NO329605B1

NO329605B1 - (Imidazol-1-yl-metyl)pyridazinforbindelser, fremgangsmate for fremstilling av slike, medikament inneholdende slike forbindelser, slike forbindelser for anvendelse som medikament samt slike forbindelser for behandling av sykdommer

Info

Publication number: NO329605B1
Application number: NO20044666A
Authority: NO
Inventors: Marie-Paule Heitz Neidhart; Bernd Buettelmann; Georg Jaeschke; Emmanuel Pinard
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2002-05-16
Filing date: 2004-10-28
Publication date: 2010-11-22
Also published as: AU2003242542A1; DE60306152D1; KR100632868B1; AU2003242542B2; HRP20041060A2; EP1506190B1; MA27117A1; PT1506190E; RS51200B; US7005432B2; RU2317294C2; BR0311177A; IL164922A0; MEP76708A; HK1080845A1; IL164922A; HRP20041060B1; JP2005532326A; NZ536310A; DE60306152T2

Abstract

Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser med formel hvor A er en usubstituert eller substituert cyklisk gruppe; og R er hydrogen eller lavere alkyl; og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav. Det er vist at forbindelsene med formler IA og IB er gode NMDA NR-2B-reseptorsubtype-spesifikke blokkere. Mulige terapeutiske indikasjoner for disse forbindelser omfatter akutte former for nevrodegenerasjon forårsaket f.eks. ved slag og hjernetraume og kroniske former for nevrodegenerasjon, så som Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, Huntingtons sykdom, ALS (amyotrofisk lateralsklerose) og nevrodegenerasjon forbundet med bakterielle eller virale infeksjoner og, i tillegg, depresjon og kronisk og akutt smerte.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser med den generelle formel

hvor

A er en usubstituert eller substituert cyklisk gruppe valgt fra gruppen bestå-5 ende av

10

R er hydrogen eller d-7-alkyl;

R<1> - R<4>, uavhengig av hverandre, er hydrogen, halogen, CF3, CHF2,

C(CH3)F2, C3-C6-cykloalkylT Ci.7-alkoksy, Ci.7-alkyl, OCF3 eller fenyl;

R5 - R1<0>, uavhengig av hverandre, er hydrogen, halogen, Ci-7-alkyl, C1-7-

15 alkoksy eller CHF2;

R11 - R1<6>, uavhengig av hverandre, er hydrogen, halogen, Ci-7-alkoksy eller C1-7-alkyl;

R<17> er hydrogen eller CHF2;

R18 - R2<0>, uavhengig av hverandre, er hydrogen, d-7-alkyl eller Ci-7-alkoksy;

og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.

De følgende typer av forbindelser er omfattet av foreliggende formel I:

Substituentene er beskrevet ovenfor.

Forbindelser med formel IA1, IA2, IA3, IA4, IA5, IA6, IA7, IA8, IA9, IA10 og IA11 er foretrukket.

Forbindelsene med formel I, og deres salter, utmerker seg ved verdifulle terapeutiske egenskaper. Forbindelsene over er NMDA (N-metyl-D-aspartat)-reseptorsubtype-selektive blokkere, som har en nøkkelfunksjon når det gjelder å modulere nevronaktivitet og -plastisitet, noe som gir dem en nøkkelrolle når det gjelder å mediere prosesser som ligger under utvikling av SNS, så vel som læring og hukommelsesdannelse.

Ved patologiske tilstander med akutte og kroniske former for nevrodegenerasjon, er overaktivering av NMDA-reseptorer en nøkkelhendelse for igangsettelse av nervecelledød. NMDA-reseptorer er sammensatt av medlemmer fra to suben-hetsfamilier, nemlig NR-1 (8 forskjellig spleisevarianter) og NR-2 (A til D), som stammer fra forskjellig gener. Medlemmer fra de to subenhetsfamiliene viser en distinkt fordeling i forskjellige hjerneområder. Heteromere kombinasjoner av NR-1-medlemmer med forskjellige NR-2-subenheter resulterer i NMDA-reseptorer som oppviser forskjellige farmasøytiske egenskaper. Mulige terapeutiske indikasjoner for NMDA NR-2B reseptorsubtype-spesifikke blokkere omfatter akutte former for nevrodegenerasjon forårsaket f.eks. av slag og hjernetraume og kroniske former for nevrodegenerasjon, så som Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, Huntingtons sykdom, ALS (amyotrofisk lateralsklerose) og nevrodegenerasjon forbundet med bakterielle eller virale infeksjoner og, i tillegg, depresjon og kronisk og akutt smerte.

Videre beskriver EP 1254661 en metode for forhindring av dyskinesier med selektive NMDA-antagonister og WO 0285352 beskriver anvendeligheten av NMDA-modulatorer for behandling av avhengighetsskapende sykdommer, så som å slutte å røke.

De viktigste indikasjoner er Parkinsons sykdom, (nevropatisk) smerte og slag.

Formål ifølge foreliggende oppfinnelse er forbindelsene med formel IA eller IB og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, fremstilling av forbindelsene med formel IA eller IB og salter derav, medikamenter inneholdende en forbindelse med formel IA eller IB eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, fremstilling av slike forbindelser, slike forbindelser som medikamenter og forbindelsene med formel IA eller IB og deres farmasøytisk akseptable salter ved kontroll eller forebygging av sykdommer, spesielt av sykdommer og lidelser av typen referert til tidligere og, henholdsvis, for fremstilling av tilsvarende medikamenter.

De følgende definisjoner av de generelle betegnelser anvendt i foreliggende beskrivelse, gjelder med mindre på annet vis definert i kravene, uavhengig av hvorvidt de aktuelle betegnelsene forekommer alene eller i kombinasjon.

Som anvendt her, betyr betegnelsen "lavere alkyl" en lineær eller forgrenet alkylgruppe inneholdende fra 1 til 7 karbonatomer, foreksempel metyl, etyl, pro-pyl, isopropyl og butyl. Foretrukne lavere alkylgrupper inneholder fra 1 til 4 karbonatomer.

Betegnelsen "halogen" betyr klor, jod, fluor og brom.

Betegnelsen "lavere alkoksy" betyr en gruppe hvor alkylresten er som definert ovenfor og alkylgruppen er forbundet via et oksygenatom.

Betegnelsen "cykloalkyl" betyr en karbon ring med 3 til 6 karbonatomer, idet cyklopropyl er foretrukket.

Betegnelsen "farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter" omfatter salter med uorganiske og organiske syrer, så som saltsyre, salpetersyre, svovelsyre, fosforsyre, sitronsyre, maursyre, fumarsyre, maleinsyre, eddiksyre, ravsyre, vinsy-re, metansulfonsyre og p-toluensulfonsyre.

Foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, er de hvor A er gruppen a). Spesifikke foretrukne forbindelser som faller inn under denne gruppen, er de følgende: 5-(3-klor-4-fluorfenyl)-3-(2-metyl-imidazol-1-yl-metyl)pyridazin, 3-(2-metylimidazol-1-yl-metyl)-5-(3-trifluormetyl-fenyl)pyridazin, 5-(3-difluormetyl-4-fluorfenyl)-3-(2-metylimidazol-1-yl-metyl)pyridazin, 5-[3-(1,1-difluoretyl)fenyl]-3-(2-metylimidazol-1-yl-metyl)pyridazin, 5-[3-(1,1-difluoretyl)-4-fluorfenyl]-3-(2-metylimidazol-1-yl-metyl)pyridazin, 5-[3-(1,1-difluoretyl)-4-fluorfenyl]-3-(2-metylimidazol-1-yl-metyl)pyridazin, 5-(4-fluor-3-metylfenyl)-3-(2-metylimidazol-1-yl-metyl)pyridazin, 5-(4-klor-3-metylfenyl)-3-(2-metylimidazol-1-yl-metyl)pyridazin, 5-[3-(1,1-difluoretyl)-5-fluorfenyl]-3-(2-metylimidazol-1-yl-metyl)pyridazin, 5-(3-difluormetyl-4-fluorfenyl)-3-(2-etyl-imidazol-1-yl-etyl)pyridazin eller 5-(3-cyklopropyl-4-fluorfenyl)-3-(2-metylimidazol-1-yl-metyl)pyridazin.

Mer foretrukket er ytterligere forbindelser, hvor A er gruppen d), for eksempel følgende forbindelse:

5-benzo[b]tiofen-5-yl-3-(2-metylimidazol-1-yl-metyl)pyridazin.

En mer foretrukket gruppe av forbindelser er de hvor A er gruppen k), for eksempel følgende forbindelse:

5-(3,4-dihydro-naftalen-2-yl)-3-(2-metylimidazol-1-yl-metyl)pyridazin.

De ovennevnte forbindelser med formel I kan fremstilles i henhold til opp-finnelsen, ved

a) omsetning av en forbindelse med formelen

med en forbindelse med formelen hvilket gir en forbindelse med formelen

hvor A er gruppen a), b), c), d), e), f), g), h), i), j) eller k), som beskrevet ovenfor, og R er hydrogen eller Ci-7-alkyl, eller

b) omsetning av en forbindelse med formelen

med en forbindelse med formelen for å oppnå en forbindelse med formelen

hvor A er gruppen a), b), c), d), e), f), g), h), i), j) eller k), som beskrevet ovenfor, og R er hydrogen eller d-7-alkyl og

om ønsket, omdannelse av forbindelsen med formel I oppnådd til et farma-søytisk akseptabelt salt.

I det følgende er fremstilling av forbindelser med formel IA og IB beskrevet mer detaljert: I henhold til fremgangsmåte-variantene beskrevet ovenfor og med skjemaer 1-5 beskrevet nedenfor, kan forbindelser med formel IA og IB fremstilles ved kjente prosedyrer, for eksempel de følgende: I de følgende skjemaer 1 - 5 er det beskrevet fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel IA ved å starte med kjente forbindelser, av kom-mersielle produkter eller av forbindelser som kan fremstilles på konvensjonell måte.

Fremstilling av forbindelser med formel IA og IB er videre beskrevet mer detaljert i utførelseseksempler 1 - 73 og i eksempler 74 -180.

Ved å starte med 3-klor-5-metoksy-pyridazin (Bryant, R. D.; Kunng, F.-A.; South, M. S. J. Heterocycl. Chem. (1995), 32(5), 1473-6), kan forbindelsen med formel VII fremstilles som følger: 3-klor-5-metoksy-pyridazin, bis(trifenylfosfin)-palladium-diklorid og trietylamin i etanol blir oppvarmet ved ca. 120°C under et 4.000.000 Pa (40 bar) trykk av karbonmonoksyd i ca. 5 timer. Reaksjonsblandingen blir avkjølt, filtrert og inndampet under vakuum. Residuet blir hatt i CH2CI2, vasket med H20, tørket over Na2S04 og inndampet under vakuum, hvilket gir 5-metoksy-pyridazin-3-karboksylsyre-etylester (VII).

5-metoksy-pyridazin-3-karboksylsyre-etylester blir oppløst i etanol under

argon. Reaksjonsblandingen blir avkjølt til 0°C og behandlet med NaBH4. Etter 10 minutter blir reaksjonsblandingen oppvarmet til romtemperatur, omrørt i ca. 1 time og behandlet suksessivt med HCI og mettet natriumbikarbonat for å justere pH til 8. Løsningsmidlet blir fjernet under vakuum og residuet blir omrørt med MeOH. Suspensjonen blir filtrert og filtratet blir inndampet.

Det oppnådde (5-metoksy-pyridazin-3-yl)metanol (VIII) blir oppløst i MeCb under argon og en dråpe DMF blir tilsatt. Blandingen blir avkjølt med et isbad, tionylklorid blir dråpevis tilsatt og reaksjonsblandingen får oppvarmes til romtemperatur. Etter 30 minutters omrøring blir den oransje løsningen avkjølt til 0°C og mettet NaHC03 løsning blir tilsatt dråpevis. Det vandige laget blir ekstrahert med MeCb. De samlede organiske lag blir tørket over Na2S04, filtrert og inndampet under vakuum og behandlet med en passende imidazol (III). Reaksjonsblandingen blir oppvarmet ved ca. 100°C i 2 timer, deretter avkjølt til romtemperatur, hvilket gir det tilsvarende 5-metoksy-3-(imidazol-1-yl-metyl)pyridazin (IX).

5- metoksy-3-(imidazol-1-yl-metyl)pyridazinet (IX) blir oppløst i dioksan og NaOH blir tilsatt. Blandingen blir tilbakeløpskokt i ca. 7 timer, avkjølt til romtemperatur og behandlet med HCI. pH blir regulert til 8 med en mettet løsning av NaH-CO3. Løsningsmidlet blir fjernet under vakuum og residuet blir hatt i MeOH. Etter filtrering blir løsningsmidlet fjernet under vakuum og fortynnet med MeOH, hvilket gir det tilsvarende 6-(imidazol-1-yl-metyl)-1H-pyridazin-4-on (X).

6- (imidazol-1-yl-metyl)-1 H-pyridazin-4-onet (X) blir hatt i fosforoksyklorid under argon. Blandingen blir omrørt i et 60°C oljebad i 1,5 time. Løsningsmidlet blir fjernet under vakuum og residuet blir oppløst i vann under isbad-avkjøling. Løsningen blir nøytralisert med NaHC03 i faststoff-form og det vandige laget blir ekstrahert med MeCb, hvilket gir det tilsvarende 5-klor-3-(imidazol-1-yl-metyl)-pyridazin (IV A).

Forbindelsene med formel IV B kan fremstilles i henhold til skjemaet ovenfor,

ved å starte med

hvor A er gruppen a), b), c), d), e), f), g), h), i), j) eller k), som beskrevet ovenfor, og R er hydrogen eller Ci-7-alkyl. Foretrukne forbindelser er de hvor R er metyl.

I henhold til skjema 2 kan forbindelser med formel I fremstilles som følger: Det tilsvarende 5-klor-3-(imidazol-1-yl-metyl)pyridazin (IV A), en tilsvarende borsyre med formel VI eller av et tilsvarende 4,4,5,5-tetrametyl[1.3.2]-dioksaborolan (V), K2CO3 og tetrakis(trifenylfosfin)palladium blir blandet og avgasset dioksan blir tilsatt. Blandingen blir tilbakeløpskokt i ca. 44 timer og løsningsmidlet blir fjernet under vakuum. Residuet blir hatt i MeCfc, filtrert, og filtratet blir inndampet under vakuum og en forbindelse med formel IA blir oppnådd.

I henhold til dette skjema kan en tilsvarende forbindelse med formel IB oppnås ved å anvende, som utgangsmateriale, forbindelsen med formel

hvor A er gruppen a), b), c), d), e), f), g), h), i), j) eller k), som beskrevet ovenfor.

En forbindelse med formel A-Br kan fremstilles for eksempel som følger: 5-brom-2-fluorbenzaldehyd i CH2CI2 blir behandlet ved 0°C med (dietylamino)svovel-trifluorid. Reaksjonsblandingen blir tilbakeløpskokt natten over og deretter behandlet med mettet løsning av NaHC03. Den vandige fasen blir ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske lag blir vasket med saltvann, tørket over MgSCt, filtrert og inndampet under vakuum, hvilket gir 4-brom-2-difluormetyl-1-fluorbenzen (en forbindelse med formel A-Br).

Ved å følge fremgangsmåtene i skjema 3, kan forbindelser med formler V og VI oppnås.

Forbindelser med formel V: En forbindelse med formelen A-Br, bis-(pinacolato)diboron, kaliumacetat og bis(trifenylfosfin)palladium-diklorid blir oppslemmet i dioksan. Suspensjonen blir spylt med argon i 30 minutter og tilbake-løpskokt i ca. 12 timer. Reaksjonsblandingen blir avkjølt til romtemperatur, fortynnet med etylacetat, vasket med saltvann, tørket over Na2S04 og inndampet under vakuum, hvilket gir en tilsvarende forbindelse med formel V.

Forbindelser med formel VI: En forbindelse med formelen A-Br, for eksempel en løsning av 3-brom-1,2-dihydro-naftalen (Adamczyk, M.; Watt, D. S.; Netzel, D. A. J. Org. Chem. 1984, 49, 4226-4237) i dietyleter blir avkjølt i et tørris-bad og tert.-butyllitiumløsning blir tilsatt, noe som opprettholder T < -65 °C. Ved denne temperatur blir omrøring fortsatt i 30 min, deretter blir triisopropylborat tilsatt. Reaksjonsblandingen blir bragt til romtemperatur og behandlet med HCI. Etter

15 min. blir den organiske fasen tørket (Na2S04), inndampet og utfelt med pentan, hvilket gir en tilsvarende forbindelse med formel VI.

hvor A er gruppen a), b), c), d), e), f), g), h), i), j) eller k), som beskrevet ovenfor, og R er hydrogen eller Ci-7-alkyl.

I henhold til skjema 4 kan en forbindelse med formel XI oppnås analogt med følgende metode: 3-klor-5-metoksy-pyridazin (Bryant, R. D.; Kunng, F.-A.; South, M. S. J. Heterocycl. Chem. (1995), 32(5), 1473-6), 3-klor-4-fluorfenylborsyre, Cs2C03 og tris(dibenzylidenaceton)dipalladium-kloroformkompleks blir blandet og en løsning av tri-tert.-butylfosfin i avgasset dioksan blir tilsatt. Blandingen blir oppvarmet ved ca. 90°C i 22 timer, deretter avkjølt til romtemperatur, etylacetat blir tilsatt, det faste stoffet blir filtrert og filtratet blir inndampet under vakuum, hvilket gir 3-(3-klor-4-fluorfenyl)-5-metoksy-pyridazin (en forbindelse med formel XI).

Forbindelsen med formel XI, for eksempel 3-(3-klor-4-fluorfenyl)-5-metoksy-pyridazin i HBr, blir oppvarmet ved ca. 100°C i 19 timer under argon. Løsnings-midlet blir fjernet under vakuum og det resulterende faste stoffet blir oppløst i MeOH. Den uklare løsningen blir filtrert gjennom decalite, og filtratet blir inndampet, hvilket gir for eksempel 6-(3-klor-4-fluorfenyl)pyridazin-4-ol-hydrobromid (XII).

Forbindelsen med formel XIII blir fremstilt av en forbindelse med formel XII i fosforoksyklorid, under argon. Blandingen ble omrørt i et 60°C oljebad i 1,5 time. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum og residuet blir oppløst i vann under isbad-avkjøling. Løsningen blir nøytralisert med NaHC03 og det vandige laget blir ekstrahert med MeCb. De samlede ekstrakter blir tørket over Na2S04, filtrert, og løsningsmidlet blir fjernet under vakuum, hvilket gir en forbindelse med formel XIII.

Denne forbindelsen med formel XIII og bis-(trifenylfosfin)palladium(ll)di-klorid behandles med en løsning av tributyl-metoksymetoksymetyl-stannan (Sawyer J. S.; Kucerovy A.; Macdonald T. L.; McGarvey G. J. J. Am. Chem. Soc.

(1988), 110, 842-853) i DMF. Blandingen blir oppvarmet ved ca. 100°C i 4 timer, deretter avkjølt til romtemperatur, og en mettet KF-løsning blir tilsatt. Blandingen blir omrørt i 30 minutter ved romtemperatur og etylacetat og vann blir tilsatt. Blandingen blir filtrert og ekstrahert. De samlede ekstrakter blir tørket over Na2S04, filtrert, og løsningsmidlet blir fjernet under vakuum, hvilket gir en forbindelse med formel XIV.

Den oppnådde forbindelsen blir oppløst i dioksan og behandlet med HCI. Reaksjonsblandingen blir tilbakeløpskokt i 1,5 time og deretter avkjølt til romtemperatur. Vann og etylacetat blir tilsatt. Det vandige laget blir ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske lag blir tørket over Na2S04, filtrert og inndampet under vakuum, hvilket gir en forbindelse med formel MA, som deretter blir behandlet med en forbindelse med formel III i tionylklorid, til en tilsvarende forbindelse med formel IA.

I henhold til skjema 4 kan en forbindelse med formel IB fremstilles ved å starte med forbindelsen med formel

hvor R<1>, R3 og R<4> er beskrevet ovenfor.

En forbindelse med formel XV kan oppnås som følger:

Til en suspensjon av (metyl)trifenyl-fosfoniumbromid i THF blir det tilsatt, ved -78°C, BuLi og et tilsvarende brombenzaldehyd. Reaksjonsblandingen blir omrørt ca. 18 timer ved romtemperatur. Etter opparbeidelse og rensning ved kromatografi blir en forbindelse med formel XV oppnådd.

Forbindelsen med formel XV, bis(pinacolato)diboron, kaliumacetat og bis-(trifenylfosfin)palladium-diklorid, blir oppslemmet i dioksan. Suspensjonen blir spylt med argon i 30 minutter og tilbakeløpskokt i 12 timer. Reaksjonsblandingen blir avkjølt til romtemperatur, fortynnet med etylacetat, vasket med saltvann, tørket over Na2S04 og inndampet under vakuum, hvilket gir en forbindelse med for-

mel XVI.

Til en tilsvarende løsning av 4,4,5,5-tetrametyl-2-(3-vinyl-fenyl)-[1.3.2]dioksaborolan (XVI) i toluen, blir det tilsatt en dietylsink-løsning og dijodmetan. Reaksjonsblandingen blir omrørt i 1 time ved romtemperatur og deretter tilbakeløpskokt i 3 timer. Reaksjonsblandingen blir hellet på mettet NH4CI-løsning og blir ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske lag blir vasket med saltvann, tørket over MgS04, filtrert og inndampet, hvilket gir en tilsvarende cyklopropyl-substituert forbindelse med formel XVII.

Farmasøytisk akseptable salter kan fremstilles i henhold til metoder som er kjent i og for seg og kjent for en hvilken som helst person med kunnskap på fag-området. Syreaddisjonssaltene av forbindelser med formler IA eller IB er spesielt velegnet for farmasøytiske anvendelse.

Som nevnt tidligere, har forbindelsene med formel IA og IB og deres far-masøytisk anvendelige syreaddisjonssalter, verdifulle farmakodynamiske egenskaper. De er NMDA-reseptorsubtype 2B-selektive blokkere, som har en nøkkel-funksjon når det gjelder modulering av nevronaktivitet og plastisitet, som gir dem en nøkkelrolle når det gjelder medieringsprosesser som ligger under utvikling av SNS, så vel som læring og hukommelsesdannelse.

Forbindelsene ble undersøkt i henhold til testen beskrevet nedenfor.

Testmetode.

3H- Ro 25- 6981- binding (Ro 25-6981 er [R-(R<*>,S<*>)]-a-(4-hydroksy-fenyl)-p-metyl-4-(fenyl-metyl)-1-piperidin-propanol).

Fullinsdorf albinorotter av hankjønn som veier mellom 150 og 200 g ble anvendt. Membraner ble fremstilt ved homogenisering av hele hjernen minus cere-bellum og medulla oblongata med et Polytron (10.000 rpm, 30 sekunder), i 25 vol-umer kald Tris-Hcl-, 50 mM, EDTA 10 mM, pH 7,1, buffer. Homogenatet ble sentrifugert ved 48.000 g i 10 minutter ved 4°C. Pelleten ble gjenoppslemmet ved anvendelse av Polytronet i samme volum av buffer, og homogenatet ble inkubert ved 37°C i 10 minutter. Etter sentrifugering ble pelleten homogenisert i den samme buffer og frosset ved -80°C i minst 16 timer, men ikke mer enn 10 dager. For bindingsforsøket ble homogenatet tint ved 37°C, sentrifugert, og pelleten ble vasket tre ganger, som ovenfor, i en Tris-HCI 5 mM, pH 7,4, kald buffer. Den ende-lige pellet ble gjennoppslemmet i samme buffer og anvendt i en endelig konsent-rasjon på 200 mg protein/ml.

<3>H-Ro 25-6981-bindingsforsøk ble utført ved anvendelse av en Tris-Hcl-, 50 mM, pH 7,4, buffer. For fortrengningsforsøk ble 5 nM <3>H-Ro 25-6981 anvendt og uspesifikk binding ble målt ved anvendelse av 10 mM tetrahydroisokinolin og vanligvis utgjør det 10% totalt. Inkuberingstiden var 2 timer ved 4°C og forsøket ble stanset ved filtrering på Whatmann GF/B-glassfiberfiltere (Unifilter-96, Packard, Zurich, Sveits). Filtrene ble vasket 5 ganger med kald buffer. Radioakti-viteten på filteret ble tellet på en Packard Top-count-mikroplate-scintillasjonsteller etter tilsetning av 40 ml mikroscint40 (Canberra Packard S.A., Zurich, Sveits).

Virkningene av forbindelser ble målt ved anvendelse av minst 8 konsentra-sjoner og gjentatt minst én gang. De samlede normaliserte verdier ble analysert ved anvendelse av et ikke-lineært regresjonsberegningsprogram som gir IC50 med deres relative øvre og nedre 95% konfidensgrenser.

IC50 (nM) for foretrukne forbindelser med formel I, testet i henhold til ovennevnte metode, er <0,1 jaM.

Eksempler på slike forbindelser er:

Forbindelsene med formel IA og IB og deres salter, som her beskrevet, kan innføres i standard farmasøytiske doseformer, for eksempel for oral eller pa ren te-ra I anvendelse med de vanlige farmasøytiske hjelpestoffer, for eksempel organiske eller uorganiske, inerte bærerstoffer, så som vann, gelatin, laktose, stivelse, magnesiumstearat, talk, vegetabilske oljer, gummier og polyalkylen-glykoler. De farmasøytiske preparater kan anvendes i faststoff-form, for eksempel som tablet-ter, suppositorier, kapsler, eller i væskeform, for eksempel som løsninger, sus-pensjoner eller emulsjoner. Farmasøytiske hjelpestoffer kan tilsettes og omfatter konserveringsmidler, stabiliseringsmidler, fuktemidler eller emulgeringsmidler, salter til å forandre det osmotiske trykket eller for å virke som buffere. De farmasøy-tiske preparater kan også inneholde andre terapeutisk aktive substanser.

Dosen kan variere innen vide grenser og vil, selvfølgelig, være tilpasset de individuelle krav i hvert spesielle tilfelle. I tilfelle av oral administrering ligger dosen i området ca. 0,1 mg pr. dose til ca. 1000 mg pr. dag av en forbindelse med den generelle formel I, selv om den øvre grensen også kan overskrides når dette er vist å være angitt.

De følgende eksempler illustrerer foreliggende oppfinnelse mer detaljert. Alle temperaturer er angitt i grader Celsius.

Eksempel 1

5-( 3- klor- 4- fluorfenvl)- 3-( 2- metvlimidazol- 1- vl- metvl) pyridazin- hvdroklorid.

5-klor-3-(2-metylimidazol-1-yl-metyl)pyridazin (0,07 g, 0,34 mmol), 3-klor-4-fluorfenylborsyre (0,076 g, 0,44 mmol), K2C03 (0,09 g, 0,67 mmol) og tetra-kis(trifenylfosfin)palladium (0,04 g, 0,034 mmol) ble blandet og avgasset dioksan (1,4 ml) ble tilsatt. Blandingen ble tilbakeløpskokt i 44 timer og løsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Residuet ble hatt i MeCb, filtrert, og filtratet ble inndampet under vakuum. Residuet ble kromatografert over silikagel (ChbCb-MeOH 98:02), hvilket gir et hvitt skum som ble oppløst i MeOH (2 ml). HCI-Et20 ble tilsatt, hvilket gir 5-(3-klor-4-fluorfenyl)-3-(2-metylimidazol-1-yl-metyl)pyridazin-hydroklorid (0,1 g, 77 %) som et gråhvitt, fast stoff, MS: m/e = 302,7 (M<+>).

Ved å følge den generelle metoden ifølge eksempel 1, ble forbindelsene i eksempel 2 til eksempel 67 fremstilt.

Eksempel 2

3-( 2- metvlimidazol- 1- vl- metvl)- 5-( 3- trifluormetvl- fenyl) pvridazin- hvdroklorid.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 319,4 (M+H<+>), ble fremstilt av 3-trifluormetyl-benzenborsyre (kommersielt tilgjengelig) og 5-klor-3-(2-metylimidazol-1-yl-metyl)-pyridazin.

Eksempel 3

5-( 4- fluor- 3- trifluormetvl- fenvl)- 3-( 2- metvlimidazol- 1- vl- metvl) pvridazin-hvdroklorid.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 337,2 (M+H<+>), ble fremstilt av 2-(4-fluor-3-trifluormetyl-fenyl)-4,4,5,5-tetrametyl[1.3.2]dioksaborolan og 5-klor-3-(2-metylimidazol-1-ylmetyl)pyridazin.

Eksempel 4

5-( 4- klor- 3- trifluormetvl- fenyl)- 3-( 2- metvlimidazol- 1- vl- metvl) pvridazin-hydroklorid.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 353,3 (M+H<+>), ble fremstilt av 2-(4-klor-3-trifluormetyl-fenyl)-4,4,5,5-tetrametyl[1.3.2]dioksaborolan og 5-klor-3-(2-metylimidazol-1-ylmetyl)pyridazin.

Eksempel 5

5-( 4- klor- 3- fluorfenvl)- 3-( 2- metvlimidazol- 1- vl- metvl) pvridazin- hvdroklorid.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 303,3 (M+H<+>), ble fremstilt av 2-(4-klor-3-fluorfenyl)-4,4,5,5-tetrametyl[1.3.2]dioksaborolan og 5-klor-3-(2-metylimidazol-1-yl-metyl)pyridazin.

Eksempel 6

5-( 3- difluormetvl- 4- fluorfenvl)- 3-( 2- metvlimidazol- 1- yl- metvl) pvridazin-hydroklorid.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 319,4 (M+H<+>), ble fremstilt av 2-(3-difluormetyl-4-fluorfenyl)-4,4,5,5-tetrametyl[1.3.2]dioksaborolan og 5-klor-3-(2-metylimidazol-1 -yl-metyl)pyridazin.

Eksempel 7

5-( 3- fluor- 5- trifluormetvl- fenyl)- 3-( 2- metvlimidazol- 1- vl- metvl) pvridazin-hydroklorid .

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 337,2 (M+H<+>), ble fremstilt av 2-(3-fluor-5-trifluormetyl-fenyl)-4,4,5,5-tetrametyl[1.3.2]dioksaborolan og 5-klor-3-(2-metylimidazol-1 -yl-metyl)pyridazin.

Eksempel 8

3-( 2- metvlimidazol- 1- vl- metvl)- 5- fenvl- pvridazin- hvdroklorid.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 251,2 (M+H<+>), ble fremstilt av fenylborsyre og 5-klor-3-(2-metylimidazol-1-ylmetyl)pyridazin.

Eksempel 9

5-[ 3-( 1, 1- difluoretvl) fenvn- 3-( 2- metvlimidazol- 1- vl- metvl) pvridazin- hydroklorid.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 315,4 (M+H<+>), ble fremstilt av 2-[3-(1,1-difluor-etyl)fenyl]-4,4,5,5-tetrametyl[1.3.2]dioksaborolan og 5-klor-3-(2-metylimidazol-1-ylmetyl)pyridazin.

Eksempel 10

5-( 4- klor- fenvl)- 3-( 2- metvlimidazol- 1- vl- metvl) pvridazin- hydroklorid.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 285,2 (M+H<+>), ble fremstilt av 4-klorfenylbor-syre (kommersielt tilgjengelig) og 5-klor-3-(2-metylimidazol-1-yl-metyl)pyridazin.

Eksempel 11

5- f3-( 1, 1- difluoretvl)- 4- fluorfenvn- 3-( 2- metvlimidazol- 1- vl- metyl) pvridazin-h<y>droklorid.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 333,3 (M+H<+>), ble fremstilt av 2-[3-(1,1-difluor-etyl)-4-fluorfenyl]-4,4,5,5-tetrametyl[1.3.2]dioksaborolan og 5-klor-3-(2-metylimidazol-1 -yl-metyl)pyridazin.

Eksempel 12

3-( 2- metvlimidazol- 1- vlmetvl)- 5- naftalen- 2- vl- pyridazin- hvdroklorid.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 301,3 (M+H<+>), ble fremstilt av naftylborsyre og 5-klor-3-(2-metylimidazol-1-yl-metyl)pyridazin.

Eksempel 13

5-( 3, 4- diklor- fenvl)- 3-( 2- metylimidazol- 1- vl- metyl) pyridazin- hydroklorid.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 319,2 (M<+>), ble fremstilt av 3,4-diklorfenylbor-syre og 5-klor-3-(2-metylimidazol-1-yl-metyl)pyridazin.

Eksempel 14

5-( 3- cvklopropvl- fenvl)- 3-( 2- metvlimidazol- 1- vl- metvl) pvridazin- hvdroklorid.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 291,3 (M+H<+>), ble fremstilt av 2-(3-cyklopropyl-fenyl)-4,4,5,5-tetrametyl[1.3.2]dioksaborolan og 5-klor-3-(2-metylimidazol-1-yl-metyl)pyridazin.

Eksempel 15

5- benzorb1tiofen- 5- vl- 3-( 2- metvlimidazol- 1- vl- metvl) pvridazin- hydroklorid.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 307,3 (M+H<+>), ble fremstilt av 2-benzo[b]-tiofen-5-yl-4,4,5,5-tetrametyl[1.3.2]dioksaborolan og 5-klor-3-(2-metylimidazol-1-yl-metyl)pyridazin.

Eksempel 16

5-( 4- fluor- 3- metvlfenvl)- 3-( 2- metvlimidazol- 1- vl- metvl) pvridazin- hydroklorid.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 283,1 (M+H<+>), ble fremstilt av 4-fluor-3-metyl-fenylborsyre (kommersielt tilgjengelig) og 5-klor-3-(2-metylimidazol-1-yl-metyl)-pyridazin.

Eksempel 17

5-( 4- metoksv- fenvl)- 3-( 2- metvlimidazol- 1- vl- metvl) pyridazin- hvdroklorid.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 281,2 (M+H<+>), ble fremstilt av 4-metoksy-benzenborsyre og 5-klor-3-(2-metylimidazol-1-yl-metyl)pyridazin.

Eksempel 18

3-( 2- metvlimidazol- 1- vl- metvl)- 5- p- tolvl- pyridazin- hvdroklorid.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 265,3 (M+H<+>), ble fremstilt av p-tolylborsyre og 5-klor-3-(2-metylimidazol-1-yl-metyl)pyridazin.

Eksempel 19

5-( 2- klor- fenvl)- 3-( 2- metvlimidazol- 1- vl- metvl) pvridazin- hydroklorid.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 285,2 (M+H<+>), ble fremstilt av 2-klorfenylbor-syre og 5-klor-3-(2-metylimidazol-1-yl-metyl)pyridazin.

Eksempel 20

5-( 3- klor- fenvl)- 3-( 2- metvlimidazol- 1- vl- metvl) pvridazin- hvdroklorid.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 285,2 (M+H<+>), ble fremstilt av 3-klorfenylbor-syre og 5-klor-3-(2-metylimidazol-1-yl-metyl)pyridazin.

Eksempel 21

5-( 3, 4- difluorfenvl)- 3-( 2- metvlimidazol- 1- vl- metvl) pvridazin- hydroklorid.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 287,2 (M+H<+>), ble fremstilt av 3,4-difluor-benzenborsyre og 5-klor-3-(2-metylimidazol-1-yl-metyl)pyridazin.

Eksempel 22

5-( 3, 5- diklor- fenvl)- 3-( 2- metvlimidazol- 1- vl- metvl) pvridazin- hydroklorid.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 319,3 (M+H<+>), ble fremstilt av 3,5-diklor-benzenborsyre og 5-klor-3-(2-metylimidazol-1-ylmetyl)pyridazin.

Eksempel 23

5- benzorb1tiofen- 2- vl- 3-( 2- metylimidazol- 1- vl- metyl) pyridazin- hydroklorid.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 307,3 (M+H<+>), ble fremstilt av benzo[B]tiofen-2-borsyre og 5-klor-3-(2-metylimidazol-1-yl-metyl)pyridazin.

Eksempel 24

5-( 3- difluormetvl- 5- fluorfenvl)- 3-( 2- metvlimidazol- 1- yl- metvl) pvridazin-hydroklorid.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 319,3 (M+H<+>), ble fremstilt av 2-(3-difluormetyl-5-fluorfenyl)-4,4,5,5-tetrametyl[1.3.2]dioksaborolan og 5-klor-3-(2-metylimidazol-1-yl-metyl)pyridazin.

Eksempel 25

5-( 3- difluormetvl- fenvl)- 3-( 2- metvlimidazol- 1- vl- metvl) pvridazin- hydroklorid.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 301,3 (M+H<+>), ble fremstilt av 2-(3-difluormetyl-fenyl)-4,4,5,5-tetrametyl[1.3.2]dioksaborolan og 5-klor-3-(2-metylimidazol-1-yl-metyl)pyridazin.

Eksempel 26

5-( 4- klor- 3- difluormetvl- fenvl)- 3-( 2- metvlimidazol- 1- vl- metvl) pvridazin- hydroklorid.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 335,3 (M+H<+>), ble fremstilt av 2-(4-klor-3-difluormetyl-fenyl)-4,4,5,5-tetrametyl[1.3.2]dioksaborolan og 5-klor-3-(2-metylimidazol-1 -yl-metyl)pyridazin.

Eksempel 27

5-( 6- metoksv- naftalen- 2- vl)- 3-( 2- metvlimidazol- 1- vl- metvl) pvridazin- hydroklorid.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 331,4 (M+H<+>), ble fremstilt av 2-(6-metoksynaftalen-2-yl)-4,4,5,5-tetrametyl[1.3.2]dioksaborolan og 5-klor-3-(2-metylimidazol-1 -yl-metyl)pyridazin.

Eksempel 28

5-( 6- difluormetvl- naftalen- 2- vl)- 3-( 2- metvlimidazol- 1- vl- metvl) pvridazin-h<y>droklorid.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 351,4 (M+H<+>), ble fremstilt av 2-(6-difluormetyl-naftalen-2-yl)-4,4,5,5-tetrametyl[1.3.2]dioksaborolan og 5-klor-3-(2-metylimidazol-1 -yl-metyl)pyridazin.

Eksempel 29

3-( 2- metvlimidazol- 1- vl- metvl)- 5-( 3- trifluormetoksv- fenvl) pyridazin- hvdroklorid.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 335,3 (M+H<+>), ble fremstilt av 3-(trifluormet-oksy)fenylborsyre og 5-klor-3-(2-metylimidazol-1 -yl-metyl)pyridazin.

Eksempel 30

5-( 4- klor- 3- metvlfenvl)- 3-( 2- metvlimidazol- 1- vl- metvl) pvridazin- hydroklorid.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 299,3 (M+H<+>), ble fremstilt av 2-(4-klor-3-metylfenyl)-4,4,5,5-tetrametyl[1.3.2]dioksaborolan og 5-klor-3-(2-metylimidazol-1-yl-metyl)pyridazin.

Eksempel 31

5-[ 3-( 1 J- difluoretvl)- 5- fluorfenvl1- 3-( 2- metvlimidazol- 1- vl- metvl) pvridazin-hvdroklorid.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 333,3 (M+H<+>), ble fremstilt av 2-[3-(1,1-difluor-etyl)-5-fluorfenyl]-4,4,5,5-tetrametyl[1.3.2]dioksaborolan og 5-klor-3-(2-metylimidazol-1-yl-metyl)pyridazin.

Eksempel 32

5-( 5- difluormetvl- tiofen- 3- vl)- 3-( 2- metvlimidazol- 1- vl- metvl) pyridazin- hvdroklorid.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 307,2 (M+H<+>), ble fremstilt av 2-(5-difluormetyl-tiofen-3-yl)-4,4,5,5-tetrametyl[1.3.2]dioksaborolan og 5-klor-3-(2-metylimidazol-1 -yl-metyl)pyridazin.

Eksempel 33

5- bifenvl- 4- vl- 3-( 2- metvlimidazol- 1- vl- metvl) pyridazin- hvdroklorid.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 327,4 (M+H<+>), ble fremstilt av 4-bifenylborsyre og 5-klor-3-(2-metylimidazol-1-yl-metyl)pyridazin.

Eksempel 34

5-( 3- tert.- butvl- fenvl)- 3-( 2- metvlimidazol- 1- vl- metvl) pvridazin- hydroklorid.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 307,3 (M+H<+>), ble fremstilt av 2-(3-tert.-butyl-fenyl)-4,4,5,5-tetrametyl[1.3.2]dioksaborolan og 5-klor-3-(2-metylimidazol-1-yl-metyl)pyridazin.

Eksempel 35

3-( 2- metvlimidazol- 1- vl- metvl)- 5- naftalen- 1- vl- pyridazin- hvdroklorid.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 301,3 (M+H<+>), ble fremstilt av 1-naftylborsyre og 5-klor-3-(2-metylimidazol-1-yl-metyl)pyridazin.

Eksempel 36

5-( 5- metoksv- naftalen- 1- vl)- 3-( 2- metvlimidazol- 1- vl- metvl) pvridazin- hydroklorid.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 331,4 (M+H<+>), ble fremstilt av 2-(5-metoksynaftalen-1-yl)-4,4,5,5-tetrametyl[1.3.2]dioksaborolan og 5-klor-3-(2-metylimidazol-1 -yl-metyl)pyridazin.

Eksempel 37

5- bifenvl- 3- vl- 3-( 2- metvlimidazol- 1- vl- metvl) pvridazin- hydroklorid.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 327,3 (M+H<+>), ble fremstilt av 3-bifenylborsyre og 5-klor-3-(2-metylimidazol-1 -ylmetyl)pyridazin.

Eksempel 38

5-( 3- metoksv- 5- trifluormetvl- fenvl)- 3-( 2- metvlimidazol- 1- vl- metvl) pyridazin-hydroklorid.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 349,4 (M+H<+>), ble fremstilt av 2-(3-metoksy-5-trifluormetyl-fenyl)-4,4,5,5-tetrametyl[1.3.2]dioksaborolan og 5-klor-3-(2-metylimidazol-1 -yl-metyl)pyridazin.

Eksempel 39

5-| 4- klor- 3-( 1, 1 - dif luoretvl) fenvn- 3-( 2- metylimidazol- 1 - yl- metyl) pvridazin-h<y>droklorid.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 349,4 (M+H<+>), ble fremstilt av 2-[4-klor-3-(1,1-difluoretyl)fenyl]-4,4,5,5-tetrametyl[1.3.2]dioksaborolan og 5-klor-3-(2-metylimidazol-1 -yl-metyl)pyridazin.

Eksempel 40

5-( 7- difluormetvl- naftalen- 2- vl)- 3-( 2- metvlimidazol- 1- vl- metvl) pyridazin-hydroklorid.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 351,3 (M+H<+>), ble fremstilt av 2-(7-difluormetyl-naftalen-2-yl)-4,4,5,5-tetrametyl[1.3.2]dioksaborolan og 5-klor-3-(2-metylimidazol-1 -yl-metyl)pyridazin.

Eksempel 41

5-( 4- klor- 3- metoksv- fenvl)- 3-( 2- metvlimidazol- 1- vl- metvl) pvridazin- hydroklorid.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 315,3 (M+H<+>), ble fremstilt av 2-(4-klor-3-metoksy-fenyl)-4,4,5,5-tetrametyl[1.3.2]dioksaborolan og 5-klor-3-(2-metylimidazol-1-yl-metyl)pyridazin.

Eksempel 42

5-( 3- isopropvl- fenvl)- 3-( 2- metvlimidazol- 1- vl- metvl) pvridazin- hydroklorid.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 293,3 (M+H<+>), ble fremstilt av 2-(3-isopropyl-fenyl)-4,4,5,5-tetrametyl[1.3.2]dioksaborolan og 5-klor-3-(2-metylimidazol-1-yl-metyl)pyridazin.

Eksempel 43

5-( 7- etoksv- naftalen- 2- vl)- 3-( 2- metvlimidazol- 1- vl- metvl) pvridazin- hydroklorid.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 345,4 (M+H<+>), ble fremstilt av 2-(7-etoksy-naftalen-2-yl)-4,4,5,5-tetrametyl[1.3.2]dioksaborolan og 5-klor-3-(2-metylimidazol-1-ylmetyl)pyridazin.

Eksempel 44

5-( 4- metoksv- naftalen- 1- vl)- 3-( 2- metvlimidazol- 1- vl- metvl) pvridazin- hydroklorid.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 331,3 (M+H<+>), ble fremstilt av 2-(4-metoksynaftalen-1-yl)-4,4,5,5-tetrametyl[1.3.2]dioksaborolan og 5-klor-3-(2-metylimidazol-1 -yl-metyl)pyridazin.

Eksempel 45

5- acenaften- 5- vl- 3-( 2- metvlimidazol- 1- vl- metvl) pyridazin- hvdroklorid.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 327,3 (M+H<+>), ble fremstilt av 2-acenaften-5-yl-4,4,5,5-tetrametyl[1.3.2]dioksaborolan og 5-klor-3-(2-metylimidazol-1-yl-metyl)-pyridazin.

Eksempel 46

3-( 2- metvlimidazol- 1- vl- metvl)- 5-( 2- metvl- naftalen- 1- vl) pvridazin- hvdroklorid.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 315,3 (M+H<+>), ble fremstilt av4,4,5,5-tetra-metyl-2-(2-metyl-naftalen-1-yl)-[1.3.2]dioksaborolan og 5-klor-3-(2-metylimidazol-1 -yl-metyl)pyridazin.

Eksempel 47

5-( 2- metoksv- naftalen- 1- vl)- 3-( 2- metvlimidazol- 1- vl- metvl) pvridazin- hydroklorid.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 331,3 (M+H<+>), ble fremstilt av 2-(2-metoksynaftalen-1-yl)-4,4,5,5-tetrametyl[1.3.2]dioksaborolan og 5-klor-3-(2-metylimidazol-1 -yl-metyl)pyridazin.

Eksempel 48

5-( 7- metoksv- naftalen- 2- vl)- 3-( 2- metvlimidazol- 1- vl- metvl) pvridazin- hydroklorid.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 331,3 (M+H<+>), ble fremstilt av 2-(7-metoksynaftalen-2-yl)-4,4,5,5-tetrametyl[1.3.2]dioksaborolan og 5-klor-3-(2-metylimidazol-1 -yl-metyl)pyridazin.

Eksempel 49

5-( 3- metoksv- naftalen- 1- vl)- 3-( 2- metvlimidazol- 1- vl- metvl) pvridazin- hydroklorid.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 331,3 (M+H<+>), ble fremstilt av 2-(3-metoksynaftalen-1-yl)-4,4,5,5-tetrametyl[1.3.2]dioksaborolan og 5-klor-3-(2-metylimidazol-1 -yl-metyl)pyridazin.

Eksempel 50

5-( 4- fluor- naftalen- 1- vl)- 3-( 2- metvlimidazol- 1- vl- metvl) pyridazin- hvdroklorid.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 319,3 (M+H<+>), ble fremstilt av 2-(4-fluor-naftalen-1-yl)-4,4,5,5-tetrametyl[1.3.2]dioksaborolan og 5-klor-3-(2-metylimidazol-1 -yl-metyl)pyridazin.

Eksempel 51

5-( 3- difluormetvl- 4- fluorfenvl)- 3- imidazol- 1- vl- metvl- pvridazin- hvdroklorid.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 305,2 (M+H<+>), ble fremstilt av 2-(3-difluormetyl-4-fluorfenyl)-4,4,5,5-tetrametyl[1.3.2]dioksaborolan og 5-klor-3-imidazol-1-yl-metyl-pyridazin.

Eksempel 52

5-( 3- difluormetvl- 4- fluorfenvl)- 3-( 2- etvl- imidazol- 1- vl- etvl) pvridazin- hydroklorid.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 333,3 (M+H<+>), ble fremstilt av 2-(3-difluormetyl-4-fluorfenyl)-4,4,5,5-tetrametyl[1.3.2]dioksaborolan og 5-klor-3-(2-etylimidazol-1-yl-etyl)pyridazin.

Eksempel 53

5-( 7- metoksv- naftalen- 1- vl)- 3-( 2- metvlimidazol- 1- yl- metvl) pvridazin.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 331,4 (M+H<+>), ble fremstilt av 2-(7-metoksynaftalen-1-yl)-4,4,5,5-tetrametyl[1.3.2]dioksaborolan og 5-klor-3-(2-metylimidazol-1 -yl-metyl)pyridazin.

Eksempel 54

5-( 6- metoksv- naftalen- 1- vl)- 3-( 2- metvlimidazol- 1- vl- metyl) pvridazin.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 331,4 (M+H<+>), ble fremstilt av 2-(6-metoksynaftalen-1-yl)-4,4,5,5-tetrametyl[1.3.2]dioksaborolan og 5-klor-3-(2-metylimidazol-1 -yl-metyl)pyridazin.

Eksempel 55

3-( 2- metvlimidazol- 1- vl- metvl)- 5-( 4- metvl- naftalen- 2- vl) pyridazin- hvdroklorid.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 351,8 (M+H<+>), ble fremstilt av 4,4,5,5-tetra-metyl-2-(4-metyl-naftalen-2-yl)[1.3.2]dioksaborolan og 5-klor-3-(2-metylimidazol-1-yl-metyl)pyridazin.

Eksempel 56

5-( 5- metoksv- naftalen- 2- vl)- 3-( 2- metvlimidazol- 1- vl- metvl) pyridazin.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 331,4 (M+H<+>), ble fremstilt av 2-(5-metoksynaftalen-2-yl)-4,4,5,5-tetrametyl[1.3.2]dioksaborolan og 5-klor-3-(2-metylimidazol-1 -yl-metyl)pyridazin.

Eksempel 57

5-( 1- metoksv- naftalen- 2- vl)- 3-( 2- metvlimidazol- 1- yl- metvl) pvridazin.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 331,4 (M+H<+>), ble fremstilt av 2-(1-metoksynaftalen-2-yl)-4,4,5,5-tetrametyl[1.3.2]dioksaborolan og 5-klor-3-(2-metylimidazol-1-yl-metyl)pyridazin.

Eksempel 58

5-( 2- fluor- 3- trifluormetvl- fenyl)- 3-( 2- metvlimidazol- 1- vl- metvl) pvridazin-h<y>droklorid.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 337,4 (M+H<+>), ble fremstilt av 2-(2-fluor-3-trifluormetyl-fenyl)-4,4,5,5-tetrametyl[1.3.2]dioksaborolan og 5-klor-3-(2-metylimidazol-1 -yl-metyl)pyridazin.

Eksempel 59

3-( 2- metvlimidazol- 1- vl- metvl)- 5-( 4- metvl- naftalen- 1- vl) pyridazin- hvdroklorid.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 351,9 (M+H<+>), ble fremstilt av 4,4,5,5-tetra-metyl-2-(4-metyl-naftalen-1-yl)-[1.3.2]dioksaborolan og 5-klor-3-(2-metylimidazol-1-ylmetyl)pyridazin.

Eksempel 60

3-( 2- metylimidazol- 1- vlmetvl)- 5- fenantren- 9- vl- pyridazin.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 351,4 (M+H<+>), ble fremstilt av 4,4,5,5-tetra-metyl-2-fenantren-9-yl-[1.3.2]dioksaborolan og 5-klor-3-(2-metylimidazol-1-yl-metyl)pyridazin.

Eksempel 61

5-( 3- cvklopropvl- 5- fluorfenvl)- 3-( 2- metvlimidazol- 1- vl- metvl) pvridazin.

Tittelforbindelsen ble fremstilt av 2-(3-cyklopropyl-5-fluorfenyl)-4,4,5,5-tetra-metyl[1.3.2]dioksaborolan og 5-klor-3-(2-metylimidazol-1-yl-metyl)pyridazin. (1H-NMR (300MHz, CDCI3) 8 = 9,38 (s, 1H), 6,80-7,55 (m, 6H), 5,50 (s, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,92-2,02 (m, 1H), 1,02-1,14 (m, 2H), 0,68-0,78 (m, 2H))

Eksempel 62

5-( 3- cvklopropvl- 4- fluorfenvl)- 3-( 2- metvlimidazol- 1- yl- metvl) pvridazin.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 309,4 (M+H<+>), ble fremstilt av 2-(3-cyklopropyl-4-fluorfenyl)-4,4,5,5-tetrametyl[1.3.2]dioksaborolan og 5-klor-3-(2-metylimidazol-1 -yl-metyl)pyridazin.

Eksempel 63

5-( 7- fluor- naftalen- 2- vl)- 3-( 2- metvlimidazol- 1- vl- metvl) pyridazin.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 319 (M+H<+>), ble fremstilt av 7-fluor-naftalen-2-borsyre og 5-klor-3-(2-metylimidazol-1-yl-metyl)pyridazin.

Eksempel 64

5-( 5- fluor- naftalen- 2- vl)- 3-( 2- metvlimidazol- 1- vl- metvl) pyridazin.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 319,4 (M+H<+>), ble fremstilt av 5-fluor-naftalen-2-borsyre og 5-klor-3-(2-metylimidazol-1-yl-metyl)pyridazin.

Eksempel 65

5-( 8- fluor- naftalen- 2- vl)- 3-( 2- metvlimidazol- 1- vl- metvl) pvridazin.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 319 (M+H<+>), ble fremstilt av 8-fluor-naftalen-2-borsyre og 5-klor-3-(2-metylimidazol-1-yl-metyl)pyridazin.

Eksempel 66

5- indan- 5- vl- 3-( 2- metvlimidazol- 1- vl- metvl) pyridazin- hvdroklorid.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 291,3 (M+H<+>), ble fremstilt av (2,3-dihydro-1 H-inden-5-yl)borsyre (Dack, K. N.; Whitlock, G. A. PCT int. søkn. WO 9929667, 1999; Chem Abstr. 1999, 131, 44740) og 5-klor-3-(2-metylimidazol-1-yl-metyl)-pyridazin.

Eksempel 67

3-( 2- metvlimidazol- 1- vl- metvl)- 5-( 5, 6, 7, 8- tetrahvdro- naftalen- 2- vl) pyridazin-hydroklorid.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 305,3 (M+H<+>), ble fremstilt av 4,4,5,5-tetra-metyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)-[1.3.2]dioksaborolan og 5-klor-3-(2-metylimidazol-1-yl-metyl)pyridazin.

Eksempel 68

5-( 3, 4- dihvdro- naftalen- 2- vl)- 3-( 2- metvlimidazol- 1- vl- metvl) pvridazin- hydroklorid.

Tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0,02 g, 0,017 mmol), bifenyl-2-yl-dicyklo-heksyl-fosfan (0,005 g, 0,014 mmol), K3P04 (0,21 g, 1 mmol) og 3,4-dihydro-naftalen-2-borsyre (0,13 g, 0,7 mmol) ble blandet i avgasset toluen (2 ml). 5-klor-3-(2-metylimidazol-1-yl-metyl)pyridazin (0,1 g, 0,48 mmol) ble tilsatt og blandingen ble tilbakeløpskokt i 24 timer. Etter ytterligere tilsetning av tetrakis(trifenylfosfin)-palladium (0,02 g, 0,017 mmol), bifenyl-2-yl-dicykloheksyl-fosfan (0,005 g, 0,014 mmol) og 3,4-dihydro-naftalen-2-borsyre (0,13 g, 0,7 mmol), ble tilbakeløp fortsatt i enda 12 timer. Etter fjerning av løsningsmidlet i vakuum ble residuet oppløst i AcOEt, vasket med H2O, tørket (Na2SO\4) og inndampet under vakuum. Residuet ble kromatografert over silikagel [gradient CH2CI2 til 40 % (CH2Cl2-MeOH-NH4OH 90:10:1)], hvilket gir et hvitt skum som ble oppløst i MeOH (2 ml). HCI-Et20 ble tilsatt, hvilket gir tittelforbindelsen (0,098 g, 40 %) som et lysegult, fast stoff, MS: m/e = 303,3 (M<+>).

Ved å følge den generelle metoden ifølge eksempel 68, ble forbindelsene i eksempel 69 til eksempel 72 fremstilt.

Eksempel 69

5-( 7- metoksy- 3, 4- dihvdro- naftalen- 2- vl)- 3-( 2- metylimidazol- 1- yl- metyl)-pyridazin- hydroklorid.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 333,3 (M+H<+>), ble fremstilt av 7-metoksy-3,4-dihydro-naftalen-2-borsyre og 5-klor-3-(2-metylimidazol-1 -yl-metyl)pyridazin.

Eksempel 70

5-( 5, 7- dimetvl- 3, 4- dihvdro- naftalen- 2- vl)- 3-( 2- metvlimidazol- 1- vl- metvl)-pyridazin- hydroklorid.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 331,3 (M+H<+>), ble fremstilt av 5,7-dimetyl-3,4-dihydro-naftalen-2-borsyre og 5-klor-3-(2-metylimidazol-1 -yl-metyl)pyridazin.

Eksempel 71

5-( 5, 8- dimetvl- 3, 4- dihydro- naftalen- 2- vl)- 3-( 2- metvlimidazol- 1- vl- metvl)-pyridazin- hydroklorid.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 331,3 (M+H<+>), ble fremstilt av 5,8-dimetyl-3,4-dihydro-naftalen-2-borsyre og 5-klor-3-(2-metylimidazol-1 -yl-metyl)pyridazin.

Eksempel 72

5-( 5- metoksv- 3, 4- dihvdro- naftalen- 2- vl)- 3-( 2- metvlimidazol- 1- yl- metvl)-pyridazin- hvdroklorid.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 333,3 (M+H<+>), ble fremstilt av 5-metoksy-3,4-dihydro-naftalen-2-borsyre og 5-klor-3-(2-metylimidazol-1 -yl-metyl)pyridazin.

Eksempel 73

3-( 3- klor- 4- fluorfenvl)- 5-( 2- metvlimidazol- 1- vl- metyl) pvridazin.

[6-(3-klor-4-fluorfenyl)pyridazin-4-yl]metanol (13 mg, 0,054 mmol) ble opp-løst i MeCh (1 ml) under argon og en dråpe DMF ble tilsatt. Blandingen ble avkjølt med et isbad, tionylklorid (0,02 ml, 0,27 mmol) ble dråpevis tilsatt og reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur. Etter 30 minutter ble reaksjonsblandingen inndampet under vakuum. Residuet ble oppløst i etanol og behandlet med 2-metylimidazol (22,3 mg, 0,27 mmol). Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 12 timer, deretter avkjølt til romtemperatur og inndampet. Etylacetat og en mettet NaHC03-løsning ble tilsatt. Det vandige laget ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De samlede organiske lag ble tørket over Na2S04, filtrert og inndampet under vakuum. Residuet ble kromatografert over silikagel (ChfeCb-MeOH 19:1), hvilket gir 3-(3-klor-4-fluorfenyl)-5-(2-metylimidazol-1-yl-metyl)pyridazin (4 mg, 24 %) som en lysebrun olje, MS: m/e = 303,2 (M+H<+>).

Fremstilling av mellomprodukter.

Eksempel 74

5- klor- 3-( 2- metvlimidazol- 1- vl- metvl) pvridazin.

6- (2-metylimidazol-1-ylmetyl)-1H-pyridazin-4-on (3,9 g, 20,5 mmol)) ble behandlet med fosforoksyklorid (18 ml, 205 mmol) under argon. Blandingen ble om-rørt i et 60°C oljebad i 1,5 time. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum og residuet ble oppløst i vann (100 ml) under isbad-avkjøling. Den brune løsningen ble

nøytralisert med NaHC03 i faststoff-form og det vandige laget ble ekstrahert med MeCb (6 x 50 ml). De samlede ekstrakter ble tørket over Na2S04, filtrert, og løs-ningsmidlet ble fjernet under vakuum, hvilket gir 5-klor-3-(2-metylimidazol-1-yl-metyl)pyridazin (3,1 g, 73 %) som et brunt, fast stoff, MS: m/e = 209,3 (M+H<+>).

Ved å følge den generelle metoden ifølge eksempel 74, ble forbindelsene ifølge eksempler 75 og 76 fremstilt.

Eksempel 75

5- klor- 3- imidazol- 1- vl- metvl- pyridazin.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 195,2 (M+H<+>), ble fremstilt av 6-imidazol-1-yl-metyl-1 H-pyridazin-4-on.

Eksempel 76

5- klor- 3-( 2- etyl- imidazol- 1- yl- metyl) pyridazin.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 223,2 (M+H<+>), ble fremstilt av 6-(2-etylimidazol-1 -yl-metyl)-1 H-pyridazin-4-on.

Eksempel 77

6- ( 2- metylimidazol- 1 - vl- metvl)- 1 H- pyridazin- 4- on.

5-metoksy-3-(2-metylimidazol-1-yl-metyl)pyridazin (4,25 g, 21 mmol) ble oppløst i dioksan (65 ml) og 2N NaOH (42 ml) ble tilsatt. Blandingen ble tilbake-løpskokt i 7 timer, avkjølt til romtemperatur og behandlet med 2N HCI (65 ml). pH ble regulert til 8 med mettet løsning av NaHC03. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum og residuet ble hatt i MeOH (100 ml). Etter filtrering ble løsningsmidlet

fjernet under vakuum og fortynnet med MeOH (50 ml). Silikagel (10 g) ble tilsatt og løsningsmidlet ble avdampet. Residuet ble kromatografert over silikagel (CH2CI2-MeOH 9:1, 4:1, 2:1), hvilket gir 6-(2-metylimidazol-1-yl-metyl)-1H-pyridazin-4-on (4,1 g, 100 %) som et blekgult, fast stoff, MS: m/e = 191,3 (M+H<+>).

Ved å følge den generelle metoden ifølge eksempel 77 ble forbindelsene ifølge eksempler 78 og 79 fremstilt.

Eksempel 78

6- imidazol- 1- vl- metyl- 1H- pyridazin- 4- on.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 177,1 (M+H<+>), ble fremstilt av 3-imidazol-1-yl-metyl-5-metoksy-pyridazin.

Eksempel 79

6-( 2- etyl- imidazol- 1 - vl- metvl)- 1 H- pyridazin- 4- on.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 205,2 (M+H<+>), ble fremstilt av 3-(2-etylimidazol-1-yl-metyl)-5-metoksy-pyridazin.

Eksempel 80

5- metoksv- 3-( 2- metvlimidazol- 1- vl- metvl) pyridazin.

(5-metoksy-pyridazin-3-yl)metanol (5,7 g, 40 mmol) ble oppløst i MeCI2 (115 ml) under argon og en dråpe DMF ble tilsatt. Blandingen ble avkjølt med et isbad, tionylklorid (3,6 ml, 49 mmol) ble dråpevis tilsatt og reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur. Etter 30 minutter ble den oransje løsningen av-kjølt til 0°C og mettet NaHC03-løsning (150 ml) ble dråpevis tilsatt. Det vandige laget ble ekstrahert to ganger med MeCI2. De samlede organiske lag ble tørket over Na2S04, filtrert og inndampet under vakuum, hvilket gir 5,85 g av en brun olje, som ble oppløst i dioksan (60 ml) og behandlet med 2-metylimidazol (6,1 g, 74 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 100°C i 2 timer, deretter av-kjølt til romtemperatur. Løsningsmidlet ble avdampet og residuet ble kromatografert over silikagel (CH2Cl2-MeOH 19:1), hvilket gir 5-metoksy-3-(2-metylimidazol-1-ylmetyl)pyridazin (4,6 g, 62 %) som et lysebrunt, fast stoff, MS: m/e = 205,3

(M+H<+>).

Ved å følge den generelle metoden ifølge eksempel 80, ble forbindelsene ifølge eksempler 81 og 82 fremstilt.

Eksempel 81

3- imidazol- 1- vl- metvl- 5- metoksv- pyridazin.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 191,2 (M+H<+>), ble fremstilt av (5-metoksy-pyridazin-3-yl)metanol og imidazol.

Eksempel 82

3-( 2- etyl- imidazol- 1- yl- metyl)- 5- metoksy- pyridazin.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 219,3 (M+H<+>), ble fremstilt av (5-metoksy-pyridazin-3-yl)metanol og 2-etylimidazol.

Eksempel 83

( 5- metoksv- pyridazin- 3- vl) metanol.

5-metoksy-pyridazin-3-karboksylsyre-etylester (8,1 g, 44,5 mmol) ble opp-løst i etanol (105 ml), under argon. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C og behandlet med NaBhU (3,5 g, 89 mmol). Etter 10 minutter ble reaksjonsblandingen oppvarmet til romtemperatur, omrørt i 1 time og behandlet suksessivt med 2N HCI og mettet natriumbikarbonat for å justere pH til 8. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum og residuet ble omrørt med MeOH (100 ml). Suspensjonen ble filtrert og filtratet ble inndampet. Residuet ble kromatografert over silikagel (CHaCb-MeOH 19:1), hvilket gir (5-metoksy-pyridazin-3-yl)metanol (5,2 g, 83 %) som et lysebrunt, fast stoff, MS: m/e = 140 (M<+>).

Eksempel 84

5- metoksv- pyridazin- 3- karboksvlsvre- etvlester.

3-klor-5-metoksy-pyridazin (Bryant, R. D.; Kunng, F.-A.; South, M. S. J. Heterocycl. Chem. (1995), 32(5), 1473-6.) (21 g, 0,145 mol), bis(trifenylfosfin)-palladium-diklorid (10,2 g, 14,5 mmol) og trietylamin (30,5 ml, 0,218 mol) i etanol (420 ml) ble oppvarmet ved 120°C under et 4.000.000 Pa (40 bar) trykk av karbonmonoksyd i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, filtrert og inndampet under vakuum. Residuet ble tatt i CH2CI2 (200 ml), vasket med H2O (to ganger), tørket over Na2S04 og inndampet under vakuum. Det rå faststoffet ble omrørt i

Et20 og filtrert, hvilket gir 22,1 g av et lysebrunt faststoff som ble krom atog raf ert over silikagel (heksan-etylacetat 99:1 til 50:50), hvilket gir 5-metoksy-pyridazin-3-karboksylsyre-etylester (21,1 g, 80 %) som et blekgult, fast stoff, MS: m/e = 183,2 (M+H<+>).

Eksempel 85

[ 6-( 3- klor- 4- fluorfenvl) pyridazin- 4- vnmetanol.

3-(3-klor-4-fluorfenyl)-5-metoksymetoksymetyl-pyridazin (0,06 g,

0,21 mmol) ble oppløst i dioksan (2 ml) og behandlet med 1N HCI (0,2 ml,

0,2 mmol). Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 1,5 time, deretter avkjølt til romtemperatur. Vann og etylacetat ble tilsatt. Det vandige laget ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De samlede organiske lag ble tørket over Na2S04, filtrert og inndampet under vakuum. Residuet ble kromatografert over silikagel (heksan-etylacetat 1:1, deretter 2:8), hvilket gir [6-(3-klor-4-fluorfenyl)pyridazin-4-yl]metanol (13 mg, 26 %) som et lysegult, fast stoff, MS: m/e = 239,2 (M+H<+>).

Eksempel 86

3-( 3- klor- 4- fluorfenvl)- 5- metoksvmetoksvmetvl- pyridazin.

5-klor-3-(3-klor-4-fluorfenyl)pyridazin (535 mg, 2,2 mmol) og bis-(trifenyl-fosfin)palladium(ll)diklorid (145 mg, 0,22 mmol) ble behandlet med en løsning av tributyl-metoksymetoksymetyl-stannan (Sawyer J. S.; Kucerovy A.; Macdonald T. L; McGarvey G. J. J. Am. Chem. Soc. (1988), 110, 842-853) (964 mg, 2,64 mmol) i DMF (5,3 ml). Blandingen ble oppvarmet ved 100°C i 4 timer, deretter avkjølt til romtemperatur, og en mettet KF-løsning (5,3 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur og etylacetat og vann ble tilsatt. Blandingen ble filtrert og ekstrahert 3 ganger med etylacetat. De samlede ekstrakter ble tørket over Na2S04, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Residuet ble kromatografert over silikagel (heksan-etylacetat 7:3), hvilket gir 3-(3-klor-4-fluorfenyl)-5-metoksymetoksymetyl-pyridazin (370 mg, 60 %) som et blekgult, fast stoff, MS: m/e = 283,0 (M+H<+>).

Eksempel 87

5- klor- 3-( 3- klor- 4- fluorfenvl) pyridazin.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 243,2 (M<+>), ble fremstilt av 6-(3-klor-4-fluorfenyl)pyridazin-4-ol-hydrobromid ved å følge metoden beskrevet i eksempel 74.

Eksempel 88

6- ( 3- klor- 4- fluorfenvl) pyridazin- 4- ol- hvdrobromid.

3-(3-klor-4-fluorfenyl)-5-metoksy-pyridazin (365 mg, 1,53 mmol) i vandig HBr (48 %, 3,6 ml) ble oppvarmet ved 100°C i 19 timer under argon. Løsningsmid-let ble fjernet under vakuum og det resulterende faste stoffet ble oppløst i MeOH. Den uklare løsningen ble filtrert gjennom decalite og filtratet ble inndampet. Det rå faststoffet ble omrørt i MeCfe, filtrert og tørket, hvilket gir 6-(3-klor-4-fluorfenyl)-pyridazin-4-ol-hydrobromid (375 mg, 80 %) som et beige, fast stoff, MS: m/e = 225,1 (M+H<+>).

Eksempel 89

3-( 3- klor- 4- fluorfenyl)- 5- metoksy- pyridazin.

3-klor-5-metoksy-pyridazin (Bryant, R. D.; Kunng, F.-A.; South, M. S. J. Heterocycl. Chem. (1995), 32(5), 1473-6.) (300 mg, 2,08 mmol), 3-klor-4-fluorfenylborsyre (724 mg, 4,15 mmol), CS2CO3 (2 g, 6,2 mmol) og tris(dibenzylidenaceton)dipalladium-kloroformkompleks (96,7 mg, 0,093 mmol) ble blandet og en løsning av tri-tert.-butylfosfin (45,4 mg, 0,22 mmol) i avgasset dioksan (6 ml) ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet ved 90°C i 22 timer, deretter av-kjølt til romtemperatur, etylacetat ble tilsatt, det faste stoffet ble filtrert og filtratet ble inndampet under vakuum. Residuet ble kromatografert over silikagel (heksan-etylacetat 4:1), hvilket gir 3-(3-klor-4-fluorfenyl)-5-metoksy-pyridazin (330 mg,

67 %) som et oransje, fast stoff, MS: m/e = 239,3 (M+H<+>).

Eksempel 90

2-( 4- klor- 3- fluorfenvl)- 4, 4, 5, 5- tetrametviri. 3. 21dioksaborolan.

1-brom-4-klor-3-fluorbenzen (1 g, 4,8 mmol), bis(pinacolato)dibor (1,33 g, 5,3 mmol), kaliumacetat (1,4 g, 14,3 mmol) og bis(trifenylfosfin)palladium-diklorid (0,2 g, 0,29 mmol) ble oppslemmet i dioksan (20 ml). Den gule suspensjonen ble spylt med argon i 30 minutter og tilbakeløpskokt i 12 timer. Reaksjonsblandingen

ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med etylacetat, vasket med saltvann, tørket over Na2S04 og inndampet under vakuum. Residuet ble kromatografert over silikagel (heksan-etylacetat 99:1), hvilket gir 2-(4-klor-3-fluorfenyl)-4,4,5,5-tetrametyl-[1.3.2]dioksaborolan (0,7 g, 59 %) som en fargeløs olje, MS: m/e = 256,2 (M<+>).

Ved å følge den generelle metoden ifølge eksempel 90, ble forbindelsene ifølge eksempler 91 til eksempel 133 fremstilt.

Eksempel 91

2-( 4- fluor- 3- trifluormetvl- fenvl)- 4, 4, 5. 5- tetrametviri. 3. 21dioksaborolan.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 290,1 (M<+>), ble fremstilt av 5-brom-2-fluor-benzotrifluorid.

Eksempel 92

2-( 4- klor- 3- trifluormetvl- fenyl)- 4, 4, 5, 5- tetrametvl[ 1. 3. 21dioksaborolan .

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 306,1 (M<+>), ble fremstilt av 5-brom-2-klor-benzotrifluorid.

Eksempel 93

2-( 3- difluormetvl- 4- fluorfenvl)- 4, 4, 5, 5- tetrametyiri. 3. 21dioksaborolan.

Tittelforbindelsen, MS: m/e =272,1 (M<+>), ble fremstilt av 4-brom-2-difluor-etyl-1 -fluor-benzen.

Eksempel 94

2-( 3- fluor- 5- trifluormetvl- fenvl)- 4. 4. 5. 5- tetrametviri. 3. 21dioksaborolan.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 290,1 (M<+>), ble fremstilt av 3-brom-5-fluor-benzotrifluorid.

Eksempel 95

2- r3-( 1, 1- difluoretvl) fenvn- 4, 4, 5, 5- tetrametviri. 3. 21dioksaborolan.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 268,2 (M<+>), ble fremstilt av 1-brom-3-(1,1-difluoretyl)benzen.

Eksempel 96

2- benzorb1tiofen- 5- vl- 4, 4, 5, 5- tetrametyiri. 3. 21dioksaborolan.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 260,1 (M<+>), ble fremstilt av 5-brom-benzo-[b]tiofen (Ple, P. A.; Marnett, L. J. J. Heterocycl. Chem. (1988), 25(4), 1271-2).

Eksempel 97

2-( 3- difluormetvl- fenyl)- 4, 4, 5, 5- tetrametviri. 3. 21dioksaborolan.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 254,2 (M<+>), ble fremstilt av 1-brom-3-dif luormetyl-benzen.

Eksempel 98

2-( 4- klor- 3- metvlfenyl)- 4, 4, 5, 5- tetrametviri. 3. 21dioksaborolan.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 252,1 (M<+>), ble fremstilt av 5-brom-2-klortoluen.

Eksempel 99

2-( 3- metoksv- 5- trifluormetvl- fenvl)- 4, 4, 5, 5- tetrametviri. 3. 21dioksaborolan.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 302,1 (M<+>), ble fremstilt av 1 -brom-3-metoksy-5-trifluormetyl-benzen.

Eksempel 100

2- r4- klor- 3-( 1, 1- difluoretvl) fenvn- 4, 4, 5, 5- tetrametviri. 3. 21dioksaborolan.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 302,1 (M<+>), ble fremstilt av 4-brom-1-klor-2-(1,1-difluoretyl)benzen.

Eksempel 101

2-( 4- klor- 3- metoksv- fenyl)- 4, 4, 5, 5- tetrametviri. 3. 21dioksaborolan.

Tittelforbindelsen, MS: m/e =268,1 (M<+>), ble fremstilt av 4-brom-1 -klor-2-metoksy-benzen.

Eksempel 102

2-( 3- isopropvl- fenvl)- 4. 4, 5, 5- tetrametviri. 3. 21dioksaborolan.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 246,2 (M<+>), ble fremstilt av 1 -brom-3-iso-propylbenzen.

Eksempel 103

2-( 7- metoksv- naftalen- 1- vl)- 4. 4. 5. 5- tetrametvin. 3. 21dioksaborolan.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 284,2 (M<+>), ble fremstilt av 1 -brom-7-metoksynaftalen.

Eksempel 104

2- r3-( 1, 1- difluoretvl)- 4- fluorfenvn- 4, 4, 5, 5- tetrametviri. 3. 21dioksaborolan.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 286,2 (M<+>), ble fremstilt av4-brom-2-(1,1-di-fluoretyl)-1-fluor-benzen (fremstilt i henhold til EP-søknad nr. 01101947,8).

Eksempel 105

4, 4, 5, 5- tetrametvl- 2-( 3- vinvl- fenyl)- n. 3. 21dioksaborolan. Tittelforbindelsen, MS: m/e = 230,2 (M<+>), ble fremstilt av 3-bromstyren.

Eksempel 106

2-( 3- fluor- 5- vinvl- fenvl)- 4, 4. 5, 5- tetrametviri. 3. 21dioksaborolan.

Tittelforbindelsen ble fremstilt av 3-brom-5-fluor-styren. 1H-NMR (300MHz, CDCI3): 8 = 7,6 (s, 1H), 7,32-7,40 (m, 1H), 7,16-7,26 (m, 1H), 6,70 (dd, 1H), 5,82 (d, 1H), 5,29 (d, 1H), 1,35 (s, 12H).

Eksempel 107

2-( 4- fluor- 3- vinvl- fenvl)- 4, 4. 5, 5- tetrametviri. 3. 21dioksaborolan.

Tittelforbindelsen ble fremstilt av 3-brom-6-fluor-styren. 1H-NMR (300MHz, CDCI3): 8 = 7,90-7,96 (m, 1H), 7,64-7,70 (m, 1H), 7,03 (dd, 1H), 6,85 (dd, 1H), 5,82 (d, 1H), 5,28 (d, 1H), 1,35 (s, 12H).

Eksempel 108

2-( 3- difluormetvl- 5- fluorfenvl)- 4, 4, 5, 5- tetrametyiri. 3. 21dioksaborolan.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 272 (M<+>), ble fremstilt av 1-brom-3-difluormetyl-5-f luorbenzen.

Eksempel 109

2-( 4- klor- 3- difluormetvl- fenvl)- 4, 4, 5, 5- tetrametvl[ 1. 3. 21dioksaborolan.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 288,1 (M<+>), ble fremstilt av 4-brom-1-klor-2-difluormetyl-benzen.

Eksempel 110

2-( 6- metoksv- naftalen- 2- yl)- 4, 4, 5, 5- tetrametviri. 3. 21dioksaborolan.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 284,2 (M<+>), ble fremstilt av 2-brom-6-metoksynaftalen (kommersielt tilgjengelig).

Eksempel 111

2-( 6- difluormetvl- naftalen- 2- vl)- 4, 4, 5, 5- tetrametyiri. 3. 21dioksaborolan.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 304,2 (M<+>), ble fremstilt av 2-brom-6-difluor-metylnaftalen.

Eksempel 112

2- r3-( 1, 1- difluoretvl)- 5- fluorfenvn- 4, 4, 5, 5- tetrametviri. 3. 21dioksaborolan.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 286,2 (M<+>), ble fremstilt av 1-brom-3-(1,1-di-fluoretyl)-5-fluor-benzen.

Eksempel 113

2-( 5- difluormetvl- tiofen- 3- vl)- 4, 4, 5, 5- tetrametyiri. 3. 21dioksaborolan.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 260,3 (M<+>), ble fremstilt av4-brom-2-difluormetyl-tiofen.

Eksempel 114

2-( 3- tert.- butvl- fenvl)- 4, 4, 5, 5- tetrametviri. 3. 21dioksaborolan.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 260 (M<+>), ble fremstilt av 2-brom-3-tert.-butyl-benzen (fremstilt i henhold til patent EP 627400).

Eksempel 115

2-( 5- metoksv- naftalen- 1- vl)- 4, 4, 5, 5- tetrametyiri. 3. 21dioksaborolan.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 284,2 (M<+>), ble fremstilt av 1 -brom-5-metoksynaftalen.

Eksempel 116

2-( 7- difluormetvl- naftalen- 2- vl)- 4, 4, 5, 5- tetrametyiri. 3. 21dioksaborolan.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 304 (M<+>), ble fremstilt av 2-brom-7-difluor-metylnaftalen.

Eksempel 117

2-( 7- etoksv- naftalen- 2- yl)- 4, 4, 5, 5- tetrametviri. 3. 21dioksaborolan.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 298 (M<+>), ble fremstilt av 2-brom-7-etoksy-naftalen.

Eksempel 118

2-( 4- metoksv- naftalen- 1- vl)- 4, 4. 5, 5- tetrametviri. 3. 21dioksaborolan.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 284 (M<+>), ble fremstilt av 1-brom-4-metoksynaftalen.

Eksempel 119

2- acenaften- 5- vl- 4, 4, 5, 5- tetrametyiri. 3. 21dioksaborolan. Tittelforbindelsen, MS: m/e = 280 (M<+>), ble fremstilt av 5-bromacenaftalen.

Eksempel 120

4, 4, 5, 5- tetrametvl- 2-( 2- metvl- naftalen- 1- yl)- ri. 3. 21dioksaborolan.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 286 (M<+>), ble fremstilt av 1 -brom-2-metyl-naftalen.

Eksempel 121

2-( 2- metoksv- naftalen- 1- vl)- 4, 4. 5, 5- tetrametviri. 3. 21dioksaborolan.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 284 (M<+>), ble fremstilt av 1-brom-2-metoksynaftalen.

Eksempel 122

2-( 7- metoksv- naftalen- 2- vl)- 4, 4, 5, 5- tetrametyiri. 3. 21dioksaborolan.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 284 (M<+>), ble fremstilt av 2-brom-7-metoksynaftalen.

Eksempel 123

2-( 3- metoksv- naftalen- 1- yl)- 4, 4, 5, 5- tetrametviri. 3. 21dioksaborolan.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 284 (M<+>), ble fremstilt av 1-brom-3-metoksynaftalen.

Eksempel 124

2-( 4- fluor- naftalen- 1- vl)- 4, 4, 5, 5- tetrametyiri. 3. 21dioksaborolan.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 272 (M<+>), ble fremstilt av 1 -brom-4-fluor-naftalen.

Eksempel 125

2-( 7- metoksv- naftalen- 1- vl)- 4, 4. 5, 5- tetrametviri. 3. 21dioksaborolan.

Tittelforbindelsen ble fremstilt av 1-brom-7-metoksynaftalen. 1H-NMR (300MHz, CDCI3): 8 = 8,22 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,16 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 1,42 (s, 12H).

Eksempel 126

2-( 6- metoksv- naftalen- 1- vl)- 4, 4. 5, 5- tetrametviri. 3. 21dioksaborolan.

Tittelforbindelsen ble fremstilt av 1-brom-6-metoksynaftalen (fremstilt i henhold til patent WO 9000164A1). 1H-NMR (300MHz, CDCI3): 8 = 8,67 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,10-7,22 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 1,42 (s, 12H).

Eksempel 127

4, 4, 5, 5- tetrametvl- 2-( 4- metvl- naftalen- 2- vl)- n. 3. 21dioksaborolan.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 268 (M<+>), ble fremstilt av 2-brom-6-metyl-naftalen (fremstilt i henhold til patent WO 0064891A1).

Eksempel 128

2-( 5- metoksv- naftalen- 2- vl)- 4, 4, 5, 5- tetrametyiri. 3. 21dioksaborolan.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 284 (M<+>), ble fremstilt av 2-brom-5-metoksynaftalen (fremstilt i henhold til patent WO 0064891A1).

Eksempel 129

2-( 1- metoksv- naftalen- 2- yl)- 4, 4, 5, 5- tetrametviri. 3. 21dioksaborolan.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 284 (M<+>), ble fremstilt av 2-brom-1-metoksynaftalen.

Eksempel 130

2-( 2- fluor- 3- trifluormetvl- fenyl)- 4, 4, 5, 5- tetrametviri. 3. 21dioksaborolan.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 290 (M<+>), ble fremstilt av 3-brom-2-fluorbenzo-trifluorid (kommersielt tilgjengelig).

Eksempel 131

4, 4, 5, 5- tetrametvl- 2-( 4- metvl- naftalen- 1- vl)- n. 3. 21dioksaborolan.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 268 (M<+>), ble fremstilt av 1 -brom-4-metyl-naftalen (kommersiell tilgjengelig).

Eksempel 132

4, 4, 5, 5- tetrametvl- 2- fenantren- 9- yl- ri. 3. 21dioksaborolan.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 304 (M<+>), ble fremstilt av 9-bromfenantren (kommersielt tilgjengelig).

Eksempel 133

4, 4, 5, 5- tetrametvl- 2-( 5, 6, 7, 8- tetrahvdro- naftalen- 2- vl)- ri. 3. 21dioksaborolan.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 258,3 (M<+>), ble fremstilt av trifluormetan-sulfonsyre-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ylester (Han, X.; Stoltz, B. M.; Corey, E. J. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 7600-7605).

Eksempel 134

2-( 3- cvklopropvl- fenvl)- 4, 4, 5, 5- tetrametyiri. 3. 21dioksaborolan.

Til en løsning av 4,4,5>5-tetrametyl-2-(3-vinylfenyl)[1.3.2]dioksaborolan (300 mg, 1,3 mmol) i toluen (10 ml) ble det tilsatt dietylsink-løsning (1,1 Ni toluen, 5,22 ml, 5,74 mmol) og dijodmetan (8,7 ml, 33 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur og deretter tilbakeløpskokt i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet på mettet NH4CI-løsning (20 ml) og ble ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over MgS04, filtrert og inndampet under vakuum, hvilket gir 2-(3-cyklopropyl-fenyl)-4,4,5,5-tetrametyl[1.3.2]dioksaborolan (69 % utbytte), 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 = 7,12-7,82 (m, 4H), 1,35 (s, 12H), 1,28 (t, 1H), 0,90-0,96 (m, 2H), 0,72-0,78 (m, 2H).

Ved å følge den generelle metoden ifølge eksempel 134, ble forbindelsene ifølge eksempler 135 og 136 fremstilt.

Eksempel 135

2-( 3- cvklopropvl- 4- fluorfenvl)- 4. 4. 5. 5- tetrametviri. 3. 21dioksaborolan.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 262(M<+>), ble fremstilt av 2-(4-fluor-3-vinyl-fenyl)- 4,4,5,5-tetrametyl[1.3.2]dioksaborolan ved å følge metoden beskrevet i eksempel 134.

Eksempel 136

2-( 3- cvklopropvl- 5- fluorfenvl)- 4, 4. 5, 5- tetrametviri. 3. 21dioksaborolan.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 262(M<+>), ble fremstilt av 2-(5-fluor-3-vinyl-fenyl)- 4,4,5,5-tetrametyl[1.3.2]dioksaborolan ved å følge metoden beskrevet i eksempel 134.

Eksempel 137

3, 4- dihvdro- naftalen- 2- borsyre.

En løsning av 3-brom-1,2-dihydro-naftalen (7,7 g, 37 mmol) (Adamczyk, M.; Watt, D. S.; Netzel, D. A. J. Org. Chem. 1984, 49, 4226-4237) i dietyleter (370 ml) ble avkjølt i et tørris-bad og tert.-butyllitiumløsning (50 ml av en 1,5 M løsning i pentan) ble tilsatt, noe som opprettholder T < -65 °C. Ved denne temperatur ble omrøring fortsatt i 30 min, deretter ble triisopropylborat (17,3 ml, 75 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble bragt til romtemperatur og behandlet med 3N HCI

(100 ml). Etter 15 min. ble den organiske fasen tørket (IS^SQ*), inndampet og utfelt med pentan, hvilket gir tittelforbindelsen (3,83 g, 60 %) som et hvitt faststoffmateriale. MS: m/e= 173 (M-H").

Ved å følge den generelle metoden ifølge eksempel 137, ble forbindelsene ifølge eksempler 138 til eksempel 144 fremstilt.

Eksempel 138

5- fluor- naftalen- 2- borsvre.

Tittelforbindelsen ble oppnådd ved omsetning av 2-brom-5-fluor-naftalen med tert.-butyllitiumløsning, fulgt av triisopropylborat og HCI. MS: m/e = 189(M").

Eksempel 139

8- fluor- naftalen- 2- borsvre.

Tittelforbindelsen ble oppnådd ved omsetning av 2-brom-8-fluor-naftalen med tert.-butyllitiumløsning, fulgt av triisopropylborat og HCI. MS: m/e = 189(M").

Eksempel 140

7- fluor- naftalen- 2- borsyre.

Tittelforbindelsen ble oppnådd ved omsetning av 2-brom-7-fluor-naftalen med tert.-butyllitiumløsning, fulgt av triisopropylborat og HCI. 1H-NMR (300 MHz, DMSO): 5 = 8,35 (s, 1H), 8,22 (br. s, 2H), 7,82-8,04 (m, 3H), 7,69 (d, 1H), 7,44 (t, 1H).

Eksempel 141

7- metoksv- 3, 4- dihvdro- naftalen- 2- borsyre.

Tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt faststoffmateriale ved omsetning av 3-brom-6-metoksy-1,2-dihydro-naftalen med tert.-butyllitiumløsning, fulgt av triisopropylborat og 3N HCI. MS: m/e= 263 (M+OAc").

Eksempel 142

5. 7- dimetvl- 3, 4- dihydro- naftalen- 2- borsvre.

Tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt faststoffmateriale ved omsetning av 3-brom-6,8-dimetyl-1,2-dihydro-naftalen med tert.-butyllitiumløsning, fulgt av triisopropylborat og 3N HCI. MS: m/e= 261 (M+OAc").

Eksempel 143

5. 8- dimetvl- 3, 4- dihydro- naftalen- 2- borsvre.

Tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt, krystallinsk materiale ved omsetning av 3-brom-5,8-dimetyl-1,2-dihydro-naftalen med tert.-butyllitiumløsning, fulgt av triisopropylborat og 3N HCI. MS: m/e= 261 (M+OAc").

Eksempel 144

5- metoksv- 3, 4- dihvdro- naftalen- 2- borsyre.

Tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt, krystallinsk materiale ved omsetning av 3-brom-8-metoksy-1,2-dihydro-naftalen med tert.-butyllitiumløsning, fulgt av triisopropylborat og 3N HCI. MS: m/e= 203 (M-H").

Eksempel 145

4- brom- 2- difluormetyl- 1- fluor- benzen.

5- brom-2-fluorbenzaldehyd (2 g, 9,8 mmol) i CH2CI2 (50 ml) ble behandlet ved 0°C med (dietylamino)svovel-trifluorid (2 ml, 14,8 mmol). Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt natten over og deretter behandlet med mettet løsning av NaHC03. Den vandige fasen ble ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over MgS04, filtrert og inndampet under vakuum. Residuet ble kromatografert over silikagel (heksan-etylacetat 99:01),

hvilket gir 4-brom-2-difluormetyl-1-fluor-benzen (1,55 g, 70 %) som en fargeløs olje, MS: m/e = 226,0 (M+H<+>).

Ved å følge den generelle metoden ifølge eksempel 145, ble forbindelsene ifølge eksempler 146 til eksempel 152,157 og 159 fremstilt.

Eksempel 146

1 -brom-3-(1, 1 - dif luoretvDbenzen.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 221,0 (M<+>), ble fremstilt av 3-bromacetofenon (kommersielt tilgjengelig).

Eksempel 147

1- brom- 3- difluormetvl- benzen.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 207,0 (M<+>), ble fremstilt av 3-brom-benz-aldehyd (kommersielt tilgjengelig).

Eksempel 148

4- brom- 1- klor- 2-( 1, 1- difluoretvl) benzen.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 255,4 (M<+>), ble fremstilt av 1-(5-brom-2-klor-fenyl)etanon (fremstilt i henhold til patent: DD 236726).

Eksempel 149

1- brom- 3- difluormetyl- 5- fluorbenzen.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 272 (M<+>), ble fremstilt av 3-brom-5-fluor-benzaldehyd (fremstilt i henhold til patent WO 0066556).

Eksempel 150

4- brom- 2- difluormetyl- tiofen.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 214,0 (M+H<+>), ble fremstilt av 4-bromtiofen-2-karbaldehyd (kommersielt tilgjengelig).

Eksempel 151

2- brom- 6- dif luormetylnaftalen.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 258 (M+H<+>), ble fremstilt av 2-brom-6-karbaldehyd-naftalen (fremstilt i henhold til patent WO 9833778).

Eksempel 152

1 -brom-3-(1, 1 - difluoretvl)- 5- fluor- benzen.

Tittelforbindelsen ble fremstilt av 1-(3-brom-5-fluorfenyl)-etanon. 1H-NMR (300MHz, CDCI3): 8 = 7,44 (s, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 1,90 (t, 3H).

Eksempel 153

1-( 3- brom- 5- fluorfenvl)- etanon.

Til en løsning av 1-(3-brom-5-fluorfenyl)etanol (2,9 g, 13,2 mmol) i metylenklorid (150 ml) ble pyridiniumdikromat tilsatt ved romtemperatur (3,98 g). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur og løsningsmidlet ble fjernet i nærvær av silikagel. Råproduktet ble renset ved kromatografi over silikagel, hvilket gir 1-(3-brom-5-fluorfenyl)etanon (1,39 g, 45 %) som et lysegult, fast stoff, MS: m/e = 216,1 (M<+>).

Eksempel 154

1-( 3- brom- 5- fluorfenyl) etanol.

Til en løsning av 3-brom-5-fluorbenzaldehyd (6,0 g, 29,6 mmol, fremstilt i

henhold til patent WO 0066556) i THF (100 ml), ved 0°C, ble metylmagnesiumklo-rid (3N i THF, 12 ml) dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur og deretter ble mettet NH4CI-løsning tilsatt. Den vandige fasen ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De samlede organiske lag ble vasket med vann, tørket over MgS04, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Råproduktet ble renset ved kromatografi over silikagel, hvilket gir 1 -(3-brom-5-fluorfenyl)etanol (2,9 g, 45 %), 1H-NMR (300MHz, CDCI3): 8 = 7,31 (s, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 4,82-4,94 (m, 1H), 1,51 (d, 3H).

Eksempel 155

4- brom- 1- klor- 2- difluormetyl- benzen.

Til en løsning av NaN02 0,59 g, 8,6 mmol) i svovelsyre (6 ml) og eddiksyre (7 ml) ble 4-klor-3-difluormetyl-fenylamin (1,5 g, 8,4 mmol) tilsatt porsjonsvis under avkjøling. Denne blandingen ble dråpevis tilsatt til en kraftig omrørt løsning av CuBr i HBr ved 0°C. Blandingen ble omrørt i 45 min. ved romtemperatur og deretter hellet på is-vann. Den vandige fasen ble ekstrahert med CH2CI2. De samlede organiske lag ble tørket over MgS04 og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, hvilket gir 4-brom-1-klor-2-difluormetyl-benzen (64 %), MS: m/e = 242,0 (M+1).

Eksempel 156

4- klor- 3- difluormetvl- fenylamin.

Til en suspensjon av jernpulver (16 g) i eddiksyre (95 ml) ble det tilsatt 1-klor-2-difluormetyl-4-nitro-benzen (5,1 g, 15 mmol) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 115°C i 15 minutter. Blandingen ble filtrert og residuet ble vasket med eddiksyre og CH2CI2. Avdampning av løsningsmidlet ga råproduktet. Det ble ytterligere renset ved kromatografi over silikagel, hvilket gir 4-klor-3-difluormetyl-fenylamin (76 %), MS: m/e =177,1 (M<+>).

Eksempel 157

1- klor- 2- difluormetyl- 4- nitro- benzen.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 207,0 (M<+>), ble fremstilt av 2-klor-5-nitrobenz-aldehyd ved å følge metoden beskrevet i eksempel 145.

Eksempel 158

1- brom- 5- metoksv- naftalen.

En suspensjon av 1-brom-5-hydroksy-naftalen (1,56 g, 7,0 mmol, fremstilt i henhold til patent WO0146181), K2C03 (1,45 g, 10,5 mmol), tetrabutylammonium-klorid (15 mg, 0,05 mmol) og dimetylsulfat (1,32 ml, 10,5 mmol) i MeCN ble til-bakeløpskokt i 1 time. Etter tilsetning av vann ble den vandige fasen ekstrahert tre ganger med CH2CI2. De samlede organiske lag ble vasket med vann, tørket over MgS04, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert, hvilket gir 1-brom-5-metoksy-naftalen (1,05 g, 64 %) som et hvitt, fast stoff, MS: m/e = 236 (M<+>).

Eksempel 159

2- brom- 7- difluormetyl- naftalen.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 256 (M<+>), ble fremstilt av 7-brom-2- naftalen-karbaldehyd, ved å følge metoden beskrevet i eksempel 145.

Eksempel 160

7-brom-2- naftalen- karbaldehyd .

En løsning av 7-brom-naftalen-2-yl)metanol (1,37 g, 5,8 mmol) i CH2CI2 ble omsatt (i henhold til A. J. Mancuso og D. Swern, Synthesis, 1981,165) med oksa-lylklorid (0,55 ml, 6 mmol), DMSO (0,9 ml, 13 mmol) og NEt3 (0,73 ml, 29 mmol), hvilket gir 7-brom-2-naftalen-karbaldehyd (kvantitativt utbytte), MS: m/e =

234 (M<+>).

Eksempel 161

7- brom- naftalen- 2- yl- metanol.

Til en løsning av 7-brom-naftalen-2-karboksylsyre-metylester (1,4 g,

5,3 mmol, fremstilt i henhold til patent EP 483667 A2) i THF (50 ml), ble det tilsatt DIBAL-H (15,8 ml, 1M løsning i THF) og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time. Etter opparbeiding ble 7-brom-naftalen-2-yl-metanol oppnådd i kvantitativt utbytte, MS: m/e = 236 (M<+>)

Eksempel 162

2- brom- 7- etoksvnaftalen.

Til en løsning av 7-brom-naft-2-ol (1,0 g, 4,5 mmol, fremstilt i henhold til patent WO 0146187 A1) i acetonitril (10 ml), ble det tilsatt dietylsulfat (1,04 g,

6,7 mmol), K2CO3 (0,92 g) og tetrabutylammoniumbromid (10 mg). Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 1 time, hellet på vann og ekstrahert med CH2CI2. De samlede organiske lag ble tørket over MgS04, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, hvilket gir 2-brom-7-etoksynaftalen (89 %), MS: m/e = 252 (M<+>).

Eksempel 163

2- brom- 7- metoksynaftalen.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 236(M<+>), ble fremstilt av 7-brom-naft-2-ol og dimetylsulfat, ved å følge metoden beskrevet i eksempel 162.

Eksempel 164

1- brom- 3- metoksv- 5- trifluormetyl- benzen.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 254(M<+>), ble fremstilt av 5-metoksy-3-(trifluormetyl)anilin, ved å følge metoden beskrevet i eksempel 155.

Eksempel 165

2- brom- 8- fluor- naftalen.

Til en løsning av BF3-eterat (0,86 ml, 1,25 M i THF, 6,5 mmol) i 12 ml dimetoksyetan ble det ved -5°C tilsatt en løsning av 8-amino-2-brom-naftalen (1,20 g, 5,4 mmol) i dimetoksyetan (12 ml) i løpet av en periode på 35 min. Etter 1 time ble en løsning av tert.-butylnitritt (0,62 ml, 5,4 mmol) i dimetoksyetan (24 ml) tilsatt og blandingen ble omrørt i to timer ved romtemperatur og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Klorbenzen (120 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 50 min. og blandingen ble inndampet. Det faste stoffet ble fortynnet i metylenklorid og vasket med NaHC03. Den organiske fasen ble tørket over MgSC\4, filtrert og redusert, hvilket gir råproduktet. Kromatografi på silikagel (heksan) ga 721 mg (59 %) av produktet som en brun olje. MS: m/e = 242 (M<+>).

Eksempel 166

8- amino- 2- brom- naftalen.

Til en suspensjon avjernpulver (1,66 g) i 25 ml vann og 25% HCI (1,7 ml) ble det tilsatt 2-brom-8-nitro-naftalen (2,15 g, 8,5 mmol) og reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 2 timer. Den vandige fasen ble ekstrahert med etylacetat, hvilket gir råproduktet. Kromatografi på silikagel (heksan/etylacetat 1/9 til 2/3) ga 1,17 g (62 %) av produktet som brun olje. MS: m/e = 222,2 (M<+>).

Eksempel 167

2- brom- 8- nitro- naftalen.

En løsning av 2-bromnaftalen (11,4 g, 55 mmol) i salpetersyre (40 ml) og eddiksyre (40 ml) ble oppvarmet til 60°C i 2 timer og deretter hellet på is. Blandingen ble filtrert og et gult, fast stoff ble oppnådd. Blandingen av mono-nitrerte produkter ble separert ved kromatografi på silikagel (heksan:toluen 95:5), hvilket gir 2,15 g (15 %) av tittelproduktet som gult, fast stoff, MS: m/e = 251 (M<+>).

Eksempel 168

2- brom- 5- fluor- naftalen.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 224 (M<+>), ble fremstilt av 5-amino-2-brom-naftalen ved å følge metoden beskrevet i eksempel 165.

Eksempel 169

5- amino- 2- brom- naftalen.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 222 (M<+>), ble fremstilt av 2-brom-5-nitro-naftalen ved å følge metoden beskrevet i eksempel 166.

Eksempel 170

2- brom- 5- nitro- naftalen.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 251 (M<+>), ble fremstilt av 2-brom-naftalen ved å følge metoden beskrevet i eksempel 167.

Eksempel 171

2- brom- 7- f luornaftalen.

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 224 (M<+>), ble fremstilt av 7-amino-2-brom-naftalen, ved å følge metoden beskrevet i eksempel 165.

Eksempel 172

7- amino- 2- brom- naftalen.

Tittelforbindelsen ble fremstilt av 2-brom-7-nitro-naftalen, ved å følge metoden beskrevet i eksempel 166. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 7,72 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,86 (s, 1H), 3,90 (br. s, 2H).

Eksempel 173

2- brom- 7- nitro- naftalen.

Til en løsning av NaN02 (1,1 g, 24 mmol) i svovelsyre (8,4 ml) ble det, ved 0°C, tilsatt eddiksyre (8,9 ml) og 7-amino-2-nitro-naftalen (2,1 g, 11 mmol). Denne løsningen ble tilsatt til en suspensjon av CuBr (2,5 g, 39 mmol) i kons. HBr (16 ml) ved 0°C og blandingen ble omrørt i 1 time. Blandingen ble hellet på is og den vandige fasen ble ekstrahert med metylenklorid. Råproduktet ble renset ved kromatografi, hvilket gir 1,9 g (7,4 mmol, 51 %) av tittelforbindelsen, MS: m/e = 251,2 (M<+>).

Eksempel 174

7- amino- 2- nitro- naftalen.

En suspensjon av 2,7-dinitro-naftalen i etylacetat (400 ml) og DM F (4 ml) ble hydrogenert over P/C ved 50°C i 2 timer. Etter opparbeidelse og rensning ved kromatografi ble 2,1 g (11,2 mmol, 24 %) av tittelforbindelsen, MS: m/e = 251 (M<+>), oppnådd.

Eksempel 175

4- brom- 1- fluor- 2- vinvlbenzen .

Til en suspensjon av metyl(trifenyl)fosfoniumbromid (15,5 g, 43 mmol) i THF (60 ml) ble det, ved -78°C, tilsatt BuLi (27 ml, 1,6 M i heksan, 43,2 mmol) og 5-brom-2-fluor-benzaldehyd (877 mg, 43 mmol). Reaksjonsblandingen ble om-rørt i 18 timer ved romtemperatur. Etter opparbeidelse og rensning ved kromatografi (heksan/etylacetat 9/1 til 4/1) ble 5,7 g (28,5 mmol, 72 %) av tittelforbindelsen oppnådd, 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 = 7,62 (dd, 1H), 7,26-7,36 (m, 1H), 6,93 (t, 1H), 6,79 (dd, 1H), 5,82 (d, 1H), 5,42 (d, 1H).

Eksempel 176

5- brom- 1- fluor- 3- vinvlbenzen .

Tittelforbindelsen, MS: m/e = 200(M<+>), ble fremstilt av 5-brom-3-fluorbenz-aldehyd, ved å følge metoden beskrevet i eksempel 175.

Eksempel 177

3- brom- 6- metoksv- 1, 2- dihydro- naftalen.

Ved å følge Adamczyk-Netzel-protokollen (Adamczyk, M.; Watt, D. S.; Netzel, D. A. J. Org. Chem. 1984, 49, 4226-4237), ble tittelforbindelsen oppnådd som en fargeløs olje ved omsetning av 7-metoksy-1-tetralon først med brom, deretter med natrium-borhydrid og til slutt med p-toluensulfonsyre. <1>H-Nmr (250 MHz, CDCI3): 8 = 2,76 og 2,86 hver: (mc, 2H, CH2), 3,76 (s, OCH3), 6,54 (d, J = 3 Hz, 1H, arom-H), 6,68 (dd, J = 8 Hz, J = 3 Hz, 1H, arom-H), 6,75 (s, 1H, CH=CBr), 7,00 (d, J = 8Hz, 1H, arom-H).

Ved å følge den generelle metoden ifølge eksempel 177, ble forbindelsene ifølge eksempler 178 til 180 fremstilt.

Eksempel 178

3- brom- 6, 8- dimetvl- 1, 2- dihydro- naftalen.

Tittelforbindelsen ble oppnådd som en fargeløs olje ved omsetning av 5,7-dimetyl-1-tetralon med brom, natrium-borhydrid og p-toluensulfonsyre. MS: m/e= 236 (M<+>).

Eksempel 179

3- brom- 5, 8- dimetyl- 1, 2- dihydro- naftalen.

Tittelforbindelsen ble oppnådd som en fargeløs olje ved omsetning av 5,8-dimetyl-1-tetralon med brom, natrium-borhydrid og p-toluensulfonsyre. MS: m/e= 236 (M<+>).

Eksempel 180

3- brom- 8- metoksv- 1, 2- dihydro- naftalen.

Tittelforbindelsen ble oppnådd som en fargeløs olje ved omsetning av 5-metoksy-1-tetralon med brom, natrium-borhydrid og p-toluensulfonsyre. <1>H-Nmr (250 MHz, CDCI3): 8 = 2,74 og 2,94 hver: (mc, 2H, CH2), 3,82 (s, 3H, OCH3), 6,62 (d, J = 8 Hz, 1H, arom-H), 6,75 (s, 1H, CH=CBr), 6,76 (d, J = 8 Hz, 1H, arom-H), 7,11 (t, J = 8Hz, 1H, arom-H).

Eksempel A

Fremstillingsprosedyre.

1 Bland komponenter 1, 2, 3 og 4 og granulat med renset vann.

2. Tørk granuleringen ved 50°C.

3. La granuleringen passere gjennom egnet måleutstyr.

4. Tilsett komponent 5 og bland i tre minutter; press sammen med en egnet presse.

Eksempel B

Fremstillingsprosedvre.

1. Bland komponenter 1, 2 og 3 i et egnet blandeapparat i 30 minutter.

2. Tilsett komponenter 4 og 5 og bland i 3 minutter.

3. Fyll i en egnet kapsel.

Claims

1. Forbindelse med formel hvor A er en usubstituert eller substituert cyklisk gruppe valgt fra gruppen bestå- ende av R er hydrogen eller d-7-alkyl; R<1> - R<4>, uavhengig av hverandre, er hydrogen, halogen, CF3, CHF2, C(CH3)F2, C3-C6-cykloalkyl, Ci.7-alkoksy, Ci.7-alkyl, OCF3 eller fenyl; R5 - R1<0>, uavhengig av hverandre, er hydrogen, halogen, Ci-7-alkyl, C1.7- alkoksy eller CHF2; R11 - R1<6>, uavhengig av hverandre, er hydrogen, halogen, Ci-7-alkoksy eller C1-7- alkyl; R<17> er hydrogen eller CHF2; R18 - R20, uavhengig av hverandre, er hydrogen, d-7-alkyl eller Ci-7-alkoksy; og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.

2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor A er gruppen og hvor R<1> - R<4>, uavhengig av hverandre, er hydrogen, halogen, CF3, CHF2, C(CH3)F2, C3-C6-cykloalkyl, Ci.7-alkoksy, Ci.7-alkyl, OCF3 eller fenyl.

3. Forbindelse ifølge krav 1, hvor A er gruppen og hvor R5 - R1<0>, uavhengig av hverandre, er hydrogen, halogen, Ci-7-alkyl, C1-7-alkoksy eller CHF2.

4. Forbindelse ifølge krav 1, hvor A er gruppen hvor R11 - R1<6>, uavhengig av hverandre, er hydrogen, halogen, Ci-7-alkoksy eller Ci-7-alkyl.

5. Forbindelse ifølge krav 1, hvor A er gruppen

6. Forbindelse ifølge krav 1, hvor A er gruppen

7. Forbindelse ifølge krav 1, hvor A er gruppen hvor R<17> er hydrogen eller CHF2.

8. Forbindelse ifølge krav 1, hvor A er gruppen

9. Forbindelse ifølge krav 1, hvor A er gruppen

10. Forbindelse ifølge krav 1, hvor A er gruppen

11. Forbindelse ifølge krav 1, hvor A er gruppen

12. Forbindelse ifølge krav 1, hvor A er gruppen hvor R18- R20, uavhengig av hverandre, er hydrogen, Ci-7-alkyl eller C1-7-alkoksy.

13. Forbindelse ifølge krav 2, hvor forbindelsen er 5-(3-klor-4-fluorfenyl)-3-(2-metylimidazol-1-yl-metyl)pyridazin, 3-(2-metylimidazol-1-yl-metyl)-5-(3-trifluormetyl-fenyl)pyridazin, 5-(3-difluormetyl-4-fluorfenyl)-3-(2-metylimidazol-1-yl-metyl)pyridazin, 5-[3-(1,1 -difluoretyl)fenyl]-3-(2-metylimidazol-1 -yl-metyl)pyridazin, 5-[3-(1,1-difluoretyl)-4-fluorfenyl]-3-(2-metylimidazol-1-yl-metyl)pyridazin, 5-(4-fluor-3-metylfenyl)-3-(2-metylimidazol-1-yl-metyl)pyridazin, 5-(4-klor-3-metylfenyl)-3-(2-metylimidazol-1-yl-metyl)pyridazin, 5-[3-(1,1-difluoretyl)-5-fluorfenyl]-3-(2-metylimidazol-1-yl-metyl)pyridazin, 5-(3-difluormetyl-4-fluorfenyl)-3-(2-etyl-imidazol-1-yl-etyl)pyridazin eller 5-(3-cyklopropyl-4-fluorfenyl)-3-(2-metylimidazol-1-yl-metyl)pyridazin.

14. Forbindelse ifølge krav 4, hvor forbindelsen er 5-benzo[b]tiofen-5-yl-3-(2-metylimidazol-1-yl-metyl)pyridazin.

15. Forbindelse ifølge krav 11, hvor forbindelsen er 5-(3,4-dihydro-naftalen-2-yl)-3-(2-metylimidazol-1-yl-metyl)pyridazin-hydroklorid.

16. Medikament inneholdende én eller flere forbindelser med formel I ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 15, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og en inert bærer for behandling av sykdommer.

17. Medikament ifølge krav 16, for behandling av slag og hjernetraume, Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, Huntingtons sykdom, ALS (amyotrofisk lateralsklerose), dyskinesier, avhengighetsskapende sykdommer, depresjon og kronisk eller akutt smerte.

18. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I som definert i krav 1, idet fremgangsmåten omfatter: a) å omsette en forbindelse med formelen med en forbindelse med formelen hvilket gir en forbindelse med formelen hvor A er gruppen a), b), c), d), e), f), g), h), i), j) eller k), som beskrevet ovenfor, og R er hydrogen eller d-7-alkyl, eller b) å omsette en forbindelse med formelen med en forbindelse med formelen for å oppnå en forbindelse med formelen hvor A er gruppen a), b), c), d), e), f), g), h), i), j) eller k), som beskrevet ovenfor, og R er hydrogen eller d-7-alkyl, og om ønsket, å omdanne forbindelsen med formel I oppnådd til et farmasøy-tisk akseptabelt salt.

19. Forbindelse med formel I ifølge et hvilket som helst av kravene 1-15 for anvendelse som medikament.

20. Forbindelse med formel I ifølge et hvilket som helst av kravene 1-15, for behandling av slag og hjernetraume, Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, Huntingtons sykdom, ALS (amyotrofisk lateralsklerose), dyskinesier, avhengighetsskapende sykdommer, depresjon og kronisk eller akutt smerte.