PT1506190E - (imidazol-1-il-metil)-piridazina como bloqueador do receptor nmda - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

(IMIDAZOIá-l-IL—METIL) —PIRIDAEINA COMO BLOQUEADOR DO

RECEPTOR NMDA A presente invenção diz respeito a compostos de fórmula geral

em que o símbolo A representa um grupo cíclico insubstituído ou substituído; e o símbolo R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior; e aos seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. São especialmente preferidos os compostos em que o grupo cíclico representado pelo símbolo A é um grupo

1

e em que os símbolos R1 - R4 representam, cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo CF3, CHF2, C(CH3)F2, cicloalquilo C3-C6, alcoxi inferior, alquilo inferior, OCF3 ou fenilo; os símbolos R5 - R10 representam, cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior ou CHF2 os símbolos R11 - R16 representam, cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alcoxi inferior ou alquilo inferior; o símbolo R17 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo CHF2; os símbolos R18 - Rz0 representam, cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou alcoxi inferior.

Os seguintes tipos de compostos encontram-se englobados pela presente fórmula geral I: 2

3

1Β5

Os substituintes foram descritos anteriormente.

Os compostos preferidos são os compostos de fórmulas IA1, IA2, IA3, IA4, IA5, IA6, IA7, IA8, IA9, IA10 e IA11.

Os compostos de fórmula geral I e os seus sais distinguem-se por valiosas propriedades terapêuticas. Os compostos de acordo com a presente invenção são bloqueadores selectivos do subtipo do receptor NMDA (N--metil-D-aspartato) que desempenham uma função chave na modulação da actividade neuronal e plasticidade os que os torna peças chave nos processos de mediação subjacentes ao desenvolvimento dos sistema nervoso central (CNS) bem como à aprendizagem e à formação da memória.

Sob condições patológicas de células agudas e crónicas de neurodegeneração a sobreactivação de receptores NMDA constitui um acontecimento chave para desencadear a morte das células neuronais. Os receptores NMDA são compostos por membros de duas famílias subunitárias, designadamente NR-1 (8 variantes de uniões diferentes) e NR-2 (A a D) com origem em genes diferentes. Os membros destas duas famílias 5 subunitárias apresentam uma distribuição distinta em diferentes áreas do cérebro. As combinações heteroméricas de membros de NR-1 com diferentes subunidades NR-2 têm como resultado o facto dos receptores NMDA apresentarem diferentes propriedades farmacêuticas. Indicações terapêuticas possíveis para os bloqueadores específicos do subtipo do receptor NMDA NR-2Í3 incluem formas agudas de neurodegeneração provocadas, por exemplo, por enfarto e trauma cerebral, e formas crónicas de neurodegeneração tais como doenças de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, ALS (esclerose amiotrófica lateral) e neurodegeneração associada com infecções bacterianas ou virais e, além disso, depressão e dor crónica e aguda.

Além disso, a patente de invenção EP 1254661 descreve um processo para prevenir dísquinésias com antagonistas selectivos NMDA e a patente de invenção WO 0285352 descreve a utilidade dos moduladores de NMDA para o tratamento de doenças provocadas por vícios, tais como o deixar de fumar.

Como indicações mais importantes citam-se a doença de Parkinson, dor (neuropática) e enfarto.

Os objectos da presente invenção são os compostos de fórmulas gerais IA ou IB e os seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, a preparação dos compostos de fórmulas gerais Ia ou IB e os seus sais, medicamentos que contêm um composto de fórmula geral IA ou IB ou um seu sal de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, a preparação de tais medicamentos e a utilização dos compostos de fórmulas gerais IA ou IB e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico no controlo ou prevenção de doenças, especialmente de doenças e 6 afecções do tipo referido anteriormente e, respectivamente, para a preparação de medicamentos correspondentes.

Aplicam-se as definições seguintes dos termos gerais utilizados na presente memória descritiva independentemente dos termos em questão para serem sozinhos ou em combinação.

Tal como utilizada na presente memória descritiva, a expressão "alquilo inferior" significa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada que contém entre 1 e 7 átomos de carbono, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo e similares. Os grupos alquilo inferior preferidos contêm entre 1 e 4 átomos de carbono. 0 termo "halogéneo" significa cloro, iodo, flúor e bromo. A expressão "alcoxi inferior" significa um grupo em que o radical alquilo tem os significados definidos antes e o grupo alquilo se encontra ligado através de um átomo de oxigénio. 0 termo "cicloalquilo" significa um anel carbonado com 3 a 6 átomos e prefere-se o grupo ciclopropilo. A expressão "sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico" engloba sais com ácidos inorgânicos e orgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metano- -sulfónico, ácido p-tolueno-sulfóníco e similares 7

Os compostos mais preferidos de acordo com a presente invenção são aqueles em que o símbolo a representa o grupo a) .

Os compostos preferidos específicos, que caem dentro deste grupo são os seguintes: 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-3-(2-metil-imidazol-l-il-metil)--piridazina, 3-(2-metil-imidazol-l-il-metil)-5-(3-trifluorometil-fenil)--piridazina, 5-(3-difluorometil-4-fluoro-fenil)-3-(2-metil-imidazol-l--il-metil)-piridazina, 5-[3-(1,1-difluoro-etil)-fenil]-3-(2-metil-imidazol-l-il--metil)-piridazina, 5-[3-(1,1-difluoro-etil)-4-fluoro-fenil]-3-(2-metil-imida-zol-l-il-metil)-piridazina, 5-[3-(1,1-difluoro-etil)-4-fluoro-fenil]-3-(2-metil-imidazol-l-il-metil) -piridazina, 5-(4-fluoro-3-metil-fenil)-3-(2-metil-imidazol-l-il-metil)--piridazina, 5-(4-cloro-4-metil-fenil)-3-(2-metil-imidazol-l-il-metil)--piridazina, 5-[3-(1,1-difluoro-etil)-5-fluoro-fenil]-3-(2-metil-imida-zol-l-il-metil)-piridazina, 5-(3-difluorometil-4-fluoro-fenil)-3-(2-metil-imidazol-l--iletil)-piridazina ou 5-(3-ciclopropil-4-fluoro-fenil)-3-(2-metil-imidazol-l-il--metil)-piridazina. São ainda preferidos outros compostos, em que o símbolo a representa o grupo d), por exemplo o composto seguinte: 5-benzo[b]tiofen-5-il-3-(2-metil-imidazol-l-il-metil)-pira-dazina. 8

Um outro grupo preferido de compostos é aquele em que o símbolo representa o grupo k) , por exemplo o composto seguinte: 5-(3,4-di-hidro-naftalen-2-il)-3-(2-metí1-imidazol-l-il-me-til)-piridina.

Podem preparar-se os compostos mencionados anteriormente de fórmula geral I de acordo com a presente invenção mediante a) reacção de um composto de fórmula geral a^n5

OH

N

ou

OH com um composto de fórmula geral H para se obter um composto de fórmula geral A.

IA ou

’N I r 18 l N em que o símbolo A representa o grupo a) , b), c) , d) , e) , f) , g) , h) , i) , j) ou k) tal como definido anteriormente e o símbolo R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, ou b) reacção de um composto de fórmula geral CIvxN»

N».. R

iV A

OU

N 'f R \ N IV 8 com um composto de fórmula geral 9

A

V

OU para se obter um composto de fórmula geral

ou

A M

IB em que o simbolo A representa o grupo a), b), c), d), e), f), g) , h) , i) , j) ou k) tal como definido anteriormente e o simbolo R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, e se assim se desejar, conversão do composto de fórmula geral I obtido num sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

No que segue, descreve-se com mais pormenor a preparação dos compostos de fórmulas gerais IA e IB:

De acordo com as variantes do processo, descritas anteriormente, e com os esquemas 1-5, descritos a seguir, pode preparar-se os compostos de fórmulas gerais IB e IB por processos conhecidos, por exemplo os seguintes:

Nos esquemas 1-5 seguintes descrevem-se processos para a preparação dos compostos de fórmula geral IA, a partir de compostos conhecidos, a partir de produtos disponíveis no comércio ou a partir de compostos, que podem ser preparados por uma maneira convencional. 10 A preparação dos compostos de fórmulas gerais IA e IB é ainda descrita com mais pormenor nos exemplos de funcionamento 1 - 73 e nos exemplos 74 - 180.

Esquema 1

H

Rllt

O

NãOH. W>0

POCI3

IX

X

Cl

IV A A partir da 3-cloro-5-metoxi-piridazina (Bryant, R. D.; Kunng, F.-A.; Siuth, M.S. J. Heterocycl. Chem. (1995), 32(5), 1473-6), pode preparar-se o composto de fórmula VII como segue: Aquece-se à temperatura de cerca de 120°C e sob uma pressão de 40 bar de monóxido de carbono durante cerca de 5 horas 3-cloro-5-metoxi-piridazina, dicloreto de bis-(trifenilfosfina)-paládio e trietil-amina em etanol. Arrefece-se a mistura reaccional, filtra-se e concentra-se sob vazio. Retoma-se o resíduo com CH2CI2, lava-se com H20, seca-se sobre Na2S04 e concentra-se sob vazio para se obter o éster etílico do ácido 5-metoxi-piridazina-3-carboxílico (VII) . 11

Dissolve-se o éster etílico do ácido 5-metoxi--piridazina-3-carboxílico em etanol sob atmosfera de árgon. Arrefece-se a mistura reaccional até à temperatura de 0°C e trata-se com NaBH4. Decorridos 10 minutos, aquece-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente, agita-se cerca de 1 hora e trata-se sucessivamente com HC1 e com bicarbonato de sódio saturado para ajustar o pH a 8. Elimina-se o solvente sob vazio e agita-se o resíduo com MeOH. Filtra-se a suspensão e concentra-se o filtrado.

Dissolve-se o (5-metoxi-piridazin-3-il)-metanol (VIII) obtido em MeCl2 sob atmosfera de árgon e adiciona-se uma gota de DMF. Arrefece-se a mistura com um banho de gelo, adiciona-se, gota a gota, cloreto de tionilo e deixa-se aquecer a mistura reaccional até à temperatura ambiente. Decorridos 30 minutos de agitação, arrefece-se a solução cor de laranja até à temperatura de 0°C e adiciona-se, gota a gota, uma solução saturada de NaHCCh. Extrai-se a camada aquosa com MeCl2. Secam-se as camadas orgânicas reunidas sobre Na2S04, filtram-se e concentram-se sob vazio e tratam-se com um imidazole apropriado (III). Aquece-se a mistura reaccional até cerca de 100°C durante 2 horas e arrefece-se então até à temperatura ambiente para se obter a 5-metoxi-3—(imidazol-l-il-metil)-piridazina (IX) correspondente.

Dissolve-se a 5-metoxi-3-(imidazol—il-metil)-piridazi-na (IX) em dioxano e adiciona-se NaOH. Aquece-se a mistura a refluxo durante cerca de 7horas, arrefece-se até à temperatura ambiente e extingue-se com HC1. Ajusta-se o pH até ao valor 8 com uma solução saturada de NaHC03. Elimina--se o solvente sob vazio e retoma-se o resíduo com MeOH. Após filtração, elimina-se o solvente sob vazio e dilui-se com MeOH para se obter a 6-(imidazol-l-il-metil)-lH-pirida-zin-4-ona (X) corresponde. 12

Retoma-se a 6-(imidazol-l-il-metil)-lH-piridazin-4-ona (X) em oxicloreto de fósforo em atmosfera de árgon. Agita--se a mistura à temperatura de 60°C com um banho de óleo durante 1,5 horas. Elimina-se o solvente sob vazio e dissolve-se o resíduo em água com um arrefecimento com gelo. Neutraliza-se a solução com NaHC03 sólido e - extrai-se a camada aquosa com MeCl2 para se obter a 5-cloro-3--(imidazol-l-il-metil)-piridazina (IV A) correspondente.

Pode preparar-se os compostos de fórmula geral IV B de acordo com o esquema anterior a partir de

\

Esquema 2

Pd(PPh3)„ KjCOj em que o símbolo A representa o grupo a), b), c), d), e), f), g) , h) , i) , j) ou k) tal como definido anteriormente e o símbolo R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior. Os compostos preferidos são aqueles em que o símbolo R representa o grupo metilo.

De acordo com o esquema 2, pode preparar-se os compostos de fórmula geral I como segue: 13

Mistura-se a 5-cloro-3-(imidazol-l-il-metil)-piridazi-na (IV A) correspondente, um' ácido borónico correspondente de fórmula geral VI ou de um 4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolano (V), K2C03 e tetraquis-(trifenilfosfina)--paládioe adiciona-se dioxano desgasado. Aquece-se a mistura a refluxo durante cerca de 44 horas e elimina-se o solvente sob vazio. Retoma-se o resíduo com MeCl2, filtra--se e concentra-se o filtrado sob vazio para se obter um composto de fórmula geral IA. composto composto

De acordo com este esquema, pode obter-se um correspondente de fórmula geral IB, utilizando como inicial o composto de fórmula geral

IV B

WN

Esquema 3

em que o símbolo A representa o grupo a), b), c), d), e), f), g), h), i), j) ou k) tal como definido anteriormente.

Pode preparar-se um composto de fórmula geral A-Br, por exemplo como segue: Trata-se à temperatura de 0°C 5-bromo-2-fluorobenzaldeído em CH2C12 com trifluoreto de (dimetilamino)-enxofre. Aquece-se a mistura reaccional a 14 refluxo durante a noite e extingue-se então com uma solução saturada de NaHC03. Extrai-se a fase aquosa com acetato de etilo. Lavam-se as camadas orgânicas reunidas com salmoura, secam-se sobre MgSCq, filtram-se e concentram-se sob vazio para se obter o 4-bromo-2-difluorometil-l-fluoro-benzeno (um composto de fórmula geral A-Br).

Seguindo os processos do esquema 3, podem obter-se os compostos de fórmulas gerais V e VI.

Compostos de fórmula geral V: Suspende-se um composto de fórmula geral A-Br, bis-(pinacolato) de diboro, acetato de potássio e dicloreto de bis-(trifenilfosfina)-paládio em dioxano. Submete-se a suspensão a um luxo de árgon durante 30 minutos e aquece-se a refluxo durante cerca de 12 horas. Arrefece-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente, dilui-se com acetato de etilo, lava-se com salmoura, seca-se sobre Na2S04 e concentra-se sob vazio para se obter um composto correspondente de fórmula geral V.

Compostos de fórmula geral VI: Arrefece-se com um banho de neve carbónica um composto de fórmula geral A-Br, por exemplo uma solução de 3-bromo-l,2-di-hidro-naftaleno (Adamczyk, M.; Watt, D.S.; Netzel, D. A. J. Org. Chem. 1984, 49, 4226-4237) em éter dietílico e adiciona-se uma solução de terc.-butil-lítio mantendo T < 65°C. a esta temperatura prossegue-se a agitação durante 30 minutos e em seguida adiciona-se borato de triisopropilo. Leva-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e trata-se com HC1. Decorridos 15 minutos seca-se a fase orgânica (Na2S04) , evapora-se e precipíta-se com pentano para se obter um composto correspondente de fórmula geral VI. 15

Esquema 4

SOCIj, |A em que o símbolo A representa o grupo a) , b), c) , d), e) , f) , g) , h) , i), j) ou k) tal como definido anteriormente e o símbolo R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior.

De acordo com o esquema 4, pode obter-se um composto de fórmula geral XI por analogia com o processo seguinte:

Mistura-se 3-cloro-5-metoxi-piridazina (Bryant, R. D.; Kunng, F.-A.; South, M. S. J. Heterocycl. Chem. (1995), 32(5), 1473-6.), ácido 3-cloro-4-fluorofenilborónico, Cs2Co3 e complexo e tris-(dibenzilienoacetona)-dipaládio--clorofórmio e adiciona-se uma solução de tri-terc.--butilfosfina em dioxano desgaseifiçado. Aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura de cerca de 90°C durante 22 horas, arrefece-se então até à temperatura ambiente, adiciona-se acetato de etilo, filtra-se o sólido e concentra-se o filtrado sob vazio para se obter a 3 —(3 — -cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxi-piridazina (um composto de fórmula geral XI).

Aquece-se até uma temperatura de cerca de 100°C durante 19 horas e sob atmosfera de árgon o composto de fórmula geral 16 XI, por exemplo a 3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)--5-metoxi-piridazina em HBr. Elimina-se o solvente sob vazio e dissolve-se o sólido resultante em MeOH. Filtra-se a solução turva através de decalite e concentra-se o filtrado para se obter, por exemplo, o bromidrato de 6— (3 — -cloro-4-fluoro-fenil)-pirídazin-4-ol (XII).

Prepara-se o composto de fórmula geral XIII a partir do composto de fórmula geral XII em oxicloreto de fósforo sob atmosfera de árgon. Agita-se a mistura num banho de óleo à temperatura de 60°C durante 1,5 horas. Elimina-se o solvente sob vazio e dissolve-se o resíduo em água arrefecendo com o banho de gelo. Neutraliza-se a solução com NaHCCb e extrai-se a camada aquosa com MeCÍ2. Seca-se os extractos reunidos sobre Na2S04, filtra-se e elimina-se o solvente sob vazio para se obter um composto de fórmula geral XIII.

Trata-se este composto de fórmula geral XIII e dicloreto de bis-(trifenilfosfina)-paládio(II) com uma solução de tributil-metoximetoximetil-estanano (Sawyer J. S.; Kucerovy A.; Macdonald T. L.; McGarvey G. J. J. Ãm. Chem. Soc. (1988), 110, 842-853) em DMF. Aquece-se a mistura até uma temperatura de cerca de 100°C durante 4 horas, arrefece-se em seguida até à temperatura ambiente e adiciona-se uma solução saturada de KF. Agita-se a mistura durante 30 minutos à temperatura ambiente e adiciona-se acetato de etilo e água. Filtra-se a mistura e extrai-se. Secam-se os extractos reunidos sobre Na2S04, filtram-se e elimina-se o solvente sob vazio para se obter um composto de fórmula geral XIV.

Dissolve-se o composto obtido em dioxano e trata-se com HC1. Aquece-se a mistura reaccional a refluxo durante 1,5 horas e arrefece-se então até à temperatura ambiente. Adicionam-se água e acetato de etilo. Extrai-se a camada 17 aquosa com acetato de etilo. Secam-se as camadas orgânicas reunidas sobre Na2S04, filtra-se e concentra-se sob vazio para se obter um composto de fórmula geral IIA, que se trata em seguida com um composto de fórmula geral III no seio de cloreto de tionilo para se obter um composto correspondente de fórmula geral IA.

De acordo com o esquema 4, pode preparar-se um composto de fórmula geral IB a partir do composto de fórmula geral

Esquema 5

em que os símbolos R1, R3 e R4 têm os significados definidos antes.

Pode preparar-se um composto de fórmula geral XV como segue: A uma suspensão de brometo de (metil)-trifenil- -fosfónio em THF adiciona-se, à temperatura de -78°C, BuLí e um bromo-benzaldeído correspondente. Agita-se a mistura reaccional durante cerca de 18 horas à temperatura ambiente. 18

Após processamento e purificação mediante cromatografia obtém-se um composto de fórmula geral XV.

Suspende-se em dioxano o composto de fórmula geral XV, bis-(pinacolato)-diboro, acetato de potássio e dicloreto de bis-(trifenilfosfina)-paládio. Submete-se a suspensão a um refluxo de árgon durante 30 minutos e aquece-se a refluxo durante 12 horas. Arrefece-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente, dilui-se com acetato de etilo, lava--se com salmoura, seca-se sobre Na2S04 e concentra-se sob vazio para se obter um composto de fórmula geral XVI. A uma solução correspondente de 4,4,5,5-tetrametil-2-(3-vinil--fenil)-[1,3,2]dioxaborolano (XVI) em tolueno adiciona-se uma solução de dietilzinco e diidometano. Agita-se a mistura reaccional durante 1 hora à temperatura ambiente e aquece-se em seguida a refluxo durante 3 horas. Despeja-se a mistura reaccional sobre uma solução saturada de NH4C1 e extrai-se com acetato de etilo. Lavam-se as camadas orgânicas reunidas com salmoura, secam-se sobre MgS04, filtram-se e concentram-se para se obter um composto ciclopropilo substituído correspondente de fórmula geral XVII.

Podem preparar-se os sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico de acordo com processos que são conhecidos de per si e são familiares para qualquer perito na especialidade. Os sais de adição de ácido dos compostos de fórmulas gerais IA ou IB são especialmente apropriados para utilização farmacêutica.

Conforme se mencionou anteriormente, os compostos de fórmulas gerais IA e IB e os seus sais de adição de ácido utilizáveis sob o ponto de vista farmacêutico possuem valiosas propriedades farmacodinâmicas. Eles constituem bloqueadores selectivos do subtipo 2B do receptor NMDA, que 19 desempenham uma função chave na modulação da actividade neuronal e plasticidade o que os torna peças chave nos processos de mediação subjacentes ao desenvolvimento do sistema nervoso central (CNS) bem como à aprendizagem e à formação da memória.

Investigaram-se os compostos de acordo com o ensaio indicado a seguir. Método de ensaio

Ligação de 3H-Ro 25-6981 (Ro 25-6981 é o [R-(R*,S*)]-a-(4--hidroxi-fenil)-p-metil-4-(fenil-metil)-1-piperidina-propa-nol)

Utilizaram-se ratos albinos machos Fullinsdorf com o peso compreendido entre 150 e 200 g. Prepararam-se membranas mediante homogeneização do cérebro completo menos o cerebelo e a medula oblongada com um Polytron (10.000 rpm, 30 segundos), em 25 volumes de um tampão de Tris-HCl 50 mM, EDTA 10 mM, pH 7. Centrifugou-se o homogeneizado a 48 000 durante 10 minutos à temperatura de 4°C. Suspendeu--se o grânulo utilizando o Polytron no mesmo volume de tampão e incubou-se o homogeneizado à temperatura de 37°C durante 10 minutos. Após centrifugação homogeneizou-se o grânulo no mesmo tampão e congelou-se à temperatura de -80°C durante pelo menos 16 horas mas não mais do que 10 dias. Para o ensaio de ligação descongelou-se o homogeneizado à temperatura de 37°C, centrifugou-se e lavou-se o grânulo três vezes conforme anteriormente num tampão frio de Tris-HCl 5 mM, pH 7,4. Voltou a suspender-se o grânulo final no mesmo tampão e utilizou-se numa concentração final de 200 mg de proteina/ml. 20

Realizaram-se experiências de ligação de 3H-Ro 25-6981 utilizando um tampão de Tris-HCl 50 mM, pH 7,4. Para as experiências de deslocamento utilizou-se 5 nM de 3H-Ro 25-6981 e mediu-se a ligação não especifica utilizando 10 mM de tetra-hidroisoquinolina e habitualmente ela conta para 10% do total. O tempo de incubação foi de 2 horas à temperatura de 4°C e interrompeu-se o ensaio mediante filtração sobre filtros de fibra de vidro Whatmann GF/B (Unifilter-96, Packard, Zurique, Suíça). Lavaram-se os filtros 5 vezes com um tampão frio. Contou-se a radioactividade num filtro num contador de cintilação de microplacas Packard Top-count após a adição de 40 mL de microscint 40 (Canberra Packard S.A., Zurique, Suíça).

Mediram-se os efeitos dos compostos utilizando um mínimo de 8 concentrações e repetiu-se pelo menos uma vez. Analisaram-se os valores normalizados reunidos utilizando o programa de cálculo de regressão não linear que proporciona a CI50 com os seus limites de confiança de 95% relativos superior e inferior. A CI5o (μΜ) os compostos preferidos de fórmula geral I, ensaiados de acordo com o processo descrito anteriormente, é de < 0,1 μΜ. 21

Exemplos de sais compostos são:

Exemplo-N.° CI50 (μΜ) Exemplo-N.° Ciso (μΜ) 1 0, 021 31 0, 031 3 0, 038 34 0,068 4 0, 027 35 0, 025 6 0, 017 36 0,077 9 0, 034 38 0,054 11 0, 029 39 0, 024 12 0, 022 41 0, 041 13 0,011 42 0,048 14 0, 02 45 0,057 15 0,016 48 0,035 16 0,01 49 0, 034 24 0, 047 50 0, 029 25 0, 058 52 0, 026 26 0, 012 58 0,037 27 0,044 68 0,027 30 0,007

Os compostos de fórmulas gerais IA e IB e os seus sais, tal como descritos anteriormente, podem ser incorporados em formas de dosagem farmacêuticas convencionais, por exemplo, para aplicação oral ou parentérica com os materiais adjuvantes farmacêuticos habituais, por exemplo, materiais veiculares inertes orgânicos ou inorgânicos, tais como, água, gelatina, lactose, amido, estearato de magnésio, talco, óleos vegetais, gomas, polialquileno-glicóis e similares. As preparações farmacêuticas podem ser utilizadas sob uma forma sólida, por exemplo, sob a forma de comprimidos, supositórios, cápsulas ou sob forma liquida, por exemplo, sob a forma de soluções, suspensões ou emulsões. Podem adicionar-se materiais adjuvantes farmacêuticos e incluem conservantes, estabilizantes, agentes molhantes ou emulsionantes, sais para variar a pressão osmótica ou para actuar como tampões. As preparações farmacêuticas podem conter igualmente outras substâncias terapeuticamente activas. A dosagem pode variar entre limites afastados e será, como é evidente, ajustado aos requisitos individuais em cada caso particular. No caso da administração por via oral a 22 dosagem encontra-se compreendida na gama entre cerca de 0,1 mg por dosagem e cerca de 1000 mg por dia de um composto de fórmula geral I muito embora o limite superior possa ser igualmente excedido quando isto for considerado indicado.

Os exemplos seguintes ilustram a presente invenção com mais pormenor. No entanto, eles não devem ser considerados como limitativos de qualquer modo do seu âmbito. Todas as temperaturas são expressas em graus Celsius.

Exemplo 1

Cloridrato de 5-(3-cloro-4-fluor-fenil)-3-(2-metil-imida-zol-1-il-metil)-piridazina

Misturaram-se 5-cloro-3-(2-metil-imidazol-l-il-metil)-piridazina (0,07 g, 0,34 mmol), ácido 3-cloro-4-fluorofenilborónico (0,076 g, 0,44 mmol), K2C03 (0,09 g, 0,67 mmol) e tetraquis-(trifenilfosfina)-paládio (0,04 g, 0,034 mmol) e adicionou-se 1,4 ml de dioxano desgasado. Arrefeceu-se a mistura reaccional a refluxo durante 44 horas e eliminou-se o solvente sob vazio. Retomou-se o resíduo com MeCl2, filtrou-se e concentrou-se o filtrado sob vazio. Cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica (CHaClo-MeOH 98:02) para se obter uma espuma de cor branca que se dissolveu em MeOH (2 ml) . Adicionou-se HCl-Et20 para se o cloridrato de 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-3-(2-metil- -imidazol-l-il-metil)-piridazina (0,1 g, 77%) sob a forma de um sólido de cor branco sujo, EM: m/e = 302,7 (M+).

Seguindo o processo geral descrito no Exemplo 1, prepararam-se os compostos dos Exemplos 2 a 67. 23

Exemplo 2

Cloridrato da 3-(2-metil-imidazol-l-il-metil)-5-(3-trifluo- rometil-fenil)-piridazina

Preparou-se o composto do título, EM: m/e = 319,4 (M+H+) , a partir do ácido trifluorometilbenzenoborónico (disponível no comércio) e da 5-cloro-3-(2-metil-imidazol--1-il-metil)-piridazina.

Exemplo 3

Cloridrato da 5-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-3-(2- -metil-imidazol-l-il-metil)-piridazina

Preparou-se o composto do título, EM: m/e = 337,2 (M+H+) , a partir do 2-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)--4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano e da 5-cloro-3-(2--metil-imidazol-l-il-metil)-piridazina.

Exemplo 4

Cloridrato da 5-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-(2- -metil-imidazol-l-il-metil)-piridazina

Preparou-se o composto do título, EM: m/e = 353,3 (M+H+) , a partir do 2-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)--4,4,5,5-tetrametil-fl,3,2]dioxaborolano e da 5-cloro-3-(2--metil-imidazol-l-il-metil)-piridazina. 24

Exemplo 5

Cloridrato da 5-(4-cloro~3~fluoro-fenil)-3-(2-metil-imida-zol-l-il-metil)-piridazina

Preparou-se o composto do título, EM: m/e = 303,3 (M+H+) , a partir do 2-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-4,4,5,5- -tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano e da 5-cloro-3-(2-metil--imidazol-l-il-metil)-piridazina.

Exemplo 6

Cloridrato da 5-(3-difluorometil-4-fluoro-fenil)-3-(2-me-til-imidazol-l-il-metil)-piridazina

Preparou-se o composto do título, EM: m/e = 319,4 (M+H+) , a partir do 2-(3-difluorometil-4-fluoro-fenil)-4,4, 5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano e da 5-cloro-3-(2-me-til-imidazol-l-il-metil)-piridazina.

Exemplo 7

Cloridrato da 5-(3-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-(2-me-til-iiaidazol-l-il-metil) -piridazina

Preparou-se o composto do título, EM: m/e = 337,2 (M+H+) , a partir do 2-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)- -4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano e da 5-cloro-3-(2--metil-imidazol-l-il-metil)-piridazina. 25

Exemplo 8

Cloridrato da 3-(2-metil-imidazol-l-il-metil)-5-fenil-piri-dazina

Preparou-se o composto do título, EM: m/e = 251,2 (M+Hf) , a partir do ácido fenilborónico e da 5-cloro-3~(2--metil-imidazol-l-il-metil)-piridazina.

Exemplo 9

Cloridrato da 5-[3-(1,1-Difluoro-etil)-fenil]-3-(2-metil--imidazol-l-il-metil)-piridazina

Preparou-se o composto do título, EM: m/e = 315,4 (M+H+) , a partir do 2-[3-(1,1-difluoro-etil)-fenil]-4,4,5, 5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano e da 5-cloro-3-(2-metil--imídazol-l-il-metil)-piridazina.

Exemplo 10

Cloridrato da 5- (4-cloro-fenil)-3-(2-metil-imidazol-l-il--metil)-piridazina

Preparou-se o composto do título, EM: m/e = 285,2 (M+lT) , a partir do clorofenilborónico (disponível no comércio) e da 5-cloro-3-(2-metil-imidazol-l-il-metil)-piridazina.

Exemplo 11

Cloridrato da 5-[3-(1,1-difluoro-etil)-4-fluoro-fenil]-3--(2-metil-imidazol-l-il-metil)-piridazina 26

Preparou-se o composto do titulo, EM: m/e = 333,3 (M+H+) , a partir do 2-[3-[1,1-difluoroetil)-4-fluoro-fe-nil]-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano e da 5-cloro--3-(2-metil-imidazol-l-il-metil)-piridazina.

Exemplo 12

Cloridrato da 3-(2-metil-imidazol-l-il-metil)-5-naftalen-2--il-piridazina

Preparou-se o composto do titulo, EM: m/e = 301,3 (M+H+) , a partir do ácido naftilborónico e da 5-cloro-3-(2--metil-imidazol-l-il-metil)-piridazina.

Exemplo 13

Cloridrato da 5-(3,4-dicloro-fenil)-3-(2-metil-imidazol-l--il-metil)-piridazina

Preparou-se o composto do titulo, EM: m/e = 319,2 (M+) , a partir do ácido 3,4-diclorofenilborónico e da 5-cloro-3-(2-metil-imidazol-l-il-metil)-piridazina.

Exemplo 14

Cloridrato da 5-(3-ciclopropil-fenil)-3-(2-metíl-imidazol--1-il-metil)-piridazina

Preparou-se o composto do titulo, EM: m/e = 291,3 (M+H+) , a partir do 2-(3-ciclopropil-fenil)-4,4,5,5-tetra-metil-[1,3,2]dioxaborolano e da 5-cloro-3-(2-metil-imida-zol-1-il-metil)-piridazina. 27

Exemplo 15

Cloridrato da 5-benzo[b]tiofen-5-il-3-(2-metil-imidazol-l--il-metil)-piridazina

Preparou-se o composto do título, EM: m/e = 307,3 (M+H+) , a partir do 2-benzo[b]tiofen-5-il-4,4,5,5-tetrame-til-[1,3,2]dioxaborolano e da 5-cloro-3-(2-metil-imidazol--1-il-metil)-piridazina.

Exemplo 16

Cloridrato da 5-(4-fluoro-3-metil-fenil)-3-(2-metil-imida-zol-l-il-metil)-piridazina

Preparou-se o composto do título, EM: m/e = 283,1 (M+H+) , a partir do ácido 4-fluoro-metilfenilborónico (disponível no comércio) e da 5-cloro-3-(2-metil-imidazol--1-il-metil)-piridazina.

Exemplo 17

Cloridrato da 5-(4-metoxi-fenil)-3-(2-metil-imidazol-l-il--metil)-piridazina

Preparou-se o composto do título, EM: m/e = 281,2 (M+H+) , a partir do ácido 4-metoxibenzenoborónico e da 5--cloro-3-(2-metil-imidazol-l-il-metil)-piridazina.

Exemplo 18

Cloridrato da 3-(2-metil-imidazol-l-il-metil)-5-p-tolil--piridazina 28

Preparou-se o composto do título, EM: m/e = 265,3 (M+H+) , a partir do ácido p-tolilborónico e da 5-cloro-3--(2-metil-imidazol-l-il-metil)-piridazina.

Exemplo 19

Cloridrato da 5-(2-cloro-fenil)-3-(2-metil-imidazol-l-il- -metil)-piridazina

Preparou-se o composto do título, EM: m/e = 285,2 (M+H+) , a partir do ácido 2-clorofenilborónico e da 5--cloro-3-(2-me-til-imidazol-l-il-metil)-piridazina.

Exemplo 20

Cloridrato da 5-(3-cloro-fenil)-3-(2-metil-imidazol-l-il- -metil)-piridazina

Preparou-se o composto do título, EM: m/e = 319,4 (M+H+) , a partir do 2-(3-difluorometil-4-fluoro-fenil)-4,4, 5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano e da 5-cloro-3-(2-me-til-imidazol-l-il-metil) -piridazina.

Exemplo 21

Cloridrato da 5-(3,4-difluoro-fenil)-3-(2-metil-imidazol-l--il-metil)-piridazina

Preparou-se o composto do título, EM: m/e = 287,2 (M+H+) , a partir do ácido 3,4-difluorobenzenoborónico e da 5-cloro-3-(2-metil-imidazol-l-il-metil)-piridazina. 29

Exemplo 22

Cloridrato da 5-(3,5-dicloro-fenil)-3-(2-metí1-imidazol-l--il-metil)-piridazina

Preparou-se o composto do título, EM: m/e = 319,3 (M+H+) , a partir do ácido diclorobenzenoborónico e da 5--cloro-3-(2-metil-imidazol-l-il-metil)-piridazina.

Exemplo 23

Cloridrato da 5-benzo[b]tiofen-2-il-3-{2-metil-imidazol-l--íl-metil)-piridazina

Preparou-se o composto do título, EM: m/e = 307,3 (M+H+) , a partir do ácido benzo[b]tiofeno-2-borónico e da 5-cloro-3-(2-metil-imidazol-l-il-metil)-piridazina.

Exemplo 24

Cloridrato da 5-(3-difluorometil-5-fluoro-fenil)-3-(2-me-til-imidazol-l-il-metil)-piridazina

Preparou-se o composto do título, EM: m/e = 319,3 (M+H+) , a partir do 2-(3-difluorometil-5-fluoro-fenil)-4,4, 5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano e da 5-cloro-3-(2-me-tii-imidazol-l-í1-meti1)-piridazina.

Exemplo 25

Cloridrato da 5-(3-difluorometil-fenil)-3-(2-metil-imida-zol-1-il-metil)-piridazina 30 EM: m/e

Preparou-se o composto do título, EM: m/e = 301,3 (M+H+) , a partir do 2-{3-difluorometil-fenil)-4,4,5,5-te-trametil-[1,3,2]dioxaborolano e da 5-cloro-3-(2-metil-imi-dazol-l-il-metil)-piridazina.

Exemplo 26

Cloridrato da 5-(4-cloro--3-difluorometil-fenil)-3-(2-me-til-imidazol-l-il-metil)-piridazina

Preparou-se o composto do título, EM: m/e = 335,3 (M+H+) , a partir do 2-(4-cloro-3-difluorometil-fenil)-4,4, 5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano e da 5-cloro-3-(2-me-til-imidazol-l-il-metil)-piridazina.

Exemplo 27

Cloridrato da 6-metoxi-naftalen-2-il)-3-(2-metil-imidazol--1-il-metil)-piridazina

Preparou-se o composto do título, EM: m/e = 331,4 (M+H+) , a partir do 2-(6-metoxi-naftalen-2-il)-4,4,5,5-te-trametil-[1,3,2]dioxaborolano e da 5-cloro-3-(2~metil-imi-dazol-l-il-metil)-piridazina.

Exemplo 28

Cloridrato da 5-(6-difluorometil-naftalen-2-il)-3-(2-me-til-imidazol-l-il-metil)-piridazina

Preparou-se o composto do título, EM: m/e = 351,4 (M+H+) , a partir do 2-(6-difluorometil-naftalen-2-il)-4,4, 5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano e da 5-cloro-3-(2-me-til-imidazol-l-il-metil)-piridazina. 31

Exemplo 29

Cloridrato da 3-(2-metil-imidazol-l-i1-metil)-5-(3-trifluo-rometoxi-fenil)-piridazina

Preparou-se o composto do título, EM: m/e = 335,3 (M+H+) , a partir do ácido 3-(trifluorometoxi)-fenilborónico e da 5-cloro-3-(2-metil-imidazol-1-il-metil)-piridazina.

Exemplo 30

Cloridrato da 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-3-(2-metil-imida-zol-1-il-metil)-piridazina

Preparou-se o composto do título, EM: m/e = 299,3 (M+H+) , a partir do 2-(4-cloro-3-metil-fenil)-4,4,5,5-te-trametil-[1,3,2]dioxaborolano e da 5-cloro-3-(2-metil-imi-dazol-l-il-metil)-piridazina.

Exemplo 31

Cloridrato da 5- [3-(1,1-difluoro-3til)-5-fluoro-fenil]-3--(2-metil-imidazol-l-il-metil)-piridazina

Preparou-se o composto do título, EM: m/e = 333,3 (M+H+) , a partir do 2-[3-(1,1-difluoro-etil)-5-fluoro-fe nil)-4 , 4 , 5, 5-tetrametil-[ 1, 3, 2 ] dioxaborolano e da 5-cloro--3-(2-metil-imidazol-l-il-metil)-piridazina.

Exemplo 32

Cloridrato da 5-(5-difluorometil-tiofen-3-il)-3-(2-metil--imidazol-l-il-metil)-piridazina 32

Preparou-se o composto do título, EM: m/e = 307,2 (M+H+) , a partir do 2-(5-difluorometil-tiofen-3-il)-4,4, 5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano e da 5-cloro-3-(2-me-til-imidazol-l-il-metil)-piridazina.

Exemplo 33

Cloridrato da 5-bifenil-4-ί1-3-(2-metil-imidazol-l-il-me-til)-piridazina

Preparou-se o composto do título, EM: m/e = 327,4 (M+H+) , a partir do ácido 4-bifenilborónico e da 5-cloro-3--(2-metil-imidazol-l-il-metí1)-piridazina.

Exemplo 34

Cloridrato da 5-(3-terc.-butil-fenil)-3-(2-metil-imidazol--1-il-metil)-piridazina

Preparou-se o composto do título, EM: m/e = 307,3 (M+H+) , a partir do 2-(3-terc.-butil-fenil)-4,4,5,5-tetra-metil-[1,3,2]dioxaborolano e da 5-cloro-3-(2-metil-imida-zol-1-il-metil)-piridazina.

Exemplo 35

Cloridrato da 3-(2-metil-imidazol-l-il-metil)-5-naftalen-l- -il-piridazina

Preparou-se o composto do título, EM: m/e = 301,3 (M+H+) , a partir do ácido 1-naftilborónico e da 5-cloro-3--(2-me-til-imidazol-l-il-metil)-piridazina. 33

Exemplo 36

Cloridrato da 5-(5-metoxi-naftalen-l-il)-3-(2-metil-imida-zol-l-il-metil)-piridazina

Preparou-se o composto do título, EM: m/e = 331,4 (M+H+) , a partir do 2-<5-metoxi-naftalen-l-il)-4,4,5,5-te-trametil-[1,3,2]dioxaborolano e da 5-cloro-3-(2-metíl-ími-dazol-l-il-metil)-piridazina.

Exemplo 37

Cloridrato da 5-bifenil-3-il-3-(2-metil-imidazol-l-il-me- til)-piridazina

Preparou-se o composto do título, EM: m/e = 327,3 (M+H+) , a partir do ácido 3-bifenilboróníco e da 5-cloro-3~ -(2-metil-imidazol-l-il-metil)-piridazina.

Exemplo 38

Cloridrato da 5-{3-metoxi-5-trifluorometil-fenil)-3~(2-metil-imidazol-l-il-metil )-piridazina

Preparou-se o composto do título, EM: m/e = 349,4 (M+H+) , a partir do 2-(3-metoxi-trifluorometil-fenil)-4,4, 5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano e da 5-cloro-3-(2-me-til-imidazol-l-íl-meti1)-piridazina.

Exemplo 39

Cloridrato da 5-[4-cloro-(3-i,1-difluoro-etil)-fenil-3-(2--metil-imidazol-l-i1-metil)-piridazina 34

Preparou-se o composto do titulo, EM: m/e - 349,4 (M+fT) , a partir do 2-[4-cloro-3-(1,1-difluoro-etil)-fe-nil]- 4.4.5.5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano e da 5-cloro--3-(2-metil-imidazol-l-il-metil)-piridazina.

Exemplo 40

Cloridrato da 5-(7-difluorometil-naftalen-2-il)-3-(2-metil--imidazol-l-il-metil)-piridazina

Preparou-se o composto do título, EM: m/e = 351,3 (M+H+) , a partir do 2-(7-difluorometil-naftalen-2-il)-4,4, 5.5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano e da 5-cloro-3-(2-me-til-imidazol-l-il-metil)-piridazina.

Exemplo 41

Cloridrato da 5-(4-cloro-3-metoxi-fen.il)-3-(2-metil-imida- zol-l-il-metil)-piridazina

Preparou-se o composto do título, EM: m/e = 315,3 (M+H+) , a partir do 2-(4-cloro-metoxi-fenil)-4,4,5,5-tetra-metil-[1,3,2]dioxaborolano e da 5-cloro-3-(2-metil-imida-zol-1-il-metil)-piridazina.

Exemplo 42

Cloridrato da 5-(3-isopropil-fenil)-3-(2-metil-imidazol-l--il-metil)-piridazina

Preparou-se o composto do título, EM: m/e = 293,3 (M+H+) , a partir do 2-(3-isopropil-fenil)-4,4,5,5-tetrame-til-[1,3,2]dioxaborolano e da 5-cloro-3-(2-metil-imidazol--1-il-metil)-piridazina. 35

Exemplo 43

Cloridrato da 5-(7-etoxi-naftalen-2-il)-3-(2-metil-imida-zol-1-il-metil)-piridazina

Preparou-se o composto do titulo, EM: m/e = 345,4 (M+H+) , a partir do 2-(7-etoxi-naftalen-2-il)-4,4,5,5-te-trametil-[1,3,2]dioxaborolano e da 5-cloro-3-(2-metil-imi-dazol-l-il-metil)-piridazina.

Exemplo 44

Cloridrato da 5-(4-metoxi-naftalen-l-il)-3-(2-metil-imida-zol-l-il-metil)-piridazina

Preparou-se o composto do titulo, EM: m/e = 331,3 (M+H+) , a partir do 2-(4-metoxi-naftalen-l-il)-4,4,5,5-te-trametil-[1,3,2]dioxaborolano e da 5-cloro-3-(2-metxl-imi-dazol-l-il-metil)-piridazina.

Exemplo 45

Cloridrato da 5-acenaften-5-il-3-(2-metil-imidazol-l-il- -metil)-piridazina

Preparou-se o composto do titulo, EM: m/e = 327,3 (M+H+) , a partir do 2-acenaften-5-il~4,4,5,5-tetrametil--[1,3,2]dioxaborolano e da 5-cloro-3-(2-metil-imidazol-l--il-metil)-piridazina.

Exemplo 46

Cloridrato da 3-(2-metil-imidazol-l-il-metil)-5-(2-metil--naftalen-l-il)-piridazina 36

Preparou-se o composto do titulo, EM (M+H+) , a partir do 4,4,5,5-tetrametí1-2-(2--1-il)-[1,3,2]dioxaborolano e da 5-cloro-3-zol-l-il-metil)-piridazina.

Exemplo 47

Cloridrato da 5-(2-metoxi-naftalen-l-il)-3-zol-l-il-metil)-piridazina

Preparou-se o composto do titulo, EM (M+H+) , a partir do 2-(2-metoxi-naftalen-l-trametil-[1,3,2]dioxaborolano e da 5-cloro-dazol-l-il-metil)-piridazina.

Exemplo 48

Cloridrato da 5-(7-metoxi-naftalen-2-il)-3-zol-l-il-metil)-piridazina

Preparou-se o composto do titulo, EM (M+H+) , a partir do 2-(7-metoxi-naftalen-2-trametil-[1,3,2]dioxaborolano e da 5-cloro-dazol-l-il-metil)-piridazina.

Exemplo 49

Cloridrato da 5- (3-metoxi-naftalen-l-il)-3-zol-l-il-metil)-piridazina

Preparou-se o composto do titulo, EM: (M+H+) , a partir do 2-(3-metoxi-naftalen-l-trametil-[1,3,2]dioxaborolano e da 5-cloro-dazol-l-il-metil)-piridazina. : rn/e = 315,3 -metil-naftalen- (2-metil-imida- - (2-metil-imida- : m/e = 331,3 il)-4,4,5,5-te- -3-(2-metil-imi- (2 —meti1—imida- m/e = 331,3 il)-4,4,5,5-te-3-(2-metil-imi- (2-metil-ímida- m/e = 331,3 il) -4,4,5,5-te-3-(2-metil-imi- 37

Exemplo 50

Cloridrato da 5-(4-fluoro-naftalen-l-il)-3-(2-metil-imida-zol-l-il-metil)-piridazina

Preparou-se o composto do título, EM: m/e = 319,3 (M+H+) , a partir do 2-(4-fluoro-naftalen-l-il)-4,4,5,5-te-trametil-[1,3,2]dioxaborolano e da 5-cloro-3-(2-metil-imi-dazol-l-il-metil)-piridazina.

Exemplo 51

Cloridrato da 5-(3-difluorometil-4-fluoro-fenil)-3-imida-zol- 1-il-metil)-piridazina

Preparou-se o composto do título, EM: m/e - 305,2 (M+H+) , a partir do 2-(3-difluorometil-4-fluoro-fenil)- 4, 4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano e da 5-cloro-3-imida-zol-l-il-metil-piridazina.

Exemplo 52

Cloridrato da 5-(3-difluorometil-4-fluoro-fenil)-3-(2-etil--imidazol-l-iletil)-piridazina

Preparou-se o composto do título, EM: m/e = 333,3 (M+H+) , a partir do 2-(3-difluorometil-4-fluoro-fenil)--4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano e da 5-clcro-3-(2--etii-imidazol-l-iletil)-piridazina.

Exemplo 53

Cloridrato da 5-(7-metoxi-naftalen-l-il)-3-(2-metil-imida-zol-l-il-metil)-piridazina 38

Preparou-se o composto do título, EM: m/e = 331,4 (M+H+) , a partir do 2-(7-metoxi-naftalen~l~il)-4,4,5,5-te-trametil-[1,3,2]díoxaborolano e da 5-cloro-3-(2-metil-imi-dazol-l-il-metil)-piridazina.

Exemplo 54

Cloridrato da 5-( β-metoxi-naftalen-l-il)-3-(2-metil-imida-zol-l-il-metil)-piridazina

Preparou-se o composto do título, EM: m/e = 331,4 (M+H+) , a partir do 2-(6-metoxi-naftalen-l-il)-4,4,5,5-te-trametil-[1,3,2]díoxaborolano e da 5-cloro-3-(2-metil-imi-dazol-l-il-metil)-piridazina.

Exemplo 55

Cloridrato da 3-(2-metil-imidazol-l-il-metil)-5-(4-metil- -naftalen-2-il)-piridazina

Preparou-se o composto do título, EM: m/e = 351,8 (M+H+) , a partir do 4,4,5,5-tetrametil-2-(4-metil-naftalen--2-il)-[1,3,2]díoxaborolano e da 5-cloro-3-(2-metil-imidazol-l-il-metil) -piridazina.

Exemplo 56

Cloridrato da 5- (5-metoxi-naftalen-2-il)-3-(2-metil-imida-zol-l-il-metil)-piridazina

Preparou-se o composto do título, EM: m/e = 331,4 (M+H+) , a partir do 2-(5-metoxi-naftalen-l-il)-4,4,5,5-te-trametil-[1,3,2]díoxaborolano e da 5-cloro-3-(2-metil-imi-dazol-l-il-metil)-piridazina. 39

Exemplo 57

Cloridrato da 5-(1-metoxi-naftalen-l-il)-3-(2-metil-imida-zol-l-il-metil)-piridazina

Preparou-se o composto do título, EM: m/e = 331,4 (M+H+) , a partir do 2-(l-metoxi-naftalen-l-il)-4,4,5/5-te-trametil-[1,3,2]dioxaborolano e da 5-cloro-3-(2-metil-imi-dazol-l-il-metil)-piridazina.

Exemplo 58

Cloridrato da 5-(2-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-3-(2-metil-imidazol-l-il-metil)-piridazina

Preparou-se o composto do título, EM: m/e = 337,4 (M+H+) , a partir do 2-(2-fluoro-3-trifluorometil-fenil)--4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano e da 5-cloro-3-(2- -metil-imidazol-l-il-metil)-piridazina.

Exemplo 59

Cloridrato da 3-(2-metil-imidazol-l-íl-metilj-5-(4-metil--naftalen-l-il)-piridazina

Preparou-se o composto do título, EM: m/e = 351,9 (M+H+) , a partir do 4,4,5, 5-tetrametil-2~(4-metil-naftalen--1-il)-[1,3,2]dioxaborolano e da 5-cloro-3-(2-metil-imida-zol-l-il-metil)-piridazina.

Exemplo 60 3-(2-Metil-imidazol-l-ilmetil)-5-fenantren-9-il-piridazina 40

Preparou-se composto do título, EM: m/e 351, 4 (M+H+) , a partir do 4,4,5,5-tetrametil-2-fenantren-9-il-- [ 1,3,2]dioxaborolano e da 5-cloro-3-(2-metil-imidazol-l--il-metil)-piridazina.

Exemplo 61 5- (3-Ciclopropil-5-fluoro-fenil)-3-(2-metil-imidazol-1-il--metil)-piridazina

Preparou-se o composto do título a partir do 2—(3— -ciclopropil-5-fluoro-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-f1,3,2]dioxaborolano e da 5-cloro-3-(2-metil-imidazol-l-il-metil)--piridazina. (RMN XH (300MHz, CDC13) δ = 9,38 (s, 1H), 6,80- 7,55 (m, 6H), 5,50 (s, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,92-2,02 (m, 1H), 1,02-1,14 (m, 2H), 0,68-0,78 (m, 2H)).

Exemplo 62 5- (3-Ciclopropil-4-fluoro-fenil)-3-(2-metil-imidazol-l-il--metil)-piridazina

Preparou-se o composto do título, EM: m/e = 309,4 (M+H+) , a partir do 2-(3-ciclopropil-4-fluoro-fenil)-4,4,5, 5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano e da 5-cloro-3-(2-metil--imidazol-l-il-metil)-piridazina.

Exemplo 63 5-(7-Fluoro-naftalen-2-il)-3-(2-metil-imidazol-l-il-metil)--piridazina 41

Preparou-se o composto do titulo, EM: m/e = 319 (M+H+) , a partir do ácido 7-fluoro-naftaleno-2-borónico e da 5-cloro-3-(2-metil-imi-dazol-l-il-metil)-piridazina.

Exemplo 64 5-(5-Fluoro-naftalen-2-il)-3-(2-metil-imidazol-l-il-metil)--piridazina

Preparou-se o composto do título, EM: m/e = 319,4 (M+H+) , a partir do ácido 5-fluoro-naftaleno-2-borónico e da 5-cloro-3-(2-metil-imidazol-l-il-metil)-piridazina.

Exemplo 65 5-(8-Fluoro-naftalen-2-il)-3-(2-metil-imidazol-l-il-metil)- -piridazina

Preparou-se o composto do título, EM: m/e = 319 (M+H+) , a partir do ácido 8-fluoro-naftaleno-2-borónico e da 5-cloro-3-(2-metil-imidazol-l-il-metil)-piridazina.

Exemplo 66

Cloridrato da 5-indan-5-il-3-(2-metil-imidazol-l-il-metil)--piridazina

Preparou-se o composto do título, EM: m/e = 291,3 (M+H+) , a partir do ácido (2,3-di-hidro-lH-inden-5-il)-bo-rónico (Dack, K. N.; Whitlock, G.A. PCT Int. Appl. WO 9929667, 1999; Chem Abstr. 1999, 131, 44740) e da 5- -cloro-3-(2-metil-imi-dazol-l-il-metil)-piridazina. 42

Exemplo 67

Clorídrato da 3-(2-metil-imidazol-l-il-metil)-5-(5, 6, 7,8--tetra-hidro-naftalen-2-il)-piridazina

Preparou-se o composto do título, EM: m/e = 305,3 (M+H+) , a partir do 4,4,5, 5-tetrametil-2-(5,6,7,8-tetra--hidro-naftalen-2-il)-[1,3,2]dioxaborolano e da 5-cloro-3--(2-metil-imidazol-l-il-metil)-piridazina.

Exemplo 68

Clorídrato da 5-(3, 4-di-hidro-naftalen-2-il)-3-(2-metil- -imidazol-l-il-metil)-piridazina

Misturaram-se tetraquis-(trifenilfosfina)-paládio (0,02 g, 0,017 mmole), bifenil-2-il-diciclo-hexil-fosfina (0,005 g, 0,014 mmole), K3P04 (0,21 g, 1 mmole) e ácido 3,4- -di-hidro-naftaleno-2-borónico (0,13 g, 0,7 mmole) em 2 ml de tolueno desgasado. Adicionou-e 5-cloro-3-(2-metil--imidazol-l-il-metil)-piridazina (0,1 g, 0,48 mmole) e aqueceu-se a mistura reaccional a refluxo durante 24 horas. Após adição ulterior de tetraquis-(trifenilfosfina)-paládio (0,02 g, 0,017 mmole), bifenil-2-il-diciclo-hexil-fosfano (0,005 g, 0,014 mmole) e ácido 3,4-di-hidro-naftaleno-2--borónico (0,13 g, 0,7 mmole) prosseguiu-se o refluxo durante mais 12 horas. Após eliminação do solvente sob vazio dissolveu-se o resíduo em AcOEt, lavou-se com H20, secou-se (Na2S04) e concentrou-se sob vazio. Cromatografou--se o resíduo sobre gel de sílica [gradiente CH2C12 a 40% (CH2Cl2-MeOH-NH4OH a 90:10:1)] para se obter uma espuma de cor branca que se dissolveu em MeOH (2 ml). Adicionou-se HCl-Et20 para se obter o composto do título (0,098 g, 40%) sob a forma de um sólido de cor amarela clara, EM: m/e = 303, 3 (M+H+) . 43

Seguindo o processo geral descrito no Exemplo 68, preparam-se os compostos do Exemplo 69 ao Exemplo 72.

Exemplo 69

Clorídrato da 5-(7-metoxi-3,4-di-hidro-naftalen-2-il)-3-(2--metil-imidazol-l-il-metil)-piridazina

Preparou-se o composto do título, EM: m/e = 333,3 (M+H+) , a partir do ácido 7-metoxi-3, 4-di-hidro-naftaleno--2-borónico e da 5-cloro-3-(2-metil-imidazol-l-il-metil)--piridazina.

Exemplo 70

Cloridrato da 5-(5,7-dimetil-3,4-di-hidro-naftalen-2-il)-3- -(2-metil-imidazol-l-il-metil)-piridazina

Preparou-se o composto do título, EM: m/e = 331,3 (M+H+) , a partir do ácido 5, 7-dimetil-3,4-di-hidro--naftaleno-2-borónico e da 5-cloro-3-(2-metil-imidazol-l--il-metil)-piridazina.

Exemplo 71

Cloridrato da 5-(5,8-dimetil-3,4-dí-hidro-naftalen-2-il) --3-(2-metil-imidazol-l-il-metil)-piridazina

Preparou-se o composto do título, EM: m/e = 331,3 (M+H+) , a partir do ácido 5,8-dimetil-3,4-di-hidro-naftale-no-2-borónico e da 5-cloro-3-(2-metil-imidazol-l-il-me-til)-piridazina.

Exemplo 72

Cloridrato da 5-(5-metoxi-3,4-di-hidro-naftalen-2-il)-3-(2--metil-imidazol-l-il-metil)-piridazina

Preparou-se o composto do título, EM: m/e = 333,3 (M+H+) , a partir do ácido 5-metoxi-3,4-di-hidro-naftaleno--2-borónico e da 5-cloro-3-(2-metil-imidazol-l-il-metil)--piridazina.

Exemplo 73 3-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-5-(2-metil-imidazol-l-il-metil)- - piridazina

Dissolveu-se o [6-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-piridazin- -4-il] -metanol (13 mg, 0, 054 mmole) em MeCl2 (1 ml) sob atmosfera de árgon e adicionou-se uma gota de DMF. Arrefeceu-se a mistura reaccional com um banho de gelo, adicionou-se, gota a gota, cloreto de tionilo (0,02 ml, 0,27 mmole) e deixou-se aquecer a mistura reaccional até à temperatura ambiente. Decorridos 30 minutos concentrou-se a mistura reaccional sob vazio. Dissolveu-se o resíduo em etanol e tratou-se com 2-metilimidazole (22,3 mg, 0,27 mmole). Aqueceu-se a mistura reaccional a refluxo durante 12 horas, arrefeceu-se em seguida à temperatura ambiente e concentrou-se. Adicionaram-se acetato de etilo e uma solução saturada de NaHC03. Extraiu-se a camada aquosa duas vezes com acetato de etilo. Secaram-se as camadas orgânicas reunidas sobre Na2SC>4, filtraram-se e concentraram-se sob vazio. Cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica (CH2Cl2-MeOH a 19:1) para se obter a 3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-5-(2-metil-ímidazol-l-il-metil) -piridazina (4 mg, 24%) sob a forma de um óleo de cor castanha clara, EM: m/e = 303,2 (M+lT) . 45

Preparação de produtos intermediários

Exemplo 74 5-Cloro-3-(2-metil-imidazol-l-il-metil)-piridazina

Tratou-se a 6-(2-metil-imidazol-l-ilmetil)-IH-piridazin- 4- ona (3,9 g, 20,5 mmole) com oxícloreto de fósforo (18 ml, 205 mmole) sob atmosfera de árgon. Agitou-se a mistura reaccional na presença de uma banho de óleo à temperatura de 60°C durante 1,5 horas. Eliminou-se o solvente sob vazio e dissolveu-se o resíduo em 100 ml de água com arrefecimento com um banho de gelo. Neutralizou-se a solução de cor castanha com NaHC03 sólido e extraiu-se a camada aquosa com MeCl2 (6x50 ml). Secaram-se os extractos reunidos sobre Na2S04, filtraram-se e eliminou-se o solvente sob vazio para se obter a 5-cloro-3-(2-metil-imidazol-l-il-metil)-piridazina (3,1 g, 73%) sob a forma de um sólido de cor castanha, EM: m/e = 209, 3 (M+H+) .

Seguindo o processo geral descrito no exemplo 74, prepararam-se os compostos dos exemplos 75 e 76.

Exemplo 75 5- Cloro-3-imidazol-l-il-metil-piridazina

Preparou-se o composto do título, EM: m/e = 195,2 (M+H+), a partir da 6-imidazol-l-il-metil-lH-piridazin-4--ona. 46

Exemplo 76 5-Cloro-3-(2-etil-imidazol-l-il-metil)-piridazina

Preparou-se o composto do titulo, EM: m/e = 223,2 (M+H+) , a partir da 6-(2-etil-imidazol-l-il-metil)-IH-piri-dazin-4-ona.

Exemplo 77 6-(2-Metil-imidazol-l-il-metil)-lH-piridazin-4-ona

Dissolveu-se a 5-metoxi-3-(2-metil-imidazol-l-il-me-til)-piridazina (4,25 g, 21 mmole) em 65 ml de dioxano e adicionaram-se 42 ml de NaOH 2N. Aqueceu-se a mistura reaccional a refluxo durante 7 horas, arrefeceu-se até à temperatura ambiente e extinguiu-se com 65 ml de HC1 2N. Ajustou-se o valor do pH a 8 com uma solução saturada de NaHCC>3. Eliminou-se o solvente sob vazio e retomou-se o resíduo com 100 ml de MeOH. Após filtração, eliminou-se o solvente sob vazio e diluiu-se com 50 ml de MeOH, adicionaram-se 10 g de gel de sílica e evaporou-se o solvente. Cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica (CH2Cl2-MeOH a 9:1, 4:1, 2:1) para se obter 6-(2-metil- -imidazol-l-il-metil)-piridazin-4-ona (4,1 g, 100%) sob a forma de um sólido de cor amarela pálida, EM: m/e = 191,3 (M+H+) .

Seguindo o processo geral descrito no exemplo 77, prepararam-se os compostos dos exemplos 78 e 79. 47

Exemplo 78 6-Imidazol-l-il-metil-piridazin-4-ona

Preparou-se o composto do título, EM: m/e = 177,1 (M+H+) , a partir da 3-imidazol-l-il-metil-5-metoxi-pirida-zína.

Exemplo 79 6-(2-Etil-imidazol-l-il-metil)-lH-piridazin-4-ona

Preparou-se o composto do título, EM: m/e = 205,2 (M+H+) , a partir da 3-(2-etil-imidazol-l-il-metil)-5-meto-xi-piridazina.

Exemplo 80 5-Metoxi-3-(2-metil-imidazol-l-il-metil)-piridazina

Dissolveu-se a (5-metoxi-piridazin-3-il)-metanol (5,7 g, 40 mmole) em MeCl2 (115 ml) sob atmosfera de árgon e adicionou-se uma gota de DMF. Arrefeceu-se a mistura com um banho de gelo, adicionou-se, gota a gota, cloreto de tionilo (3,6 ml, 49 mmole) e deixou-se aquecer a mistura reaccional até à temperatura ambiente. Decorridos 30 minutos arrefeceu-se a solução cor de laranja até à temperatura de 0°C e adicionaram-se, gota a gota, 150 ml de uma solução saturada de NaHCCb. Extraiu-se a camada aquosa duas vezes com MeCl2-Secaram-se as camadas orgânicas reunidas sobre Na2S04, filtraram-se e concentraram-se sob vazio para se obter 5,5 g de um óleo de cor castanha que se dissolveu em 60 ml de dioxano e se tratou com 2-metilimidazole (6,1 g, 74 mmole). Aqueceu-se a mistura reaccional à temperatura de 100°C durante 2 horas e arrefeceu-se então até à temperatura 48 ambiente. Evaporou-se o solvente e eromatografou-se o residuo sobre gel de sílica (CH2Cl2-MeOH a 19:1) para se obter a 5-metoxi-3-(2-metil-imidazol-l-ilmetil)-piridazina (4,6 g, 62%) sob a forma de um sólido de cor castanha clara, EM: m/e = 205,3 (M+H+) .

Seguindo o processo geral descrito no exemplo 80, prepararam-se os compostos dos exemplos 81 e 82.

Exemplo 81 3-Imidazol-1-i1-meti1-5-metoxi-piridazina

Preparou-se o composto do título, EM: m/e = 191,2 (M+H+) , a partir do (5-metoxi-piridazin-3-il)-metanol e do imidazole.

Exemplo 82 3-(2-Etil-imidazol-l-il-metil)-5-metoxi-piridazina

Preparou-se o composto do título, EM: m/e = 219,3 (M+H+) , a partir do (5-metoxi-piridazin-3-il)-metanol e do 2-etilimidazole.

Exemplo 83 (5-Metoxi-piridazin-3-il)-metanol

Dissolveu-se o éster etílico do 5-metoxi-piridazina-3--carboxílico (8,1 g, 44,5 mmole) 105 ml de etanol sob atmosfera de árgon. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura de 0°C e tratou-se com NaBfy (3,5 g, 89 mmole). Decorridos 10 minutos, aqueceu-se a mistura reaccional até à 49 temperatura ambiente, agitou-se durante 1 hora e tratou--se sucessivamente com HC1 2N e com uma solução saturada de bicarbonato de sódio para ajustar o pH a 8. Eliminou-se o solvente sob vazio e agitou-se o residuo com 100 ml de MeOH. Filtrou-se a suspensão e concentrou-se o filtrado. Cromatografou-se o residuo sobre gel de sílica (0Η2012-Μθ0Η a 19:1) para se obter o (5-metoxi-pirazin-3-il)-metanol (5,2 g, 83%) sob a forma de um sólido de cor castanha clara, EM: m/e = 140 (M+H+) .

Exemplo 84 Éster etílico do ácido 5-metoxi~piridazina-3-carboxilico

Aqueceu-se à temperatura de 120°C sob uma pressão de 40 bar de monóxido de carbono durante 5 horas 3-cloro-5--metoxi-piridazina (Bryant, R. D.; Kunng, F. -A.; South, M. S. J. Heterocycl. Chem. (1995), 32(5), 1473-6.) (21 g, 0,145 mmole), dicloreto de bi-s(trifenilfosfina)-paládio (10,2 g, 14,5 mmole) e trietilamína (30,5 ml, 0,218 mol) em 420 ml de etanol. Arrefeceu-se a mistura reaccional, filtrou-se e concentrou-se sob vazio. Retomou-se o resíduo com 200 ml de CH2CI2, lavou-se duas vezes com H2O, secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se sob vazio. Agítou-se o produto sólido bruto em Et20 e filtrou-se para se obter 22,1 g de um produto sólido de cor castanha clara que foi cromatografado sobre gel de sílica (hexano-acetato de etilo a 99:1 até 50:50) para se obter o éster etílico do ácido 5-metoxi-piridazina-3-carboxílíco (21,2 g, 80%) sob a forma de um sólido de cor amarela pálida, EM: m/e = 183,2 (M+H+) . 50

Exemplo 85 [6-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-piridazin-4-il]-metanol

Dissolveu-se 3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoximeto-ximetil-piridazina (0,06 g, 0,21 mmole) em 2 ml de dioxano e tratou-se com HC1 IN (0,2 ml, 0,2 mmole) . Aqueceu-se a mistura reaccional a refluxo durante 1,5 horas e arrefeceu--se depois até à temperatura ambiente. Adicionaram-se água e acetato de etilo. Extraiu-se a camada aquosa duas vezes com acetato de etilo. Secaram-se as camadas orgânicas reunidas sobre Na2SC>4, filtraram-se e concentraram-se sob vazio. Cromatografou-se o residuo sobre gel de sílica (hexano-acetato de etilo a 1:1 e em seguida a 2:8) para se obter o [6-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-piridazin-4-il]-metanol (13 mg, 26%) sob a forma de um sólido de cor amarela clara, EM: m/e = 239,2 (M+H+) .

Exemplo 8 6 3-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoximetoximetil-piridazina

Tratou-se 5-cloro-3-(3cloro-4-fluoro-fenil)- pirida-zina (535 mg, 2,2 mmole) e dicloreto de bis-(trifenilfos-fina)-paládio(II) (145 mg, 0,22 mmole) com uma solução de tributil-metoximetoximetil-estanano (Sawyer J. S.; Kucerovy A.; Macdonald T. L.; McGarvey G. J. J. Am. Chem. Soc. (1988), 110, 842-853) (964 mg, 2,64 mmole) em DMF (5,3 ml). Aqueceu- se a mistura reaccional à temperatura de 100°C durante 4 horas, arrefece-se então até à temperatura ambiente e adicionou-se 5,3 ml de uma solução saturada de KF. Agitou-se a mistura reaccional durante 30 minutos à temperatura ambiente e adicionaram-se acetato de etilo e água. Filtrou-se a mistura e extraiu-se 3 vezes com acetato de etilo. Secaram- 51 se os extractos reunidos sobre Na2S04, filtraram-se e eliminou-se o solvente sob vazio. Cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica (hexano-acetato de etilo a 7:3) para se obter a 3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoximetoxímetil-pírídazína (370 mg, 60%) sob a forma de um sólido de cor amarela pálida, EM: m/e = 283,0 (M+H+) .

Exemplo 87 5-Cloro~3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-piridazina

Preparou-se o composto do título, EM: m/e = 243,2 (M+H+) , a partir do bromidrato de 6-(3-cloro-4-fluoro--fenil)-piridazin-4-ol seguindo o processo descrito no exemplo 74.

Exemplo 88

Bromidrato de 6-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-piridazin-4-ol

Aqueceu-se à temperatura de 100°C durante 19 horas sob atmosfera de árgon 3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxi-pi-ridazina (365 mg, 1,53 mmole) em HBr aquoso (48%, 3,6 ml).

Eliminou-se o solvente sob vazio e dissolveu-se o sólido resultante em MeOH. Filtrou-se a solução turva através de decalite e concentrou-se o filtrado. Agitou-se o produto sólido bruto em MeCl2, filtrou-se e secou-se para se obter o bromidrato de 6-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-piridazin-4-ol (375 mg, 80%) sob a forma de um sólido de cor bege, EM: m/e = 225,1 (M+H+) .

Exemplo 89 3- ( 3-Cloro-4-fluoro-fenil)-5-metoxi-piridazína 52

Mistuaram-se 3-cloro-5-metoxi-piridazina (Bryant, R. D.; Kunng, F. -A.; South, M. S. J. Heterocycl. Chem. (1995), 32(5), 1473-6.) (300 mg, 2,08 mmole), ácido 3-cloro- -4-fluorofenilborónico (724 mg, 4,15 mmole), CS2CO3 (2 g, 6,2 mmole) e complexo de tris-(dibenzilidenoacetona)-dipaládio (96,7 mg, 0,093 mmole) e adicionou-se uma solução de tri-terc.-butilfosfina (45,4 mg, 0,22 mmole) em 6 ml de dioxano desgasado. Aqueceu-se a mistura reaccional à temperatura de 90°C durante 22 horas, arrefeceu-se em seguida até à temperatura ambiente, adicionou-se acetato de etilo, filtrou-se o sólido e concentrou-se o filtrado sob vazio.

Cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica (hexano-acetato de etilo a 4:1) para se obter a 3-(3-cloro--4-fluoro-fenil)-5-metoxi-piridazina (330 mg, 67%) sob a forma de um sólido de cor laranja, EM: m/e = 239,3 (M+H+) .

Exemplo 90 2-(4-Cloro-3-fluoro-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dio- xaborolano

Suspenderam-se l-bromo-4-cloro-3-fluorobenzeno (1 g, 4,8 mmole), bís-(pinacolato)-diboro (1,33 g, 5,3 mmole), acetato de potássio (1,4 g, 14,3 mmole) e dicloreto de bis-- (trifenilfosfina) -paládio (0,2 g, 0,29 mmole) em 20 ml de dioxano. Submeteu-se a suspensão de cor amarela com o fluxo de árgon durante 30 minutos e aqueceu-se a refluxo durante 12 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente, diluiu-se com acetato de etilo, lavou-se com salmoura, secou-se sobre Na2S04 e concentrou--se sob vazio. Cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica (hexano-acetato de etilo a 99:1) para se obter o 2--(4-cloro-3-fluoro-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxa- 53 borolano (0,7 g, 59%) sob a forma de um óleo incolor, EM: m/e = 256,2 (M+) .

Seguindo o processo geral descrito no exemplo 90, prepararam-se os compostos do exemplo 91 até ao exemplo 133.

Exemplo 91 2-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1, 3,2]dioxaborolano

Preparou-se o composto do titulo, EM: m/e = 290,1 (M+), a partir do 5-bromo~2-fluorobenzotrifluoreto.

Exemplo 92 2-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3, 2]dioxaborolano

Preparou-se o composto do titulo, EM: m/e = 306,1 (M+), a partir do 5-bromo-2-clorobenzotrifluoreto.

Exemplo 93 2-(3-Difluorometil-4-fluoro-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3, 2]dioxaborolano

Preparou-se o composto do titulo, EM: m/e = 272,1 (M+), a partir do 4-bromo-difluorometil-l-fluoro-benzeno.

Exemplo 94 2-(3-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil--[1,3,2]dioxaborolano 54

Preparou-se o composto do titulo, EM: m/e = 290,1 (M+} , a partir do 3-bromo-5-fluoro-benzotrifluoreto.

Exemplo 95 2-[3-(1,1-Difluoro-etil)-fenil]-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolano

Preparou-se o composto do titulo, EM: m/e = 268,2 (M+) , a partir do l-bromo-3-(1,1-difluoro-etil)-benzeno.

Exemplo 96 2-Benzo[b]tiofen-5-il-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaboro- lano

Preparou-se o composto do titulo, EM: m/e = 260, 1 (M+) , a partir do 5-bromo-benzo[b]tiofeno (Ple, P. A.; Marnett, L. J. J. Heterocycl. Chem. ¢1988), 25(4), 1271-2).

Exemplo 97 2-(3-Difluorometil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxa-borolano

Preparou-se o composto do titulo, EM: m/e = 254,2 (M+), a partir do 1-bromo-3-difluorometil-benzeno.

Exemplo 98 2-(4-Cloro-3-metil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxa- borolano 55

Preparou-se o composto do titulo, EM: m/e = 252,1 (M+) , a partir do 5-bromo-2-clorotolueno.

Exemplo 99 2-(3-Metoxi-5-trifluorometil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1, 3,2]dioxaborolano

Preparou-se o composto do titulo, EM: m/e = 302,1 (M+) , a partir do l-bromo-3-metoxi-5-trifluorometil- -benzeno.

Exemplo 100 2-[4-Cloro-3-(1,1-difluoro-etil)-fenilj-4,4,5,5-tetrameti1--[1,3, 2]dioxaborolano

Preparou-se o composto do titulo, EM: m/e = 302,1 (M+) , a partir do 4-bromo-l-cloro-2-(1,1-difluoro-etil)-benzeno.

Exemplo 101 2-(4-Cloro-3-metoxi-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano

Preparou-se o composto do título, EM: m/e = 268,1 (M+), a partir do 4-bromo-l-cloro-2-metoxi-benzeno.

Exemplo 102 2-(3-Isopropil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano

Preparou-se o composto do titulo, EM: m/e = 246,2 (M+), a partir do l-bromo-3-isopropilbenzeno. 56

Exemplo 103 2-{7-Metoxi-naftalen-l-il)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]díoxa-borolano

Preparou-se o composto do título, EM: m/e = 284,2 (M+) , a partir do l-bromo-7-metoxi-naftaleno.

Exemplo 104 2-[3-(1,1-Difluoro-etil)-4-fluoro-fenil]-4,4,5,5-tetrame-til- [1,3,2]dioxaborolano

Preparou-se o composto do título, EM: m/e = 286,2 (M+) , a partir do 4-bromo-2-(1,1-difluoro-etil)-1-fluoro--benzeno (preparado de acordo com a patente de invenção EP N.° 01101947.8).

Exemplo 105 4,4,5,5-Tetrametil-2-(3-vinil-fenil)-[1,3, 2]dioxaborolano

Preparou-se o composto do título, EM: m/e = 230,2 (M+) , a partir do 3-bromoestireno.

Exemplo 106 2-(3-Fluoro-5-vinil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3, 2]dioxaborolano

Preparou-se o composto do título a partir do 3-bromo--5-fluoro-estireno. RMN XH (300MHz, CDC13) : δ = 7,6 (s, 1H), 7,32-7,40 (m, 1H), 7,16-7,26 (m, 1H) , 6,70 (dd, 1H) , 5,82 (d, 1H), 5,29 (d, 1H), 1,35 (s, 12H). 57

Exemplo 107 2-(4-Fluoro-3-vinil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxa-borolano

Preparou-se o composto do título a partir do 3-bromo--6-fluoro-estireno. RMN XH (300MHz, CDC13) : δ = 7,90-7,96 (m, 1H), 7,64-7, 70 (m, 1H) , 7,03 (dd, 1H) , 6,85 (dd, 1H), 5,82 (d, 1H), 5,28 (d, 1H), 1,35 (s, 12H).

Exemplo 108 2-(3-Difluorometil-5-fluoro-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3, 2]dioxaborolano

Preparou-se o composto do título, EM: m/e = 272 (M+) , a partir do l-bromo-3-difluorometil-5-fluorobenzeno.

Exemplo 109 2-(4-Cloro-3-difluorometil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3, 2]dioxaborolano

Preparou-se o composto do título, EM: m/e = 288,1 (M+), a partir do 4-bromo-l-cloro-2-difluorometil-benzeno.

Exemplo 110 2-(6-Metoxi-naftalen-2-il)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano

Preparou-se o composto do título, EM: m/e = 284,2 (M+) , a partir do 2-bromo-6-metoxi-naftaleno (disponível no comércio). 58

Exemplo 111 2-(6-Difluorometil-naftalen-2-il)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3, 2]dioxaborolano

Preparou-se o composto do titulo, EM: m/e = 304,2 (M+), a partir do 2-bromo-6-difluorometilnaftaleno.

Exemplo 112 2-[3-(1,1-Difluoro-etil)-5-fluoro-fenil]-4,4,5,5-tetrame-til- [1,3,2]dioxaborolano

Preparou-se o composto do titulo, EM: m/e = 286,2 (M+), a partir do l-bromo-3-(1,1-difluoro-etil)-5-fluoro--benzeno.

Exemplo 113 2- (5-Difluorometil-tiofen-3-il)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] — dioxaborolano

Preparou-se o composto do título, EM: m/e = 260,3 (M+), a partir do 4-bromo-2-difluorometil-tiofeno.

Exemplo 114 2-(3-terc.-Butil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano

Preparou-se o composto do título, EM: m/e = 260 (M+) , a partir do 2-bromo-3-terc.-butilbenzeno (preparado de acordo com a patente de invenção EP 627400). 59

Exemplo 115 2-(5-Metoxi-naftalen-l-il)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxa-borolano

Preparou-se o composto do título, EM: m/e = 284,2 (M+), a partir do l-bromo-5-metoxi-naftaleno.

Exemplo 116 2- (7-Difluorometil-naftalen-2-.il) -4,4,5, 5-tetrametil- [1,3, 2]dioxaborolano

Preparou-se o composto do título, EM: m/e = 304 (M+) , a partir do 2-bromo-7-difluorometilnaftaleno.

Exemplo 117 2-(7-Etoxi-naftalen-2-il)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano

Preparou-se o composto do título, EM: m/e = 298 (M+), a partir do 2-bromo-7-etoxinaftaleno.

Exemplo 118 2-(4-Metoxi-naftalen-l-il)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano

Preparou-se o composto do título, EM: m/e = 284 (M+), a partir do l-bromo-4-metoxi-naftaleno. 60

Exemplo 119 2-Acenaften-5-11-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano

Preparou-se o composto do titulo, EM: m/e = 280 (M+) , a partir do 5-bromoacenaftaleno.

Exemplo 120 4,4,5,5-Tetrametil-2-(2-metil-naftalen-l-il)-[1,3,2]dioxaborolano

Preparou-se o composto do titulo, EM: m/e = 286 (M+) , a partir do l-bromo-2-metil-naftaleno.

Exemplo 121 2-(2-Metoxi-naftalen-l-il)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano

Preparou-se o composto do titulo, EM: m/e = 284 (M+), a partir do l-bromo-2-metoxi~naftaleno.

Exemplo 122 2-(7-Metoxi-naftalen-2-il)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano

Preparou-se o composto do titulo, EM: m/e = 284 (M+), a partir do 2-bromo-7-metoxinaftaleno. 61

Exemplo 123 2-(3-Metoxi-naftalen-l-il)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxa-borolano

Preparou-se o composto do título, EM: m/e = 284 (M+), a partir do l-bromo-3-metoxi-naftaleno.

Exemplo 124 2-(4-Fluoro-naftalen-l-il)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxa- borolano

Preparou-se o composto do título, EM: m/e = 272 (M+) , a partir do l-bromo-4-fluoronaftaleno.

Exemplo 125 2-(7-Metoxi-naftalen-l-il)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxa-borolano

Preparou-se o composto do título a partir do 1-bromo--7-metoxinaftaleno. RMN XH (300MHz, CDCI3) : δ = 8,22 (s, 1H), 8,02 (d, 1H) , 7,84 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,16 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 1,42 (s, 12H).

Exemplo 126 2-(6-Metoxi-naftalen-l-il)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxa- borolano

Preparou-se o composto do título a partir do 1-bromo--6-metoxinaftaleno (preparado de acordo com a patente de invenção WO 9000164A1) . RMN XH (300 MHz, CDC13) : δ = 8,67 (d, 62 1Η), 7,91 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,10-7,22 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 1,42 (s, 12H).

Exemplo 117 4,4,5,5-Tetrametil-2-(4-metil-naftalen-2-il)-[1,3,2]dioxa-borolano

Preparou-se o composto do título, EM: m/e = 268 (M+) , a partir do 2-bromo-6-metilnaftalen (preparado de acordo com a patente de invenção WG 0064891A1).

Exemplo 118 2-(5-Metoxi-naftalen-2-il)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxa-borolano

Preparou-se o composto do título, EM: m/e = 284 (M+) , a partir do 2-bromo-5-metoxinaftaleno (preparado de acordo com a patente de invenção).

Exemplo 129 2-(1-Metoxi-naftalen-2-il)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxa-borolano

Preparou-se o composto do título, EM: m/e = 284 (M+), a partir do 2-bromo-l-metoxinaftaleno.

Exemplo 130 2-(2-Fluoro-3-trifluorornetil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1, 3,2]dioxaborolano 63

Preparou-se o composto do título, EM: m/e = 290 (M+) , a partir do 3-bromo-2-fluorobenzotrifluoreto (disponível no comércio).

Exemplo 131 4.4.5.5- Tetrameti1-2-(4-metil-naftalen-l-il)-[1,3,2]dioxa-borolano

Preparou-se o composto do título, EM: m/e = 268 (M+) , a partir do l-bromo-4-metilnaftaleno (disponível no comércio).

Exemplo 132 4.4.5.5- Tetrametil-2-fenantren-9-il-[1,3,2]dioxaborolano

Preparou-se o composto do título, EM: m/e = 304 (M+) , a partir do 9-bromofenantreno (disponível no comércio).

Exemplo 133 4.4.5.5- Tetrametil-2-(5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-2-il)--[1,3,2]dioxaborolano

Preparou-se o composto do título, EM: m/e = 258,2 (M+) , a partir do éster 5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-2--ílico do ácido trifluorometano-sulfónico (Han, X.; Stoltz, B. M.; Corey, E. J. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 7600- -7605).

Exemplo 134 2-(3-Ciclopropil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano 64 A uma solução de 4,4,5,5~tetrametil~2-(3-vinil-fenil) --[1,3,2]dioxaborolano (300 mg, 1,3 mmole) em 10 ml de tolueno adicionou-se uma solução de dietil-zinco (1,1 N em tolueno, 5,22 ml, 5,74 mmole) e diiodometano (8,7 ml, 33 mmole). Agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora à temperatura ambiente e em seguida aqueceu-se a refluxo durante 3 horas. Despejou-se a mistura reaccional em 20 ml de uma solução saturada de NH4CI e extraiu-se com acetato de etilo. Lavaram-se as camadas orgânicas reunidas com salmoura, secaram-se sobre MgS02, filtraram-se e concentraram-se sob vazio para se obter o 2-(3-cíclopropil—fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolano (rendimento 69%), RMN 1H (300 MHz, CDC13) : δ = 7,12-7,82 (m, 4H), 1,35 (s, 12H) , 1,28 (t, 1H), 0, 90-0,96 (m, 2H), 0,72-0,78 (m, 2H).

Seguindo o processo geral descrito no exemplo 134 prepararam-se os compostos dos exemplos 135 e 136.

Exemplo 135 2-(3-Ciclopropil-4-fluoro-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3, 2]dioxaborolano

Preparou-se o composto do titulo, EM: m/e = 262 (M+) , a partir do 2-(4-fluoro-3-vinilfenil)-4,4,5,5-tetrametil--[1,2,3]dioxaborolano seguindo o processo descrito no exemplo 134.

Exemplo 136 2-(3-Ciclopropil-5-fluoro-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3, 2]dioxaborolano 65

Preparou-se o composto do titulo, EM: m/e = 262 (M+), a partir do 2-(5-fluoro-3-vinilfenil)-4,4,5,5-tetrametil--[1,2,3]dioxaborolano seguindo o processo descrito no exemplo 134.

Exemplo 137 Ácido 3, 4-di-hidro-naftaleno-2-borónico

Arrefeceu-se com um banho de neve carbónica uma solução de 3-bromo-l,2-di-hidro-naftaleno (7,7 g, 37 mmole) (Adamczyk, M.; Watt, D. S.; Netzel, D. A. J. Org. Chem. 1984, 49, 4226-4237) em 370 ml de éter dietilico e adicionou-se uma solução de terc.-butil-litio (50 ml e uma solução 1,5M em pentano) mantendo T < -65°C. A esta temperatura prosseguiu-se a agitação durante 30 minutos, e em seguida adicionou-se borato de triisopropilo (17,3 ml, 75 mmole). Levou-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e tratou-se com 100 ml de HC1 3N. Decorridos 15 minutos secou-se a fase orgânica (Na2SO,}) , evaporou-se e precipitou-se com pentano para se obter o composto do titulo (3,83 g, 60%) sob a forma de um material sólido de cor branca. EM: m/e = 173 (M+H+) .

Seguindo o processo geral descrito no exemplo 137, prepararam-se os compostos dos exemplos 138 a 144.

Exemplo 138 Ácido 5-fluoro-naftaleno-2-borónico

Obteve-se o composto do título mediante reacção de 2--bromo-5-fluoro-naftaleno com uma solução de terc.-butil--lítio seguida por borato de triisopropilo e HC1. EM: m/e = 189 (M+) . 66

Exemplo 139 Ácido 8-fluoro-naftaleno-2-borónico

Obteve-se o composto do titulo mediante reacção de 2--bromo-8-fluoro-naftaleno com uma solução de terc.-butil--lítio seguida por borato de tri-isopropilo e HC1. EM: m/e = 189 (M+) .

Exemplo 140 Ácido 7-fluoro-naftaleno-2-borónico

Obteve-se o composto do titulo mediante reacção de 2--bromo-7-fluoro-naftaleno com uma solução de terc.-butil--lítio seguida por borato de triisopropilo e HC1. RMN 1H (300MHz, DMSO): 6 = 8,35 (s, 1H), 8,22 (br.s, 2H), 7,82-8,04 (m, 3H), 7,69 (d, 1H), 7,44 (t, 1H). EM: m/e = 189 (M+) .

Exemplo 141 Ácido 7-metoxi-3,4-di-hidro-naftaleno~2-borónico

Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um material sólido de cor branca mediante reacção de 3--bromo-6-metoxi-l,2-di-hidro-naftaleno com uma solução de terc.-butil-litio seguida por borato de tri-isopropilo e HC1 3N. EM: m/e = 2 63 (M+OAc') .

Exemplo 142 Ácido 5,7-dimetil-3,4-di-hidro-naftaleno-2-borónico 67

Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um material sólido de cor branca mediante reacção de 3--bromo-6, 8-dimetil-l,2-di-hidro-naftaleno com uma solução de terc.-butil-litio seguida por borato de tri-isopropilo e HC1 3N. EM: m/e = 2 61 (M+OAc~) .

Exemplo 143 Ácido 5,8-dimetil-3,4-di-hidro-naftaleno-2-borónico

Obteve-se o composto do título sob a forma de um material cristalino de cor branca mediante reacção de 3--bromo-5,8-dimetil-l,2-di-hidro-naftaleno com uma solução de terc.-butil-lítio seguida por borato de triisopropilo e HC1 3N. EM: m/e = 261 (M+OAc~~) .

Exemplo 144 Ácido 5-Metoxi-3,4-di-hidro-naftaleno-2-borónico

Obteve-se o composto do título sob a forma de um material cristalino de cor branca mediante reacção de 3--bromo-8-metoxi-l,2-di-hidro-naftaleno com uma solução de terc.-butil-lítio seguida por borato de tri-isopropilo e HC1 3N. EM: m/e = 203 (M+íT) .

Exemplo 145 4-Bromo-2-difluorometil-l-fluorp-benzeno

Tratou-se 5-bromo-2-fluorobenzaldeído (2 g, 9,8 mmole) em 50 ml de CH2CI2 à temperatura de 0°C com trifluoreto de (dietilamino)-enxofre (2 ml, 14,8 mmole). Aqueceu-se a mistura reaccional a refluxo durante a noite e extinguiu-se 68 então cora uma solução saturada de NaHCCq. Extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo. Lavaram-se as camadas orgânicas reunidas com salmoura, secaram-se sobre MgS04, filtraram-se e concentraram-se sob vazio. Cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica (hexano-acetato de etilo a 99:1) para se obter o 4-bromo-2-difluorometil-l-fluoro-benzeno (1,55 g, 70%) sob a forma de um óleo incolor, EM: m/e = 266, 0 (M+H+) .

Seguindo o processo geral descrito no exemplo 145 prepararam-se os compostos dos exemplos 146 a 152, 157 e 159.

Exemplo 146 l-Bromo-3-(1,1-difluoro-etil)-benzeno

Preparou-se o composto do titulo, EM: m/e = 221,0 (M+) , a partir da 3-bromoacetofenona (disponível no comércio).

Exemplo 147 1-Bromo-3-difluorometil-benzeno

Preparou-se o composto do título, EM: m/e = 207,0 (M+) , a partir da 3-bromo-benzaldeído (disponível no comércio).

Exemplo 148 4-Bromo-l-cloro-2-(1,1-difluoro-etil)-benzeno

Preparou-se o composto do título, EM: m/e = 255, 4 (M+) , a partir da 1-(5-bromo-2-cloro-fenil)-etanona (preparado de acordo com a patente de invenção: DD 236726). 69

Exemplo 149 1- Bromo-3-difluorometi1-5-fluorobenzeno

Preparou-se o composto do titulo, EM: m/e = 272 (M+) , a partir do 3-bromo5-fluoro-benzaldeido (preparado de acordo com a patente de invenção WO 0066556).

Exemplo 150 4-Bromo-2-difluorometil-tiofeno

Preparou-se o composto do titulo, EM: m/e = 214,0 (M+H+) , a partir do 4-bromotiofen-2-carbaldeido (disponível no comércio).

Exemplo 151 2- Bromo-6-difluorometilnaftaleno

Preparou-se o composto do título, EM: m/e = 258 (M+H+) , a partir do 2-bromo-6-carbaldeído-naftaleno (preparado de acordo com a patente de invenção WO 9833778).

Exemplo 152 1-Bromo-3-(1,1-difluoro-etil)-5-fluoro-benzeno

Preparou-se o composto do título a partir da 1-Í3--bromo-5-fluoro-fenil)-etanona. RMN 1H (300MHz, CDCI3) : δ = 7,44 (s, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 1,90 (t, 3H).

Exemplo 153 1-(3-Bromo-5-fluoro-fenil)-etanona 70 Ά uma solução de 1-(3-bromo~5-fluoro-fenil)-etanol (2,9 g, 13,2 mmole) em 150 ml de cloreto de metileno adicionaram-se, à temperatura ambiente, 3,98 g de dicromato de piridinio. Agitou-se a mistura reaccional durante 4 horas à temperatura ambiente e eliminou-se o solvente na presença de gel de silica. Purificou-se o produto bruto mediante cromatografia sobre gel de sílica para se obter a 1-(3-bromo-5-fluoro-fenil)-etanona (1,39 g, 45%) sob a forma de um sólido de cor amarela clara, EM: m/e = 261,1 (M+) .

Exemplo 154 1-(3-Bromo-5-fluoro-fenil)-etanol A uma solução de 3-bromo-5-fluorobenzaldeído (60 g, 29,6 mmole, preparado de acordo com a patente de invenção WO 0066556) em 100 ml de THF, adicionou-se gota a gota, à temperatura de 0°C, cloreto de metil-magnésio (3N em THF, 12 ml). Agitou-se a mistura reaccional durante 3 horas à temperatura ambiente e adicionou-se então uma solução saturada de NH4C1. Extraiu-se a fase aquosa duas vezes com acetato de etilo. Lavaram-se as camadas orgânicas reunidas com água, secaram-se sobre MgS04, filtraram-se e eliminou--se o solvente sob vazio. Purificou-se o produto bruto mediante cromatografia sobre gel de sílica para se obter o 1-(3-bromo-5-fluoro-fenil)-etanona (2,9 g, 45%), RMN 1ti (300 MHz, CDC13) : δ = 7,31 (s, 1H) , 7,14 (d, 1H) , 7,04 (d, 1H) , 4,82-4,92 (m, 1H), 1,51 (d, 3H) .

Exemplo 155 4-Bromo-l-cloro-2-difluorometil-benzeno A uma solução de NaNC>2 (0,59 g, 8,6 mmole) em 6 ml de ácido sulfúrico e 7 ml de ácido acético adicionou-se, gota a 71 gota, enquanto se arrefecia, 4-cloro-3-difluorometil- -fenilamina (1,5 g, 8,4 mmoie) . Adicionou-se, gota a gota, esta mistura a uma solução agitada vigorosamente de CuBr em HBr à temperatura de 0°C. Agitou-se a mistura reaccional durante 45 minutos à temperatura ambiente e em seguida despejou-se em água gelada. Extraiu-se a fase aquosa com CH2CI2. Secaram-se as camadas orgânicas reunidas sobre MgS04, eliminou-se o solvente sob pressão reduzida para se obter o 4-bromo-l-cloro-2-difluorometil-benzeno (64%), EM: m/e = 242,0 (M+l).

Exemplo 156 4-Cloro-3-difluorometil-fenilamina A uma suspensão de 16 g de ferro em pó em 95 ml de ácido acético adicionou-se l-cloro-2-difluorometil-4-nitro- -benzeno (5,1 g, 15 mmoie) e aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura de 115°C durante 15 minutos. Filtrou-se a mistura e lavou-se o resíduo com ácido acético e CH2CI2. a evaporação do solvente proporcionou o produto bruto. Purificou-se ainda mediante cromatografia sobre gel de sílica para se obter a 4-cloro-3-difluorometil-fenilamina (76%), EM: m/e = 177,1 (M+) .

Exemplo 157 l-Cloro-2-difluorometil-4-nitro-benzeno

Preparou-se o composto do título, EM: m/e = 207,0 (M+), a partir do 2-cloro-5-nitrobenzaldeído seguindo o processo descrito no exemplo 145.

Exemplo 158 l-Bromo-5-metoxi-naftaleno 72

Aqueceu-se à temperatura de refluxo durante 1 hora uma suspensão de l-bromo-5-hidroxi-naftaleno (1,56 g, 7,0 imole, preparado de acordo com a patente de invenção WO 0146181), K2C03 (14,5 g, 10,5 mmole), cloreto de tetrabutilamónio (15 mg, 0,05 mmole) e sulfato de dimetilo (1,32 ml, 10,5 mmole) em MeCN. Após a adição de água, extraiu-se a fase aquosa três vezes com CH2C12. Lavaram-se as camadas orgânicas reunidas com água, secaram-se sobre MgS04, filtraram-se e eliminou-se o solvente sob pressão reduzida para se obter o l-bromo-5--metoxi-naftaleno (1,05 g, 64%) sob a forma de um sólido de cor branca, EM: m/e = 236 (M+) .

Exemplo 159 2-Bromo-7-difluorometil-naftaleno

Preparou-se o composto do titulo, EM: m/e = 256 (M+), a partir do 7-bromo-2-naftaleno-carbaldeído seguindo o processo descrito no exemplo 145.

Exemplo 160 7-Bromo-2-naftaleno-carbaldeído

Fez-se reagir uma solução de 7-bromo-naftaleno-2-il)--metanol (1,37 g, 5,8 mmole) em CH2C12 (de acordo com A. J. Mancuso e D. Swern, Synthesis, 1981, 165) com cloreto de oxalilo (0,55 ml, 6 mmole), DMSO (0,9 ml, 13 mmole) e Net3 (0,73 ml, 29 mmole) para se obter o 7-bromo-2-naftaleno--carbaldeído (rendimento quantitativo), EM: m/e = 234 (M+) . 73

Exemplo 161 7-Bromo-naftaleno-2-il-metanol A uma solução de éster metílico do ácido 7-bromo--naftaleno-2-carboxílico (1,4 g, 5,3 rranole, preparado de acordo com a patente de invenção EP 4 83667 A2) em 50 ml de THF adicionou-se (15,8 ml, solução 1M em THF) e agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora. Após processamento, obteve-se o 7-bromo-naftaleno-2-il-metanol em rendimento quantitativo, EM: m/e = 236 (M+) .

Exemplo 162 2-Bromo-7-etoxinaftaleno A uma solução de 7-bromo-naft-2-ol (1,0 g, 4,5 mmole, preparado de acordo com a patente de invenção WO 0146187 Al) em 10 ml de acetonitrilo adicionou-se sulfato de dietilo (1,04 g, 6,7 mmole), K2C03 (0, 92 g) e 10 mg de brometo de tetrabutilamónio. Aqueceu-se a mistura reaccional a refluxo durante 1 hora, despejou-se em água e extraiu-se com CH2CÍ2· Secaram-se as camadas orgânicas reunidas sobre MgSCu, filtraram-se e eliminou-se o solvente sob pressão reduzida para se obter 2-bromo-7-etoxinaftaleno (89%), EM: m/e = 252 (M+) .

Exemplo 163 2-Bromo-7-metoxinaftaleno

Preparou-se o composto do título, EM: m/e = 236 (M+) , a partir do 7-bromo-2-nafth-2-ol e do sulfato de dimetilo seguindo o processo descrito no exemplo 162. 74

Exemplo 164 1- Bromo-3-metoxi-5-trifluorometil-benzeno

Preparou-se o composto do titulo, EM: m/e = 254 (M+) , a partir da 5-metoxi-3-(trifluorometil)-anilina seguindo o processo descrito no exemplo 155.

Exemplo 165 2- Bromo-8-fluoro-naftaleno A uma solução de BF3~eterato (0,86 ml, 1,25 M em THF, 6,5 mmole) em 12 ml de dimetoxietano adicionou-se, à temperatura de -5 °c, uma solução de 8-amino-2-bromo- -naftaleno (1,20 <3, 5,4 mmole) em 12 ml de dimetoxietano durante o intervalo de tempo de 35 minutos. Decorrida 1 hora adicionou-se uma solução de terc.-butilnitrito (0,62 ml, 5,4 mmole) em 24 ml de dimetoxietano e agitou-se a mistura reaccional durante duas horas à temperatura ambiente e eliminou-se o solvente sob pressão reduzida. Adicionaram-se 120 ml de clorobenzeno e aqueceu-se a mistura reaccional a refluxo durante 50 minutos e concentrou-se a mistura. Diluiu-se o produto sólido em cloreto de metileno e lavou-se com NaHC03. Secou-se a fase orgânica sobre MgSCh, filtrou-se e reduziu-se para se obter o produto bruto. A cromatografia sobre gel de sílica (hexano) proporcionou 721 mg (59%) do produto sob a forma de um óleo de cor castanha. EM: m/e = 242 (M+) .

Exemplo 166 8-Amino-2-bromo-naftaleno 75 A uma suspensão de 1,66 g de ferro em pó em 25 ml de água e 1,7 ml de HCL a 25% adicionou-se 2-bromo-8-nitro--naftaleno (2,15 g, 8,5 mmole) e aqueceu-se a mistura reaccional a refluxo durante 2 horas. Extraiu-se a camada aquosa com acetato de etilo para e obter o produto bruto. A cromatografia sobre gel de sílica (hexano/acetato de etilo a 1/9 até 2/3) proporcionou 1,17 g (62%) do produto sob a forma de um óleo de cor castanha. EM: m/e = 222,2 (M+) .

Exemplo 167 2-Bromo-8-nitro-naftaleno

Aqueceu-se à temperatura de 60°C durante 2 horas uma solução 2-bromonaftaleno (11,4 g, 55 mmole) em 40 ml de ácido nítrico e 40 ml de ácido acético e despejou-se então em gelo. Filtrou-se a mistura e obteve-se um produto sólido de cor amarela. Separou-se a mistura de produtos mono- -nitrados mediante cromatografia sobre gel de sílica (hexano:tolueno a 95:5) para se obter 2,15 g (15%) do produto do título sob a forma de um sólido de cor amarela. EM: m/e = 251 (M+) .

Exemplo 168 2-Bromo-5-fluoro-naftaleno

Preparou-se o composto do título, EM: m/e = 224 (M+) , a partir do 5-amino-2-bromo-naftaleno seguindo o processo descrito no exemplo 165. 76

Exemplo 169 5-Amino-2-bromo-naftaleno

Preparou-se o composto do título, EM: m/e = 222 (M+) , a partir do 2-bromo-5-nitro-naftaleno seguindo o processo descrito no exemplo 166.

Exemplo 170 2-Bromo-5-nitro-naftaleno

Preparou-se o composto do título, EM: m/e = 251 (M+) , a partir do 2-bromo-naftaleno seguindo o processo descrito no exemplo 167.

Exemplo 171 2-Bromo-7-fluoronaftaleno

Preparou-se o composto do titulo, EM: m/e = 224 (M+) , a partir do 7-amino-2-bromo-naftaleno seguindo o processo descrito no exemplo 165.

Exemplo 172 7-Amino-2-bromo-naftaleno do título a partir do 2-bromo-o processo descrito no exemplo δ = 7,72 (s, 1H) , 7, 61 (d, 1H) , 6,93 (d, 1H), 6,86 (s, 1H) , 3,90

Preparou-se o composto -7-nitro-naftaleno seguindo 166. RMN ΧΗ (300MHz, CDC13) : 7,54 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), (s largo, 2H). 77

Exemplo 173 2-Bromo-7-nitro-naftaleno A uma solução de NaN02 (1,1 g, 24 mmole) em 8,4 ml de ácido sulfúrico adicionou-se, à temperatura de 0°C, 8,9 ml de ácido acético e 7-amino-2-nitro-naftaleno (2,1 g, 11 mmole). Adicionou-se esta solução a uma suspensão de CuBr (2,5 g, 39 mmole) em 16 ml de HBr concentrado à temperatura de 0°C e agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora. Despejou-se a mistura reaccional sobre gelo e extraiu-se a fase aquosa com cloreto de metileno. Purificou-se o produto bruto mediante cromatografia para se obterl,9 g (7,4 mmole, 51%) do composto do título, EM: m/e = 251,2 (M+) .

Exemplo 174 7-Amino-2-nitro-naftaleno

Hidrogenou-se uma suspensão de 2,7-dinitro-naftaleno em 400 ml de acetato de etilo e 4 ml de DMF sobre P/C à temperatura de 50°C durante 2 horas. Após processamento e purificação mediante cromatografia obteve-se 2,1 g (11,2 mmole, 24%) do composto do título, EM: m/e = 251 (M+) .

Exemplo 175 4-Bromo-l-fluoro-2-vinilbenzeno A uma suspensão de brometo de metil-(trifenil)--fosfónio (15,5 g, 43 mmole) em 60 ml de THF adicionaram-se à temperatura de -78°C buLi (27 ml, 1,6 M em hexano, 43,2 mmole) e 5-bromo-2-fluoro-benzaldeído (877 mg, 43 mmole). Agitou-se a mistura reaccional durante 18 horas à temperatura 78 ambiente. Após processamento e purificação mediante cromatografia (hexano/acetato de etilo a 9/1 até 4/1) obtiveram-se 5,7 g (28,5 mmole, 72%) do composto do titulo, RMN (300 MHz, CDCI3) : δ = 7,62 (dd, 1H) , 7,26-7,36 (m, 1H) , 6, 93 (t, 1H) , 6,79 (dd, 1H), 5, 82 (d, 1H) , 5,42 (d, 1H).

Exemplo 176 5-Bromo-l-fluoro-3-vinilbenzeno

Preparou-se o composto do titulo, EM: m/e = 200 (M1") , a partir do 5-bromo-3-fluorobenzaldeido seguindo o processo descrito no exemplo 175.

Exemplo 177 3-Bromo-6-metoxi-l,2-di-hidro-naftaleno

Seguindo o protocolo de Adamczyk-Netzel (Adamczyk, M. ; Watt, D. S.; Netzel, D. A. J. Org. Chem. 1984, 49, 4226- -4237), obteve-se o composto do titulo sob a forma de um óleo incolor mediante reacção de 7-metoxi-l-tetralona em primeiro lugar com bromo e em seguida com boro-hidreto de sódio e finalmente com ácido p-tolueno -sulfónico. RMN ΧΗ (250 MHz, CDCI3) : δ = 2,76 e 2,86 cada: ( mc, 2H, CH2), 3,7 6 (s, OCH3), 6,54 (d, J = 3 Hz, 1H, arom-H), 6,68 (dd, J = 8 Hz, J = 3 Hz, 1H, arom-H) , 6,75 (s, 1H, CH=CBr), 7,00 (d, J = 8 Hz, 1H, arom-H).

Seguindo o processo geral descrito no exemplo 177, prepararam-se os compostos dos exemplos 178 a 180. 79

Exemplo 178 3-Bromo-6,8-dimetil-l,2-di-hidro-naftaleno

Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um óleo incolor mediante reacçâo da 5,7-dimetil-l-tetralona com bromo, boro-hidreto de sódio e ácido p-tolueno-sulfónico. EM: rrt/e = 236 (M+) .

Exemplo 179 3-Bromo-5,8-dimetil-l,2-di-hidro-naftaleno

Obteve-se o composto do título sob a forma de um óleo incolor mediante reacção da 5,8-dimetil-l-tetralona com bromo, boro-hidreto de sódio e ácido p-tolueno-sulfónico. EM: m/e = 236 (M+) .

Exemplo 180 3-Bromo-8-metoxi-l,2-di-hidro-naftaleno

Obteve-se o composto do título sob a forma de um óleo incolor mediante reacção da 5-metoxi-l-tetralona com bromo, boro-hidreto de sódio e ácido p-tolueno-sulfónico. RMN 1H (250MHz, CDC13) : δ = 2,74 e 2,94 cada: (mc, 2H, CH2), 3,82 (s, 3H, 0CH3), 6,62 (d, J = 8 Hz, 1H, arom-H) , 6,75 (s, 1H, CH=CBr) , 6,76 (d, J = 8 Hz, 1H, arom-H), 7,11 (t, J = 8 Hz, 1H, arom-H). 80

Exemplo A

Formulação para Comprimidos (Granulação Húmida)

Item Ingredientes mg /comprimido 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg 1. Composto de fórmula geral I 5 25 100 500 2. Lactose Anidra DTG 125 105 30 150 3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30 4 . Celulose microcristalina 30 30 30 150 5. Estearato de magnésio 1 1 1 X Total 167 167 167 831 Processo de Preparação 1. Misturar os itens 1 , 2, 3 e 4 e granular com água purificada. 2. Secar a granulação à temperatura de 50°C. 3. Passar a granulação através do equipamento de moagem apropriado. 4. Adicionar o item 5 e misturar durante três minutos; comprimir numa prensa apropriada. 81

Exemplo B

Formulação para Cápsulas Item Ingredientes mg/cápsula 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg 1 . Composto de fórmula geral I 5 25 100 500 2 . Lactose Hidratada 159 123 148 — 3. Amido de Milho 25 35 40 70 4 . Talco 10 15 10 25 5. Estearato de magnésio 1 2 2 5 Total 200 200 300 600

Processo de Preparação 1. Misturar os itens 1, 2 e 3 num misturador apropriado durante 30 minutos. 2. Adicionar os itens 4 e 5 e misturar durante 3 minutos. 3. Encher uma cápsula apropriada. 4. Adicionar o item 5 e misturar durante três minutos; comprimir numa prensa apropriada.

Lisboa, 12 de Setembro de 2006 82

Claims (19)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Compostos de fórmula geral aYN*n

   caracterizados pelo facto de o símbolo A representar um grupo de fórmula

   e),

   e o símbolo R representar um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-C7; e os seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
2. 2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de o símbolo A representar o grupo de fórmula geral rI R3 a) 1 e em que os símbolos R1 - R4 representam, cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo CF3, CHF2, C(CH3)F2, cicloalquilo C3-Cg, alcoxi C1-C7, alquilo C1-C7, OCF3 ou fenilo.
3. 3. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de o símbolo A representar o grupo de fórmula geral

   e em que os símbolos R1 2 3 - R10 representam, cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7 ou CHF2.
4. 4. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de o símbolo A representa o grupo de fórmula geral

   em que os símbolos R11 - R16 representam, cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alcoxi C1-C7 ou alquilo C1-C7. 2 1 Compostos de acordo com a reivindicação 1, 2 caracterizados pelo facto de o símbolo A representa o grupo 3 de fórmula

   d).
5. 6. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de o símbolo A representar o grupo de fórmula e).
6. 7. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de o símbolo A representar o grupo de fórmula geral f) em que o símbolo R17 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo chf2.
7. 8. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de o símbolo A representar o grupo de fórmula g)
8. 9. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que o símbolo A representa o grupo de fórmula

   h).
9. 10. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de o símbolo A representar o grupo de fórmula 3 i).
10. 11. Compostos de acordo com a reivindicação 1 caracterizados pelo facto de o símbolo A representar o grupo de fórmula
11. 12. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de o símbolo A representar o grupo de fórmula geral R 18

    em que os símbolos R18 - R20 representam, cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C7 ou alcoxi C1-C7.
12. 13. Compostos de acordo com a reivindicação 2, caracterizados pelo facto de os compostos serem 5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-3-(2-metil-imidazol-l-il-metil)--piridazina, 3-(2-metil-imidazol-l-il-metil)-5-(3-trifluorometil-fenil)- -piridazina, 5-(3-difluorometil-4-fluoro-fenil)-3-(2-metil-imidazol-l- -il-metil)-piridazina, 5-[3-(1,1-difluoro-etil)-fenil]-3-(2-metil-imidazol-l-il--metil)-piridazina, 5-[3-(1,1-difluoro-etil)-4-fluoro-fenil]-3-(2-metil-imida-zol-l-il-metil)-piridazina, 5-[3-(1,1-difluoro-etil)-4-fluoro-fenil]-3-(2-metil-imida-zol-1-il-metil)-piridazina, 5-(4-fluoro-3-metil-fenil)-3-(2-metil-imidazol-l-il-metil)--piridazina, 5-(4-cloro-4-metil-fenil)-3-(2-metil-imidazol-l-il-metil) --piridazina, 5-[3-(1,1-difluoro-etil)-5-fluoro-fenil]-3-(2-metil-imidazol-l-il-metil) -piridazina, 5-(3-difluorometi1-4-fluoro-fenil)-3-(2-metil-imidazol-l--iletil)-piridazina ou 5-(3-ciclopropil-4-fluoro-fenil)-3-(2-metil-imidazol-l-il--metil)-piridazina.
13. 14. Compostos de acordo com a reivindicação 5, caracterizados pelo facto de o composto ser a 5- benzo[b]tiofen-5-il-3-(2-metil-imidazol-l-il-metil)-piridazina .
14. 15. Compostos de acordo com a reivindicação 11, caracterizados pelo facto de o composto ser o cloridrato de 5-(3,4—di-hidro-naftalen-2-il)-3-(2-metil-imidazol-l-il-metil) -piridazina.
15. 16. Medicamento caracterizado pelo facto de conter um ou mais compostos de fórmula geral I de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 15 ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e um veiculo inerte para o tratamento de doenças.
16. 17. Medicamento de acordo com a reivindicação 16 caracterizados pelo facto de se destinar ao tratamento de perturbações baseadas em indicações terapêuticas para os bloqueadores específicos do subtipo do receptor NMDA, que incluem formas agudas de neurodegeneração provocadas, por exemplo, por enfarto e trauma cerebral, e formas crónicas de neurodegeneração tais como doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, ALS (esclerose amiotrófica lateral) e neurodegeneração associada com infecções 5 bacterianas ou virais, disquinésias, doenças resultantes de vicios, depressão e dor aguda ou crónica.
17. 18. Processo para a preparação de um composto de fórmula geral I tal como definido na reivindicação 1, processo esse caracterizados pelo facto de compreender a) a reacção de um composto de fórmula geral n,n n<- tf A

    OU com um composto de fórmula geral H .N > N-j OH 118 III para se obter um composto de fórmula geral A. -N. ajOu tA OU ΙΘ em que o símbolo A representa o grupo a), b), c), d), e), f), g) , h) , i) , j) ou k) tal como definido anteriormente e o símbolo R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C3.-C7, ou b) reacção de um composto de fórmula geral GK .N; iv e V α IV A ou com um composto de fórmula geral oh Α'Β'ΟΗ VI ou para se obter um composto de fórmula geral

    em que o símbolo A representa o grupo a), b), c) , d), e), f), g) , h) , i), j) ou k) tal como definido anteriormente e o símbolo R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C7, e se assim se desejar, conversão do composto de fórmula geral I obtido num sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
18. 19. Composto de fórmula geral I de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-15 sempre que preparado por um processo de acordo com a reivindicação 18 ou por um processo equivalente.
19. 20. Utilização de um composto de fórmula geral I de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-15 para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças, baseadas em indicações terapêuticas para os bloqueadores específicos do subtipo do receptor NMDA, que incluem formas agudas de neurodegeneração provocadas, por exemplo, por enfarto e trauma cerebral, e formas crónicas de neurodegeneração tais como doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntíngton, ALS (esclerose amiotrófica lateral) e neurodegeneração associada com infecções bacterianas ou virais, disquinésias, doenças resultantes de vícios, depressão e dor crónica ou aguda. Lisboa, 12 de Setembro de 2006 7