DE60306152T2

DE60306152T2 - (imidazol-1-yl-methyl)pyridazin als nmda-rezeptorblocker

Info

Publication number: DE60306152T2
Application number: DE60306152T
Authority: DE
Inventors: Bernd Buettelmann; Marie-Paule Heitz Neidhart; Georg Jaeschke; Emmanuel Pinard
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2002-05-16
Filing date: 2003-05-16
Publication date: 2007-04-26
Anticipated expiration: 2023-05-17
Also published as: SI1506190T1; CN1653062A; DE60306152D1; JP2005532326A; CN1312151C; KR100632868B1; AU2003242542B2; US7005432B2; EP1506190A1; MXPA04011253A; PL374224A1; CA2485926C; ES2265581T3; RS51200B; RU2004136979A; ZA200408789B; JP4267569B2; CY1105159T1; CL2004001251A1; KR20040106558A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel
wobei
A eine unsubstituierte oder substituierte cyclische Gruppe ist; und
R Wasserstoff oder Niederalkyl ist;
und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon.
Besonders bevorzugte Verbindungen sind solche, wobei die cyclische Gruppe A
ist; und wobei
R¹-R⁴ unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, CF₃, CHF₂, C(CH₃)F₂, C₃-C₆-Cycloalkyl, Niederalkoxy, Niederalkyl, OCF₃ oder Phenyl sind;
R⁵-R¹⁰ unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy oder CHF₂ sind;
R¹¹-R¹⁶ unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Niederalkoxy oder Niederalkyl sind;
R¹⁷Wasserstoff oder CHF₂ ist;
R¹⁸-R²⁰ unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkoxy sind.
Die folgenden Verbindungstypen werden von der vorliegenden Formel I umfasst:
Die Substituenten sind vorstehend beschrieben.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formeln IA1, IA2, IA3, IA4, IA5, IA6, IA7, IA8, IA9, IA10 und IA11.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze zeichnen sich durch wertvolle therapeutische Eigenschaften aus. Erfindungsgemäße Verbindungen sind NMDA(N-Methyl-D-aspartat)-Rezeptorsubtyp spezifische Blocker, die eine Schlüsselfunktion bei der Modulierung neuronaler Aktivität und Plastizität aufweisen, wodurch sie zu Schlüsselsubstanzen in vermittelnden Prozessen werden, die der Entwicklung des ZNS wie auch dem Lernen und der Gedächtnisbildung zu Grunde liegen.
Unter pathologischen Bedingungen akuter und chronischer Formen von Neurodegeneration spielt die Überaktivität von NMDA-Rezeptoren eine Schlüsselrolle beim Triggern des neuronalen Zelltods. NMDA-Rezeptoren sind aus Bestandteilen zweier Familien von Untereinheiten aufgebaut, nämlich NR-1 (8 verschiedene Spleissvarianten) und NR-2 (A bis D), die von verschiedenen Genen stammen. Mitglieder der zwei Untereinheitenfamilien zeigen eine ausgeprägte Verteilung in verschiedenen Gehirnbereichen. Heteromerische Kombinationen von NR-1 Mitgliedern mit verschiedenen NR-2 Untereinheiten resultieren in NMDA-Rezeptoren, die verschiedene pharmazeutische Eigenschaften aufweisen. Mögliche therapeutische Indikationen für NMDA NR-2B Rezeptorsubtyp spezifische Blocker schließen akute Formen von Neurodegeneration, die z.B. durch Schlaganfall und Hirntrauma hervorgerufen werden und chronische Formen der Neurodegeneration, wie Alzheimer Krankheit, Parkinson Krankheit, Huntington Krankheit, ALS (amyotrophe Lateralsklerose) und Neurodegeneration verbunden mit bakteriellen oder viralen Infektionen und zusätzlich Depression und chronische oder akute Schmerzen, ein.
Weiterhin beschreibt EP 1254661 eine Methode zur Prophylaxe von Dyskinesien mit selektiven NMDA-Antagonisten und WO 0285352 offenbart die Verwendbarkeit von NMDA Modulatoren zur Behandlung von Suchtkrankheiten, wie Beendigung des Rauchens.
Die wichtigsten Indikationen sind Parkinson Krankheit, (neuropatische) Schmerzen und Schlaganfall. Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel IA oder IB und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon, die Herstellung der Verbindungen der Formel IA oder IB und Salze davon, Medikamente, die eine Verbindung der Formel IA oder IB oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon enthalten, die Herstellung solcher Medikamente und die Verwendung der Verbindungen der Formel IA oder IB und deren pharmazeutisch verträglicher Salze bei der Bekämpfung oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesonders von Krankheiten und Störungen der Art, auf die sich vorstehend bezogen wurde, beziehungsweise zur Herstellung von entsprechenden Medikamenten.
Die folgenden Definitionen der allgemeinen Ausdrücke, die in der vorliegenden Beschreibung verwendet werden, gelten unabhängig davon, ob die fraglichen Ausdrücke alleine oder in Kombination verwendet werden.
Wie hierin verwendet, bezeichnet der Ausdruck „Niederalkyl" eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe, die 1 bis 7 Kohlenstoffatome enthält, wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und dergleichen. Bevorzugte Niederalkylgruppen enthalten von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Der Ausdruck „Halogen" bezeichnet Chlor, Iod, Fluor und Brom.
Der Ausdruck „Niederalkoxy" bezeichnet eine Gruppe, wobei der Alkylrest wie vorstehend definiert ist und die Alkylgruppe über ein Sauerstoffatom verbunden ist.
Der Ausdruck „Cycloalkyl" bezeichnet einen Kohlenstoffring mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, bevorzugt ist Cyclopropyl.
Der Ausdruck „pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze" umfasst Salze mit anorganischen und organischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Ameisensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methan-sulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind solche, wobei A eine Gruppe a) ist. Spezifisch bevorzugte Verbindungen, die unter diese Gruppe fallen, sind die Folgenden:
5-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin,
3-(2-Methylimidazol-1-ylmethyl)-5-(3-trifluormethylphenyl)pyridazin,
5-(3-Difluormethyl-4-fluorphenyl)-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin,
5-[3-(1,1-Difluorethyl)phenyl]-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin,
5-[3-(1,1-Difluorethyl)-4-fluorphenyl]-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin,
5-[3-(l,1-Difluorethyl)-4-fluorphenyl]-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin,
5-(4-Fluor-3-methylphenyl)-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin,
5-(4-Chlor-3-methylphenyl)-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin,
5-[3-(1,1-Difluorethyl)-5-fluorphenyl]-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin,
5-(3-Difluormethyl-4-fluorphenyl)-3-(2-ethylimidazol-1-ylethyl)pyridazin oder
5-(3-Cyclopropyl-4-fluorphenyl)-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin.
Weiterhin bevorzugt sind weitere Verbindungen, wobei A die Gruppe d) ist, wie zum Beispiel die folgende Verbindung
5-Benzo[b]thiophen-5-yl-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind solche, wobei A die Gruppe k) ist, wie zum Beispiel die folgende Verbindung
5-(3,4-Dihydronaphthalin-2-yl)-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin.
Die vorstehend erwähnten Verbindungen der Formel I können gemäß der Erfindung hergestellt werden durch

a) Umsetzen einer Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel
wodurch eine Verbindung der Formel
erhalten wird, wobei A die Gruppe a), b), c), d), e), f), g), h), i), j) oder k), wie vorstehend beschrieben ist und R Wasserstoff oder Niederalkyl ist oder
b) Umsetzen einer Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel
wodurch eine Verbindung der Formel
erhalten wird, wobei A die Gruppe a), b), c), d), e), f), g), h), i), j) oder k), wie vorstehend beschrieben ist und R Wasserstoff oder Niederalkyl ist und falls es gewünscht wird, Überführen der erhaltenen Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch verträgliches Salz.

Im Folgenden wird die Herstellung der Verbindungen der Formeln IA und IB detaillierter beschrieben:
Gemäß der vorstehend beschriebenen Herstellungsvarianten und der nachstehend beschriebenen Schemata 1-5 können Verbindungen der Formel IA und IB durch bekannte Verfahren hergestellt werden, wie zum Beispiel die Folgenden:
In den folgenden Schemata 1-5 sind Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1A beschrieben, die von bekannten Verbindungen, von käuflich erwerbbaren Produkten oder von Verbindungen, die in der üblichen Weise hergestellt werden können, ausgehen.
Die Herstellung von Verbindungen der Formel IA und IB sind weiterhin genauer in den Arbeitsbeispielen 1-73 und in den Beispielen 74-180 beschrieben.
Schema 1
Ausgehend von 3-Chlor-5-methoxypyridazin (Bryant, R.D.; Kunng, F.-A.; South, M.S., J. Heterocycl. Chem. (1995), 32(5), 1473-6.), kann die Verbindung der Formel VII wie folgt hergestellt werden: 3-Chlor-5-methoxypyridazin, Bis(triphenylphosphin)palladiumdichlorid und Triethylamin in Ethanol werden bei etwa 120°C unter Kohlenmonoxid bei einem Druck von 40 bar etwa 5 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in CH-Cl₂ aufgenommen, mit H₂O gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter Vakuum eingeengt, wodurch 5-Methoxypyridazin-3-carbonsäureethylester (VII) erhalten wird. 5-Methoxypyridazin-3-carbonsäureethylester wird unter Argon in Ethanol aufgelöst. Das Reaktionsgemisch wird auf 0°C abgekühlt und mit NaBH₄ umgesetzt. Nach 10 Minuten wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt, etwa 1 Stunde gerührt und dann nacheinander mit HCl und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung umgesetzt, um den pH-Wert auf 8 einzustellen. Das Lösemittel wird unter Vakuum entfernt und der Rückstand wird mit MeOH gerührt. Die Suspension wird filtriert und das Filtrat wird eingeengt.
Das erhaltene (5-Methoxypyridazin-3-yl)methanol (VIII) wird unter Argon in MeCl₂ aufgelöst und es wird ein Tropfen DMF hinzugefügt. Das Gemisch wird mit einem Eisbad abgekühlt, es wird Thionylchlorid tropfenweise hinzugefügt und das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach 30-minütigem Rühren wird die orange Lösung auf 0°C abgekühlt und es wird tropfenweise gesättigte NaHCO₃-Lösung hinzugefügt. Die wässrige Schicht wird mit MeCl₂ extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt und mit einem geeigneten Imidazol (III) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden auf etwa 100°C erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt, wodurch das entsprechende 5-Methoxy-3-(imidazol-1-ylmethyl)pyridazin (IX) erhalten wird.
Das 5-Methoxy-3-(imidazol-1-ylmethyl)pyridazin (IX) wird in Dioxan gelöst uns es wird NaOH hinzugefügt. Das Gemisch wird etwa 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit HCl gequencht. Der pH-Wert wird mit einer gesättigten Lösung aus NaHCO₃ auf 8 eingestellt. Das Lösemittel wird unter Vakuum entfernt und der Rückstand wird in MeOH aufgenommen. Nach den Filtrieren wird das Lösemittel unter Vakuum entfernt und es wird mit MeOH verdünnt, wodurch das entsprechende 6-(Imidazol-1-ylmethyl)-1H-pyridazin-4-on (X) erhalten wird. 6-(Imidazol-1-ylmethyl)-1H-pyridazin-4-on (X) wird unter Argon in Phosphoroxychlorid aufgenommen. Das Gemisch wird 1,5 Stunden in einem 60°C heißen Ölbad gerührt. Das Lösemittel wird unter Vakuum entfernt und der Rückstand wird unter Kühlen in einem Eisbad in Wasser aufgelöst. Die Lösung wird mit festem NaHCO₃ neutralisiert und die wässrige Schicht wird mit MeCl₂ extrahiert, wodurch das entsprechende 5-Chlor-3-(imidazol-1-ylmethyl)pyridazin (IV A) erhalten wird.
Die Verbindungen der Formel IV B können gemäß dem vorstehenden Schema ausgehend von
hergestellt werden. Schema 2
wobei A die Gruppe a), b), c), d), e), f), g), h), i), j) oder k), wie vorstehend beschrieben ist und R Wasserstoff oder Niederalkyl ist. Bevorzugte Verbindungen sind solche, wobei R Methyl ist. Gemäß Schema 2 können Verbindungen der Formel I wie folgt hergestellt werden:
Das entsprechende 5-Chlor-3-(imidazol-1-ylmethyl)pyridazin (IV A), eine entsprechende Boronsäure der Formel VI oder ein entsprechendes 4,4,5,5-Tetramethyl[1,3,2]-dioxaborolan (V), K₂CO₃ und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium werden gemischt und es wird entgastes Dioxan hinzugefügt. Das Gemisch wird etwa 44 Stunden unter Rückfluß erhitzt und das Lösemittel wird unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in MeCl₂ aufgenommen, filtriert und das Filtrat wird unter Vakuum eingeengt und es wird eine Verbindung der Formel IA erhalten.
Gemäß diesem Schema kann eine entsprechende Verbindung der Formel IB erhalten werden unter Verwendung der Verbindung der Formel
als Ausgangsmaterial. Schema 3
wobei A die Gruppe a), b), c), d), e), f), g), h), i), j) oder k), wie vorstehend beschrieben ist. Eine Verbindung der Formel A-Br kann zum Beispiel wie folgt hergestellt werden: 5-Brom-2-fluorbenzaldehyd in CH₂Cl₂ wird bei 0°C mit (Diethylamino)schwefeltrifluorid umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter Rückfluß erhitzt und dann mit einer gesättigten Lösung aus NaHCO₃ gequencht. Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch 4-Brom-2-difluormethyl-1-fluorbenzol (eine Verbindung der Formel A-Br) erhalten wird.
Durch Befolgen der Methoden von Schema 3 können Verbindungen der Formeln V und VI erhalten werden.
Verbindungen der Formel V: Eine Verbindung der Formel A-Br, Bis(pinacolato)diboran, Kaliumacetat und Bis(triphenylphosphin)palladiumdichlorid werden in Dioxan suspendiert. Die Suspension wird 30 Minuten mit Argon durchspült und etwa 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Ethylacetat verdünnt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter Vakuum eingeengt, wodurch eine entsprechende Verbindung der Formel V erhalten wird.
Verbindungen der Formel VI: Eine Verbindung der Formel A-Br, zum Beispiel eine Lösung aus 3-Brom-1,2-dihydronaphthalin (Adamczyk, M.; Watt, D. S.; Netzel, D.A., J. Org. Chem. 1984, 49, 4226-4237) in Diethylether wird in einem Trockeneisbad gekühlt und es wird tert.-Butyllithiumlösung unter Beibehalten von T < –65°C hinzugefügt. Bei dieser Temperatur wird weitere 30 Minuten gerührt, dann wird Triisopropylborat hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gebracht und mit HCl behandelt. Nach 15 Minuten wird die oragnische Phase getrocknet (Na₂SO₄), abgedampft und mit Pentan ausgefällt, wodurch eine entsprechende Verbindung der Formel VI erhalten wird. Schema 4
wobei A die Gruppe a), b), c), d), e), f), g), h), i), j) oder k), wie vorstehend beschrieben ist und R Wasserstoff oder Niederalkyl ist.
Gemäß Schema 4 kann eine Verbindung der Formel XI in Analogie zu folgender Methode erhalten werden:
3-Chlor-5-methoxypyridazin (Bryant, R.D.; Kunng, F.-A.; South, M.S.; J. Heterocycl. Chem. (1995), 32(5), 1473-6.), 3-Chlor-4-fluorphenylboronsäure, Cs₂CO₃ und Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium-Chloroformkomplex werden gemischt und es wird eine Lösung aus Tri-tert.-butylphosphin in entgastem Dioxan hinzugefügt. Das Gemisch wird 22 Stunden auf etwa 90°C erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt, es wird Ethylacetat hinzugefügt, der Feststoff wird abfiltriert und das Filtrat wird unter Vakuum eingeengt, wodurch 3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-5-methoxypyridazin (eine Verbindung der Formel XI) erhalten wird.
Die Verbindung der Formel XI, zum Beispiel 3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-5-methoxypyridazin, in HBr wird 19 Stunden unter Argon auf etwa 100°C erhitzt. Das Lösemittel wird unter Vakuum entfernt und der erhaltene Feststoff wird in MeOH aufgelöst. Die trübe Lösung wird durch Decalit filtriert und das Filtrat wird eingeengt, wodurch zum Beispiel 6-(3-Chlor-4-fluorphenyl)pyridazin-4-olhydrobromid (XII) erhalten wird.
Die Verbindung der Formel XIII wird aus einer Verbindung der Formel XII in Phosphoroxychlorid unter Argon hergestellt. Das Gemisch wird 1,5 Stunden in einem 60°C heißen Ölbad gerührt. Das Lösemittel wird unter Vakuum entfernt und der Rückstand wird unter Kühlen in einem Eisbad in Wasser aufgelöst. Die Lösung wird mit NaHCO₃ neutralisiert und die wässrige Schicht wird mit MeCl₂ extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über NaSO₄ getrocknet, filtriert und das Lösemittel wird unter Vakuum entfernt, wodurch eine Verbindung der Formel XIII erhalten wird.
Diese Verbindung der Formel XIII und Bis-(triphenylphosphin)palladium(II)dichlorid werden mit einer Lösung aus Tributylmethoxymethoxymethylstannan (Sawyer J.S., Kucerovy A.; Macdonald T.L.; Mc Garvey G.J.; J. Am. Chem. Soc. (1988), 110, 842-853) in DMF umgesetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden bei etwa 100°C erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und es wird eine gesättigte KF-Lösung hinzugefügt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und es werden Ethylacetat und Wasser hinzugefügt. Das Gemisch wird filtriert und extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Lösemittel wird unter Vakuum entfernt, wodurch eine Verbindung der Formel XIV erhalten wird.
Die erhaltene Verbindung wird in Dioxan aufgelöst und mit HCl umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Es werden Wasser und Ethylacetat hinzugefügt. Die wässrige Schicht wird mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch eine Verbindung der Formel IIA erhalten wird, die dann mit einer Verbindung der Formel III in Thionylchlorid umgesetzt wird, wodurch eine entsprechende Verbindung der Formel IA erhalten wird.
Gemäß Schema 4 kann eine Verbindung der Formel IB ausgehend von der Verbindung der Formel
hergestellt werden. Schema 5
wobei R¹, R³ und R⁴ wie vorstehend beschrieben sind.
Eine Verbindung der Formel XV kann wie folgt erhalten werden:
Zu einer Suspension aus (Methyl)triphenylphosphoniumbromid in THF werden bei –78°C BuLi und ein entsprechendes Brombenzaldehyd hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Aufarbeiten und der Reinigung durch Chromatographie wird eine Verbindung der Formel XV erhalten.
Die Verbindung der Formel XV, Bis(pinacolato)diboran, Kaliumacetat und Bis(triphenylphosphin)palladiumdichlorid werden in Dioxan suspendiert. Die Suspension wird 30 Minuten mit Argon durchspült und 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Ethylacetat verdünnt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter Vakuum eingeengt, wodurch eine Verbindung der Formel XVI erhalten wird.
Zu einer entsprechenden Lösung von 4,4,5,5-Tetramethyl-2-(3-vinylphenyl)-[1,3,2]dioxaborolan (XVI) in Toluol wird eine Diethylzinklösung und Diiodmethan hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf eine gesättigte NH₄Cl-Lösung gegossen und wird mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt, wodurch eine entsprechende Cyclopropyl-substituierte Verbindung der Formel XVII erhalten wird.
Pharmazeutisch verträgliche Salze können gemäß Methoden, die per se und jedem Fachmann bekannt sind, hergestellt werden. Die Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel IA oder IB sind besonders gut zur pharmazeutischen Verwendung geeignet.
Wie zu einem früheren Zeitpunkt erwähnt wurde, besitzen die Verbindungen der Formel IA und IB und deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften. Sie sind NMDA-Rezeptorsubtyp 2B selektive Blocker, die eine Schlüsselfunktion bei der Modulierung von neuronaler Aktivität und Plastizität aufweisen, wodurch sie zu Schlüsselsubstanzen in vermittelnden Prozessen werden, die der Entwicklung des ZNS sowie auch dem Lernen und der Gedächtnisbildung zu Grunde liegen.
Die Verbindungen wurden gemäß der nachstehend angegebenen Versuche untersucht.
Testmethode
³H-Ro 25-6981 Bindung (Ro 25-6981 ist [R-(R^*,S^*)]-α-(4-hydroxyphenyl)-β-methyl-4-(phenylmethyl)-1-piperidinpropanol)
Es wurden männliche Füllinsdorf Albinoratten, die zwischen 150-200 g wiegen, verwendet. Membranen wurden durch Homogenisieren des gesamten Gehirns abzüglich dem Kleinhirn und der Medulla oblongata mit einem Polytron (10000 U/min., 30 Sekunden) in 25 Volumina eines kalten Tris-HCl 50mM, EDTA 10 mM, pH 7,1 Puffer, hergestellt. Das Homogenat wurde 10 Minuten bei 48000 g bei 4°C zentrifgiert. Das Pellet wurde unter Verwendung des Polytrons in demselben Puffervolumen resuspendiert und das Homogenat wurde 10 Minuten bei 37°C inkubiert. Nach dem Zentrifugieren wurde das Pellet in demselben Puffer homogenisiert und wenigstens 16 Stunden jedoch nicht mehr als 10 Tage bei –80°C gefroren. Für das Bindungsassay wurde das Homogenat bei 37°C aufgetaut, zentrifugiert und das Pellet wurde dreimal wie vorstehend in einem Tris-HCl5 mM, pH 7,4 kaltem Puffer gewaschen. Das Endpellet wurde in demselben Puffer resuspendiert und bei einer Endkonzentration von 200 mg des Proteins/ml verwendet.
³H-Ro 25-6981 Bindungsexperimente wurden unter Verwendung eines Tris-HCl 50 mM, pH 7,4 Puffers durchgeführt. Für Ersatzexperimente wurden 5 nM ³H-Ro 25-6981 verwendet und nicht-spezifisches Binden wurde unter Verwendung von 10 mM Tetrahydroisochinolin gemessen und üblicherweise macht dies 10% des Gesamtwertes aus. Die Inkubationszeit betrug 2 Stunden bei 4°C und die Untersuchung wurde durch Filtration über Whatmann GF/B Glasfaserfilter (Unifilter-96, Packard, Zürich, Schweiz), gestoppt. Die Filter wurden 5-mal mit kaltem Puffer gewaschen. Die Radioaktivität auf dem Filter wurde auf einem Packard Top-Zählungs Mikroplatten Szintillationszähler nach Zugabe von 40 ml Mikroscint 40 (Canberra Packard S.A., Zürich, Schweiz) gezählt.
Die Wirkungen der Verbindungen wurden unter Verwendung eines Minimums von 8 Konzentrationen gemessen und wenigstens einmal wiederholt. Die gepoolten normalisierten Werte wurden unter Verwendung eines nicht-linearen Regressionsberechnungsprogramms analysiert, das IC₅₀-Werte mit ihren relativen höheren und niedrigeren 95% Vertrauensgrenzen liefert.
Die IC₅₀-Werte (μM) bevorzugter Verbindungen der Formel I, die gemäß den vorstehend erwähnten Methoden getestet wurden, beträgt < 0,1 μM.
Beispiele solcher Verbindungen sind:
Die Verbindungen der Formeln IA und IB und ihre Salze, wie hierin beschrieben, können in standartisierte pharmazeutische Dosierungsformen inkorporiert werden, wie zum Beispiel zur oralen oder parenteralen Verabreichung mit den üblichen pharmazeutischen Hilfsmittelmaterialien, wie zum Beispiel organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie Wasser, Gelatine, Laktose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi, Polyalkylenglykole und dergleichen. Die pharmazeutischen Zubereitungen können in einer festen Form verwendet werden, wie zum Beispiel als Tabletten, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, wie zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Pharmazeutische Hilfsmaterialien können hinzugefügt werden und schließen Konservierungsstoffe, Stabilisatoren, Benetzungs- oder Emulgiermittel, Salze, die den osmotischen Druck verändern oder als Puffer dienen, ein. Die pharmazeutischen Zubereitungen können ebenfalls andere therapeutisch aktive Substanzen enthalten.
Die Dosierung kann innerhalb weiter Grenzen variieren und kann natürlich an die individuellen Erfordernisse in jedem bestimmten Fall angepasst werden. Im Falle der oralen Verabreichung liegt die Dosierung in einem Bereich von etwa 0,1 mg pro Dosis bis etwa 1000 mg pro Tag einer Verbindung der allgemeinen Formel I obwohl die obere Grenze ebenfalls überschritten werden kann wenn dies angezeigt zu sein scheint.
Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung ausführlicher. Es ist jedoch nicht beabsichtigt, das sie den Bereich in irgendeiner Weise einschränken. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.
Beispiel 1
5-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazinhydrochlorid
5-Chlor-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin (0,07 g, 0,34 mmol), 3-Chlor-4-fluorphenylboronsäure (0,076 g, 0,44 mmol), K₂CO₃ (0,09 g, 0,67 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,04 g, 0,034 mmol) wurden gemischt und es wurde entgastes Dioxan (1,4 ml) hinzugefügt. Das Gemisch wurde 44 Stunden unter Rückfluß erhitzt und das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in MeCl₂ aufgenommen, filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel (CH₂Cl₂-MeOH 98:2) chromatographiert, wodurch ein weißer Schaum erhalten wurde, der in MeOH (2 ml) aufgelöst wurde. Es wurde HCl-Et₂O hinzugefügt, wodurch 5-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazinhydrochlorid (0,1 g, 77%) als grauweißer Feststoff erhalten wurde, MS: m/e=302,7 (M⁺).
Gemäß der allgemeinen Methode des Beispiels 1 wurden die Verbindungen der Beispiele 2 bis Beispiel 67 hergestellt.
Beispiel 2
3-(2-Methylimidazol-1-ylmethyl)-5-(3-trifluormethylphenyl)pyridazinhydrochlorid
Die Titelverbindung, MS: m/e=319,4 (M+H⁺), wurde aus 3-Trifluormethylbenzolboronsäure (käuflich erhältlich) und 5-Chlor-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin hergestellt.
Beispiel 3
5-(4-Fluor-3-trifluormethylphenyl)-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazinhydrochlorid
Die Titelverbindung, MS: m/e=337,2 (M+H⁺), wurde aus 2-(4-Fluor-3-trifluormethylphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan und 5-Chlor-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin hergestellt.
Beispiel 4
5-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazinhydrochlorid
Die Titelverbindung, MS: m/e=353,3 (M+H⁺), wurde aus 2-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan und 5-Chlor-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin hergestellt.
Beispiel 5
5-(4-Chlor-3-fluorphenyl)-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazinhydrochlorid
Die Titelverbindung, MS: m/e=303,3 (M+H⁺), wurde aus 2-(4-Chlor-3-fluorphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan und 5-Chlor-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin hergestellt.
Beispiel 6
5-(3-Difluormethyl-4-fluorphenyl)-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazinhydrochlorid
Die Titelverbindung, MS: m/e=319,4 (M+H⁺), wurde aus 2-(3-Difluormethyl-4-fluorphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan und 5-Chlor-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin hergestellt.
Beispiel 7
5-(3-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazinhydrochlorid
Die Titelverbindung, MS: m/e=337,2 (M+H⁺), wurde aus 2-(3-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan und 5-Chlor-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin hergestellt.
Beispiel 8
3-(2-Methylimidazol-1-ylmethyl)-5-phenylpyridazinhydrochlorid
Die Titelverbindung, MS: m/e=251,2 (M+H⁺), wurde aus Phenylboronsäure und 5-Chlor-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin hergestellt.
Beispiel 9
5-[3-(1,1-Difluorethyl)phenyl]-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazinhydrochlorid
Die Titelverbindung, MS: m/e=315,4 (M+H⁺), wurde aus 2-[3-(1,1-Difluorethyl)phenyl]-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan und 5-Chlor-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin hergestellt.
Beispiel 10
5-(4-Chlorphenyl)-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazinhydrochlorid
Die Titelverbindung, MS: m/e=285,2 (M+H⁺), wurde aus 4-Chlorphenylboronsäure (käuflich erhältlich) und 5-Chlor-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin hergestellt.
Beispiel 11
5-[3-(1,1-Difluorethyl)-4-fluorphenyl]-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazinhydrochlorid
Die Titelverbindung, MS: m/e=333,3 (M+H⁺), wurde aus 2-[3-(1,1-Difluorethyl)-4-fluorphenyl]-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan und 5-Chlor-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin hergestellt.
Beispiel 12
3-(2-Methylimidazol-1 -ylmethyl)-5-naphthalin-2-yl-pyridazinhydrochlorid
Die Titelverbindung, MS: m/e=301,3 (M+H⁺), wurde aus Naphthylboronsäure und 5-Chlor-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin hergestellt.
Beispiel 13
5-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazinhydrochlorid
Die Titelverbindung, MS: m/e=319,2 (M⁺), wurde aus 3,4-Dichlorphenylboronsäure und 5-Chlor-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin hergestellt.
Beispiel 14
5-(3-Cyclopropylphenyl)-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazinhydrochlorid
Die Titelverbindung, MS: m/e=291,3 (M+H⁺), wurde aus 2-(3-Cyclopropylphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan und 5-Chlor-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin hergestellt.
Beispiel 15
5-Benzo[b]thiophen-5-yl-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazinhydrochlorid
Die Titelverbindung, MS: m/e=307,3 (M+H⁺), wurde aus 2-Benzo[b]thiophen-5-yl-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan und 5-Chlor-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin hergestellt.
Beispiel 16
5-(4-Fluor-3-methylphenyl)-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazinhydrochlorid
Die Titelverbindung, MS: m/e=283,1 (M+H⁺), wurde aus 4-Fluor-3-methylphenylboronsäure (käuflich erhältlich) und 5-Chlor-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin hergestellt.
Beispiel 17
5-(4-Methoxyphenyl)-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazinhydrochlorid
Die Titelverbindung, MS: m/e=281,2 (M+H⁺), wurde aus 4-Methoxybenzolboronsäure und 5-Chlor-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin hergestellt.
Beispiel 18
3-(2-Methylimidazol-1-ylmethyl)-5-p-tolylpyridazinhydrochlorid
Die Titelverbindung, MS: m/e=265,3 (M+H⁺), wurde aus p-Tolylboronsäure und 5-Chlor-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin hergestellt.
Beispiel 19
5-(2-Chlorphenyl)-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazinhydrochlorid
Die Titelverbindung, MS: m/e=285,2 (M+H⁺), wurde aus 2-Chlorphenylboronsäure und 5-Chlor-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin hergestellt.
Beispiel 20
5-(3-Chlorphenyl)-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazinhydrochlorid
Die Titelverbindung, MS: m/e=285,2 (M+H⁺), wurde aus 3-Chlorphenylboronsäure und 5-Chlor-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin hergestellt.
Beispiel 21
5-(3,4-Difluorphenyl)-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazinhydrochlorid
Die Titelverbindung, MS: m/e=287,2 (M+H⁺), wurde aus 3,4-Difluorbenzolboronsäure und 5-Chlor-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin hergestellt.
Beispiel 22
5-(3,5-Dichlorphenyl)-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazinhydrochlorid
Die Titelverbindung, MS: m/e=319,3 (M+H⁺), wurde aus 3,5-Dichlorbenzolboronsäure und 5-Chlor-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin hergestellt.
Beispiel 23
5-Benzo[b]thiophen-2-yl-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazinhydrochlorid
Die Titelverbindung, MS: m/e=307,3 (M+H⁺), wurde aus Benzo[b]thiophen-2-boronsäure und 5-Chlor-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin hergestellt.
Beispiel 24
5-(3-Difluormethyl-5-fluorphenyl)-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazinhydrochlorid
Die Titelverbindung, MS: m/e=319,3 (M+H⁺), wurde aus 2-(3-Difluormethyl-5-fluorphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan und 5-Chlor-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin hergestellt.
Beispiel 25
5-(3-Difluormethylphenyl)-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazinhydrochlorid
Die Titelverbindung, MS: m/e=301,3 (M+H⁺), wurde aus 2-(3-Difluormethylphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan und 5-Chlor-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin hergestellt.
Beispiel 26
5-(4-Chlor-3-difluormethylphenyl)-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazinhydrochlorid
Die Titelverbindung, MS: m/e=335,3 (M+H⁺), wurde aus 2-(4-Chlor-3-difluormethylphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan und 5-Chlor-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin hergestellt.
Beispiel 27
5-(6-Methoxynaphthalin-2-yl)-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazinhydrochlorid
Die Titelverbindung, MS: m/e=331,4 (M+H⁺), wurde aus 2-(6-Methoxynaphthalin-2-yl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan und 5-Chlor-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin hergestellt.
Beispiel 28
5-(6-Difluormethylnaphthalin-2-yl)-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazinhydrochlorid
Die Titelverbindung, MS: m/e=351,4 (M+H⁺), wurde aus 2-(6-Difluormethylnaphthalin-2-yl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan und 5-Chlor-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin hergestellt.
Beispiel 29
3-(2-Methylimidazol-1-ylmethyl)-5-(3-trifluormethoxyphenyl)pyridazinhydrochlorid
Die Titelverbindung, MS: m/e=335,3 (M+H⁺), wurde aus 3-(Trifluormethoxy)phenylboronsäure und 5-Chlor-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin hergestellt.
Beispiel 30
5-(4-Chlor-3-methylphenyl)-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazinhydrochlorid
Die Titelverbindung, MS: m/e=299,3 (M+H⁺), wurde aus 2-(4-Chlor-3-methylphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan und 5-Chlor-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin hergestellt.
Beispiel 31
5-[3-(1,1-Difluorethyl)-5-fluorphenyl]-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazinhydrochlorid
Die Titelverbindung, MS: m/e=333,3 (M+H⁺), wurde aus 2-[3-(1,1-Difluorethyl)-5-fluorphenyl]-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan und 5-Chlor-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin hergestellt.
Beispiel 32
5-(5-Difluormethylthiophen-3-yl)-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazinhydrochlorid
Die Titelverbindung, MS: m/e=307,2 (M+H⁺), wurde aus 2-(5-Difluormethylthiophen-3-yl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan und 5-Chlor-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin hergestellt.
Beispiel 33
5-Biphenyl-4-yl-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazinhydrochlorid
Die Titelverbindung, MS: m/e=327,4 (M+H⁺), wurde aus 4-Biphenylboronsäure und 5-Chlor-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin hergestellt.
Beispiel 34
5-(3-tert.-Butylphenyl)-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazinhydrochlorid
Die Titelverbindung, MS: m/e=307,3 (M+H⁺), wurde aus 2-(3-tert.-Butylphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan und 5-Chlor-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin hergestellt.
Beispiel 35
3-(2-Methylimidazol-1-ylmethyl)-5-naphthalin-1-ylpyridazinhydrochlorid
Die Titelverbindung, MS: m/e=301,3 (M+H⁺), wurde aus 1-Naphthylboronsäure und 5-Chlor-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin hergestellt.
Beispiel 36
5-(5-Methoxynaphthalin-1-yl)-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazinhydrochlorid
Die Titelverbindung, MS: m/e=331,4 (M+H⁺), wurde aus 2-(5-Methoxynaphthalin-1-yl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan und 5-Chlor-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin hergestellt.
Beispiel 37
5-Biphenyl-3-yl-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazinhydrochlorid
Die Titelverbindung, MS: m/e=327,3 (M+H⁺), wurde aus 3-Biphenylboronsäure und 5-Chlor-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin hergestellt.
Beispiel 38
5-(3-Methoxy-5-trifluormethylphenyl)-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazinhydrochlorid
Die Titelverbindung, MS: m/e=349,4 (M+H⁺), wurde aus 2-(3-Methoxy-5-trifluormethylphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan und 5-Chlor-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin hergestellt.
Beispiel 39
5-[4-Chlor-3-(1,1-difluorethyl)phenyl]-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazinhydrochlorid
Die Titelverbindung, MS: m/e=349,4 (M+H⁺), wurde aus 2-[4-Chlor-3-(1,1-difluorethyl)phenyl]-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan und 5-Chlor-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin hergestellt.
Beispiel 40
5-(7-Difluormethylnaphthalin-2-yl)-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazinhydrochlorid
Die Titelverbindung, MS: m/e=351,3 (M+H⁺), wurde aus 2-(7-Difluormethylnaphthalin-2-yl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan und 5-Chlor-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin hergestellt.
Beispiel 41
5-(4-Chlor-3-methoxyphenyl)-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazinhydrochlorid
Die Titelverbindung, MS: m/e=315,3 (M+H⁺), wurde aus 2-(4-Chlor-3-methoxyphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan und 5-Chlor-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin hergestellt.
Beispiel 42
5-(3-Isopropylphenyl)-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazinhydrochlorid
Die Titelverbindung, MS: m/e=293,3 (M+H⁺), wurde aus 2-(3-Isopropylphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan und 5-Chlor-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin hergestellt.
Beispiel 43
5-(7-Ethoxynaphthalin-2-yl)-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazinhydrochlorid
Die Titelverbindung, MS: m/e=345,4 (M+H⁺), wurde aus 2-(7-Ethoxynaphthalin-2-yl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan und 5-Chlor-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin hergestellt.
Beispiel 44
5-(4-Methoxynaphthalin-1-yl)-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazinhydrochlorid
Die Titelverbindung, MS: m/e=331,3 (M+H⁺), wurde aus 2-(4-Methoxynaphthalin-1-yl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan und 5-Chlor-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin hergestellt.
Beispiel 45
5-Acenaphthen-5-yl-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazinhydrochlorid
Die Titelverbindung, MS: m/e=327,3 (M+H⁺), wurde aus 2-Acenaphthen-5-yl-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan und 5-Chlor-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin hergestellt.
Beispiel 46
3-(2-Methylimidazol-1-ylmethyl)-5-(2-methylnaphthalin-1-yl)pyridazinhydrochlorid
Die Titelverbindung, MS: m/e=315,3 (M+H⁺), wurde aus 4,4,5,5-Tetramethyl-2-(2-methylnaphthalin-1-yl)-[1,3,2]dioxaborolan und 5-Chlor-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin hergestellt.
Beispiel 47
5-(2-Methoxynaphthalin-1-yl)-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazinhydrochlorid
Die Titelverbindung, MS: m/e=331,3 (M+H⁺), wurde aus 2-(2-Methoxynaphthalin-1-yl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan und 5-Chlor-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin hergestellt.
Beispiel 48
5-(7-Methoxynaphthalin-2-yl)-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazinhydrochlorid
Die Titelverbindung, MS: m/e=331,3 (M+H⁺), wurde aus 2-(7-Methoxynaphthalin-2-yl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan und 5-Chlor-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin hergestellt.
Beispiel 49
5-(3-Methoxynaphthalin-1-yl)-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazinhydrochlorid
Die Titelverbindung, MS: m/e=331,3 (M+H⁺), wurde aus 2-(3-Methoxynaphthalin-1-yl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan und 5-Chlor-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin hergestellt.
Beispiel 50
5-(4-Fluornaphthalin-1-yl)-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazinhydrochlorid
Die Titelverbindung, MS: m/e=319,3 (M+H⁺), wurde aus 2-(4-Fluornaphthalin-1-yl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan und 5-Chlor-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin hergestellt.
Beispiel 51
5-(3-Difluormethyl-4-fluorphenyl)-3-imidazol-1-ylmethylpyridazinhydrochlorid
Die Titelverbindung, MS: m/e=305,2 (M+H⁺), wurde aus 2-(3-Difluormethyl-4-fluorphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan und 5-Chlor-3-imidazol-1-ylmethylpyridazin hergestellt.
Beispiel 52
5-(3-Difluormethyl-4-fluorphenyl)-3-(2-ethylimidazol-1-ylethyl)pyridazinhydrochlorid
Die Titelverbindung, MS: m/e=333,3 (M+H⁺), wurde aus 2-(3-Difluormethyl-4-fluorphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan und 5-Chlor-3-(2-ethylimidazol-1-ylethyl)pyridazin hergestellt.
Beispiel 53
5-(7-Methoxynaphthalin-1-yl)-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin
Die Titelverbindung, MS: m/e=331,4 (M+H⁺), wurde aus 2-(7-Methoxynaphthalin-1-yl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan und 5-Chlor-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin hergestellt.
Beispiel 54
5-(6-Methoxynaphthalin-1-yl)-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin
Die Titelverbindung, MS: m/e=331,4 (M+H⁺), wurde aus 2-(6-Methoxynaphthalin-1-yl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan und 5-Chlor-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin hergestellt.
Beispiel 55
3-(2-Methylimidazol-1-ylmethyl)-5-(4-methylnaphthalin-2-yl)pyridazinhydrochlorid
Die Titelverbindung, MS: m/e=351,8 (M+H⁺), wurde aus 4,4,5,5-Tetramethyl-2-(4-methylnaphthalin-2-yl)-[1,3,2]dioxaborolan und 5-Chlor-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin hergestellt.
Beispiel 56
5-(5-Methoxynaphthalin-2-yl)-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin
Die Titelverbindung, MS: m/e=331,4 (M+H⁺), wurde aus 2-(5-Methoxynaphthalin-2-yl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan und 5-Chlor-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin hergestellt.
Beispiel 57
5-(1-Methoxynaphthalin-2-yl)-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin
Die Titelverbindung, MS: m/e=331,4 (M+H⁺), wurde aus 2-(1-Methoxynaphthalin-2-yl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan und 5-Chlor-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin hergestellt.
Beispiel 58
5-(2-Fluor-3-trifluormethylphenyl)-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazinhydrochlorid
Die Titelverbindung, MS: m/e=337,4 (M+H⁺), wurde aus 2-(2-Fluor-3-trifluormethylphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan und 5-Chlor-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin hergestellt.
Beispiel 59
3-(2-Methylimidazol-1-ylmethyl)-5-(4-methylnaphthalin-1-yl)pyridazinhydrochlorid
Die Titelverbindung, MS: m/e=351,9 (M+H⁺), wurde aus 4,4,5,5-Tetramethyl-2-(4-methylnaphthalin-1-yl)-[1,3,2]dioxaborolan und 5-Chlor-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin hergestellt.
Beispiel 60
3-(2-Methylimidazol-1-ylmethyl)-5-phenanthren-9-yl-pyridazin
Die Titelverbindung, MS: m/e=351,4 (M+H⁺), wurde aus 4,4,5,5-Tetramethyl-2-phenanthren-9-yl-[1,3,2]dioxaborolan und 5-Chlor-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin hergestellt.
Beispiel 61
5-(3-Cyclopropyl-5-fluorphenyl)-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin
Die Titelverbindung wurde aus 2-(3-Cyclopropyl-5-fluorphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan und 5-Chlor-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin hergestellt. (¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃)δ=9,38 (s, 1H), 6,80-7,55 (m, 6H), 5,50 (s, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,92-2,02 (m, 1H), 1,02-1,14 (m, 2H), 0,68-0,78 (m,2H)).
Beispiel 62
5-(3-Cyclopropyl-4-fluorphenyl)-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin
Die Titelverbindung, MS: m/e=309,4 (M+H⁺), wurde aus 2-(3-Cyclopropyl-4-fluorphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan und 5-Chlor-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin hergestellt.
Beispiel 63
5-(7-Fluornaphthalin-2-yl)-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin
Die Titelverbindung, MS: m/e=319 (M+H⁺), wurde aus 7-Fluornaphthalin-2-boronsäure und 5-Chlor-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin hergestellt.
Beispiel 64
5-(5-Fluornaphthalin-2-yl)-3-(2-methylimidazol-l-ylmethyl)pyridazin
Die Titelverbindung, MS: m/e=319,4 (M+H⁺), wurde aus 5-Fluornaphthalin-2-boronsäure und 5-Chlor-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin hergestellt.
Beispiel 65
5-(8-Fluornaphthalin-2-yl)-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin
Die Titelverbindung, MS: m/e=319 (M+H⁺), wurde aus 8-Fluornaphthalin-2-boronsäure und 5-Chlor-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin hergestellt.
Beispiel 66
5-Indan-5-yl-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazinhydrochlorid
Die Titelverbindung, MS: m/e=291,3 (M+H⁺), wurde aus (2,3-Dihydro-1H-inden-5-yl)boronsäure (Dack, K. N., Whitlock, G. A., PCT Int. Appl. WO 9929667, 1999; Chem. Abstr. 1999, 131, 44740) und 5-Chlor-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin hergestellt.
Beispiel 67
3-(2-Methylimidazol-1-ylmethyl)-5-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)pyridazinhydrochlorid
Die Titelverbindung, MS: m/e=305,3 (M+H⁺), wurde aus 4,4,5,5-Tetramethyl-2-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-[1,3,2]dioxaborolan und 5-Chlor-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin hergestellt.
Beispiel 68
5-(3,4-Dihydronaphthalin-2-yl)-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazinhydrochlorid
Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,02 g, 0,017 mmol), Biphenyl-2-yl-dicyclohexylphosphan (0,005 g, 0,014 mmol), K₃PO₄ (0,21 g, 1 mmol) und 3,4-Dihydronaphthalin-2-boronsäure (0,13 g, 0,7 mmol) wurden in entgastem Toluol (2 ml) gemischt. 5-Chlor-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin (0,1 g, 0,48 mmol) wurde hinzugefügt und das Gemisch wurde 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach weiterer Zugabe von Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,02 g, 0,017 mmol), Biphenyl-2-yl-dicyclohexylphosphan (0,005 g, 0,014 mmol) und 3,4-Dihydronaphthalin-2-boronsäure (0,13 g, 0,7 mmol) wurden weitere 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Entfernen des Lösemittels unter Vakuum wurde der Rückstand in AcOEt aufgelöst, mit H₂O gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel [Gradient CH₂Cl₂ bis 40% (CH₂Cl₂-MeOH-NH₄OH 90:10:1)] chromatographiert, wodurch ein weißer Schaum erhalten wurde, der in MeOH (2 ml) aufgelöst wurde. Es wurde HCl-Et₂O hinzugefügt, wodurch die Titelverbindung (0,098 g, 40%) als hellgelber Feststoff erhalten wurde, MS: m/e =303,3 (M⁺).
Gemäß der allgemeinen Methode des Beispiels 68 wurden die Verbindungen der Beispiele 69 bis Beispiel 72 hergestellt.
Beispiel 69
5-(7-Methoxy-3,4-dihydronaphthalin-2-yl)-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazinhydrochlorid
Die Titelverbindung, MS: m/e=333,3 (M+H⁺), wurde aus 7-Methoxy-3,4-dihydronaphthalin-2-boronsäure und 5-Chlor-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin hergestellt.
Beispiel 70
5-(5,7-Dimethyl-3,4-dihydronaphthalin-2-yl)-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazinhydrochlorid
Die Titelverbindung, MS: m/e=331,3 (M+H⁺), wurde aus 5,7-Dimethyl-3,4-dihydronaphthalin-2-boronsäure und 5-Chlor-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin hergestellt.
Beispiel 71
5-(5,8-Dimethyl-3,4-dihydronaphthalin-2-yl)-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazinhydrochlorid
Die Titelverbindung, MS: m/e=331,3 (M+H⁺), wurde aus 5,8-Dimethyl-3,4-dihydronaphthalin-2-boronsäure und 5-Chlor-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin hergestellt.
Beispiel 72
5-(5-Methoxy-3,4-dihydronaphthalin-2-yl)-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazinhydrochlorid
Die Titelverbindung, MS: m/e=333,3 (M+H⁺), wurde aus 5-Methoxy-3,4-dihydronaphthalin-2-boronsäure und 5-Chlor-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin hergestellt.
Beispiel 73
3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-5-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin
[6-(3-Chlor-4-fluorphenyl)pyridazin-4-yl]methanol (13 mg, 0,054 mmol) wurde in MeCl₂ (1 ml) unter Argon aufgelöst und es wurde ein Tropfen DMF hinzugefügt. Das Gemisch wurde mit einem Eisbad gekühlt, es wurde tropfenweise Thionylchlorid (0,02 ml, 0,27 mmol) hinzugefügt und das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach 30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethanol aufgelöst und mit 2-Methylimidazol (22,3 mg, 0,27 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt und eingeengt. Ethylacetat und eine gesättigte NaHCO₃-Lösung wurden hinzugefügt. Die wässrige Schicht wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographiert (CH₂Cl₂-MeOH 19:1), wodurch 3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-5-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin (4 mg, 24%) als hellbraunes Öl erhalten wurde, MS: m/e=303,2 (M+H⁺).
Herstellung von Zwischenprodukten
Beispiel 74
5-Chlor-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin
6-(2-Methylimidazol-1-ylmethyl)-1N-pyridazin-4-on (3,9 g, 20,5 mmol) wurde mit Phosphoroxychlorid (18 ml, 205 mmol) unter Argon umgesetzt. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden in einem Ölbad von 60°C gerührt. Das Lösemittel wurde unter Vakuum. entfernt und der Rückstand wurde unter Kühlen mit einem Eisbad in Wasser (100 ml) aufgelöst. Die braune Lösung wurde mit festem NaHCO₃ neutralisiert und die wässrige Schicht wurde mit MeCl₂ (6 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt, wodurch 5-Chlor-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin (3,1 g, 73%) als brauner Feststoff erhalten wurde, MS: m/e=209,3 (M+H⁺).
Gemäß der allgemeinen Methode des Beispiels 74 wurden die Verbindungen der Beispiele 75 und 76 hergestellt.
Beispiel 75
5-Chlor-3-imidazol-1-ylmethylpyridazin
Die Titelverbindung, MS: m/e=195,2 (M+H⁺), wurde aus 6-Imidazol-1-ylmethyl-1H-pyridazin-4-on hergestellt.
Beispiel 76
5-Chlor-3-(2-ethylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin
Die Titelverbindung, MS: m/e=223,2 (M+H⁺), wurde aus 6-(2-Ethylimidazol-1-ylmethyl)-1H-pyridazin-4-on hergestellt.
Beispiel 77
6-(2-Methylimidazol-1-ylmethyl)-1-H-pyridazin-4-on
5-Methoxy-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin (4,25 g, 21 mmol) wurde in Dioxan (65 ml) aufgelöst und es wurde 2 N NaOH (42 ml) hinzugefügt. Das Gemisch wurde 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und mit 2 N HCl (65 ml) gequencht. Der pH-Wert wurde mit einer gesättigten NaHCO₃-Lösung auf pH 8 eingestellt. Das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in MeOH (100 ml) aufgenommen. Nach dem Filtrieren wurde das Lösemittel unter Vakuum entfernt und mit MeOH (50 ml) verdünnt. Es wurde Kieselgel (10 g) hinzugefügt und das Lösemittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographiert (CH₂Cl₂-MeOH 9:1, 4:1, 2:1), wodurch 6-(2-Methylimidazol-1-ylmethyl)-1-H-pyridazin-4-on (4,1 g, 100%) als blaßgelber Feststoff erhalten wurde, MS: m/e=191,3 (M+H⁺). Gemäß der allgemeinen Methode des Beispiels 77 wurden die Verbindungen der Beispiele 78 und 79 hergestellt.
Beispiel 78
6-Imidazol-1-ylmethyl-1H-pyridazin-4-on
Die Titelverbindung, MS: m/e=177,1 (M+H⁺, wurde aus 3-Imidazol-1-ylmethyl-5-methoxypyridazin hergestellt.
Beispiel 79
6-(2-Ethylimidazol-1-ylmethyl)-1H-pyridazin-4-on
Die Titelverbindung, MS: m/e=205,2 (M+H⁺), wurde aus 3-(2-Ethylimidazol-1-ylmethyl)-5-methoxypyridazin hergestellt.
Beispiel 80
5-Methoxy-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin
(5-Methoxypyridazin-3-yl)methanol (5,7 g, 40 mmol) wurde in MeCl₂ (115 ml) unter Argon aufgelöst und es wurde ein Tropfen DMF hinzugefügt. Das Gemisch wurde mit einem Eisbad gekühlt, es wurde tropfenweise Thionylchlorid (3,6 ml, 49 mmol) hinzugefügt und das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach 30 Minuten wurde die orange Lösung auf 0°C gekühlt und es wurde tropfenweise gesättigte NaHCO₃-Lösung (150 ml) hinzugefügt. Die wässrige Schicht wurde zweimal mit MeCl₂ extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch 5,85 g eines braunen Öls erhalten wurden, die in Dioxan (60 ml) aufgelöst und mit 2-Methylimidazol (6,1 g, 74 mmol) umgesetzt wurden. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden auf 100°C erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Lösemittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographiert (CH₂Cl₂-MeOH 19:1), wodurch 5-Methoxy-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin (4,6 g, 62%) als helbrauner Feststoff erhalten wurde, MS: m/e=205,3 (M+H⁺).
Gemäß der allgemeinen Methode des Beispiels 80 wurden die Verbindungen der Beispiele 81 und 82 hergestellt.
Beispiel 81
3-Imidazol-1-ylmethyl-5-methoxypyridazin
Die Titelverbindung, MS: m/e=191,2 (M+H⁺), wurde aus (5-Methoxypyridazin-3-yl)methanol und Imidazol hergestellt.
Beispiel 82
3-(2-Ethylimidazol-1-ylmethyl)-5-methoxypyridazin
Die Titelverbindung, MS: m/e=219,3 (M+H⁺), wurde aus (5-Methoxypyridazin-3-yl)methanol und 2-Ethylimidazol hergestellt.
Beispiel 83
(5-Methoxypyridazin-3-yl)methanol
5-Methoxypyridazin-3-carbonsäureethylester (8,1 g, 44,5 mmol) wurde unter Argon in Ethanol (105 ml) aufgelöst. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C gekühlt und mit NaBH₄ (3,5 g, 89 mmol) umgesetzt. Nach 10 Minuten wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt, für 1 Stunde gerührt und nacheinander mit 2N HCl und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung umgesetzt, um den pH-Wert auf 8 einzustellen. Das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit MeOH (100 ml) gerührt. Die Suspension wurde filtriert und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographiert (CH₂Cl₂-MeOH 19:1), wodurch (5-Methoxypyridazin-3-yl)methanol (5,2 g, 83%) als hellbrauner Feststoff erhalten wurde, MS: m/e = 140 (M⁺).
Beispiel 84
5-Methoxypyridazin-3-carbonsäureethylester
3-Chlor-5-methoxypyridazin (Bryant, R. D.; Kunng, F. -A.; South, M. S., J. Heterocycl. Chem. (1995), 32(5), 1473-6) (21 g, 0,145 Mol), Bis(triphenylphosphin)palladiumdichlorid (10,2 g, 14,5 mmol) und Triethylamin (30,5 ml, 0,218 Mol) in Ethanol (420 ml) wurden 5 Stunden unter einem Druck von 40 Bar von Kohlenmonoxid bei 120°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in CH₂Cl₂ (200 ml) aufgenommen, mit H₂O (zweimal) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Der rohe Feststoff wurde in Et₂O gerührt und filtriert, wodurch 22,1 g eines hellbraunen Feststoffs erhalten wurden, die über Kieselgel chromatographiert wurden (Hexan-Ethylacetat 99:1 bis 50:50), wodurch 5-Methoxypyridazin-3-carbonsäureethylester (21,1 g, 80%) als blaßgelber Feststoff erhalten wurde, MS: m/e=183,2 (M+H⁺).
Beispiel 85
[6-(3-Chlor-4-fluorphenyl)pyridazin-4-yl]methanol
3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-5-methoxymethoxymethylpyridazin (0,06 g, 0,21 mmol) wurde in Dioxan (2 ml) aufgelöst und mit 1 N HCl (0,2 ml, 0,2 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Es wurden Wasser und Ethylacetat hinzugefügt. Die wässrige Schicht wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographiert (Hexan-Ethylacetat 1:1 bis 2:8), wodurch [6-(3-Chlor-4-fluorphenyl)pyridazin-4-yl]methanol (13 mg, 26%) als hellgelber Feststoff erhalten wurde, MS: m/e=239,2 (M+H⁺).
Beispiel 86
3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-5-methoxymethoxymethylpyridazin
5-Chlor-3-(3-chlor-4-fluorphenyl)pyridazin (535 mg, 2,2 mmol) und Bis(triphenylphosphin)palladium(II)dichlorid (145 mg, 0,22 mmol) wurden mit einer Lösung aus Tributylmethoxymethoxymethylstannan (Sawyer J. S.; Kucerovy A.; Macdonald T. L.; McGarvey G. J., J. Am. Chem. Soc. (1988), 110, 842-853) (964 mg, 2,64 mmol) in DMF (5,3 ml) umgesetzt. Das Gemisch wurde 4 Stunden auf 100°C erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt und es wurde eine gesättigte KF-Lösung (5,3 ml) hinzugefügt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und es wurden Ethylacetat und Wasser hinzugefügt. Das Gemisch wurde filtriert und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographiert (Hexan-Ethylacetat 7:3), wodurch 3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)5-methoxymethoxymethylpyridazin (370 mg, 60%) als blaßgelber Feststoff erhalten wurde, MS: m/e=283,0 (M+H⁺).
Beispiel 87
5-Chlor-3-(3-chlor-4-fluorphenyl)pyridazin
Die Titelverbindung, MS: m/e=243,2 (M⁺), wurde aus 6-(3-Chlor-4-fluorphenyl)pyridazin-4-olhydrobromid gemäß dem in Beispiel 74 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Beispiel 88
6-(3-Chlor-4-fluorphenyl)pyridazin-4-olhydrobromid
3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-5-methoxypyridazin (365 mg, 1,53 mmol) in wässrigem HBr (48%, 3,6 ml) wurde 19 Stunden unter Argon bei 100°C erhitzt. Das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt und der entstandene Feststoff wurde in MeOH aufgelöst. Die getrübte Lösung wurde durch Decalit filtriert und das Filtrat wurde eingeengt. Der rohe Feststoff wurde in MeCl₂ gerührt, filtriert und getrocknet, wodurch 6-(3-Chlor-4-fluorphenyl)pyridazin-4-olhydrobromid (375 mg, 80%) als beiger Feststoff erhalten wurde, MS: m/e=225,1 (M+H⁺).
Beispiel 89
3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-5-methoxypyridazin
3-Chlor-5-methoxypyridazin (Bryant, R. D.; Kunng, F. -A.; South, M. S., J. Heterocycl. Chem. (1995), 32(5), 1473-6) (300 mg, 2,08 mmol), 3-Chlor-4-fluorphenylboronsäure (724 mg, 4,15 mmol), Cs₂CO₃ (2 g, 6,2 mmol) und Tris(dibenzylidenaceton)dipalladiumchloroformkomplex (96,7 mg, 0,093 mmol) wurden gemischt und es wurde eine Lösung aus Tri-tert.-Butylphosphin (45,4 mg, 0,22 mmol) in entgastem Dioxan (6 ml) hinzugefügt. Das Gemisch wurde 22 Stunden bei 90°C erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt, es wurde Ethylacetat hinzugefügt, der Feststoff wurde filtriert und das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographiert (Hexan-Ethylacetat 4:1), wodurch 3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-5-methoxypyridazin (330 mg, 67%) als oranger Feststoff erhalten wurde, MS: m/e=239,3 (M+H⁺).
Beispiel 90
2-(4-Chlor-3-fluorphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan
1-Brom-4-chlor-3-fluorbenzol (1 g, 4,8 mmol), Bis(pinacolato)diboran (1,33 g, 5,3 mmol), Kaliumacetat (1,4 g, 14,3 mmol) und Bis(triphenylphosphin)palladiumdichlorid (0,2 g, 0,29 mmol) wurden in Dioxan (20 ml) suspendiert. Die gelbe Suspension wurde 30 Minuten mit Argon durchströmt und 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit Ethylacetat verdünnt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographiert (Hexan-Ethylacetat 99:1), wodurch 2-(4-Chlor-3-fluorphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan (0,7 g, 59%) als farbloses Öl erhalten wurde, MS: m/e=256,2 (M⁺).
Gemäß der allgemeinen Methode des Beispiels 90 wurden die Verbindungen der Beispiele 91 bis 133 hergestellt.
Beispiel 91
2-(4-Fluor-3-trifluormethylphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan
Die Titelverbindung, MS: m/e=290,1 (M⁺), wurde aus 5-Brom-2-fluorbenzotrifluorid hergestellt.
Beispiel 92
2-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan
Die Titelverbindung, MS: m/e=306,1 (M⁺), wurde aus 5-Brom-2-chlorbenzotrifluorid hergestellt.
Beispiel 93
2-(3-Difluormethyl-4-fluorphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan
Die Titelverbindung, MS: m/e=272,1 (M⁺), wurde aus 4-Brom-2-difluormethyl-1-fluorbenzol hergestellt.
Beispiel 94
2-(3-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan
Die Titelverbindung, MS: m/e=290,1 (M⁺), wurde aus 3-Brom-5-fluorbenzotrifluorid hergestellt.
Beispiel 95
2-[3-(1,1-Difluorethyl)phenyl]-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan
Die Titelverbindung, MS: m/e=268,2 (M⁺), wurde aus 1-Brom-3-(1,1-difluorethyl)benzol hergestellt.
Beispiel 96
2-Benzo[b]thiophen-5-yl-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan
Die Titelverbindung, MS: m/e=260,1 (M⁺), wurde aus 5-Brombenzo[b]thiophen (Ple, P. A.; Marnett, L. J., J. Heterocycl. Chem. (1988), 25(4), 1271-2) hergestellt.
Beispiel 97
2-(3-Difluormethylphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan
Die Titelverbindung, MS: m/e=254,2 (M⁺), wurde aus 1-Brom-3-difluormethylbenzol hergestellt.
Beispiel 98
2-(4-Chlor-3-methylphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan
Die Titelverbindung, MS: m/e=252,1 (M⁺), wurde aus 5-Brom-2-chlortoluol hergestellt.
Beispiel 99
2-(3-Methoxy-5-trifluormethylphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan
Die Titelverbindung, MS: m/e=302,1 (M⁺), wurde aus 1-Brom-3-methoxy-5-trifluormethylbenzol hergestellt.
Beispiel 100
2-[4-Chlor-3-(1,1-difluorethyl)phenyl]-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan
Die Titelverbindung, MS: m/e=302,1 (M⁺), wurde aus 4-Brom-1-chlor-2-(1,1-difluorethyl)benzol hergestellt.
Beispiel 101
2-(4-Chlor-3-methoxyphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan
Die Titelverbindung, MS: m/e=268,1 (M⁺), wurde aus 4-Brom-1-chlor-2-methoxybenzol hergestellt.
Beispiel 102
2-(3-Isopropylphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan
Die Titelverbindung, MS: m/e=246,2 (M⁺), wurde aus 1-Brom-3-isopropylbenzol hergestellt.
Beispiel 103
2-(7-Methoxynaphthalin-1-yl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan
Die Titelverbindung, MS: m/e=284,2 (M⁺), wurde aus 1-Brom-7-methoxynaphthalin hergestellt.
Beispiel 104
2-[3-(1,1-Difluorethyl)-4-fluorphenyl]-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan
Die Titelverbindung, MS: m/e=286,2 (M⁺), wurde aus 4-Brom-2-(1,1-difluorethyl)-1-fluorbenzol hergestellt (hergestellt gemäß EP-Anmeldung Nr. 01101947.8).
Beispiel 105
4,4,5,5-Tetramethyl-2-(3-vinylphenyl)-[1,3,2]dioxaborolan
Die Titelverbindung, MS: m/e=230,2 (M⁺), wurde aus 3-Bromstyrol hergestellt.
Beispiel 106
2-(3-Fluor-5-vinylphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan
Die Titelverbindung wurde aus 3-Brom-5-fluorstyrol hergestellt. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ=7,6 (s, 1H), 7,32-7,40 (m, 1H), 7,16-7,26 (m, 1H), 6,70 (dd, 1H), 5,82 (d, 1H), 5,29 (d, 1H), 1,35 (s, 12H).
Beispiel 107
2-(4-Fluor-3-vinylphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan
Die Titelverbindung wurde aus 3-Brom-6-fluorstyrol hergestellt. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 7,90-7,96 (m, 1H), 7,64-7,70 (m, 1H), 7,03 (dd, 1H), 6,85 (dd, 1H), 5,82 (d, 1H), 5,28 (d, 1H), 1,35 (s, 12H).
Beispiel 108
2-(3-Difluormethyl-5-fluorphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan
Die Titelverbindung, MS: m/e=272 (M⁺), wurde aus 1-Brom-3-difluormethyl-5-fluorbenzol hergestellt.
Beispiel 109
2-(4-Chlor-3-difluormethylphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan
Die Titelverbindung, MS: m/e=288,1 (M⁺), wurde aus 4-Brom-1-chlor-2-difluormethylbenzol hergestellt.
Beispiel 110
2-(6-Methoxynaphthalin-2-yl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan
Die Titelverbindung, MS: m/e=284,2 (M⁺), wurde aus 2-Brom-6-methoxynaphthalin (käuflich erhältlich) hergestellt.
Beispiel 111
2-(6-Difluormethylnaphthalin-2-yl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan
Die Titelverbindung, MS: m/e=304,2 (M⁺), wurde aus 2-Brom-6-difluormethylnaphthalin hergestellt.
Beispiel 112
2-[3-(1,1-Difluorethyl)-5-fluorphenyl]-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan
Die Titelverbindung, MS: m/e=286,2 (M⁺), wurde aus 1-Brom-3-(1,1-difluorethyl)-5-fluorbenzol hergestellt.
Beispiel 113
2-(5-Difluormethylthiophen-3-yl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan
Die Titelverbindung, MS: m/e=260,3 (M⁺), wurde aus 4-Brom-2-difluormethylthiophen hergestellt.
Beispiel 114
2-(3-tert.-Butylphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan
Die Titelverbindung, MS: m/e=260 (M⁺), wurde aus 2-Brom-3-tert.-butylbenzol (hergestellt gemäß dem Patent EP 627400 ) hergestellt.
Beispiel 115
2-(5-Methoxynaphthalin-1-yl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan
Die Titelverbindung, MS: m/e=284,2 (M⁺), wurde aus 1-Brom-5-methoxynaphthalin hergestellt.
Beispiel 116
2-(7-Difluormethylnaphthalin-2-yl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan
Die Titelverbindung, MS: m/e=304 (M⁺), wurde aus 2-Brom-7-difluormethylnaphthalin hergestellt.
Beispiel 117
2-(7-Ethoxynaphthalin-2-yl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan
Die Titelverbindung, MS: m/e=298 (M⁺), wurde aus 2-Brom-7-ethoxynaphthalin hergestellt.
Beispiel 118
2-(4-Methoxynaphthalin-1-yl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan
Die Titelverbindung, MS: m/e=284 (M⁺), wurde aus 1-Brom-4-methoxynaphthalin hergestellt.
Beispiel 119
2-Acenaphthen-5-yl-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan
Die Titelverbindung, MS: m/e=280 (M⁺), wurde aus 5-Bromacenaphthalin hergestellt.
Beispiel 120
4,4,5,5-Tetramethyl-2-(2-methylnaphthalin-1-yl)-[1,3,2]dioxaborolan
Die Titelverbindung, MS: m/e=286 (M⁺), wurde aus 1-Brom-2-methylnaphthalin hergestellt.
Beispiel 121
2-(2-Methoxynaphthalin-1-yl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan
Die Titelverbindung, MS: m/e=284 (M⁺), wurde aus 1-Brom-2-methoxynaphthalin hergestellt.
Beispiel 122
2-(7-Methoxynaphthalin-2-yl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan
Die Titelverbindung, MS: m/e=284 (M⁺), wurde aus 2-Brom-7-methoxynaphthalin hergestellt.
Beispiel 123
2-(3-Methoxynaphthalin-1-yl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan
Die Titelverbindung, MS: m/e=284 (M⁺), wurde aus 1-Brom-3-methoxynaphthalin hergestellt.
Beispiel 124
2-(4-Fluornaphthalin-1-yl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan
Die Titelverbindung, MS: m/e=272 (M⁺), wurde aus 1-Brom-4-fluornaphthalin hergestellt.
Beispiel 125
2-(7-Methoxynaphthalin-1-yl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan
Die Titelverbindung wurde aus 1-Brom-7-methoxynaphthalin hergestellt. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ=8,22 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,16 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 1,42 (s, 12H).
Beispiel 126
2-(6-Methoxynaphthalin-1-yl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan
Die Titelverbindung wurde aus 1-Brom-6-methoxynaphthalin hergestellt (hergestellt gemäß dem Patent WO 9000164A1). ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ=8,67 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,10-7,22 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 1,42 (s, 12H).
Beispiel 127
4,4,5,5-Tetramethyl-2-(4-methylnaphthalin-2-yl)-[1,3,2]dioxaborolan
Die Titelverbindung, MS: m/e=268 (M⁺), wurde aus 2-Brom-6-methylnaphthalin (hergestellt gemäß Patent WO 0064891A1) hergestellt.
Beispiel 128
2-(5-Methoxynaphthalin-2-yl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan
Die Titelverbindung, MS: m/e=284 (M⁺), wurde aus 2-Brom-5-methoxynaphthalin (hergestellt gemäß Patent WO 0064891 A1) hergestellt.
Beispiel 129
2-(1-Methoxynaphthalin-2-yl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan
Die Titelverbindung, MS: m/e=284 (M⁺), wurde aus 2-Brom-1-methoxynaphthalin hergestellt.
Beispiel 130
2-(2-Fluor-3-trifluormethylphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan
Die Titelverbindung, MS: m/e=290 (M⁺), wurde aus 3-Brom-2-fluorbenzotrifluorid (käuflich erhältlich) hergestellt.
Beispiel 131
4,4,5,5-Tetramethyl-2-(4-methylnaphthalin-1-yl)-[1,3,2]dioxaborolan
Die Titelverbindung, MS: m/e=268 (M⁺), wurde aus 1-Brom-4-methylnaphthalin (käuflich erhältlich) hergestellt.
Beispiel 132
4,4,5,5-Tetramethyl-2-phenanthren-9-yl-[1,3,2]dioxaborolan
Die Titelverbindung, MS: m/e=304 (M⁺), wurde aus 9-Bromphenanthren (käuflich erhältlich) hergestellt.
Beispiel 133
4,4,5,5-Tetramethyl-2-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-[1,3,2]dioxaborolan
Die Titelverbindung, MS: m/e=258,3 (M⁺), wurde aus Trifluormethansulfonsäure-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylester (Han, X.; Stoltz, B.M.; Corey, E.J., J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 7600-7605) hergestellt.
Beispiel 134
2-(3-Cyclopropylphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan
Zu einer Lösung aus 4,4,5,5-Tetramethyl-2-(3-vinylphenyl)-[1,3,2]dioxaborolan (300 mg, 1,3 mmol) in Toluol (10 ml) wurden eine Diethylzinklösung (1,1 N in Toluol, 5,22 ml, 5,74 mmol) und Diiodmethan (8,7 ml, 33 mmol) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf gesättigte NH₄Cl-Lösung (20 ml) gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch 2-(3-Cyclopropylphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan (69% Ausbeute) erhalten wurde,¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ=7,12-7,82 (m, 4H), 1,35 (s, 12H), 1,28 (t, 1H), 0,90-0,96 (m, 2H), 0,72-0,78 (m, 2H).
Gemäß der allgemeinen Methode des Beispiels 134 wurden die Verbindungen der Beispiele 135 und 136 hergestellt.
Beispiel 135
2-(3-Cyclopropyl-4-fluorphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan
Die Titelverbindung, MS: m/e=262 (M⁺), wurde aus 2-(4-Fluor-3-vinylphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 134 beschrieben ist, hergestellt.
Beispiel 136
2-(3-Cyclopropyl-5-fluorphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan
Die Titelverbindung, MS: m/e=262 (M⁺), wurde aus 2-(5-Fluor-3-vinylphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 134 beschrieben ist, hergestellt.
Beispiel 137
3,4-Dihydronaphthalin-2-boronsäure
Eine Lösung aus 3-Brom-1,2-dihydronaphthalin (7,7 g, 37 mmol) (Adamczyk, M.; Watt, D.S.; Netzel, D.A., J. Org. Chem. 1984, 49, 4226-4237) in Diethylether (370 ml) wurde in einem Trockeneisbad gekühlt und es wurde unter Beibehalten von T < –65°C eine tert.-Butyllithiumlösung (50 ml einer 1,5 M Lösung in Pentan) hinzugefügt. Bei dieser Temperatur wurde das Rühren weitere 30 Minuten fortgesetzt, dann wurde Triisopropylborat (17,3 ml, 75 mmol) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde auf RT gebracht und mit 3 N HCl (100 ml) umgesetzt. Nach 15 Minuten wurde die organische Phase getrocknet (Na₂SO₄), abgedampft und mit Pentan ausgefällt, wodurch die Titelverbindung (3,83 g, 60%) als weißes festes Material erhalten wurde. MS: m/e=173 (M-H^–).
Gemäß der allgemeinen Methode des Beispiels 137 wurden die Verbindungen der Beispiele 138 bis l44 hergestellt.
Beispiel 138
5-Fluornaphthalin-2-boronsäure
Die Titelverbindung wurde durch Umsetzen von 2-Brom-5-fluornaphthalin mit tert.-Butyllithiumlösung, gefolgt von Triisopropylborat und HCl erhalten. MS: m/e=189 (M^–).
Beispiel 139
8-Fluornaphthalin-2-boronsäure
Die Titelverbindung wurde durch Umsetzen von 2-Brom-8-fluornaphthalin mit tert.-Butyllithiumlösung, gefolgt von Triisopropylborat und HCl erhalten. MS: m/e=189 (M^–).
Beispiel 140
7-Fluornaphthalin-2-boronsäure
Die Titelverbindung wurde durch Umsetzen von 2-Brom-7-fluornaphthalin mit tert.-Butyllithiumlösung, gefolgt von Triisopropylborat und HCl erhalten. ¹H-NMR (300 MHz, DMSO): δ = 8,35 (s, 1H), 8,22 (br. s, 2H), 7,82-8,04 (m, 3H), 7,69 (d, 1H), 7,44 (t, 1H).
Beispiel 141
7-Methoxy-3,4-dihydronaphthalin-2-boronsäure
Die Titelverbindung wurde als weißes festes Material durch Umsetzen von 3-Brom-6-methoxy-1,2-dihydronaphthalin mit tert.-Butyllithiumlösung, gefolgt von Triisopropylborat und 3N HCl erhalten. MS: m/e=263 (M+OAc^–).
Beispiel 142
5,7-Dimethyl-3,4-dihydronaphthalin-2-boronsäure
Die Titelverbindung wurde als weißes festes Material durch Umsetzen von 3-Brom-6,8-dimethyl-1,2-dihydronaphthalin mit tert.-Butyllithiumlösung, gefolgt von Triisopropylborat und 3N HCl erhalten. MS: m/e=261 (M+OAc^–).
Beispiel 143
5,8-Dimethyl-3,4-dihydronaphthalin-2-boronsäure
Die Titelverbindung wurde als weißes kristallines Material durch Umsetzen von 3-Brom-5,8-dimethyl-1,2-dihydronaphthalin mit tert.-Butyllithiumlösung, gefolgt von Triisopropylborat und 3N HCl erhalten. MS: m/e=261 (M+OAc^–).
Beispiel 144
5-Methoxy-3,4-dihydronaphthalin-2-boronsäure
Die Titelverbindung wurde als weißes kristallines Material durch Umsetzen von 3-Brom-8-methoxy-1,2-dihydronaphthalin mit tert.-Butyllithiumlösung, gefolgt von Triisopropylborat und 3N HCl erhalten. MS: m/e=203 (M-H^–).
Beispiel 145
4-Brom-2-difluormethyl-1-fluorbenzol
5-Brom-2-fluorbenzaldehyd (2 g, 9,8 mmol) in CH₂Cl₂ (50 ml) wurde bei 0°C mit (Diethylamino)schwefeltrifluorid (2 ml, 14 8 mmol) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt und dann mit gesättigter NaHCO₃-Lösung gequencht. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographiert (Hexan-Ethylacetat 99:1), wodurch 4-Brom-2-difluorrriethyl-1-fluorbenzol (1,55 g, 70%) als farbloses Öl erhalten wurde, MS: m/e=226,0 (M+H⁺).
Gemäß der allgemeinen Methode des Beispiels 145 wurden die Verbindungen der Beispiele 146 bis 152, 157 und 159 hergestellt.
Beispiel 146
1-Brom-3-(1,1-difluorethyl)benzol
Die Titelverbindung, MS: m/e=221,0 (M⁺) wurde aus 3-Bromacetophenon (käuflich erhältlich) hergestellt.
Beispiel 147
1-Brom-3-difluormethylbenzol
Die Titelverbindung, MS: m/e=207,0 (M⁺) wurde aus 3-Brombenzaldehyd (käuflich erhältlich) hergestellt.
Beispiel 148
4-Brom-1-chlor-2-(1,1-difluorethyl)benzol
Die Titelverbindung, MS: m/e=255,4 (M⁺) wurde aus 1-(5-Brom-2-chlorphenyl)ethanon (hergestellt gemäß dem Patent DD 236726) hergestellt.
Beispiel 149
1-Brom-3-difluormethyl-5-fluorbenzol
Die Titelverbindung, MS: m/e=272 (M⁺) wurde aus 3-Brom-5-fluorbenzaldehyd (hergestellt gemäß dem Patent WO 0066556) hergestellt.
Beispiel 150
4-Brom-2-difluormethylthiophen
Die Titelverbindung, MS: m/e=214,0 (M+H⁺) wurde aus 4-Bromthiophen-2-carbaldehyd (käuflich erhältlich) hergestellt.
Beispiel 151
2-Brom-6-difluormethylnaphthalin
Die Titelverbindung, MS: m/e=258 (M+H⁺) wurde aus 2-Brom-6-carbaldehydnaphthalin (hergestellt gemäß dem Patent WO 9833778) hergestellt.
Beispiel 152
1-Brom-3-(1,1-difluorethyl)-5-fluorbenzol
Die Titelverbindung wurde aus 1-(3-Brom-5-fluorphenyl)ethanon hergestellt. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ=7,44 (s, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 1,90 (t, 3H).
Beispiel 153
1-(3-Brom-5-fluorphenyl)ethanon
Zu einer Lösung aus 1-(3-Brom-5-fluorphenyl)ethanol (2,9 g, 13,2 mmol) in Methylenchlorid (150 ml) wurde bei Raumtemperatur Pyridiniumdichromat (3,98 g) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das Lösemittel wurde in Gegenwart von Kieselgel entfernt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie über Kieselgel gereinigt, wodurch 1-(3-Brom-5-fluorphenyl)ethanon (1,39 g, 45%) als hellgelber Feststoff erhalten wurde, MS: m/e=216,1 (M⁺).
Beispiel 154
1-(3-Brom-5-fluorphenyl)ethanol
Zu einer Lösung aus 3-Brom-5-fluorbenzaldehyd (6,0 g, 29,6 mmol, hergestellt gemäß Patent WO 0066556) in THF (100 ml) wurde bei 0°C tropfenweise Methylmagnesiumchlorid (3N in THF, 12 ml) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann wurde gesättigte NH₄Cl-Lösung hinzugefügt. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und das Lösemittel unter Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie über Kieselgel gereinigt, wodurch 1-(3-Brom-5-fluorphenyl)ethanol (2,9 g, 45%) erhalten wurde. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ=7,31 (s, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 4,82-4,94 (m, 1H), 1,51 (d, 3H).
Beispiel 155
4-Brom-1-chlor-2-difluormethylbenzol
Zu einer Lösung aus NaNO₂ (0,59 g, 8,6 mmol) in Schwefelsäure (6 ml) und Essigsäure (7 ml) wurde portionsweise unter Kühlen 4-Chlor-3-difluormethylphenylamin (l,5 g, 8,4 mmol) hinzugefügt. Das Gemisch wurde tropfenweise bei 0°C unter starkem Rühren zu einer Lösung aus CuBr in HBr hinzugefügt. Das Gemisch wurde 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann auf Eiswasser gegossen. Die wässrige Phase wurde mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO₄ getrocknet, das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt, wodurch 4-Brom-1-chlor-2-difluormethylbenzol (64%) erhalten wurde, MS: m/e=242,0 (M+1).
Beispiel 156
4-Chlor-3-difluormethylphenylamin
Zu einer Suspension aus Eisenpulver (16 g) in Essigsäure (95 ml) wurde 1-Chlor-2-difluormethyl-4-nitrobenzol (5,1 g, 15 mmol) hinzugefügt und das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten auf 115°C erhitzt. Das Gemisch wurde filtriert und der Rückstand wurde mit Essigsäure und CH₂Cl₂ gewaschen. Durch Abdampfen des Lösemittels wurde das Rohprodukt erhalten. Es wurde weiter durch Chromatographie über Kieselgel gereinigt, wodurch 4-Chlor-3-difluormethylphenylamin (76%) erhalten wurde, MS: m/e=177,1 (M⁺).
Beispiel 157
1-Chlor-2-difluormethyl-4-nitrobenzol
Die Titelverbindung, MS: m/e=207,0 (M⁺), wurde aus 2-Chlor-5-nitrobenzaldehyd gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 145 beschrieben ist, hergestellt.
Beispiel 158
1-Brom-5-methoxynaphthalin
Eine Suspension aus 1-Brom-5-hydroxynaphthalin (1,56 g, 7,0 mmol, hergestellt gemäß Patent WO 0146181), K₂CO₃ (1,45 g, 10,5 mmol), Tetrabutylammoniumchlorid (15 mg, 0,05 mmol) und Dimethylsulfat (1,32 ml, 10,5 mmol) in MeCN wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach der Zugabe von Wasser wurde die wässrige Phase dreimal mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt, wodurch 1-Brom-5-methoxynaphthalin (1,05 g, 64%) als weißer Feststoff erhalten wurde, MS: m/e=236 (M⁺).
Beispiel 159
2-Brom-7-difluormethylnaphthalin
Die Titelverbindung, MS: m/e=256 (M⁺), wurde aus 7-Brom-2-naphthalincarbaldehyd gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 145 beschrieben ist, hergestellt.
Beispiel 160
7-Brom-2-naphthalincarbaldehyd
Eine Lösung aus 7-Bromnaphthalin-2-ylmethanol (1,37 g, 5,8 mmol) in CH₂Cl₂ wurde mit Oxalylchlorid (0,55 ml, 6 mmol), DMSO (0,9 ml, 13 mmol) und NEt3 (0,73 ml, 29 mmol) umgesetzt (gemäß A.J. Mancuso und D. Swern, Synthesis, 1981, 165), wodurch 7-Brom-2-naphthalincarbaldehyd (quantitative Ausbeute) erhalten wurde, MS: m/e=234 (M⁺).
Beispiel 161
7-Bromnaphthalin-2-yl-methanol
Zu einer Lösung aus 7-Bromnaphthalin-2-carbonsäuremethylester (1,4 g, 5,3 mmol, hergestellt gemäß Patent EP 483667 A2 ) in THF (50 ml) wurde DIBAL-H (15,8 ml, 1M Lösung in THF) hinzugefügt und das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde gerührt. Nach dem Aufarbeiten wurde 7-Bromnaphthalin-2-yl-methanol in quantitativer Ausbeute erhalten, MS: m/e=236 (M⁺).
Beispiel 162
7-Brom-7-ethoxynaphthalin
Zu einer Lösung aus 7-Bromnaphth-2-ol(1,0 g, 4,5 mmol, hergestellt gemäß Patent WO 0146187 A1) in Acetonitril (10 ml) wurden Diethylsulfat (1,04 g, 6,7 mmol), K₂CO₃ (0,92 g) und Tetrabutylammoniumbromid (10 mg) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, auf Wasser gegossen und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt, wodurch 2-Brom-7-ethoxynaphthalin (89%) erhalten wurde, MS: m/e=252 (M⁺).
Beispiel 163
2-Brom-7-methoxynaphthalin
Die Titelverbindung, MS: m/e=236 (M⁺), wurde aus 7-Bromnaphth-2-ol und Dimethylsulfat gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 162 beschrieben ist, hergestellt.
Beispiel 164
1-Brom-3-methoxy-5-trifluormethylbenzol
Die Titelverbindung, MS: m/e=254 (M⁺), wurde aus 5-Methoxy-3-(trifluormethyl)anilin gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 155 beschrieben ist, hergestellt.
Beispiel 165
2-Brom-8-fluornaphthalin
Zu einer Lösung aus BF₃-Etherat (0,86 ml, 1,25 M in THF, 6,5 mmol) in 12 ml Dimethoxyethan wurde bei –5°C eine Lösung aus 8-Amino-2-Bromnaphthalin (1,20 g, 5,4 mmol) in Dimethoxyethan (12 ml) über einen Zeitraum von 35 Minuten hinzugefügt. Nach einer Stunde wurde eine Lösung aus tert.-Butylnitrit (0,62 ml, 5,4 mmol) in Dimethoxyethan (24 ml) hinzugefügt und das Gemisch wurde zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt. Es wurde Chlorbenzol (120 ml) hinzugefügt und das Reaktionsgemisch wurde 50 Minuten unter Rückfluß erhitzt und das Gemisch wurde eingeengt. Der Feststoff wurde in Methylenchlorid verdünnt und mit NaHCO₃ gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und reduziert, wodurch das Rohprodukt erhalten wurde. Durch Chromatographie über Kieselgel (Hexan) wurden 721 mg (59%) des Produkts als braunes Öl erhalten. MS: m/e=242 (M⁺).
Beispiel 166
8-Amino-2-bromnaphthalin
Zu einer Suspension aus Eisenpulver (1,66 g) in 25 ml Wasser und 25% HCl (1,7 ml) wurde 2-Brom-8-nitronaphthalin (2,15 g, 8,5 mmol) hinzugefügt und das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert, wodurch das Rohprodukt erhalten wurde. Durch Chromatographie über Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 1/9 zu 2/3) wurden 1,17 g (62%) des Produkts als braunes Öl erhalten. MS: m/e=222,2 (M⁺).
Beispiel 167
2-Brom-8-nitronaphthalin
Eine Lösung aus 2-Bromnaphthalin (11,4 g, 55 mmol) in Salpetersäure (40 ml) und Essigsäure (40 ml) wurde 2 Stunden auf 60°C erhitzt und dann auf Eis gegossen. Das Gemisch wurde filtriert und es wurde ein gelber Feststoff erhalten. Das Gemisch von mono-nitrierten Produkten wurde durch Chromatographie über Kieselgel (Hexan:Toluol 95:5) abgetrennt, wodurch 2,15 g (15%) des Titelprodukts als gelber Feststoff erhalten wurden. MS: m/e=251 (M⁺).
Beispiel 168
2-Brom-5-fluornaphthalin
Die Titelverbindung, MS: m/e=224 (M⁺), wurde aus 5-Amino-2-bromnaphthalin gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 165 beschrieben ist, hergestellt.
Beispiel 169
5-Amino-2-bromnaphthalin
Die Titelverbindung, MS: m/e=222 (M⁺), wurde aus 2-Brom-5-nitronaphthalin gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 166 beschrieben ist, hergestellt.
Beispiel 170
2-Brom-5-nitronaphthalin
Die Titelverbindung, MS: m/e=251 (M⁺), wurde aus 2-Bromnaphthalin gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 167 beschrieben ist, hergestellt.
Beispiel 171
2-Brom-7-fluornaphthalin
Die Titelverbindung, MS: m/e=224 (M⁺), wurde aus 7-Amino-2-bromnaphthalin gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 165 beschrieben ist, hergestellt.
Beispiel 172
7-Amino-2-bromnaphthalin
Die Titelverbindung wurde aus 2-Brom-7-nitronaphthalin gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 166 beschrieben ist, hergestellt. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ=7,72 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,86 (s, 1H), 3,90 (br. s, 2H).
Beispiel 173
2-Brom-7-nitronaphthalin
Zu einer Lösung aus NaNO₂ (1,1 g, 24 mmol) in Schwefelsäure (8,4 ml) wurden bei 0°C Essigsäure (8,9 ml) und 7-Amino-2-nitronaphthalin (2,1 g, 11 mmol) hinzugefügt. Diese Lösung wurde zu einer Suspension aus CuBr (2,5 g, 39mmol) in konz. HBr (16 ml) bei 0°C hinzugefügt und das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Das Gemisch wurde auf Eis gegossen und die wässrige Phase wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie gereinigt, wodurch 1,9 g (7,4 mmol, 51%) der Titelverbindung erhalten wurden. MS: m/e=251,2 (M⁺).
Beispiel 174
7-Amino-2-nitronaphthalin
Eine Suspension aus 2,7-Dinitronaphthalin in Ethylacetat (400 ml) und DMF (4 ml) wurde 2 Stunden über P/C bei 50°C hydriert. Nach dem Aufarbeiten und der Reinigung durch Chromatographie wurden 2,1 g (11,2 mmol, 24%) der Titelverbindung erhalten, MS: m/e=25l (M⁺).
Beispiel 175
4-Brom-1-fluor-2-vinylbenzol
Zu einer Suspension aus Methyl(triphenyl)phosphoniumbromid (15,5 g, 43 mmol) in THF (60 ml) wurden bei –78°C BuLi (27 ml, 1,6 M in Hexan, 43,2 mmol) und 5-Brom-2-fluorbenzaldehyd (877 mg, 43 mmol) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Aufarbeiten und der Reinigung durch Chromatographie (Hexan/Ethylacetat 9/1 bis 4/1) wurden 5,7 g (28,5 mmol, 72%) der Titelverbindung erhalten.¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ=7,62 (dd, 1H), 7,26-7,36 (m, 1H), 6,93 (t, 1H), 6,79 (dd, 1H), 5, 82 (d, 1H), 5,42 (d, 1H).
Beispiel 176
5-Brom-1-fluor-3-vinylbenzol
Die Titelverbindung, MS: m/e=200 (M⁺), wurde aus 5-Brom-3-fluorbenzaldehyd gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 175 beschrieben ist, hergestellt.
Beispiel 177
3-Brom-6-methoxy-1,2-dihydronaphthalin
Gemäß dem Protokoll von Adamczyk-Netzel(Adamczyk, M.; Watt, D.S.; Netzel, D.A., J. Org. Chem., 1984, 49, 4226-4237) wurde die Titelverbindung als farbloses Öl durch Umsetzen von 7- Methoxy-1-tetralon zuerst mit Brom und dann mit Natriumborhydrid und schließlich mit p-Toluolsulfonsäure erhalten. ¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃): δ=2,76 und 2,86 jedes: (mc, 2H, CH ₂), 3,76 (s, OCH ₃ ), 6,54 (d,J=3 Hz, 1H, arom-H), 6,68 (dd, J=8 Hz, J=3 Hz, 1H, arom-H), 6,75 (s, 1H, CH=CBr), 7,00 (d, J=8 Hz, 1H, arom-H).
Gemäß der allgemeinen Methode des Beispiels 177 wurden die Verbindungen der Beispiele 178 bis 180 hergestellt.
Beispiel 178
3-Brom-6,8-dimethyl-1,2-dihydronaphthalin
Die Titelverbindung, wurde als farbloses Öl durch Umsetzen von 5,7-Dimethyl-1-tetralon mit Brom, Natriumborhydrid und p-Toluolsulfonsäure hergestellt. MS: m/e=236 (M⁺).
Beispiel 179
3-Brom-5,8-dimethyl-1,2-dihydronaphthalin
Die Titelverbindung, wurde als farbloses Öl durch Umsetzen von 5,8-Dimethyl-1-tetralon mit Brom, Natriumborhydrid und p-Toluolsulfonsäure hergestellt. MS: m/e=236 (M⁺).
Beispiel 180
3-Brom-8-methoxy-1,2-dihydronaphthalin
Die Titelverbindung, wurde als farbloses Öl durch Umsetzen von 5-Methoxy-1-tetralon mit Brom, Natriumborhydrid und p-Toluolsulfonsäure hergestellt. ¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃): δ=2,74 und 2,94 jedes: (mc, 2H, CH ₂), 3,82 (s, 3H, OCH ₃ ), 6,62 (d, J=8 Hz, 1H, arom-H), 6,75 (s, 1H, CH=CBr), 6,76 (d, J=8 Hz, 1H, arom-H), 7,11 (t, J=8 Hz, 1H, arom-H).
Beispiel A Tablettenformulierung (Maßgranulation)
Herstellungsverfahren

1. Mischen der Positionen 1, 2, 3 und 4 und Granulieren mit gereinigtem Wasser.
2. Trocknen des Granulats bei 50°C.
3. Mahlen des Granulats mit einer geeigneten Mahlausstattung.
4. Hinzufügen der Position 5 und Mischen für drei Minuten; Zusammenpressen in einer geeigneten Presse.

Beispiel B Kapselformulierung
Herstellungsverfahren

1. Mischen der Positionen 1, 2, und 3 in einem geeigneten Mischer für 30 Minuten.
2. Hinzufügen der Positionen 4 und 5 und Mischen für 3 Minuten.
3. Füllen in eine geeignete Kapsel.
4. Hinzufügen der Position 5 und Mischen für drei Minuten; Zusammenpressen in einer geeigneten Presse.

Claims

Verbindungen der Formel
wobei
ist; und R Wasserstoff oder C₁-C₇-Alkyl ist; und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon.
Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei A die Gruppe
ist und wobei R¹-R⁴ unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, CF₃, CHF₂, C(CH₃)F₂, C₃-C₆-Cycloalkyl, C,-C₇-Alkoxy, C₁-C₇-Alkyl, OCF₃ oder Phenyl sind.
Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei A die Gruppe
ist und wobei R⁵-R¹⁰ unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C₁-C₇-Alkyl, C₁-C₇-Alkoxy oder CHF₂ sind.
Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei A die Gruppe
ist, wobei R¹¹-R¹⁶ unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C₁-C₇-Alkoxy oder C₁-C₇-Alkyl sind.
Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei A die Gruppe
ist.
Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei A die Gruppe
ist.
Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei A die Gruppe
ist, wobei R¹⁷ Wasserstoff oder CHF₂ ist.
Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei A die Gruppe
ist.
Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei A die Gruppe
ist.
Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei A die Gruppe
ist.
Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei A die Gruppe
ist.
Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei A die Gruppe
ist ist, wobei R¹⁸-R²⁰ unabhängig voneinander Wasserstoff, C₁-C₇-Alkyl oder C₁-C₇-Alkoxy sind.
Verbindungen nach Anspruch 2, wobei die Verbindungen 5-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin, 3-(2-Methylimidazol-1-ylmethyl)-5-(3-trifluormethylphenyl)pyridazin, 5-(3-Difluormethyl-4-fluorphenyl)-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin, 5-[3-(1,1-Difluorethyl)phenyl]-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin, 5-[3-(1,1-Difluorethyl)-4-fluorphenyl]-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin, 5-(4-Fluor-3-methylphenyl)-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin, 5-(4-Chlor-3-methylphenyl)-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin, 5-[3-(1,1-Difluorethyl)-5-fluorphenyl]-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin, 5-(3-Difluormethyl-4-fluorphenyl)-3-(2-ethylimidazol-1-ylethyl)pyridazin oder 5-(3-Cyclopropyl-4-fluorphenyl)-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin sind.
Verbindungen gemäß Anspruch 5, wobei die Verbindung 5-Benzo[b]thiophen-5-yl-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazin ist.
Verbindungen gemäß Anspruch 11, wobei die Verbindung 5-(3,4-Dihydronaphthalin-2-yl)-3-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)pyridazinhydrochlorid ist.
Medikament, das eine oder mehrere Verbindungen der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 15 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen inerten Träger enthält, zur Behandlung von Krankheiten.
Medikament gemäß Anspruch 16 zur Behandlung von Krankheiten, die auf therapeutischen Indikationen für NMDA-Rezeptorsubtyp spezifischen Blockern basieren, was akute Formen der Neurodegeneration, hervorgerufen z.B., durch Schlaganfall und Hirntrauma und chronische Formen der Neurodegeneration, wie Alzheimer Krankheit, Parkinson Krankheit, Huntington Krankheit, ALS (amyotrophe Lateralsklerose) und Neurodegeneration verbunden mit bakteriellen oder viralen Infektionen, Dyskinesie, Suchtkrankheiten, Depression und chronische oder akute Schmerzen, einschließt.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, wobei das Verfahren umfasst a) Umsetzen einer Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel
wodurch eine Verbindung der Formel
erhalten wird, wobei A die Gruppe a), b), c), d), e), f), g), h), i), j) oder k), wie vorstehend beschrieben ist und R Wasserstoff oder C₁-C₇-Alkyl ist oder b) Umsetzen einer Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel
wodurch eine Verbindung der Formel
erhalten wird, wobei A die Gruppe a), b), c), d), e), f), g), h), i), j) oder k), wie vorstehend beschrieben ist und R Wasserstoff oder C₁-C₇-Alkyl ist und falls es gewünscht wird, Überführen der erhaltenen Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch verträgliches Salz.
Verbindung der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1-15, wann immer sie durch ein Verfahren, wie in Anspruch 18 beansprucht oder durch eine äquivalente Methode, hergestellt wird.
Verwendung einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1-15 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, die auf therapeutischen Indikationen für NMDA-Rezeptorsubtyp spezifischen Blockern basieren, was akute Formen der Neurodegeneration, hervorgerufen z.B., durch Schlaganfall und Hirntrauma und chronische Formen der Neurodegeneration, wie Alzheimer Krankheit, Parkinson Krankheit, Huntington Krankheit, ALS (amyotrophe Lateralsklerose) und Neurodegeneration verbunden mit bakteriellen oder viralen Infektionen, Dyskinesie, Suchtkrankheiten, Depression und chronische oder akute Schmerzen, einschließt.