KR100501606B1 - 피롤리딘 및 피페리딘 유도체, 및 신경퇴화성 질환의치료를 위한 그의 용도 - Google Patents

피롤리딘 및 피페리딘 유도체, 및 신경퇴화성 질환의치료를 위한 그의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 첨가염에 관한 것이다. 상기 화합물은 신경퇴화성 질병의 치료에 사용될 수 있다.
화학식 I
상기 식에서,
Ar1은 하이드록시, 저급 알킬, 할로겐, 아미노, 니트로, 벤질옥시 또는 저급 알콕시-저급 알콕시로 치환된 피리딜 또는 페닐이거나, 또는 화학식 (a) 의 기[여기서, Z1은 N 또는 O로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로환식 고리이고; R1은 수소, 하이드록시 또는 옥소기이다]이고;
Ar2는 하이드록시, 저급 알킬, 할로겐, 아미노, 니트로, 벤질옥시 또는 저급 알콕시-저급 알콕시로 임의로 치환된 피리딜 또는 페닐이거나, 또는 화학식 (b) 의 기[여기서, Z2는 N 또는 O로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5원 또는 6원 고리이다]이고;
Q는 -S-, -S(O)- 또는 -S(0)2-이고;
X는 결합, -CH(OH)- 또는 -(CH2)n-이고;
A는 결합 또는 -(CHR)m-이고, 여기서 R은 m이 2 또는 3인 경우 서로 독립적으로 수소, 할로겐 또는 하이드록시이고;
Y는 -(CR2)m-, -0-, -C=C-, -C≡C-, 피페리딘-1-일, 피롤리딘-1-일 또는 C4-C6-사이클로알킬이되, 상기 고리는 하이드록시에 의해 임의로 치환되고;
B는 결합, -O- 또는 -(CHR)m이고;
n은 1 또는 2이고;
m은 1, 2 또는 3이되;
A 및 B가 동시에 결합이고 Y가 -CHR-인 화합물은 제외된다.

Description

피롤리딘 및 피페리딘 유도체, 및 신경퇴화성 질환의 치료를 위한 그의 용도{PYRROLIDINE AND PIPERIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE FOR THE TREATMENT OF NEURODEGENERATIVE DISORDERS}
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 첨가 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
Ar1은 하이드록시, 저급 알킬, 할로겐, 아미노, 니트로, 벤질옥시 또는 저급 알콕시-저급 알콕시로 치환된 피리딜 또는 페닐이거나, 또는 화학식 의 기[여기서, Z1은 N 또는 O로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로환식 고리이고; R1은 수소, 하이드록시 또는 옥소기이다]이고;
Ar2는 하이드록시, 저급 알킬, 할로겐, 아미노, 니트로, 벤질옥시 또는 저급 알콕시-저급 알콕시로 임의로 치환된 피리딜 또는 페닐이거나, 또는 화학식 의 기[여기서, Z2는 N 또는 O로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5원 또는 6원 고리이다]이고;
Q는 -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이고;
X는 결합, -CH(OH)- 또는 -(CH2)n-이고;
A는 결합 또는 -(CHR)m-이고, 여기서 R은 m이 2 또는 3인 경우 서로 독립적으로 수소, 할로겐 또는 하이드록시이고;
Y는 -(CR2)m-, -O-, -C=C-, -C≡C-, 피페리딘-1-일, 피롤리딘-1-일 또는 C4-C 6-사이클로알킬이되, 상기 고리는 하이드록시로 임의로 치환되고;
B는 결합, -O- 또는 -(CHR)m이고;
n은 1 또는 2이고;
m은 1, 2 또는 3이다.
화학식 I의 범위에서 제외되는 것은 A 및 B가 동시에 결합이고 Y가 -CHR-인 화합물이다. 이 화합물은 부정맥제로서 유용한 것으로 EP 160 436호에 기술되었다.
본 발명은 라세미성 혼합물 및 그의 상응하는 모든 거울상이성질체를 포괄한다.
화학식 I의 화합물 및 그의 염은 가치있는 치료적 특성으로 두드러진다. 본 발명의 화합물은 NMDA(N-메틸-D-아스파테이트)-수용체 아류형 선택성 차단제로서, 이는 신경 활성 및 적응성을 조절하는 핵심 기능을 가져 학습 및 기억 형성뿐만 아니라 CNS 발현의 기저가 되는 과정을 중개하는 핵심 역할을 한다.
신경퇴화의 급성 및 만성 형태의 병리학적인 증상하에서, NMDA 수용체의 과활성화는 신경 세포 죽음에 대한 핵심적인 사건이다. NMDA 수용체는 상이한 유전자로부터 기원한 두 하위단위 과, 즉 NR-1(8개의 상이한 중첩 변형체) 및 NR-2(A 내지 D)로부터의 일원으로 구성된다. 두 하위단위 과로부터의 일원들은 상이한 두뇌 영역에서 구별되는 분포를 나타낸다. NR-1 일원들과 상이한 NR-2 하위단위들의 이가동의(Heteromeric) 조합으로 NMDA 수용체가 상이한 약학적 특성을 나타내게 된다. NMDA 수용체 아류형 특정 차단제에 대한 가능한 치료적 징후는 예컨대 발작 및 두뇌 외상으로 인한 신경퇴화의 급성 형태, 및 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, ALS(근위축성 측색 경화증), 박테리아 또는 바이러스 감염과 관련된 신경퇴화와 같은 신경퇴화의 만성 형태, 및 추가로 만성 및 급성 통증을 포함한다.
발명의 요약
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 첨가염, 화학식 I의 화합물 및 그의 염의 제조, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 첨가염을 함유하는 약제, 상기 약제의 제조, 및 질병, 특히 앞서 언급된 유형의 질병 및 장애의 제어 또는 예방에서의 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도, 및 상응하는 약제의 제조를 위한 각각의 용도이다.
본 설명에서 사용되는 일반적인 용어에 대한 다음의 정의는 문제의 용어가 단독으로 또는 조합되어 나타나는지 여부에 관계없이 적용된다.
본원에서, "저급 알킬"이란 용어는 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸 등을 나타낸다. 바람직한 것은 탄소수 1 내지 4의 기이다.
"할로겐"이란 용어는 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 나타낸다.
"저급 알콕시"란 용어는 알킬 잔기가 상기 정의된 바와 같은 기를 나타낸다.
"N 또는 O로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로환식 고리"는 예를 들어 옥사졸릴, 이속사졸릴, 퓨릴, 피롤릴, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸릴, 피라졸리디닐 또는 피라졸리닐을 나타낸다.
"N 또는 O로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5원 또는 6원 고리"는 예를 들어 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 퓨릴, 피롤릴, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸릴, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피페리딜, 피페라지닐 또는 모르폴리닐이다.
"약학적으로 허용가능한 산 첨가염"은 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 무기 및 유기산과의 염을 포괄한다.
본 발명의 범주에서 바람직한 화학식 I의 화합물은 Ar1이 하이드록시로 치환된 페닐이고, Q가 -S-이고, Ar2가 페닐이고 X가 -CH2인 것이다. 이들은 하기 화합물이다:
(S)-4-[1-(4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-일-설파닐]-페놀,
(RS)-4-[1-(4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-일-설파닐]-페놀,
(R)-4-[1-(4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-일-설파닐]-페놀,
(2R,3S) 또는 (2S,3S)-4-[1-(2-하이드록시-4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-일-설파닐]-페놀,
(2S,3S) 또는 (2R,3S)-4-[1-(2-하이드록시-4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-일-설파닐]-페놀,
(RS)-4-[1-(3-페닐-프로필)-피롤리딘-3-일-설파닐]-페놀,
(3RS,3RS) 및 (3RS,3SR)-4-[1-(3-하이드록시-4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-일-설파닐]-페놀,
(2S,3R) 또는 (2R,3R)-4-[1-(2-하이드록시-4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-일-설파닐]-페놀,
(2RS,3S)-4-[1-(2-플루오로-4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-일-설파닐]-페놀 또는
(2RS,3R)-4-[1-(2-플루오로-4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-일-설파닐]-페놀.
본 발명에서, Ar1이 하이드록시로 치환된 페닐이고, Q가 -S(O)-이고, Ar2가 페닐이고 X가 -CH2-인 화합물이 더욱 바람직하며, 그 예는 하기 화합물이다:
(3RS, S-옥사이드 RS) 및 (3RS, S-옥사이드 SR)-4-[1-(4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-설피닐]-페놀,
(2R,3R, S-옥사이드 R)-4-[1-(2-플루오로-4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-설피닐]-페놀,
(2S,3S, S-옥사이드 R)-4-[1-(2-플루오로-4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-설피닐]-페놀,
(2R,3S, S-옥사이드 R)-4-[1-(2-플루오로-4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-설피닐]-페놀 또는
(3S, S-옥사이드 S) 또는 (3S, S-옥사이드 R)-4-[1-(2,2-다이플루오로-4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-설피닐]-페놀.
더욱 바람직한 것은 Ar1이 하이드록시로 치환된 페닐이고, Q가 -S(O)2-이고, Ar2가 메틸로 임의로 치환된 인다닐 또는 페닐이고, X가 -CH2- 또는 -CH(OH)-인 화합물로, 그 예는 하기 화합물이다:
(S)-4-[1-(4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-설포닐]-페놀,
(RS)-4-[1-(4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-설포닐]-페놀,
(2R,3S) 및 (2S,3S)-4-[1-(2-플루오로-4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-설포닐]-페놀,
(3RS, 시스) 및 (3RS, 트랜스)-4-[1-(3-벤질-사이클로부틸)-피롤리딘-3-설포닐]-페놀,
(3RS, 시스)-4-[1-(4-페닐-사이클로헥실)-피롤리딘-3-설포닐]-페놀,
(3RS,4RS)-4-(4-하이드록시-벤젠설포닐)-1-(4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-올,
(RS)-4-[1-(4-m-톨릴-부틸)-피롤리딘-3-설포닐]-페놀,
(RS)-4-[1-(3-페닐-프로필)-피롤리딘-3-설포닐]-페놀,
(R)-4-[1-(4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-설포닐]-페놀,
(RS)-4-[1-(1-페닐-피페리딘-4-일)-피롤리딘-3-설포닐]-페놀 또는
(2R,3S) 또는 (2S,3S)-4-[1-(2-하이드록시-4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-설포닐]-페놀.
전술한 화학식 I의 화합물은 본 발명에 따라 하기 방법에 의해 제조될 수 있다:
a) 하기 화학식 II의 2급 아민을 하기 화학식 III의 알데하이드 또는 케톤과 반응시켜 하기 화학식 I-1의 화합물을 제조하거나:
[상기 식에서, Ar1, Ar2, Q, X, Y, R 및 B는 상기 의미를 갖는다], 또는
b) 하기 화학식 I-2의 화합물을 산화시켜 하기 화학식 I-3의 화합물 및/또는 하기 화학식 I-4의 화합물을 제조하거나:
[상기 식에서, Ar1, Ar2, X, A, Y 및 B는 상기 의미를 갖는다], 또는
c) 하기 화학식 II의 2급 아민을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하거나:
화학식 II
화학식 I
[상기 식에서, L은 Cl, Br 또는 p-톨루엔설포네이트와 같은 이탈기이고, Ar1, Ar2, Q, X, A, Y 및 B는 상기 의미를 갖는다], 또는
d) 하기 화학식 II의 2급 아민을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-5의 화합물을 수득하거나:
화학식 II
[상기 식에서, Ar1, Ar2, Q, X, Y 및 B는 상기 의미를 갖는다], 또는
e) 하기 화학식 II의 2급 아민을 하기 화학식 VI의 알데하이드 및 하기 화학식 VII의 알킨과 반응시켜 하기 화학식 I-6의 화합물을 수득하거나:
화학식 II
[상기 식에서, Ar1, Ar2, Q, X, R 및 B는 상기 의미를 갖는다], 또는
f) 하기 화학식 VIII의 화합물을 화학식 Ar2hal의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-7 또는 I-8의 화합물을 수득하거나:
[상기 식에서, Ar1, Ar2, Q, X 및 A는 상기 의미를 갖는다], 또는
g) 하기 화학식 X 또는 XI 화합물의 O-보호기를 제거하여 하기 화학식 I-9 또는 I-10의 화합물을 수득하거나:
[상기 식에서, Ar1, Ar2, Q, X, A, Y 및 B는 상기 의미를 가지고, P는 O-보호기, 예를 들어 벤질 또는 메톡시메틸기이다], 또는
h) 하기 화학식 XII의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 I-11의 화합물을 수득하거나:
[상기 식에서, Ar1, Ar2, Q, X 및 B는 상기 의미를 갖는다], 또는
i) 하기 화학식 XIV-2 또는 XIV-1의 화합물을 하기 화합물 XV의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-13 또는 I-12의 화합물을 수득하고:
[상기 식에서, Ar1, Ar2, Q, X, A 및 B는 상기 의미를 갖는다]; 필요에 따라 상기 정의 내에서 하나 이상의 치환체를 개질시키거나 수득된 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시킨다.
다음에서, 화학식 I의 화합물의 제조방법을 더욱 상세히 설명한다:
상기 식에서, Ar1, Ar2, Q, Y, R 및 B는 상기 의미를 갖는다.
화학식 I(A는 -CHR-임)의 화합물은 NaHB(OAc)3과 같은 환원제 존재하에 화학식 II의 2급 아민을 화학식 III의 알데하이드 또는 케톤과 통상적인 방식으로 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 식에서, Ar1, Ar2, X, A, Y, R 및 B는 상기 의미를 갖는다.
화학식 I-4(Q는 -SO2-임)의 화합물은 등록상표 옥손(oxone)을 산화제로서 사용하여 그 자체가 화학식 I-2(Q는 -S-임)의 화합물의 산화에 의해 제조될 수 있는 화학식 I-3(Q는 -SO-임)의 화합물을 산화시켜 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 화학식 II의 아민을 화학식 IV의 친전자성 화합물(여기서, L은 Cl, Br 또는 p-톨루엔설포네이트와 같은 이탈기이고, 나머지 치환체는 전술한 바와 같다)과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 식에서, Ar1, Ar2, Q, X, Y 및 B는 상기 의미를 갖는다.
화학식 I-5의 화합물(여기서, A는 -CH2-CH(OH)-임)은 화학식 II의 아민을 화학식 V의 에폭사이드와 통상적인 방식으로 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 식에서, Ar1, Ar2, Q, X, R 및 B는 상기 의미를 갖는다.
화학식 I-6의 화합물(여기서, A는 -CHR-이고 Y는 -C≡C-임)은 만니히(Mannich) 조건하에서 화학식 II의 아민을 화학식 VI의 알데하이드 및 화학식 VII의 알킬과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 식에서, Ar1, Ar2, Q, X 및 A는 상기 의미를 갖는다.
화학식 I-7의 화합물(여기서, Y는 -CH2이고 B는 -CH2-임)은 스즈키(Suzuki) 조건하에서 화학식 VIII의 알켄을 Ar2hal(여기서, hal은 Br 또는 I와 같은 할로겐임)과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 식에서, Ar1, Ar2, Q, X 및 A는 상기 의미를 갖는다.
다르게는, 화학식 I-7의 화합물(여기서, Y는 -CH2-이고 -B-는 -CH2-임)은 헥(Heck) 조건하에서 2단계로 제조할 수 있다. 화학식 VIII의 알켄 화합물을 Ar2hal(여기서, hal은 Br 또는 I와 같은 할로겐임)과 반응시켜 화학식 I-8의 알켄 유도체를 수득한 다음 이 화합물을 수소화하여 화학식 I-7의 화합물을 수득할 수 있다.
상기 식에서, Ar1, Ar2, Q, X, A, Y 및 B는 상기 의미를 갖고, P는 예를 들어 벤질 또는 메톡시메틸일 수 있는 O-보호기이다.
화학식 I-9 또는 I-10의 화합물은 화학식 X 또는 XI의 화합물의 O-보호기를 제거하여 제조할 수 있다. 벤질에테르를 제거하는데 H2-Pd/C가 사용되어 왔으며 메톡시메틸 에테르를 제거하는 데는 산성 조건이 사용되어 왔다.
상기 식에서, Ar1, Ar2, Q, X 및 B는 상기 의미를 갖는다.
화학식 I-11의 화합물(여기서, A는 -CH2-이고 Y는 -CH2CH(OH)-임)은, 그 자체가 화학식 II의 아민을 화학식 XIII의 마이클(Michael) 수용체와 반응시켜 제조될 수 있는 화학식 XII의 케톤의 환원에 의해 제조할 수 있다.
상기 식에서, Ar1, Ar2, Q, X, A 및 B는 상기 의미를 갖는다.
화학식 I-12 및 I-13의 화합물은 화학식 XIV-1 또는 XIV-2의 아민 화합물을 화학식 XV의 보론산과 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 XIV-1 또는 XIV-2의 화합물은 화학식 XVI-1 또는 XVI-2의 boc-보호된 아민 화합물을 산, 예를 들어 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 제조할 수 있다.
화학식 II의 화합물은 화학식 XVII의 벤질화된 아민을 가수소분해하거나, 화학식 XVIII의 boc-보호된 아민 화합물 또는 화학식 XIX의 토실-보호된 아민 화합물을 산성 가수분해하여 제조할 수 있다.
화학식 XVII, XVIII 및 XIX의 화합물(여기서, Q는 -SO2-임)은 옥손 또는 m-CPBA를 산화제로서 사용하여, 그 자체가 각각 XVII, XVIII 및 XIX의 화합물(여기서, Q는 -S-임)을 산화시켜 제조될 수 있는 화학식 XVII, XVIII 및 XIX의 화합물(여기서, Q는 -SO-임)을 산화시켜 제조할 수 있다.
화학식 XVII, XVIII 및 XIX의 화합물(여기서, Q는 -S-임)은 화학식 XXIII의 티올을 각각 화학식 XX, XXI 및 XXII의 친전자물(여기서, L'은 p-톨루엔설포네이트 또는 메실레이트와 같은 이탈기임)과 반응시켜 제조할 수 있다.
다르게는, 화학식 XVIII의 화합물(여기서, Q는 -S-임)은 촉매량의 Pd2(dba)3 및 DPPF의 존재하에 화학식 XXIV의 티올을 Ar1-hal과 반응시켜 제조할 수 있다. Pd2(dba)3은 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐이고 dppf는 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센이다.
모노플루오로 설폭사이드는 상응하는 설파이드를 오존으로 산화시켜 수득한다. 상기 설파이드는 아미드를 보란 다이메틸설파이드 착물로 환원시켜 제조한다. 상기 아미드는 카보닐다이이미다졸과 같은 활성화제의 존재하에 라세미성 모노플루오로산을 R 또는 S 배열의 피롤리딘과 커플링하여 수득할 수 있다. 라세미성 산은 상응하는 라세미성 메틸 에스터를 사포닌화하여 제조한다. 이 메틸 에스터뿐만 아니라 R 또는 S 배열의 피롤리딘은 실시예에 더욱 상세히 설명되었다.
다이플루오로 설폭사이드는 상응하는 설파이드를 옥손으로 산화시켜 수득한다. 상기 설파이드는 비키랄성 다이플루오로 알콜을 스원(Swern) 산화시킨 후 R 또는 S 배열의 피롤리딘 및 환원제인 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드의 존재하에 환원성 아민화시켜 제조한다. 알콜은 상업적으로 입수가능한 에틸 2-옥소 4-페닐부티레이트를 DAST((다이에틸아미노)설퍼 트라이플루오라이드)로 처리한 후 나트륨 보로하이드라이드로 환원시켜 수득한다.
화학식 III, IV, V, VI, VII, XIII, XV, XX, XXI, XXII, XXIII, XXVI 및 XXIX의 출발 물질은 상업적인 제품이거나 그 자체로 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
약학적으로 허용가능한 염은 그 자체로 공지되거나 당 분야의 숙련자에게 친숙한 방법에 따라 제조할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 산 첨가염이 특히 약학적 용도에 매우 적합하다.
반응식 1 내지 10, 15 및 16에는 공지된 화합물, 상업적인 제품 또는 통상적인 방식으로 제조될 수 있는 화합물로부터 출발하여 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법이 기술되어 있다. 반응식 11 내지 14에는 중간 물질의 제조방법이 기술되어 있다.
화학식 I의 화합물의 제조방법은 실시예 1 내지 69에 더욱 상세하게 설명되어 있다.
전술한 바와 같이, 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 사용가능한 산 첨가염은 가치있는 약물동력학적 특성을 갖는다. 이들은 신경 활성 및 적응성을 조절하는 핵심 기능을 가져 학습 및 기억 형성뿐만 아니라 CNS 발현의 기저가 되는 과정을 중개하는 핵심적인 역할을 하게 되는 NMDA-수용체 아류형 선택성 차단제이다.
화합물들은 이후 제시되는 시험에 따라 검사하였다.
시험 방법
3H-Ro 25-6981 결합(Ro 25-6981은 [R-(R*,S*)]-a-(4-하이드록시-페닐)-b-메틸-4-(페닐-메틸)-1-피페리딘 프로판올임)
150-200g 체중의 웅성 퓔린스도르프(Fuellinsdorf) 알비노 쥐를 이용하였다. 소뇌 및 연수를 제외한 전뇌를 차가운 Tris-HCl 50mM, EDTA 10mM, pH 7.1 완충액 25부피중에서 폴리트론(Polytron)(10.000rpm, 30초)으로 균질화시켜 막을 제조하였다. 균질화물을 48.000g에서 10분 동안 4℃에서 원심분리하였다. 펠렛을 같은 부피의 완충액중에서 폴리트론을 사용하여 재현탁시키고 이 균질화물을 37℃에서 10분 동안 항온처리하였다. 원심분리한 후 펠렛을 동일 완충액에서 균질화시키고 -80℃에서 16시간 내지 10일 동안 동결하였다. 결합 검정을 위해 균질화물을 37℃에서 해동시키고, 원심분리하고 펠렛을 Tris-HCl 5mM, pH 7.4 차가운 완충액중에서 상기와 같이 3회 세척하였다. 최종 펠렛을 동일 완충액에 재현탁시키고 200mg 단백질/ml의 최종 농도로 사용하였다.
Tris-HCl 50mM, pH 7.4 완충액을 사용하여 3H-Ro 25-6981 결합 실험을 수행하였다. 치환 실험을 위해 3H-Ro 25-6981 5nM을 사용하고 비 특이성 결합은 테트라하이드로아이소퀴놀린 10mM을 사용하여 측정하였으며 통상적으로 전체의 10%에 달한다. 항온처리 시간은 4℃에서 2시간이었으며 와트만(Whatmann) GF/B 유리 섬유 여과기(유니필터(Unifilter)-96, 스위스 취리히 소재 팩커드(Packard) 제조)상에서 여과하여 검정을 종료하였다. 여과기를 차가운 완충액으로 5회 세척하였다. 마이크로신트(microscint) 40(캔버라 팩커드 에스.에이.(Canberra Packard S.A.), 스위스 취리히 소재) 40mL를 가한 후 팩커드 탑-카운트 마이크로플레이트 신틸레이팅 카운터(Packard Top-count microplate scintillation counter) 상에서 필터의 방사능을 측정하였다.
최소한 8개의 농도를 사용하고 1회 이상 반복하여 화합물의 효과를 측정하였다. 합산된 정규화값을 비선형 회귀 계산 프로그램을 이용하여 분석하여 상한 및 하한 95% 신뢰 한계를 갖는 IC50값을 수득하였다(RS1, BBN, USA).
상기 방법에 따라 시험된 바람직한 화합물의 IC50(μM)은 약 0.009 내지 0.100의 범위이다.
몇몇 바람직한 화합물의 IC50값을 다음의 표에 제시한다:
실시예 IC50(μM)
2 0.009
3 0.02
35 0.029
43 0.031
4 0.04
6 0.059
62 0.06
68 0.077
16 0.08
본원에 기술된 화학식 I의 화합물 및 그의 염은 예를 들어, 경구 또는 비경구 투여를 위한 표준적인 약학적 투여 형태에 통상적인 약학적 아주반트 물질, 예를 들어 물, 젤라틴, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 식물유, 고무, 폴리알킬렌-글리콜 등과 같은 유기 또는 무기 불활성 담체 물질과 함께 혼입될 수 있다. 약학 제제는 예를 들어 정제, 좌약, 캡슐과 같은 고체 형태, 또는 예를 들어 용액, 현탁액 또는 유화액과 같은 액체 형태로 사용될 수 있다. 약학적 아주반트 물질을 가할 수 있으며, 이는 방부제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 삼투압을 변화시키거나 완충액으로서 작용하기 위한 염을 포함한다. 또한, 약학 제제는 다른 약학적으로 활성인 물질을 함유할 수 있다.
투여량은 광범위하게 변할 수 있으며 물론 각 특정한 경우의 개별적인 요구에 적합해야 한다. 경구 투여의 경우 투여량은 화학식 I의 화합물 약 0.1mg/투여 내지 약 1000mg/1일의 범위이나, 상한은 징후가 나타나는 경우 초과될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 예시한다. 그러나, 이들은 어떠한 방식으로든 그 범위를 한정하려 함이 아니다. 모든 온도는 섭씨 단위이다.
실시예 1
(RS)-4-[1-(4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-설포닐]-페놀 하이드로클로라이드
(RS)-4-(피롤리딘-3-설포닐)-페놀 트라이플루오로아세트산 염(0.22g, 0.65mmol), 4-페닐-부티르알데하이드(0.096g, 0.65mmol), 트라이에틸아민(0.090ml, 0.65mmol), 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.2g, 0.97mmol)를 1,2-다이클로로에탄(4ml)에 현탁시켰다. 실온에서 3시간 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(10ml)으로 급랭하였다. 수성 상을 CH2Cl2(3회)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔상에서 크로마토그래피하여(CH2Cl2-MeOH, 19:1) MeOH중에 현탁된 백색 고체를 수득하였다. HCl-Et2O를 가하여 (RS)-4-[1-(4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-설포닐]-페놀 하이드로클로라이드(0.180g, 70%)를 백색 고체(융점 121-124℃ 및 MS: m/e=360.3(M+H+))로서 수득하였다.
4-페닐-부티르알데하이드는 공지된 화합물이며 하기 문헌에 기술된 바와 같이 제조되었다: S. M. Moosavi; R. S. Beddoes; C.1. F. Watt; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 8, 1997, 1585-1596.
실시예 1의 일반적인 방법에 따라 실시예 2 내지 실시예 17의 화합물을 제조하였다.
실시예 2
(S)-4-[1-(4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-일-설파닐]-페놀
표제 화합물(MS: m/e=328.3(M+H+) 및 [α]D 20 =-6.26°(c=0.61, 클로로폼))을 (S)-4-(피롤리딘-3-일-설파닐)-페놀 하이드로브로마이드 및 4-페닐-부티르알데하이드로부터 제조하였다.
실시예 3
(R)-4-[1-(4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-일-설파닐]-페놀
표제 화합물(MS: m/e=328.3(M+H+) 및 [α]D 20=+10.15°(c=0.56, 클로로폼))을 (R)-4-(피롤리딘-3-일-설파닐)-페놀 트라이플루오로아세트산 염 및 4-페닐-부티르알데하이드로부터 제조하였다.
실시예 4
(3RS, 시스) 및 (3RS, 트랜스)-4-[1-(3-벤질-사이클로부틸)-피롤리딘-3-설포닐]-페놀
표제 화합물(MS: m/e=372.3(M+H+))을 (RS)-4-(피롤리딘-3-설포닐)-페놀 트라이플루오로아세트산 염 및 3-벤질-사이클로부타논으로부터 제조하였다.
실시예 5
(RS)-4-[1-(3-페닐-프로필)-피롤리딘-3-일-설파닐]-페놀 하이드로클로라이드
표제 화합물(MS: m/e=314.3(M+H+))을 (RS)-4-(피롤리딘-3-일-설파닐)-페놀 하이드로브로마이드 및 3-페닐프로피온알데하이드로부터 제조하였다.
실시예 6
(3RS, 시스)-4-[1-(4-페닐-사이클로헥실)-피롤리딘-3-설포닐]-페놀
표제 화합물(MS: m/e=386.3(M+H+))을 (RS)-4-(피롤리딘-3-설포닐)-페놀 트라이플루오로아세트산 및 4-페닐사이클로헥사논으로부터 제조하였다.
실시예 7
(3RS, 트랜스)-4-[1-(4-페닐-사이클로헥실)-피롤리딘-3-설포닐] -페놀
표제 화합물(MS: m/e=386.3(M+H+))을 (RS)-4-(피롤리딘-3-설포닐)-페놀 트라이플루오로아세트산 및 4-페닐사이클로헥사논으로부터 제조하였다.
실시예 8
(RS)-4-[1-(3-페닐-프로필)-피페리딘-3-일-설파닐]-페놀
표제 화합물(MS: m/e=328.3(M+H+))을 (RS)-4-(피페리딘-3-일-설파닐)-페놀 하이드로브로마이드 및 3-페닐프로피온알데하이드로부터 제조하였다.
실시예 9
(RS)-5-[1-(4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-설포닐]-1H-인다졸
표제 화합물(MS: m/e=384.2(M+H+))을 (RS)-5-(피롤리딘-3-설포닐)-1H-인다졸 트라이플루오로아세트산 및 4-페닐-부티르알데하이드로부터 제조하였다.
실시예 10
(RS)-4-[1-(2-벤질옥시-에틸)-피롤리딘-3-설포닐]-페놀
표제 화합물(MS: m/e=362.2(M+H+))을 (RS)-4-(피롤리딘-3-설포닐)-페놀 트라이플루오로아세트산 염 및 벤질옥시아세트알데하이드로부터 제조하였다.
실시예 11
4-[1-(4-페닐-부틸)-아제티딘-3-설포닐]-페놀 하이드로클로라이드
표제 화합물(MS: m/e=346.3(M+H+))을 4-(아제티딘-3-설포닐)-페놀 및 4-페닐-부티르알데하이드로부터 제조하였다.
실시예 12
(RS)-3-[1-(3-페닐-프로필)-피롤리딘-3-일-설파닐]-페놀
표제 화합물(MS: m/e=314.3(M+H+))을 (RS)-3-(피롤리딘-3-일-설파닐)-페놀 하이드로클로라이드 및 3-페닐프로피온알데하이드로부터 제조하였다.
실시예 13
(RS)-6-[1-(4-페닐)-피롤리딘-3-설포닐]-3H-벤조옥사졸-2-온
표제 화합물(MS: m/e=401.4(M+H+))을 (RS)-6-(피롤리딘-3-설포닐)-3H-벤조옥사졸-2-온 트라이플루오로아세트산 및 4-페닐-부티르알데하이드로부터 제조하였다.
실시예 14
(RS)-5-[1-(4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-설포닐]-1,3-다이하이드로-인돌-2-온
표제 화합물(MS: m/e=399.4(M+H+))을 (RS)-5-(피롤리딘-3-설포닐)-1,3-다이하이드로-인돌-2-온 트라이플루오로아세트산 및 4-페닐-부티르알데하이드로부터 제조하였다.
실시예 15
(RS)-4-[1-(4-페닐-부틸)-피페리딘-3-일-설파닐]-페놀
표제 화합물(MS: m/e=342.3(M+H+))을 (RS)-4-(피페리딘-3-일-설파닐)-페놀 하이드로브로마이드 및 4-페닐-부티르알데하이드로부터 제조하였다.
실시예 16
(3RS,4RS)-4-(4-하이드록시-벤젠설포닐)-1-(4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-올
표제 화합물(MS: m/e=376.3(M+H+))을 (3RS,4RS)-4-(4-하이드록시-벤젠설포닐)-피롤리딘-3-올 및 4-페닐-부티르알데하이드로부터 제조하였다.
실시예 17
(RS)-4-[1-(4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-일-설파닐]-페놀 하이드로클로라이드
표제 화합물(MS: m/e=328.2(M+H+))을 (RS)-4-(피롤리딘-3-일-설파닐)-페놀 하이드로브로마이드 및 4-페닐-부티르알데하이드로부터 제조하였다.
실시예 18
(3RS, S-옥사이드 RS) 및 (3RS, S-옥사이드 SR)-4-[1-(4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-설피닐]-페놀 하이드로클로라이드
(RS)-4-[1-(4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-일-설파닐]-페놀(0.15g, 0.46mmol)을 MeOH(4ml)중에 용해시키고, 0℃로 냉각하고 옥손(0.28g, 0.46mmol)으로 처리하였다. 0℃에서 1시간 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(15ml)으로 급랭하였다. 수성 상을 CH2Cl2(3회)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔상에서 크로마토그래피하여(에틸 아세테이트 이후 에틸 아세테이트-MeOH, 95:5 이후 9:1) MeOH에 현탁된 오일을 수득하였다. HCl-Et2O를 가하여 (3RS, S-옥사이드 RS) 및 (3RS, S-옥사이드 SR)-4- [1-(4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-설피닐]-페놀 하이드로클로라이드(0.04g, 23%)를 포움(MS: m/e=344.2(M+H+))으로서 수득하였다.
실시예 18의 일반적인 방법에 따라 실시예 19 내지 실시예 30의 화합물을 제조하였다.
실시예 19
(S)-4-[1-(4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-설포닐]-페놀
표제 화합물(MS: m/e=360.3(M+H+) 및 [α]D 20=+2.62°(c=0.534, 클로로폼))을 (S)-4-[1-(4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-일-설파닐]-페놀로부터 제조하였다.
실시예 20
(R)-4-[1-(4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-설포닐]-페놀 하이드로클로라이드
표제 화합물(MS: m/e=360.3(M+H+))을 (R)-4-[1-(4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-일-설파닐]-페놀로부터 제조하였다.
실시예 21
(RS)-4-[1-(3-페닐-프로필)-피롤리딘-3-설포닐]-페놀 하이드로클로라이드
표제 화합물(MS: m/e=346.4(M+H+))을 (RS)-4-[1-(3-페닐-프로필)-피롤리딘-3-일-설파닐]-페놀로부터 제조하였다.
실시예 22
(2R,3S) 또는 (2S,3S)-4-[1-(2-하이드록시-4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-설포닐]-페놀
표제 화합물(MS: m/e=376.4(M+H+))을 (2R,3S) 또는 (2S,3S)-4-[1-(2-하이드록시-4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-일-설파닐]-페놀로부터 제조하였다.
실시예 23
(2S,3S) 또는 (2R,3S)-4-[1-(2-하이드록시-4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-설포닐]-페놀
표제 화합물(MS: m/e=376.4(M+H+))을 (2S,3S) 또는 (2R,3S)-4-[1-(2-하이드록시-4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-일-설파닐]-페놀로부터 제조하였다.
실시예 24
(2R,3R) 또는 (2S,3R)-4-[1-(2-하이드록시-4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-설포닐]-페놀
표제 화합물(MS: m/e=376.3(M+H+))을 (2R,3R) 또는 (2S,3R)-4-[1-(2-하이드록시-4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-일-설파닐]-페놀로부터 제조하였다.
실시예 25
(2S,3R) 또는 (2R,3R)-4-[1-(2-하이드록시-4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-설포닐]-페놀
표제 화합물(MS: m/e=376.4(M+H+))을 (2S,3R) 또는 (2R,3R)-4-[1-(2-하이드록시-4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-일-설파닐]-페놀로부터 제조하였다.
실시예 26
(3RS, S-옥사이드 RS) 및 (3RS, S-옥사이드 SR)-4-[1-(3-페닐-프로필)-피페리딘-3-설피닐]-페놀 하이드로클로라이드
표제 화합물(MS: m/e=344.4(M+H+))을 (RS)-4-[1-(3-페닐-프로필)-피페리딘-3-일-설파닐]-페놀로부터 제조하였다.
실시예 27
(RS)-4-(1-(3-페닐-프로필)-피페리딘-3-설포닐]-페놀 하이드로클로라이드
표제 화합물(MS: m/e=360.3(M+H+))을 (RS)-4-[1-(3-페닐-프로필)-피페리딘-3-일-설파닐]-페놀로부터 제조하였다.
실시예 28
(RS)-4-[1-(4-페닐-부틸)-피페리딘-3-설포닐]-페놀 하이드로클로라이드
표제 화합물(MS: m/e=374.4(M+H+))을 (RS)-4-[1-(4-페닐-부틸)-피페리딘-3-일-설파닐]-페놀로부터 제조하였다.
실시예 29
(3RS, S-옥사이드 RS) 및 (3RS, S-옥사이드 SR)-4-[1-(3-페닐-프로필)-피롤리딘-3-설피닐]-페놀 하이드로클로라이드
표제 화합물(MS: m/e=330.4(M+H+))을 (RS)-4-[1-(3-페닐-프로필)-피롤리딘-3-일-설파닐]-페놀로부터 제조하였다.
실시예 30
(3RS,3RS) 및 (3RS,3SR)-4-[1-(3-하이드록시-4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-설포닐]-페놀
표제 화합물(MS: m/e=376.4(M+H+))을 (3RS,3RS) 및 (3RS,3SR)-4-[1-(3-하이드록시-4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-일-설파닐]-페놀로부터 제조하였다.
실시예 31
(RS)-4-[1-(3-페녹시-프로필)-피롤리딘-3-설포닐]-페놀
(RS)-4-(피롤리딘-3-설포닐)-페놀 트라이플루오로아세트산 염(0.2g, 0.585mmol), 3-페녹시프로필브로마이드(0.137g, 0.64mmol), 및 NaHCO3(0.1g, 1.23mmol)을 아세토나이트릴(1.5ml)에 현탁시켰다. 55℃에서 24시간 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 포화 NaHCO3로 급랭하였다. 수성 상을 CH2Cl2(3회)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 H2O로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 용매를 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔상에서 크로마토그래피하여(CH2Cl2-MeOH, 19:1) (RS)-4-[1-(3-페녹시-프로필)-피롤리딘-3-설포닐]-페놀(0.16g, 75%)을 백색 포움(MS: m/e=362.2(M+H+))으로서 수득하였다.
실시예 31의 일반적인 방법에 따라 실시예 32 내지 실시예 38의 화합물을 제조하였다.
실시예 32
(RS)-4-[1-(2-인단-2-일-에틸)-피롤리딘-3-설포닐]-페놀
표제 화합물(MS: m/e=372.3(M+H+))을 (RS)-4-(피롤리딘-3-설포닐)-페놀 트라이플루오로아세트산 염 및 톨루엔-4-설폰산 2-인단-2-일-에틸 에스터로부터 제조하였다.
톨루엔-4-설폰산 2-인단-2-일-에틸 에스터는 공지된 화합물이며 미국 특허 제 3,984,407호에 기술된 바와 같이 제조하였다.
실시예 33
(RS)-2-<2-[3-(4-하이드록시-벤젠설포닐)-피롤리딘-1-일]-에틸>-인단-2-올 하이드로클로라이드
표제 화합물(MS: m/e=388.2(M+H+))을 (RS)-4-(피롤리딘-3-설포닐)-페놀 트라이플루오로아세트산 염 및 톨루엔-4-설폰산 2-(2-하이드록시-인단-2-일)-에틸 에스터로부터 제조하였다.
실시예 34
(RS)-4-[1-(5-페닐-펜틸)-피롤리딘-3-설포닐]-페놀
표제 화합물(MS: m/e=374.4(M+H+))을 (RS)-4-(피롤리딘-3-설포닐)-페놀 트라이플루오로아세트산 염 및 (5-브로모-펜틸)-벤젠으로부터 제조하였다.
(5-브로모-펜틸)-벤젠은 공지된 화합물이며 하기 문헌에 기술된 바와 같이 제조하였다: J. Thomas; W. Marlow; J. Med. Chem.; 6; 1963; 107-111.
실시예 35
(2R,3S) 및 (2S,3S)-4-[1-(2-플루오로-4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-설포닐]-페놀
표제 화합물(MS: m/e=378.3(M+H+))을 (S)-4-(피롤리딘-3-설포닐)-페놀 트라이플루오로아세트산 염 및 (RS)-톨루엔-4-설폰산 2-플루오로-4-페닐-부틸 에스터로부터 제조하였다.
실시예 36
(2RS, 3RS) 및 (2RS, 3SR)-2-<2-[3-(4-하이드록시-벤젠설포닐)-피롤리딘-1-일]-에틸>-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-올
표제 화합물(MS: m/e=402.4(M+H+))을 (RS)-4-(피롤리딘-3-설포닐)-페놀 트라이플루오로아세트산 염 및 (RS)-2-(2-브로모-에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-올로부터 제조하였다.
실시예 37
(RS)-4-[1-(4-페닐-부트-3-이닐)-피롤리딘-3-설포닐]-페놀
표제 화합물(MS: m/e=355.1(M+))을 (RS)-4-(피롤리딘-3-설포닐)-페놀 트라이플루오로아세트산 염 및 톨루엔-4-설폰산 4-페닐-부트-3-이닐 에스터로부터 제조하였다.
실시예 38
(RS)-4-<1-[2-(1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-에틸]-피롤리딘-3-설포닐>-페놀 하이드로클로라이드
표제 화합물(MS: m/e=373.3(M+H+))을 (RS)-4-(피롤리딘-3-설포닐)-페놀 트라이플루오로아세트산 염 및 2-(2-클로로-에틸)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌로부터 제조하였다.
2-(2-클로로-에틸)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌은 공지된 화합물이며 하기 문헌에 기술된 바와 같이 제조되었다: G. Shoeb; J. Pharm. Sci.; 51; 1962; 469-471.
실시예 39
(2R,3S) 또는 (2S,3S)-4-[1-(2-하이드록시-4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-일설파닐]-페놀
실시예 40을 참조한다.
실시예 40
(2S,3S) 또는 (2R,3S)-4-[1-(2-하이드록시-4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-일-설파닐]-페놀
(S)-4-(피롤리딘-3-일-설파닐)-페놀 하이드로브로마이드(1g, 3.6mmol), (RS)-2-펜에틸-옥시란(0.8g, 5.4mmol) 및 트라이에틸아민(0.76ml, 5.4mmol)을 MeOH(20ml)에 현탁시켰다. 4시간 환류시킨 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 농축하였다. 잔여물을 실리카겔상에서 크로마토그래피하여(헥산-에틸아세테이트 1:1 이후 1:4) (2R,3S) 또는 (2S,3S)-4-[1-(2-하이드록시-4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-일설파닐]-페놀(0.1g, 제 1 분류, 8%)을 무색 오일(실시예 39)(MS: m/e=344.4(M+H+))로서, (2S,3S) 또는 (2R,3S)-4-[1-(2-하이드록시-4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-일설파닐]-페놀(0.13g, 제 2 분류, 10%)을 무색 오일(실시예 40)(MS: m/e=344.3(M+H+))로서 수득하였다. (RS)-2-펜에틸-옥시란은 공지된 화합물이며 하기 문헌에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다: S. Levy; Bull. Soc. Chim. Fr.; 49; 1931; 1823-1826.
실시예 39 및 40의 일반적인 방법에 따라, 실시예 41 내지 실시예 46의 화합물을 제조하였다.
실시예 41
(2S,3R) 또는 (2R,3R)-4-[1-(2-하이드록시-4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-일-설파닐]-페놀
표제 화합물(MS: m/e=344.4(M+H+))을 (R)-4-(피롤리딘-3-일-설파닐)-페놀 트라이플루오로아세트산 및 (RS)-2-펜에틸-옥시란으로부터 제조하였다.
실시예 42
(2R,3R) 또는 (2S,3R)-4-[1-(2-하이드록시-4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-일-설파닐]-페놀
표제 화합물(MS: m/e=344.4(M+H+))을 (R)-4-(피롤리딘-3-일-설파닐)-페놀 트라이플루오로-아세트산 및 (RS)-2-펜에틸-옥시란으로부터 제조하였다.
실시예 43
(2R,3S) 및 (2S,3S)-4-[1-(2-하이드록시-2-인단-2-일-에틸)-피롤리딘-3-설포닐]-페놀
표제 화합물(MS: m/e=388.3(M+H+))을 (S)-4-(피롤리딘-3-설포닐)-페놀 트라이플루오로아세트산 및 (RS)-2-인단-2-일-옥시란으로부터 제조하였다.
실시예 44
(2RS,3RS) 및 (2RS,3SR)-4-[1-(2-하이드록시-4-페닐-부틸)-피페리딘-3-일-설파닐]-페놀
표제 화합물(MS: m/e=358.2(M+H+))을 (RS)-4-(피페리딘-3-일-설파닐)-페놀 하이드로브로마이드 및 (RS)-2-펜에틸-옥시란으로부터 제조하였다.
실시예 45
(3S, 시스) 또는 (3S, 트랜스)-4-[1-(1-하이드록시-3-페닐-사이클로부틸메틸)-피롤리딘-3-설포닐]-페놀
표제 화합물(MS: m/e=388.3(M+H+))을 (S)-4-(피롤리딘-3-설포닐)-페놀 트라이플루오로아세트산 및 시스 또는 트랜스-5-페닐-1-옥사-스피로[2.3]헥산으로부터 제조하였다.
실시예 46
(3S, 트랜스) 또는 (3S, 시스)-4-[1-(1-하이드록시-3-페닐-사이클로부틸메틸)-피롤리딘-3-설포닐]-페놀
표제 화합물(MS: m/e=388.2(M+H+))을 (S)-4-(피롤리딘-3-설포닐)-페놀 트라이플루오로아세트산 및 트랜스 또는 시스-5-페닐-1-옥사-스피로[2.3]헥산으로부터 제조하였다.
실시예 47
(RS)-4-[1-(4-페닐-부트-2-이닐)-피롤리딘-3-설포닐]-페놀
(RS)-4-(피롤리딘-3-설포닐)-페놀 트라이플루오로아세트산(0.2g, 0.59mmol) 및 NaHCO3(74mg, 0.88mmol)을 MeOH(2ml)에 현탁시켰다. 10분 후, 반응 혼합물을 농축하였다. 잔여물을 CHCl3에 녹였다. 생성된 고체를 여과하고 여액을 농축하였다. 이와 같이 수득된 포움을 다이옥산(2ml)중에 용해시키고 파라폼알데하이드(17.6mg, 0.586mmol), 3-페닐-1-프로핀(68mg, 0.586mmol) 및 CuCl(6.2mg, 0.062mmol)로 차례로 처리하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 0.75시간 교반한 후 실온으로 냉각하고 농축하였다. 잔여물을 포화 NaHCO3으로 처리하였다. 수성 상을 CH2Cl2(3회)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔상에서 크로마토그래피하여(CH2Cl2-MeOH 19:1) (RS)-4-[1-(4-페닐-부트-2-이닐)-피롤리딘-3-설포닐]-페놀(0.14g, 69%)을 오렌지색 포움(MS: m/e=356.3(M+H+))으로서 수득하였다.
실시예 48
(RS)-4-[1-(4-m-톨릴-부틸)-피롤리딘-3-설포닐]-페놀
THF(0.5ml)중의 (RS)-4-(1-부트-3-에닐-피롤리딘-3-설포닐)-페놀(0.106g, 0.378mmol)의 0℃ 용액에 9-BBN(1.66ml, 0.74ml, THF중 0.5M 용액)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 서서히 데워지도록 하였다. 4시간 교반한 후, 반응 혼합물을 DMF(1.5ml), 3-브로모톨루엔(0.046ml, 0.377mmol), PdCl2(dppf)2-다이클로로메탄 착물(9.3mg, 0.01mmol), 및 K2CO3(95mg, 0.69mmol)으로 차례로 처리하였다. 60℃에서 5시간 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸아세테이트 및 H2O로 급랭하였다. 수성 상을 에틸아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 상을 H2O로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔여물을 실리카겔상에서 크로마토그래피하여(CH2Cl2-MeOH, 98:2) (RS)-4-[1-(4-m-톨릴-부틸)-피롤리딘-3-설포닐]-페놀(66mg, 47%)을 밝은 황색 포움(MS: m/e=374.4(M+H+))으로서 수득하였다.
실시예 48의 일반적인 방법에 따라 실시예 49 내지 실시예 50의 화합물을 제조하였다.
실시예 49
(RS)-4-<1-[4-(2-메톡시메톡시-페닐)-부틸]-피롤리딘-3-설포닐>-페놀
표제 화합물(MS: m/e=420.3(M+H+))을 (RS)-4-(1-부트-3-에닐-피롤리딘-3-설포닐)-페놀 및 1-요오도-2-메톡시메톡시-벤젠으로부터 제조하였다.
1-요오도-2-메톡시메톡시-벤젠은 공지된 화합물이며 하기 문헌에 기술된 바와 같이 제조되었다: J. R. Labrosse; C. Poncet; P. Lhoste; D. Sinou; Tetrahedron: Asymmetry; 10; 6; 1999; 1069-1078
실시예 50
(RS)-4-<1-[4-(3-벤질옥시-페닐)-부틸]-피롤리딘-3-설포닐>-페놀
표제 화합물(MS: m/e=464.3(M-H+))을 (RS)-4-(1-부트-3-에닐-피롤리딘-3-설포닐)-페놀 및 벤질-(3-요오도-페닐)-에테르로부터 제조하였다.
벤질-(3-요오도-페닐)-에테르는 공지된 화합물이며 하기 문헌에 기술된 바와 같이 제조되었다: W. Kipping; J. Chem. Soc.; 1957; 3246-3250
실시예 51
(RS)-4-<1-[4-(3-하이드록시-페닐)-부틸]-피롤리딘-3-설포닐>-페놀
MeOH(5ml)중의 (RS)-4-<1-[4-(3-벤질옥시-페닐)-부틸]-피롤리딘-3-설포닐>-페놀(88.4mg, 0.2mmol) 및 Pd/C(40mg, 목탄상의 10% Pd)를 수소의 대기압 하에서 2시간 동안 환류시켰다. 이후 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 촉매를 여과하고 여액을 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔상에서 크로마토그래피하여(CH2Cl2-MeOH, 19:1) (RS)-4-<1-[4-(3-하이드록시-페닐)-부틸]-피롤리딘-3-설포닐>-페놀(53mg, 69%)을 밝은 베이지색 고체(MS: m/e=376.3(M+H+))로서 수득하였다.
실시예 51의 일반적인 방법에 따라 실시예 52 내지 실시예 54의 화합물을 제조하였다.
실시예 52
(RS)-4-<1-[4-(4-하이드록시-페닐)-부틸]-피롤리딘-3-설포닐>-페놀
표제 화합물(MS: m/e=376.4(M+H+))을 (RS)-4-<1-[4-(4-벤질옥시-페닐)-부틸]-피롤리딘-3-설포닐>-페놀로부터 제조하였다.
실시예 53
(RS)-(4-피리딘-3-일-부틸)-피롤리딘-3-설포닐]-페놀
표제 화합물(MS: m/e=361.2(M+H+))을 (RS)-4-[1-(4-피리딘-3-일-부트-3-에닐)-피롤리딘-3-설포닐]-페놀로부터 제조하였다.
실시예 54
(3RS,4SR)-4-(4-하이드록시-벤젠설포닐)-1-(4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-올
표제 화합물(MS: m/e=376.4(M+H+))을 (3RS,4SR)-4-(4-벤질옥시-벤젠설포닐)-1-(4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-올로부터 제조하였다.
실시예 55
(RS)-4-<1-[4-(2-하이드록시-페닐)-부틸]-피롤리딘-3-설포닐>-페놀
iPrOH(1ml)중의 (RS)-4-<1-[4-(2-메톡시메톡시-페닐)-부틸]-피롤리딘-3-설포닐>-페놀(34mg, 0.08mmol)을 HCl/Et2O(1ml)로 처리하였다. 실온에서 45시간 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3으로 급랭하였다. 수성 상을 CH2Cl2로 추출하였다. 조합된 유기 상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔상에서 크로마토그래피하여(CH2Cl2-MeOH, 19:1) (RS)-4-<1-[4-(2-하이드록시-페닐)-부틸]-피롤리딘-3-설포닐>-페놀(17mg, 56%)을 베이지색 포움(MS: m/e=376.4(M+H+))으로서 수득하였다.
실시예 56
(3RS,3RS) 및 (3RS,3SR)-4-[1-(3-하이드록시-4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-일-설파닐]-페놀
MeOH(3ml)중의 (RS)-4-[3-(4-하이드록시-페닐설파닐)-피롤리딘-1-일]-1-페닐-부탄-2-온(200mg, 0.6mmol)을 NaBH4(33.2mg, 0.9mmol)로 처리하였다. 실온에서 15분 교반한 후, 반응 혼합물을 1N HCl로 pH 3까지 산성화시킨 후 포화 NaHCO3으로 pH 8까지 염기성화시켰다. 수성 상을 CH2Cl2로 추출하였다. 조합된 유기 상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔상에서 크로마토그래피하여(에틸아세테이트) (3RS,3RS) 및 (3RS,3SR)-4-[1-(3-하이드록시-4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-일설파닐]-페놀(187mg, 93%)을 백색 포움(MS: m/e=344.3(M+H+))으로서 수득하였다.
실시예 57
(RS)-4-[1-(1-페닐-피페리딘-4-일)-피롤리딘-3-설포닐]-페놀
(RS)-4-(1-피페리딘-4-일-피롤리딘-3-설포닐)-페놀 트라이플루오로아세트산(53.8mg, 0.1mmol), Et3N(50.5mg, 0.5mmol), 페닐보론산(36.6mg, 0.3mmol) 및 구리(II) 아세테이트(36mg, 0.2mmol)를 CH2Cl2(2ml)에 현탁시켰다. 실온에서 3.5시간 교반한 후, 반응 혼합물을 직접 실리카겔상에서 크로마토그래피하여(CH2Cl2-MeOH 98:2 이후 95:5) (RS)-4-[1-(1-페닐-피페리딘-4-일)-피롤리딘-3-설포닐]-페놀(10mg, 26%)을 백색 포움(MS: m/e=387.3(M+H+))으로서 수득하였다.
실시예 58
(2R,3R, S-옥사이드 R)-4-[1-(2-플루오로-4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-설피닐]-페놀
(2RS,3R)-4-[1-(2-플루오로-4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-일설파닐]-페놀(0.56g, 1.62mmol)을 MeOH(50ml)중에 용해시키고, 0℃로 냉각하고 옥손(0.5g, 0.81mmol)으로 처리하였다. 0℃에서 4시간 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(65ml)으로 급랭하였다. 수성 상을 CH2Cl2(6회)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 Na2SO4상에서 건조시키고 용매를 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔상에서 MPLC에 의해 크로마토그래피하고(CH2Cl2-MeOH, 99:1 이후 98:2) 이후 예비 HPLC(EtOH-헵탄, 08:92, 254nm에서 검출)에서 크로마토그래피하여 (2R,3R, S-옥사이드 R)-4-[1-(2-플루오로-4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-설피닐]-페놀(30mg, 제 1 분류, 5%)(MS: m/e=362.2(M+H+))을 수득하였다.
실시예 59
(2S,3R, S-옥사이드 R)-4-[1-(2-플루오로-4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-설피닐]-페놀
실시예 58에 따라 표제 화합물을 제조하여 (2S,3R, S-옥사이드 R)-4-[1-(2-플루오로-4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-설피닐]-페놀(27mg, 제 2 분류, 4.7%)(MS: m/e=362.2(M+H+))을 수득하였다.
실시예 60
(2RS,3R, S-옥사이드 S)-4-[1-(2-플루오로-4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-설피닐]-페놀 하이드로클로라이드
실시예 58에 따라 표제 화합물을 제조하여 (2RS,3R, S-옥사이드 S)-4-[1-(2-플루오로-4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-설피닐]-페놀 하이드로클로라이드(100mg, 제 3 분류, 17 %)(MS: m/e=362.2(M+H+))를 수득하였다.
실시예 58 내지 60의 일반적인 방법에 따라, 실시예 61 내지 63의 화합물을 제조하였다.
실시예 61
(2RS,3S, S-옥사이드 S)-4-[1-(2-플루오로-4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-설피닐]-페놀 하이드로클로라이드
표제 화합물(MS: m/e=362.2(M+H+))을 (2RS,3S)-4-[1-(2-플루오로-4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-일설파닐]-페놀로부터 제조하였다.
실시예 62
(2S,3S, S-옥사이드 R)-4-[1-(2-플루오로-4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-설피닐]-페놀
표제 화합물(MS: m/e=362.2(M+H+))을 (2RS,3S)-4-[1-(2-플루오로-4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-일설파닐]-페놀로부터 제조하였다.
실시예 63
(2R,3S, S-옥사이드 R)-4-[1-(2-플루오로-4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-설피닐]-페놀
표제 화합물(MS: m/e=362.2(M+H+))을 (2RS,3S)-4-[1-(2-플루오로-4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-일설파닐]-페놀로부터 제조하였다.
실시예 64
(3S, S-옥사이드 R) 또는 (3S, S-옥사이드 S)-4-[1-(2,2-다이플루오로-4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-설피닐]-페놀
(3S)-4-[1-(2,2-다이플루오로-4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-일설파닐]-페놀(0.25g, 0.688mmol)을 MeOH(20ml)중에 용해시키고, 0℃로 냉각하고 옥손(0.21g, 0.34mmol)으로 처리하였다. 0℃에서 4시간 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(65ml)으로 급랭하였다. 수성 상을 CH2Cl2(3회)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 Na2SO4상에서 건조시키고 용매를 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔상에서 MPLC에 의해 크로마토그래피하여(헥산-에틸 아세테이트, 98:2로부터 50:50) (3S, S-옥사이드 R) 또는 (3S, S-옥사이드 S)-4-[1-(2,2-다이플루오로-4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-설피닐]-페놀(140mg, 제 1 분류, 54%)(MS: m/e=380.4(M+H+))을 수득하였다.
실시예 65
(3S, S-옥사이드 S) 또는 (3S, S-옥사이드 R)-4-[1-(2,2-다이플루오로-4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-설피닐]-페놀
표제 화합물을 실시예 64에 따라 제조하여 (3S, S-옥사이드 S) 또는 (3S, S-옥사이드 R)-4-[1-(2,2-다이플루오로-4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-설피닐]-페놀(72mg, 제 2 분류, 28%)(MS: m/e=380.4(M+H+))을 수득하였다.
실시예 64 및 65의 일반적인 방법에 따라, 실시예 66 및 67의 화합물을 제조하였다.
실시예 66
(3R, S-옥사이드 R) 또는 (3R, S-옥사이드 S)-4-[1-(2,2-다이플루오로-4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-설피닐]-페놀
표제 화합물(MS: m/e=380.3(M+H+))을 (3R)-4-[1-(2,2-다이플루오로-4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-일설파닐]-페놀로부터 제조하였다.
실시예 67
(3R, S-옥사이드 S) 또는 (3R, S-옥사이드 R)-4-[1-(2,2-다이플루오로-4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-설파닐]-페놀
표제 화합물(MS: m/e=380.3(M+H+))을 (3R)-4-[1-(2,2-다이플루오로-4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-일설파닐]-페놀로부터 제조하였다.
실시예 68
(2RS,3S)-4-[1-(2-플루오로-4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-설파닐]-페놀
(2RS,3S)-2-플루오로-1-[3-(4-하이드록시-페닐설파닐)-피롤리딘-1-일]-4-페닐-부탄-1-온(200mg, 0.56mmol)을 THF(4ml)중에 용해시켰다. 보란-다이메틸설파이드 착물(170㎕, 1.67mmol)을 가하였다. 혼합물을 7시간 동안 환류시킨 후 0℃로 냉각하였다. MeOH(0.7ml)를 적가하고 용매를 진공중에서 제거하였다. 잔여물을 THF(3.5ml) 및 5N HCl(1.1ml)에 용해시키고 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 진공중에서 제거하고 잔여물을 포화 NaHCO3(3ml)에 녹였다. 수성 상을 CH2Cl2(3회)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔상에서 크로마토그래피하여(CH2Cl2-MeOH, 99:1) (2RS,3S)-4-[1-(2-플루오로-4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-일설파닐]-페놀(134mg, 70%)을 무색 오일(MS: m/e=346.3(M+H+))로서 수득하였다.
실시예 68의 일반적인 방법에 따라 실시예 69의 화합물을 제조하였다.
실시예 69
(2RS,3R)-4-[1-(2-플루오로-4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-일설파닐]-페놀
표제 화합물(MS: m/e=346.3(M+H+))을 (2RS,3R)-2-플루오로-1-[3-(4-하이드록시-페닐설파닐)-피롤리딘-1-일]-4-페닐-부탄-1-온으로부터 제조하였다.
중간체의 제조
실시예 70
(RS)-4-[3-(4-하이드록시-페닐설파닐)-피롤리딘-1-일]-1-페닐-부탄-2-온
(RS)-4-(피롤리딘-3-일설파닐)-페놀 하이드로브로마이드(470mg, 1.7mmol), Et3N(0.35ml, 2.5mmol) 및 1-페닐-3-부텐-2-온(0.25g, 1.7mmol)을 CH2Cl2(10ml)에 현탁시켰다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 농축하고 실리카겔상에서 크로마토그래피하여(헥산-에틸아세테이트 1:1 이후 에틸아세테이트) (RS)-4-[3-(4-하이드록시-페닐설파닐)-피롤리딘-1-일]-1-페닐-부탄-2-온(90mg, 16%)을 갈색 오일(MS: m/e=342.2(M+H+))로서 수득하였다.
1-페닐-3-부텐-2-온은 공지된 화합물이며 하기 문헌에 기술된 바와 같이 제조되었다: E. Negishi; V. Bagheri; S. Chatterjee; M. Fen-Tair; J. A. Miller; T. A. Stoll; Tetrahedron Lett.; 24; 47; 1983; 5181-5184.
실시예 71
(RS)-4-(1-부트-3-에닐-피롤리딘-3-설포닐)-페놀
표제 화합물(MS: m/e=282.1(M+H+))을 실시예 31에 기술된 절차에 따라, (RS)-4-(피롤리딘-3-설포닐)-페놀 트라이플루오로아세트산 염 및 4-브로모-부텐으로부터 제조하였다.
실시예 72
(3RS, 4SR)-4-(4-벤질옥시-벤젠설포닐)-1-(4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-올
표제 화합물(MS: m/e=466.3(M+H+))을 실시예 1에 기술된 절차에 따라, (3RS,4SR)-4-(4-벤질옥시-벤젠설포닐)-피롤리딘-3-올 트라이플루오로아세트산 및 4-페닐-부티르알데하이드로부터 제조하였다.
실시예 73
(RS)-4-[1-(4-피리딘-3-일-부트-3-에닐)-피롤리딘-3-설포닐]-페놀
(RS)-4-(1-부트-3-에닐-피롤리딘-3-설포닐)-페놀(100mg, 0.355mmol), 3-브로모피리딘(62mg, 0.39mmol), PdCl2(dppf)2-다이클로로메탄 착물(9.3mg, 0.01mmol), 및 K2CO3(95mg, 0.69mmol)을 DMF(1.5ml)에 현탁시켰다. 80℃에서 5시간 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 농축하였다. 잔여물을 실리카겔상에서 크로마토그래피하여(CH2Cl2/MeOH 97:3 이후 19/1) (RS)-4-[1-(4-피리딘-3-일-부트-3-에닐)-피롤리딘-3-설포닐]-페놀(100mg, 78%)을 밝은 오렌지색 포움(MS: m/e=359.2(M+H+))으로서 수득하였다. .
실시예 74
(RS)-4-(피롤리딘-3-일설파닐)-페놀 하이드로브로마이드
페놀(5.1g, 54.4mmol)중의 (RS)-4-[1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-3-일설파닐]-페놀(1.9g, 5.44mmol)을 HBr(25ml, 48%)로 처리하였다. 100℃에서 4시간 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 H2O 및 CH2Cl2로 급랭하였다. 수성 상을 CH2Cl2로 세척하고 농축하여 (RS)-4-(피롤리딘-3-일설파닐)-페놀 하이드로브로마이드(1.13g, 75%)를 갈색 오일(MS: m/e=196.2(M+H+))로서 수득하였다. .
실시예 74의 일반적인 방법에 따라, 실시예 75 내지 실시예 77의 화합물을 제조하였다.
실시예 75
(S)-4-(피롤리딘-3-일설파닐)-페놀 하이드로브로마이드
표제 화합물(MS: m/e=196.2(M+H+) 및 [α]D 20=-20.41°(c=1.02, MeOH))을 (S)-4-[1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-3-일설파닐]-페놀로부터 제조하였다.
실시예 76
(RS)-4-(피페리딘-3-일설파닐)-페놀 하이드로브로마이드
표제 화합물(MS: m/e=210.3(M+H+))을 (RS)-4-[1-(톨루엔-4-설포닐)-피페리딘-3-일설파닐)-페놀로부터 제조하였다.
실시예 77
(RS)-3-(피롤리딘-3-일설파닐)-페놀 하이드로클로라이드
표제 화합물(MS: m/e=196.2(M+H+))을 (RS)-3-(3-메톡시-페닐설파닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘으로부터 제조하였다.
실시예 78
(R)-4-(피롤리딘-3-일설파닐)-페놀 트라이플루오로아세트산
CH2Cl2(36ml)중의 (R)-3-(4-하이드록시-페닐설파닐)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(3.0g, 10.2mmol)를 트라이플루오로아세트산(7.8ml, 0.1mol)으로 처리하였다. 실온에서 1시간 교반한 후, 반응 혼합물을 농축하여 (R)-4-(피롤리딘-3-일-설파닐)-페놀 트라이플루오로아세트산(3.46g)을 오렌지색 오일(MS: m/e=196.2(M+H+) 및 [α]D 20=+25.06°(c=1.2, MeOH))로서 수득하였다.
실시예 78의 일반적인 방법에 따라 실시예 79 내지 실시예 86의 화합물을 제조하였다.
실시예 79
(RS)-4-(피롤리딘-3-설포닐)-페놀 트라이플루오로 아세트산
표제 화합물(MS: m/e=228.1(M+H+))을 (RS)-3-(4-하이드록시-벤젠설포닐)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터로부터 제조하였다.
실시예 80
(S)-4-(피롤리딘-3-설포닐)-페놀 트라이플루오로아세트산
표제 화합물(MS: m/e=228.1(M+H+) 및 [α]D 20=-3.45°(c=0.99, MeOH))을 (S)-3-(4-하이드록시-벤젠설포닐)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터로부터 제조하였다.
실시예 81
(3RS,4RS)-4-(4-하이드록시-벤젠설포닐)-피롤리딘-3-올
표제 화합물(MS: m/e=244.2(M+H+))을 3-하이드록시-4-(4-하이드록시-벤젠설포닐)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터로부터 제조하였다.
실시예 82
(3RS,4SR)-4-(4-벤질옥시-벤젠설포닐)-피롤리딘-3-올 트라이플루오로아세트산
표제 화합물(MS: m/e=334.2(M+H+))을 (3RS,4SR)-3-(4-벤질옥시-벤젠설포닐)-4-하이드록시-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터로부터 제조하였다.
실시예 83
(RS)-5-(피롤리딘-3-설포닐)-1H-인다졸 트라이플루오로아세트산
표제 화합물(MS: m/e=252.2(M+H+))을 (RS)-5-(1-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-3-설포닐)-인다졸-1-카복실산 3급-부틸 에스터로부터 제조하였다.
실시예 84
(RS)-5-(피롤리딘-3-설포닐)-1,3-다이하이드로-인돌-2-온 트라이플루오로아세트산
표제 화합물(MS: m/e=267.0(M+H+))을 (RS)-3-(2-옥소-2,3-다이하이드로-lH-인돌-5-설포닐)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터로부터 제조하였다.
실시예 85
(RS)-6-(피롤리딘-3-설포닐)-3H-벤조옥사졸-2-온 트라이플루오로아세트산
표제 화합물(MS: m/e=269.2(M+H+))을 (RS)-3-(2-옥소-3-트리틸-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-6-설포닐)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터로부터 제조하였다.
실시예 86
(RS)-4-(1-피페리딘-4-일-피롤리딘-3-설포닐)-페놀 트라이플루오로아세트산
표제 화합물(MS: m/e=311.3(M+H+))을 (RS)-4-[3-(4-하이드록시-벤젠설포닐)-피롤리딘-1-일]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터로부터 제조하였다.
실시예 87
4-(아제티딘-3-설포닐)-페놀
표제 화합물(MS: m/e=214.2(M+H+))을 실시예 51에 기술된 절차에 따라 4-(1-벤즈하이드릴-아제티딘-3-설포닐)-페놀로부터 제조하였다.
실시예 88
(RS)-3-(4-하이드록시-벤젠설포닐)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
(RS)-3-(4-하이드록시-페닐설파닐)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(1.95g, 6.6mmol)를 MeOH(30ml)중에 용해시키고 등록상표 옥손(6.10g, 9.9mmol)으로 처리하였다. 실온에서 3.5시간 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고 여액을 포화 NaHCO3으로 중화시켰다. 수성 상을 CH2Cl2(3회)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔상에서 크로마토그래피하여(헥산-에틸 아세테이트 4:1 이후 1:1) (RS)-3-(4-하이드록시-벤젠설포닐)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(1.27g, 58.8%)를 백색 포움(MS: m/e=328.2(M+H+))으로서 수득하였다.
실시예 88의 일반적인 방법에 따라 실시예 89 내지 실시예 91의 화합물을 제조하였다.
실시예 89
(S)-3-(4-하이드록시-벤젠설포닐)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
표제 화합물(MS: m/e=326.3(M-H+) 및 [α]D 20=-25.72°(c=1.07, 클로로폼))을 (S)-3-(4-하이드록시-페닐설파닐)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터로부터 제조하였다.
실시예 90
(3RS,4RS)-3-하이드록시-4-(4-하이드록시-벤젠설포닐)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
표제 화합물(MS: m/e=344.4(M-H+))을 (3RS,4RS)-3-하이드록시-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터로부터 제조하였다.
실시예 91
4-(1-벤즈하이드릴-아제티딘-3-설포닐)-페놀
표제 화합물(MS: m/e=380.3(M+H+))을 4-(1-벤즈하이드릴-아제티딘-3-일설파닐)-페놀로부터 제조하였다.
실시예 92
(RS)-5-(1-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-3-설포닐)-인다졸-1-카복실산 3급-부틸 에스터
(RS)-5-(1-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-3-일설파닐)-인다졸-1-카복실산 3급-부틸 에스터(0.175g, 0.41mmol)를 CH2Cl2(10ml)중에 용해시키고, 0℃로 냉각하고, m-CPBA(0.26g, 1.04mmol, 과산중 70%)와 반응시켰다. 0℃에서 1시간 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3으로 급랭하였다. 유기 상을 포화 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔상에서 크로마토그래피하여(헥산-에틸 아세테이트 9:1 이후 4:1 이후 2:1) (RS)-5-(1-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-3-설포닐)-인다졸-1-카복실산 3급-부틸 에스터(0.127g, 67.4%)를 백색 포움(MS: m/e=452.3(M+H+))으로서 수득하였다.
실시예 92의 일반적인 방법에 따라 실시예 93 내지 실시예 94의 화합물을 제조하였다.
실시예 93
(RS)-3-(2-옥소-3-트리틸-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-6-설포닐)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
표제 화합물(MS: m/e=628.1(M+NH4 +))을 (RS)-3-(2-옥소-3-트리틸-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-6-일-설파닐)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸로부터 제조하였다.
실시예 94
(RS)-3-(2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-설포닐)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
표제 화합물(MS: m/e=384.2(M+NH4 +))을 (RS)-3-(2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일-설파닐)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터로부터 제조하였다.
실시예 95
(3RS,4SR)-3-(4-벤질옥시-벤젠설포닐)-4-하이드록시-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
(RS)-3-(4-벤질옥시-벤젠설포닐)-4-옥소-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(13.4mg, 0.031mmol)를 MeOH(0.5ml)중에 용해시키고, 0℃로 냉각하고 NaBH4(1.64mg, 0.043mmol)로 처리하였다. 0℃에서 0.5시간 교반한 후, 반응 혼합물을 1N HCl로 pH 1까지 산성화하였다. 수성 상을 CH2Cl2로 추출하였다. 조합된 유기 상을 H2O로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켜 (3RS,4SR)-3-(4-벤질옥시-벤젠설포닐)-4-하이드록시-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(12.3mg, 92%)를 백색 고체(MS: m/e=434.4(M+H+))로서 수득하였다. .
실시예 96
(RS)-3-(4-벤질옥시-벤젠설포닐)-4-옥소-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
(3RS,4RS)-3-(4-벤질옥시-벤젠설포닐)-4-하이드록시-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(50mg, 0.1mmol)를 CH2Cl2(2ml)중에 용해시키고 4Å 분자체(56mg, 분말) 및 피리디늄 다이크로메이트(56.4mg, 0.15mmol)로 차례로 처리하였다. 실온에서 3시간 교반한 후, 반응 혼합물을 직접 실리카겔상에서 크로마토그래피하여(헥산-에틸 아세테이트 4:1 이후 1:1) (RS)-3-(4-벤질옥시-벤젠설포닐)-4-옥소-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(27mg, 48%)를 오일(MS: m/e=374.2(M-t부틸))로서 수득하였다. .
실시예 97
(3RS,4RS)-3-(4-벤질옥시-벤젠설포닐)-4-하이드록시-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
표제 화합물(MS: m/e=434.3(M+H+))을 실시예 88에 기술된 절차에 따라 (3RS,4RS)-3-(4-벤질옥시-페닐설파닐)-4-하이드록시-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터로부터 제조하였다.
실시예 98
(3RS,4RS)-3-(4-벤질옥시-페닐설파닐)-4-하이드록시-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
(3RS,4RS)-3-하이드록시-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(0.2g, 0.6mmol)를 아세톤(5ml)중에 용해시키고, K2CO3(0.1g, 0.7mmol)으로 처리하였다. 1시간 환류시킨 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 벤질브로마이드(0.084ml, 0.7mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 추가로 3시간 환류시킨 후 실온으로 냉각하고 H2O로 급랭하였다. 수성 상을 CH2Cl2로 추출하고, 조합된 유기 상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔상에서 크로마토그래피하여(헥산-에틸 아세테이트 2:1) (3RS,4RS)-3-(4-벤질옥시-페닐설파닐)-4-하이드록시-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(0.208g, 81%)를 황색 오일(MS:m/e=402.4(M+H+))로서 수득하였다.
실시예 99
(RS)-4-[3-(4-하이드록시-벤젠설포닐)-피롤리딘-1-일]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
표제 화합물(MS: m/e=411.3(M+H+))을 실시예 1에 기술된 절차에 따라 (RS)-4-(피롤리딘-3-설포닐)-페놀 트라이플루오로아세트산 및 4-옥소-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터로부터 제조하였다.
실시예 100
(RS)-3-(4-하이드록시-페닐설파닐)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
(RS)-3-(톨루엔-4-설포닐옥시)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(0.8g, 2.34mmol), 4-머캅토페놀(0.49g, 3.88mmol, 90%) 및 Na2CO3(0.37g, 3.51mmol)을 아세토나이트릴(10ml)에 현탁시켰다. 20시간 환류시킨 후, 반응 혼합물을 농축하였다. 잔여물을 H2O(15ml)에 용해시키고 CH2Cl2(3회)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔상에서 크로마토그래피하여(헥산-에틸아세테이트 4:1 이후 2:1) (RS)-3-(4-하이드록시-페닐설파닐)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(0.56g, 81%)를 옅은 황색 고체(MS: m/e=296.4(M+H+))로서 수득하였다. .
(RS)-3-(톨루엔-4-설포닐옥시)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터는 공지된 화합물이며 WO 9734895호에 기술된 바와 같이 제조되었다.
실시예 100의 일반적인 방법에 따라, 실시예 101 내지 실시예 108의 화합물을 제조하였다.
실시예 101
(R)-3-(4-하이드록시-페닐설파닐)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
표제 화합물(MS: m/e=295.1(M+) 및 [α]D 20=+20.09°(c=0.61, 클로로폼))을 (S)-3-(톨루엔-4-설포닐옥시)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터로부터 제조하였다.
실시예 102
(S)-3-(4-하이드록시-페닐설파닐)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
표제 화합물(MS: m/e=294.3(M-H+) 및 [α]D 20=-18.43°(c=0.52, 클로로폼))을 (R)-3-(톨루엔-4-설포닐옥시)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터로부터 제조하였다.
(R)-3-(톨루엔-4-설포닐옥시)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터는 공지된 화합물이며 하기 문헌에 기술된 바와 같이 제조되었다: U. Nagel; H. G. Nedden; Chem. Ber., Red.; 130; 3; 1997; 385-398.
실시예 103
(3RS,4RS)-3-하이드록시-4-(4-하이드록시-페닐설파닐)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
표제 화합물(MS: m/e=312.2(M+H+))을 6-옥사-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산 3급-부틸 에스터로부터 제조하였다.
6-옥사-3-아자-비사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산 3급-부틸 에스터는 공지된 화합물이며 하기 문헌에 기술된 바와 같이 제조되었다: C. Y. Hong; Y. K. Kim; Y. H. Lee; J. H. Kwak; Bioorg. Med. Chem. Lett.; 8; 3; 1998; 221-226
실시예 104
4-(1-벤즈하이드릴-아제티딘-3-일설파닐)-페놀
표제 화합물(MS: m/e=348.4(M+H+))을 메탄설폰산 1-벤즈하이드릴-아제티딘-3-일 에스터로부터 아세토나이트릴 대신 DMF를 용매로서 사용하여 제조하였다.
메탄설폰산 1-벤즈하이드릴-아제티딘-3-일 에스터는 공지된 화합물이며 하기 문헌에 기술된 바와 같이 제조되었다: N. I. Carruthers, S. Wong; T. Chan; J. Chem. Res. Synop.; 9; 1996; 430-431.
실시예 105
(S)-4-[1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-3-일설파닐]-페놀
표제 화합물 MS: m/e=349.1(M+) 및 [α]D 20=-41.41°(c=1.10, 클로로폼))을 (R)-톨루엔-4-설폰산 1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-3-일 에스터로부터 아세토나이트릴 대신 DMF를 용매로서 사용하여 제조하였다.
(R)-톨루엔-4-설폰산 1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-3-일 에스터는 공지된 화합물이며 하기 문헌에 기술된 바와 같이 제조되었다: A. Corruble; J. Y. Valnot; J. Maddaluno; P. Duhamel; J. Org. Chem.; Vol. 63; 23; 8274
실시예 106
(RS)-4-[1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-3-일설파닐]-페놀
표제 화합물(MS: m/e=349.1(M+))을 (RS)-톨루엔-4-설폰산 1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-3-일 에스터로부터 아세토나이트릴 대신 DMF를 용매로서 사용하여 제조하였다.
(RS)-톨루엔-4-설폰산 1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-3-일 에스터는 공지된 화합물이며 하기 문헌에 기술된 바와 같이 제조되었다: J.R. Shanklin; C.P. Johnson; A.G. Proakis; R.J. Barrett; J. Med. Chem.; 1991; 34; 10; 3011-3022
실시예 107
(RS)-4-[1-(톨루엔-4-설포닐)-피페리딘-3-일설파닐]-페놀
표제 화합물(MS: m/e=363.0(M+))을 (RS)-톨루엔-4-설폰산 1-(톨루엔-4-설포닐)-피페리딘-3-일 에스터로부터 아세토나이트릴 대신 DMF를 용매로서 사용하여 제조하였다.
(RS)-톨루엔-4-설폰산 1-(톨루엔-4-설포닐)-피페리딘-3-일 에스터는 공지된 화합물이며 하기 문헌에 기술된 바와 같이 제조되었다: J.R. Shanklin; C.P. Johnson; A.G. Proakis; R.J. Barrett; J. Med. Chem.; 1991; 34; 10; 3011-3022
실시예 108
(RS)-3-(3-메톡시-페닐설파닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘
표제 화합물(MS: m/e=363.1(M+))을 (RS)-톨루엔-4-설폰산 1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-3-일 에스터 및 3-메톡시티오페놀로부터 아세토나이트릴 대신 DMF를 용매로서 사용하여 제조하였다.
실시예 109
(S)-3-(톨루엔-4-설포닐옥시)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
CH2Cl2(150ml)중의 (S)-3-하이드록시-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(8.5g, 45.4mmol), 트라이에틸아민(9.47ml, 68.1mmol) 및 다이메틸아미노피리딘(0.55g, 4.5mmol)의 0℃ 용액에 p-톨루엔설포닐 클로라이드(9.52g, 49.9mmol)를 나누어 가하였다. 실온에서 48시간 교반한 후, 반응 혼합물을 1N HCl로 pH 1까지 산성화한 후 수성 상을 CH2Cl2로 추출하였다. 조합된 유기 상을 1N HCl 및 H2O로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 농축하였다. 잔여물을 실리카겔상에서 크로마토그래피하여(헥산-에틸아세테이트 9:1 이후 8:2 이후 1:1) (S)-3-(톨루엔-4-설포닐옥시)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(13.1g, 87%)를 옅은 황색 오일(MS: m/e=268.1(M-OtBu) 및 [α]D 20=+17.55°(c=3.33, 다이에틸에테르))로서 수득하였다.
(S)-3-하이드록시-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터는 공지된 화합물이며 하기 문헌에 기술된 바와 같이 제조되었다: U. Nagel; H.G. Nedden; Chem. Ber.; Recl.; 130; 3; 1997; 385-398
실시예 109의 일반적인 방법에 따라, 실시예 110 내지 실시예 111의 화합물을 제조하였다.
실시예 110
(RS)-톨루엔-4-설폰산 2-플루오로-4-페닐-부틸 에스터
표제 화합물(MS: m/e=322.1(M+))을 (RS)-2-플루오로-4-페닐-부탄-1-올로부터 제조하였다.
실시예 111
톨루엔-4-설폰산 2-(2-하이드록시-인단-2-일)-에틸 에스터
표제 화합물(MS: m/e=355.2(M+Na+))을 2-(2-하이드록시-에틸)-인단-2-올로부터 제조하였다.
실시예 112
(RS)-2-(2-브로모-에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-올
CH2Cl2(15ml)중의 트라이페닐포스핀(1.03g, 3.93mmol)의 0℃ 용액에 CH2Cl2중의 브롬 용액(0.192ml, 3.74mmol)을 서서히 가하였다. 실온에서 1시간 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 CH2Cl2(15ml)중의 (RS)-2-(2-하이드록시-에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-올(0.72g, 3.74mmol)의 용액으로 서서히 처리하였다. 실온에서 1.5시간 교반한 후, 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각하고, 트라이에틸아민(0.52ml, 3.74mmol)으로 서서히 처리하고, H2O 및 염수로 차례로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔여물을 실리카겔상에서 크로마토그래피하여(헥산-에틸아세테이트 9:1) (RS)-2-(2-브로모-에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-올(0.58g, 61%)을 무색 오일(MS: m/e=255.1(M+))로서 수득하였다.
실시예 113
(RS)-2-플루오로-4-페닐-부탄-1-올
건조 THF(5ml)중의 LiAlH4(0.4g, 10.6mmol)의 0℃ 용액에 건조 THF(10ml)중의 (RS)-2-플루오로-4-페닐-부티르산 메틸 에스터(1g, 5.3mmol)의 용액을 적가하였다. 0℃에서 1시간 교반한 후, 반응 혼합물을 H2O(0.4ml), 5N NaOH(0.4ml) 및 다시 H2O(1.2ml)로 차례로 급랭하였다. 생성된 고체를 여과하고 여액을 농축시켜 (RS)-2-플루오로-4-페닐-부탄-1-올(0.89g, 99%)을 무색 오일(MS: m/e=168.1(M+))로서 수득하였다.
실시예 113의 일반적인 방법에 따라, 실시예 114 내지 실시예 115의 화합물을 제조하였다.
실시예 114
2-(2-하이드록시-에틸)-인단-2-올
표제 화합물(MS: m/e=178.1(M+))을 (2-하이드록시-인단-2-일)-아세트산 메틸 에스터로부터 제조하였다.
(2-하이드록시-인단-2-일)-아세트산 메틸 에스터는 공지된 화합물이며 하기 문헌에 기술된 바와 같이 제조되었다: H.R. Veen; H. Cerfontain; Can. J. Chem.; 62; 1984; 2202-2205.
실시예 115
(RS)-2-(2-하이드록시-에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-올
표제 화합물(MS: m/e=192.3(M+))을 (RS)-(2-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스터로부터 제조하였다.
(RS)-(2-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스터는 공지된 화합물이며 하기 문헌에 기술된 바와 같이 제조되었다: H.R. Veen; H. Cerfontain; Can. J. Chem.; 62; 1984; 2202-2205.
실시예 116
(RS)-5-(1-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-3-일-설파닐)-인다졸-1-카복실산 3급-부틸 에스터
CH2Cl2(3ml)중의 (RS)-3-(1H-인다졸-5-일설파닐)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(0.2g, 0.61mmol) 및 다이메틸아미노피리딘(7.4mg, 0.06mmol)의 실온 용액에 CH2Cl2중의 다이-3급-부틸 다이카보네이트(0.13g, 0.61mmol)의 용액을 서서히 가하였다. 실온에서 30분 교반한 후, 반응 혼합물을 H2O로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔여물을 실리카겔상에서 크로마토그래피하여(헥산-에틸아세테이트 9:1 이후 8:2) (RS)-5-(1-3급-부톡시카보닐-피롤리딘-3-일설파닐)-인다졸-1-카복실산 3급-부틸 에스터(0.19g, 74%)를 황색 오일(MS: m/e=420.4(M+H+))로서 수득하였다.
실시예 117
(RS)-3-(2-옥소-3-트리틸-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-6-일-설파닐)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
탈기된 건조 톨루엔(2ml)중의 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐 클로로폼 착물(14mg, 13.5 μmol) 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센(30mg, 54.1μmol)을 실온에서 용액이 오렌지색으로 변할 때까지 교반하였다(15분). 톨루엔(0.5ml)중의 6-브로모-3-트리틸-3H-벤조옥사졸-2-온(0.2g, 0.44mmol), Cs2CO3(0.22g, 0.68mmol) 및 (RS)-3-머캅토-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(0.1g, 0.49mmol)를 차례로 가하였다. 100℃에서 4시간 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 농축하였다. 잔여물을 실리카겔상에서 크로마토그래피하여(헥산-에틸아세테이트 9:1 이후 1:1) (RS)-3-(2-옥소-3-트리틸-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-6-일-설파닐)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(0.19g, 77%)를 백색 포움(MS: m/e=596.1(M+NH4 +))으로서 수득하였다.
실시예 117의 일반적인 방법에 따라 실시예 118 내지 실시예 119의 화합물을 제조하였다.
실시예 118
(RS)-3-(1H-인다졸-5-일-설파닐)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
표제 화합물(MS: m/e=319.1(M+))을 5-요오도-1H-인다졸로부터 제조하였다.
5-요오도-1H-인다졸은 공지된 화합물이며 하기 문헌에 기술된 바와 같이 제조되었다: L.Auwers; Chem. Ber.; 55; 1922; 1172.
실시예 119
(RS)-3-(2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일-설파닐)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
표제 화합물(MS: m/e=334.4(M+))을 5-요오도-1,3-다이하이드로-인돌-2-온으로부터 제조하였다.
실시예 120
5-요오도-1,3-다이하이드로-인돌-2-온
아세트산(20ml)중의 2-인돌리논(2.66g, 20mmol)의 용액을 실온에서 N-요오도숙신이미드(5.4g, 24mmol)의 존재하에 2시간 동안 교반하였다. 이후 H2O(150ml)를 가하였다. 침전물을 여과하고, H2O로 세척하고, 건조시켰다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트(50ml)중에서 환류시키고, 0℃로 냉각하고, 여과하고, 에틸아세테이트 및 에테르로 세척하고 건조시켜 5-요오도-1,3-다이하이드로-인돌-2-온(3.62g, 70%)을 베이지색 고체(융점 190-192℃ 및 MS: m/e=259(M+))로서 수득하였다.
실시예 121
6-브로모-3-트리틸-3H-벤조옥사졸-2-온
6-브로모-3H-벤조옥사졸-2-온(0.165g, 0.77mmol)을 건조 DMF(4ml)중의 NaH(44.8mg, 1mmol, 55%)의 0℃ 현탁액에 나누어 가하였다. 실온에서 1시간 교반한 후, DMF(0.5ml)중의 트라이페닐메틸클로라이드(0.24g, 0.85mmol)의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반한 후 H2O(15ml)로 급랭하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 조합된 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 농축하여 6-브로모-3-트리틸-3H-벤조옥사졸-2-온(0.27g, 77%)을 베이지색 고체(MS: m/e=457.1(M+H+))로서 수득하였다.
6-브로모-3H-벤조옥사졸-2-온은 공지된 화합물이며 하기 문헌에 기술된 바와 같이 제조되었다: H. Gershon; D. D. Clarke; M. Gershon; Monatsh. Chem.; 1993; 124; 4; 367-379
실시예 122
(RS)-2-플루오로-4-페닐-부티르산 메틸 에스터
nBuLi(13.8ml, 22mmol, 헥산중 1.6M)을 THF(34ml)중의 다이아이소프로필아민(3.39ml, 24mmol)의 0℃ 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 후 -75℃로 냉각하고 THF(10ml)중의 메틸 4-페닐부티레이트(3.56g, 20mmol)의 용액으로 서서히 처리하였다. -75℃에서 30분 교반한 후, 트라이메틸클로로실란(5.06ml, 40mmol)을 적가하고 반응 혼합물을 실온까지 데워지도록 하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 농축하고, 잔여물을 CH2Cl2(100ml)에 녹이고, 생성된 침전물을 여과하고, 여액을 13℃로 냉각한 후 CH2Cl2(50ml)중의 N-플루오로다이벤젠설폰이미드(6.3g, 20mmol)의 용액으로 서서히 처리하였다. 실온에서 3시간 교반한 후, 반응 혼합물을 H20(2회)로 세척하였다. 수성 상을 CH2Cl2로 추출하고, 조합된 유기 상을 Na2SO4상에서 건조시키고 농축하였다. 잔여물을 실리카겔상에서 크로마토그래피하여(헥산-에틸아세테이트 99:1 이후 98:2) (RS)-2-플루오로-4-페닐-부티르산 메틸 에스터(2.47g, 63%)를 무색 오일(MS: m/e=196.1(M+))로서 수득하였다.
메틸 4-페닐부티레이트는 공지된 화합물이며 하기 문헌에 기술된 바와 같이 제조되었다: M.V. Bhatt; M. Ravindranathan; V. Somayaji; G.V. Rao; J. Org. Chem; 49; 17; 1984; 3170-3173.
실시예 123
(RS)-3-머캅토-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
MeOH(15ml)중의 (RS)-3-아세틸설파닐-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(1.4g, 5.07mmol)의 0℃ 용액에 MeOH중의 나트륨 메톡사이드(0.61g, 11.3mmol)의 현탁액을 적가하였다. 실온에서 6시간 교반한 후, 반응 혼합물을 1N HCl로 중화시키고 MeOH를 부분적으로 증발시켰다. H2O 및 에틸아세테이트를 가하였다. 수성 상을 에틸아세테이트로 추출하고, 조합된 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 (RS)-3-머캅토-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(1.2g, 100%)를 무색 오일(MS: m/e=130.1(M-OtBu))로서 수득하였다. .
실시예 124
(RS)-3-아세틸설파닐-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
THF(14ml)중의 트라이페닐포스핀(2.1g, 8mmol)의 0℃ 용액에 다이아이소프로필아조다이카복실레이트(1.55ml, 8mmol)를 적가하였다(15분). 0℃에서 30분 교반한 후, THF(7ml)중에 (RS)-3-하이드록시-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(1g, 5.34mmol) 및 티오아세트산(0.57ml, 8mmol)을 함유하는 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분, 실온에서 45분 교반하고 농축하였다. 잔여물을 실리카겔상에서 크로마토그래피하여(헥산-에틸아세테이트 9:1 이후 8:2 이후 1:1) (RS)-3-아세틸설파닐-피롤리딘-1 카복실산 3급-부틸 에스터(1.4g, 100%)를 옅은 황색의 오일(MS: m/e=246.3(M+H+))로서 수득하였다. .
(RS)-3-하이드록시-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터는 공지된 화합물이며 하기 문헌에 기술된 바와 같이 제조되었다: M. Bouygues; M. Medou; G. Quelever; J.C. Chermann; M. Camplo; J.L. Kraus; Bioorg. Med. Chem. Lett.; 8; 3; 1998; 277-280
실시예 125
(RS)-2-인단-2-일-옥시란
NaH(9.8mg, 0.2mmol) 및 트라이메틸설폭소늄요오다이드(57.8mg, 0.26mmol)를 함유하는 혼합물에 DMSO(0.44ml)를 서서히 가하였다. 실온에서 30분 교반한 후, DMSO(0.1ml)중의 인단-2-카브알데하이드(32mg, 0.22mmol)의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 교반한 후 H2O로 급랭하였다. 수성 상을 에틸아세테이트로 추출하고, 조합된 유기 상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔여물을 실리카겔상에서 크로마토그래피하여(헥산-에틸아세테이트 98:2) (RS)-2-인단-2-일-옥시란(9mg, 26 %)을 무색 오일(MS: m/e=160.0(M+))로서 수득하였다.
인단-2-카브알데하이드는 공지된 화합물이며 하기 문헌에 기술된 바와 같이 제조되었다: Kenner; J. Chem. Soc.; 105; 1914; 2694.
실시예 126
트랜스 또는 시스-5-페닐-1-옥사-스피로[2.3]헥산
실시예 127을 참조한다.
실시예 127
시스 또는 트랜스- 5-페닐-1-옥사-스피로[2.3]헥산
CH2Cl2(3ml)중의 (3-메틸렌-사이클로부틸)-벤젠(0.236g, 1.64mmol)의 용액에 차례로 메틸트라이옥소레늄(4mg, 0.016mmol), 피리딘(15㎕, 0.2mmol) 및 H2O2(0.22ml, H2O중 35%)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 7시간 교반하고, CH2Cl2로 희석하고, H2O로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 농축하였다. 잔여물을 실리카겔상에서 크로마토그래피하여(헥산-에틸아세테이트 98:2) 실시예 126의 화합물인 트랜스 또는 시스-5-페닐-1-옥사-스피로[2.3]헥산(90mg, 제 1 분류, 35%)을 무색 오일(MS: m/e=159.2(M-H+))로서 수득하고 실시예 127의 화합물인 시스 또는 트랜스-5-페닐-1-옥사-스피로[2.3]헥산(56mg, 제 2 분류, 21%)을 무색 오일(MS: m/e=159.1(M-H+))로서 수득하였다.
실시예 128
(3-메틸렌-사이클로부틸)-벤젠
THF(2.5ml)중의 메틸트라이페닐포스포늄 브로마이드(0.36g, 1mmol)의 2 내지 3℃ 현탁액에 n-BuLi(0.69ml, 1.1mmol, 헥산중 1.6M)을 적가하였다. 0℃에서 1시간 교반한 후, THF(1.5ml)중의 3-페닐-사이클로부타논(0.146g, 1mmol)의 용액을 적가하있다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 교반한 후 헥산으로 희석하였다. 이와 같이 수득된 침전물을 여과하고 여액을 농축하였다. 잔여물을 실리카겔상에서 크로마토그래피하여(헥산-에틸아세테이트 9:1) (3-메틸렌-사이클로부틸)-벤젠(57mg, 40%)을 옅은 황색의 오일(MS: m/e=144.1(M+))로서 수득하였다.
3-페닐-사이클로부타논은 공지된 화합물이며 하기 문헌에 기술된 바와 같이 제조되었다: A.A. Frimer; J. Weiss; H. E. Gottlieb; J.L. Wolk; J. Org. Chem.; 59; 4; 1994; 780-792.
실시예 129
3-벤질-사이클로부타논
아세트산(3ml)중의 (RS)-3-벤질-2,2-다이클로로사이클로부타논(0.3g, 1.3mmol)의 용액을 아연(0.86g, 13.1mmol, 분말) 존재하에 1시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 데칼라이트상에서 여과하였다. 여액을 포화 NaHCO3으로 중화시켰다. 유기 상을 H2O 및 염수로 차례로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔여물을 실리카겔상에서 크로마토그래피하여(헥산-에틸아세테이트 4:1) 3-벤질-사이클로부타논(0.16g, 76%)을 무색 오일(MS: m/e=160.2(M+))로서 수득하였다.
실시예 130
(RS)-3-벤질-2,2-다이클로로사이클로부타논
알릴벤젠(1.84g, 15.6mmol), 아연-구리 커플(5.1g, 78mmol) 및 다이에틸에테르(60ml)를 함유하는 실온 혼합물에 다이에틸에테르(20ml)중의 트라이클로로아세틸클로라이드(2.96ml, 26.5mmol) 및 인 옥시클로라이드(2.46ml, 26.5mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 여과하고 여액을 부분적으로 농축하였다. 잔여물을 포화 NaHCO3으로 중화시켰다. 수성 상을 다이에틸에테르로 추출하였다. 조합된 유기 상을 H2O 및 염수로 차례로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔여물을 실리카겔상에서 크로마토그래피하여(헥산) (RS)-3-벤질-2,2-다이클로로사이클로부타논(0.71g, 20%)을 황색 오일(MS: m/e=228.1(M-H+))로서 수득하였다.
실시예 131
톨루엔-4-설폰산 4-페닐-부트-3-이닐 에스터
톨루엔(10ml)중에 3-부틴-1-올 4-메틸벤젠설포네이트(0.45g, 2mmol), 요오도벤젠(0.45g, 2.2mmol), CuI(0.038g, 0.2mmol), 트라이에틸아민(1.01g, 10mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0.12g, 0.1mmol)을 함유하는 혼합물을 실온에서 30분 교반하고, 65℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸아세테이트(10ml)로 희석하고, H2O(10ml)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔여물을 실리카겔상에서 크로마토그래피하여(헥산-에틸아세테이트 9:1 이후 4:1) 톨루엔-4-설폰산 4-페닐-부트-3-이닐 에스터(0.35g, 58%)를 갈색 오일(MS: m/e=300(M+))로서 수득하였다.
3-부틴-1-올 4-메틸벤젠설포네이트는 공지된 화합물이며 하기 문헌에 기술된 바와 같이 제조되었다: E. Bonfand; W.B. Motherwell; A.M.K. Pennell; M.K. Uddin; F. Ujjainwalla; Heterocycles; 46; 1997; 523-534.
실시예 132
(2RS,3R)-2-플루오로-1-[3-(4-하이드록시-페닐설파닐)-피롤리딘-1-일]-4-페닐-부탄-1-온
(RS)-2-플루오로-4-페닐-부티르산(0.66g, 3.63mmol)을 DMF(5ml)중에 용해시키고 카보닐다이이미다졸(0.64g, 3.8mmol)을 나누어 가하였다. CO2의 발생이 멈춘 후, 반응 혼합물을 20분 동안 55℃까지 데운 다음 실온으로 냉각하였다. DMF(5ml)중의 트라이에틸아민(0.46ml, 3.3mmol) 및 (3R)-4-(피롤리딘-3-일설파닐)-페놀 트라이플루오로아세트산(1.02g, 3.3mmol)의 혼합물을 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공중에서 제거하고 잔여물을 H2O(30ml)에 용해시켰다. 혼합물을 에틸아세테이트(3×20ml)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 진공중에서 제거하였다. 잔여물을 실리카겔상에서 크로마토그래피하여(CH2Cl2-MeOH, 99:1) (2RS,3R)-2-플루오로-1-[3-(4-하이드록시-페닐설파닐)-피롤리딘-1-일]-4-페닐-부탄-1-온(1.12g, 95%)을 밝은 황색 오일(MS: m/e=359.1(M+))로서 수득하였다.
(3R)-4-(피롤리딘-3-일-설파닐)-페놀 트라이플루오로아세트산의 제조는 실시예 90에 기술되어 있다.
실시예 132의 일반적인 방법에 따라 실시예 133의 화합물을 제조하였다.
실시예 133
(2RS,3S)-2-플루오로-1-[3-(4-하이드록시-페닐설파닐)-피롤리딘-1-일]-4-페닐-부탄-1-온
표제 화합물(MS: m/e=360.2(M+H+))을 (RS)-2-플루오로-4-페닐-부티르산 및(3S)-4-(피롤리딘-3-일-설파닐)-페놀 하이드로브로마이드로부터 제조하였다.
실시예 134
(3S)-4-[1-(2,2-다이플루오로-4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-일설파닐]-페놀
건조 CH2Cl2(4ml)중의 옥살릴클로라이드(0.21ml, 2.42mmol)의 -60℃ 용액에 CH2Cl2(2ml)중의 DMSO(0.34ml, 4.84mmol)의 용액을 가하였다. 5분 교반한 후, CH2Cl2중의 2,2-다이플루오로-4-페닐-부탄-1-올(0.41g, 2.2mmol)의 용액을 -60℃에서 적가하였다. 15분 교반한 후, 트라이에틸아민(1.54ml, 11mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온까지 데우고 H2O(10ml)를 가하였다. 수성 상을 CH2Cl2(3×20ml)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 진공중에서 제거하였다. 잔여물을 1,2-다이클로로에탄(15ml)중에 용해시키고 1,2-다이클로로에탄(45ml)중의 (3S)-4-(피롤리딘-3-일설파닐)-페놀 하이드로브로마이드(0.68g, 2.2mmol), 트라이에틸아민(0.31ml, 2.2mmol) 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.74g, 3.30mmol)의 현탁액에 가하였다. 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반하고 실온에서 밤새 교반하였다. H2O(30ml)를 가하였다. 수성 상을 CH2Cl2(3×20ml)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 진공중에서 제거하였다. 잔여물을 실리카겔상에서 크로마토그래피하여(헥산-에틸아세테이트 99:1에서 90:10로) (3S)-4-[1-(2,2-다이플루오로-4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-일설파닐]-페놀(0.55g, 70%)을 밝은 황색 오일(MS: m/e=364.2(M+H+))로서 수득하였다.
실시예 134의 일반적인 방법에 따라, 실시예 135의 화합물을 제조하였다.
실시예 135
(3R)-4-[1-(2,2-다이플루오로-4-페닐)-피롤리딘-3-일설파닐]-페놀
표제 화합물(MS: m/e=364.2(M+H+))을 2,2-다이플루오로-4-페닐-부탄-1-올 및(3R)-4-(피롤리딘-3-일설파닐)-페놀 트라이플루오로아세트산으로부터 제조하였다.
실시예 136
(RS)-2-플루오로-4-페닐-부티르산
(RS)-2-플루오로-4-페닐-부티르산 메틸 에스터(0.39g, 2mmol)을 EtOH(5ml)중의 KOH(0.56g, 10mmol)용액에 가하였다. 실온에서 1시간 교반한 후, 반응 혼합물을 농축하고, H2O(5ml)로 희석하고, 2N HCl로 pH 1까지 산성화시키고 CH2Cl2(3회)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 (RS)-2-플루오로-4-페닐-부티르산(0.343g, 92%)을 무색 오일(MS: m/e=182.1(M+))로서 수득하였다.
(RS)-2-플루오로-4-페닐-부티르산 메틸 에스터의 제조는 실시예 122에 기술되어 있다.
실시예 137
2,2-다이플루오로-4-페닐-부탄-1-올
2,2-다이플루오로-4-페닐-부티르산 에틸 에스터(0.23g, 1mmol)를 EtOH(4ml)중에 용해시키고 NaBH4(39.4mg, 1mmol)로 처리하였다. 실온에서 30분 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 1N HCl(2ml)로 pH 1까지 산성화시키고, H2O(10ml)로 희석하였다. 수성 상을 에테르(3회)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 진공중에서 제거하였다. 잔여물을 실리카겔상에서 크로마토그래피하여(헥산-에틸아세테이트 99:1) 2,2-다이플루오로-4-페닐-부탄-1-올(0.11g, 58%)을 밝은 황색 오일(MS: m/e=186.1(M+))로서 수득하였다. .
실시예 138
2,2-다이플루오로-4-페닐-부티르산 에틸 에스터
에틸 2-옥소-4-페닐부티레이트(1g, 4.7mmol)를 (다이에틸아미노)설퍼 트라이플루오라이드(1.3ml, 9.4mmol)로 처리하였다. 실온에서 2시간 교반한 후, 반응 혼합물을 H2O-얼음에 부었다. 수성 상을 CH2Cl2(2회)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 H2O로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 진공중에서 제거하였다. 잔여물을 증류하여 2,2-다이플루오로-4-페닐-부티르산 에틸 에스터(1.0g, 94%)를 황색 오일로서(MS: m/e=228.1(M+), 비점: 90℃, 0.2 mbar) 수득하였다.
에틸 2-옥소-4-페닐부티레이트는 상업적으로 입수가능한 화합물이다.
실시예 A
정제 제제화(습윤 과립)
항목 성분 mg/정제
1 화학식 1의 화합물 5 25 100 500
2 락토즈 무수물 DTG 125 105 30 150
3 Sta-Rx 1500 6 6 6 30
4 미세결정성 셀룰로스 30 30 30 150
5 마그네슘 스테아레이트 1 1 1 1
총합 167 167 167 831
제조 절차
1. 항목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고 정제된 물로 과립화한다.
2. 과립을 50℃에서 건조시킨다.
3. 과립을 적당한 밀링 장비에 통과시킨다.
4. 항목 5를 가하고 3분 동안 혼합하고, 적당한 프레스에서 압축한다.
실시예 B
캡슐 제제화
항목 성분 mg/정제
1 화학식 1의 화합물 5 25 100 500
2 수화 락토즈 159 123 148 ---
3 옥수수 전분 25 35 40 70
4 활석 10 15 10 25
5 마그네슘 스테아레이트 1 2 2 5
총합 200 200 300 600
제조 절차
1. 항목 1, 2 및 3을 적당한 혼합기에서 30분 동안 혼합한다.
2. 항목 4 및 5를 가하고 3분 동안 혼합한다.
3. 적당한 캡슐에 충전한다.
4. 항목 5를 가하고 3분 동안 혼합하고, 적당한 프레스에서 압축한다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 첨가염:
    화학식 I
    상기 식에서,
    Ar1은 하이드록시, C1-C7 알킬, 할로겐, 아미노, 니트로, 벤질옥시 또는 C1-C7 알콕시-C1-C7 알콕시로 치환된 피리딜 또는 페닐이거나, 또는 화학식 의 기[여기서, Z1은 N 또는 O로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로환식 고리이고; R1은 수소, 하이드록시 또는 옥소기이다]이고;
    Ar2는 하이드록시, C1-C7 알킬, 할로겐, 아미노, 니트로, 벤질옥시 또는 C1-C7 알콕시-C1-C7 알콕시로 임의로 치환된 피리딜 또는 페닐이거나, 또는 화학식 의 기[여기서, Z2는 N 또는 O로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5원 또는 6원 고리이다]이고;
    Q는 -S-, -S(O)- 또는 -S(0)2-이고;
    X는 결합, -CH(OH)- 또는 -(CH2)n-이고;
    A는 결합 또는 -(CHR)m-이고, 여기서 R은 m이 2 또는 3인 경우 서로 독립적으로 수소, 할로겐 또는 하이드록시이고;
    Y는 -(CR2)m-, -0-, -C=C-, -C≡C-, 피페리딘-1-일, 피롤리딘-1-일 또는 C4-C6-사이클로알킬이되, 상기 고리는 하이드록시에 의해 임의로 치환되고;
    B는 결합, -O- 또는 -(CHR)m이고;
    n은 1 또는 2이고;
    m은 1, 2 또는 3이되;
    A 및 B가 동시에 결합이고 Y가 -CHR-인 화합물은 제외된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    Ar1이 하이드록시로 치환된 페닐이고, Q가 -S-이고, Ar2가 페닐이고, X가 -CH2 -인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    (S)-4-[1-(4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-일-설파닐]-페놀,
    (RS)-4-[1-(4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-일-설파닐]-페놀,
    (R)-4-[1-(4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-일-설파닐]-페놀,
    (2R,3S) 또는 (2S,3S)-4-[1-(2-하이드록시-4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-일-설파닐]-페놀,
    (2S,3S) 또는 (2R,3S)-4-[1-(2-하이드록시-4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-일-설파닐]-페놀,
    (RS)-4-[1-(3-페닐-프로필)-피롤리딘-3-일-설파닐]-페놀,
    (3RS,3RS) 및 (3RS,3SR)-4-[1-(3-하이드록시-4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-일-설파닐]-페놀,
    (2S,3R) 또는 (2R,3R)-4-[1-(2-하이드록시-4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-일-설파닐]-페놀,
    (2RS,3S)-4-[1-(2-플루오로-4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-일-설파닐]-페놀, 또는
    (2RS,3R)-4-[1-(2-플루오로-4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-일-설파닐]-페놀인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    Ar1이 하이드록시로 치환된 페닐이고, Q가 -S(0)-이고, Ar2가 페닐이고, X가 -CH2 인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    (3RS, S-옥사이드 RS) 및 (3RS, S-옥사이드 SR)-4-[1-(4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-설피닐]-페놀,
    (2R,3R, S-옥사이드 R)-4-[1-(2-플루오로-4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-설피닐]-페놀,
    (2S,3S, S-옥사이드 R)-4-[1-(2-플루오로-4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-설피닐]-페놀,
    (2R,3S, S-옥사이드 R)-4-[1-(2-플루오로-4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-설피닐]-페놀, 또는
    (3S, S-옥사이드 S) 또는 (3S, S-옥사이드 R)-4-[1-(2,2-다이플루오로-4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-설피닐]-페놀인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    Ar1이 하이드록시로 치환된 페닐이고, Q가 -S(O)2-이고, Ar2가 메틸로 임의로 치환된 인다닐 또는 페닐이고, X가 -CH2- 또는 -CH(OH)-인 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    (S)-4-[1-(4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-설포닐]-페놀,
    (RS)-4-[1-(4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-설포닐]-페놀,
    (2R,3S) 및 (2S,3S)-4-[1-(2-플루오로-4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-설포닐]-페놀,
    (3RS, 시스) 및 (3RS, 트랜스)-4-[1-(3-벤질-사이클로부틸)-피롤리딘-3-설포닐]-페놀,
    (3RS, 시스)-4-[1-(4-페닐-사이클로헥실)-피롤리딘-3-설포닐]-페놀,
    (3RS,4RS)-4-(4-하이드록시-벤젠설포닐)-1-(4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-올,
    (RS)-4-[1-(4-m-톨릴-부틸)-피롤리딘-3-설포닐]-페놀,
    (RS)-4-[1-(3-페닐-프로필)-피롤리딘-3-설포닐]-페놀,
    (R)-4-[1-(4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-설포닐]-페놀,
    (RS)-4-[1-(1-페닐-피페리딘-4-일)-피롤리딘-3-설포닐]-페놀, 또는
    (2R,3S) 또는 (2S,3S)-4-[1-(2-하이드록시-4-페닐-부틸)-피롤리딘-3-설포닐]-페놀인 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 불활성 담체를 함유하는, 발작으로 인한 급성 신경퇴화, 두뇌 외상으로 인한 급성 신경퇴화, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, ALS(근위축성 측색 경화증), 박테리아성 경화증과 연관된 신경퇴화, 박테리아 또는 바이러스 감염과 연관된 신경퇴화, 및 만성 또는 급성 통증으로 구성된 군으로부터 선택된 NMDA 수용체 아류형 특정 차단제에 대한 치료적 징후를 기본으로 하는 질병 치료용 약제.
  9. 삭제
  10. a) 하기 화학식 II의 2급 아민을 하기 화학식 III의 알데하이드 또는 케톤과 반응시켜 하기 화학식 I-1의 화합물을 제조하거나:
    화학식 II
    화학식 III
    화학식 I-1
    [상기 식에서, Ar1, Ar2, Q, X, Y, R 및 B는 제 1 항에서 정의된 의미를 갖는다], 또는
    b) 하기 화학식 I-2의 화합물을 산화시켜 하기 화학식 I-3의 화합물 또는 하기 화학식 I-4의 화합물을 제조하거나:
    화학식 I-2
    화학식 I-3
    화학식 I-4
    [상기 식에서, Ar1, Ar2, X, A, Y 및 B는 제 1 항에서 정의된 의미를 갖는다], 또는
    c) 하기 화학식 II의 2급 아민을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하거나:
    화학식 II
    화학식 IV
    화학식 I
    [상기 식에서, L은 Cl, Br 또는 p-톨루엔설포네이트와 같은 이탈기이고, Ar1, Ar2, Q, X, A, Y 및 B는 제 1 항에서 정의된 의미를 갖는다], 또는
    d) 하기 화학식 II의 2급 아민을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-5의 화합물을 수득하거나:
    화학식 II
    화학식 V
    화학식 I-5
    [상기 식에서, Ar1, Ar2, Q, X, Y 및 B는 제 1 항에서 정의된 의미를 갖는다], 또는
    e) 하기 화학식 II의 2급 아민을 하기 화학식 VI의 알데하이드 및 하기 화학식 VII의 알킨과 반응시켜 하기 화학식 I-6의 화합물을 수득하거나:
    화학식 II
    화학식 VI
    화학식 VII
    화학식 I-6
    [상기 식에서, Ar1, Ar2, Q, X, R 및 B는 제 1 항에서 정의된 의미를 갖는다], 또는
    f) 하기 화학식 VIII의 화합물을 화학식 Ar2hal의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-7 또는 I-8의 화합물을 수득하거나:
    화학식 VIII
    화학식 I-7
    화학식 I-8
    [상기 식에서, Ar1, Ar2, Q, X 및 A는 제 1 항에서 정의된 의미를 갖는다], 또는
    g) 하기 화학식 X 또는 XI 화합물의 O-보호기를 제거하여 하기 화학식 I-9 또는 I-10의 화합물을 수득하거나:
    화학식 X
    화학식 XI
    화학식 I-9
    화학식 I-10
    [상기 식에서, Ar1, Ar2, Q, X, A, Y 및 B는 제 1 항에서 정의된 의미를 가지고, P는 벤질 또는 메톡시메틸기와 같은 O-보호기이다], 또는
    h) 하기 화학식 XII의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 I-11의 화합물을 수득하거나:
    화학식 XII
    화학식 I-11
    [상기 식에서, Ar1, Ar2, Q, X 및 B는 제 1 항에서 정의된 의미를 갖는다], 또는
    i) 하기 화학식 XIV-2 또는 XIV-1의 화합물을 하기 화합물 XV의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-13 또는 I-12의 화합물을 수득하는 단계:
    화학식 XIV-2
    화학식 XIV-1
    화학식 XV
    화학식 I-13
    화학식 I-12
    [상기 식에서, Ar1, Ar2, Q, X, A 및 B는 제 1 항에서 정의된 의미를 갖는다]; 및
    필요에 따라 상기 정의 내에서 하나 이상의 치환체를 개질시키거나 수득된 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 제 1 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조방법.
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
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