2-benzotiazolilo
o 1-ftalazinilo. El grupo 2-piridilo
se prefiere de manera especial.
Los compuestos de fórmula general I pueden
prepararse ciclando un compuesto que presenta la fórmula
general
en la que Z representa un átomo o
grupo saliente, para dar un compuesto que presenta la fórmula
general I, después de lo cual, si se desea, transformar el
compuesto de fórmula I en otro compuesto de fórmula I y/o formar una
sal farmacéuticamente
aceptable.
El átomo o grupo saliente representado por Z
puede ser por ejemplo, un átomo de halógeno o un grupo
organosulfoniloxi, o puede generarse in situ a partir del
compuesto correspondiente de fórmula VIII en el que Z representa
hidroxi.
Los valores particulares para Z cuando representa
un átomo de halógeno son cloro y bromo.
Un grupo organosulfoniloxi representado por Z
puede ser, por ejemplo, un grupo alcanosulfoniloxi
C_{1}-C_{4}, un grupo trifluormetansulfoniloxi o
un grupo fenilsulfoniloxi en el cual el grupo fenilo está
insustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados
independientemente de entre alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, halógeno, nitro y halo
alquilo-C_{1}-C_{4}. Valores
particulares para Z son metanosulfoniloxi, fenilsulfoniloxi,
p-toluensulfoniloxi y
p-nitrofenilsulfoniloxi.
Preferentemente Z es un grupo
organosulfoniloxi.
Cuando Z representa un átomo de halógeno o un
grupo organosulfoniloxi, la ciclación se realiza preferentemente en
presencia de una base seleccionada de entre hidróxidos de metales
alcalinos, por ejemplo hidróxido de sodio o potasio; carbonatos de
metales alcalinos, por ejemplo carbonatos de sodio o de potasio;
hidruros de metales alcalinos, por ejemplo hidruro de sodio o
potasio; y alcóxidos de metales alcalinos, por ejemplo
t-butóxido de litio, sodio o potasio. El
procedimiento se realiza apropiadamente a una temperatura
comprendida en el intervalo entre -30 y 100ºC, preferentemente entre
0 y 50ºC. Los disolventes adecuados comprenden alcanoles tales como
metanol o etanol y éteres tal como tetrahidrofurano.
Un compuesto de fórmula VIII en el que Z
representa un átomo o grupo saliente puede generarse in situ
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula VIII en el que Z
representa un grupo hidroxilo con una triarilfosfina en presencia
de un éster azidodicarboxilato. La reacción es análoga a la muy
conocida reacción de Mitsunobu. Preferentemente la triarilfosfina es
trifenilfosfina y el éster de azodicarboxilato es azodicarboxilato
de dietilo. El procedimiento se realiza preferentemente a una
temperatura comprendida en el intervalo entre -30 y 100ºC,
preferentemente entre -10 y 50ºC. Los disolventes adecuados
comprenden éteres tal como tetrahidrofurano. Se valorará que en este
caso, el grupo saliente representado por Z sea un grupo
triarilfosfoniloxi tal como trifenilfosfoniloxi.
Los compuestos de fórmula (I) en los que arilo
representa p-aminofenilo pueden prepararse ciclando
un compuesto de fórmula VIII en el que arilo representa
p-nitrofenilo, p-aminofenilo o
p-(amino protegido)fenilo, tras lo cual, si fuera
necesario,
- (a)
- reducir un grupo p-nitrofenilo para dar un grupo p-aminofenilo, o
- (b)
- desproteger un grupo p-(amino protegido)fenilo para dar un grupo p-aminofenilo.
El grupo nitro en el grupo
p-nitrofenilo puede reducirse mediante un
procedimiento conocido en la técnica, por ejemplo tal como se
describe en el documento
EP-A1-492485. De este modo puede
reducirse mediante la reacción con hidrazina o hidrato de hidrazina
en presencia de un catalizador de níquel Raney. Alternativamente,
puede reducirse por reacción con hidrógeno, ácido fórmico, formato
amónico, un formato de trialquilamonio tal como formato de
trietilamonio o un formato de metal alcalino tales como formato de
sodio o formato de potasio, en presencia de un catalizador metálico
del Grupo VIII, tal como paladio sobre carbón activo. Los
disolventes adecuados incluyen alcoholes tales como metanol, etanol
o isopropanol y éteres tal como tetrahidrofurano o acetona. La
reducción puede realizarse preferentemente a una temperatura
comprendida en el intervalo de -10 a 120ºC.
El grupo protector en un grupo p-(amino
protegido)fenilo puede eliminarse de manera convencional.
Por ejemplo un grupo alcanoílo C_{1}-C_{6} puede
eliminarse por hidrólisis en presencia de un ácido mineral, por
ejemplo ácido clorhídrico.
Los compuestos de fórmula general VIII pueden
prepararse mediante un proceso multietapa, a partir de un derivado
de metilendioxifenil cetona. Este procedimiento comprende las
etapas siguientes.
- a)
- proporcionar una cantidad de un compuesto que presenta la fórmula:
- b)
- reducir asimétricamente el compuesto de fórmula II para dar un compuesto que presenta la fórmula:
- c)
- hacer reaccionar el compuesto de fórmula III con un compuesto de arilaldehído de fórmula aril.CHO para dar un compuesto de isocromano que presenta la fórmula:
- d)
- hacer reaccionar el compuesto de fórmula IV con un agente oxidante para dar un compuesto de fórmula:
- e)
- hacer reaccionar el compuesto de fórmula V con un derivado de hidrazina de fórmula H_{2}NNHX para dar un compuesto de fórmula:
- f)
- hacer reaccionar el compuesto de fórmula VI con un (i) reactivo de sulfonil haluro y una base, para formar un sulfonato intermedio, seguido de hacer reaccionar el sulfonato resultante con una base fuerte; o (ii) por ciclación directa de Mitsunobu en la que el compuesto de fórmula VIII se genera in situ, a continuación se cicla directamente para dar el compuesto de fórmula I.
El procedimiento preferido implica la reducción
quiral inicial de una cetona a un alcohol. Se añaden sustituyentes
en un proceso multietapa para cerrar el anillo de pirano
benzo-fusionado, antes de introducir un reactivo de
hidrazina para abrir el anillo y añadir los componentes de nitrógeno
necesarios. Por último, se cierra el anillo secundario mediante la
adición de una base fuerte y se reduce el compuesto para formar el
compuesto deseado.
Aún más preferentemente, la etapa de reducción
quiral es la etapa inicial en la síntesis de los compuestos de
Fórmula (I) a partir de cetonas. La reducción quiral puede
efectuarse mediante la utilización de productos químicos
específicos o, preferentemente, utilizando agentes biológicos como
los descritos a continuación. Colocar la estereoquímica al
principio del procedimiento es beneficioso y durante las últimas
etapas permite consumarse en un material puro relativamente
enantiomérico.
La primera etapa del procedimiento implica una
reducción quiral del material de partida (preferentemente un
derivado de 3,4-metilendioxifenil acetona) para
producir un derivado de alcohol en la práctica enantioméricamente
puro de 1,2-metilendioxibenceno. Preferentemente, el
enantiómero formado es el estereoisómero (S) o (+) del alcohol. El
compuesto de partida más preferido es
3,4-metilendioxifenil acetona.
Alternativamente, la etapa inicial puede implicar
la combinación de un haloderivado de
1,2-metilendioxibenceno con un epóxido
enantioméricamente enriquecido. Esto también da como resultado la
producción de un derivado alcohólico enantioméricamente muy
enriquecido de 1,2-metilendioxibenceno.
El material utilizado para efectuar la etapa
inicial de reducción quiral puede ser químico o preferentemente
biológico. En el caso de agentes biológicos, los agentes preferidos
son las enzimas reductoras, siendo los más preferidos las levaduras
procedentes del grupo Zygosaccharomyces. Otros agentes
biológicos que pueden utilizarse comprenden: Pichia fermentans,
Endomycopsis fibuligera, Nematospora coryli, Saccharomyces sp.,
Candida famata, Saccharomyces pastorianus, Saccharomyces
cerevisiae, Saccharomyces uvarum, Candida utilis, Saccharomyces
globosus, Kluyveromyces dobzhansk, Kluyveromyces lactis, Candida
albicans, levadura de panaderos, Zygosaccharomyces rouxii,
Lactobacillus acidophilus, Aureobasidium pullulans, Mortierella
isabellina, Rhizopus oryzae, Kloeckeva javanica, Hanseniaspora
valbyensis, Octosporomyces octospori, Candida gulliermondi, Candida
parapsilosis, Candida tropicalis, Torulopsis taboadae, Torulopsis
ethanolitolerans, Torulopsis ptarmiganii, Torulopsis sonorensis,
Trigonopsis variabilis, Torulopsis enokii, Torulopsis
methanothermo, levadura instantánea de SAF, levadura inact. del
ashland, Candida boidinii, Candida blankii y levadura Red
Star.
\newpage
El producto intermedio deseado formado en la
etapa inicial es un congénere de alcohol sustituido de
1,2-metilendioxibenceno, con el congénere más
preferido constituido por
(S)-\alpha-metil-1,3-benzodioxol-5-etanol.
El compuesto intermedio deseado formado en la
etapa inicial se somete a continuación a una reacción de
Pictet-Spengler que proporciona la fusión
convergente de los constituyentes del carbón de benzodiazepina. El
reactivo preferido de elección es
p-nitrobenzaldehído, aunque pueden utilizarse otros
reactivos conocidos por los expertos en la materia tales como los
acetales. Los productos intermedios preferidos son los
dihidrobenzopiranos, siendo el compuesto más preferido
7,8-dihidro-7-metil-5-(4-nitrofenil)-5H-1,3-dioxolo-benzo[b]pirano.
El congénere dihidrobenzopirano se oxida a
continuación en la posición C5 para dar un derivado de hemicetal de
fórmula general
Los agentes oxidantes preferidos comprenden
permanganato de potasio, DDQ
(2,3-dicloro-5,6-ciano-1,4-benzoquinona)
u otros, siendo el agente más preferido un hidróxido de sodio y
combinación con aire.
El C5-hemicetal se hace
reaccionar a continuación con un derivado de hidrazida de fórmula
H_{2}NNHX en presencia de ácido a fin de formar el producto
intermedio de hidrazona de fórmula VI. La reacción se realiza de
manera apropiada a reflujo en un disolvente aromático o prótico. En
esta etapa, el anillo de benzopirano se abre de modo que el
componente hidrazona llega a unirse al carbono C5.
El derivado de hidrazona se transforma en el
anillo de benzodiazepina deseado mediante alquilación
intramolecular. Esto se realiza mediante uno de los varios
procedimientos posibles. El primer procedimiento implica la adición
de una mezcla de un reactivo de sulfonil haluro de fórmula
YSO_{2}X^{a} en el que X^{a} representa un átomo de halógeno
tal como cloro e Y representa un grupo orgánico tales como
alcanosulfonilo C_{1}-C_{4},
trifluormetilsulfonilo o fenilsulfonilo en el que el grupo fenilo
está insustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes
seleccionados independientemente de entre alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, halógeno, nitro y halo alquilo
C_{1}-C_{4}, (por ejemplo, cloruro de
metansulfonilo) y una base, tal como una amina terciaria (por
ejemplo, trietilamina) para formar un producto intermedio de
sulfonato de fórmula
El sulfonato se transforma a continuación en el
congénere
8,9-dihidro-7H-2,3-benzodiazepina
mediante la adición de una base fuerte, más preferentemente un
hidróxido de metal alcalino tal como sosa cáustica, un alcóxido de
metal alcalino tal como terc-butóxido de sodio o
potasio, un carbonato de metal alcalino tal como carbonato de
potasio o un hidruro de metal alcalino tal como hidruro de sodio.
Opcionalmente la reacción puede realizarse en presencia de un
catalizador de transferencia de fase, tal como bromuro de
tetrabutilamonio.
Alternativamente, el compuesto de fórmula VI
puede transformarse en un compuesto de fórmula VIII en el que Z
representa un átomo de halógeno, por ejemplo, un compuesto de
fórmula VI puede hacerse reaccionar con imidazol, trifenilfosfina y
bromo para dar un compuesto de fórmula VIII en el que Z representa
un átomo de bromo. El compuesto resultante para la fórmula VIII
puede ciclarse a continuación siguiendo el mismo procedimiento al
utilizado para un compuesto de fórmula VIII en el que Z representa
un grupo organosulfoniloxi.
Se prefiere la utilización de un compuesto de
fórmula VIII en el que Z representa un grupo organosulfoniloxi
(correspondiente con un compuesto de fórmula VII).
Otro procedimiento implica una ciclación de
Mitsunobu que es un proceso de una etapa para dar el producto
intermedio p-nitrofenil benzodiazepina.
Cuando se desea un compuesto de fórmula I en el
que arilo representa p-aminofenilo, y se ha
preparado un compuesto de fórmula IV en el que arilo representa
p-nitrofenilo, el grupo nitro puede reducirse en
cualquier etapa en el proceso. Preferentemente se reduce después de
la etapa e) o f) del proceso.
El grupo nitro puede reducirse por adición de gas
hidrógeno o de una fuente de hidrógeno en presencia de un
catalizador. La fuente de hidrógeno preferida es el formato de
potasio u otra sal de formato (tal como formato de amonio) siendo
el catalizador preferido una combinación de metal paladio y carbón
activado. La etapa de reducción es muy conocida por los expertos en
la materia.
Los procedimientos preferidos pueden resumirse
mediante los siguientes esquemas para dar el producto más
preferido.
Esquema
(I)
\newpage
Esquema (I)
(continuación)
En el Esquema (I), la etapa inicial del
procedimiento implica la adición de agentes biológicos, más
preferentemente Zygosaccharomyces rouxii, para reducir la
cetona al alcohol deseado. Una cantidad adecuada de una resina
adsorbente tal como AD-7, XAD-7,
HP2MGL (polimetacrilatos reticulados de Rohm & Haas), HP20
(poliestirénico) o SP207 (poliestireno bromado de Mitsubishi) puede
añadirse a la mezcla de reacción para impedir la muerte del
organismo y para adsorber el alcohol a medida que se forma.
También pueden utilizarse otras resinas
similares.
Esquema
II
En el esquema (II), la etapa inicial del
procedimiento implica hacer reaccionar un derivado de haluro de
arilo, tal como
4-bromo-1,2-(metilendioxi)benceno,
con un hidrocarburo con metal alcalino (se prefiere
sec-butil-litio) y un epóxido
enantioméricamente puro. Se prefiere óxido de (S) -
(-)-propileno. Alternativamente, un haluro de arilo
puede transformarse en primer lugar en un reactivo de Grignard por
reacción con magnesio, a continuación se hace reaccionar con un
epóxido enantioméricamente puro en presencia de yoduro de cobre (I)
o catalizador. Tanto en el esquema (I) como en el esquema (II), el
objetivo es colocar la estereoquímica del átomo C8 del anillo
benzodiazepina tan pronto como sea posible. Se ha observado que
ambos esquema satisfacen este objetivo y han formado alcoholes
enantioméricamente enriquecidos (ee) en el intervalo de pureza del
98%.
Se ha descubierto que los compuestos de fórmula I
poseen actividad anticonvulsionante en la prueba descrita por J.
David Leander, Epilepsia, 33(3), 573-576,
1992. Por ejemplo, se descubrió que el compuesto del Ejemplo 23
proporciona una ED_{50} de 3,2 mg/kg. El compuesto del Ejemplo 17
se ha descubierto que presenta una potencia particularmente elevada
en esta prueba.
Los compuestos de fórmula I, en la que arilo es
p-aminofenilo pueden utilizarse en un procedimiento
para el tratamiento de convulsiones en un mamífero, que comprende
la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula
I o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se cree que los compuestos de fórmula I en los
que arilo es p-aminofenilo son antagonistas del
subtipo AMPA de los receptores excitadores de aminoácidos. Por
consiguiente, estos compuestos son adecuados en un procedimiento de
bloqueo de los receptores excitadores de aminoácidos AMPA en
mamíferos que comprende la administración a un mamífero que necesita
neurotransmisión excitadora disminuida de aminoácidos de una
cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o de
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La expresión "cantidad farmacéuticamente
eficaz" se utiliza en la presente memoria para representar una
cantidad del compuesto de la invención que es capaz de bloquear el
receptor AMPA excitador de aminoácidos. La dosis concreta de
compuesto administrada según la presente invención será desde luego
determinada por las circunstancias particulares en torno al caso,
incluyendo el compuesto administrado, la vía de administración, la
enfermedad en particular en tratamiento y consideraciones
similares. Los compuestos pueden administrarse mediante una
variedad de vías incluyendo las vías oral, rectal, transdérmica,
subcutánea, intravenosa, intramuscular o intranasal.
Alternativamente, los compuestos pueden administrarse por infusión
continua. Una dosis típica diaria contendrá desde aproximadamente
0,01 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg del compuesto activo de la
presente invención. Las dosis diarias preferidas estarán
comprendidas aproximadamente entre 0,05 mg/kg y aproximadamente 24
mg/kg, más preferentemente entre aproximadamente 0,1 y
aproximadamente 20 mg/kg.
Se ha demostrado que una variedad de funciones
fisiológicas están sometidas a influencia por estimulación excesiva
o inapropiada de la neurotransmisión excitadora de aminoácidos. Los
compuestos de fórmula I de la presente invención se cree que
presentan la capacidad de tratar una variedad de trastornos
neurológicos en mamíferos asociados con esta enfermedad que incluyen
los trastornos neurológicos agudos tales como las insuficiencias
cerebrales tras la cirugía de bypass y el trasplante cardíacos,
apoplejía, isquemia cerebral, traumatismo de la columna vertebral,
traumatismo craneal, hipoxia perinatal, paro cardíaco y lesión
neuronal hipoglucémica. Se cree que los compuestos de fórmula I en
los que arilo es p-aminofenilo presentan la
capacidad de tratar una variedad de trastornos neurológicos
crónicos tales como la enfermedad de Alzheimer, corea de
Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, demencia provocada por
el SIDA, lesión ocular y retinopatía y enfermedad de Parkinson
idiopática y provocada por fármacos. Los compuestos de fórmula I, en
los que arilo es p-aminofenilo son útiles en estos
trastornos que comprenden la administración a un paciente que los
necesita una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I.
Los compuestos de fórmula I, en los que arilo es
p-aminofenilo, se cree también que presentan la
capacidad de tratar una variedad de otros trastornos neurológicos
en mamíferos que están asociados con la disfunción del glutamato
incluyendo los espasmos musculares, cefaleas por migraña,
incontinencia urinaria, psicosis, tolerancia a fármacos y
abstinencia, ansiedad, vómitos, edema cerebral, dolor crónico y
discinesia tardía. Los compuestos de fórmula I, en los que arilo es
p-aminofenilo, son también útiles como agentes
analgésicos. Por consiguiente, estos compuestos son útiles en los
procedimientos de tratamiento de estos trastornos que comprenden la
administración a un paciente que los necesita de una cantidad
eficaz de un compuesto de fórmula I.
Los compuestos de fórmula I, en los que arilo es
p-aminofenilo, se formulan preferentemente antes de
la administración. Por consiguiente, puede prepararse una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, en
la que arilo es p-aminofenilo y un diluyente o
excipiente farmacéuticamente aceptable. Las presentes formulaciones
farmacéuticas se preparan por procedimientos conocidos utilizando
ingredientes muy conocidos y fácilmente disponibles. En la
preparación de estas composiciones de la presente invención, el
ingrediente activo normalmente se mezclará con un excipiente, o se
diluirá en un excipiente, o se incluirá dentro de un excipiente que
puede estar en forma de cápsula, bolsita, papel u otro recipiente.
Cuando el excipiente sirve de diluyente, puede ser un material
sólido, semisólido o líquido que actúa como vehículo, excipiente o
medio del ingrediente activo. Las composiciones pueden estar en
forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas, bolsitas,
sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes,
aerosoles, pomadas que contienen, por ejemplo hasta el 10% en peso
de compuesto activo; cápsulas de gelatina blandas y duras,
supositorios, soluciones inyectables esterilizadas y polvos
esterilizados envasados.
Algunos ejemplos de portadores, excipientes y
diluyentes adecuados comprenden lactosa, dextrosa, sacarosa,
sorbitol, manitol, almidones, goma, acacia, fosfato de calcio,
alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa
microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, jarabe acuoso,
metilcelulosa, hidroxibenzoatos de metilo y propilo, talco,
estearato de magnesio y aceite mineral. Las formulaciones pueden
incluir además agentes lubricantes, agentes humectantes, agentes
emulsionantes y de suspensión, agentes conservantes, agentes
edulcorantes y agentes potenciadores del sabor. Las composiciones
de las invenciones pueden formularse a fin de proporcionar una
liberación rápida, prolongada o retardada del ingrediente activo
tras la administración al paciente utilizando procedimientos bien
conocidos en la técnica.
Las composiciones se formulan preferentemente en
forma de dosificación unitaria, conteniendo cada dosis entre
aproximadamente 5 y aproximadamente 5.000 mg, más preferentemente
entre aproximadamente 25 y aproximadamente 3.000 mg de ingrediente
activo. La forma de dosificación unitaria más preferida contiene
aproximadamente entre 100 y aproximadamente 2.000 mg de ingrediente
activo. La expresión "forma de dosificación unitaria" se
refiere a una unidad físicamente discreta adecuada como dosis
unitarias para pacientes humanos y otros mamíferos, conteniendo
cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada
para producir el efecto terapéutico deseado, juntamente con un
portador farmacéuticamente aceptable. Los siguientes ejemplos de
formulación son proporcionados únicamente a título ilustrativo sin
apartarse del alcance de la invención.
\newpage
Formulación
1
Las cápsulas duras de gelatina se preparan
utilizando los siguientes ingredientes:
| Cantidad | |
| (mg/cápsula) | |
| Ingrediente activo | 250 \hskip0,5cm |
| Almidón, seco | 200 \hskip0,5cm |
| Estearato de magnesio | 10 \hskip0,5cm |
| Total | \overline{460 \ mg} |
\vskip1.000000\baselineskip
Los ingredientes anteriores se mezclan y se
rellenan en cápsulas duras de gelatina en cantidades de 460 mg.
Formulación
2
Se prepara un comprimido utilizando los
ingredientes siguientes:
| Cantidad | |
| (mg/comprimido) | |
| Ingrediente activo | 250 \hskip0,5cm |
| Celulosa microcristalina | 400 \hskip0,5cm |
| Dióxido de sílice, calcinado | 10 \hskip0,5cm |
| Ácido esteárico | 5 \hskip0,5cm |
| Total | \overline{665 \ mg} |
\vskip1.000000\baselineskip
Los componentes se mezclan y se comprimen para
formar comprimidos que pesa cada uno 665 mg.
Formulación
3
Se prepara una solución de aerosol que contiene
los componentes siguientes:
| Peso, % | |
| Ingrediente activo | 0,25 |
| Etanol | 29,75 |
| Propelente 22 (clorodifluormetano) | 70,00 |
| Total | \overline{100.00} |
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto activo se mezcla con etanol y la
mezcla se añade a una parte de propelente 22, se enfría a -30ºC y se
transfiere a un dispositivo de llenado. La cantidad requerida se
alimente a continuación a un recipiente de acero inoxidable y se
diluye con el resto del propelente. Las unidades de la válvula se
colocan a continuación en el recipiente.
Formulación
4
Se preparan comprimidos conteniendo cada uno 60
mg de ingrediente activo de la forma siguiente:
| Ingrediente activo | 60,0 mg |
| Almidón | 45,0 mg |
| Celulosa microcristalina | 35,0 mg |
| Polivinilpirrolidona | 4,0 mg |
| Carboximetil almidón de sodio | 4,5 mg |
| Estearato de magnesio | 0,5 mg |
| Talco | 1,0 mg |
| Total | \overline{150.0 \ mg} |
El ingrediente activo, el almidón y la celulosa
se pasan a través de un tamiz nº 45 mesh U.S. y se mezclan
intensamente. La solución de polivinilpirrolidona se mezcla con
los polvos resultantes que se pasan a continuación a través de un
tamiz nº 14 mesh U.S. Los gránulos producidos de este modo se secan
a 50ºC y se pasan a través de un tamiz nº 18 mesh U.S. El
carboximetil almidón de sodio, estearato de magnesio y el talco,
pasados anteriormente a través de un tamiz nº 60 mesh U.S., se
añaden a continuación a los gránulos que, tras el mezclado, se
comprimen en una máquina de comprimidos para dar comprimidos que
pesan cada uno 150 mg.
Formulación
5
Se preparan cápsulas que contiene cada una 80 mg
de la forma siguiente:
| Ingrediente activo | 80 mg |
| Almidón | 59 mg |
| Celulosa microcristalina | 59 mg |
| Estearato de magnesio | 2 mg |
| Total | \overline{200 \ mg} |
\vskip1.000000\baselineskip
El ingrediente activo, la celulosa, el almidón y
el estearato de magnesio se mezclan, se pasan a través de un tamiz
nº 45 y se rellenan en cápsulas duras de gelatina en cantidades de
200 mg.
Formulación
6
Pueden prepararse supositorios que contiene cada
uno 225 mg de ingrediente activo de la forma siguiente:
| Ingrediente activo | 225 mg |
| Glicéridos de ácido graso saturado | 2.000 mg |
| Total | \overline{2\text{.}225 \ mg} |
\vskip1.000000\baselineskip
El ingrediente activo se pasa a través de un
tamiz nº 60 mesh U.S. y se pone en suspensión en los glicéridos de
ácido graso saturado previamente mezclados utilizando el calor
mínimo necesario. La mezcla se vierte a continuación en un molde
para supositorios de capacidad nominal 2 g y se dejan enfriar.
Formulación
7
Se preparan suspensiones que contiene cada una 50
mg de medicamento por 5 ml de dosis de la forma siguiente:
| Ingrediente activo | 50,00 mg |
| Carboximetilcelulosa de sodio | 50,00 mg |
| Jarabe | 1,25 ml |
| Solución de ácido benzoico | 0,10 ml |
| Esencia | c.v. |
| Colorante | c.v. |
| Agua purificada hasta el total | 5,00 ml |
\vskip1.000000\baselineskip
El medicamento se pasa a través de un tamiz nº 45
mesh U.S. y se mezcla con la carboximetilcelulosa de sodio y el
jarabe para formar una pasta suave. La solución de ácido benzoico,
la esencia y el colorante se diluyen con algo de agua y se añade en
agitación. A continuación se añade agua suficiente para producir el
volumen requerido.
Formulación
8
Puede prepararse una formulación intravenosa de
la forma siguiente:
| Ingrediente activo | 100 mg |
| Manitol | 100 mg |
| Hidróxido de sodio 5 N | 200 ml |
| Agua purificada hasta el total | 5 ml |
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos siguientes ilustran la
invención.
1 equiv. de 3,4-metilendioxifenil
acetona, 0,45 equiv. de fosfato disódico, 0,03 equiv. de ácido
fosfórico, 12,5 volúmenes de resina AD-7 y 5,8
volúmenes de agua se mezclaron conjuntamente y se agitaron durante
15 a 60 minutos entre 20 y 25ºC. Se añadieron 2,27 equiv. de
glucosa y se añade Z. rouxii ATCC 14462 en una cantidad de
1,5 gramos de pasta húmeda de células por gramo de cetona (esto es
0,375 gramos/gramo en base seca). Esta mezcla se diluyó con agua
hasta 25 volúmenes y a continuación se agitó suavemente entre 33 y
35ºC durante 8 a 16 horas. La mezcla se filtró en un tamiz de acero
inoxidable de 100 mesh (\sim150 micras) y la resina que fue
retenida por el tamiz se lavó con 25 volúmenes de agua divididos en
4 porciones por separado. El producto, que se adsorbió en la
resina, se desorbió a continuación de la resina con 25 volúmenes de
acetona. La solución de acetona/producto se agotó a continuación a
sequedad al vacío para dar el producto intermedio del título como
un aceite amarillo de viscosidad media. El rendimiento in
situ fue del 97 al 100%; mientras que el rendimiento aislado
fue del 85 al 90%. La potencia fue del 80 al 95% y el EE es del
100%.
El producto intermedio anterior se disolvió en
4,64 volúmenes de tolueno, se filtró sobre hyflo y se lavó con 1,55
volúmenes de tolueno. Se añadieron 1,05 equiv. de
p-nitro-benzaldehído y 1,05 equiv.
de ácido clorhídrico conc. y la mezcla se calentó entre 55 y 65ºC y
se agitó 1 hora. Se realizó a continuación un intercambio de
disolvente a 250 mmHg, sustituyendo el tolueno por 12,4 volúmenes
de 93% de isopropanol/7% de agua. El volumen durante este
intercambio de disolvente oscila entre 11 y 14 volúmenes y el
volumen final fue \sim11 volúmenes. La mezcla se enfrió entre 0 y
10ºC y se agitó 1 hora. Los cristales del producto similares a
agujas se filtraron y se lavaron 2 veces con 1,85 vol. de
isopropanol y se secaron al vacío entre 50 y 60ºC. El rendimiento
in situ del compuesto del título fue más del 95% mientras
que el rendimiento aislado fue entre el 87 y el 93%. La potencia
fue superior al 99% y el EE es del 100%.
Se disolvieron 3,47 gramos de
4-bromo-1,2(metilendioxi)benceno
en 100 ml de tetrahidrofurano a -78ºC, se añadieron a continuación
13,9 ml de sec-butil-litio 1,3 M en
ciclohexano hasta consumir el haluro de alilo en menos de 30
minutos. Se añadió 1,00 gramo de óxido de
(S)-(-)-propileno en 2 ml de THF con una
jeringuilla y se agitó la solución durante 45 minutos. Se calentó a
continuación la solución a 23ºC durante 16 horas. La mezcla de
reacción se vertió en solución de cloruro de amonio 3 M y se aisló
el producto mediante extracción con acetato de etilo. Los extractos
combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron a
través de florisil y se concentraron por evaporación rotativa. El
aceite residual se purificó por cromatografía en gel de sílice y se
eluyó con una mezcla 50:50 de hexano y éter dietílico para dar 1,40
g (45%) del producto intermedio subtitulado. Pchem:
[\alpha]365 +117,2º (c 1,0, CHCl_{3}) TLC R_{f}=0,26
(hexano:éter 50:50); IR (CHCl_{3}) 3598, 3012, 2973, 2887, 1490,
1249, 1041 cm^{-1}; ^{13}C RMN (CDCl_{3}) d 147,75, 146,19,
132,26, 122,27, 109,68, 108,30; espectro de masas, m/z (FD,
M^{+}) 180; Anal. calc. para C_{10}H_{12}O_{3}: C, 66,65; H,
6,71. Obtenido: C, 66,42; H, 6,66.
Se añadieron 244 gramos de
p-nitrobenzaldehído a una solución de 300 gramos
del producto intermedio formado en la etapa de reducción
biocatalizada del Ejemplo 1 en 4,45 l de tolueno. Se añadieron
gota a gota 166,5 ml de ácido clorhídrico concentrado durante 15 a
20 min y la mezcla resultante se calentó a 60ºC durante 2,5 h. La
mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró por
evaporación rotativa. Se añadieron 3 l de etanol y la mezcla se
concentró hasta un sólido. Una segunda porción de 3 l de etanol se
añadió y la mezcla se agitó durante 1 h. La suspensión se enfrió
durante la noche y el producto cristalino se aisló por filtración
al vacío. La torta filtrante se lavó con etanol y a continuación se
secó en una estufa de vació entre 40 y 60ºC para dar 450 g (86%) de
un sólido blanco desvahído que se determinó que era una mezcla
isomérica del producto intermedio ópticamente activo subtitulado
anterior. P chem: [\alpha]365 + 55º (c0,4, CHCl_{3}).
Se añadieron 350 gramos del producto intermedio
isomérico del Ejemplo 4 a una solución de 731 ml de sulfóxido de
dimetilo y 2923 ml de dimetilformamida. La mezcla se enfrió entre 8
y 12ºC y se pasó aire comprimido a través de la mezcla. Se
añadieron 117,5 ml de hidróxido de sodio acuoso al 50% en una
porción y la mezcla resultante se agitó durante 4,5 h. La mezcla de
reacción se añadió mediante una cánula durante 30 a 60 min a 8,25 l
de una solución agitada de ácido clorhídrico 1 N entre 10 y 15ºC.
El precipitado resultante se filtró y se lavó con 3 l de agua, a
continuación se secó con aire hasta un peso constante (384 g). La
torta húmeda se llevó al Ejemplo 6 sin secado adicional. P chem:
datos registrados en una mezcla isomérica 3:1.
TLC R_{f}=0,19 (hexano:acetato de etilo 75:25);
IR (CHCl_{3}) 3605, 3590, 3015, 3000, 2960, 2910, 1608, 1522,
1484, 1352, 1240, 1042 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta (isómero principal) 8,16 (d, 2H, J=6,9 Hz), 7,73 (d, 2H,
J=6,9 Hz), 6,55 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 5,86 (s, 1H), 5,83 (s, 1H),
4,38 (M, 1H), 2,70 (m, 2H), 1,39 (d, 3H, J=6,3 Hz); \delta
(isómero menor) 8,27 (d, 2H, J=8,9 Hz), 7,90 (d, 2H, J=8,6 Hz), 6,87
(s, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 3,95 (m, 1H),
2,7 (oscurecido, m, 2H), 1,24 (d, 3H, J=6,1 Hz); espectro de masas,
m/z (FD, M^{+}) 329; Anal. calc. para
C_{17}H_{15}NO_{6}: C, 62,01; H, 4,59; N, 4,25. Obtenido: C,
62,22; H, 4,79; N, 4,29.
Se disolvieron 15 gramos del producto intermedio
del Ejemplo 4 (procedente de la reducción de la cetona mediada por
Z. rouxii) en una solución de 75 ml de sulfóxido de dimetilo
y 75 ml de dimetilformamida. La solución se enfrió entre 7 y 9ºC y
a continuación se aireó con oxígeno al 40% en nitrógeno. Se
añadieron 7,62 gramos de hidróxido de sodio al 50% en agua y la
mezcla resultante se agitó durante 3 a 4 h. La reacción se terminó
y mientras se mantenía la temperatura \leq12ºC, se añadieron 120
ml de tolueno seguido de una mezcla de 45 ml de agua y 10 ml de
ácido clorhídrico. Se separaron las fases y se lavó la capa
orgánica con 75 ml de solución acuosa al 10% de tiosulfato de
sodio. La capa orgánica que contenía el producto intermedio
subtitulado se introdujo en la etapa siguiente.
Ejemplos 7 a
9
Se añadieron 0,5 ml de suspensión de levadura
congelada que contenía el microorganismo de la Tabla 1 a 50 ml de
medio de malta con levadura en un matraz de 250 ml. Tras 48 horas
de agitación, se añade 1,0 ml de cultivo a otros 50 ml de medio y
se agita durante 48 horas más. Se añade
3,4-metilendioxifenil acetona hasta que la
concentración final sea de 10 gramos/litro junto con 1 ml de
glucosa al 10%. Los cultivos se incuban y se agitan durante 24
horas, a continuación se analiza por HPLC la presencia del producto
intermedio alcohol quiral del Ejemplo 1.
| Ej. nº | Microorganismo | Fuente | Conversión % | EE, % | |
| 7 | Candida famata | (C.f.) | A.T.C.C. 26418 | 0,0 | - - - - |
| 8 | Zygosaccharomyces rouxii | (Z.r.) | A.T.C.C. 14462 | 77,8 | 99,5 |
| 9 | Mortierella isobellina | (M.i.) | N.R.R.L. 1557 | 1,7 | 94,3 |
A una solución del producto del Ejemplo 5 (1,30
g) en 20 ml de etanol se añadió fenilhidrazina (0,45 g). La
solución resultante se calentó a reflujo durante 12 h. La mezcla se
enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con diclorometano y se
lavó con agua y salmuera. La solución orgánica se secó sobre
sulfato de magnesio, se filtró y se concentró por evaporación
rotativa. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice
(EtOAc al 50% en hexanos) para dar 1,52 g de una mezcla isómera 1:1
del compuesto del título (91%).
TLC R_{f}=0,43 (EtOAc/hex 50%); ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,17 (d, 2H, J=9 Hz), 7,70 (m, 3H),
7,31 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 6,59 (d, 1H, J=9 Hz),
6,08 (m, 2H), 3,93 (m, 1H), 2,41 (m, 2H), 1,10 (2d, 3H, J=6,3
Hz).
A una solución del producto del Ejemplo 5 (1,68
g) en 25 ml de etanol se añadió 2-hidrazinopiridina
(0,70 g). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 24 h.
La solución se enfrió a temperatura ambiente y se concentró por
evaporación rotativa. El residuo se disolvió en acetato de etilo y
se lavó con agua y salmuera. La solución orgánica se secó sobre
sulfato de magnesio, se filtró y se concentró por evaporación
rotativa. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice
(EtOAc al 50% en hexanos) para dar 1,30 g del compuesto del título
(61%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,17
(dd, 2H, J=1,8, 7 Hz), 8,07 (m, 1H), 7,74 (m, 3H), 7,51 (m, 1H),
6,98 (d, 1H, J=7), 6,83 (m, 1H), 6,59 (d, 1H, J=4 Hz), 6,05 (dd,
2H, J=1,3, 8 Hz), 3,84 (m, 1H), 2,40 (m, 2H), 1,06 (d, 3H, J=6,1
Hz).
A una solución del producto intermedio del
Ejemplo 5 (3,78 g) en 50 ml de etanol se añadió bicarbonato de
sodio (0,8 g) e hidrocloruro de hidralazina (2,2 g). La mezcla
heterogénea resultante se calentó a reflujo durante 12 h. Se enfrió
la mezcla a temperatura ambiente y se vertió la mezcla en agua con
hielo (50 a 100 ml) agitada rápidamente. Se agitó la mezcla durante
30 min y se aisló el precipitado resultante por filtración. Se lavó
el sólido naranja con agua y una pequeña parte de éter. Se secó el
sólido en una estufa de vacío a 60ºC durante 72 h para dar 4,3 g
del producto deseado (80%) como una mezcla de isómeros (aprox.
9:1).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz, isómero mayor)
\delta 10,7 (br s, 1 H), 8,20 (d, 2 H, J=9 Hz), 7,98 (m, 2 H),
7,84 (d, 2 H, J=9 Hz), 7,65 (m, 3 H), 6,91 (s, 1 H), 6,49 (s, 1 H),
6,05 (s, 2 H), 3,99 (m, 1 H), 3,92 (br s, 1 H), 2,60 (dd, 1 H, J=2,
14 Hz), 2,17 (dd, 1 H, J=10, 14 Hz), 1,11 (d, 3 H, J=6 Hz).
A una solución del producto del Ejemplo 10 (0,64
g) en 6 ml de diclorometano enfriada a 0ºC se añadió trietilamina
(0,24 g) seguida de cloruro de metansulfonilo (0,2 g). Después de
0,5 h, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se diluyó con
diclorometano. La solución se calentó sucesivamente con HCl 1 N,
agua y bicarbonato de sodio saturado. La solución orgánica se secó
sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar un
sólido naranja (0,81 g). Una parte del sólido (0,66 g) se disolvió
en 6 ml de tetrahidrofurano y se enfrió a 0ºC. Se añadió
t-butóxido de litio (0,2 g) en una porción. Después de 0,5 h,
la solución se diluyó con acetato de etilo y a continuación se lavó
sucesivamente con cloruro de amonio saturado, agua y salmuera. La
solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se
concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de
sílice (EtOAc al 60% en hexanos) para dar 0,28 g del compuesto del
título (51%).
TLC R_{f}=0,81 (EtOAc al 60% en hexanos);
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,20 (dd, 2 H, J=2,3,
J=9,4 Hz), 7,78 (dd, 2 H, J=2,3, J=9,3 Hz), 7,3 (m, 4 H), 6,95 (m,
1 H), 6,74 (s, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 5,97 (s, 2 H), 4,93 (m, 1 H),
3,13 (dd, 1 H, J=2,6, J=14,4 Hz), 2,83 (dd, 1 H, J=7,0, 14,4 Hz),
1,10 (d, 3 H, J=6,5 Hz); ^{13}C RMN (CDCl_{3}, 75 MHz) \delta
148,5, 148,4, 148,0, 147,1, 146,2, 144,1, 134,8, 129,8, 129,1,
126,8, 123,5, 121,2, 116,3, 109,6, 109,3, 101,6, 61,9, 39,5,
18,9.
A una solución del producto del Ejemplo 11 (0,452
g) en 5 ml de diclorometano, enfriada a 0ºC se añadió trietilamina
(0,17 g) seguida de cloruro de metansulfonilo (0,15 g). Después de
0,5 h, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se diluyó con
diclorometano. La solución se calentó con porciones de 15 ml de
salmuera (2\times) y agua (2\times). La solución orgánica se
secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró por
evaporación rotativa para dar un sólido amarillo (0,594 g). Una
parte del sólido amarillo (0,45 g) se disolvió en 6 ml de
tetrahidrofurano y se enfrió a 0ºC. Se añadió t-butóxido de
litio (0,13 g) en una porción. La mezcla se calentó a temperatura
ambiente después de 0,75 h y se continuó agitando durante 3 h. La
solución resultante se lavó con una solución saturada de cloruro de
amonio, agua y salmuera. La solución se secó sobre sulfato de
magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por
cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 60% en hexanos) para dar
0,25 g del compuesto del título (68%).
TLC R_{f}=0,81 (EtOAc al 60% en hexanos);
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,23 (m, 3 H), 7,76 (d,
2 H, J=8,7 Hz), 7,58 (m, 1 H), 7,50 (m, 1 H), 6,80 (m, 1 H), 6,75
(s, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 5,97 (m, 2 H), 5,82 (m, 1 H), 3,19 (d, 1
H, J=14,4 Hz), 2,88 (dd, 1 H, J=6,9, 14,5 Hz), 1,05 (d, 3 H, J=6,3
Hz); ^{13}C RMN (CDCl_{3}, 75 MHz) \delta 158,1, 148,5,
148,4, 147,2, 147,1, 146,0, 143,5, 137,6, 135,5, 129,9, 126,6,
123,5, 116,0, 111,0, 109,8, 109,7, 101,6, 57,7, 39,2, 18,8.
A una solución del compuesto del título del
Ejemplo 12 (0,26 g) y trietilamina (0,083 g) en 15 ml de
diclorometano se añadió una solución de cloruro de metansulfonilo
(0,07 g) en 2 ml de diclorometano. Se añadieron más cloruro de
metansulfonilo (0,07 g) y trietilamina (0,08 g) para completar la
reacción. Se lavó la solución orgánica con salmuera y a continuación
se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. Se
disolvió el aceite residual en acetato de etilo y se lavó con NaOH 1
N (3 \times). La solución orgánica se secó sobre sulfato de
sodio, se filtró y se concentró para dar 0,33 g de un líquido
naranja. El residuo se disolvió en 10 ml de tetrahidrofurano y se
añadió t-butóxido de litio (0,87 g). La solución resultante
se agitó durante la noche. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo
y se lavó con agua y salmuera. La solución resultante se secó sobre
sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se
purificó por cromatografía en gel de sílice (hexanos, acetona,
cloroformo 4:1:1) para dar 0,11 g del compuesto del título (45%)
como un sólido amarillo y 0,05 g del producto correspondiente de
eliminación (21%).
TLC R_{f}=0,22 (EtOAc al 50% en hexanos);
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 500 MHz): \delta 9,25 (s, 1 H),
8,19-8,16 (m, 3 H), 7,90 (d, 1 H, J=7,9 Hz), 7,82
(t, 1 H, J=7,3 Hz), 7,76-7,73 (m, 3 H), 6,89 (s, 1
H), 6,69 (s, 1 H), 6,05 (d, 2 H, J=3,8 Hz),
5,97-5,94 (m, 1 H), 3,32 (dd, 1 H, J=3,8, 14,4 Hz),
2,88 (dd, 1 H, J=5,2, 14,4 Hz), 1,31 (d, 3 H, J=6,3 Hz); ^{13}C
RMN (CDCl_{3}, 125 MHz): \delta 157,73, 153,32, 149,39, 148,94,
148,22, 146,68, 145,98, 136,04, 131,93, 131,66, 130,06, 129,66,
126,93, 126,79, 126,73, 123,88, 123,55, 110,28, 109,16, 102,09,
63,20, 39,33, 19,35.
A una solución del producto del Ejemplo 13 (0,24
g) en 15 ml de iso-propanol se añadió Pd al 10%/C (100 mg)
seguido de una solución de formato de potasio (0,13 g) en 0,5 ml de
agua. Se añadió más formato de potasio (0,80 g) después de 1,5 h.
Después de 4 h, se filtró la mezcla de reacción a través de tierra
de diatomeas y se concentró. El residuo se disolvió en acetato de
etilo que se lavó a continuación con agua y salmuera. Se secó la
solución orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtró y se
concentró por evaporación rotativa. El residuo se purificó por
cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 33% en hexanos). El sólido
amarillo se disolvió en etanol y se concentró (2\times) a
continuación se secó en una estufa de vacío a 50ºC durante 12 h para
dar 0,135 g del compuesto del título (61%).
TLC R_{f}=0,33 (EtOAc al 33% en hexanos); punto
de fusión 118-119ºC; MS (FD+), m/z 371; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,6 (dd, 2 H, J=1,8, J=6,7 Hz), 7,24
(m, 2 H), 7,02 (d, 2 H, J=7,8 Hz), 6,77 (m, 2 H), 6,70 (m, 2 H),
6,61 (s, 1 H), 5,98 (d, 1 H, J=1,3 Hz), 5,91 (d, J=1,3 Hz), 4,8 (m,
1 H), 3,89 (br s, 2 H), 2,74 (m, 2 H), 1,24 (d, 3 H, J=6,2 Hz);
^{13}C RMN (CDCl_{3}, 75 MHz) \delta 166,8, 149,2, 148,4,
148,3, 145,9, 135,4, 130,8, 128,8, 128,7, 127,9, 118,6, 115,3,
114,5, 109,3, 108,2, 101,3, 64,5, 40,1, 16,16.
A una solución del producto del Ejemplo 14 (0,17
g) en 10 ml de iso-propanol se añadió Pd al 10%/C (0,9 g)
seguido de una solución de formato de potasio (0,09 g) en 0,5 ml de
agua. Se añadió más formato de potasio (0,05 g) después de 1 h.
Después de 2 h, se filtró la mezcla de reacción a través de tierra
de diatomeas y se concentró. El residuo se disolvió en acetato de
etilo que se lavó a continuación con agua y salmuera. Se secó la
solución orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtró y se
concentró por evaporación rotativa. El residuo se purificó por
cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 50% en hexanos). El sólido
amarillo se disolvió en etanol y se concentró (2\times) a
continuación se secó en una estufa de vacío a 50ºC durante 12 h para
dar 0,12 g del compuesto del título (75%).
TLC R_{f}=0,6 (EtOAc al 50% en hexanos); punto
de fusión 128-130ºC; MS (FD+), m/z 372; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 8,17 (m, 1 H), 7,61 (d, 2 H, J=6,8
Hz), 7,46 (m, 1 H), 6,97 (d, 1 H, J=8,5 Hz), 6,80 (s, 1 H), 6,75 (d,
2 H, J=9,0 Hz), 6,68 (m, 2 H), 5,98 (d, 1 H, J=1,3 Hz), 5,92 (d, 1
H, 1,3 Hz), 5,50 (m, 1 H), 3,92 (br s, 2 H), 2,78 (m, 2 H), 1,26
(d, 3 H, J=6,4 Hz); ^{13}C RMN (CDCl_{3}, 75 Mz) \delta
167,1, 159,4, 148,6, 148,4, 147,2, 145,8, 137,0, 136,0, 130,9,
128,2, 127,8, 114,4, 113,7, 110,5, 109,4, 108,5, 101,3, 63,0, 39,6,
17,3.
Anal. calc. para C_{22}H_{20}N_{4}O_{2}:
C, 70,95; H, 5,41; N, 15,04.
Obtenido: C, 70,76; H, 5,71; N, 14,93
A una solución del producto del Ejemplo 15 (0,11
g) en 20 ml de iso-propanol se añadió Pd al 10%/C (0,053 g)
seguido de una solución de formato de potasio (0,073 g) en <0,5
ml de agua. Se añadió más formato de potasio en tres porciones
durante 6 h. Se agitó la mezcla durante la noche, se filtró a través
de tierra de diatomeas y se concentró por evaporación rotativa. El
residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua y
salmuera. Se secó la solución orgánica sobre sulfato de magnesio,
se filtró y se concentró (gradiente: 1:1 cloroformo: acetato de
etilo, después cloroformo: acetato de etilo 1:4). El material
aislado se disolvió en etanol y se concentró, a continuación se
disolvió en cloroformo/hexano y se concentró. El sólido amarillo se
secó en una estufa de vacío a 55ºC durante 18 h para dar 75,3 g del
compuesto del título (73%).
Sólido amarillo, punto de fusión 230ºC; TLC
R_{f}=0,2 (cloroformo al 50% en acetato de etilo); 1H RMN
(CDCl_{3}, 500 MHz): d 9.05 (s, 1 H), 8.00 (d, 1 H, J=8.4 Hz),
7.76 (d, 1 H, J=7.8 Hz), 7.71-7.68 (m, 1 H),
7.65-7.62 (m, 1 H), 7.53 (d, 2 H, J=8.6 Hz), 6.87
(s, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 6.65 (d, 2 H, J=8.5 Hz),
6.00-5.95 (m, 2 H), 5.70-5.66 (m, 1
H), 4.35-3.80 (br s, 2 H), 3.00 (dd, 1 H, J=6.1,
13.8 Hz), 2.72 (dd, 1 H, J=7.9, 13.8 Hz), 1.47 (d, 3 H, J=5.9 Hz);
13C NMR (CDCl_{3}): d 170.32, 157.34, 149.64, 149.07, 147.15,
146.39, 136.16, 131.28, 130.85, 129.49, 128.71, 126.86, 126.67,
126.37, 123.26, 114.84, 109.33, 108.84, 101.80, 64.88, 39.54,
17.82.
A una suspensión de virutas de magnesio (17 g) en
50 ml de tetrahidrofurano se añadió gota a gota una solución de
5-bromo-1,3-benzodioxol
(93,6 g). Tras la adición completa, la mezcla se diluyó con 250 ml
de tetrahidrofurano y la mezcla resultante se agitó durante la
noche. Se transfirieron 13 ml de la solución (0,78 M) a un matraz
de fondo redondo que contenía yoduro de cobre (I) (0,12 g). La
mezcla resultante se enfrió a -50ºC y se añadió lentamente una
solución de óxido de (S)-(-)-propileno en 3 ml de
tetrahidrofurano, a continuación se agitó 10 min. La mezcla se
diluyó con éter. Se lavó la fase orgánica aislada con agua y
salmuera. El lavado acuoso se extrajo con éter (2\times) y las
soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de
magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó
por cromatografía en gel de sílice (éter al 50% en pentano) para dar
1,66 g del producto deseado (91%). El análisis por HPLC quiral
indicó que la pureza óptica del material era del 98,3%.
A una solución del producto del Ejemplo 5 (1,00
g) en 25 ml de etanol con varias gotas de HCl concentrado se añadió
2-hidrazinobenzotiazol (0,63 g). La solución
resultante se calentó a reflujo durante 12 h. La mezcla se enfrió a
temperatura ambiente y se evaporó el disolvente. El residuo se
extrajo con acetato de etilo y se lavó con salmuera. La solución
orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró
por evaporación rotativa. Una parte del residuo (1,0 g) se disolvió
en 25 ml de diclorometano y se enfrió a 0ºC. Se añadieron a
continuación en porciones trietilamina (1,0 ml) y cloruro de
metansulfonilo (0,58 ml) durante varias horas. Después de agitar
toda la noche a temperatura ambiente, la mezcla se lavó
sucesivamente con HCl 1N, salmuera, NaOH 1 N y salmuera. La
solución orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se
concentró para dar un aceite marrón (1,15 g). Una parte del aceite
(0,95 g) se disolvió en 350 ml de etanol y se enfrió a 0ºC. Se
añadió solución de hidróxido de sodio (0,09 ml, 19 M) en una
porción. Después de 0,75 h, la solución se evaporó. Se extrajo el
residuo con acetato de etilo y se lavó a continuación sucesivamente
con agua, salmuera, bicarbonato de sodio saturado y salmuera. La
solución orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se
concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice
(hexanos al 25% en cloroformo) para dar 0,69 g del compuesto del
título.
TLC R_{f}=0,37 (CHCl_{3} al 25% en hexanos);
sólido amarillo, punto de fusión 259,4-260,6;
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 500 MHz): \delta 8,30 (d, 2 H, J=8,7
Hz), 7,83 (d, 2 H, J=8,7 Hz), 7,71 (d, 2 H, J=8,3 Hz), 7,37 (t, 1 H,
J=7,9 Hz), 7,20 (t, 1 H, J=7,4 Hz), 6,82 (s, 1 H), 6,61 (s, 1 H),
6,06-6,04 (m, 2 H), 5,69-5,66 (m, 1
H), 3,37 (d, 1 H, J=14,8 Hz), 2,97 (dd, 1 H, J=6,1, 14,8 Hz), 1,25
(d, 3 H, J=6,6 Hz); ^{13}C RMN (CDCl_{3}, 125 MHz): \delta
170,15, 152,88, 149,66, 148,12, 147,19, 146,76, 146,14, 135,63,
133,25, 130,52, 126,17, 125,83, 123,91, 122,92, 121,29, 120,94,
110,58, 110,52, 102,21, 62,36, 39,02, 19,28; IR (KBr, cm^{-1}):
1506,6 (s), 1483,2 (s), 1441,0 (m), 1389,9 (m), 1335,9 (s), 1270,3
(m), 1233,6 (m), 1189,3 (m), 1110,2 (m), 1034,0 (m), 1012,8 (m),
910,5 (m), 866,2 (m), 851,9 (s), 754,3 (s), 692,5 (m); espectro de
masas (FD), m/z 458,0.
A una solución del producto del Ejemplo 20 (0,55
g) en 300 ml de iso-propanol y 25 ml de dimetilformamida se
añadió Pd al 10%/C (250 mg) seguido de una solución de formato de
potasio (0,30 g) en 1,0 ml de agua. Se añadió más formato de
potasio (1,50 g) en cinco porciones durante el trascurso de 5 h.
Tras agitación durante la noche, la mezcla de reacción se filtró a
través de tierra de diatomeas y se concentró. El residuo se
disolvió en acetato de etilo que se lavó a continuación con agua y
bicarbonato de sodio saturado. Se secó la solución orgánica sobre
sulfato de magnesio, se filtró y se concentró por evaporación
rotativa. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice
(cloroformo/hexanos/EtOAc) 4/2/1 para dar 0,31 g del producto
deseado (62%).
TLC R_{f}=0,35 (cloroformo/hexanos/EtOAc
4/2/1); sólido amarillo, punto de fusión del gel a 145; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, 500 MHz): \delta 7,68-7,59 (m, 4 H),
7,32-7,29 (m, 1 H), 7,12-7,09 (m, 1
H), 6,83 (s, 1 H), 6,75-6,72 (m, 2 H), 6,69 (s, 1
H), 6,01 (m, 2 H), 5,46-5,42 (m, 1 H), 3,97 (s, 2
H), 3,02 (dd, 1 H, J=4,6, 14,1 Hz), 2,86 (dd, 1 H, J=9,9, 14,1 Hz),
1,40 (d, 3 H, J=6,3 Hz); ^{13}C RMN (CDCl_{3}, 125 MHz):
\delta 170,42, 165,62, 153,45, 149,57, 149,43, 146,50, 135,97,
132,97, 131,68, 127,57, 127,54, 126,07, 121,86, 121,25, 120,13,
114,75, 110,58, 109,43, 101,98, 66,86, 39,31, 18,43; IR (KBr,
cm^{-1}): 1619,5 (m), 1605,4 (m), 1510,5 (s), 1484,4 (s), 1442,9
(s), 1379,3 (m), 1273,2 (m), 1235,6 (m), 1172,9 (m), 1036,9 (m),
752,3 (m), 726,3 (m); espectro de masas (FD), m/z 428,0.
A una solución del producto del Ejemplo 5 (1,79
g, 5,43 mmoles) en 20 ml de etanol se añadió
2-hidrazinobenzimidazol (0,96 g, 6,51 mmoles). La
suspensión marrón resultante se calentó a reflujo y tras 30 min, se
añadieron 3 gotas de HCl conc. Tras 3 h, se añadieron otras 3 gotas
de HCl conc. a la mezcla de reacción roja oscura. La mezcla se
calentó a reflujo durante 2 días, a continuación se enfrió a
temperatura ambiente y se dividió entre acetato de etilo y solución
acuosa saturada de NaHCO_{3}. Se lavó la capa orgánica con
salmuera y se secó (Na_{2}SO_{4}) antes de ser concentrada por
evaporación rotativa. El residuo se cristalizó en acetato de etilo,
a continuación se disolvió en acetato de etilo y etanol y se lavó
con HCl 0,5 M, NaHCO_{3} acuosa saturada y a continuación en
salmuera. La solución orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtró, se evaporó casi hasta sequedad, a continuación se
cristalizó en 50 ml de acetato de etilo para dar 876 mg de
(S)-1-[(4-itrofenil)-[5-[4-(2-hidroxipropil)-1,2-metilendioxifenil]]]-2-(2-benzimidazolil)-diazano.
Una parte de los sólidos secos resultantes (800 mg, 1,75 mmoles) se
disolvió en 40 ml de tetrahidrofurano. Se añadió trifenilfosfina
(551 mg, 2,10 mmoles) y la solución resultante se enfrió en un baño
de NaCl con agua con hielo. Se añadió gota a gota una solución de
azodicarboxilato de diisopropilo (430 ml, 2,18 mmoles) en 5 ml de
tetrahidrofurano durante 8 minutos y la solución oscura resultante
se agitó durante 30 min, a continuación se repartió entre acetato de
etilo y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4},
se filtró y se evaporó hasta un aceite naranja que se purificó por
cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 40% en hexanos)
para dar 688 mg del compuesto del
título.
título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 1,20
(d, 3, J=8); 3,00 (dd, 1, J=6, 15); 3,34 (d, 1, J=15); 5,72 (m, 1);
6,02 (d, 2, J=3); 6,50 (s, 1), 6,79 (s, 1); 7,18 (m, 2); 7,32 (d,
1, J=8); 7,60 (d, 1, J=8); 7,72 (d, 2, J=9); 8,30 (d, 2, J=9); 9,18
(s, 1).
A una solución del producto del Ejemplo 22 (669
mg, 1,52 mmoles) en 20 ml de etanol absoluto bajo una capa de
inertización de N_{2} se añadió Pd al 10%/C (335 mg) seguido de
una solución de formato de potasio (461 mg, 5,48 mmoles) en 0,5 ml
de agua. Después de 1 h, se filtró la mezcla de reacción a través
de una almohadilla de celite y se concentró por evaporación
rotativa. El residuo sólido se repartió entre acetato de etilo y
agua y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre
Na_{2}SO_{4}. Se eliminó el disolvente por evaporación rotativa
y se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice
(hexanos al 40% en acetato de etilo) para dar 478 mg (76,5%) del
compuesto del
título.
título.
MS (FD+)=411. IR: 1623, 1543, 1486 cm^{-1}.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,29 (d, 3, J=7); 2,82
(dd, 1, J=10, 14); 3,02 (dd, 1, J=4, 14); 3,96 (s, 2); 5,46 (m, 1);
6,00 (d, 2, J=8); 6,71 (m, 4); 7,08 (m, 2); 7,30 (s, 1); 7,52 (m,
3); 9,00 (s, 1).
A una solución del producto del Ejemplo 5 (3,52
g, 10,70 mmoles) en 28 ml de etanol se añadió
3-hidrazinotiofeno-2-carboxilato
de metilo (2,01 g, 11,67 mmoles) y la solución resultante se
calentó a reflujo. Después de 1 h, se añadieron 3 gotas de HCl
conc. y después de otra hora, se dejó enfriar la mezcla a una
temperatura próxima a la del ambiente y se dividió entre acetato de
etilo y HCl 0,2 M. Se lavó la capa orgánica con HCl 0,1 M, solución
acuosa saturada de NaHCO_{3}, a continuación con salmuera y se
secó sobre Na_{2}SO_{4}. Se eliminó el disolvente por
evaporación rotativa para dar 4,67 g de un sólido naranja. Una
parte del material sólido (2,086 g, 4,33 mmoles) se disolvió en
N_{2} en 60 ml de tetrahidrofurano y la solución naranja,
transparente se enfrió en un baño de NaCl de agua con hielo. A la
solución se añadió trietilamina (845 ml, 6,06 mmoles) seguida de
cloruro de metansulfonilo (445 ml, 5,64 mmoles). Después de 90 min
la reacción se enfrió con 25 ml de agua y se repartió en acetato de
etilo. La capa orgánica se lavó con HCl 1 M, a continuación con
salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Se eliminó el disolvente
por evaporación rotativa para dar 2,464 g de sólido. Una parte del
sólido (2,088 g, 3,73 mmoles) se disolvió bajo N_{2} y 40 ml de
tetrahidrofurano y la solución se enfrió en un baño de agua con
hielo. Se añadió t-butóxido de litio
(328 mg, 4,10 mmoles) y se agitó la reacción durante 21 h. Se
añadió otra parte de t-butóxido de litio (33 mg,
0,41 mmoles) y después de 2 h, se enfrió la reacción con 20 ml de
solución acuosa saturada de NH_{4}Cl. Se extrajo la mezcla con
acetato de etilo y se lavó la capa orgánica con HCl 1 M, solución
acuosa saturada de NaHCO_{3}: salmuera 1:1 y salmuera, a
continuación se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Se eliminó el
disolvente por evaporación rotativa y se purificó el residuo por
cromatografía en gel de sílice para dar 1,043 g del compuesto del
título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 1,10
(d, 3, J=7); 2,72 (dd, 1, J=9, 14); 3,06 (dd, 1, J=5, 14); 3,76 (s,
3); 5,12 (m, 1); 6,00 (d, 2, J=6); 6,55 (s, 1); 6,87 (s, 1); 7,40
(m, 2); 7,79 (d, 2, J=9); 8,21 (d, 2, J=9).
A una solución del producto del Ejemplo 24 (794
mg, 1,71 mmoles) en 16 ml de etanol absoluto y 3 ml de acetona bajo
N_{2} se añadió Pd al 10%/C (400 mg) seguido de una solución de
formato de potasio (513 mg, 6,10 mmoles) en 1 ml de H_{2}O.
Después de 50 min, se filtró la mezcla de reacción a través de una
almohadilla de celite y se concentró por evaporación rotativa. El
residuo sólido se repartió entre acetato de etilo y agua y la capa
orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Se
eliminó el disolvente por evaporación rotativa y se purificó el
residuo por cromatografía en gel de sílice (acetato de
etilo:hexanos 1:1) para dar 682 mg del producto final deseado.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 1,13
(d, 3, J=6); 2,62 (dd, 1, J=11, 15); 2,78 (dd, 1, J=6, 13); 3,70
(s, 3); 3,88 (s, 2); 5,15 (m, 1); 5,95 (d, 2, J=15); 6,65 (m, 3);
6,88 (s, 1); 7,35 (d, 1, J=6); 7,48 (m, 3).
Claims (8)
1. Sales farmacéuticamente aceptables de un
compuesto de fórmula general:
en la
que
R es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{10};
X es un grupo aromático seleccionado de entre
fenilo, tienilo, furilo, piridilo, imidazolilo, bencimidazolilo,
benzotiazolilo y ftalazinilo que está insustituido o sustituido
con uno o más grupos seleccionados de entre el grupo constituido
por halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, carboxi, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6}, acetilo, formilo, carboximetilo,
hidroximetilo, amino, aminometilo, metilendioxi y trifluorometilo;
y
"arilo" representa
p-nitrofenilo o p-(amino
protegido)fenilo.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
arilo representa
p-alcanoil(C_{1}-C_{6})-aminofenilo.
3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el
que R representa metilo.
4. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que X representa un grupo aromático
que está insustituido o sustituido con uno o más grupos
seleccionados de entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi,
ciano, nitro, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, carboxi, acetilo, formilo,
carboximetilo, hidroximetilo, amino, aminometilo o
trifluorometilo.
5. Compuesto según la reivindicación 4, en el que
el grupo aromático se selecciona de entre fenilo, tienilo, furilo,
piridilo, imidazolilo y ftalazinilo.
6. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que X representa fenilo,
4-metilfenilo, 2-metilfenilo,
4-metoxifenilo,
4-(i-propil)fenilo,
4-ciclopentilfenilo,
4-(t-butil)fenilo,
4-acetilfenilo,
4-trifluormetilfenilo,
4-clorofenilo, 2-bromofenilo,
3-yodofenilo o
3,4-metilendioxifenilo.
7. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que X es fenilo,
2-piridilo,
2-metoxicarboniltien-3-ilo,
2-bencimidazolilo, 2-benzotiazolilo
o 1-ftalazinilo.
8. Compuesto según la reivindicación 7, en el que
X es fenilo, 2-piridilo o
1-ftalazinilo.
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