JPH02256613A - 消化管機能調整剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は消化管機能調整剤に関する。

（従来技術） 従来、３，４．５−）リメトキシ安息香酸２−ジメチル
アミノ−２−フェニルブチルエステルが胃腸機能調整剤
として有用であることは知られている（特公昭５５−１
６４１６号）。

（発明の構成及び効果） 本発明は一般式 （但シ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は低級アルキル基、環Ａは
置換もしくは非置換フェニル基、ｐは１〜３の整数を表
す、） で示されるチオフェン誘導体又はその薬理的に許容しう
る塩を有効成分としてなる消化管機能調整剤に関する。

本発明の有効成分である化合物（１）又はその薬理的に
許容しうる塩はいずれも新規化合物であり、優れた消化
管機能調整作用を有するが、とりわけ消化管運動が低下
している場合に優れた凡退作用を示すという特徴を有し
ている。また、化合物（１−）には上記の充進作用に加
えて、消化管運動が過剰に凡退している場合には抑制作
用をも示すという二面的作用を有するものも含まれてい
る。

更に、本発明の化合物（１）又はその薬理的に許容しう
る塩は低毒性であり、医薬として高い安全性を示すとい
う特徴も備えている。　例えば、本発明の有効成分であ
るｌ−エチル−４−（３，４５−トリメトキシフェニル
）−１−（２−チエニル）−Ｎ、Ｎ−ジメチルブチルア
ミン、！−エチルー４−フェニルー１−（２−チエニル
）−ＮＮ−ジメチルブチルアミン又は１−（３，４゜５
−トリメトキシベンジル）−１−（２−チエニル）−Ｎ
、Ｎ−ジメチルプロピルアミンを１０００ｍｇ／ｋｇの
投与量でマウスに経口投与し、投与後２日間観察しても
マウスの死亡例は認められなかった。

従って、化合物（１）又はその薬理的に許容しうる塩は
消化管機能調整剤として有用な化合物であり、例えば、
慢性胃炎における消化器官症状（例えば、腹部疼痛、悪
心、腹部膨満感など）、過敏性腸症候群（例えば、便秘
、下痢）などの改善、予防及び／又は治療に使用するこ
とができる。

本発明の有効成分であるチオフェン誘導体（■）の例と
しては、−紋穴（１）において、Ｒ１，Ｒ１及びＲ３が
炭素数１〜４のアルキル基、環Ａがフェニル基又は炭素
数１〜４のアルコキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素
原子の如きハロゲン原子、水酸基などから選ばれる１〜
３個の置換基を有するフェニル基、ｐが１，２又は３で
ある化合物があげられる。これらのうち好ましい化合物
としては、−紋穴（１）において、Ｒ１がエチル基であ
りＨＲ及びＲ３がメチル基であり、環Ａがフェニル基又
はメトキシ基、塩素原子及び水酸基から選ばれる１〜３
個の置換基を有するフェニル基であり、ｐが１．２又は
３である化合物があげられる。更に好ましい化合物とし
ては、−紋穴（１）において、Ｒ１がエチル基であり、
Ｒ１及びＲ３がメチル基であり、環Ａがフェニル基又は
３．４．５−１−リメトキシフェニル基であり、ｐが１
又は３である化合物があげられる。

チオフェン誘導体（１）は、ラセミ体及び光学活性体の
いずれをも本発明の有効成分として使用することができ
る。

本発明の有効成分である化合物（りは遊離化合物として
も、またその薬理的に許容しうる塩としても使用するこ
とができる。薬理的に許容しうる塩としては、例えば塩
酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩の如き無機酸付
加塩、或いはコハク酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩
、酒石酸塩の如き有機酸付加塩などがあげられる。

本発明の消化管機能調整剤は経口的にも非経口的にも投
与するこができ、常法により、例えば錠剤、散剤、カプ
セル剤、顆粒剤、溶液、懸濁液、乳液のような適宜の医
薬製剤として用いることができる。

また、目的化合物（１）又はその薬理的に許容しうる塩
の１日当たりの投与量は、患者の年令、体重、状Ｈおよ
び疾患のｍ類によっても異なるが、通常、１０当たりの
投与量は体重１ｋｇ当たり約０．００１　ｉｎｇ〜約５
０ｍｇが適当であり、特に経口投与では約１ｍｇ〜約２
０ｍｇが好ましい。

本発明の有効成分である化合物（１）は、例えば−紋穴 （但し、１ン４は水素原子又は低級アルキル基を表しＲ
１、環Ａ及びｐは前記と同一意味を有する。）で示され
るアミン化合物を一紋穴ＰＣＩＩＯ（但し、Ｒは水素原
子又はＲ”（又はＲ：ｌ）より炭素数が１細巾ない低級
アルキル基を表す）で示されるアルデヒド化合物と還元
剤（例えば水素化シアノホウ素ナトリウム）の存在下に
反応させるか、或いはアルキルハライド（例えば、ヨウ
化メチル、ヨウ化エチル）による常法のアルキル化反応
によって製することができる。

かくして得られる化合物（１）において、環Ａが３．４
．５−１−リアルコキシフェニル基である場合、所望に
より当該化合物を脱アルキル化反応に付して３，４．５
−１−リアルコキシフェニル基の４位アルコキシ基を水
酸基に変換することもできる。

上記で得られる化合物（１）がラセミ体である場合、同
ラセミ体の光学分割は常法に従って容易に実施すること
ができる。

実験例 （１）　　−トの　　び （実験方法） ２０時間絶食させた雄性ラット（１１〜１８週齢、体重
３１０〜４６０ｇ）をウレタン及びα−クロラロースの
皮下投与により麻酔し、開腹後、胃体部及び結腸（回盲
括約部より７〜ｌＱｃｍ）に消化管運動測定用のフォー
ストランスジューサを装着し、動歪測定器を介して、胃
及び結腸の運動をリニアコーグ上に記録した。

検体（投与！ｉｔ　：　１　ｍｇ／ｋｇ）は生理食塩水
に溶解もしくは０．２５％カルボキシメチルセルロース
にけん濁し、大腿静脈より注入した。

（判定方法） 収縮反応については塩酸ベタネコール（１０μｇ／ｋｇ
、静脈内投与）の反応を１．０とし、また弛緩反応につ
いては塩酸イソプロテレノール（３０ｕｇ／ｋｇ、静脈
内投与）の反応を１．０として、検体の作用比（Ｅ）を
求め下記判定基準に従って判定した。

〔判定基準］ （結果） 結果は第１表及び第２表の通りである。

第１表 第２表 〔検体化合物］ 本実験に用いた検体化合物は下記の通りである。

く検体Ｎα〉　　　　　　〈化合物塩〉（＊）投与直後
に弛緩作用が発現し、以後、収縮凡退作用に転じた。

ソメナルフーロビルアミン 製造例１ （１）２−プロピオニルチオフェン１００　ｇ、ホルム
アミド１６１ｇ及びギ酸９８ｇの混合物を１５０〜１６
０で２２時間攪拌する０反応液を冷却後、炭酸カリウム
水溶液に加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食
塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去する。残金を減圧蒸
留することにより、２−（ｌ−ホルミルアミノプロピル
）チオフェン９６．５　ｇを無色油状物として得る。

（２）本島９６．５　ｇの塩化メチレン溶液にトリエチ
ルアミン２３１ｇを加え、−３０℃以下に冷却する。こ
の溶液にオキシ塩化リン１０５ｇを−３０〜−２０℃で
滴下し、同温で１時間攪拌する。反応液を１０％炭酸カ
リウム溶液に注ぎ、室温で１時間攪拌する。塩化メチレ
ン層を分取し水洗、乾燥後、溶媒を留去する。残金を減
圧蒸留することにより、１−（２−チエニル）プロピル
イソシアニド７４．５　ｇを無色油状物として得る。

（３）本島２ｇのテトラヒドロフラン溶液をリチウムジ
イソプロピルアミド溶液に一６０℃で滴下し、同温で３
０分間攪拌する。次いで、３−（３４，５−）リメトキ
シフェニル）プロピルクロリド３．８ｇのテトラヒドロ
フラン溶′液を同温にて滴下し、１時間撹拌する。反応
液を酢酸で中和し、酢酸エチル及び水を加えた後、有機
層を分取する。該有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、
溶媒を留去する。残金をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにて精製することにより、１−エチル−４−（３
，４，５−）リメトキシフェニル）−１（２−チエニル
）ブチルイソシアニド３．４ｇを無色油状物として得る
。

（４）本島２．８ｇのテトラヒドロフラン溶液を水素化
リチウムアルミニウム０．６ｇのテトラヒドロフラン懸
濁液に水冷下に滴下し、室温で１６時間攪拌する。該反
応液に水、１５％水酸化ナトリウム水溶液及び水を順次
加え、析出する不溶物をろ別した後、ろ液を減圧濃縮し
、残金をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製
することによりｌ−エチル−４−（３，４，５−）リメ
トキシフェニル）−１−（２−チエニル）−Ｎ−メチル
ブチルアミン１．７　ｇを無色油状物として得る。

（５）本島１．７ｇをアセトニトリルに溶解し、氷水冷
却下３５％ホルマリン１．５ｄ、水素化シアノホウ素ナ
トリウム０．５９ｇを加え、塩化水素含をメタノールで
ｐＨ６，５に調整する。室温で８時間攪拌する。反応液
に１０％塩酸を加えて酸性とし、３０分間攪拌後、２０
％炭酸カリウム水溶液でアルカリ性として減圧！縮する
。残金を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗
浄、乾燥後、溶媒を留去する。残金をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにて精製することにより、１−エチ
ル−４−（３，４，５−１リメトキシフエニル）−１−
（２−チエニル）−Ｎ、Ｎ−ジメチルブチルアミン１．
４ｇを無色結晶として得る。

ｍ、ｐ、６２〜６３℃（エーテル−ｎ−ヘキサンから再
結晶） 製造例２ ｌ−（２−チエニル）プロピルイソシアニドと３．４．
５−）リメトキシベンジルクロリドとから製造例１−（
３）と同様に処理して得られるｌ−（３，４，５−）リ
メトキシベンジル）−１−（２−チエニル）プロピルイ
ソシアニド３．７ｇをメタノールに溶解し、濃塩酸５−
を加え、５０〜６０℃にて２時間攪拌する。溶媒を留去
した後、残金〔粗製１−（３，４，５−１リメトキシベ
ンジル）−１−（２−チエニル）プロピルアミン・塩酸
塩〕をメタノール３０−と３５％ホルマリン２゜５ｇと
の混液に溶解し、該溶液に水素化シアノホウ素ナトリウ
ム１．８４　ｇを加え、室温にて３時間攪拌する。溶媒
を減圧留去した後、残金に１０％塩酸を加え１５分間攪
拌する。反応液を炭酸カリウムでアルカリ性とした後、
酢酸エチルで抽出する、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、
乾燥後、溶媒を留去する。残金をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにて精製することにより１−　（３，４
，５−トリメトキシベンジル）−１−（２−チエニル）
−Ｎ、Ｎ−ジメチルプロピルアミン１．８ｇを無色油状
物として得る。

Ｉ　Ｒ、ｆ！Ｌ″’（ｃａｂ−’）：　１６１０．１５
９０Ｍ５．　　（ｍ／ｅ）　：　３４９　　（ＭつＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｈ）δ　：０．９６（３１１，ｔ）、　　１
．６〜１．９（２１１，ｍ）２．２８（６１１，ｓ）、
　　３．０９（２１１，ｓ）、　　、３．６２３．７３
（９１１，ｓ、　　ｓ）、　　６．０８（２１１，ｓ）
６．７〜７．２（３１１，ｍ） 製造例３〜５ 対応原料化合物を製造例１又は２と同様に処理して下記
化合物を得る。

（３）１−エチル−４−フェニル−１−（２−チエニル
）−Ｎ、Ｎ−ジメチルブチルアミン：無色油状物 ＭＳ、　　（ｍ／ｅ）　：　２８　Ｂ　（Ｍ”＋　１）
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３）δ：　０．８０（３１１，ｔ、
　Ｊ＝７１１ｚ）、　ｔ、　４〜２．０（６１１，ｍ）
、　２．０９（６１１，ｓ）、　２．５９（２１１゜ｔ
）、　６．６〜７．２（８１１，ｍ）本島のマレイン酸
塩：無色結晶 ｍ、ｐ、１１９〜１２１℃（酢酸エチルから再結晶）（
４）■−エチルー４−　（３，４−ジメトキシフェニル
）−１−（２−チエニル）−Ｎ、Ｎ−ジメチルブチルア
ミン： 無色油状物 Ｉ　Ｒｖ””　　（ｃｍ−’）　　：　　１　６　１　
０、　ｌ　５９０Ｍ５．　　（ｍ／ｅ）　：　　３　１
　８　　（Ｍ”　　Ｃｚｌｌｓ）ＮＭＲ（ＣＤＣｈ）δ
　：０．９８（３１１，’Ｌ　　Ｊ＝７１１ｚ）、　　
１．５　〜２．４５（６１１，ｍＬ　　２．６３（６１
１，ｓ）、　　２．５　〜２．８（２Ｈ，ｍ）　、　　
３．８２（６１１，ｓ）　、　　６．６５〜７．６（６
１１，ｍ） 本島の塩酸塩：無色針状晶 ｍ、ｐ、１４２〜１４３℃（酢酸エチルから再結晶） （５）■−エチルー４−（４−クロルフェニル）−１−
（２−チエニル）−Ｎ、Ｎ−ジメチルブチルアミン： 無色油状物 Ｉ　ＲＶ””　（ｃｌ’）　　：　１６００．１５９０
Ｍ５．　　（ｍ／ｅ）　：　　３２　１　　（Ｍ”）Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣＩ　ｓ）δ　：　０．８０（３１１，ｔ、
　　Ｊ＝８１１ｚ）、　　１．４　〜２．１（６１１，
ｍ）、　　２．１２（６１１，ｓ）、　　２．５　〜２
．７５（２１１，ｍ）、　　６．　７〜７．３５（６１
１，ｍ）本島のマレイン酸塩：無色プリズム晶 ｍ、ｐ、１１８〜１２０℃（酢酸エチルから再結晶） 製造例６ チオクレゾール４．９６ｇのトルエン溶液に６２．５％
水素化ナトリウム油状分散物１．５４　ｇを加え、室温
で１時間攪拌する。この混合物に１−エチル−（３，４
，５−１−ジメトキシフェニル）−１−（２−チエニル
）−Ｎ、Ｎ−ジメチルブチルアミン３゜７８ｇを加え、
氷水冷却下へキサメチルホスホリックトリアミド７ｇを
滴下し、１８時間加熱還流する。反応液を冷却後、１０
％塩酸で酸性とし、水層を分取する。咳水層に炭酸水素
ナトリウムを加えてｐ１１８とし、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去
する。残香をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製することにより、１〜エチル−４−（４−ヒドロキシ
−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（２−チエニル
）−Ｎ、Ｎ−ジメチルブチルアミン１．９４ｇを無色結
晶として得る。

ｆ　ＲＪ／　Ｎ　ｕ　Ｊ　ａ　Ｌ　　（ｃｍ−リ　：３
３５０．１６１０Ｍ５．　　（ｍ／ｅ）　：　　３３４
　　（Ｍ”　　Ｃｚｌｌｓ）ＮＭＲ（ＣＤＣＩ＋）δ　
：　０．８４（３１１，ｔ、　　Ｊ＝７．５１１ｚ）、
　　１．４　〜２．２（６１１，ｍ）、　　２．１３（
６１１，ｓ）、　　２．５７（２１１，ｔ）。

３．８７（６１１，ｓ）、　　５．１〜５．６（ＩＩＩ
、　　ｂｒｏａｄ　ｓ）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （但し、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は低級アルキル基、
   環Ａは置換もしくは非置換フェニル基、ｐは１〜３の整
   数を表す。） で示されるチオフェン誘導体又はその薬理的に許容しう
   る塩を有効成分としてなる消化管機能調整剤。 ２、一般式（ I ）において、Ｒ＾１がエチル基、Ｒ＾
   ２及びＲ＾３がメチル基であり、環Ａがフェニル基又は
   メトキシ基、塩素原子及び水酸基から選ばれる１〜３個
   の置換基を有するフェニル基である請求項１記載の消化
   管機能調整剤。 ３、一般式（ I ）において、Ｒ＾１がエチル基、Ｒ＾
   ２及びＲ＾３カリチル基であり、環Ａがフェニル基又は
   ３，４，５−トリメトキシフェニル基であり、ｐが１又
   は３である請求項１記載の消化管機能調整剤。 ４、１−エチル−４−（３，４，５−トリメトキシフェ
   ニル）−１−（２−チエニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブチ
   ルアミン又はその薬理的に許容しうる塩を有効成分とす
   る消化管機能調整剤。 ５、１−エチル−４−フェニル−１−（２−チエニル）
   −Ｎ，Ｎ−ジメチルブチルアミン又はその薬理的に許容
   しうる塩を有効成分とする消化管機能調整剤。 ６、１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−１−
   （２−チエニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミン又
   はその薬理的に許容しうる塩を有効成分とする消化管機
   能調整剤。