MXPA04011253A - (imidazol-1-il-metil)-piridazina como bloqueadores del receptor de n-metil-d-aspartato(nmda). - Google Patents

(imidazol-1-il-metil)-piridazina como bloqueadores del receptor de n-metil-d-aspartato(nmda).

Info

Publication number
MXPA04011253A
MXPA04011253A MXPA04011253A MXPA04011253A MXPA04011253A MX PA04011253 A MXPA04011253 A MX PA04011253A MX PA04011253 A MXPA04011253 A MX PA04011253A MX PA04011253 A MXPA04011253 A MX PA04011253A MX PA04011253 A MXPA04011253 A MX PA04011253A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
methyl
pyridazine
imidazol
phenyl
prepared
Prior art date
Application number
MXPA04011253A
Other languages
English (en)
Inventor
Heitz Neidhart Marie-Paule
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of MXPA04011253A publication Critical patent/MXPA04011253A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de formula (I)(ver formulaI)dondeA es un grupo ciclico insustituido o sustituido; yR es hidrogeno o alquilo inferior;y sales de adicion acida farmaceuticamente aceptables de los mismos. Se ha demostrado que los compuestos de las formulas IA y IB son buenos bloqueadores especificos del subtipo de receptor NMDA NR-2B. Las posibles indicaciones terapeuticas para estos compuestos incluyen formas agudas de neurodegeneracion causadas, por ejemplo, por apoplejia y traumas cerebrales, y formas cronicas de neurodegeneracion tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, LAS (esclerosis lateral amiotropica) y neurodegeneracion asociada con infecciones bacterianas o virales y, ademas, depresion y dolor cronica y agudo.

Description

(IMIDAZOL-1-IL-METIL) -PIRIDAZINA COMO BLOQUEADORES DEL RECEPTOR DE N-METIL-D-ASPARTATO (NMDA) Descripción de la Invención La presente invención se refiere a compuestos de fórmula general donde A es un grupo cíclico insustituido o sustituido; y R es hidrógeno o alquilo inferior; y sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables de los mismos. Son compuestos especialmente preferidos aquellos en los que el grupo cíclico A es REF . : 159827 R1-R4 son independientemente entre si hidrógeno, halógeno, CF3, CHF2, C(CH3)F2, C3-C6-cicloalquilo , alcoxi inferior, alquilo inferior, OCF3 o fenilo; R5-R10 son independientemente entre si hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, o CHF2; Rn-R16 son independientemente entre si hidrógeno, halógeno, alcoxi inferior o alquilo inferior; R17 es hidrógeno o CHF2; R8-R20 son independientemente entre si hidrógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior. Los siguientes tipos de compuestos están incluidos en la presente fórmula I: IB1 ?? Los sustituyentes se describen más arriba. Se prefieren los compuestos de las fórmulas IA1 IA2 , IA3, IA4, IA5, IA6 , IA7 , IA8 , IA9, IalO y IA11. Los compuestos de fórmula I y sus sales se distinguen por valiosas propiedades terapéuticas. Los compuestos de la presente invención son bloqueadores específicos del subtipo de receptor DA (N-metil -D-aspartato) , que tienen una función clave en la modulación de la actividad y plasticidad neuronal que las hace factores clave en la mediación de procesos que subyacen en el desarrollo del SNC como así también en el aprendizaje y formación de la memoria. En condiciones patológicas de formas agudas y crónicas de neurodegeneración la sobreactivación de receptores NMDA constituye un acontecimiento clave para desencadenar la muerte de las células neuronales . Los receptores NMDA están compuestos por miembros de dos familias subunitarias , a saber NR-1 (8 variantes diferentes de empalmes) y NR-2 (A a D) que se originan en diferentes genes. Los miembros de las dos familias subunitarias muestran una distribución diferenciada en distintas áreas del cerebro. Las combinaciones heteromericas de miembros NR-1 con diferentes subunidades NR-2 da como resultado que los receptores NMDA exhiban diferentes propiedades farmacéuticas. Las posibles indicaciones terapéuticas para los bloqueadores específicos del subtipo de receptor NMDA NR-2B incluyen formas agudas de neurodegeneración causadas, por ejemplo por apoplejías y trauma cerebral, y formas crónicas de neurodegeneración tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, ALS (esclerosis lateral amiotrópica) y neurodegeneración asociada con infecciones bacterianas o virales y, además, depresión y dolor agudo y crónico. Además, la EP 1254661 describe un método para prevenir disquinesias con antagonistas de MDA selectivos y la O 0285352 presenta la utilidad de los moduladores de NMDA para el tratamiento de enfermedades adictivas, tales como el abandono del cigarrillo. Las indicaciones más importantes son la enfermedad de Parkinson, dolor (neuropático) y apoplejía. Son objetos de la invención los compuestos de fórmula la o IB y las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables de los mismos, la preparación de los compuestos de fórmula IA o IB y sales de los mismos, medicamentos que contienen un compuesto de fórmula IA o IB o una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable de los mismos, la fabricación de dichos medicamentos y el uso de los compuestos de fórmula IA o IB y sus sales farmacéuticamente aceptables para el control o prevención de enfermedades, especialmente de enfermedades y desórdenes del tipo a que se hace referencia previamente y, respectivamente, la fabricación de los medicamentos correspondientes.
Las siguientes definiciones de los términos generales usados en la presente descripción se aplican independientemente de si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación. Tal como se usa en la presente, el término "alquilo inferior" indica un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que contiene entre 1 y 7 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y similares. Los grupos alquilo inferior preferidos contienen entre 1 y 4 átomos de carbono. El término "halógeno" indica cloro, yodo, flúor y bromo. El término "alcoxi inferior" indica un grupo donde el residuo de alquilo es como se define previamente y el grupo alquilo se conecta a través de un átomo de oxigeno. El término "cicloalquilo indica un anillo de carbono con 3 a 6 átomos de carbono, prefiriéndose el ciclopopilo. El término "sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables" abarca sales con ácidos inorgánicos y orgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metano-sulfónico , ácido p-tolueno-sulfónico y similares. Los compuestos preferidos de la presente invención son aquellos en los que A es el grupo a) . Los compuestos preferidos específicos comprendidos dentro de este grupo son los siguientes .- 5- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -3- (2-metil-imidazol-l-il-metil) -piridazina, 3- (2-metil-imidazol-l-il-metil) -5- (3 - rifluorometil -fenil -piridazina, 5- (3-difluorometil-4-fluoro-fenil) -3- (2-metil-imidazol-l-il-metil) -piridazina 5- [3- (1, 1-difluoro-etil) -fenil] -3- (2-metil-imidazol-l-il-metil) -piridazina, 5- [3- (1, 1-di luoro-etil) -4-fluoro-fenil] -3- (2-metil-imidazol-l-il-metil) -piridazina, 5- [3- (1 , 1-difluoro-etil) -4-fluoro-fenil] -3- (2-metil-imidazol-l-il-metil) -piridazina, 5- (4-fluoro-3-metil-fenil] -3- (2-metil-imidazol-l-il-metil) -piridazina, 5- (4-cloro-3-metil-fenil] -3- (2-metil-imidazol-l-il-metil) -piridazina, 5- [3- (1, 1-difluoro-etil) -5-fluoro-fenil] -3- (2-metil-imidazol-l-il-metil) -piridazina, 5- (3-difluorometil-4-fluoro-fenil) -3- (2-etil-imidazol-l-iletil) -piridazina o 5- (3-ciclopropil-4-fluoro-fenil) -3- (2-metil-imidazol-l- il-metil) -piridazina. Se prefieren adicionalmente otros compuestos donde A es el grupo d) , por ejemplo el siguiente compuesto: 5-benzo [b] tiofen-5-il-3- (2-metil-imidazol-l-il-metil) -piridazina . Se prefieren adicionalmente otros compuestos donde A es el grupo k) , por ejemplo el siguiente compuesto: 5- (3, 4-dihidro-naftalen-2-il) -3- (2-metil-imidazol-l-il-metil) -piridazina. Los mencionados compuestos de fórmula I pueden ser fabricados de acuerdo con la invención de la siguiente manera : a) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula con un compuesto de fórmula para dar un compuesto de fórmula IB donde A es el grupo a), b) , c) , d) , e) , f) , g) , h) , i), j) o k) como se describe previamente y R es hidrógeno o alquilo inferior, o b) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula con un compuesto de fórmu V VI ra obtener un compuesto de fórmula - donde. A es el grupo a), b) , c) , d) , e) , f ) , g) , h) , i), j) o k) como se describe previamente y R es hidrógeno o alquilo inferior, y si se desea, convertir el compuesto de fórmula I obtenido en una sal farmacéuticamente aceptable.
A continuación se describe la preparación de compuestos de fórmulas IA y IB con mayor detalle. De acuerdo con las variantes del procedimiento, y con los esquemas de reacción 1 a 5 abajo descritos, pueden prepararse compuestos de fórmula IA y IB mediante procedimientos conocidos, por ejemplo los siguientes: En los siguientes esquemas de reacción 1 a 5 se describen procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula IA, a partir de compuestos conocidos, productos comerciales o compuestos que pueden prepararse de forma convencional . La preparación de los compuestos de fórmula IA y IB se describe adicionalmente con más detalle en los ejemplos de trabajo 1-73 y en los ejemplos 74-180. Esquema de reacción Comenzando de 3 -cloro-5-metoxi-piridazina (Bryant, R. D.; Kunng, F.A.; South, M. S. J. Heterocycl . Chem. (1995) , 32 (5) , 1473-6. ), el compuesto de fórmula VII puede ser preparado como sigue. Se calientan 3 -cloro-5-metoxi-piridazina, bis (trifenilfosfina) aladio dicloruro y trietilamina en etanol a alrededor de 120°C bajo una presión de 40 bar de monóxido de carbono durante alrededor de 5 horas. La mezcla de reacción se enfría, filtra y concentra al vacío. El residuo se toma en CH2C12, se lava con H20, se seca sobre Na2S04 y se concentra al vacío para obtener ácido 5-metoxi-piridazina-3 -carboxilico etiléster (VII). Se disuelve ácido 5-metoxi -piridazina-3 -carboxilico etiléster en etanol bajo argón. La mezcla de reacción se enfría a 0°C y se trata con NaBH . Pasados 10 minutos, la mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente, se agita durante alrededor de una hora y se trata sucesivamente con HCl y bicarbonato de sodio saturado para ajustar el pH a 8. Se elimina el solvente in vacuo y el residuo se agita con MeOH. La suspensión se filtra y el filtrado se concentra. El (5-metoxi-piridazin-3-il) -metanol (VIII) obtenido se disuelve en MeCl2 bajo argón y se agrega una gota de DMF . La mezcla se enfría con un baño de hielo, se agrega cloruro de tionilo por goteo y la mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente. Luego de agitar 30 minutos, la solución naranja se enfrió a 0o C, y se agregó por goteo una solución de NaHC03 saturada. La capa acuosa se extrae con MeCl2 ¦ Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se filtran y concentran in vacuo y se tratan con un imidazol (III) adecuado. La mezcla de reacción se calienta a alrededor de 100°C durante dos horas enfriándose luego a temperatura ambiente para obtener la correspondiente 5-metoxi-3-(imidazol-l-il-metil) -piridazina (IX) . La 5-metoxi-3- (imidazol-l-il-metil) -piridazina (IX) se disuelve en dioxano y se agrega NaOH. La mezcla se somete a reflujo durante alrededor de 7 horas, se enfría a la temperatura ambiente y se templa con HC1. El pH se ajusta a 8 con una solución saturada de NaHC03. El solvente se elimina in vacuo y el residuo se toma en MeOH. Luego de la filtración, el solvente es eliminado in vacuo y se diluye con MeOH para obtener la correspondiente 6- (imidazol-l-il-metil) -lH-piridazin-4-ona (X) . La 6- (imidazol-l-il-metil) - lH-piridazin-4 -ona (X) se toma en oxicloruro de fósforo bajo argón. La mezcla se agita en un baño de aceite a 60 °C durante 1.5 hora. El solvente se elimina in vacuo y el residuo se disuelve en agua enfriando con baño de hielo. La solución se neutraliza con NaHC03 sólido y la capa acuosa se extrae con MeCl2 para obtener la correspondiente 5-cloro-3- (imidazol-l-il-metil) -piridazina (IV A) .
Los compuestos de fórmula IV B pueden ser preparados de acuerdo con el esquema de reacción precedente, comenzando de Esquema de reacción 2 donde A es el grupo a), b) , c) , d) , e) , f ) , g) , h) , i), j) o k) como se describe previamente y R es hidrógeno o alquilo inferior. Los compuestos preferidos son aquellos en los que R es metilo. De acuerdo con el esquema de reacción 2, los compuestos de fórmula I pueden prepararse como sigue: La correspondiente 5-cloro-3- (imidazol-l-il-metil) -piridazina (IV A), un ácido borónico correspondiente de fórmula VI o de un 4,4,5,5-tetrametil- [1, 2, 3] -dioxaborolano (V) correspondiente, K2C03 y tetrakis (trifenilfosfina) paladio se mezclan y se agrega dioxano desgasificado. Se somete la mezcla a reflujo durante aproximadamente 44 horas y se elimina el solvente in vacuo. Se toma el residuo en MeCl2, se filtra, y el filtrado se concentra in vacuo obteniéndose un compuesto de fórmula IA. De acuerdo con este esquema de reacción, puede obtenerse un compuesto de fórmula IB correspondiente, usando como material de partida un compuesto de fórmula. donde A es el grupo a), b) , c) , d) , e), f ) , g) , h) , i), j), o k) como se describe previamente. Un compuesto de fórmula A-Br puede prepararse, por ejemplo, cono sigue: se trata bromo-2-fluorobenzaldehido en CHC12 a 0°C con (dietilamino) azufre trifluoruro. La mezcla de reacción se somete a reflujo durante la noche y luego se templa con una solución saturada de NaHC03. La fase acuosa se extrae con etilacetato. Las capas orgánicas saturadas se lavan con salmuera, se secan sobre MGS0 , se filtran y concentran in vacuo para obtener 4 -bromo- 2-difluorometil-1-fluoro-benceno (un compuesto de fórmula A-Br) . Siguiendo los métodos del esquema de reacción 3, pueden obtenerse compuestos de fórmulas V y VI . Compuestos de fórmula V: Un compuesto de fórmula A-Br, bis (pinacolato) diboro, acetato de potasio y bis (trifenilfosfina) aladio dicloruro se suspenden en dioxano. La suspensión se lava con argón durante 30 minutos y se somete a reflujo durante alrededor de 12 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se diluye con etilacetato, se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04 y se concentra in vacuo para obtener un compuesto correspondiente de fórmula V. Compuestos de fórmula VI: Un compuesto de fórmula A-Br, por ejemplo una solución de 3 -bromo- 1 , 2 -dihidro-naftaleno (Adamczyk,. M. ,- Watt, D.S.; Netzel, D.A. J. Org . Chem. 1984, 49, 4226-4237) en dietiléter se enfría en un baño de hielo seco y se agrega una solución de tert-butil-litio manteniendo una temperatura < -65°. A esta temperatura se continua agitando durante 30 minutos, y luego se agrega triisopropilborato. La mezcla de reacción se lleva a temperatura ambiente y se trata con HC1. A los 15 minutos se seca la fase orgánica (Na2C04) , se evapora y precipita con pentano para obtener un compuesto correspondiente de fórmula VI . Esquema de reacción 4 donde A es el grupo a), b) , c) , d) , e) , f ) , g) , H) , i), j) o k) como se describe previamente y R es hidrógeno o alquilo inferior . De acuerdo con el esquema de reacción 4, puede obtenerse un compuesto de fórmula XI en analogía con el siguiente método: 3-Cloro-5-metoxi-piridazina (Bryant, R. D. ; Kunng, F.A.; South, . , J. Heterocycl. Chem. (1995), 32(5), 1473-6.), ácido 3-cloro-4-fluorofenil borónico, CS2CO3 y complejo de tris (dibencilidenacetona ) dipaladio cloroformo se mezclan y se agrega una solución de tri-tert-butilfosfina en dioxano desgasificado. La mezcla se calienta a alrededor de 90 °C durante 22 horas enfriándose luego a temperatura ambiente, se agrega etilacetato, se filtra el sólido, y el filtrado se concentra in vacuo para obtener 3-(3-cloro-4-fluorofenil) -5-metoxi-piridazina (un compuesto de fórmula XI) . El compuesto de fórmula XI, por ejemplo, 3 - ( 3 -cloro- 4 -fluoro-fenil) -5-metoxi-piridazina en HBr se calienta a alrededor de 100°C durante 19 horas bajo argón. El solvente se elimina in vacuo y el sólido resultante se disuelve en MeOH. La solución túrbida se filtra a través de decalita y el filtrado se concentra para obtener, por ejemplo, 6-(3-cloro-4-fluoro-fenil) -piridazin-4 -ol bromhidrato (XII) . El compuesto de fórmula XIII se prepara a partir de un compuesto de fórmula XII en oxicloruro de fósforo bajo argón. La mezcla se agitó en un baño de aceite a 60°C durante 1.5 horas. El solvente se eliminó in vacuo y el residuo se disuelve en agua con enfriamiento en baño de hielo. La solución se neutraliza con NaHC03 y la capa acuosa se extrae con MeCl2- Los extractos combinados se secan sobre Na2S04, se filtra y el solvente se elimina in vacuo para obtener un compuesto de fórmula XIII. Este compuesto de fórmula XIII y bis- (trifenilfosfina) -paladio (II) -dicloruro se tratan con una solución de tributil-metoximetoximetil-stannano (Sawyer J.S., Kucerovy A. , Macdonald T.L., McGarvey G.J. J. Am. Chem. Soc. (1983), 110, 842-353) en DMF. La mezcla se calienta a alrededor de 100°C durante 4 horas enfriándose luego a temperatura ambiente y se agrega una solución de KF saturada. mezcla se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente y se agregan etilacetato y agua. La mezcla se filtra y extrae. Los extractos combinados se secan sobre Na2S04, se filtran, y el solvente se elimina in vacuo para obtener un compuesto de fórmula XIV. El compuesto obtenido se disuelve en dioxano y se trata con HC1. La mezcla de reacción se somete a reflujo durante 1.5 horas y luego se enfria a temperatura ambiente. Se agregan agua y etilacetato. La capa acuosa se extrae con etilacetato. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se filtran y concentran in vacuo para obtener un compuesto de fórmula IIA, que se trata luego con un compuesto de fórmula III en tionilcloruro a un compuesto correspondiente de fórmula IA. De acuerdo con el esquema de reacción 4, puede prepararse un compuesto de fórmula IB comenzando desde el compuesto de fórmula Esquema de reacción donde R1, R3 y R4 se describen previamente. Puede obtenerse un compuesto de fórmula XV como sigue: ? una suspensión de bromuro de (metil) trifenil fosfonio en THF se le agrega a -78 °C BuLi y un bromo-benzaldehido correspondiente. La mezcla de reacción se agita durante alrededor de 18 horas a temperatura ambiente. Luego de trabajar y purificar por cromatografía se obtiene un compuesto de fórmula XV. El compuesto de fórmula XV, bis (pinacolato) diboro, acetato de potasio y bis (trifenilfosfina) paladio dicloruro se suspenden en dioxano. La suspensión se lava con argón durante 30 minutos y se somete a reflujo durante 32 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se diluye con etilacetato, se lava con salmuera, se seca sobre NaS04 y se concentra in vacuo para obtener un compuesto de fórmula XVI . A una solución correspondiente de 4 , , 5 , 5- tetra metil-2- (3-vinil-fenil) - [1, 3, 2 -dioxaborolano (XVI) en tolueno se le agrega una solución de dietilcinc y diyodometano . La mezcla de reacción se agita durante 1 hora a temperatura ambiente y luego se somete a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se vierte en una solución de H4C1 saturado y se extrae con etilacetato. Las capas orgánicas saturadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgS04, se filtran y concentran para obtener un compuesto correspondiente sustituido por ciclopropilo de fórmula XVII. Pueden fabricarse sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con métodos conocidos per se y familiares para cualquier especialista. Las sales de adición ácidas de los compuestos de fórmulas IA o IB son especialmente adecuadas para el uso farmacéutico. Como se mencionara previamente, los compuestos de fórmula IA y IB y sus sales de adición ácidas armacéuticamente útiles poseen propiedades farmacódinámicas valiosas. Son bloqueadores selectivos del subtipo de receptor MDA 2B que tienen una función clave en la modulación de la actividad y plasticidad neuronal que los transforma en factores clave en la mediación de procesos que subyacen en el desarrollo del SNC, así como también en el aprendizaje y la formación de la memoria.
Los compuestos se investigan de acuerdo con el siguiente examen Método de Prueba Aglutinamiento 3H-Ro 25-6951 (Ro 25-6981 es [R-(R*( S*) ] -a- (4-hidroxi-fenil) -p-metil-4- (fenil-metil) -1-piperidina propanol) Se utilizaron ratas albinas macho Füllinsdorf con un peso de 150-200 g. Se prepararon las membranas mediante homogeneización del cerebro completo menos el cerebelo y medula oblongata con un Polytron (10,000 rpm, 30 segundos) , en 25 volúmenes de un amortiguador frío Tris-HCl 50 mM, EDTA 10 mM, pH 7.1. El homogenado se centrifugó a 48,000 g a 4°C durante 10 minutos. La pelotilla se volvió a suspender usando el Polytron en el mismo volumen del amortiguador y el homogenado se incubó a 37°C durante 10 minutos. Después de la centrifugación la pelotilla se homogeneizó en el mismo amortiguador y se congeló a -80 °C durante al menos 16 horas pero no más de 10 días. Para el ensayo de aglutinamiento se descongeló el homogenado a 37°C, se centrifugó y la pelotilla se lavó tres veces como previamente en un amortiguador Tris-- HCl 5 mM, pH 7.4, frío. La pelotilla final se volvió a suspender en el mismo amortiguador y se usó a una concentración final de 200 mg de proteína/ml. Se realizaron experimentos de aglutinamiento de 3H-Ro 25-6981 usando un amortiguador Tris-HCl 50 mM . , pH 7.4.
Para los experimentos de desplazamiento se usaron 5 mM de 3H-Ro 25-6981 y se midió el aglutinamiento no específico usando 10 mM de tetrahidroisoquinolina y usualmente representa el 10% del total. El tiempo de incubación fue de 2 horas a 4°C y el ensayo se detuvo por filtración en filtros de fibra de vidrio Whatmann GF/B (Unifilter- 96 , Packard, Zurcí, Suiza) . Los filtros se lavaron 5 veces con amortiguador frío. Se midió la radioactividad en el filtro en un contador de centelleo en microplaca Packard Top-count luego de la adición de 40 mi de microscint 40 (Canberra Packard S.A., Zürich, Suiza) . Se midieron los efectos de los compuestos usando un mínimo de 8 concentraciones y se repitió al menos una vez. Los valores normalizados agrupados se analizaron usando un programa de cálculo de regresión no lineal que proporcionó la IC50 con sus respectivos límites de conflabilidad superior e inferior del 95%. El IC50 (µ?) de los compuestos preferidos de fórmula I, examinados de acuerdo con el método precedente, es de < 0.1 µ? .
Los ejemplos de dichos compuestos son: Los compuestos de fórmula IA y IB y sus sales, como se describe en la presente, pueden ser incorporados en formas de dosificación farmacéutica estándar, por ejemplo, para la aplicación oral o parenteral con los materiales adyuvantes farmacéuticos usuales, por ejemplo vehículos inertes orgánicos o inorgánicos tales como agua, gelatina, lactosa, almidón, estearato de magnesio, talco, aceites vegetales, gomas, polialquilenglicoles y similares. Las preparaciones farmacéuticas pueden emplearse en forma sólida, por ejemplo como comprimidos, supositorios, cápsulas, o en forma líquida, por ejemplo como soluciones, suspensiones o emulsiones. Pueden agregarse materiales adyuvantes farmacéuticos, los que incluyen conservantes, estabilizadores, agentes humectantes o emulsificantes, sales para cambiar la presión osmótica o para que actúen como amortiguadores. Las preparaciones farmacéuticas pueden contener también otras sustancias terapéuticamente activas. La dosificación puede variar dentro de amplios límites y, por supuesto, se adaptará a los requerimientos individuales en cada caso en particular. En el caso de la administración oral, la dosis está comprendida entre alrededor de 0.1 mg por dosis y alrededor de 1000 mg por día de un compuesto de fórmula general I, si bien puede excederse el límite superior cuando se considere indicado. Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención, con más detalle. Sin embargo, no es la intención limitarla en modo alguno. Todas las temperaturas se dan en grados Celsius. Ejemplo 1 5- (3-Cloro-4-fluoro-fenil) -3- (2-metil-imidazol-l-il-metil) - piridazina clorhidrato Se mezclaron 5-cloro-3- (2-metil-imildazol-l-il-metil) - piridazina (0.07 g, 0.34 mmol), ácido 3-cloro-4- fluorofenilborónico (0.076 g, 0.44 mmol) , K2C03 (0.09 g, 0.67 mmol) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0.04 g, 0.034 mmol) '.; y. se agregó dioxano desgasificado (1.4 mi). La mezcla se sometió a reflujo durante 44 horas y el solvente se eliminó in vacuo. El residuo se tomó en MeCl2/ se filtró, y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se cromatografió en gel de sílice (CH2Cl2-MeOH 98:02) para obtener una espuma blanca que se disolvió en MeOH (2 mi) . Se agregó HCl-Et20 para dar 5- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -3- (2-metil-imidazol-l-il-metil) piridazina clorhidrato (0.1 g, 77%) como sólido blanquecino, MS : m/e = 302.7 (M+) . Siguiendo el método general del Ejemplo 1, se prepararon los compuestos de los Ejemplos 2 a Ejemplo 67. Ejemplo 2 3- (2-Metil-imidazol-l-il-metil) -5- (3 -trifluorometil- fenil) -piridazina clorhidrato Se preparó el compuesto de título, MS: m/e = 319.4 (M+H) , a partir de ácido 3-trifluorometilbenzenborónico (existente en el comercio) y 5-cloro-3- (2-metil-imidazol-l-il-metil) -piridazina. Ejemplo 3 5- (4-Fluoro-3-trifluorometil - fenil ) -3- (2-metil-imidazol-l-il-metil) -piridazina clorhidrato Se preparó el compuesto del título, MS : m/e = 337.2 (M+H+) , a partir de 2 -4 - fluoro-3 -trifluorometil - fenil ) -4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1 , 3 , 2] dioxaborolano y 5-cloro-3- (2-metil-imidazol-l-ilmetil) -piridazina. Ejemplo 4 5- (4-Cloro-3 -trifluorometil-fenil) -3- (2-metil-imidazol-l-il-metil) -piridazina clorhidrato Se preparó el compuesto del titulo, MS : m/e = 353.3 (M+H+) , a partir de 2 - (4 -cloro- 3 -trifluoromet ilfenil ) -4 , 4 , 5, 5-tetrametil- [1 , 3 , 2 ] dioxaborolano y 5-cloro-3- (2-metil-imidazol-l-ilmetil) -piridazina.
Ej emplo 5 5- (4-Cloro-3-fl oro-fenil) -3- (2-metil-imidazol-l-il-metil) -piridazina clorhidrato Se preparó el compuesto del título, MS : m/e = 303.3 (M+H+) , a partir de 2 - (4 -cloro- 3 - fluoro-fenil ) - 4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil- [1 , 3 , 2] dioxaborolano y 5 -cloro-3 - (2 -metil -imidazol-l-ilmetil) -piridazina. Ejemplo 6 5- (3-Difluorometil-4-fluoro-fenil) -3- (2 -metil- imidazol- 1- il-metil) -piridazina clorhidrato Se preparó el compuesto del título, MS : m/e = 319.4 (M+H+) , a partir de 2- (3 -difluorometil- -fluoro-fenil) -4 , 4 , 5, 5-tetrametil- [1 , 3 , 2] dioxaborolano y 5 -cloro- 3 - (2 -metil -imidazol-l-ilmetil) -piridazina. Ejemplo 7 5- (3-Fluoro-5-trifluorometil-fenil) -3- ( 2 -metil- imidazol- 1- il-metil) -piridazina clorhidrato. Se preparó el compuesto del título, MS : m/e = 337.2 (M+H+) , a partir de 2- (3-fluoro-5-trifluorometil-fenil-4 , 4 , 5 , 5- tetrametil- [1 , 3 , 2] dioxaborolano y 5-cloro-3- (2-metil-imidazol-l-ilmetil) -piridazina. Ejemplo 8 3- (2-Metil-imidazol-l-il-metil) -5-fenil-piridazina clorhidrato Se preparó el compuesto del título, MS : m/e = 251.2 (M+H+) , partir de ácido fenilborónico y 5-cloro-3- (2-metil-imidazol-1-ilmetil) -piridazina. Ejemplo 9 5- [3- (1, 1-Difluoro-etil) -fenil] -3- (2-metil-imidazol-l-il-metil) -piridazina clorhidrato Se preparó el compuesto del título, MS : m/e = 315.4 (M+H+) , a partir de 2 - [3 - ( 1 , 1 -difluoroetil ) - fenil] -4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil- [1 , 3 , 2] dioxaborolano y 5-cloro-3- (2-metil-imidazol-l-ilmetil) -piridazina. Ejemplo 10 5- (4-Cloro-fenil) -3- (2-metil-imidazol-l-il-metil) -piridazina clorhidrato Se preparó el compuesto del titulo, MS: m/e = 285.2 (M+H*) , a partir de 4-clorofenilborónico (existente en el comercio) y 5-cloro-3- (2 -metil -imidazol -1 -ilmetil) -piridazina . Ejemplo 11 5- [3- (1, 1-Difluoro-etil) -4-fluoro-fenil] -3- (2-metil-imidazol-l-il-metil) piridazina clorhidrato Se preparó el compuesto del título, MS : m/e = 333.3 (M+H+) , a partir de 2- [3- (1, 1-difluoroetil-4-fluoro-fenil] -4 , 4 , 5 , 5-tetrametilil [1 , 3 , 2] dioxaborolano y 5-cloro-3 - (2 -metil-imidazol-l-ilmetil) -piridazina. Ejemplo 12 3- ( 2-Metil-imidazol-1-ilmetil) -5-naftalen-2-il-piridazina-clorhidrato Se preparó el compuesto del título, MS : m/e = 301.3 (M+H*) , a partir de ácido naftilborónico y 5 -cloro-3 - (2 -me il-imidazol-l-ilmetil) -piridazina . Ejemplo 13 5- (3 , 4 -Dicloro- fenil) -3- (2-metil-imidazol-l-il-metil) -piridazina clorhidrato Se preparó el compuesto del título, MS : m/e = 319.2 (M+H+) , a partir de ácido 3 , 4-diclorofenilborónico y 5-cloro-3- (2-metil-imidazol-l-ilmetil) -piridazina. Ejemplo 14 5- (3-Ciclopropil-fenil) -3- (2 -metil-imidazol-l-il-metil) -piridazina clorhidrato Se preparó el compuesto del título, MS : m/e = 291.3 (M+H+) , a partir de 2 - (3 -ciclopropilfenil ) -4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1, 3 , 2] dioxaborolano y 5-cloro-3- (2-metil-imidazol-l-ilmetil) -piridazina. Ejemplo 15 5-Benzo [b] tiofen-5-il-3- (2-metil-imidazol-l-il-metil) -piridazina clorhidrato Se preparó el compuesto del título, MS: m/e = 307.3 (M+H) , a partir de 2-benzo [b] tiofeno-5-il-4, 4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolano y 5-cloro-3- (2-metil-imidazol-l-ilmetil) -piridazina. Ejemplo 16 5_ (4-Fluoro-3-metil-fenil) -3- (2-metil-imidazol-l-il-metil) -piridazina clorhidrato Se preparó el compuesto del título, MS : m/e = 233.1 (M+H+) , a partir de ácido 4 - fluoro- 3 -met ilfonilborónico (existente en el comercio) y 5 -cloro-3 - (2 -metil - imidazol - 1 -ilmetil) iridazina, Ejemplo 17 5_ (4-Metoxi-fenil) -3- (2-metil-imidazol-l-il-metil) -piridazina clorhidrato Se preparó el compuesto del título, MS : m/e = 281.2 (M+H+) , a partir de ácido 4 -metoxibenzenborónico y 5-cloro-3-(2 -metil- imidazol -1-ilmetil) -piridazina. Ejemplo 18 3- (2-Metil-imidazol-l-il-nietil) -5-p-tolil-piridazina clorhidrato Se preparó el compuesto del título, MS : m/e = 265.3 (M+H+) , a partir de ácido p-tolilborónico y 5-cloro-3- (2-metil- imidazol -1-ilmetil-piridazina . Ejemplo 19 5- (2 -Cloro-fenil) -3- (2-metil-imidazol-l-il-metil) -piridazina clorhidrato Se preparó el compuesto del título, MS : m/e = 235.2 (M+H+) , a partir de ácido 2 -clorofenilborónico y 5 cloro-3- (2 -metil -imidazol- 1-ilmetil) -piridazina . Ejemplo 20 5- (3-Cloro-fenil) -3- (2-metil-imidazol-l-il-metil) -piridazina clorhidrato Se preparó el compuesto del título, MS : m/e = 285.2 (M+H+) , a partir de ácido 2 -clorofenilborónico y 5-cloro-3- (2-metil-imidazol-l-ilmetil) -piridazina.
E emplo 21 5- (3, 4 -Difluoro -fenil) -3- (2 -metil -imidazol-l-il -metil) -piridazina clorhidrato Se preparó el compuesto del título, MS : m/e = 287.2 (M+H+) , a partir de áqido 3 , 4 -difluorobenzenborónico y 5-cloro-3- (2-metil-imidazol-l-ilmetil) -piridazina. Ejemplo 22 4- (3 , 5-Dicloro-fen.il) -3- (2 -metil- imidazol - 1- il-metil ) -piridazina clorhidrato Se preparó el compuesto del título, MS : m/e = 319.3 (M+H+) , a partir del ácido 3 , 5-diclorobenzenborónico y 5-cloro-3- (2-metil-imidazol-l-ilmetil) -piridazina. Ejemplo 23 5-Benzo [b] tiofen-2 - il-3 - (2-metil-imidazol-l-il-metil) -piridazina clorhidrato Se preparó el compuesto del título, MS : m/e = 307.3 (M+H+) , a partir del ácido benzo [B] tiofen-2-borónico y 5-cloro-3- (2-metil-imidazol-l-ilmetil) -piridazina. Ejemplo 24 5- (3-Difluorometil- 5- fluoro-fenil) -3- (2-metil-imidazol-l-ilmetil) -piridazina clorhidrato Se preparó el compuesto del título, MS : m/e = 319.3 (M+H+) , a partir del 2- (3-difluorometil-5-fluoro-fenil) -4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1 , 3 , 2] dioxaborolano y 5-cloro-3- (2-metil-imidazol-l-ilmetil) -piridazina.
Ejemplo 25 5- (3-Difluorometil-fenil) -3- (2 -metil- imidazol- 1- il-metil ) -piridazina clorhidrato Se preparó el compuesto del título, S : m/e = 301.3 ( +H+) , a partir de 2 - (3 -difluoromet il - fenil ) -4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil- [1 , 3 , 2] dioxaborolano y 5-cloro-3- (2-metil-imidazol-l-ilmetil) -piridazina. Ejemplo 26 5- (4-cloro-3-difluorometil-fenil) -3- (2-metil-imidazol-l-il-metil) -piridazina clorhidrato Se preparó el compuesto del título, MS : m/e = 335.3 (M+H+) , a partir de 2 - (4 -cloro-3 -difluoromet il - fenil ) - 4 , 4 , 5, 5-tetrametil- [1 , 3 , 2] dioxaborolano y 5-cloro-3 - (2 -metil- imidazol -1-ilmetil) -piridiazina . Ejemplo 27 5- (6-Metoxi-naftalen-2-il) -3- (2 -metil - imidazol-l-il-metil) piridazina clorhidrato Se preparó el compuesto del título, MS : m/e = 331.4 (M+H+) , a partir de 2 - (6-metoxinaftalen-2 - il ) -4 , 4 , 5 , 5- tetra metil - [1 , 3 , 2] dioxaborolano y 5-cloro-3- (2-metil-imidazol-l-ilmetil ) -piridazina . Ejemplo 28 5- (6 -Difluorometil-naf alen-2-il) -3- (2-metil-imidazol-l-il-metil) -piridazina clorhidrato Se preparó el compuesto del título, MS : m/e - 351.4 (M+H+) , a partir de 2- (6-difluorome il-naf alen-2-il) -4 , 4 , 5, 5 - tetrametil- [1 , 3 , 2] dioxaborolano y 5 -cloro-3 - (2 -metil -imidazol-l-ilmetil) -piridazina. Ejemplo 29 3- (2-Metil-imidazol-l-il-metil) -5- (3-trifl oro metoxi- fenil) -piridazina clorhidrato Se preparó el compuesto del título, MS : m/e = 335.3 (M+H+) , a partir del ácido - (trifluorometiloxi ) fenilborónico y 5-cloro-3- (2 -metil - imidazol - 1 - ilme il ) -piridazina. Ejemplo 30 5- (4-cloro-3-metil-fenil) -3- (2-metil-imidazol-l-il-metil) -piridazina clorhidrato Se preparó el compuesto del título, MS : m/e = 299.3 (M+H+) , a partir de 2 - (4 -cloro- 3 -metil - fenil ) -4 , 4 , 5 , 5 -tetra metil- [1 , 3 , 2] dioxaborolano y 5-cloro-3 - (2 -metil- imidazol - 1-ilmetil) -piridazina. Ejemplo 31 5- [3- (1, 1-Difluoro-etil) - 5 - fluoro- fenil] - 3- (2-metil-imidazol-l-il-metil) piridazina clorhidrato Se preparó el compuesto del título, MS : m/e = 333.3 (M+H+) ¿ a partir de 2 - { 3 - ( 1 , 1 -difluoroetil ) -5-fluoro- fenil] -4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1 , 3 , 2] dioxaborolano y 5 -cloro- 3 -( 2 -metil -imidazol-l-ilmetil) -piridazina.
Ejemplo 32 5- (5-Difluorometil-tiofen-3-il) -3- (2 -metil-imidazol-l-il-metil) -piridazina clorhidrato Se preparó el compuesto del título, MS : m/e = 307.2 (M+H+) , a partir de 2- (5-difluorometiltiofen-3 -il ) -4 , , 5 , 5-tetrametil - { 1 , 3 , 2] dioxaborolano y 5-cloro-3 - (2 -metil-itnidazol-l-ilmetil) -piridazina. Ejemplo 33 5-Bifenil-4-il-3- (2-metil-imidazol-l-il-metil) -piridazina clorhidrato Se preparó el compuesto del título, MS : m/e = 327. (M+H+) , a partir del ácido 4 -bifenilborónico y 5-cloro-3 - (2 -metil -imidazol-l-ilmetil) -piridazina. Ejemplo 34 5- (3-tert-Butil-fenil) -3- (2-metil-imidazol-l-il-metil) -piridazina clorhidrato Se preparó el compuesto del título, MS : m/e = 307.3 (M+H+) , a partir de 2- (3 - tert-butilfenil ) -4 , 4 , 5 , 5- tetrametil - [1 , 3 , 2] dioxiborolano y 5-cloro-3- (2-metil-imidazol-l-ilmetil) -piridazina. Ejemplo 35 3- (2-Metil-imidazol-l-il-metil) -5-naftalen-l-il-piridazina clorhidrato Se preparó el compuesto del título, MS : m/e = 301.3 (M+H+) , a partir del ácido 1 -naftilborónico y 5-cloro-3 - (2 -metil-imidazol-1-ilmetil) -piridazina. Ejemplo 36 5- (5-Metoxi-naftalen-l-il) -3- (2-metil-imidazol-l-il-metil) -piridazina clorhidrato Se preparó el compuesto del título, MS : m/e = 331.4 (M+H+) , a partir de 2 - (5-metoxinaftalen-1 -il ) - , 4 , 5 , 5- tetra metil- [1, 3 , 2] dioxaborolano y 5-cloro-3- (2-metil-imidazol-l-ilmetil) -piridazina. Ejemplo 37 5-Bifenil-3-il-3- (2 -metil-imidazol-1- il-metil) -piridazina clorhidrato Se preparó el compuesto del título, MS : m/e = 327.3 (M+H+) , a partir del ácido 3 -bifenilborónico y 5-cloro-3 - (2 -metil- imidazol-l-ilmetil) -piridazina . Ejemplo 38 5- (3-Metoxi-5-trifluorometil-fenil) -3- (2-metil-imidazol-l-il-metil) -piridazina clorhidrato Se preparó el compuesto del título, MS .- m/e = 349.4 (M+H+) , a partir de 2- (3-metoxi-5-trifluorometil - fenil ) -4 , 4 , 5 , 5-tetrametil [1 , 3 , 2] dioxaborolano y 5-cloro-3- (2 -metil-imidazol-l-ilmetil) -piridazina. Ejemplo 39 5- [4-Cloro-3- (1, 1-difluoro-etil ) -fenil] -3- (2 -metil - imidazol-1-il-metil) -piridazina clorhidrato Se preparó el compuesto del título, MS : m/e = 349.4 (M+H+) , a partir de 2 - [4 -cloro- 3 - ( 1 , 1 -di fluoro-etil ) - fenil ] -4 , 4 , 5 , 5- tetrametil - [1 , 3 , 2] dioxaborolano y 5-cloro-3 - (2 -metil -imidazol-l-ilmetil) -piridazina. Ejemplo 40 5- (7-Difluorometil-naftalen-2-il) -3- (2 -metil- imidazol-l-ilmetil ) -piridazina clorhidrato Se preparó el compuesto del título, S : m/e = 351.3 (M+H+) , a partir de 2 - ( 7 -difluorometilnaftalen-2 - il ) -4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil- [1 , 3 , 2] dioxaborolano y 5-cloro-3- (2-metil-imidazol-l-ilmetil) -piridazina. Ejemplo 41 5- (4-Cloro-3-metoxi-fenil) -3- (2-metil-imidazol-l-il-metil) piridazina clorhidrato Se preparó el compuesto del título, MS : m/e = 315.3 (M+H+) , a partir de 2- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -4 , 4 , 5 , 5-tetra metil- [1 , 3 , 2] dioxaborolano y 5-cloro-3- (2 -metil -imidazol-l-ilmetil) -piridazina. Ejemplo 42 5- (3-Isopropil-fenil) -3- (2 -metil- imidazol-l-ilmetil) piridazina clorhidrato . Se preparó el compuesto del título, MS : m/e = 293.3 (M+H+) , a partir de 2- ( 3 - isopropilfenil) -4 , 4 , 5 , 5-tetra metil (1 , 3 , 2] dioxiborolano y 5-cloro-3- (2-metil-imidazol-l-ilmetil) -piridazina .
Ejemplo 43 5- (7-Etoxi-naftalen-2-il) -3- (2-metil-imidazol-l-il-metil) -piridazina clorhidrato Se preparó el compuesto del título, MS : m/e = 345.4 ( +H+) , a partir de 2 - ( 7 -etoxinaftalen-2 - il ) -4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil- [1 , 3 , 2] dioxaborolano y 5 -cloro-3 - (2 -metil -imidazol-l-ilmetil) -piridazina. Ejemplo 44 5_ (4-Metoxi-naftalen-l-il) -3- (2-metil-imidazol-l-il-metil) -piridazina clorhidrato Se preparó el compuesto del título, MS : m/e = 33.1.3 (M+H+) , a partir de 2 - (4 -metoxinaftalen-l-il) -4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1 , 3 , 2] dioxaborolano y 5-cloro-3 - (2 -metil -imidazol-l-ilmetil) -piridazina Ejemplo 45 5-Acenaften-5-il-3- (2-metil-imidazol-l-il-metil) -piridazina clorhidrato Se preparó el compuesto del título, MS : m/e = 327.3 (M+H+) , a partir de 2-acenaften-5-il-4, 4, 5, 5-tetrametil- [1, 3,2]-dioxaborolano y 5-cloro-3- (2-metil-imidazol-l-ilmetil) -piridazina. Ejemplo 46 3- (2 -Metil-imidazol-l-il-metil) -5- (2-metil-naftalen-l-il) -piridazina clorhidrato Se preparó el compuesto del título, MS : m/e = 315.3 (M+H+) , a partir de 4 , 4 , 5 , 5- tetramietil -2 - (2 -metil -naftalen-1-il) - [1 , 3 , 2] dioxoborolano y 5-cloro-3 - (2 -metil - imidazol - 1 -ilmetil) -piridazina. Ejemplo 47 5- (2-Metoxi-naftalen-l-il) -3- (2 -metil-imidazol-l-il-metil) -piridazina clorhidrato Se preparó el compuesto del título, MS : m/e = 331.3 (M+H+) , a partir de 2- (2 -metoxinaftalen-l-il) -4 , 4 , 5 , 5-tetra-metil- [1 , 3 , 2] dioxaborolano y 5 -cloro- 3 -( 2 -met il - imidazol - 1 -ilmetil) -piridazina. Ejemplo 48 5_ (7-Metoxi-naftalen-2-il) -3- (2-metil-imidazol-l-il-l-metil) -piridazina clorhidrato Se preparó el compuesto del título, MS : m/e = 331.3 ( +H+) , a partir de 2 - ( 7 -metoxinaftalen-2 - il ) -4 , 4 , 5 , 5 - tetra metil - [1 , 3 , 2] dioxaborolano y 5-cloro-3 - (2 -metil -imidazol - 1-ilmetil) -piridazina. Ejemplo 49 5- (3-Metoxi-naftalen-l-il) -3- (2 -metil-imidazol-l-il-metil) -piridazina clorhidrato Se preparó el compuesto del título, MS : m/e = 331.3 (M+H+) , a partir de 2 - ( 3 -metoxi -naftalen- 1- il -4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil- [1, 3 , 2] dioxaborolano y 5-cloro-3- (2 -metil-imidazol-l-ilmetil) -piridazina.
Ejemplo 50 5- (4-Fluoro-naftalen-l-il) -3- (2-metil-imidazol-l-il-metil) -piridazina clorhidrato Se preparó el compuesto del título, S : m/e = 319.3 (M+H+) , a partir de 2 - (4 - fluoronaftalen- 1 - il ) - 4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil- [1 , 3 , 2] dioxaborolano y 5-cloro-3- (2-metil-imidazol-l-ilmetil) -piridazina. Ejemplo 51 5- (3-Difluorometil-4-fl oro-fenil) -3 -imidazol- 1- il-metil-piridazina clorhidrato Se preparó el compuesto del título, MS : m/e = 305.2 (M+H+) , a partir de 2- (3 -difluorometil -4 -fluoro- fenil ) -4 , , 5, 5- tetrametil - [1 , 3 , 2] dioxaborolano y 5-cloro-3 - (2 -metil -imidazol-l-ilmetil) -piridazina. Ejemplo 52 5- (3-Difluorometil-4-fluoro-fenil -3 - (2-etil-imidazol-l-iletil) -piridazina clorhidrato Se preparó el compuesto del título, MS : m/e = 333.3 (M+H+) , a partir de 2- (3-difluorometil-4-fluoro-fenil) -4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- (1 , 3 , 2] dioxaborolano y 5-cloro-3- (2-metil-imidazol-l-ilmetil) -piridazina. Ejemplo 53 5- (7 -Metoxi-naftalen-l-il) -3- (2-metil-imidazol-l-il-metil) -piridazina Se preparó el compuesto del título, MS : m/e = 331.4 (M+H+) , a partir de 2 - (7 -metoxinaftalen- 1-il ) -4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1 , 3 , 2] dioxaborolano y 5-cloro-3 - (2-metil-imidazol-l-ilmetil) -piridazina. Ejemplo 54 5- (6-Metoxi-naftalen-l-il) -3- (2-metil-imidazol-l-il-metil) -piridazina Se preparó el compuesto del título, MS : m/e = 331.4 (M+H+) , a partir de 2 - (6-metoxinaftalen-l-il) -4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil- [1, 3, 2] dioxaborolano y 5-cloro-3- (2 -metil -imidazol-l-ilmetil) -piridazina. Ejemplo 55 3- (2-Metil-imidazol-l-il-metil) -5- (4-metil-naftalen-2 -il) -piridazina clorhidrato Se preparó el compuesto del título, MS : m/e = 351.8 (M+H+) , a partir de 4 , 4 , 5 , 5- etrametil -2 - (4-metil-naftalen-2 -il) - [1 , 3 , 2] dioxaborolano y 5-cloro-3- (2-metil-imidazol-l-ilmetil) -piridazina. Ejemplo 56 5- (5-Metoxi-naftalen-2-il) -3- (2-metil-imidazol-l-il-metil) -piridazina Se preparó el compuesto del título, MS : m/e = 331.4 (M+H+) , a partir de 2 - (5 -metoxinaftalen-2 - il ) -4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1, 3 , 2] dioxaborolano y 5-cloro-3- (2-metil-imidazol-l-ilmetil) -piridazina.
Ejemplo 57 5- (1-Metoxi-naftalen-2-il) -3- (2-metil-imidazol-l-il-metil) -piridazina Se preparó el compuesto del título, MS : m/e = 331.4 (M+H+) , a partir de 2 - ( 1 -metoxinaftalen-2 - il ) -4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil- [1, 3 , 2] dioxaborolano y 5-cloro-3 - (2 -metil -imidazol-l-ilmetil) -piridazina.
Ejemplo 58 5- (2-Fluoro-3-trifluorometil-fenil) -3- (2-metil-imidazol-l-il-metil) -piridazina clorhidrato Se preparó el compuesto del título, MS : m/e = 337.4 (M+H+) , a partir de 2 - (2 -fluoro-3 -trifluorometil - fenil ) -4,4,5,5 -tetrametil- [1 , 3 , 2] dioxaborolano y 5-cloro-3 - (2 -metil-imidazol-l-ilmetil) -piridazin . Ejemplo 59 3- (2-Metil-imidazol-l-il-metil) -5- (4-metil-naftalen-l-il) -piridazina clorhidrato Se preparó el compuesto del título, MS : m/e = 351.9 (M+H+) , a partir de 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil] -2 - (4 -metil -naftalen-l-il )- [1 , 3 , 2] dioxaborolano y 5-cloro-3- (2-metil-imidazol-l-ilmetil) -piridazina. Ejemplo 60 3- (2-Metil-imidazol-l-ilmetil) -5-fenantren-9 -il-piridazina Se preparó el compuesto del título, MS : m/e = 351.4 (M+H+) , a partir de 4 , 4 , 5 , 5 - tetrametil ) - fenantren- 9 - il - [1 , 3 , 2] dioxaborolano y 5 -cloro-3 - (2 -metil-imidazol - 1-ilmetil) -piridazina. Ejemplo 61 5- (3-Ciclopropil-5-fluoro-fenil) -3- (2-metil-imidazol-l-il-metil) -piridazina Se preparó el compuesto del título, a partir de 2- (3-ciclopropil -5- fluoro-fenil) -4,4,5, 5- tetrametil - [1,3,2] -dioxaborolano y 5-cloro-3- (2-metil-imidazol-l-ilmetil) -piridazina. (1H- MR (300 MHZ, CDCl3) d = 9.38 (s, 1H) , 6.80-7.55 (m, 6H) , 5.50 (s, 2H) , 2.41 (s, 3H) , 1.92-2.02 (m, 1H) , 1.02-1.14 (m, 2H) , 0.68-0.78 (m, 2H) . Ejemplo 62 5- (3-ciclopropil-4-fluoro-fenil) -3- (2 -metil -imidazol- 1 -metil) -piridazina Se preparó el compuesto del titulo, MS : m/e = 309.4 ( +H+) , a partir de 2 - (3 -ciclopropil -4 - fluoro- fenil ) -4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil- [1 , 3 , 2] dioxaborolano y 5-cloro-3- (2-metil-imidazol-l-ilmetil) -piridazina. Ejemplo 63 5- (7-Fluoro-naftalen-2-il) -3- (2-metil-imidazol-l-il-metil) -piridazina Se preparó el compuesto del titulo, MS : m/e = 319 (M+H+) , a partir de ácido 7-fluoronaftalen-2 -borónico y 5-cloro-3 -. (2-metil-imidazol-l-ilmetil) -piridazina .
Ejemplo 64 5- (5-Fluoro-naftalen-2-il) -3- (2 -metil- imidazol- 1- il-metil ) -piridazina Se preparó el compuesto del título, MS : m/e = 319.4 (M+H+) , a partir de ácido 5 - fluoronaftalen-2 -borónico y 5-cloro-3- (2-metil-imidazol-l-ilmetil) -piridazina. Ejemplo 65 5- (8-Fluoro-naftalen-2-il) -3- (2 -metil- imidazol- 1-il-metil ) -piridazina Se preparó el compuesto del titulo, MS : m/e = 319 (M+H+) , a partir de ácido 8-fluoro-naftalen-2-borónico y 5-cloro-3- (2-metil-imidazol-l-ilmetil) -piridazina. Ejemplo 66 5-Indan-5-il-3- (2 -metil-imidazol-l-il-metil) -piridazina clorhidrato Se preparó el compuesto del título, MS : m/e = 291.3 (M+H+) , a partir de ácido 2 , 3 -dihidro-indan-5- il ) borónico (Dack, K. N. ; hitlock, G. A. Sol. Int. PCT WO 9929667, 1999; Chem. Abstr. 1999, 131, 44740) y 5 -cloro- 3 - (2 -metil - imidazol -1-ilmetil) -piridazina. Ejemplo 67 3 - (2 -Metil -imidazol -1-il-metil) - 5- (5, 6 , 7 , 8 - tetrahidro-naftalen-2 -il) -piridazina clorhidrato Se preparó el compuesto del título, MS : m/e = 305.3 a partir de 4 , 4 , 5 , 5 - etrametil - (5 , 6 , 7 , 8 - tetrahidro-naftalen- 2 -il) - [1, 3 , 2] dioxaborolano y 5 -cloro-3 - (2 -metil - imidazol- 1 -ilmetil) -piridazina. Ejemplo 68 5- (3,4-Dihidro-naftalen-2-il) -3- (2 -metil- imidazol- 1-il-metil) -piridazina clorhidrato Se mezclaron tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0.02 g, 0.017 mmol) , bifenil-2-il-diciclohexil-fosfano (0.005 g, 0.014 mmol), K3P04 (0.21 g, 1 mmol) y ácido 3 , 4 -dihidro-naftalen-2 -borónico (0.13 g 0.7 mmol) en tolueno desgasificado (2 mi), y se agregó 5-cloro-3- (2-metil-imidazol-l-ilmetil) -piridazina (0.1 g, 0.48 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante 24 horas. Después de la adición de tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0.02 g, 0.017 mmol), bifenil-2-ildiciclohexil-fosfano (0.005 g, 0.014. mmol) y ácido 3 , 4-dihidro-naftalen-2 -borónico (0.13 g, 0.7 mmol) se continuó con el reflujo otras 12 horas. Luego de eliminar el solvente in vacuo, el residuo se disolvió en AcOEt , se lavó con H20, se secó (Na2S04) y se concentró in vacuo. El residuo se cromatografió en gel de silíce [gradiente CH2C12 a 40% (CH2Cl2-MeOH-NH4OH 90:10:1)] para obtener una espuma blanca que se disolvió en MeOH (2 mi). Se agregó HCl-Et20 para obtener el compuesto del título (0.098 g, 40% como sólido amarillo claro. MS : m/e = 303.3 (M+) . Siguiendo el método general del Ejemplo 68, se prepararon los compuestos del Ejemplo 69 a 72.
Ejemplo 69 5- ( 7 -Metoxi- 3, 4-dihidro-naftalen- 2 -il) - 3- (2-metil-imidazol-l-1-il -metil) piridazina clorhidrato Se preparó el compuesto del título, MS : m/e = 333.3 (M+H+) , a partir de ácido 7 -metoxi - 3 , 4 -dihidro-naftalen- 2 -borónico y 5-cloro-3- (2 -metil - imidazol - 1 - ilmetil ) -piridazina. Ejemplo 70 5- ( 5, 7 -Dimetil -3, 4 -dihidro-naftalen- 2 -il) -3- (2 -metil -imidazol-l-il-metil) piridazina clorhidrato Se preparó el compuesto del título, MS : m/e = 331.3 (M+H+) a partir del ácido 3 , 7-dimetil -3 , 4 -dihidro-naftalen-2 -borónico y 5 -cloro-3- (2 -metil - imidazol - 1-ilmetil ) -piridazina . Ejemplo 71 5- (5, 8-Dimetil -3 , 4-dihidro-naftalen- 2 -il) -3- (2 -metil -imidazol-l-il-metil) -piridazina clorhidrato Se preparó el compuesto del titulo, MS : m/e = 331.3 (M+H+) a partir de ácido 5 , 8 -dimetil - 3 , 4 -dihidro-naftalen-2 -borónico y 5-cloro-3- (2 -metil -imidazol - 1 - ilmetil ) -piridazina. Ejemplo 72 5- (5 -Metoxi -3, 4 -dihidro-naftalen-2 -il) -3- (2-metil-imidazol-l-il-metil) -piridazina clorhidrato Se preparó el compuesto del titulo, MS : m/e = 333.3 (M+H+) , a partir de ácido 5-metoxi -3 , 4 -dihidro-naftalen-2 -borónico y 5-cloro-3 - (2 -metil- imidazol -1 -ilmetil ) -piridazina .
Ejemplo 73 3- (3-Cloro-4-fluoro-fenil) -5- (2 -metil -imidazol - 1- il -metil) -piridazina Se disolvió [6- (3 -Cloro-4 -fluoro- fenil ) -piridazin-4 - il ] -metanol (13 mg, 0.054 mmol) en MeCl2 (1 mi) bajo argón y se agregó una gota de DMF. La mezcla se enfrió con un baño de hielo, se agregó por goteo tionnilcloruro (0.02 mi, 0.27 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. A los 30 minutos la mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en etanol y se trató con 3-metilimidazol (22.3 mi, 0.27 mmol) . La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 12 horas enfriándose seguidamente a temperatura ambiente y concentrando. Se agregaron etilacetato y una solución saturada de NaHC03. La capa acuosa se extrajo dos veces con etilacetato. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron in vacuo. El residuo se cromatograf ió sobre gel de sílice (CH2Cl2- eOH 19:1) para dar 3 -( 3 - cloro- 4 - fluoro-fenil) - 5 - (2 -metil - imidazol - 1 - il -metil ) -piridazina (4 mg, 24%) como aceite marrón claro MS : m/e = 303.2 (M+H*) . Preparación de Intermediarios Ejemplo 74 5-cloro-3- (2-metil-imidazol-l-il-metil) -piridazina Se trató 6- (2-metil-imidazol-l-ilmetil) - 1 -piridazin-4 -ona (3.9 g, 20.5 mmol) con oxicloruro de fósforo (18 mi, 205 mmol) bajo arqón. La mezcla se agitó a 60 °C durante 1.5 hora. El solvente se eliminó in vacuo y el residuo se disolvió en agua 100 mi) enfriando con baño de hielo. La solución marrón se neutralizó con NaHC03 sólido y la capa acuosa se extrajo con MeCl2 (6x50 mi) . Los extractos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se eliminó el solvente in vacuo para dar 5-cloro-3- (2-metil-imidazol-l-il-metil) -piridazina (3.1 g, 73 %) como sólido marrón. MS : m/e = 209.3 (M+H+) . Siguiendo el método general del ejemplo 74, se prepararon los compuestos de los ejemplos 75 y 76. Ejemplo 75 5 - Cloro- 3 - imidazol - 1 - il -metil -piridazina Se preparó el compuesto del título MS : m/e = 195.2 (M+H+) , a partir de 6-imidazol-l-il-metil-lH-piridazin-4-ona . Ejemplo 76 5-Cloro-3- (2 -etil-imidazol-l-il-metil) -piridazina Se preparó el compuesto del título MS : m/e = 223.2 (M+H+) , a partir de 6- (2 -etil -imidazol - 1- il -metil) - 1H-piridazin-4-ona . Ejemplo 77 6- (2 -Metil- imidazol- 1-il -metil) -lH-piridazin-4-ona Se disolvió 5 -metoxi - 3 -( 2 -metil - imidazol - 1 - il -metil ) -piridazina (4.25 g, 21 mmol) en dioxano (65 mi) y se agregó 2N NaCH (42 mi) . La mezcla se sometió a reflujo durante 7 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se templó con 2N HCl (65 mi) . El H se ajustó a 8 con una solución saturada de NaHC03. El solvente se eliminó in vacuo y el residuo se tomó en MeOH (100 mi) . Después de la filtración se eliminó el solvente in vacuo y se diluyó con MeOH (50 mi) . Se agregó gel de sílice (10 g) y el solvente se evaporó. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice gel (CH2Cl2-MeOH 9:1,4:1,2:1) para dar 6- (2-metil-imidazol-l-il-metil) -1H-piridazin-4 -ona (4.1 g, 100 g) como sólido amarillo claro, S : m/e = 191.3 (M+H+) . Siguiendo el método general del ejemplo 77, se prepararon los compuestos de los ejemplos 78 y 79. Ejemplo 78 6 - Imidazol- 1 -il -metil - lH-piridazin-4 -ona Se preparó el compuesto del título MS : m/e = 177.1 (M+H+) , a partir de 3-imidazol-l-il-metil-5-metoxi-piridazina . Ejemplo 79 6- (2-Etil-imidazol-l-il-metil) -lH-piridazin-4-ona Se preparó el compuesto del título MS : m/e = 205.2 (M+H+) , a partir de 3- (2-etil-imidazol-l-il-metil) -5-metoxi-piridazina. Ejemplo 80 5-Metoxi-3- (2-metil-imidazol-l-il-metil) -piridazina (5-Metoxi-piridazin-3-il) -metanol (5.7 g, 40 mmol) se disolvió en MeCl2 (115 mi) bajo argón y se agregó una gota de DMF. La mezcla se enfrió con un baño de hielo, se agregó por goteo cloruro de tionilo (3.6 mi, 49 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. A los 30 minutos la solución naranja se enfrió a 0°C y se agregó por goteo una solución de NaHCCb saturada (150 mi) . La capa acuosa se extrajo con MeCl2. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04/ se filtraron y concentraron in vacuo para obtener 5.85 g de un aceite marrón que se disolvió en dioxano (60 mi) y se trató con 2-metil imidazol (6.1 g, 74 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 2 horas y se calentó a temperatura ambiente. El solvente se evaporó y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (GH2Cl2- eOH 19:1) para obtener 5-metoxi-3- (2-metil-imidazol-l-ilmetil) -piridazina (4.6 g, 62%) como un sólido marrón claro MS : m/e = 205.3 (M+H+) . Siguiendo el método general del ejemplo 80, se prepararon los ejemplos 81 y 32. Ejemplo 81 3 -Imidazol -1-il-me il- 5-metoxi -piridazina Se preparó el compuesto del título MS: m/e = 191.2 (M+H*) , a partir de (5-metoxi-piridazín-3-il) -metanol e imidazol. Ejemplo 82 3- (2 -Etil-imidazol-l-il-metil) - 5 -metoxi-piridazina Se preparó el compuesto del título MS : m/e = 219.3 (M+H+) , a partir de (5-metoxi-piridazin-3-il) -metanol y 2-etilimidazol .
Ejemplo 83 ( 5 -Metoxi -piridazin- 3 - il ) -metanol Se disolvió 5-metoxi-piridazina-3-ácido carboxílico etiléster (8.1 g, 44.5 mmol en etanol (105 mi) bajo argón. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se trató con NaBH4 (3.5 g, 89 mmol). A los 10 minutos, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 1 hora y se trató sucesivamente con 2N HCl y bicarbonato de sodio saturado para ajustar el pH a 8. El solvente se eliminó in vacuo y el residuo se agitó con MeOH (100 mi) . La suspensión se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se cromatografió en gel de sílice (CH2Cl2-MeOH 19:1) para dar (5-metoxi-piridazin-3-il) -metanol (5.2 g, 83 %) como sólido marrón claro, S : m/e = 140 (M+) . Ejemplo 84 5-Metoxi-piridazina-3 -ácido carboxílico etiléster Se calentaron 3 -cloro-5 -metoxi-piridazina (Bryant, R. D.; Kunng F.A.; South, M. S. J. Heterocycl . Chem. (1995), 32(5), 1473-6.) (21 g, 0.145 mmol, bis (trifenilfosfina) paladio dicloruro (10.2 g, 1.45 mmol) y trietilamina (30.5 mi, 0.218 mol) en etanol (420 mi) se calentaron a 120°C a una presión de 40 bar de monóxido de carbono durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió, filtró y concentró in vacuo. El residuo se tomó en CH2C12, (200 mi), se lavó con H20 (dos veces), se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo.
El sólido crudo se agitó en Et20 y se filtró para obtener 22.1 g de un sólido marrón claro que se cromatografió en gel de sílice (hexano-etilacetato 99:1 a 50:50) para obtener 5-metoxi-piridazina-3-ácido carboxílico etiléster (21.1 g, 30%) como sólido amarillo pálido, MS : m/e = 183.2 (M+H+) . Ejemplo 85 [6- (3-Cloro-4-fluoro-fenil) -piridazin-4-il] -metanol Se disolvió 3- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -5-metoximetoximetil-piridazina (0.06 g 0.21 mmol) en dioxano (2 mi) y se trató con 1N HCl (0.2 mi, 0.2 mmol) . La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 1.5 horas enfriándose luego a la temperatura ambiente. Se agregaron agua y etilacetato. La capa acuosa se extrajo con etilacetato. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron in vacuo. El residuo se cromatografió en gel de sílice (hexano-etilacetato 1:1 y luego 2:8) para dar [6 - (3 -cloro- -fluoro-fenil ) -piridazin-4 -il] -metanol (13 mg, 26 %) como sólido amarillo claro, MS : m/e = 239.2 (M+H+) . Ejemplo 86 3- (3 -Cloro-4-fluoro-fenil) -5 -metoximetoximetil-piridazina 5-Cloro-3- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -piridazina (535 mg, 2.2 mmol) y bis- ( trifenilfosf ina) -paladio (II) -dicloruro (145 mg, 0.22 mmol) se trataron con una solución de tributil-metoximetoximetil -stannano (Sawyer J. S.; Kucerovy A.; Macdonald T. L. ; McGarvey G. J. J. Am. Chem. Soc . (1988), 110.842-853) (964 mg, 2.64 mmol) en DMF (5.3 ml) . La mezcla se calentó a 100°C durante 4 horas enfriándose luego a temperatura ambiente, y se agregó una solución de KF saturada (5.3 ml) . La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y se agregaron etilacetato y agua. La mezcla se filtró y extrajo 3 veces con etilacetato. Los extractos combinados se secaron sobre Na2S0 , se filtró y el solvente se eliminó in vacuo. El residuo se cromatografió en gel de sílice (hexano-etilacetato 7:3) para dar 3 - (3 -cloro-4 -fluoro-fenil) -5-metoximetoximetil-piridazina (370 mg, 60%) como sólido amarillo claro, MS : m/e = 283.0 (M+M+) . Ejemplo 87 5-Cloro-3- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -piridazina Se preparó el compuesto del título MS: m/e = 243.2 (M+Ff) , a partir de 6- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -piridazin-4-ol-bromhidrato siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 74. Ejemplo 88 6- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -piridazin-4-ol bromhidrato Se calentó 3 - (3-Cloro-4 -fluoro-fenil) -5-metoxi-piridazina. (365 mg, 1.53 mmol) en HBr acuoso (48%, 3.6 ml) se calentó a 100°C durante 19 horas bajo argón. El solvente se eliminó in vacuo y el sólido resultante se disolvió en MeOH. La solución túrbida se filtró a través de decalite y el filtrado se concentró. El sólido crudo se agitó en MeCl2, se filtró y secó para dar 6- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -piridazin-4-ol bromhidrato (375 mg, 80 %) como sólido beige MS: m/e = 225.1 (M+H*") . Ejemplo 89 3- (3-Cloro-4-fluoro-fenil) -5-metoxi-piridazina Se mezclaron 3 -cloro- 5-metoxi -piridazina (Bryant, R. D.; Kunng, F.A.; South, M. S. J. Heterocycl . Chem. (1995), 32(5), 1473-6.) (300 mg, 2.08 mmol ) , ácido 3-cloro-4-fluorofenilborónico (724 mg, 4.15 mmol), CS2C03 (2 g, 6.2 mmol) y complejo de tris (dibenziliden-acetona) dipaladio cloroformo (96.7 mg, 0.093 mmol) y se agregó una solución de tri-tert-butilfosfina (45.4 mg, 0.22 mmol) en dioxano desgasif cado (6 mi). La mezcla se calentó a 90 °C por 22 horas enfriándose luego a temperatura ambiente, se agregó etilacetato, se filtró el sólido y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se cromatografió en gel de sílice (hexano-etilacetato 4:1) para dar 3- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -5-metoxi-piridazina (330 mg, 67%) como sólido naranja. MS : m/e = 239.3 (M+H+) . Ejemplo 90 2- (4-Cloro-3-fluoro-fenil) -4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1,3,2] -dioxaborolano Se suspendieron l -bromo-4 -cloro- 3 - fluorobenceno (1 g, 4.8 mmol), bis (pinacolato) diboro (1.33 g, 5.3 mmol), acetato de potasio 1.4 g, 14.3 mmol) y bis (trifenilfosfina) paladio dicloruro (0.2 g, 0.29 mmol) en dioxano (20 mi) . La suspensión amarilla se lavó con argón durante 30 minutos y se sometió a reflujo durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con etilacetato, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo. El residuo se cromatografió en gel de sílice (hexano-etil acetato 99:1) para dar 2 - (4 -cloro- 3 -fluoro- fenil ) -4 , 4 , 5, 5-tetrametil- [1 , 3 , 2] dioxaborolano (0.7 g, 59%) como aceite incoloro, MS : m/e = 256.2 (M+) . Siguiendo el método general del Ejemplo 90, se prepararon los compuestos de los Ejemplos 91 a Ejemplo 133. Ejemplo 91 2- (4-Fluoro-3- trifluorometil -fenil) -4,4,5, 5- tetrametil- [1,3,2] dioxaborolano Se preparó el compuesto del título MS : m/e = 290.1 (M+) , a partir de 5-bromo-2 -fluorobenzotrifluoruro . Ejemplo 92 2 - (4 -Cloro-3 -trifluorometil -fenil) -4,4,5, 5 - tetrametil - [1,3,2] dioxaborolano Se preparó el compuesto del titulo MS : m/e = 306.1 (M+) , a partir de 5-bromo-2-clorobenzotrifluoruro . Ejemplo 93 2- (3-Difluorometil-4-fluoro-fenil) -4,4,5, 5-tetrametil - [1,3,2] dioxaborolano Se preparó el compuesto del título MS : m/e = 272.1 (M+) , a partir de 4 -bromo-2 -difluorometil - 1 - fluoro-benceno .
Ejemplo 94 2- (3-Fluoro-5-trifluorometil - fenil ) -4,4,5, 5- tetrametil-[1,3,2] dioxaborolano Se preparó el compuesto del titulo MS : m/e = 290.1 (M+) , a partir de 3 -bromo-5 -fluorobenzotrifluoruro . Ejemplo 95 2- [3- (1, 1-Difluoro-etil) -fenil] -4, 4, 5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaboro1ano Se preparó el compuesto del titulo MS : m/e = 268.2 (M+) , a partir de 1 -bromo-3 - (1 , 1-difluoro-etil ) benceno . Ejemplo 96 2-Benzo [b] tiofen-5-il-4, , 5 , 5-tetrametil - [1,3,2] dioxaborolano Se preparó el compuesto del titulo MS : m/e = 260.1 (M+) , a partir de 5-bromo-benzo [b] tiofeno (Pie, P. A.; Marnett , L. J. J. Heterocycl. Chem. (1988), 25(4), 1271-2) . Ejemplo 97 2- (3-Difluorometil-fenil) -4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolano Se preparó el compuesto del título MS : m/e = 254.2 (M+) , a partir de l-bromo-3-difluorometil -benceno . Ejemplo 98 2- (4-Cloro-3-metil-fenil) -4,4, 5, 5-tetrametil - [1,3,2] dioxaborolano Se preparó el compuesto del título MS : m/e = 252.1 (M+) , a partir de 5-bromo-2 -clorotolueno .
Ejemplo 99 2- (3-Metoxi-5-trifluorometil-fenil) -4,4,5, 5 - tetrametil -[1,3,2] dioxaborolano Se preparó el compuesto del título MS : m/e = 302.1 (M+) , a partir de l-bromo-3-metoxi-5-trifluorometil-benceno . Ejemplo 100 2- [4-Cloro-3- ( 1 , 1-difluoro-etil) -fenil] - , 4 , 5 , 5- tetrametil-[1,3,2] dioxaborolano Se preparó el compuesto del título MS: m/e = 302.1 (M*) , partir de 4-bromo-l-cloro-2- (1, 1-difluoro-etil) -benceno. Ejemplo 101 2- (4-Cloro-3-metoxi-fenil) - 4 , 4 , 5 , 5- tetrametil- [1,3,2] dioxaborolano Se preparó el compuesto del título MS : m/e = 268.1 (M+) a partir de 4-bromo-l-cloro-2-metoxi-benceno. Ejemplo 102 2- (3-Isopropil-fenil) -4,4,5, 5 -tetrametil- [1,3,2] dioxaborolano Se preparó el compuesto del título MS : m/e = 246.2 (M+) a partir de l-bromo-3-isopropilbenceno . Ejemplo 103 2- (7-Metoxi-naftalen-l-il) -4,4, 5 , 5- tetrametil- [1,3,2] dioxaborolano Se preparó al compuesto del titulo MS : m/e = 284.2 (M+) a partir de 1 -bromo-7 -metoxi -naftaleno .
Ejemplo 104 2- [3- (1, 1-Difluoro-etil) -4 - fluoro- fenil] -4,4, 5, 5 - tetrametil -[1,3,2] dioxaborolano Se preparó el compuesto del título MS : m/e = 286.2 (M+) , a partir de 4 -bromo- 2 -( 1 , 1 -difluoro-etil )- 1 - fluoro-benceno (preparado según la Solicitud EP N° 01101947.8). Ejemplo 105 4,4,5, 5-Tetrametil -2- (3-vinil-fenil) - [1/3,2] dioxaborolano Se preparó el compuesto del título MS : m/e = 230.2 (M+) , a partir de 3 -bromoestireno . Ejemplo 106 2- (3-Fluoro-5-vinil-fenil) -4, 4, 5, 5- tetrametil- [1,3,2] dioxaborolano Se preparó el compuesto del titulo a partir de 3 -bromo- -5-fluoro-estireno. 1H- MR (300MHz, CDCl3) : d = 7.6 (s, 1H) , 7.32-7.40 (m, 1H) , 7.16-7.26 (m, 1H) , 6.70 (dd, 1H) , 5,. (d, 1H) , 5.29 (d, 1H) , 1.35 (s, 12H) . Ejemplo 107 2- (4-Fluoro-3-vinil-fenil) -4,4,5, 5 -Tetrametil- [1,3,2] dioxaborolano Se. preparó el compuesto del título a partir de 3-bromo-5-fluoro-estireno. 1H-NMR (300MHz, CDCl3) : d = 7.90-7.96 (m,lH), 7.64-7.7), (m, 1H) , 7.03 (dd, 1H) , 6.85 (dd, 1H) , 5.82 (d, 1H) , 5.28 (d, 1H) , 1.35 (s, 12H) .
Ejemplo 108 2- (3-Difluorometil-5-fluoro-fenil) -4,4, 5, 5- tetrametil-[1,3,2] dioxaborolano Se preparó el compuesto del título MS : m/e = 272 (M+) , a partir de 1 -bromo-3 -difluoroetil - 5 - fluorobenceno . Ejemplo 109 2- (4-cloro-3-difluorometil-fenil) -4,4,5, 5- tetrametil- [1,3,2] dioxaborolano Se preparó el compuesto del título MS : m/e = 288.1 (M+) , a partir de 4-bromo-l-cloro-2 -difluorometil -benceno . Ejemplo 110 2- (6- etoxi-naftalen-2-il) -4, 4, 5, 5- tetrametil- [1,3,2] dioxaborolano Se preparó el compuesto del título MS : m/e = 284.2 (M+) , a partir de 2-bromo-6-metoxi-naftaleno (existente en plaza) . Ejemplo 111 2- (6 -Difluorometil-naftalen-2-il) -4 , 4 , 5 , 5- etrametil- [1,3,2] dioxaborolano . Se preparó el compuesto del título MS : m/e = 304.2 (M+) , a partir de 2 -bromo- 6-difluorometilnaftaleno . Ejemplo 112 2- [3- (1, 1-Difluoro-etil) - 5 - fluoro- fenil] -4,4,5, 5 - tetrametil - [1,3,2] dioxaborolano Se preparó el compuesto del título MS : m/e = 286.2 (M+) , a partir de 1 -bromo- 3 -( 1 , 1 -difluoro-etil )- 5 - fluoro-benceno .
Ejemplo 113 2- (5-Difluorometil-tiofen-3-il) -4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolano Se preparó el compuesto del título MS : m/e = 260.3 (M+) , a partir de 4 -bromo-2 -difluorometil - tiofeno . Ejemplo 114 2- (3-tert-Butil-fenil) -4, 4 , 5 , 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolano Se preparó el compuesto del titulo MS : m/e = 260 (M+) , a partir de 2-bromo-3-tert-butilbenceno (preparado de acuerdo con la EP 627400) . Ejemplo 115 2- (5-Metoxi-naftalen-l-il) -4,4, 5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaboro1ano Se preparó el compuesto del título MS : m/e = 284.2 (M+) , a partir de l-bromo-5-metoxi-naftaleno . Ejemplo 116 2- (7-Difluorometil-naftalen-2-il) -4,4, 5, 5-tetrametil- [1, 3,2] dioxaborolano Se preparó el compuesto del titulo MS : m/e = 304 (M+) a partir de 2-bromo-7-difluorometilnaftaleno . Ejemplo 117 2- (7-Etoxi-naftalen-2 -il) -4 , 4, 5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaboro1ano Se preparó el compuesto del título MS : m/e = 298 (M+) , a partir de 2-bromo-7-etoxinaftaleno . Ejemplo 118 2- (4-Metoxi-naftalen-l-il) -4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolano Se preparó el compuesto del título MS : m/e = 284 ( +) partir de 1 -bromo- -metoxi -naftaleno . Ejemplo 119 2-Acenaften-5-il-4, 4, 5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolano Se preparó el compuesto del titulo MS : m/e = 280 (M+) partir de 5-bromoacenaftaleno . Ejemplo 120 4, 4, 5, 5-Tetrametil-2- (2 -metil-naftalen-l-il) - [1,3,2] dioxaborolano Se preparó el compuesto del titulo MS : m/e = 286 (M+) partir de l-bromo-2-metil-naftaleno . Ejemplo 121 2- (2-Metoxi-naftalen-l-il) -4, 4, 5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolano Se preparó el compuesto del título MS : m/e = 284 (M+) partir de l-bromo-2-metoxi-naftaleno. Ejemplo 122 2- ( 7 -Metoxi -naftalen-2- il) -4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolano Se preparó el compuesto del título MS : m/e = 284 (M+) partir de 2 -bromo- 7 -metoxinaftaleno .
Ejemplo 123 2- (3-Metoxi-naftalen- 1-il) -4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolano Se preparó el compuesto del título MS : m/e = 284 (M+) , a partir l-bromo-3-metoxi-naftaleno. Ejemplo 124 2- ( -Fluoro-naftalen- 1-il) -4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolano Se preparó el compuesto del título MS : m/e = 272 (M+) , a partir de l-bromo-4 -fluoronaftaleno . Ejemplo 125 2- (4 -Fluoro-naftalen- 1-il) -4, 4, 5, 5-tetrametil - [1,3,2] dioxaboro1ano Se preparó el compuesto del título a partir de 1-bromo-7 -metoxinaftaleno. 1H-NMR (300MHz, CDC13) : d = 8.22 (s, 1H) , 8.02 (d, 1H) , 7.84 (d, 1H) , 3.94 (s, 3H) , 1.42 (s, 12H) . Ejemplo 126 2- ( 6 -Metoxi-naftalen- 1-il) - , 4 , 5 , 5-tetrametil - [1,3,2] dioxaborolano Se preparó el compuesto del título a partir de 1-bromo-6 -metoxinafaleño (preparado de acuerdo con la patente WO 9000164A1) . 1H-NMR (300MHz, CDCl3) : d = 8.67 (d, 1H) , 7.91 (d, 1H) , 7.82 (d, 1H) , 7.73 (d, 1H) , 7.43 (t, 1H) , 7.10-7.22 (m, 1H) , 3.92 (s, 3H) , 1.42 (s, 12H) .
Ejemplo 127 4,4,5,5-Tetrametil-2- (4-metil-naftalen-2-il) - [1,3,2] dioxaborolano Se preparó el compuesto del título MS : m/e = 268 (M+) , a partir de 2 -bromo-6-metilnaftaleno (preparado según la patente WO 0064891A1) . Ejemplo 128 2- (5-Metoxi-naftaleno-2-il) -4,4,5,5-tetrametil- [1,3, 2] dioxaborolano Se preparó el compuesto del título MS : m/e = 284 (M+) , a partir de 2 -bromo-5-metoxinaftaleno (preparado de acuerdo con la patente WO 0064891A1) . Ejemplo 129 2- (1-Metoxi-naftalen-2-il) -4,4,5,5-tetrametil- [1, 3, 2] dioxaborolano Se preparó el compuesto del título MS : m/e = 284 (M+) , a partir de 2 -bromo- 1-metoxinaftaleno . Ejemplo 130 2- (2-Fluoro-3- trifluorometil- fenil) -4,4, 5 , 5 - tetrametil- [1,3,2] dioxaborolano Se preparó el compuesto del título MS: m/e = 290 (M*) , a partir de 3-bromo-2-fluorobenzotrifluoruro (existente en plaza) . Ejemplo 131 4, 4, 5, 5-Tetrametil-2- (4-metil-naftalen- 1-il) -[1,3,2] dioxaboro1ano Se preparó el compuesto del título MS : m/e = 268 (M+) , a partir de 1 -bromo-4 -metilnaftaleno (existente en plaza).
Ejemplo 132 4,4,5, 5-Tetrametil-2-fenantren-9-il- [1,3,2] dioxaborolano Se preparó el compuesto del título S : m/e = 304 (M4) , a partir de 9-bromofenantreno (existente en plaza) . Ejemplo 133 4,4,5, 5-Tetrametil-2- (5 , 6 , 7 , 8- tetrahidro-naftalen- 2 -il) -[1,3,2] dioxaborolano Se preparó el compuesto del título MS : m/e = 258.3 (M+) , a partir de ácido trifluoro-metansulfónico 5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il éster (Han, X.; Stoltz, B. M. ; Corey, E . J. J. A . Chem. Soc . 1999, 121, 7600-7605) . Ejemplo 134 2- (3-Ciclopropil-fenil) -4, 4, 5, 5- tetrametil- [1,3,2] dioxaborolano A una solución de 4 , , 5, 5- tetrametil -2 - ( -vinil - fenil ) - [1 , 3 , 2] dioxaborolano (300 mg, 1.3 mmol) en tolueno (2.0 mi) se le agregó una solución de dietilzinc (1.1 N en tolueno, 5.22 mi, 5.74 mmol) y diyodometano (8.7 mi, 33 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y luego se sometió a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución saturada de NH4C1 (20 mi) y se extrajo con etilacetato. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron in vacuo para dar 2- (3-ciclopropil-fenil) -4,4,5, 5 -tetrametil- [1,3,2] dioxaborolano (rendimiento 69%), 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : d 7.12-7.82 (m, 4H) , 1.35 (s, 12H) , 1.28 (t, 1H) , 0.90-0.96 (m, 2H) , 0.72-0.78 (m, 2H) . Siguiendo el método general del Ejemplo 134, se prepararon los compuestos de los Ejemplos 135 y 136. Ejemplo 135 2 - (3-Ciclopropil-4-fluoro-fenil) -4,4,5, 5-tetrametil - [1,3,2] dioxaborolano Se preparó el compuesto del título MS: m/e = 262 (Nf) , a partir de 2- (4-fluoro-3-vinilfonil) -4, 4, 5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolano siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 134. Ejemplo 136 2- (3-ciclopropil-5-fluoro-fen.il) -4,4,5, 5-tetrametil - [1,3,2] dioxaboro1ano Se preparó el compuesto del título MS: m/e = 262 (M*) , a partir de 2- (5-fluoro-3-vinilfenil) -4, 4, 5, 5-tetrametil- [1,3, 2] dioxaborolano siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 134. Ejemplo 137 Ácido 3 , 4-Dihidro-naftalen-2 -borónico Una solución de 3 -bromo- 1 , 2-dihidro-naftaleno (7.7 g, 37 mrr l) (Adamczyk. M. ; Watt, D. S . ; Netzel, D. A. J. Org. Chem. 1984, 49, 4226-4237) en dietiléter (370 mi) se enfrió en un baño de hielo seco y se agregó una solución de tert-butillitio (50 mi de una solución 1.5 M en pentano) manteniendo la temperatura < -65°C. Se siguió agitando a esta temperatura durante 30 minutos, luego se agregó triisopropilborato (17.3 mi, 75 mmol) . La mezcla de reacción se trajo a temperatura ambiente y se trató con 3N HCl (100 mi) . A los 15 minutos se secó la fase orgánica (Na2S04) , se evaporó y precipitó con pentano para obtener el compuesto del título (3.83 g, 60%) como material sólido blanco. MS : m/e = 173 ( -H~) . Siguiendo el método general del Ejemplo 137 se prepararon los compuestos de los Ejemplos 138 a 144. Ejemplo 138 Ácido 5-Fluoro-naftalen-2 -borónico Se obtuvo el compuesto del título mediante la reacción de 2-bromo-5-fluoro-naftaleno con una solución de tert .butillitio seguida por triisopropilborato y HCl. MS: m/e = 189 (M~) . Ejemplo 139 Ácido 8 -Fluoro-naftalen- 2 -borónico Se obtuvo el compuesto del título mediante la reacción de 2-bromo-8-fluoro-naftaleno con una solución de tert .butillitio seguida por triisopropilborato y HCl. MS : m/e = 189 (M~) . Ejemplo 140 Ácido 7 -Fluoro-naftalen- 2 -borónico Se obtuvo el compuesto del título mediante la reacción de 2-bromo- 7- fluoro-naftaleno con una solución de tert. -butillitio seguida por triisopropilborato y HCl. 1H- MR (300 MHz, DMSO) : 6 = 8.35 (s, 1H) , 8.22 (br, s, 2H) , 7.82-8.0-1 (m, 3H) , 7.69 (d, 1H) , 7.44 (t, 1H) . Ejemplo 141 Ácido 7-Metoxi-3 , 4-dihidro-naftalen-2-borónico El compuesto del título se obtuvo como material sólido blanco por reacción de 3 -bromo- 6 -metoxi - 1 , 2 -dihidro-naftaleno con una solución de tert . -butillitio seguida por triisopropilborato y 3N HCl. MS : m/e = 263 (M+OAc") . Ejemplo 142 Ácido 5, 7 -Dimetil-3 , 4-dihidro-naftalen-2 -boronico El compuesto del título se obtuvo como material sólido blanco por reacción de 3 -bromo-6 , 8-metoxi -1 , 2 -dihidro-naftaleno con una solución de tert . -butillitio seguida por triisopropilborato y 3N HCl. MS : m/e= 261 (M + OAc") Ejemplo 143 Ácido 5, 8-Dimetil-3, 4-dihidro-naftalen-2 -borónico Se obtuvo el compuesto del título como material blanco cristalino por reacción de 3 -bromo-5 , 3 -dimetil -1 , 2 -dihidro-naftaleno con una solución de tert . -butillitio seguida por triisopropilborato y 3N HCl. MS : m/e = 261 (M+Oac") . Ejemplo 144 Ácido 5-Metoxi- 3 , 4-dihidro-naftalen-2 -borónico Se obtuvo el compuesto del título como material blanco cristalino por reacción de 3 -bromo-8 -metoxi- 1 , 2 -dihidro-naftaleno con una solución de tert . -butillitio seguida por triisopropilborato y 3N HCl. MS : m/e= 203 (M-H").
Ejemplo 145 4 -Bromo-2-difluorometil-l-fluoro-benceno -Bromo-2-fluorobenzaldehído (2 g, 9.8 mmol) en CH2C12 (50 mi) se trató a 0°C con (dietilamino) azufre trifluoruro (2 mi, 14.8 mmol) . La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante la noche y luego se templó con una solución saturada de NaHC03. La fase acuosa de extrajo con etil acetato. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 , se filtraron y concentraron in vacuo. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (hexano-etil acetato 99:01) para dar 4-bromo-2-difluorometil-l-fluoro-benceno (1.55 g, 70%) como un aceite incoloro, MS : m/e = 226.0 (M+H+) . Siguiendo el método general de) Ejemplo 145 se prepararon los compuestos de los Ejemplos 146 a Ejemplo 152, 157 y 159. Ejemplo 146 l-Bromo-3 - (1, 1-difluoro-etil) -benceno El compuesto del título, MS: m/e = 221.0 (M*) , se preparó a partir de 3-bromoacetofenona (existente en el comercio) . Ejemplo 147 1 -Bromo-3 -difluorometil -benceno El compuesto del título, MS : m/e = 207.0 (M+) , se preparó a partir de 3 -bromo-benzaldehído (existente en el comercio) .
Ejemplo 148 4-Bromo-l-cloro-2- (1, 1-difluoro-etil) -benceno El compuesto del título MS : m/e = 255.4 (M+) , se preparó a partir de 1- (5-bromo-2-cloro-fenil) -etanona (preparada de conformidad con la patente DD 236726) . Ejemplo 149 1 -Bromo- 3 -difluorometil- 5- fluorobenceno El compuesto del título, MS .- m/e = 272 (M+) , se preparó a partir de 3-bromo-5-fluoro-benzaldehído (preparado de conformidad con la patente WO 0066556) . Ejemplo 150 4 -Bromo- 2 -difluorometil -tiofeno El compuesto del título MS : m/e = 214.0 (M+H+) , se preparó a partir de 4-bromotiofen-2-carbaldehído (existente en el comercio) . Ejemplo 151 2 -Bromo- 6 -difluorometilnaftaleno El compuesto del título, MS : m/e = 258 (M+H+) , se preparó a partir de 2-bromo-6-carbaldehído-naftaleno (preparado de acuerdo con la patente WO 9833778) . Ejemplo 152 l-Bromo-3 - (1, 1-difluoro-etil) -5- fluoro -benceno El compuesto del título se preparó a partir de 1- (3-bromo-5-fluoro-fenil) -etanona. 1H-NMR (300MHz, CDC13) : d = 7.44 (S, 1H) , 7.31 (d, 1H) , 7.16 (d, 1H) , 1.90 (t, 3H) .
Ejemplo 153 1- (3-Bromo-5-fluoro-fenil) -etanona A una solución de 1- (3-bromo-5-fluoro-fenil) -etanol (2.9 g, 13.2 mmol) en cloruro de metileno (150 mi) se le agregó a temperatura ambiente dicromato de piridinio 3.98 g) . La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente y el solvente se eliminó en presencia de gel de sílice. El producto crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar 1- (3-bromo-5-fluoro-fenil) -etanona (1.39 g, 45%) como sólido amarillo claro, S: m/e = 216.1 (NT) . Ejemplo 154 1- (3 -Bromo- 5- fluoro-fenil) -etanol A una solución de 3 -bromo-5- fluorobenzaldehído (6.0 g, 29.6 mmol, preparada de acuerdo con la patente WO 0066556) en TF (100 mi) se le agregó por goteo a 0°C cloruro de metilmagnesio (3N en TF, 12 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y luego se le agregó solución saturada de NHC1. La fase acuosa se extrajo dos veces con etilacetato. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre MgS04, se filtraron y el filtrado se eliminó in vacuo. EL producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar 1- (3-bromo-5-fluoro-fenil) -etanol (2.9 g, 45%), 1H- MR (300MHz, CDCl3) : d 7.31 (s, 1H) , 7.14 (d, 1H) , 7.04 (d, 1H) , 4.82-4.94 (m, 1H) , 1.51 (d, 3H) . Ejemplo 155 4 -Bromo- 1- cloro-2 -difluorometil -benceno A una solución de NaN02 0.59 g, 8.6 mmol en ácido sulfúrico (6 mi) y ácido acético (1 mi) se le agregó en porciones bajo enfriamiento 4 -cloro-3 -difluorometil -fenilamina (1.5 g, 8.4 mmol). Esta mezcla se agregó por gotas a una solución vigorosamente agitada de CuBr en HBr a 0°C. La mezcla se agitó durante 45 min. a temperatura ambiente y luego se vertió en agua helada. La fase acuosa se extrajo con CH2C12. Las capas orgánicas se secaron sobre MgS0 , el solvente se eliminó a presión reducida para obtener 4-bromo-l-cloro-2-difluorometil -benceno (64%), S : m/e = 242.0 (M+l).
Ejemplo 156 -cloro-3 -difluorometil-fenilamina A una suspensión de polvo de hierro (16 g) en ácido acético (95 mi) se le agregó l-cloro-2 -difluorometil -4 -nitro benceno (5.1 g, 15 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 115°C durante 15 minutos. La mezcla se filtró y el residuo se lavó con ácido acético y CH2C12. La evaporación del solvente produjo el producto crudo. Se purificó adicionalmente por cromatografía en gel de sílice para dar 4 -cloro-3 -difluoro-etil-fenila ina (76%), MS : m/e = 177.1 (M+) .
Ejemplo 157 1-Cloro-2 -difluorometil-4-nitro-benceno El compuesto del título, MS:m/e = 207.0 (M+) , se preparó a partir de 2-cloro-5-nitrobenzaldehído siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 145. Ejemplo 158 1-Bromo-5 -metoxi-naftaleno Una suspensión de 1 -bromo- 5 -hidroxi -naftaleno (1.56 g, 7.0 mmol, preparada de acuerdo con la patente O0146181) , ?2a¾ (1.45 g, 10.5 mmol), tetrabutilamonio cloruro (15 mg, 0.05 mmol) y dimetil sulfato (1.32 mi, 10.5 mmol) en MeC se sometió a reflujo durante 1 hora. Después de la adición de agua, la fase acuosa se extrajo tres veces con CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre MgS0 í se filtraron, y el solvente se eliminó a presión reducida para obtener 1 -bromo- 5 -metoxi -naftaleno (1.05 g, 64%) como sólido blanco, MS : m/e = 236 (M+) . Ejemplo 159 2 -bromo-7 -difluorometil-naftaleno El compuesto del título, MS : m/e = 256 (M+) , se preparó a partir de 7-bromo-2-naftalen-carbaldehído siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 145. Ejemplo 160 7 -Bromo-2 -naftalen-carbaldehído Una solución de 7-bromo-naftalen-2-il-metanol (1.37 g, 5.8 mmol) en CH2C12 se hizo reaccionar (de acuerdo con A. J.
Mancuso y D. Swern, Synthesis, 1981, 165) con oxalilcloruro (0.55 ml, 6 mmol) , DMSO (0.9 ml , 13 mmol) y Net3 (0.73 ml , 29 mmol) para dar 7 -bromo-2 -naftalen-carbaldehído (rendimiento cuantitativo), S : m/e = 234 ( +) . Ejemplo 161 7 -Bromo-naft len-2 -il-metanol Una solución de 7 -bromo-naftalen-2 -ácido carboxílico metiléster (1.4 g, 5.3 mmol, preparada de acuerdo con la patente EP 483667 A2) en THF (50 ml) se le agregó DIBAL-H (15.8 ml , solución 1M en THF) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. Después de trabajar, se obtuvo 7 -bromo-naftalen-2-il-metanol en rendimiento cuantitativo, MS : m/e = 236 (M+) . Ejemplo 162 2-Bromo-7-etoxinaftaleno A una solución de 7-bromo-naft-2 -ol (1.0 g, 4.5 mmol, preparada de acuerdo con la patente WO 0146187 Al) en acetonitrilo (10 ml) se le agregó dietil sulfato (1.04 g, 6.7 mmol), K2C03 (0.92 g) y tetrabutilamonio bromuro (10 mg) . La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 1 hora, se vertió en agua y se extrajo con CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se secaron en MgS04, se filtraron, y el solvente se eliminó a presión reducida para dar 2-bromo-7-etoxinaf aleno (89%), MS : m/e = 252 (M+) .
Ejemplo 163 2 -Bromo-7 -metoxinaftaleno El compuesto del título, MS : m/e = 236 (M+) , se preparó a partir de 7-bromo-naft-2 -ol y dimetilsulfato siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 162. Ejemplo 164 1-Bromo-3 -metoxi- 5- trifluorometil-benceno El compuesto del título, MS : m/e = 254 (M+) , se preparó a partir de 5-metoxi-3- (trifluorometil ) -anilina siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 155. Ejemplo 165 2 -Bromo- 8- fl oro-naftaleno A una solución de BF3-eterato (0.86 mi, 1.25 M en THF, 6.5 mmol) en 12 mi de dimetoxietano se le agregó a -5°C una solución de 8 -amino- 2 -bromo-naftaleno (1.20 g, 5.4 mmol) en dimetoxietano (12 mi) durante 35 min. Luego de 1 hora una solución de tert-butilnitrito (0.62 mi, 5.4 mmol) en dimetoxietano (24 mi) se agregó y la mezcla se agitó durante dos horas a temperatura ambiente y el solvente se eliminó a presión reducida. Se agregó clorobenceno (120 mi) y la mezcla de. reacción se sometió a reflujo durante 50 minutos y la mezcla se concentró. El sólido se diluyó en metilencloruro y se lavó con N3HC03. La fase orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y redujo para dar el producto crudo. La cromatografía en gel de sílice (hexano) rindió 721 mg (59%) del producto como aceite marrón, MS : m/e = 242 ( +) . Ejemplo 166 8-Amino- 2 -bromo-naftaleno A una suspensión de polvo de hierro (1.66 g) en 25 mi de agua y 25% HC1 (1.7 mi) se le agregó 2-bromo-8-nitro-naftaleno (2.15 g, 8.5 mmol) y se sometió la mezcla a reflujo durante 2 horas. La fase acuosa se extrajo con etilacetato para dar el producto crudo. La cromatografía de gel de sílice (hexanoetil acetato 1/9 a 2/3) rindió 1.17 g (62%) del producto como aceite marrón. MS : m/e = 222.2 (M+) . Ejemplo 167 2 -Bromo- 8 -nitro-naftaleno Una solución de 2 -bromonaftaleno (11.4 g, 55 mmol) en ácido nítrico (40 mi) y ácido acético (40 mi) se calentó a 60°C durante 2 horas y se vertió luego en hielo. La mezcla se filtró y se obtuvo un sólido amarillo. La mezcla de productos mononitrados se separó por cromatografía en gel de sílice (hexano : tolueno 95:5) dando 2.15 g (15%) del producto del título como sólido amarillo MS : m/e = 251 (M+) . Ejemplo 168 2 -Bromo- 5- fluoro-naftaleno Se preparó el compuesto del título, MS ·. m/e = 224 (M+) , a partir de 5-amino-2-bromo-naftaleno siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 165.
Ejemplo 169 5 -Amino-2 -brorno-nafta1eno Se preparó el compuesto del título, MS : m/e = 222 (M+) , a partir de 2-bromo-5-nitro-naftaleno siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 166. Ejemplo 170 2 -Bromo- 5 -nitro-naftaleno El compuesto del título, MS : m/e = 251 (M+) , se preparó a partir de 2 -bromo-naftaleno siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 167. Ejemplo 171 2 -Bromo- 7 - fluoronaftaleno Se preparó el ejemplo del título, MS : m/e = 224 (M+) , a partir de 7-amino-2-bromo-naftaleno siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 165. Ejemplo 172 7 -Amino-2 -bromo-naftaleno Se preparó el compuesto del titulo a partir de 2-bromo-7-nitro-naftaleno siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 166. 1H-NNR (300 MHz, CDC13) : d =7.72 (s, 1H) , 7.61 (d, 1H) , 7.54 (d, 1H) , 7.27 <d, 1H) , 6.93 (d, 1H) , 6.86 (s, 1H) , 3.90 (br, s, 2H) . Ejemplo 173 2 -Bromo-7 -nitro-naftaleno A una solución de NaN02 (1.1 g, 24 mmol ) en ácido sulfúrico (8.4 mi) se le agregó a 0°C ácido acético (8.9 mi) y 7-amino-2 -nitro-naftaleno (2.1 g, 11 mmol) . Esta solución se agregó a una suspensión de CuBr (2.5 g, 39 rrmol) en HBr concentrado (16 mi) a 0°C y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla se vertió en hielo y la fase acuosa se extrajo con tnetilencloruro. El producto crudo se purifica por cromatografía para dar 1.9 g (7.4 mmol, 51%) del compuesto del título, MS : m/e = 251.2 (M+) . Ejemplo 174 7 -Amino- 2 -nitro-naftaleno Una suspensión de 2 , 7-dinitro-naftaleno en etilacetato (400 mi) y DMF (4 mi) se hidrogenó sobre P/C a 50 °C por 2 horas. Después de trabajar y purificar por cromatografía se obtuvieron 2.1 g (11.2 mmol, 24%) del compuesto del título, MS : m/e = 251 (M+) . Ejemplo 175 4 -Bromo- 1 - fluoro -2 - inilbenceno A una suspensión de metil (trifenil) -fosfonio bromuro (15.5 g, 43 mmol) en THF (60 mi) se le agregaron a - 8°C BuLi (27 mi, 1.6 M en hexano, 43.2 mmol) y 5-bromo-2-fluoro-benzaldehído (877 mg, 43 mmol) . La mezcla de reacción se agitó 18 horas a temperatura ambiente. Después de trabajar y purificar . por cromatografía (hexano/etil acetato 9/1 a 4/1) se obtuvieron 5.7 g (28.5 mmol, 72%) del compuesto del título, 1H NMR (300 MHz , CDCL3) : d = 7.62 (dd, 1H) , 7.26-7.36 (m, 1H) , 6.93 (t, 1H) , 6.79 (dd, 1H) , 5.82 (d, 1H) , 5.42 (d, 1H) .
Ejemplo 176 5 -Bromo- 1 - fluoro- 3 -vinilbenceno Se preparó el compuesto del título, MS : m/e = 200(M+), a partir de 5-bromo-3-fluorobenzaldehído , siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 175. Ejemplo 177 3 -Bromo- 6 -metoxi- 1 , 2 -dihidro-naftaleno Siguiendo el protocolo de Adamezyk-Netzel (Adamczyk, M. ; Watt, D. S.; Netzel, D. A. J. Org. Chem. 1984, 49, 4226-4237) , se obtuvo el compuesto del título como aceite incoloro por reacción de 7-metoxi-l-tetralona primero con bromo, después con borohidruro sódico y finalmente con ácido p-toluenosulfónico, 1H- MR, (250 MHz , CDC13) : d = 2.76 y 2.86cada uno: (me, 2H, CH2) , 3.76 (s, OCH3) , 6.54 (d, J = 3 Hz, 1H, H-arom.), 6.68 (dd, J = 8 Hz, J = 3 Hz, 1H, H-arom.) , 6.75 (s, 1H, CH=CBr) , 7.00 (d, J = 8Hz, 1H, H-arom.). Siguiendo el método general del Ejemplo 177, se prepararon los compuestos de los Ejemplos 178 a 180. Ejemplo 178 3 -Bromo-6,5-dimetil - 1 , 2 -dihidro-naftaleno Se obtuvo el compuesto del título como aceite incoloro por reacción de 5 , 7 -dimetil - 1 - tetralona con bromo, borohidruro de sodio y ácido p-toluenosulfónico. MS : m/e= 236 (M+) .
Ejemplo 179 3-Bromo-5 , 8-dimetil-l , 2-dihidro-naf aleno Se obtuvo el conpuesto del título como aceite incoloro por reacción de 5, 3-dimetil-l-tetralona con bromo, borohidruro de sodio y ácido p-toluenosulfónico MS: m/e = 236 (M+) . Ejemplo 180 3-Bromo-8-metoxi-l , 2-dihidro-naftaleno Se obtuvo el compuesto del título como aceite incoloro por reacción de 5, 7-dimetil-l-tetralona con bromo, borohidruro de sodio y ácido p-toluenosulfónico. 1H- MR (250 MHz, CDC13): d = 2.74 y 2.94 c/u: (me, 2H, CH3) , 3.82 (s, 3H, OCH3) , 6.62 (d, J = 8 Hz, 1H, H arom. , 6.75 (s, 1H, CH=CBr) , 6.76 (d, J = 8 Hz, 1H, H. arom.) 7.11 (t, J = 8Hz, 1H, H. arom.) . Ejemplo ? Formulación de comprimido (Granulación Húmeda) Procedimiento de Fabricación 1. Mezclar los componentes 1, 2, 3 y 4 y granular con agua purificada. 2. Secar la granulación a 50°C. 3. Pasar la granulación a través de equipos de triturado adecuados. 4. Agregar el componente 5 y mezclar durante tres minutos, comprimir en una prensa adecuada. Ejemplo B Formulación para Cápsula Procedimiento de Fabricación 1. Mezclar los componentes 1, 2 y 3 en una mezcladora adecuada durante 30 minutos. 2. Agregar los componentes 4 y 5 y mezclar durante 3 minutos . 3. Colocar en una cápsula adecuada. 4. Agregar el componente 5 y mezclar durante tres minutos, comprimir en una prensa adecuada. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (21)

  1. R E I V I N D I C A C I O N E S Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuestos de fórmula caracterizados porque A es un grupo cíclico insustituido o sustituido; y R es hidrógeno o alquilo inferior; y sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables los mismos.
  2. 2. Compuestos de conformidad con la reivindicación caracterizados porque A es el grupo y donde Rx-R4 son independientemente entre sí hidrógeno, halógeno, CF3, CHF2, C(CH3)F2, C3-C6-cicloalquilo, alcoxi inferior, alquilo inferior, 0CF3 o fenilo.
  3. 3. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque A es el grupo y donde R5-R10 son independientemente entre si hidrógeno halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, o CHF2.
  4. 4. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1 caracterizados porque A es el grupo y donde R1:L-R16 son independientemente entre si hidrógeno halógeno, alcoxi inferior o alquilo inferior.
  5. 5. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1 caracterizados porque A es el grupo
  6. 6. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque A es el qrupo
  7. 7. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque A es el qrupo donde R17 es hidrógeno o CHF2.
  8. 8. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque A es el grupo
  9. 9. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque A es el grupo
  10. 10. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque A es el grupo
  11. 11. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque A es el grupo
  12. 12. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque A es el grupo donde R18-R20 son independientemente entre si hidrógeno, alquilo i-n.fer.ior o alcoxi inferior.
  13. 13. Compuestos de conformidad con la reivindicación 2, caracterizados porque los compuestos son: 5- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -3- (2-metil-imidazol-l-il-metil) -piridazina, 3- (2-metil-imidazol-l-il-metil) -5- ( 3 -trifluorometil -fenil-piridazina , 5- (3-difluorometil -4 -fluoro-fenil) -3- (2-metil-imidazol-l-il-metil) -piridazina 5 - [3 - (1, 1-difluoro-etil) -fenil] -3- (2-metil-imidazol-l-il-metil) -piridazina, 5- [3- (1 , 1-difluoro-etil) -4 -fluoro-fenil] -3- (2-metil-imidazol -1-il-metil) -piridazina, 5- [3- (1, 1-difluoro-etil) -4 -fluoro- fenil] -3- (2-metil-imidazol-l-il-metil) -piridazina, 5- (4-fluoro-3-metil-fenil] -3- (2-metil-imidazol-l-il-metil) -piridazina, 5- (4 -cloro-3-metil-fenil] -3- (2-metil-imidazol-l-il-metil) -piridazina, 5- [3- (1, 1-difluoro-etil) -5-fluoro- fenil] -3- (2-metil-imidazol-l-il-metil) -piridazina, 5- (3-difluorometil-4-fluoro-fenil) -3- (2-etil-imidazol-l-iletil) -piridazina o 5- (3-ciclopropil-4-fluoro-fenil) -3- (2-metil-imidazol-l-il-metil) -piridazina.
  14. 14. Compuestos de conformidad con la reivindicación 4, caracterizados porque el compuesto es: 5-benzo[b]tiofen-5-il-3- (2-metil-imidazol-l-il-metil) -piridazina.
  15. 15. Compuestos de conformidad con la reivindicación 11, caracterizados porque el compuesto es: 5- { 3, 4-dihidro-naftalen-2-il) -3- { 2-metil-imidazol-l-il-metil) -piridazina clorhidrato.
  16. 16. Medicamento, caracterizado porque contiene uno o más compuestos de fórmula I de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y un vehículo inerte para el tratamiento de enfermedades.
  17. 17. Medicamento de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque es para el tratamiento de enfermedades basado en indicaciones terapéuticas para bloqueadores específicos del subtipo de receptor NHDA, que incluyen formas agudas de neurodegeneración causadas, por ejemplo, por apoplejía o traumas cerebrales y formas crónicas de neurodegeneración tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, LAS (esclerosis lateral amiotrópica) y neurodegeneración asociada con infecciones bacterianas o virales, disquinesias enfermedades de adicción, depresión y dolor crónico o agudo.
  18. 18. Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende: a) la reacción de un compuesto de fórmula con un compuesto de fórmula V VI para obtener un compuesto de fórmula donde A es el grupo a) , b) , c) , d) , e) , f), g), h), i), j ) o k) como se describe previamente y R es hidrógeno o alquilo inferior, y si se desea, la conversión del compuesto de fórmula I obtenido en una sal farmacéuticamente aceptable.
  19. 19. Compuesto de fórmula I de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque es preparado por un procedimiento de conformidad con la reivindicación 18 o por un método equivalente.
  20. 20. Uso de un compuesto fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para el tratamiento de enfermedades.
  21. 21. Uso de un compuesto de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades basado en indicaciones terapéuticas para bloqueadores específicos del subtipo de receptor NMDA, que incluyen formas agudas de neurodegeneración causadas, por ejemplo, por apoplejía o traumas cerebrales, y formas crónicas de neurodegeneración tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, LAS (esclerosis lateral amiotrópica) y neurodegeneración asociada con infecciones bacterianas o virales, disquinesias , enfermedades de adicción, depresión y dolor crónico o agudo.
MXPA04011253A 2002-05-16 2003-05-16 (imidazol-1-il-metil)-piridazina como bloqueadores del receptor de n-metil-d-aspartato(nmda). MXPA04011253A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02010217 2002-05-16
PCT/EP2003/005151 WO2003097637A1 (en) 2002-05-16 2003-05-16 (imidazol-1-yl-methyl)-pyridazine as nmda receptor blocker

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA04011253A true MXPA04011253A (es) 2005-01-25

Family

ID=29433072

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA04011253A MXPA04011253A (es) 2002-05-16 2003-05-16 (imidazol-1-il-metil)-piridazina como bloqueadores del receptor de n-metil-d-aspartato(nmda).

Country Status (31)

Country Link
US (1) US7005432B2 (es)
EP (1) EP1506190B1 (es)
JP (1) JP4267569B2 (es)
KR (1) KR100632868B1 (es)
CN (1) CN1312151C (es)
AR (1) AR040010A1 (es)
AT (1) ATE329912T1 (es)
AU (1) AU2003242542B2 (es)
BR (1) BR0311177A (es)
CA (1) CA2485926C (es)
CL (1) CL2004001251A1 (es)
CY (1) CY1105159T1 (es)
DE (1) DE60306152T2 (es)
DK (1) DK1506190T3 (es)
ES (1) ES2265581T3 (es)
HK (1) HK1080845A1 (es)
HR (1) HRP20041060B1 (es)
IL (1) IL164922A (es)
MA (1) MA27117A1 (es)
ME (1) MEP76708A (es)
MX (1) MXPA04011253A (es)
NO (1) NO329605B1 (es)
NZ (1) NZ536310A (es)
PL (1) PL211340B1 (es)
PT (1) PT1506190E (es)
RS (1) RS51200B (es)
RU (1) RU2317294C2 (es)
SI (1) SI1506190T1 (es)
TN (1) TNSN04224A1 (es)
WO (1) WO2003097637A1 (es)
ZA (1) ZA200408789B (es)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7005432B2 (en) * 2002-05-16 2006-02-28 Hoffman-La Roche Inc. Substituted imidazol-pyridazine derivatives
GB0218876D0 (en) * 2002-08-13 2002-09-25 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
CN100579579C (zh) * 2002-10-01 2010-01-13 诺华疫苗和诊断公司 抗癌及抗感染性疾病组合物及其使用方法
US8674141B2 (en) * 2005-05-03 2014-03-18 Merck Patent Gmbh Organic electroluminescent device and boric acid and borinic acid derivatives used therein
US20090054392A1 (en) * 2007-08-20 2009-02-26 Wyeth Naphthylpyrimidine, naphthylpyrazine and naphthylpyridazine analogs and their use as agonists of the wnt-beta-catenin cellular messaging system
JP5315710B2 (ja) * 2008-02-07 2013-10-16 セントラル硝子株式会社 １−ブロモ−３−フルオロ−５−ジフルオロメチルベンゼンの製造方法
DE102008015033A1 (de) 2008-03-17 2009-09-24 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte (Pyrazolyl-carbonyl)imidazolidinone und ihre Verwendung
WO2009118187A1 (en) * 2008-03-27 2009-10-01 Evotec Neurosciences Gmbh Methods for treating disorders using nmda nr2b-subtype selective antagonist
EP3006031A1 (en) 2009-02-05 2016-04-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyridazinone compounds
WO2012018058A1 (ja) * 2010-08-04 2012-02-09 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
WO2012019106A2 (en) * 2010-08-06 2012-02-09 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Positive and negative modulators of nmda receptors
WO2013160728A1 (en) 2012-04-26 2013-10-31 Alma Mater Studiorum - Universita' Di Bologna Dual targeting compounds for the treatment of alzheimer's disease
DK3180329T3 (da) * 2014-08-15 2020-04-06 Janssen Pharmaceuticals Inc Triazoler som nr2b receptorinhibitorer
SG11201806750WA (en) 2016-02-10 2018-09-27 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted 1,2,3-triazoles as nr2b-selective nmda modulators
JP6850300B2 (ja) 2016-02-18 2021-03-31 シンジェンタ パーティシペーションズ アーゲー 殺有害生物活性ピラゾール誘導体
WO2017158151A1 (en) 2016-03-18 2017-09-21 Savira Pharmaceuticals Gmbh Pyrimidone derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease
WO2017158147A1 (en) 2016-03-18 2017-09-21 Savira Pharmaceuticals Gmbh Pyrimidone derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease
TW201819376A (zh) 2016-10-06 2018-06-01 比利時商健生藥品公司 經取代之１Ｈ－咪唑並［４，５－ｂ］吡啶－２（３Ｈ）－酮及其作為ＧＬＵＮ２Ｂ受體調節劑之用途
EP3558318B1 (en) 2016-12-22 2023-12-20 Novartis AG Nmda receptor modulators and uses thereof
US11447503B2 (en) 2019-06-14 2022-09-20 Janssen Pharmaceutica Nv Pyridine carbamates and their use as GLUN2B receptor modulators
MA52244A (fr) 2018-04-04 2021-02-17 Janssen Pharmaceutica Nv Pyridine et pyrimidines substituées et leur utilisation en tant que modulateurs du récepteur glun2b
IL280474B2 (en) 2018-08-03 2023-09-01 Cadent Therapeutics Inc Heteroaromatic nmda receptor modulators and their uses
KR20220020915A (ko) 2019-06-14 2022-02-21 얀센 파마슈티카 엔.브이. GluN2B 수용체 조절제로서의 피라진 카르바메이트 및 이들의 용도
EP3982958A1 (en) 2019-06-14 2022-04-20 Janssen Pharmaceutica NV Substituted heteroaromatic pyrazolo-pyridines and their use as glun2b receptor modulators
CN114008052A (zh) 2019-06-14 2022-02-01 詹森药业有限公司 取代的吡唑并-吡嗪以及它们作为GluN2B受体调节剂的用途
EP3983073A1 (en) 2019-06-14 2022-04-20 Janssen Pharmaceutica NV Substituted pyrazolo[4,3-b]pyridines and their use as glun2b receptor modulators
PE20220386A1 (es) 2019-06-14 2022-03-18 Janssen Pharmaceutica Nv Amidas de pirazolo-piridina sustituidas y su uso como moduladores del receptor glun2b
CN114478210A (zh) * 2022-02-26 2022-05-13 江苏壹药新材料有限公司 一种7-氯萘-2-甲醛的合成方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU717140B2 (en) 1996-03-08 2000-03-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of 4-phenyl-3,6-dihydro-2H-pyridyl derivatives as NMDA receptor subtype blockers
CA2220649C (en) * 1996-12-03 2007-02-13 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-hydroxy-piperidine derivatives
US6015824A (en) 1998-02-10 2000-01-18 Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolidine and piperidine derivatives and treatment of neurodegenerative disorders
TWI254043B (en) 1999-06-08 2006-05-01 Hoffmann La Roche Ethanesulfonyl-piperidine derivatives having good affinity to N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor
DE60007697T2 (de) * 1999-07-21 2004-12-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Triazolderivate
US6339093B1 (en) * 1999-10-08 2002-01-15 Hoffmann-La Roche Inc. Isoquinoline derivatives
EP1278728B1 (en) 2000-04-20 2004-08-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolidine and piperidine derivatives and their use for the treatment of neurodegenerative disorders
US6432985B2 (en) 2000-04-25 2002-08-13 Hoffmann-La Roche Inc. Neuroprotective substituted piperidine compounds with activity as NMDA NR2B subtype selective antagonists
WO2002028814A2 (en) 2000-10-06 2002-04-11 Regents Of The University Of California Nmda receptor channel blocker with neuroprotective activity
CA2381630A1 (en) 2001-04-23 2002-10-23 Leonard Theodore Meltzer Method for preventing dyskinesias
DE10120159A1 (de) 2001-04-25 2002-10-31 Merck Patent Gmbh NMDA-Antagonisten und NMDA-Agonisten zur Behandlung von Suchterkrankungen
US7005432B2 (en) * 2002-05-16 2006-02-28 Hoffman-La Roche Inc. Substituted imidazol-pyridazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CN1653062A (zh) 2005-08-10
TNSN04224A1 (fr) 2007-03-12
HRP20041060A2 (en) 2005-06-30
SI1506190T1 (sl) 2006-10-31
ATE329912T1 (de) 2006-07-15
EP1506190A1 (en) 2005-02-16
IL164922A (en) 2012-01-31
RU2004136979A (ru) 2005-07-10
PL374224A1 (en) 2005-10-03
NZ536310A (en) 2007-08-31
CA2485926C (en) 2009-11-24
RS51200B (sr) 2010-12-31
CA2485926A1 (en) 2003-11-27
BR0311177A (pt) 2005-03-15
DE60306152D1 (de) 2006-07-27
US20030229096A1 (en) 2003-12-11
CY1105159T1 (el) 2009-11-04
DK1506190T3 (da) 2006-10-16
RS98504A (en) 2006-12-15
JP2005532326A (ja) 2005-10-27
ZA200408789B (en) 2005-12-28
NO20044666L (no) 2004-12-15
US7005432B2 (en) 2006-02-28
KR100632868B1 (ko) 2006-10-13
WO2003097637A1 (en) 2003-11-27
MA27117A1 (fr) 2004-12-20
EP1506190B1 (en) 2006-06-14
NO329605B1 (no) 2010-11-22
RU2317294C2 (ru) 2008-02-20
HK1080845A1 (en) 2006-05-04
ES2265581T3 (es) 2007-02-16
CN1312151C (zh) 2007-04-25
HRP20041060B1 (en) 2012-11-30
KR20040106558A (ko) 2004-12-17
AR040010A1 (es) 2005-03-09
AU2003242542A1 (en) 2003-12-02
PT1506190E (pt) 2006-11-30
AU2003242542B2 (en) 2008-10-16
MEP76708A (en) 2011-12-20
IL164922A0 (en) 2005-12-18
CL2004001251A1 (es) 2005-04-22
PL211340B1 (pl) 2012-05-31
DE60306152T2 (de) 2007-04-26
JP4267569B2 (ja) 2009-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MXPA04011253A (es) (imidazol-1-il-metil)-piridazina como bloqueadores del receptor de n-metil-d-aspartato(nmda).
DE69634045T2 (de) Antithrombotische diamine
US5877190A (en) Substituted biphenyl compounds
KR100932093B1 (ko) 미세소관 형성 저해제로서 유용한 벤조페논 유도체
AU781141B2 (en) Novel use of phenylheteroalkylamine derivatives
MX2008014959A (es) Compuestos y metodos para modular fxr.
AU2003302220A1 (en) Tricyclic steroid hormone nuclear receptor modulators
JPH10504836A (ja) オルト置換芳香族エーテル化合物及び鎮痛のための薬剤組成物中へのこれらの使用
EA012431B1 (ru) Производные пиразола, фармацевтические композиции и их применение
JPS6322079A (ja) 新規なスチリルピラゾ−ル、イソキサゾ−ルおよびその類似体
EP1670757A1 (en) Pyrrole and pyrazole derivatives as potentiators of glutamate receptors
US4168315A (en) Dianisyl thiazole compound, compositions and method of antithrombotic treatment
JPH06306038A (ja) シクロプロピル誘導体リポキシゲナーゼ阻害剤
KR20060086385A (ko) Ｐｐａｒ 활성화제로서 벤조-융합된 화합물
KR20080032155A (ko) 페록시좀 증식제 활성화 수용체 δ 의 활성화제
HU186654B (en) Process for producing new pyridine derivatives, acid additional salts and quaternary salts and pharmaceutical compositions containing them
US4053599A (en) Piperazionalkylpyrrolobenzoxazalkanes
JPH07188226A (ja) ２−（１−ピロリジノ）−置換ベンゾオキサゾール類及び該化合物を含有するロイコトリエン生合成阻害剤
US4737516A (en) Benzothienylallylamines processes for their production and their use as pharmaceuticals
US5541217A (en) 4-arylcyclopenta[c]pyrrole analgesics
AU756333B2 (en) Carboxylic acids and acylsulfonamides, compositions containing such compounds and methods of treatment
US3829422A (en) 1,4-substituted-pyrimidin-2(1h)-ones
KR100763293B1 (ko) 신규 아닐린 유도체, 그의 제조 및 약학 제제로서의 용도
KR20020087942A (ko) 항염증 활성이 있는 신규 이미다졸 유도체
NO862494L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av nye aromatiske forbindelser.

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration
GB Transfer or rights