CN101977606A - 使用nmda nr2b亚型选择性拮抗剂来治疗病症的方法 - Google Patents

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Abstract

一种治疗、预防或改善疾病或状况的方法，其通过使用根据式(I)或其药学可接受盐来抑制含有NR2B亚基的NMDA受体来进行。
Figure 200980110427.4_AB_0

Description

使用NMDA NR2B亚型选择性拮抗剂来治疗病症的方法
发明背景
在过去二十年里，广泛的研究已经指明了NMDA受体在阿耳茨海默氏病(Alzheimer’s disease，AD)、帕金森病(Parkinson’s disease)、和疼痛感觉(painsensation)中发挥重要的作用。然而，非选择性NMDA受体拮抗剂的临床开发一般受限于不利的副作用，诸如幻觉。
在20世纪90年代早期，发现存在多种NMDA受体亚型，其含有不同的NR2(A-D)亚基。含有NR2B亚基的受体已经牵涉调控功能，诸如学习、记忆处理、注意力、情绪、心情、和疼痛知觉、以及牵涉许多人类病症(disorder)。
选择性靶向含有NR2B亚基的NMDA受体的化合物一般是已知的。例如，美国专利号7,005,432披露了极其多种作为NMDA受体亚型选择性阻断剂的取代的咪唑-哒嗪(imidazol-pyridazine)衍生物，它们被说成可用于CNS病症的治疗。它披露了剂量可以在宽限度内变化。在口服的情况中，剂量范围为每剂量约0.1mg至每天约1000mg美国专利号7,005,432的通式I的化合物，虽然上限也可被超越，此时这显示为指明的。
由于多种因素，诸如胃肠吸收、血浆-蛋白质结合、和化合物通过血脑屏障的能力，没有可能预测特定咪唑-哒嗪衍生物在什么量中会是有效的。
发明概述
本发明提供了一种用于治疗、预防或改善疾病或状况(condition)的方法，其通过抑制含有NR2B亚基的NMDA受体来进行。含有NR2B亚基的受体已经牵涉调控功能，诸如学习、记忆处理、注意力、情绪、心情、和疼痛知觉、以及牵涉许多人类病症。此类病症包括例如认知损伤(cognitive impairment)、神经变性性病症(neurodegenerative disorder)，诸如阿耳茨海默氏病和帕金森氏病、疼痛(例如慢性或急性疼痛；神经性疼痛；术后疼痛)、抑郁、注意缺陷障碍(attention deficit hyperactivity disorder(或注意缺陷多动症))、或成瘾性(addiction)。
此方法牵涉使用5-(3-二氟甲基-4-氟-苯基)-3-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-哒嗪或其药学可接受盐，其以下式(I)表示：
优选地，为了治疗而施用的式(I)的化合物或其药学可接受盐的量是每天约2mg至约50mg。总计日剂量可以以单一或分开的剂量施用。此类日处理量或总计日剂量可以是约5mg至约45mg、约6mg至约35mg、约8mg至约30mg、约10mg至约25mg、约12mg至约20mg、约14mg至约18mg、约15mg至约18mg或所有上文所列量中的任何范围。例如，日处理量是约2mg、约5mg、约6mg、约8mg或约10mg至约12mg、约14mg、约15mg、约16mg、约18mg、约20mg、约25mg、约30mg、或约35mg。特别地，日处理量是约2mg、或约4mg至约20mg、约25mg、或约30mg。
可以以药物组合物形式口服式(I)的化合物或其药学可接受盐，所述药物组合物包含期望量的式(I)的化合物或其药学可接受盐和合适的载体。
要根据本发明治疗的受试者是人。
短语“药学可接受的”在本文中用于指与合理的益处/风险比率相称的那些化合物、材料、组合物、和/或剂量形式，它们在可靠的医学判断范围内适合于与人组织接触使用而没有过度的毒性、刺激、变态反应或其它问题或并发症。
如本文中所使用的，“药学可接受盐”指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其盐来修饰。可以根据本身已知的且对于本领域任何技术人员熟悉的方法来制备药学可接受盐，特别是酸加成盐。合适的盐类的列表可参见Remington’s Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack PublishingCompany，Easton，Pa.，1985，第1418页，在此通过提及而将其公开内容收入。
如本文中所使用的，“总计日剂量”或“日处理量”指要在24小时期间内施用的式(I)的化合物和/或其药学可接受盐的总量。应当理解的是，通过施用根据本发明的总计日剂量或日处理量进行的治疗不需要这种施用按日发生，而是24小时期间中施用的量在总计日剂量范围内。例如，可以每日、每隔一天、或以其它时间间隔施用药物。
附图简述
图1.显示了从来自六名个体受试者的血浆或CSF样品获得的式(I)的化合物的血浆浓度和脑脊液浓度。用日剂量8mg式(I)的化合物的二盐酸盐处理受试者达连续8天，并在第8天在剂量给药后的各时间采集样品，如指定的。
图2.显示了来自单名受试者的连续动脉自旋标记(CASL)灌注图像的代表性切片。
图3是显示了连续动脉自旋标记图像中获得的全脑区域的全局区域性脑血流(rCBF)的图。在左侧、中间、和右侧的柱形分别对应于安慰剂、8mg和15mg施用的式(I)的化合物的二盐酸盐。
图4显示了式(I)的化合物的二盐酸盐的施用如何提高下列各项上显示的前扣带中的rCBF：(a)对在p＜0.05(体元阈值(voxel threshold)p＜0.001)贯穿全脑的簇的统计学显著性进行阈值处理的“玻璃脑”投影；(b)用统计学参数定位软件(SPM v5.0)提供的单受试者T1模板图像上覆盖的显著性图；和(c)提取并绘图为均值和均值的标准误差的簇值。图4(c)左侧、中间和右侧的柱形分别对应于安慰剂、8mg、和15mg所施用的式(I)的化合物的二盐酸盐。
图5显示了玻璃脑最大密度投影，其显示了分别施用安慰剂(左侧：上部和下部小图)、8mg式(I)的化合物的二盐酸盐(中间：上部和下部小图)、和15mg式(I)的化合物的二盐酸盐(右侧：上部和下部小图)后配对联结式学习任务(PAL)中检索期间激活的统计学显著性簇(cluster)。上部图像来自左侧，而下部图像来自上部。
图6显示了各个脑区中激活对比的浓度响应曲线，如指明的。在左侧、中间和右侧的点分别对应于安慰剂、8mg和15mg所施用的式(I)的化合物的二盐酸盐。从配对联结式学习任务(PAL)中的检索期间的激活样式提取数据。图6中的VLPFC指腹侧前额皮质(ventrolateral prefrontal cortex)。
发明详述
治疗CNS疾病中的主要挑战之一是鉴定如下的药物剂量范围，其导致脑中的浓度足以产生治疗效果，而避免不可接受的副作用。本发明满足这种挑战，而且提供了有效用于治疗、预防、或改善疾病或状况的方法，其如下进行：即通过对需要此治疗的人施用有效量的式(I)的化合物或其药学可接受盐来抑制含有NR2B亚基的NMDA受体(NR2B subunit containing NMDAreceptors)：
Figure BPA00001230432700041
优选地，为了治疗而施用的式(I)的化合物或其药学可接受盐的量是每天约2mg至约50mg。总计日剂量可以以单一或分开的剂量施用。此类日处理量或总计日剂量可以是约5mg至约45mg、约6mg至约35mg、约8mg至约30mg、约10mg至约25mg、约12mg至约20mg、约14mg至约18mg、约15mg至约18mg或所有上文所列量中的任何范围。例如，日处理量是约2mg、约5mg、约6mg、约8mg或约10mg至约12mg、约14mg、约15mg、约16mg、约18mg、约20mg、约25mg、约30mg、或约35mg。特别地，日处理量是约2mg、或约4mg至约20mg、约25mg、或约30mg。
谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统(CNS)中主要的兴奋性神经递质，并且介导跨越大多数兴奋性突触的神经传递。三类谷氨酸门控离子通道，即α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异
Figure BPA00001230432700042
唑丙酸(AMPA)、红藻氨酸(kainate)和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体转导突触后信号。NMDA受体是丰富的、遍及整个脑无所不在地分布的、对于兴奋性神经传递是基础性的，并且对于正常的CNS功能是至关重要的。存在两种类型的NMDA受体亚基，即NR1和NR2(A-D)，它们联合以形成具有不同特征的功能性NMDA受体，所述不同特征依赖于它们含有的NR2亚基类型。不同的NR2亚基在CNS中展示出不同的区域分布。
在历史上，非选择性NMDA拮抗剂的临床开发已经遭受由于机制相关的CNS副作用引起的低治疗窗。然而，NR2B亚型选择性NMDA拮抗剂是潜在更有利的。
选择性靶向含有NR2B亚基的受体的化合物一般是已知的。例如，美国专利号7,005,432披露了极其多种作为NMDA受体亚型选择性阻断剂的取代的咪唑-哒嗪衍生物，它们被说成可用于CNS病症的治疗。它披露了剂量可以在宽限度内变化。在口服的情况中，剂量范围为每剂量约0.1mg至每天约1000mg美国专利号7,005,432的通式I的化合物，虽然上限也可被超越，此时这显示为指明的。由于多种因素，诸如胃肠吸收、血浆-蛋白质结合、和化合物通过血脑屏障的能力，没有可能预测特定咪唑-哒嗪衍生物在什么量中会是有效的。
根据本发明的式(I)的化合物是NMDA NR2B亚型选择性拮抗剂。含有NR2B亚基的受体已经牵涉调控功能，诸如学习、记忆处理、注意力、情绪、心情、和痛知觉、以及牵涉许多人病症。此类病症包括例如认知损伤、神经变性性疾病，诸如阿耳茨海默氏病和帕金森病、疼痛(例如慢性或急性疼痛；神经性疼痛；术后疼痛)、抑郁、注意缺陷障碍、或成瘾性。
根据本发明，已经鉴定了式(I)的化合物或其药学可接受盐的合适的日剂量范围，其导致脑中的浓度足以产生治疗效果，而避免不可接受的副作用。化合物在所述剂量范围选择性调控称为检索网络的脑区功能，其在记忆的编码和检索中是重要的。因此，它在治疗阿耳茨海默氏病中具有适用性。此外，本发明已经显示了前扣带皮层(anterior cingulate cortex)灌注的选择性升高，而对脑灌注没有全局影响。前扣带是脑的关键的功能接点，在监测行为和适应反馈或冲突中具有作用[Duncan和Owen(2000)Common regions of thehuman frontal lobe recruited by diverse cognitive demands.Trends Neurosci.23：475-83；Ridderinkhof等(2004)The role of the medial frontal cortex in cognitivecontrol.Science 306：443-7]。扣带皮层的区域和扣带皮层周围的区域在疼痛应答、心情、和情绪中也是重要的。[Vogt(2005)Pain and emotion interactionsin subregions of the cingulated gyrus.Nat Rev Neurosci 6：533-44]。小鼠中的最近研究指明NMDA NR2B亚基在前扣带介导的疼痛应答中的中心作用[Wei等(2001)Genetic enhancement of inflammatory pain by forebrain NR2Boverexpression.Nat.Neurosci.4：164-9；Wu等(2005)Upregulation of forebrainNMDA NR2B receptors contributes to behavioral sensitization afterinflammation.J.Neurosci 25：11107-16]。确实，认为含有NR2B亚基的NMDA受体对于扣带皮层中的长期增强是至关重要的，并且因此可以在情境情绪记忆中具有更一般的作用[Zhao等(2005)Roles of NMDA NR2B subtypereceptor in prefrontal long-term potentiation and contextual fear memory.Neuron47：859-72]。所述前扣带富有含有NR2B亚基的NMDA受体。因此，式(I)的化合物及其药学可接受盐在治疗疼痛和抑郁中具有适用性。
实施例1
进行双盲、安慰剂对照的、随机化的、单一和多口服剂量研究以测定式(I)的化合物的二盐酸盐在健康的年轻和老年受试者中的安全性和耐受性。在两个部分中进行研究。
部分1包含48名年轻的男性受试者中增加的单剂、连续组研究，其并入两期交叉臂(two-period crossover arm)以调查食物的效果。部分2包含24名年轻男性受试者中增加的多剂、连续组研究和18名老年受试者(10名男性和8名女性)受试者中增加的单剂和多剂、连续组研究。在每个剂量给药时机，受试者接受单粒胶囊，其含有合适量的式(I)的化合物的二盐酸盐或微晶纤维素。用240ml水口服治疗，同时受试者处于直立位置。
贯穿整个研究，监测每名受试者的状况。另外，观察任何体征和症状，并至少一天一次通过开放性提问，诸如“从你最后一次被询问以来你感觉如何？”来引出。研究期间还鼓励受试者自发报告任何不利事件。
记录任何不利事件或治疗作用。记录性质、发作时间、持续时间、和严重性。追踪研究过程期间发现的任何临床上显著的异常，直至它们恢复正常或者可以在临床上解释。
严重不利事件定义为任何不利的医学发生，其在任何剂量导致死亡、是威胁生命的、需要住院病人住院治疗，或者延长现有的住院治疗，导致持久的或显著的失能(disability)/无能(incapacity)、和/或导致先天性异常/出生缺陷。
当基于合适的医学判断，它们可危及受试者或者可要求医学或外科干预来预防上文所描述的后果之一，可以认为不可导致死亡、威胁生命、或需要住院治疗的重要医学事件是严重不利的事件。
研究的结果显示了当对年轻男性以多至15mg的口服单剂(包括2、5、和10mg的口服单剂)和多至8mg的口服多剂(在8天里)一天一次施用时，式(I)的化合物的二盐酸盐是非常良好地耐受的。类似地，发现当对老年男性和女性以多至4mg的口服单剂和多至3mg的口服多剂(在8天里)一天二次施用时，式(I)的化合物的二盐酸盐是非常良好地耐受的。贯穿整个研究，报告了主要为轻度不利事件的低发生率，并且没有严重或重度不利事件，而且没有受试者因为不利事件而退出。在年轻的或老年的受试者中的单次或多次剂量给药后生命体征和心电图(ECG)参数上没有明显的趋势。
实施例2
在19名健康志愿者中进行双盲、安慰剂对照的研究以调查NMDA受体NR2B亚基选择性拮抗对认知功能和神经生理学的作用，如用磁共振成象(MRI)所测量的。此研究利用功能性MRI来测定对受试者施用式(I)的化合物的二盐酸盐后由他们执行认知任务期间的区域性脑血流(rCBF)变化和对神经网络的假定调控。
实验方法
使用功能性磁共振成像(fMRI)来扫描参与此研究的19名健康男性志愿者，同时实施认知任务(包括下文更为详细地描述的PAL任务)，其设计用于测量联结式学习、持续注意、和情景记忆。在三个研究日重复这些任务，2小时后进行fMRI对话(session)。在这三个不同时机，参加人员接受含有安慰剂(微晶纤维素)、8mg或15mg式(I)的化合物的二盐酸盐的胶囊，使得所有处理均给予所有参加人员。在fMRI对话期间，以随机化次序将任务给予每名受试者；然而，然后在所有三次研究对话间维持所指派的次序。进入扫描仪前向参加人员提供对任务的额外实践，并重复指令，之后当在扫描仪中时进行每次任务。
配对联结式学习(Paired Associate Learning，PAL)
此任务要求刺激-位置联系的学习。最初，六种独特的样式(pattern)出现在屏幕上，以伪随机次序一个接一个。每个样式出现在不同位置中，并且保持在那里达一秒钟。在揭示最后的样式后，然后将六种样式逐一显示在屏幕的中央达四秒钟。参加人员通过将操纵杆移向他们认为初始位置的位置来响应每次刺激。在相同的位置中用相同的刺激再呈现此循环两次，但是以不同的次序显示。如此，在一组任务中，参加人员具有三次机会(称作A、B和C)来记住6种刺激的位置。总的说来，任务由六组刺激组成，每次用新的一套样式。对照条件牵涉观察出现在每个位置中的单个刺激，接着观察出现在伴随灰色圆圈的屏幕中央的相同刺激，所述灰色圆圈突出显示操纵杆应当移动的方向。也将对照条件呈现6次，其对照与学习条件相同的框架(framework)内的视觉和运动要求。总体任务长度是12分钟12秒。
成像方法
在1.5T GE激发HDx系统(General Electric，Milwaukee，Wisconsin)上获得图像。对于所有任务，用TE＝40ms，FOV＝24cm、和面内分辨率3.75mm2(矩阵＝642)来使用梯度回波EPI序列(gradient-echo EPI sequence)。获得与AC/PC线近似平行的具有厚度3mm的38片轴向切片(0.3mm间距)。对于配对联结式学习任务，TR＝3000ms。另外，使用单次激发EPI(single shot EPI)用TR＝3000ms、TE＝40ms、FOV＝24cm、具有0.3mm间距的3mm切片厚度、矩阵＝1282、和43片切片获得高分辨率图像。使用此图像来测定共配准(coregistration)参数。
用连续动脉自旋标记(continuous arterial spin labeling，CASL)序列获得全脑静息灌注图像，所述连续动脉自旋标记(CASL)序列由伪连续的流驱动的、绝热反转方案和具有可变密度螺旋采集(variable density spirals acquisition)的交错堆积的连续3D快速自旋回波(FSE)序列构成(Alsop和Detre(1998)Multisection cerebral blood flow MR imaging with continuous arterial spinlabeling.Radiology 208：410-6)。图2中显示了使用此技术获得的图像的例子。CASL灌注图像能够描绘灰色和白色物质，并且提供贯穿全脑的rCBF的高分辨率量化。由于这种多激发技术的真实3维编码和读出和磁化率诱导的信号失真的回聚(refocusing)，用此技术可获得的全脑rCBF的图具有良好的图像质量和精致的空间分辨率。
预处理
对于灌注图像，首先使用仿射配准和非线性转化相对于标准的解剖空间(脑定位国际协会-International Consortium on Brain Mapping，ICBM)将脑体积标准化。标准化利用单幅图像，所有三次CASL对话都与它共配准以降低药物与安慰剂对话图像之间的预处理依赖性差异的可能性。使用高斯核全宽在6x6x6mm的半最大值滤光器(half-maximum filter)上使所有图像在空间上平滑以改善信噪比，并容许参加人员间固有的功能和脑回差异性。
MRI数据分析
使用由功能成像实验室(Functional Imaging Laboratory)，UCL开发的统计学参数定位软件(SPM v5.0，www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/)在Matlab 7.0.1下运行来实施图像预处理和分析，并测定血氧水平依赖性(BOLD)。BOLD向认知任务的改变表示各个脑区的神经元活性变化。使用一般的线性模型来分析整个脑体积，其中统计学阈值处理(thresholding)基于特别高的NR2B受体亚型密度的脑区的一般区域假设来限制，并且在记忆功能的认知增强上相关。使用绝对阈值处理15ml/分钟/100ml来使白色物质区域对分析的贡献最小化。然而，此阈值处理的消除不改变所观察到的发现的样式。使用近似加权的线性对比来产生下列各项的统计学图：
1.施用式(I)的化合物的二盐酸盐(在8mg和15mg上求平均值)后的升高的/降低的灌注的面积：药物的主效应。
2.施用8mg式(I)的化合物的二盐酸盐后的升高的/降低的灌注的面积。
3.施用15mg式(I)的化合物的二盐酸盐后的升高的/降低的灌注的面积。
4.8mg与15mg的式(I)的化合物的二盐酸盐之间的剂量响应关系，忽略安慰剂的效果(与比较1正交)
对区域性脑血流的神经成像分析
首先使用连续动脉自旋标记的灌注图来计算全局灌注，相对于标准空间(ICBM)标准化，并使用用统计学参数定位软件(SPM v5.0)提供的脑掩膜(brainmask)来进行头骨剥去(skull-strip)。不使用白色物质的下部截留。对全局灌注值的分析显示所研究的三种条件间没有差异[F(2，34)＝2.62，P＝0.77]；参见图3。
使用SPM v5.0来分析所施用的式(I)的化合物的二盐酸盐对绝对灌注的区域影响。在对贯穿全脑的多个比较校正后，在阈值p＝0.05，没有显著的簇，其中信号在所研究的三种条件间有差异。
相对于全局信号标准化局部rCBF变化容许检查相对于全局信号的局部变化，并证明为一种更灵敏的分析技术。使用rCBF的标准化图，在前扣带皮层的膝状部分(genu)(在腹侧延伸)以离散的簇看到施用式(I)的化合物的二盐酸盐后的信号升高(x、y、z＝8、42、10，BA25，T＝5.41，p(corr)＝0.023)。依照与ICBM的标准图像空间(MNI152)有关的Talairach和Tourneux的系统来给予坐标(Co-planar stereotaxic atlas of the human brain.Thieme，Stuttgart，1988)。Brodmann区域指细胞结构限定的脑区。
rCBF的升高是对于8mg的17.5％和对于15mg式(I)的化合物的二盐酸盐的17.9％。两种剂量对于这个区域没有差异。图4显示了灌注变化的位置，而且显示了式(I)的化合物的二盐酸盐的效果的大小。
虽然对于式(I)的化合物的二盐酸盐的两种剂量，图4中显示的升高的rCBF的簇的效果大小是相似的，但是对每种剂量的分开分析提示所述效果是由较高的剂量驱动的。直接比较15mg的式(I)的化合物的二盐酸盐与安慰剂揭示与两种剂量与安慰剂的对比相同的区域中的升高的rCBF的高度显著的簇(x，y，z＝8，42，10，BA25，T＝5.74，p(corr)＝0.037)。没有显示rCBF随着式(I)的化合物的二盐酸盐的显著降低的体元(voxel)簇。
关于MRI数据分析部分中规定的对比，下文汇总了结果：
1.施用式(I)的化合物的二盐酸盐(在8mg和15mg上求平均值)后的升高的/降低的灌注的面积：药物的主效应。在前扣带(近膝的)中看到灌注的升高。
2.施用8mg式(I)的化合物的二盐酸盐后的升高的/降低的灌注的面积。推测由于低样品大小而没有看到统计学显著性变化。
3.施用15mg式(I)的化合物的二盐酸盐后的升高的/降低的灌注的面积。在前扣带(近膝的)中看到灌注的升高。这是富含NMDA受体的区域，其已经被暗示为对于中枢神经系统的适应症，诸如AD、神经性疼痛、抑郁、帕金森氏病、和上文所提及的其它适应症是显著的。
4.8mg与15mg的(I)的化合物的二盐酸盐之间的剂量响应关系，忽略安慰剂的效果(与比较1正交)。在贯穿整个脑体积的外形比较(formal comparison)中没有看到变化。
在膝状部分(下方延伸)由所施用的式(I)的化合物的二盐酸盐调控的前扣带皮层的特定区域显示了与其它前脑区域(包括前额皮质的内侧壁、纹状体的腹部部分、丘脑、和后上顶骨小叶)的强烈连接性[Margulies等(2007)Mapping the functional connectivity of anterior cingulate cortex.Neuroimage 37：579-88]。如此，募集这些连接的区域的任务可以对式(I)的化合物及其盐的效果灵敏，包括报酬评估的核心过程为重要的任务。这没忽视对记忆功能的影响，如通过实验动物中的研究所突出显示的[Higgins等(2005)Evidence forimproved performance in cognitive tasks following selectiVe NR2B NMDAreceptor antagonist pre-treatment in the rat.Psychopharmacology(Berl)179：85-98]，但显示了NR2B受体调控的较宽的作用。
对认知任务网络的神经成像分析
虽然受试者在PAL中的功能表现不受施用式(I)的化合物的二盐酸盐影响，如对以最佳水平频繁执行的健康年轻受试者所预期的，对BOLD响应的分析揭示了令人惊讶的发现：在某些任务的执行期间选择性提高许多脑区(其作用上称为记忆检索网络)(例如后顶区(posterior parietal region)、视皮层(visual cortex)、运动前皮层(premotor cortex)和腹侧前额皮质[VLPFC])的活性。对所施用的式(I)的化合物的二盐酸盐的效果的初步分析提示在激活的关键皮层节点中检索期间BOLD信号的剂量依赖性升高，且皮质下区域中另外的剂量依赖性。图5显示了玻璃脑(glass brain)最大密度投影，其显示了分别施用安慰剂(左侧：上部和下部小图)、8mg式(I)的化合物的二盐酸盐(中间：上部和下部小图)、和15mg式(I)的化合物的二盐酸盐(右侧：上部和下部小图)后配对联结式学习任务(PAL)中检索期间激活的统计学显著性簇。上部图像来自左侧，而下部图像来自上部。此外，图6显示了各个脑区中激活对比的浓度响应曲线，如指明的。在左侧、中间和右侧的点分别对应于安慰剂、8mg和15mg式(I)的化合物的二盐酸盐。从配对联结式学习任务(PAL)中的检索期间的激活样式提取数据。
此认知任务的执行期间记忆检索网络的活性的剂量依赖性升高(由式(I)的化合物的二盐酸盐引起)指明与治疗阿耳茨海默氏病和认知损伤有关的特定的药理学效果。
实施例3
药物开发中CSF取样评估药物或疾病响应的用途已经日益表明了相关性。用于评估中央药物渗透和测量生物活性物质的CSF取样值一直被认可。一般而言，CSF生物标志使治疗候选物能够被更有效地检查，使较少的人暴露于无效的药物和剂量，而且加速有效疗法的鉴定。
在诊断和治疗的多种临床背景中常规地实施腰椎穿刺(LP)(如在麻醉剂、镇痛药和化学疗法的鞘内投递中的)(Roos(2003)Lumbar puncture.Semin.Neurol.23(1)：105-14)。由脑室(主要为侧脑室)以500ml/天的速率生成脑脊髓液。因为可以由脑含有的体积具有150ml的等级(order)，它常常被替换(每日周转为3-4次)，超过量进入血液中。穿过脑室系统进入蛛网膜下隙中，并且最终离开进入静脉系统中的这种连续流提供了某种“水槽”，其降低穿入脑和CSF中的较大的、脂不溶性分子的浓度(Saunders等(1999)Barriermechanisms in the brain，II.Immature brain.Clin Exp Pharmacol Physiol.26(2)：85-91)。
在剂量给药后3至4小时的时间范围中在处理(日剂量8mg式(I)的化合物的二盐酸盐)的第8天实施每名受试者的一次腰椎穿刺。
完全注意避免血液污染所收集的CSF样品。如此，在已经将血液污染的流体被留在套管后，仅收集澄清的CSF。丢弃血性穿刺液(bloody tap)。
如下每个时间点对样品等分取样，用于测量式(I)的化合物：从在每个预定的时间点收集的约5ml CSF在空的干燥聚丙烯管中等分取样0.5ml CSF样品。
立即以垂直位置于-70℃或以下的温度贮存CSF样品，直至运输。通过特定的且经确认的LC-MS-MS方法来测量式(I)的化合物浓度。已经在每日接受8mg式(I)的化合物的二盐酸盐达8天的六名健康受试者中评估脑脊髓液(CSF)穿过。如图1中所显示的，式(I)的化合物的CSF浓度主要响应此化合物的游离(未结合)血浆浓度。已经外推出CSF中的此类浓度以评估NMDA受体的NR2B亚型的占据程度。发现了在8mg式(I)的化合物的此类日剂量，受体占据大于对应于阿耳茨海默氏病中目前使用的美金刚(Memantine)治疗剂量的。与在根据本发明的耐受良好的剂量良好穿过血脑屏障联合的对式(I)的化合物及其盐的敏感性提供了治疗优势。

Claims (11)

1.一种治疗、预防或改善疾病或状况的方法，其通过抑制含有NR2B亚基的NMDA受体来进行，包括对需要所述治疗的人施用从约2至约50mg式(I)的化合物或其药学可接受盐的总计日剂量：
Figure FPA00001230432600011
2.根据权利要求1的方法，其中所述疾病或状况是认知损伤、神经变性性疾病、疼痛、抑郁、注意缺陷障碍、或成瘾性。
3.根据权利要求2的方法，其中所述神经变性性疾病是阿耳茨海默氏病或帕金森氏病。
4.根据权利要求2的方法，其中所述疼痛是慢性或急性疼痛。
5.根据权利要求2或4的方法，其中所述疼痛是神经性疼痛或术后疼痛。
6.式(I)的化合物或其药学可接受盐，其用于治疗、预防或改善认知损伤、神经变性性疾病、疼痛、抑郁、注意缺陷障碍、或成瘾性，其中总计日剂量是约2至约50mg：
Figure FPA00001230432600012
7.根据权利要求6的化合物，其中所述神经变性性疾病是阿耳茨海默氏病或帕金森氏病。
8.根据权利要求6的化合物，其中所述疼痛是慢性或急性疼痛。
9.根据权利要求6或8的化合物，其中所述疼痛是神经性疼痛或术后疼痛。
10.式(I)的化合物或其药学可接受盐，其用于通过抑制含有NR2B亚基的NMDA受体来治疗、预防或改善疾病或状况的方法，其中总计日剂量是约2至约50mg：
Figure FPA00001230432600021
11.式(I)的化合物或其药学可接受盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗、预防或改善认知损伤、神经变性性疾病、疼痛、抑郁、注意缺陷障碍、或成瘾性，其中总计日剂量是约2至约50mg：
Figure FPA00001230432600022
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