CN105849096A

CN105849096A - 具有抗疼痛的多重模式活性的哌啶衍生物

Info

Publication number: CN105849096A
Application number: CN201480070057.7A
Authority: CN
Inventors: 科多韦斯费利克斯·奎瓦斯; 费利克斯·奎瓦斯科多韦斯; 卡门·阿尔曼萨-罗萨莱斯; 洛佩斯莫妮卡·加西亚; 莫妮卡·加西亚洛佩斯
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2013-12-20
Filing date: 2014-12-19
Publication date: 2016-08-10
Anticipated expiration: 2034-12-19
Also published as: MX2016006604A; EP3083601A1; CN105849096B; US9981942B2; US20170001978A1; WO2015091939A1; EP3083601B1; CA2931051A1; JP2017502010A

Abstract

本发明涉及针对西格玛(σ)受体及μ‑阿片样物质受体两者的具有双重药理学活性的化合物，且更具体地，涉及具有这种药理学活性的哌啶化合物，涉及制备这类化合物的方法，涉及包含它们的药物组合物，且涉及它们在治疗中，具体地用于治疗疼痛中的用途。

Description

具有抗疼痛的多重模式活性的哌啶衍生物

技术领域

本发明涉及对西格玛(σ)受体和μ-阿片样物质受体(μ-opiod receptor)(MOR或μ-阿片样物质)具有双重药理学活性的化合物，且更具体地，涉及具有这种药理学活性的哌啶化合物，涉及制备这类化合物的方法，涉及包含它们的药物组合物，且涉及它们在治疗中的用途，具体地用于治疗疼痛。

背景技术

适当管理疼痛构成重要挑战，因为当前可用的治疗在多数情况下仅提供适度改良，使得许多患者未得缓解[Turk DC,Wilson HD,Cahana A.Treatment of chronic non-cancer pain.Lancet 377,2226-2235(2011)]。疼痛影响估计发生率为约20％的大部分群体且其发病率，尤其在慢性疼痛的情况下，由于群体老化而日渐增加。另外，疼痛明显与合并症(comorbidity)诸如抑郁、焦虑及失眠相关，其导致重要生产力损失及社会经济负担[Goldberg DS,McGee SJ.Pain as a global public health priority.BMC PublicHealth.11,770(2011)]。现有疼痛疗法包括非类固醇消炎药(NSAID)、阿片样物质促效剂、钙离子通道阻断剂及抗抑郁剂，但它们在安全率方面远非最优选地。它们全部展示有限功效和妨碍它们的用途，尤其在慢性情况中，的一定范围的副作用(secondary effect)。

如之前所提及，存在很少可用于疼痛治疗的治疗类别，且阿片样物质为当中最有效的，尤其当针对严重疼痛状态时。其通过三种不同类型的阿片样物质受体(μ、κ及γ)起作用，它们是跨膜G蛋白质偶合受体(GPCR)。主要止痛作用仍然归因于μ-阿片样物质受体(MOR)的活化。然而，MOR促效剂的普通给予是受限的，这是由于它们严重的副作用，诸如便秘、呼吸抑制、耐受性、呕吐及身体依赖性[Meldrum,M.L.(编).Opioids and Pain Relief:A Historical Perspective.Progress in Pain Research and Management,第25卷.IASPPress,Seattle,2003]。另外，MOR促效剂用于慢性疼痛治疗并非最优选地，如由吗啡抗慢性疼痛病状的有效性降低所指示。与其抗急性疼痛的高效力相比，对于神经病性或发炎性病因的慢性疼痛病状，这尤其得到证实。慢性疼痛可导致MOR下调的发现可为吗啡在长期治疗情况中相对缺乏功效提供分子基础[Dickenson,A.H.,Suzuki,R.Opioids in neuropathicpain:Clues from animal studies.Eur J Pain 9,113-6(2005)]。此外，延长吗啡治疗可导致对其止痛作用的耐受性，最可能归因于治疗诱导的MOR下调、内化及其它调节机制。因此，长期治疗可导致剂量实质性增加，以便维持临床上令人满意的疼痛缓解，但MOR促效剂的窄治疗窗最终导致不可接受的副作用及不良患者顺应性。

σ-1(σ₁)受体在35年前被发现且首先分配至阿片样物质家族的新亚型，但随后且基于SKF-10,047的对映异构体的研究，确立其独立的性质。σ₁受体与止痛的首先联系是由Chien及Pasternak确立[Chien CC,Pasternak GW.Sigma antagonists potentiateopioid analgesia in rats.Neurosci.Lett.190,137-9(1995)]，其将σ₁受体描述为内源性抗阿片样物质系统，基于σ₁受体促效剂抵消阿片样物质受体介导的止痛，而诸如氟哌啶醇的σ₁受体拮抗剂使其增效的发现。

许多额外临床前证据已指出σ₁受体在疼痛治疗中的明确作用[Zamanillo D,Romero L,Merlos M,Vela JM.Sigma 1receptor:A new therapeutic target forpain.Eur.J.Pharmacol,716,78-93(2013)]。不展示明显表型且感知正常感官刺激的σ₁受体基因剔除小鼠的出现为此尝试的关键里程碑。在生理条件中，发现σ₁受体基因剔除小鼠对机械及热刺激的反应无法与野生型小鼠区分，但当开始过敏时，σ₁受体基因剔除小鼠展示具有比野生型小鼠高得多的对出现疼痛行为的耐受性。因此，在σ₁受体基因剔除小鼠中，辣椒碱不诱导机械过敏，两个阶段的福尔马林诱导的疼痛减少，且冷过敏及机械过敏在部分坐骨神经结扎后或在用太平洋紫杉醇(paclitaxel)治疗后急剧衰减，其为神经痛的模型。许多这种作用通过使用σ₁受体拮抗剂来确认且导致一种化合物S1RA进展至用于不同疼痛状态治疗的临床试验中。化合物S1RA实质性减少神经痛及神经损伤后的快感缺乏状态(anhedonic state)(即神经痛病状)且如操作性自我投药模式中所证明，神经受损的小鼠而非假手术小鼠习得操作性响应以便获得该化合物(大概使得疼痛缓解)，表明σ₁受体拮抗缓解神经痛且亦解决与疼痛状态相关的一些合并病(即快感缺乏，抑郁症之核心症状)。

疼痛实际上为多重模式(multimodal)，因为在几乎全部疼痛状态中，涉及若干介质(mediator)、信号传导路径及分子机制。因此，单模式疗法无法提供完全疼痛缓解。目前，组合现有疗法为常见临床实践且许多努力针对评定可用药物在临床研究中的最优选地组合[Mao J,Gold MS,Backonja M.Combination drug therapy for chronic pain:a callfor more clinical studies.J.Pain 12,157-166(2011)]。因此，对解决这种未满足的医学需要的创新治疗剂存在迫切需要。

如先前所提及，阿片样物质为当中最有效的止痛剂，但其亦造成多种不良作用严重限制其使用。

因此，仍需要发现在疼痛治疗中具有替代或改良药理学活性、两者均有效且展示所需选择性、及具有良好“可用药性”特性(即与给予、分布、代谢及排泄相关的良好医药特性)的化合物。

因此，技术问题可由此规划为寻找在疼痛治疗中具有替代或改良药理学活性的化合物。

鉴于目前可用疗法及临床实践的现有结果，本发明通过组合成以配体形式结合至疼痛治疗相关的两种不同受体的单一化合物来提供解决方案。这主要通过提供结合至μ-阿片样物质受体及σ₁受体两者的本发明化合物来实现。

发明内容

在本发明中，鉴别对σ受体及μ-阿片样物质受体两者具有双重药理学活性的结构上独特的哌啶衍生物家族，从而通过提供此类双重化合物解决上文鉴别替代或改良疼痛治疗的问题。

在一个方面中，本发明涉及具有结合至σ₁受体及μ-阿片样物质受体的双重活性的化合物用于疼痛治疗。

由于本发明旨在提供充当σ₁受体及μ-阿片样物质受体的双重配体的化合物或化学上相关的系列化合物，若该化合物对两种受体μ-阿片样物质受体及σ₁受体具有以K_i<100nm表示的结合，则其为非常优选的实施方式。

在一个主要方面中，本发明涉及通式(I)的化合物，

其中R¹、R²、R⁵、V¹、V²、V³、W、X、Y、Z和m如以下具体实施方式中所定义。

具体实施方式

本发明涉及鉴别对σ受体及μ-阿片样物质受体两者具有双重药理学活性的结构上独特的哌啶衍生物家族，从而通过提供这类双重化合物解决上文鉴别替代或改良疼痛治疗的问题。

申请人已意外发现本发明所基于的问题可通过使用多重模式平衡止痛方法，在单一药物中组合两种不同协同活性(即双功能且结合至MOR及σ₁受体的双重配体)，从而通过σ₁活化在未增加不合需要的副作用的情况下增强阿片样物质止痛来解决。这支持双重MOR/σ₁受体化合物的治疗价值，由此σ₁受体结合组分充当MOR结合组分的内源性佐剂。

这种解决方案提供以下优势：两种机制彼此互补以便使用基于止痛增效所需的较低且更好的耐受剂量治疗疼痛及慢性疼痛，但避免μ-阿片样物质受体促效剂之不良事件。

结合至μ-阿片样物质受体及σ₁受体两者的双重化合物对比现有阿片样物质疗法通过达成突出的止痛作用(涉及仅阿片样物质组分的效力增强)及副作用减少(与仅阿片样物质组分相比安全边际增加)而展示极有价值的治疗潜能。

有利的是，根据本发明的双重化合物另外展示一或多种以下功能：σ₁受体拮抗作用及MOR促效作用。然而，必须注意“拮抗作用”及“促效作用”两种功能在其效应方面还细分成如同部分促效作用或反向促效作用的子功能。因此，双重化合物的功能应视为在相对宽广的带宽内。

指定受体中的一种的拮抗剂阻断或抑制促效剂介导的反应。已知子功能为中性拮抗剂或反向促效剂。

指定受体中的一种的促效剂使受体活性增加超过其基础水平。已知子功能为完整促效剂或部分促效剂。

另外，两种机制彼此互补，因为MOR促效剂仅最低限度地有效治疗神经痛，而σ₁受体拮抗剂在临床前神经痛模型中展示突出效应。因此，σ₁受体组分在阿片样物质抗性疼痛中增加独特止痛作用。最后，双重方法在慢性疼痛治疗中具有优于MOR促效剂的明显优势，因为基于止痛增效将需要较低且更好的耐受剂量，但不具有MOR促效剂的不良事件。

使用所设计的多重配体的另一优势为与混合物或多组分药物相比，药物-药物相互作用风险较低，因此涉及在患者当中较简单的药代动力学及较小变异性。另外，该方法可通过针对较复杂的病因学而相对于单机制药物改良患者顺应性及加宽治疗应用。其还视为使用“一药一靶”方法获得d改良R&D输出的方式，该方法已在最近几年存在争议[Bornot A,Bauer U,Brown A,Firth M,Hellawell C,Engkvist O.Systematic Exploration ofDual-Acting Modulators from a Combined Medicinal Chemistry and BiologyPerspective.J.Med.Chem,56,1197-1210(2013)]。

在一特定方面中，本发明涉及通式(I)的化合物：

其中

m为1或2；

V¹、V²及V³中的一种是选自氮或碳，而另外两种为碳；

R¹为羟基、-NR⁶R⁷、-NR⁶S(O)₂R⁷、-NR⁶COR⁷、-NR⁶CONR⁷R⁸、-SR⁶、-S(O)₂R⁶、-S(O)₂NR⁶R⁷、-CONR⁶R⁷、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基；

R²是氢、卤素、-NR⁶R⁷、-SR⁶、-OR⁶、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基；

或

R¹和R²结合至环中邻近原子且与这些原子一起形成饱和或不饱和、取代或未取代的环，稠合至式I核心结构的环其能够与其他未取代或取代的环系统缩合；

R⁵是氢、卤素、羟基、取代或未取代的O-烷基、取代或未取代的烷基；

R⁶、R⁷和R⁸彼此独立且选自由氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基形成的组，或R⁶、R⁷或R⁸与其相应连接的碳或氮原子一起能够形成4至7元环烷环或杂环；

且其中W、X、Y和Z是选自碳、氮或氧，而W-X-Y-Z与连接至核心支架的桥连C原子一起形成5元杂环，其在W、X、Y或Z中的一种上被取代；或其中这种所述5元杂环(另外地未取代)在W和X处稠合至另一环系统。

其中

n为0或1；

R³为取代或未取代的烷基、CONR⁶R⁷、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基；

R⁴是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基；

可选地为立体异构体(优选地对映异构体或非对映异构体)中的一种、外消旋体的形式或为任何混合比率的至少两种立体异构体(优选地对映异构体和/或非对映异构体)的混合物、或其相应的盐、或可选地其相应的溶剂化物的形式。

在另一具体实例中，根据本发明(尤其根据通式(I))的化合物可选地为立体异构体(优选地对映异构体或非对映异构体)中的一种、外消旋体的形式或为任何混合比率的至少两种立体异构体(优选地对映异构体和/或非对映异构体)的混合物、或其相应的盐或其相应的溶剂化物的形式。

在另一具体实例中，根据本发明(尤其根据通式(I))的化合物可选地为立体异构体(优选地对映异构体或非对映异构体)中的一种、外消旋体的形式或为任何混合比率的至少两种立体异构体(优选地对映异构体和/或非对映异构体)的混合物、或其相应的盐的形式。

在另一具体实例中，根据本发明(尤其根据通式(I))的化合物可选地为立体异构体(优选地对映异构体或非对映异构体)中的一种、外消旋体的形式或为任何混合比率的至少两种立体异构体(优选地对映异构体和/或非对映异构体)的混合物形式。

在一个具体实例中，使用以下限制条件中的一种或多种：

-限制条件为若V¹、V²和V³为碳且W、X、Y或Z中的一种为其中n为0，则R¹不能够是在间位的-NHC(O)-烷基；

和/或

-限制条件为若V¹、V²和V³为碳且W或Y为其中n为0，则R¹不能够是在间位的-NHC(O)-烷基；

和/或

-限制条件为若V¹为氮而V²和V³为碳且X或Y为其中n＝0且R³为烷基，则R¹不能够是在间位的-NR⁶R⁷；

和/或

-限制条件为若V¹为氮而V²和V³为碳且X或Y为其中n＝0且R³为烷基，则R²不能够是在间位的-CH₃；

和/或

-限制条件为若V¹为氮而V²和V³为碳且X或Y为其中n＝0且R³为烷基，则R¹和R²不能够是在间位的-NR⁶R⁷；

-限制条件为若V¹为氮而V²和V³为碳且X或Y为其中n＝0且R³为烷基，则R¹和R²都不能是在间位的-NR⁶R⁷且R²不能够是在间位的-CH₃；

和/或

-限制条件为若V¹为氮而V²和V³为碳且X或Y为其中n＝0且R³为烷基，则R¹不能够是在间位的-NR⁶R⁷R²且R²不能够是在间位的-CH₃；

和/或

-限制条件为若V¹为氮而V²和V³为碳且W或Z为其中n＝0且R³为烷基，则R²不能够是在间位的-NR⁶R⁷

和/或

限制条件为若n为0，R³不能够是烷基；

和/或

限制条件为若n为0，R³不能够是甲基；

和/或

限制条件为该化合物不能够是2-吡啶胺、N-(5-乙基-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-[1-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-4-哌啶基]-；

和/或

限制条件为该化合物不能够是2-吡啶胺、6-[1-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基]-4-哌啶基]-N-(5-甲基-3-异噁唑基)-；

和/或

限制条件为该化合物不能够是3-吡啶甲酰胺、2-胺基-N-[(3-甲氧苯基)甲基]-6-[1-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-4-哌啶基]-；

和/或

限制条件为该化合物不能够是4-吡啶酚、2-甲基-6-[1-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-4-哌啶基]-；

和/或

限制条件为该化合物不能够是2-吡啶胺、N,N-二甲基-6-[1-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-4-哌啶基]-；

和/或

限制条件为该化合物不能够是甲酮、[2-胺基-6-[1-[[3-(1,1-二甲基乙基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]-3-吡啶基]-1-吡咯烷基-；

和/或

限制条件为该化合物不能够是丙酰胺、2-甲基-N-[3-[1-[[3-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]苯基]-

和/或

限制条件为该化合物不能够是丙酰胺、N-[3-[1-[[3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]苯基]-2-甲基；

和/或

限制条件为该化合物不能够是丙酰胺、2-甲基-N-[3-[1-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-哌啶基]苯基]；

和/或

限制条件为该化合物不能够是丙酰胺、2-甲基-N-[3-[1-[[3-(2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]苯基]。

当不同基团R¹至R⁸同时存在于本发明的不同化学式时，其可为相同或不同的。

在本发明的上下文中，烷基理解为意指饱和、直链或支链烃，其可未取代或取代一次或若干次。其涵盖例如-CH₃及-CH₂-CH₃。在这些基团中，C_1-2烷基表示C1或C2烷基，C_1-3烷基表示C1、C2或C3烷基，C_1-4烷基表示C1、C2、C3或C4烷基，C_1-5烷基表示C1、C2、C3、C4或C5烷基，C_1-6烷基表示C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基，C_1-7烷基表示C1、C2、C3、C4、C5、C6或C7烷基，C_1-8烷基表示C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7或C8烷基，C_1-10烷基表示C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9或C10烷基且C_1-18烷基表示C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17或C18烷基。烷基优选地是甲基、乙基、丙基、甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基，如果取代的话，还有CHF₂、CF₃或CH₂OH等。在本发明上下文中，烷基优选理解为C_1-8烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基；优选地C_1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；更优选地是C_1-4烷基，如甲基、乙基、丙基或丁基。

烯基理解为意指不饱和、直链或支链烃，其可未取代或取代一次或若干次。其涵盖如例如-CH＝CH-CH₃的基团。烯基优选地是乙烯基(vinyl，ethenyl)、烯丙基(2-丙烯基)。在本发明的上下文中，烯基优选地是C_2-10烯基或C_2-8烯基，如乙烯、丙烯、丁烯、戊烯、己烯、庚烯或辛烯；或为C_1-6烯基，如乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；或为C_1-4烯基，如乙烯、丙烯或丁烯。

炔基理解为意指不饱和、直链或支链烃，其可未取代或取代一次或若干次。其涵盖如例如-C≡C-CH₃(1-丙炔基)的基团。在本发明的上下文中，炔基优选地是C_2-10炔基或C_2-8炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔、己炔、庚炔或辛炔；或为C_2-6炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；或为C_2-4炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔。

在本发明的上下文中，环烷基理解为意指饱和及不饱和(但并非芳族)环烃(环中无杂原子)，其可未取代或取代一次或若干次。此外，C_3-4环烷基表示C3或C4环烷基，C_3-5环烷基表示C3、C4或C5环烷基，C_3-6环烷基表示C3、C4、C5或C6环烷基，C_3-7环烷基表示C3、C4、C5、C6或C7环烷基，C_3-8环烷基表示C3、C4、C5、C6、C7或C8环烷基，C_4-5环烷基表示C4或C5环烷基，C_4-6环烷基表示C4、C5或C6环烷基，C_4-7环烷基表示C4、C5、C6或C7环烷基，C_5-6环烷基表示C5或C6环烷基且C_5-7环烷基表示C5、C6或C7环烷基。实例为环丙基、2-甲基环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环戊基甲基、环己基、环庚基、环辛基以及金刚烷基。在本发明的上下文中，环烷基优选地是C_3-8环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；或为C_3-7环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；或为C_3-6环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基或环己基，尤其是环戊基或环己基。

与烷基(还在烷基芳基、烷基杂环基、或烷基环烷基中)、烯基、炔基及O-烷基有关，除非另外定义，否则术语取代(substituted)在本发明的上下文中理解为意指碳原子上至少一个氢基团被F、Cl、Br、I、NH₂、SH或OH、-C(O)OH或未取代或被OH或卤素(F、Cl、I、Br)中的一种或多种取代的-OC_1-4烷基置换。同一分子以及同一碳原子上可能用相同或不同取代基置换一次以上。这包括例如同一C原子上置换3个氢，如在CF₃之情况下，或在同一分子的不同位置处置换3个氢，如在例如-CH(OH)-CH＝CH-CHCl₂的情况下。

同一分子以及同一碳原子上可能使用相同或不同取代基置换一次以上。这包括例如同一C原子上置换3个氢，如在CF₃的情况下，或在同一分子的不同位置处置换3个氢，如在例如-CH(OH)-CH＝CH-CHCl₂的情况下。

在本发明的上下文中，卤烷基理解为意指烷基被卤素(选自F、Cl、Br、I)取代一次或若干次。其涵盖例如-CH₂Cl、-CH₂F、-CHCl₂、-CHF₂、-CCl₃、-CF₃及-CH₂-CHCI₂。在本发明的上下文中，卤烷基优选理解为卤素取代的C_1-4烷基代表卤素取代的C1、C2、C3或C4烷基。卤素取代的烷基因此优选地是甲基、乙基、丙基及丁基。优选具体实例包括-CH₂Cl、-CH₂F、-CHCl₂、-CHF₂及-CF₃。

在本发明的上下文中，卤烷氧基理解为意指-O-烷基被卤素(选自F、Cl、Br、I)取代一次或若干次。其涵盖例如-OCH₂Cl、-OCH₂F、-OCHCl₂、-OCHF₂、-OCCl₃、-OCF₃及-OCH₂-CHCI₂。在本发明的上下文中，卤烷氧基优选理解为卤素取代的-OC_1-4烷基代表卤素取代的C1、C2、C3或C4烷氧基。卤素取代的烷基因此优选地是O-甲基、O-乙基、O-丙基及O-丁基。优选具体实例包括-OCH₂Cl、-OCH₂F、-OCHCl₂、-OCHF₂及-OCF₃。

与烷基(还在烷基芳基、烷基杂环基、或烷基环烷基中)、烯基、炔基或O-烷基有关，取代在本发明的上下文中最优选理解为取代的任何烷基(还在烷基芳基、烷基杂环基、或烷基环烷基中)、烯基、炔基或O-烷基被一种或多种卤素(F、Cl、I、Br)、-OH、-NH₂、-SH、-C(O)OH或未取代或被OH或卤素(F、Cl、I、Br)中的一种或多种取代的-OC_1-4烷基取代。

芳基理解为意指具有至少一个芳环、但甚至在仅一个环中无杂原子的环系统。实例为苯基、萘基、荧蒽基、芴基、萘满基或茚满基，具体地9H-芴基或蒽基，其可未取代或取代一次或若干次。芳基在本发明的上下文中最优选理解为苯基、萘基或蒽基，优选地苯基。

在本发明的上下文中，烷芳基理解为意指芳基(参见上文)通过C_1-6烷基(参见上文)连接至另一原子，该C_1-6烷基可为支链或直链且未取代或取代一次或若干次。因此，在本发明的上下文中，烷芳基理解为意指芳基(参见上文)通过C_1-6烷基(参见上文)连接至另一原子。烷基可为支链或直链且未取代，而芳基可未取代或取代一次或若干次。烷芳基优选理解为意指芳基(参见上文)通过1至4个(-CH₂-)基团连接至另一原子。烷芳基最优选地是苯甲基(即-CH₂-苯基)。

在本发明的上下文中，烷基杂环基理解为意指杂环基通过C_1-6烷基(参见上文)连接至另一原子，该C_1-6烷基可为支链或直链且未取代或取代一次或若干次。因此，在本发明的上下文中，烷基杂环基理解为意指杂环基通过C_1-6烷基(参见上文)连接至另一原子。烷基可为支链或直链且未取代，而杂环基可未取代或取代一次或若干次。烷基杂环基优选理解为意指杂环基(参见上文)通过1至4个(-CH₂-)基团连接至另一原子。烷基杂环基最优选地是-CH₂-吡啶。

在本发明的上下文中，烷基环烷基理解为意指环烷基通过C_1-6烷基(参见上文)连接至另一原子，该C_1-6烷基可为支链或直链且未取代或取代一次或若干次。因此，在本发明的上下文中，烷基环烷基理解为意指环烷基通过C_1-6烷基(参见上文)连接至另一原子。烷基可为支链或直链且未取代，而环烷基可未取代或取代一次或若干次。烷基环烷基优选理解为意指环烷基(参见上文)通过1至4个(-CH₂-)基团连接至另一原子。烷基环烷基最优选地是-CH₂-环丙基。

杂环基或基团(下文亦称为杂环基)理解为意指具有至少一个饱和或不饱和环、环中含有一种或多种来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的杂环系统。杂环基还可取代一次或若干次。实例包括非芳族杂环基，诸如四氢吡喃、氧氮杂环庚烷、吗啉、哌啶、吡咯烷；以及杂芳基，诸如呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、吡嗪、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并-1,2,5-噻二唑、苯并噻唑、吲哚、苯并三唑、苯并二氧杂环戊烷、苯并二氧杂环己烷、咔唑和喹唑啉。

如本文所理解，杂环基内部的亚基包括杂芳基和非芳族杂环基。

-杂芳基(相当于杂芳族基团或芳族杂环基)为具有一种或多种环、其中至少一个芳环在环中含有一种或多种来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的芳族杂环系统；优选地具有一个或两个环、其中至少一个芳环在环中含有一种或多种来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的芳族杂环系统，更优选地是选自呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、吡嗪、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并噻唑、吲哚、苯并三唑、咔唑、喹唑啉、噻唑、咪唑、吡唑、噁唑、噻吩及苯并咪唑；

-非芳族杂环基为具有一种或多种环、其中至少一个环(这个(或这些)环则不为芳族)在环中含有一种或多种来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的杂环系统；优选地具有一个或两个环、其中一个或两个环(这一个或两个环则不为芳族)在环中含有一种或多种来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的杂环系统，更优选地是选自去甲羟基安定(oxazepam)、吡咯烷、哌啶、哌嗪、茚、2,3-二氢茚(茚满)、四氢吡喃、吗啉、吲哚啉、氧基吡咯烷、苯并二氧杂环己烷，尤其为苯并二氧杂环己烷、吗啉、四氢吡喃、哌啶、氧基吡咯烷及吡咯烷。

在本发明的上下文中，杂环基优选定义为具有一种或多种饱和或不饱和环、其中至少一个环在环中含有一种或多种来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的杂环系统。其优选地是具有一种或两种饱和或不饱和环、其中至少一个环在环中含有一种或多种来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的杂环系统。

杂环基的优选实例包括氧氮杂环庚烷、吡咯烷、咪唑、噁二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌嗪、茚、2,3-二氢茚、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氢吡喃、吗啉、吲哚啉、呋喃、三唑、异噁唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡嗪、吡咯并[2,3b]吡啶、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并噁唑、氧基吡咯烷、嘧啶、苯并二氧杂环戊烷、苯并二氧杂环己烷、咔唑和喹唑啉，尤其为吡啶、吡嗪、吲唑、苯并二氧杂环己烷、噻唑、苯并噻唑、吗啉、四氢吡喃、吡唑、咪唑、哌啶、噻吩、吲哚、苯并咪唑、吡咯并[2,3b]吡啶、苯并噁唑、氧基吡咯烷、嘧啶、氧氮杂环庚烷及吡咯烷。

在本发明的上下文中，氧基吡咯烷(oxopyrrolidine)理解为意指吡咯烷-2-酮。

与芳基(包括烷基-芳基)、环烷基(包括烷基-环烷基)、或杂环基(包括烷基-杂环基)有关，除非另外定义，否则取代理解为意指芳基或烷基-芳基、环烷基或烷基-环烷基、杂环基或烷基-杂环基的环系统被OH；SH；＝O；卤素(F、Cl、Br、I)；CN；NO₂；COOH；NR_xR_y，其中R_x和R_y独立地为H或饱和或不饱和、直链或支链、取代或未取代的C_1-6烷基；饱和或不饱和、直链或支链、取代或未取代的C_1-6烷基；饱和或不饱和、直链或支链、取代或未取代的-O-C_1-6烷基(烷氧基)；饱和或不饱和、直链或支链、取代或未取代的-S-C_1-6烷基；饱和或不饱和、直链或支链、取代或未取代的-C(O)-C_1-6烷基；饱和或不饱和、直链或支链、取代或未取代的-C(O)-O-C_1-6烷基；取代或未取代的芳基或烷基-芳基；取代或未取代的环烷基或烷基-环烷基；取代或未取代的杂环基或烷基-杂环基取代。

最优选地与芳基、环烷基和杂环基有关，取代在本发明的上下文中理解为取代的任何芳基、环烷基或杂环基被一种或多种卤素(F、Cl、I、Br)、-OH、-NH₂、-SH、＝O、-C(O)OH、未取代或被一种或多种OH或卤素(F、Cl、I、Br)取代的-OC_1-4烷基、-CN、或未取代或被一种或多种OH或卤素(F、Cl、I、Br)取代的-C_1-4烷基取代。

最优选地与芳基(包括烷基-芳基)有关，取代在本发明的上下文中理解为取代的任何芳基被一种或多种卤素(F、Cl、I、Br)、-OH、-NH₂、-SH、-C(O)OH、未取代或被一种或多种OH或卤素(F、Cl、I、Br)取代的-OC_1-4烷基、-CN或未取代或被一种或多种OH或卤素(F、Cl、I、Br)取代的-C_1-4烷基取代。

最优选地与环烷基(包括烷基-环烷基)或杂环基(包括烷基-杂环基)有关，取代在本发明的上下文中理解为取代的任何环烷基和杂环基(还在烷基环烷基或烷基杂环基中)被一种或多种卤素(F、Cl、I、Br)、-OH、-NH₂、-SH、＝O、-C(O)OH、未取代或被一种或多种OH或卤素(F、Cl、I、Br)取代的-OC_1-4烷基、-CN、或未取代或被一种或多种OH或卤素(F、Cl、I、Br)取代的-C_1-4烷基取代。

术语“盐(salt)”应理解为意指根据本发明使用的任何形式的活性化合物，其中它采用离子形式、或带电荷且与反离子(阳离子或阴离子)偶合、或在溶液中。这应理解为活性化合物与其它分子及离子的复合物，具体地通过离子相互作用复合的复合物。

术语“生理学上可接受的盐(physiologically acceptable salt)”在本发明的上下文中意指若适当地用于治疗，尤其是若用于或应用于人类和/或哺乳动物，生理学上耐受(大部分时间意指无毒性，尤其并非由反离子所导致)的任何盐。

这些生理学上可接受的盐可用阳离子或碱形成且在本发明的上下文中理解为意指根据本发明使用的化合物中的至少一种(通常(去质子化的)酸)作为阴离子与至少一种生理学上耐受(尤其若用于人类和/或哺乳动物)的优选无机阳离子的盐。碱金属及碱土金属的盐尤其优选，以及具有NH₄的盐，但具体地(单)钠盐或(二)钠盐、(单)钾盐或(二)钾盐、镁盐或钙盐。

生理学上可接受的盐还可用阴离子或酸形成且在本发明的上下文中理解为意指根据本发明使用的化合物中至少一种作为阳离子与至少一种生理学上耐受(尤其若用于人类和/或哺乳动物)的阴离子的盐。具体地，在本发明的上下文中，这理解为用生理学上耐受的酸形成的盐，即特定活性化合物与生理学上耐受(尤其若用于人类和/或哺乳动物)的无机或有机酸的盐。特定酸的生理学上耐受的盐的实例为以下酸的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、乙二酸、丁二酸、苹果酸、酒石酸、扁桃酸、反丁烯二酸、乳酸或柠檬酸。

术语“离去基团(leaving group)”意指在异质键裂解(heterolytic bondcleavage)中与电子对分离的分子片段。离去基团可为阴离子或中性分子。常见阴离子离去基团为卤离子，诸如Cl-、Br-及I-；及磺酸酯，诸如甲苯磺酸酯(TsO-)。

本发明的化合物可以结晶形式或以如自由碱或酸的自由化合物形式存在。

作为如上文所定义的根据本发明的化合物(如根据通式I的化合物)的溶剂化物的任何化合物理解为还被本发明的范围所覆盖。溶剂化方法在本领域中已知。适合的溶剂化物为医药学上可接受的溶剂化物。根据本发明的术语“溶剂化物(solvate)”应理解为意指根据本发明的任何形式的活性化合物，其中该化合物已通过非共价结合另一分子(最可能为极性溶剂)而与其连接。尤其优选实例包括水合物及醇合物(alcoholate)，如甲醇合物或乙醇合物。

作为如上文所定义的根据本发明的化合物(如根据通式I的化合物)的前药的任何化合物理解为还被本发明的范围所覆盖。术语“前药(prodrug)”以其最广泛的含义使用且涵盖体内转化为本发明化合物的那些衍生物。此类衍生物应易于被本领域技术人员想到且根据分子中存在的官能基而定，包括(但不限于)本发明化合物之以下衍生物：酯、氨基酸酯、磷酸酯、金属盐、磺酸酯、氨基甲酸酯及酰胺。产生给定起效化合物的前药的熟知方法的实例为本领域普通技术人员已知且可见于例如Krogsgaard-Larsen等人“Textbook ofDrug design and Discovery”Taylor及Francis(2002年4月)。

除非另外陈述，否则本发明的化合物还意欲包括仅在一种或多种同位素富集原子存在下相异的化合物。举例而言，除氢由氘或氚置换、或碳由¹³C或¹⁴C富集碳置换、或氮由¹⁵N富集氮置换以外，具有本发明结构的化合物在本发明的范围内。

式(I)化合物以及其盐或化合物的溶剂化物优选为医药学上可接受或基本上纯的形式。医药学上可接受的形式尤其意指具有医药学上可接受的纯度，不包括正常医药添加剂，诸如稀释剂及载体，且不包括在正常剂量下视为有毒的物质。药物物质的纯度水平优选超过50％、更优选超过70％、最优选超过90％。在优选具体实例中，其为超过95％的式(I)化合物或其盐。这也适用于其溶剂化物或前药。

在根据本发明的根据通式I的化合物中的一种优选具体实例中，(同时在W、X、Y或Z中的一种上被取代，或在W及X处稠合至另一环系统至由W-X-Y-Z形成的5元杂环，同时另外未取代)是选自：

优选地选自

更优选地选自

在根据本发明的根据通式I的化合物的另一优选具体实例中，化合物为根据式II的化合物，

其中

V¹、V³、V⁴和V⁵中的一种选自氮或碳而另外三种为碳，优选地，V¹和V³中的一种选自氮或碳而另一种以及V⁴和V⁵为碳；

或

R¹和R²结合至环中邻近原子且与这些原子一起形成饱和或不饱和、取代或未取代的环，稠合至式II核心结构的环其能够与其他未取代或取代的环系统缩合；

R³为取代或未取代的烷基、CONR⁶R⁷、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基；及

且其中W、X、Y和Z是选自碳、氮或氧，而W-X-Y-Z与连接至核心支架的桥连C原子一起形成5元杂环；

或其中为

可选地为立体异构体(优选地对映异构体或非对映异构体)中的一种、外消旋体的形式或为任何混合比率的至少两种立体异构体(优选地对映异构体和/或非对映异构体)的混合物、或其相应的盐的形式。

为清晰起见，因此在W、X、Y或Z中的一种(且仅一种)或连接至核心结构的C原子上被取代或为

在一个具体实例中，使用以下限制条件中的一种或多种：

-限制条件为若V¹、V³、V⁴和V⁵为碳且W或Y为其中n为0，则R¹不能够是-NHC(O)-烷基；和/或

-限制条件为若V¹为氮而V³、V⁴和V⁵为碳且X或Y为其中n＝0且R³为烷基，则R¹不能够是-NR⁶R⁷。

在根据本发明的根据通式II的化合物的一种优选具体实例中，选自

优选地选自

更优选地选自

在根据本发明的根据式I或II的化合物的另一优选具体实例中，根据式I或II的化合物选自：

.N-(3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)丙烷-2-磺酰胺，

.3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-(2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-((1R,2R)-2-羟基环戊基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯甲酰胺，

.N-(3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)丙酰胺，

.3-(1-((1-苯甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.N-(3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)乙酰胺，

.3-(1-((1-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.4-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑，

.3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯酚，

.4-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮，

.3-(1-((1-(吡啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.(1R,2R)-1-(4-((4-(3-羟苯基)哌啶-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酚，

.N-(3-(1-((1-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)甲磺酰胺，

.N-甲基-3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯磺酰胺，

.N-(4-氟-3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)甲磺酰胺，

.3-(1-((1-环己基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.N-(3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺，

.6-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑，

.N-(3-(1-((1-环己基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)甲磺酰胺，

.3-(1-((1-异丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.N-(3-(1-((1-异丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)甲磺酰胺，

.3-(1-((1-异丁基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.6-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲唑，

.N-(3-(1-((1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)甲磺酰胺，

.N-(3-(1-((1-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)甲磺酰胺，

.4-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲唑，

.4-(3-(1H-咪唑-2-基)苯基)-1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶，

.N-甲基-N-(3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)甲磺酰胺，

.4-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)吲哚啉-2-酮，

.N-甲基-3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯甲酰胺，

.N-(2-氟-5-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)甲磺酰胺，

.N-(3-氟-5-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)甲磺酰胺，

.3-(1-((1-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.N-(3-(1-((1-苯甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)甲磺酰胺，

.1,1-二甲基-3-(3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)脲，

.N-(3-氟-5-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)乙酰胺，

.3-(1-((1-(3,4-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-(2,4-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.2-甲基-5-(3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)-1,3,4-噁二唑，

.4-((4-((4-(3-羟苯基)哌啶-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯甲腈，

.3-(1-((1-(3-甲氧苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.N,N-二乙基-2-(4-((4-(3-羟苯基)哌啶-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酰胺，

.3-(1-((1-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.4-(3-(甲磺酰基)苯基)-1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶，

.N-(3-(1-((1-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)甲磺酰胺，

.N-(4-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺，

.4-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-2-胺，

.3-(1-((1-苯甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)-N-异丙基苯甲酰胺，

.2-甲基-5-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.N-(2-氟-3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)甲磺酰胺，

.3-(1-((1-(吡啶-4-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.1-乙基-3-(3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)脲，

.N-(3-(1-((1-(4-(三氟甲基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)甲磺酰胺，

.2-(4-((4-(3-羟苯基)哌啶-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚，

.3-(1-((1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-((1R,2R)-2-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.N-(3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)甲磺酰胺，

.3-(1-((1-(3-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-(4,4-二氟环己基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.(1S,2S)-1-(4-((4-(3-羟苯基)哌啶-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酚，

.3-(1-((1-((1R,2R)-2-羟基环己基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-(2-羟基-1-苯基乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.N-(3-(1-((1-(4,4-二氟环己基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)甲磺酰胺，

.N-(3-(1-((1-((1R,2R)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)丙酰胺，

.N-(3-(1-((1-((1R,2R)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)甲磺酰胺，

.3-(1-((1-((1S,2R)-1-氟-2,3-二氢-1H-茚-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-((1R,2R)-1-氟-2,3-二氢-1H-茚-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.6-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-2-胺，

.N-(6-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺，

.3-(1-((1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.N-(3-(1-((1-(1-苯基乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)甲磺酰胺，

.3-(1-((1-(1-苯基乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.N-(3-(1-((1-苯甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)丙烷-2-磺酰胺，

.N-(3-(1-((1-((1R,2R)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)丙烷-2-磺酰胺，

.N-(3-(1-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)丙烷-2-磺酰胺，

.3-(1-((1-((1s,4s)-4-(三氟甲基)环己基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-((1r,4r)-4-(三氟甲基)环己基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-(吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.4-(3-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶，

.N-(3-(1-((1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)甲磺酰胺，

.N-(3-(1-((1-苯甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)-4-氟苯基)甲磺酰胺，

.(1R,2S)-1-(4-((4-(3-羟苯基)哌啶-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酚，

.3-(1-((1-(苯并呋喃-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.N-(5-(1-((1-苯甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-氟苯基)甲磺酰胺，

.N-(3-(1-((1-((1S,2S)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)甲磺酰胺，

.N-(3-(1-((1-(吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)甲磺酰胺，

.3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯胺，

.3-(4-((4-(3-羟苯基)哌啶-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲基吲哚啉-2-酮，

.(1S,2R)-2-(4-((4-(3-羟苯基)哌啶-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酚，

.N-(3-(1-((1-((1S,2R)-1-羟基-2,3-二氢-1H-茚-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)甲磺酰胺，

.N-(3-(1-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)甲磺酰胺，

.N-(3-(1-((1-(吡啶-3-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)甲磺酰胺，

.N-(3-(1-((1-((1R,2R)-1-羟基-2,3-二氢-1H-茚-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)甲磺酰胺，

.N-(2-甲氧基-3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)甲磺酰胺，

.N-(3-(1-((1-苯甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-甲氧苯基)甲磺酰胺，

.N-(3-(1-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)丙酰胺，

.N-(3-(1-((1-((1S,2S)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)丙烷-2-磺酰胺，

.3-(1-((1-(4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-(4-羟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-(4-(2-羟乙基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-(4-(2-羟基乙氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.N-(3-((3R,4S)-3-羟基-1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)甲磺酰胺，

.1-乙基-3-(3-(1-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)脲，

.N-(3-(1-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)乙磺酰胺，

.N-(3-(1-((1-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)丙烷-2-磺酰胺，

.N-(3-(1-((1-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)丙烷-2-磺酰胺，

.N-(3-((3R,4S)-3-羟基-1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)丙烷-2-磺酰胺，

.N-(3-(1-((1-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)丙烷-2-磺酰胺，

.N-(3-(1-((1-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)丙烷-2-磺酰胺，

.N-(3-(1-((1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)丙烷-2-磺酰胺，

.N-(3-(1-((8H-[1,2,3]三唑并[5,1-a]异吲哚-3-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)甲磺酰胺，

.3-(1-((8H-[1,2,3]三唑并[5,1-a]异吲哚-3-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.N-(3-(1-((1-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)丙烷-2-磺酰胺，

.N-(3-(1-((1-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)丙烷-2-磺酰胺，

.N-(3-((3R,4S)-1-((1-苯甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-3-羟基哌啶-4-基)苯基)丙烷-2-磺酰胺，

.N-(3-(1-((1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)丙烷-2-磺酰胺，

.N-(3-((3R,4S)-3-羟基-1-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)丙烷-2-磺酰胺，

.N-(3-((3S,4R)-3-羟基-1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)丙烷-2-磺酰胺，

.N-(3-(1-((1-((4-叠氮基吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)丙烷-2-磺酰胺，

.N-(3-(1-((1-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)丙烷-2-磺酰胺，

.N-(3-(1-((1-(2-羟基-1-苯基乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)丙烷-2-磺酰胺，

.N-(3-(1-((1-(2-羟基-1-苯基乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)甲磺酰胺，

.3-(1-((1-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.N-(3-(1-((1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)丙烷-2-磺酰胺，

.2-氟-5-(1-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.4-氟-3-(1-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.N-甲基-3-(1-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯磺酰胺，

.2-((4-((4-(3-(1H-咪唑-2-基)苯基)哌啶-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶，

.3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯磺酰胺，

.3-(1-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯磺酰胺，

.3-(1-((1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-((3-氯吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-(吡啶-3-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-(2,6-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-(3,4-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-(5-氯吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.(R)-3-(1-((1-(2-羟基-1-苯基乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.(S)-3-(1-((1-(2-羟基-1-苯基乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-(3-氟吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-(2,4-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.2-((4-((4-(3-羟苯基)哌啶-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-酚，

.3-(1-((1-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-((3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.6-((4-((4-(3-羟苯基)哌啶-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-酚，

.3-(1-((1-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-(2-(1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基)哌啶-4-基)苯酚，

.N-(3-(1-((1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)甲磺酰胺，

.3-(1-((1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.N-(3-((3R,4S)-3-羟基-1-((1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)甲磺酰胺，

.N-(3-(1-((1-((1R,2R)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)甲磺酰胺，

.N-(3-(1-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)丙烷-2-磺酰胺，

.N-(3-(1-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)甲磺酰胺，

.N-(3-((3R,4S)-3-羟基-1-((1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)丙烷-2-磺酰胺，

.N-(3-(1-((1-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)丙烷-2-磺酰胺，

.3-(1-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.N-(3-(1-((3-苯基异噁唑-5-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)甲磺酰胺，

.N-(3-(1-((5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)甲磺酰胺，

.3-(1-((3-苯基异噁唑-5-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((3-苯甲基异噁唑-5-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.N-(3-(1-((3-苯甲基异噁唑-5-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)甲磺酰胺，

.N-(4-氟-3-(1-((3-苯基异噁唑-5-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)甲磺酰胺，

.N-(2-氟-5-(1-((3-苯基异噁唑-5-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)甲磺酰胺，

.N-(3-(1-((3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)丙烷-2-磺酰胺，

.N-(3-(1-((1-苯基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)甲磺酰胺，

.N-(3-(1-((1-苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)甲磺酰胺，

.3-(1-((1-苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.N-(3-(1-((1-苯甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)甲磺酰胺，

.N-(3-(1-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-咪唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)丙烷-2-磺酰胺，

.N-(3-(1-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)丙烷-2-磺酰胺，

.3-(1-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-咪唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.N-(6-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)丙酰胺，

.N-(6-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)甲磺酰胺，

.N-(2-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶-4-基)丙酰胺，

.N-(2-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶-4-基)甲磺酰胺，

.N-(5-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲磺酰胺，

.N-(5-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)丙酰胺，

.N-(4-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)丙酰胺，

.N-(4-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)甲磺酰胺，

.6-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶-2-酚，

.N-(6-(1-((1-苯甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)丙酰胺，

.N-(6-(1-((3-苯基异噁唑-5-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)甲磺酰胺，

.N-(6-(1-((3-苯基异噁唑-5-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)丙酰胺，

.N-(6-(1-((1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)丙酰胺，

.N-(6-(1-((1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)甲磺酰胺，

.N-(6-(1-((1-((1R,2R)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)丙酰胺，

.3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶-2-酚(不用于式II)，

.N-(6-(1-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，

.N-(6-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，

.N-(6-(1-((1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，

.N-(6-(1-((1-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，

.N-(6-(1-((1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，

.N-(6-(1-((1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)丙酰胺，

.N-(6-(1-((1-((3-氯吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，及

.N-(6-(1-((1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺；

可选地为立体异构体，优选地对映异构体或非对映异构体，中的一种、外消旋体的形式或为任何混合比率的至少两种立体异构体，优选地对映异构体和/或非对映异构体，的混合物、或它们相应的盐的形式。

在根据本发明的根据式I或II的化合物的另一优选地具体实例中，化合物选自

.3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-(2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯甲酰胺，

.3-(1-((1-苯甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-(吡啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-环己基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-异丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-异丁基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.6-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲唑，

.4-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲唑，

.4-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)吲哚啉-2-酮，

.3-(1-((1-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-(3-甲氧苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.4-(3-(甲磺酰基)苯基)-1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶，

.2-甲基-5-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.2-(4-((4-(3-羟苯基)哌啶-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚，

.3-(1-((1-(3-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-(1-苯基乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-(吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯胺，

.3-(1-((1-(4-羟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((8H-[1,2,3]三唑并[5,1-a]异吲哚-3-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯磺酰胺，

.3-(1-((1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-(2-(1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基)哌啶-4-基)苯酚，

.N-(3-(1-((1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)甲磺酰胺，

.3-(1-((1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.N-(3-(1-((3-苯基异噁唑-5-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)甲磺酰胺，

.3-(1-((3-苯基异噁唑-5-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((3-苯甲基异噁唑-5-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-咪唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶-2-酚，

.3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-(2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯甲酰胺，

.3-(1-((1-苯甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-(吡啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-环己基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-异丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-异丁基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.4-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲唑，

.3-(1-((1-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-(3-甲氧苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.4-(3-(甲磺酰基)苯基)-1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶，

.2-甲基-5-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.2-(4-((4-(3-羟苯基)哌啶-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚，

.3-(1-((1-(3-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-(1-苯基乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-(吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯胺，

.3-(1-((1-(4-羟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯磺酰胺，

.3-(1-((1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-(2-(1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基)哌啶-4-基)苯酚，

.N-(3-(1-((1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)甲磺酰胺，

.3-(1-((1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.N-(3-(1-((3-苯基异噁唑-5-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)甲磺酰胺，

.3-(1-((3-苯基异噁唑-5-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((3-苯甲基异噁唑-5-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-(吡啶-2-基甲基)-1H-咪唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.N-(6-(1-((1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺，及

.N-(6-(1-((1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)丙酰胺；

在根据本发明的根据式I或II的化合物的另一优选具体实例中，化合物选自

.3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-(2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-苯甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-环己基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-异丁基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-(3-甲氧苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.2-甲基-5-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-(3-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-(1-苯基乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-(吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯胺，

.3-(1-((1-(4-羟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-(2-(1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基)哌啶-4-基)苯酚，

.N-(3-(1-((1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)甲磺酰胺，

.3-(1-((1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.N-(3-(1-((3-苯基异噁唑-5-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)甲磺酰胺，

.3-(1-((3-苯基异噁唑-5-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((3-苯甲基异噁唑-5-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.N-(6-(1-((1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)丙酰胺，及

.N-(6-(1-((1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)甲磺酰胺；

一般，根据本发明的化合物可选自下表。该表在提供编号(实施例)的情况下由名称(化合物)列出化合物，该编号是指实验部分中的相应化合物。另外，该表提供落在通式化合物中的化合物的概述，其中通式的给出定义反映在随附权利要求中。具有「0」的黑框表明该化合物并不落在该通式的定义中。

另外，表中的其它数字指示相应化合物是否：

1＝应选择，

2＝应优选地选择

3＝应更优选地选择

4＝应最优选地选择

如果落在通式中。这允许形成其它优选地具体实例的所选化合物的相应列表。

在根据本发明的根据式I或II的化合物的另一优选具体实例中，化合物为根据式III的化合物，

其中

m为1或2；

n为0或1；

V¹选自氮或碳；

或

R¹和R²键连至环中邻近原子且与这些原子一起形成饱和或不饱和、取代或未取代的环，稠合至式III核心结构的环其能够与其他未取代或取代的环系统缩合；

R⁶、R⁷和R⁸彼此独立且选自由氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基形成的组，或R⁶、R⁷或R⁸与它们相应连接的碳或氮原子一起能够形成4至7元环烷环或杂环(cycloalkylic or heterocyclic 4to 7-membered ring)；

且选自：

在一个具体实例中，使用以下限制条件中的一种或多种：

-限制条件为若V¹为氮且为或其中n＝0且R³为烷基，则R¹不能够是-NR⁶R⁷；

和/或

-限制条件为若V¹为碳且为其中n为0，则R¹不能够是在间位的-NHC(O)-烷基；

在根据本发明的根据式III的化合物的另一优选具体实例中，选自

在根据本发明的根据式I或II化合物的另一优选具体实例中，具有通式IV，

其中

m为1或2；

n为0或1；

V¹选自碳或氮；

W、X和Y中的一种为碳，而另外两种为氮；

R¹选自羟基、NR⁶R⁷、-NR⁶S(O)₂R⁷、-NR⁶COR⁷、-NR⁶CONR⁷R⁸、-SR⁶、-S(O)₂R⁶、-S(O)₂NR⁶R⁷、-CONR⁶R⁷、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基；

或

R¹和R²键连至环中邻近原子且与这些原子一起形成饱和或不饱和、取代或未取代的环，稠合至式IV核心结构的环其能够与其他未取代或取代的环系统缩合；

R³为取代或未取代的烷基、CONR⁶R⁷、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基，其中该环烷基、芳基或杂芳基能够可选地稠合至其他芳基或杂芳基；

R⁶、R⁷和R⁸彼此独立且选自由氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基形成的组，或R⁶、R⁷或R⁸与它们相应连接的碳或氮原子一起能够形成4至7元环烷环或杂环；

可选地为立体异构体，优选地对映异构体或非对映异构体，中的一种、外消旋体的形式或为任何混合比率的至少两种立体异构体，优选地对映异构体和/或非对映异构体，的混合物、或它们相应的盐或它们相应的溶剂化物的形式。

在根据本发明的根据式IV的化合物的另一优选具体实例中，选自

优选地选自

在根据本发明的根据式I或II的化合物的另一优选具体实例中，化合物具有通式V，

其中

m为1或2；

n为0或1；

V¹选自CH或N；

W选自CH或O且Z选自N或O，其中它们中最多一种为O；

或

R¹和R²键连至环中邻近原子且与这些原子一起形成饱和或不饱和、取代或未取代的环，稠合至式V核心结构的环其能够与其他未取代或取代的环系统缩合；

R³为取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基，其中该环烷基、芳基或杂芳基能够可选地稠合至其他芳基或杂芳基；

在根据本发明的根据式V的化合物的另一优选具体实例中，选自

在根据本发明的根据通式I或II的化合物的另一优选具体实例中，化合物具有通式VI

其中

m为1或2；

V¹为氮或碳原子；

n为0或1；

W和X中的一种为N或CH，而另一种为且

Y和Z中的一种选自N或CH，而另一种为N，其中W、X、Y或Z最多仅2种为N；

或

在根据本发明的根据通式I、II、III、IV、V和VI化合物的另一优选具体实例中，

R¹为羟基、-NR⁶R⁷、-NR⁶S(O)₂R⁷、-NR⁶COR⁷、-NR⁶CONR⁷R⁸、-SR⁶、-S(O)₂R⁶、-S(O)₂NR⁶R⁷、-CONR⁶R⁷、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基，其中

该芳基选自苯基、萘基或蒽；优选地萘基和苯基；更优选地是苯基；

和/或

该杂环基为一种或多种饱和或不饱和环、其中至少一个环在环中含有一种或多种来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的杂环系统；优选地一种或两种饱和或不饱和环、其中至少一个环在环中含有一种或多种来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的杂环系统，更优选地选自咪唑、噁二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、茚、2,3-二氢茚、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、吲哚啉、呋喃、三唑、异噁唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡嗪、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并二氧杂环戊烷、苯并二氧杂环己烷、咔唑和喹唑啉；

和/或

最优选地R¹是羟基、-NR⁶R⁷、-NR⁶S(O)₂R⁷、-NR⁶COR⁷、-NR⁶CONR⁷R⁸、-S(O)₂R⁶、-S(O)₂NR⁶R⁷、-CONR⁶R⁷、取代或未取代的芳基(如苯基)和取代或未取代的杂环基(如咪唑)；

和/或

R²是氢、卤素、-NR⁶R⁷、-SR⁶、-OR⁶、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基，其中

该芳基为苯基、萘基或蒽；优选地萘基和苯基；更优选地是苯基；

和/或

该杂环基为一种或多种饱和或不饱和环、其中至少一个环在环中含有一种或多种来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的杂环系统；优选地一种或两种饱和或不饱和环、其中至少一个环在环中含有一种或多种来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的杂环系统；更优选地选自咪唑、噁二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、茚、2,3-二氢茚、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、吲哚啉、呋喃、三唑、异噁唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡嗪、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并二氧杂环戊烷、苯并二氧杂环己烷、咔唑和喹唑啉；

和/或

该烷基是C_1-8烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基；优选地C_1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；更优选地是C_1-4烷基，如甲基、乙基、丙基或丁基；

和/或

该烯基是C_2-10烯基或C_2-8烯基，如乙烯、丙烯、丁烯、戊烯、己烯、庚烯或辛烯；优选地C_1-6烯基，如乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；更优选来自C_1-4烯基，如乙烯、丙烯或丁烯；

和/或

该炔基是C_2-10炔基或C_2-8炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔、己炔、庚炔或辛炔；优选地C_2-6炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；更优选地是C_2-4炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；

和/或

该环烷基是C_3-8环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；优选地C_3-7环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；更优选来自C_3-6环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基或环己基；

和/或

卤素为氟、氯、碘或溴中的任一种，优选地氯或氟；

和/或

最优选地R²选自氢、卤素(如氟)或C_1-4烷基(如CH₃或CF₃)；

和/或

R¹和R²键连至环中邻近原子且与这些原子一起形成饱和或不饱和、取代或未取代的环，分别稠合至式I、II、III、IV、V或VI的核心结构的环其能够与其他未取代或取代的环系统缩合，其中

该环未取代或被一种或多种卤素、-OH、-NH₂、-SH、＝O、未取代或被OH或卤素中一种或多种取代的-OC_1-4烷基、-CN或未取代或被OH或卤素中一种或多种取代的C_1-4烷基取代；优选地用全部为碳的V¹、V²、V³、V⁴和V⁵形成的环与核心结构上的苯环稠合，形成双环，更优选地形成杂环双环，最优选地由R¹和R²与核心结构形成的杂环双环选自苯并咪唑、吲唑、吲哚啉及苯并噻唑，未取代或被一种或多种卤素、-OH、-NH₂、-SH、＝O、未取代或被OH或卤素中一种或多种取代的-OC_1-4烷基、-CN或未取代或被OH或卤素中一种或多种取代的C_1-4烷基取代；

和/或

R³为取代或未取代的烷基、CONR⁶R⁷、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基，其中

和/或

该杂环基为一种或多种饱和或不饱和环、其中至少一个环在环中含有一种或多种来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的杂环系统；优选地一种或两种饱和或不饱和环、其中至少一个环在环中含有一种或多种来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的杂环系统；更优选地选自咪唑、噁二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、茚、2,3-二氢茚、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、吲哚啉、呋喃、三唑、异噁唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡嗪、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并二氧杂环戊烷、苯并二氧杂环己烷、咔唑和喹唑啉，尤其是吡啶、咪唑、茚、2,3-二氢茚、苯并呋喃、嘧啶；

和/或

该烷基是C_1-8烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基；优选地C_1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；更优选地是C_1-4烷基，如甲基、乙基、丙基或丁基，或R³不是烷基；

和/或

该环烷基是C_3-8环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；优选地C_3-7环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；更优选来自C_3-6环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基或环己基，尤其是环戊基或环己基；

和/或

优选地R³不是烷基；

和/或

最优选地R³选自取代或未取代的烷基(如丙基或丁基)、CONR⁶R⁷(如二乙基乙酰胺)、取代或未取代的环烷基(如环戊基或环己基)、或取代或未取代的芳基(如苯基)、或取代或未取代的杂环基(如吡啶、咪唑、茚、2,3-二氢茚、苯并呋喃、嘧啶)，

或最优选地R³选自取代或未取代的环烷基(如环戊基或环己基)、或取代或未取代的芳基(如苯基)、或取代或未取代的杂环基(如吡啶、咪唑、茚、2,3-二氢茚、苯并呋喃、嘧啶)；

和/或

R⁴是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基，其中

和/或

最优选地R⁴选自氢或取代或未取代的C_1-4烷基，如CH₃或CH₂OH；

和/或

R⁵是氢、卤素、羟基、取代或未取代的O-烷基、取代或未取代的烷基，其中

和/或

该O-烷基是-O-C_1-8烷基，如-O-甲基、-O-乙基、-O-丙基、-O-丁基、-O-戊基、-O-己基、-O-庚基或-O-辛基；优选地-O-C_1-6烷基，如-O-甲基、-O-乙基、-O-丙基、-O-丁基、-O-戊基或-O-己基；更优选地是-O-C_1-4烷基，如-O-甲基、-O-乙基、-O-丙基或-O-丁基；

和/或

卤素为氟、氯、碘或溴中的任一种，优选地氯或氟；

和/或

最优选地R⁵选自氢或羟基；

和/或

R⁶、R⁷和R⁸彼此独立且选自由氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基形成的组，或R⁶、R⁷或R⁸与它们相应连接的碳或氮原子一起能够形成4至7元环烷环或杂环，其中

和/或

烷基-芳基为C_1-4烷基-芳基；优选地苯甲基；

和/或

当R⁶、R⁷或R⁸与它们相应连接的碳或氮原子一起形成环烷环或杂环时，该环为5或6元，优选地形成5或6元的饱和环烷环，如未取代的饱和环己基；

和/或

R⁶、R⁷和R⁸最优选地彼此独立地选自氢、取代或未取代的C_1-4烷基(如甲基、乙基、丙基或丁基)、取代或未取代的芳基(如苯基)、取代或未取代的杂环基(如吡咯烷)或取代或未取代的烷基-芳基(如苯甲基)，或R⁶和R⁷与它们连接的碳原子一起形成5或6元环烷环，如环己基。

在根据本发明的根据通式I、II、III、IV、V和VI的化合物的另一优选具体实例中，

V¹为CH或N；

m为1或2；

n为0或1；

R¹选自羟基、-NR⁶R⁷、-NR⁶S(O)₂R⁷、-NR⁶COR⁷、-NR⁶CONR⁷R⁸、-S(O)₂R⁶、-S(O)₂NR⁶R⁷、-CONR⁶R⁷、取代或未取代的芳基(如苯基)和取代或未取代的杂环基(如咪唑)；

R²选自氢、卤素(如氟)或C_1-4烷基(如CH₃或CF₃)；

或

R¹和R²键连至环中邻近原子且与这些原子一起形成饱和或不饱和、取代或未取代的环，稠合至式VII核心结构的苯环(其中V¹为碳)，形成双环，优选地形成杂环双环，更优选地由R¹和R²与核心结构形成的杂环双环选自苯并咪唑、吲唑、吲哚啉及苯并噻唑，未取代或被一种或多种卤素、-OH、-NH₂、-SH、＝O、未取代或被OH或卤素中一种或多种取代的-OC_1-4烷基、-CN或未取代或被OH或卤素中一种或多种取代的C_1-4烷基取代；

R³选自取代或未取代的烷基(如甲基、丙基、异丙基、异丁基或丁基)、CONR⁶R⁷(如二乙基乙酰胺)、取代或未取代的环烷基(如环戊基或环己基)、或取代或未取代的芳基(如苯基)、或取代或未取代的杂环基(如吡啶、咪唑、茚、吲哚啉、2,3-二氢茚、苯并呋喃、嘧啶、喹啉)；

R⁴是氢或取代或未取代的C_1-4烷基，优选地氢、CH₃或CH₂OH；

R⁵是氢、卤素、羟基、取代或未取代的O-烷基、取代或未取代的烷基，优选地氢或羟基；

R⁶、R⁷和R⁸彼此独立地选自氢、取代或未取代的C_1-4烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基)、取代或未取代的芳基(如苯基)、取代或未取代的杂环基(如吡咯烷、噻唑或吡啶)、或取代或未取代的环烷基(如环丙基)或取代或未取代的烷基-芳基(如苯甲基)，或R⁶和R⁷与它们连接的碳原子一起形成5或6元环烷环，如环己基；

可选地为立体异构体，优选地对映异构体或非对映异构体，中的一种、外消旋体的形式或为任何混合比率的至少两种立体异构体，优选地对映异构体和/或非对映异构体，的混合物、或它们相应的盐或可选地它们相应的溶剂化物的形式。

在根据本发明的根据通式I、II及III的化合物的另一优选具体实例中，具有通式VII，

其中

m为1或2；

n为0或1；

V¹选自氮或碳；

或

其中

V¹为CH或N；

m为1或2；

n为0或1；

R²选自氢、卤素(如氟)或C_1-4烷基(如CH₃或CF₃)；

或

在根据本发明的根据通式I、II、III、IV、V、VI和VII的化合物的另一优选具体实例中，

任何取代的芳基被一种或多种卤素、-OH、-NH₂、-SH、-C(O)OH、未取代或被OH或卤素中一种或多种取代的-OC_1-4烷基、-CN或未取代或被OH或卤素中一种或多种取代的-C_1-4烷基取代，

任何取代的环烷基或杂环基被一种或多种卤素、-OH、-NH₂、-SH、＝O、-C(O)OH、未取代或被OH或卤素中一种或多种取代的-OC_1-4烷基、-CN或未取代或被OH或卤素中一种或多种取代的-C_1-4烷基取代，及

任何取代的烷基、烯基、炔基或O-烷基被一种或多种卤素、-OH、-NH₂、-SH、-C(O)OH或未取代或被OH或卤素中一种或多种取代的-OC_1-4烷基取代。

在根据本发明的根据通式VII的化合物的优选具体实例中，选自

.3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-(2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯甲酰胺，

.3-(1-((1-苯甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-(吡啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-环己基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-异丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-异丁基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.4-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲唑，

.3-(1-((1-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-(3-甲氧苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.4-(3-(甲磺酰基)苯基)-1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶，

.2-甲基-5-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.2-(4-((4-(3-羟苯基)哌啶-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚，

.3-(1-((1-(3-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-(1-苯基乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-(吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯胺，

.3-(1-((1-(4-羟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯磺酰胺，

.3-(1-((1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-(2-(1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基)哌啶-4-基)苯酚，

在根据本发明的根据通式VII的化合物的非常优选的具体实例中，选自

.3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-(2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-苯甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-环己基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-异丁基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-(3-甲氧苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.2-甲基-5-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-(3-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-(1-苯基乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-(吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯胺，

.3-(1-((1-(4-羟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-(2,4-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，及

.3-(1-(2-(1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基)哌啶-4-基)苯酚，

在本发明的根据式VII的化合物的另一非常优选具体实例中，具有通式VIII

在根据本发明的根据通式VIII的化合物的另一优选具体实例中，选自

.3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-(2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯甲酰胺，

.3-(1-((1-苯甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-(吡啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-环己基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-异丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-异丁基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.6-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲唑，

.4-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲唑，

.4-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)吲哚啉-2-酮，

.3-(1-((1-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-(3-甲氧苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.4-(3-(甲磺酰基)苯基)-1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶，

.2-甲基-5-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.2-(4-((4-(3-羟苯基)哌啶-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚，

.3-(1-((1-(3-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-(1-苯基乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-(吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯胺，

.3-(1-((1-(4-羟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((8H-[1,2,3]三唑并[5,1-a]异吲哚-3-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯磺酰胺，

.3-(1-((1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，及

.3-(1-(2-(1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-(2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯甲酰胺，

.3-(1-((1-苯甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-(吡啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-环己基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-异丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-异丁基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.6-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲唑，

.4-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲唑，

.4-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)吲哚啉-2-酮，

.3-(1-((1-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-(3-甲氧苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.4-(3-(甲磺酰基)苯基)-1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶，

.2-甲基-5-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.2-(4-((4-(3-羟苯基)哌啶-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚，

.3-(1-((1-(3-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-(1-苯基乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-(吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯胺，

.3-(1-((1-(4-羟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((8H-[1,2,3]三唑并[5,1-a]异吲哚-3-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯磺酰胺，

.3-(1-((1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-(2-(1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基)哌啶-4-基)苯酚；

.3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-(2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯甲酰胺，

.3-(1-((1-苯甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-(吡啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-环己基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-异丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-异丁基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.4-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吲唑，

.3-(1-((1-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-(3-甲氧苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.4-(3-(甲磺酰基)苯基)-1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶，

.2-甲基-5-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.2-(4-((4-(3-羟苯基)哌啶-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚，

.3-(1-((1-(3-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-(1-苯基乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-(吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯胺，

.3-(1-((1-(4-羟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯磺酰胺，

.3-(1-((1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-(2-(1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-(2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-苯甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-环己基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-异丁基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-(3-甲氧苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.2-甲基-5-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-(3-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-(1-苯基乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-(吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯胺，

.3-(1-((1-(4-羟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-((1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚，

.3-(1-(2-(1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基)哌啶-4-基)苯酚，

在本发明的根据式VII的化合物另一非常优选具体实例中，具有通式IX

在根据本发明的根据通式IX的化合物的另一优选具体实例中，选自

可选地为立体异构体，优选地对映异构体或非对映异构体，中的一种、外消旋体的形式或为任何混合比率的至少两种立体异构体，优选地对映异构体和/或非对映异构体，的混合物、或它们相应的盐或可选地的它们相应的溶剂化物的形式。

由于本发明旨在提供充当σ₁受体及μ-阿片样物质受体的双重配体的化合物或化学上相关系列的化合物，选择充当σ₁受体及μ-阿片样物质受体的双重配体的化合物及尤其对两种受体具有以K_i<100nm表示的结合的化合物是非常优选的具体实例。

在下文中，使用词组“本发明的化合物”。这应理解为如上文根据通式I、II、III、IV或V所述的根据本发明的任何化合物。

由上述式(I)表示的本发明的化合物可包括对映异构体(这取决于手性中心的存在)；或异构体(这取决于多重键的存在(例如Z、E))。单个异构体、对映异构体或非对映异构体及其混合物属于本发明的范畴。

一般地，过程描述于下文实验部分中。起始物质为市售的或可通过常规方法制备。

本发明的另一优选的方面为用于产生根据本发明的化合物的方法，其中式I化合物

其中R¹、R²、R⁵、V¹、V²、V³、W、X、Y、Z和m如对于式I所定义或根据式Ia

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、V¹、V²、V³、W、X、Y、Z、n和m如对于式I所定义

其中式X化合物或其适合的盐，如盐酸盐，

其中R¹、R²、R⁵、V¹、V²和V³如对于式I所定义，与根据式XI的化合物(对于根据式I的化合物)或根据式XIa的化合物(对于根据式Ia的化合物)在步骤1的条件下反应，

其中R³、R⁴、W、X、Y、Z和n如对于式I所定义，分别产生式(I)或式(Ia)的化合物，

其中步骤1的式(X)及(XI或XIa)的化合物的还原胺化反应在非质子溶剂中在有机碱存在下使用还原试剂进行。

在步骤1的优选具体实例中，还原试剂为三乙酰氧基硼氢化钠，非质子溶剂为二氯乙烷和/或有机碱为二异丙基乙胺。

本发明的优选的方面也是用于产生根据式VII的化合物的方法，

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、n和m如对于式VII所定义，

其中式XII化合物或其适合的盐，如盐酸盐，

或可选地

其中R¹、R²和R⁵如对于式VII所定义，与根据式XIV的化合物在步骤2的条件下反应，

其中m如对于式VII所定义，产生根据式XIII的化合物，

其中R¹、R²、R⁵和m如对于式VII所定义，

随后使根据式XIII的所述化合物与根据式XV的化合物在步骤3的条件下反应，

其中R³、R⁴和n如对于式VII所定义，在步骤3的条件下，产生根据式(VII)的化合物，

其中X为离去基团如卤素或硫酸根(如氯)，

其中通式(XII)(或可选地(XIIa))的所述化合物与式(XIV)的所述化合物的步骤2的反应在碱存在下在非质子溶剂中进行，

其中通式(XIII)的所述化合物与式(XV)的所述化合物的步骤3的反应在铜盐及抗坏血酸钠存在下在质子有机溶剂与水的混合物中进行。

在步骤2的优选具体实例中，碱为Et₃N，非质子溶剂为四氢呋喃(THF)和/或反应优选地在25-75℃的温度范围下，优选地通过标准加热或经由微波来进行。

在步骤3的优选具体实例中，铜盐为CuSO₄·5H₂O，质子有机溶剂与水的混合物为t-BuOH:H₂O 1:1的混合物和/或反应优选地在室温下进行。

必要时，获得的反应产物可通过诸如结晶及层析的常规方法纯化。若上述用于制备本发明的化合物的方法产生立体异构体混合物，这些异构体可通过诸如制备型层析的常规技术分离。若存在手性中心，化合物可以外消旋形式加以制备，或单独对映异构体可通过对映特异性合成或通过拆分(resolution)来制备。

本发明的化合物的一个优选医药学上可接受的形式为结晶形式，包含药物组合物的这类形式。在本发明的化合物的盐以及溶剂化物的情况下，其他离子部分及溶剂部分必须亦无毒性。本发明的化合物可存在不同多型形式，希望本发明涵盖全部这类形式。

本发明的另一方面是指包含如上文根据通式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX所述根据本发明的化合物或其医药学上可接受的盐或立体异构体及医药学上可接受的载体、佐剂或媒剂(vehicle)的药物组合物。因此本发明提供包含本发明的化合物或其医药学上可接受的盐或立体异构体连同医药学上可接受的载体、佐剂或媒剂的药物组合物，以便给予患者。

药物组合物的实例包括用于口服、局部或肠胃外给予的任何固体(片剂、丸剂、胶囊、颗粒等)或液体(溶液、悬浮液或乳液)组合物。

在优选具体实例中，药物组合物为口服形式，固体或液体。用于口服给予的适合的剂型可为片剂、胶囊、糖浆或溶液，且可含有本领域已知的常规赋形剂，诸如粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸；制片润滑剂，例如硬脂酸镁；崩解剂，例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、乙醇酸淀粉钠或微晶纤维素；或医药学上可接受的润湿剂，诸如十二烷基硫酸钠。

固体口服组合物可通过掺合、填充或制片的常规方法来制备。重复掺合操作可用于使活性剂分布遍及采用大量填充剂的那些组合物。这类操作为本领域中常规的。片剂可例如通过湿式或干式造粒制备且可选地根据正规医药实践中熟知的方法，具体地用肠衣包覆。

药物组合物亦可适用于肠胃外给予，诸如适当单位剂型的无菌溶液、悬浮液或冻干产物。可使用适当赋形剂，诸如膨胀剂(bulking agent)、缓冲剂或表面活性剂。

提及的配制品将使用标准方法来制备，诸如西班牙及美国药典及类似参考正文中描述或提及的标准方法。

本发明的化合物或组合物的给予可通过任何适合的方法，诸如静脉内输注、口服制剂及腹膜内及静脉内给予。口服给予由于患者的便利性及待治疗疾病的慢性特性而为优选的。

一般地，本发明的化合物的有效给予量应取决于所选化合物的相对功效、所治疗病症的严重程度及患病者的体重。然而，活性化合物应典型地给予一日一次或多次，例如每日1、2、3或4次，而典型总日剂量在0.1至1000毫克/公斤/日范围内。

本发明的化合物及组合物可与其它药物一起使用以提供组合疗法。其它药物能够形成相同组合物的一部分，或作为单独组合物提供以便同时或不同时间给予。

本发明的另一方面是指用作药物的本发明的化合物或其医药学上可接受的盐或异构体。

本发明的另一方面是指本发明的化合物或其医药学上可接受的盐或异构体在药剂制造中的用途。

本发明的另一方面是指如上文根据通式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX所述的本发明的化合物或其医药学上可接受的盐或异构体，用作治疗疼痛的药剂。优选地疼痛是中度至重度疼痛、内脏疼痛、慢性疼痛、癌症疼痛、偏头痛、发炎性疼痛、急性疼痛或神经痛、痛觉超敏(allodynia)或痛觉过敏。这可包括机械性痛觉超敏或热痛觉过敏。

本发明的另一方面是指本发明的化合物在制造用于治疗或预防疼痛的药剂中的用途。

在优选具体实例中，疼痛选自中度至重度疼痛、内脏疼痛、慢性疼痛、癌症疼痛、偏头痛、发炎性疼痛、急性疼痛或神经痛、痛觉超敏或痛觉过敏，亦优选地包含机械性痛觉超敏或热痛觉过敏。

本发明的另一方面涉及治疗或预防疼痛的方法，该方法包含向需要这类治疗的患者给予治疗有效量的如上文所定义的化合物或其药物组合物。可治疗的疼痛综合征为中度至重度疼痛、内脏疼痛、慢性疼痛、癌症疼痛、偏头痛、发炎性疼痛、急性疼痛或神经痛、痛觉超敏或痛觉过敏，而这可还包括机械性痛觉超敏或热痛觉过敏。

本发明在下文通过实施例加以说明。这些说明仅通过实施例给出且并未限制本发明的一般精神。

实施例：

通用实验部分(合成和分析的方法和设备

用于合成的全部溶剂为分析纯质量(p.a.quality)。

通式(I_ex)

方法I

描述用于制备通式(I_ex)的化合物的方法，其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、A、B、Y、Z、W、n和m具有如上文所定义的含义(其中“A”、“B”、“Y”和“Z”分别为上文描述中的“X”、“Y”、“W”、“Z”，且“W”为上文描述中的「V¹」，包含式(II_ex)的化合物或其适合的盐(诸如盐酸盐)与通式(III_ex)的化合物的反应，如方案1中所述：

方案1：

式(II_ex)及(III_ex)的化合物的还原胺化反应优选地在非质子溶剂(优选地二氯乙烷)中，在有机碱(优选地二异丙基乙胺)存在下，用还原试剂(优选地三乙酰氧基硼氢化钠)来进行。

方法II

描述用于制备通式(Ia_ex及Ib_ex)的化合物的方法，其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、W、n及m具有如上文所定义的含义(其中“W”为上文描述中的“V¹”)，包含式(II_ex)的化合物与式(IV_ex)的化合物的反应，其中X为适合的离去基团，诸如卤素或磺酸根，及所得中间物(V_ex)与诸如(VI_ex)、(VII_ex)或(VIII_ex)的适宜试剂的反应，从而得到三唑(Ia_ex)及(Ib_ex)。如方案2中所指出，不同方法可用于这两种反应的实际实现。在一些情况下，可分离中间物(V_ex)，但在其它情况下，可一锅式(one-pot)进行两个步骤。式(IV_ex)的化合物及式(VI_ex)、(VII_ex)或(VIII_ex)的试剂为市售的或可按照文献中记录的常规方法来制备。或者，可原位制备一些叠氮化物。

方案2：

在方法IIA中，通式(II_ex)的化合物与式(IV_ex)的化合物(其中X为适合的离去基，诸如卤素或磺酸根)的反应在碱(优选地Et₃N)存在下，在诸如四氢呋喃(THF)的非质子溶剂中，使用常规加热或微波反应器在25-75℃的温度范围下进行。

在方法IIB中，式(V_ex)的化合物与通式(VI_ex)的叠氮化物的反应在铜盐(优选地CuSO₄·5H₂O)及抗坏血酸钠存在下，在质子有机溶剂与水的混合物(优选地t-BuOH:H₂O 1:1的混合物)中，在室温下进行。

在方法IIC中，原位产生叠氮化物。叠氮化物的前体(VII_ex)(其中X为适合的离去基，诸如卤素或磺酸根)在有机溶剂(优选地二甲基甲酰胺)中，使用微波辐射在100℃下用叠氮化钠及铜盐(优选地CuI)处理。或者，可向反应混合物中添加一些添加剂，诸如N₁,N₂-二甲基乙烷-1,2-二胺(DMEDA)及抗坏血酸钠。

在方法IID中，通式(VII_ex)的叠氮化物的前体在质子有机溶剂与水的混合物(优选地t-BuOH:H₂O 1:1的混合物)中，使用微波辐射在100℃下用叠氮化钠处理适合的时间(诸如1小时)或直至完全反应。原位形成的叠氮化物接着在铜盐(优选地CuSO₄·5H₂O)及抗坏血酸钠存在下，在室温下用通式(V_ex)的化合物处理。

在方法IIE中，通式(Ib_ex)的化合物，其中R₁、R₂、R₄、R₅、R₆、W及m具有如上文所定义的含义(其中“W”为上文描述中的“V¹”)，包含通式(V_ex)的化合物与通式(VIII_ex)的环氧化物在叠氮化钠及铜盐(优选地CuSO₄·5H₂O)及抗坏血酸钠存在下，在质子有机溶剂与水的混合物(优选地t-BuOH:H₂O 1:1的混合物)中，使用微波辐射在100℃下加热的反应。

在方法IIF中，通式(Ia_ex)的中间物以一锅式程序来制备，该程序包含通式(II_ex)的化合物与炔丙基溴在碱(优选地Et₃N)存在下，在水中在室温下反应1小时或直至完全反应，之后在铜盐(优选地CuI)存在下，在室温下添加通式(VI_ex)的化合物(Tetrahedron2005,61,9331-9337)。

另外，式I_ex的化合物可通过最终分子中存在的官能基的相互转化来制备。就此而言，存在于最终分子的一些部分上的官能团可通过诱发化学反应在有或无中间产物的情况下转化成其它相关官能团。

必要时，通式(II_ex)的外消旋中间物或通式(I_ex)的最终化合物可通过如例如手性层析、非对映异构盐结晶等的常规拆分方法(resolution)拆分成其对映异构体。

若上述用于制备本发明的化合物的方法产生立体异构体的混合物，获得的反应产物可以异构体形式加以分离。这些异构体可通过诸如制备型或手性层析的常规技术加以分离。有时亦可在获得的反应产物的纯化步骤期间使用非对映异构盐的结晶作为获得单一异构体的方式。若存在手性中心，化合物可以外消旋形式加以制备，或单独对映异构体可通过对映体特异性合成或通过拆分来制备。标准常规拆分方法为例如手性层析、非对映异构盐的结晶。

通式(II_ex)的中间物的合成

在一些情况下，式(II_ex)的化合物为市售的或其可通过常规方法获得。或者，式(II_ex)的化合物可按照不同方法获得：

方法III

方案3

用于制备通式(IIa_ex)的中间物(其中W、R₁和R₂具有如上文所定义的含义(其中“W”为上文描述中的“V¹”)的方法根据方案3中所展示的反应顺序且包含：

a)通式(IX_ex)的芳族溴化物与3,6-二氢-2H-吡啶-1-叔丁氧基羰基-4-硼酸频哪醇酯在诸如Pd(PPh₃)₄的钯催化剂及优选地K₂CO₃或Na₂CO₃的无机碱存在下，在有机溶剂与水的混合物(优选地二甲氧基乙烷/乙醇/水或二噁烷/乙醇/水的混合物)中，在90-160℃的温度范围下的偶合反应。或者，反应可在微波反应器中进行。通式(IX_ex)的溴化物为市售的或可通过常规方法制备。

b)式(X_ex)的化合物通过任何适合的方法还原，诸如使用钯催化剂(优选地Pd(OH)₂)在质子溶剂(优选地MeOH)中氢化。

c)所得式(XI_ex)的化合物在酸性介质(优选地HCl)中在有机溶剂(优选地1,4-二噁烷)中脱除保护。

方法IV

方案4

方法IVa

用于制备通式(IIb_ex-g_ex)的中间物的方法，其中W、R₂、R₆、R₇、R₈和R₉具有如上文所定义的含义(其中“W”为上文描述中的“V¹”)，且Ar为芳基或杂芳基，根据方案4中所展示的反应顺序。

方法IVa包含：

a)中间物(XII_ex)与式(XIIIa_ex-c_ex)的化合物(其中X为适合的离去基，诸如卤素)在碱(优选地吡啶、Et₃N、NaH、K₂CO₃或Cs₂CO₃)存在下，在0至120℃温度范围下，在适合的溶剂(诸如二氯甲烷)存在下的反应，或者，该反应可在微波反应器中进行。

b)中间物XIVa_ex与式XIIId_ex的化合物在碱(优选地K₂CO₃)存在下，在适合的溶剂(诸如乙腈)存在下，在0至120℃温度范围下的反应，且或者，该反应可在微波反应器中进行。

所得化合物(XIVa_ex-d_ex)在酸性介质(优选地HCl)中在有机溶剂(优选地1,4-二噁烷)中脱除保护。

方法IVb包含：

a)中间物(XII_ex)与式(XIIIe_ex)的化合物(其中X为适合的离去基，诸如卤素，且Ar为芳基或杂芳基)在碱(优选地NaOtBu)及钯催化剂(优选地Pd₂(dba)₃)及作为配体的DPPF存在下，在80至100℃温度范围下，在适合的溶剂(诸如甲苯)存在下的反应。

b)所得化合物(XIVf_ex)在酸性介质(优选地HCl)中在有机溶剂(优选地1,4-二噁烷)中脱除保护。

方法IVc包含：

a)中间物(XII_ex)与硫羰基二咪唑及氨在甲醇中的溶液在适合的溶剂(诸如二氯甲烷)存在下，在0至30℃温度范围下的反应，及随后与氯乙醛在适合的溶剂(诸如乙醇与水的混合物)存在下，在80至100℃温度范围下的反应。

b)所得化合物(XIVg_ex)在酸性介质(优选地HCl)中在有机溶剂(优选地1,4-二噁烷)中脱除保护。

方法V

方案5

用于制备通式(IIh_ex)的中间物的方法，其中R₁及W具有如上文所定义的含义(其中W为上文描述中的V¹)，根据方案5中所展示的反应顺序，其包含：

a)式(X_ex)的化合物用适合的氧化剂(诸如间-氯过苯甲酸)在诸如二氯甲烷的有机溶剂中氧化。

b)所得中间物(XV_ex)优选地在氢化条件下且更优选地在50psi下，在催化剂(优选地Pd/C)存在下，在适合的有机溶剂(诸如乙酸乙酯与甲醇的混合物)中还原。

c)所得式(XVI_ex)的化合物在酸性介质(优选地HCl)中在有机溶剂(优选地1,4-二噁烷)中脱除保护。

通式III_ex的中间物的合成

通式(III_ex)的醛，其中R₃、R₄、A、B、Y、Z及n具有如上文所定义的含义(其中“A”、“B”、“Y”及“Z”分别为上文描述中的“X”、“Y”、“W”、“Z”)，为市售的或可通过参考书目(例如，WO2010046780 A2、WO2008157844A1)中所描述的方法或通过下文所述及方案6中概括的方法来制备。

方案6

方法VI涉及使用适合的氧化试剂(诸如MnO₂)在诸如二氯甲烷的非质子溶剂中氧化通式(XVII_ex)的化合物。

方法VII涉及使用适合的还原剂(诸如DIBAL-H)在-78℃下在非质子溶剂(优选地二氯甲烷)中还原通式(XVIII_ex)的化合物。

示例用于制备式IIIa的化合物的方法VIII包含式(XIX_ex)的化合物与通式(VII_ex)的化合物(其中X为适合的离去基，如卤素或磺酸根)在无机碱(优选地NaOH水溶液)及催化剂(优选地溴化四正丁基铵)存在下，在非质子溶剂(优选地甲苯)中在室温下的反应。

示例用于制备式IIIb的化合物的方法IX包含通式(XX_ex)的化合物与POCl₃在作为溶剂的DMF中在105℃下的反应。

通式XVII_ex的中间物的合成

通式(XVII_ex)的醇，其中R₃、R₄、A、B、Y、Z及n具有如上文所定义的含义(其中“A”、“B”、“Y”及“Z”分别为上文描述中的“X”、“Y”、“W”、“Z”)，为市售的或可通过参考书目(例如J.Org.Chem.2010,75,6540-6548；WO2010080864；Org.Lett.2009,21,4954-4957；J.Med.Chem.2011,54,5988-5999)中所述的方法来制备。具体地，式XVIIa_ex和XVIIb_ex的醇可通过方案7中概述的方法来制备。

方案7

方法X

方法X包含通式(VI_ex)的叠氮化物与炔丙基醇在作为催化剂的铜盐存在下的环加成反应。通式(VI_ex)的叠氮化物为市售的或可按照文献中记录的常规方法来制备；或者，一些叠氮化物可原位制备。因此，方法XA包含通式(VI_ex)的化合物与炔丙基醇在铜盐(优选地CuSO₄·5H₂O)及抗坏血酸钠存在下，在质子有机溶剂与水的混合物(优选地t-BuOH:H₂O1:1的混合物)中在室温下的反应。或者，在如二甲基甲酰胺的极性溶剂中，使用微波辐射在100℃下，CuI可用作铜盐，或在诸如叔丁醇的极性溶剂中，在室温下，Cu(OAc)₂可用作铜盐。

方法XB包含一锅式程序，涉及通式(VII_ex)的化合物，其中X为适合的离去基，诸如卤素或甲苯磺酸根，与叠氮化钠在质子有机溶剂与水的混合物(优选地t-BuOH:H₂O 1:1的混合物)中，使用微波辐射在100℃下加热反应1小时或直至完全反应，随后与炔丙基醇在铜盐(优选地CuSO₄·5H₂O)及抗坏血酸钠存在下，在室温下反应。或者，在诸如二甲基甲酰胺的极性溶剂中及使用微波辐射在90℃下，CuI用作铜盐。

通式(XVIIb_ex)的化合物，其中R₃、R₄及n具有如上文所定义的含义，可使用方法XI来制备。该方法包含：

a)式(XXI_ex)的化合物与通式(VII_ex)的化合物(其中X为适合的离去基，诸如卤素或磺酸根)在碱(优选地K₂CO₃)存在下，在极性溶剂(优选地丙酮)中在60℃下反应。

b)在0℃下，在非质子溶剂(优选地THF)中，用适合的氢化物试剂(优选地LiAlH₄)还原所得化合物(XVIIIb_ex)。

中间物XVIIc_ex的合成

式(XVIIc_ex)的醇可根据方案8(方法XII)中所展示的反应顺序来制备。该方法包含：

a)化合物(XXI_ex)与氧化茚在无机碱(优选地CS₂CO₃)存在下，在极性溶剂(优选地乙腈)中，使用微波辐射在90℃下反应。

b)在有机碱(优选地咪唑)存在下，在诸如二氯甲烷的非质子溶剂中，优选地使用叔丁基二甲基氯硅烷保护化合物(XXII_ex)中的羟基。

c)在0℃下，在非质子溶剂(优选地THF)中，用适合的氢化物试剂(优选地LiAlH₄)还原所得中间物(XXIII_ex)。

方案8

方法XII

中间物XVIId_ex的合成

式(XVIId_ex)的醇可根据方案9(方法XIII)中所展示的反应顺序来制备，该方案包含：

a)2-氯苯甲基氯与叠氮化钠在极性有机溶剂与水的混合物(优选地t-BuOH:H₂O1:1的混合物)中，使用微波辐射在100℃下反应1小时或直至完全反应，随后与炔丙基醇及铜盐(优选地CuSO₄·5H₂O)及抗坏血酸钠在室温下反应，从而得到中间物(XXIV_ex)。

b)在有机碱(优选地咪唑)存在下，在诸如二氯甲烷的非质子溶剂中，优选地使用叔丁基二甲基氯硅烷(ClTBDMS)保护化合物(XXIV_ex)的羟基。

c)在无机碱(优选地K₂CO₃)及作为配体的膦(优选地三环己基膦)及添加剂(优选地特戊酸)存在下，在非质子溶剂(优选地甲苯)中，在130℃下使用钯催化剂(优选地Pd(OAc)₂)分子内钯催化化合物XXV_ex的芳基化。

d)化合物(XXVI_ex)优选地用氟化四丁铵在极性溶剂(优选地四氢呋喃)中的脱除保护反应。

方案9

方法XIII

通式XVIII_ex的中间物的合成

通式(XVIII_ex)的酯，其中R₃、R₄、A、B、Y、Z及n具有如上文所定义的含义(其中“A”、“B”、“Y”及“Z”分别为上文描述中的“X”、“Y”、“W”、“Z”)，为市售的或可通过参考书目(Synthesis,1975,9,609-610；WO2011098904；Org.Lett.2010,12,9,2166-2169)中所述的方法来制备。

通式XVIIIa_ex的酯，其中R₃、R₄及n具有如上文所定义的含义，可通过方法XIV制备，该方法涉及通式(VI_ex)的叠氮化物与丙炔酸乙酯(ethyl propiolate)在作为催化剂的铜盐(优选地Cu(OTf)₂*C₆H₆)存在下，在非质子溶剂(优选地甲苯)中在70-100℃下的环加成反应(方案10)。

方法XIV

方案10

中间物的合成

式(IIa_ex)的中间物的制备实施例，方法III

N-(3-(哌啶-4-基)苯基)丙烷-2-磺酰胺的合成

N-(3-溴苯基)丙烷-2-磺酰胺：向处于吡啶(1.7ml)中的3-溴苯胺(250mg，1.45mmol)溶液中添加异丙基磺酰氯(0.2ml，1.7mmol)。在50℃下搅拌反应混合物过夜。真空移除溶剂且通过快速层析(硅胶，己烷至乙酸乙酯的梯度)纯化残余物，得到白色固体状的标题化合物(262mg，65％产率)。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃),δppm:7.40(s,1H),7.27(m,1H),7.18(m,1H),6.69(s,1H),3.32(七重峰,J＝7Hz,1H),1.41(d,J＝7Hz,6H)。

4-(3-(1-甲基乙基磺酰胺基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯：在微波加热下在160℃下加热在氩气氛围下在10ml二噁烷:乙醇:水(7:3:1)中含有N-(3-溴苯基)丙烷-2-磺酰胺(500mg，1.8mmol)、3,6-二氢-2H-吡啶-1-叔丁氧基羰基-4-硼酸频哪醇酯(556mg，1.8mmol)、Pd(PPh₃)₄(100mg，0.09mmol)及Na₂CO₃(2.7ml的2M水溶液，5.4mmol)的溶液30分钟。冷却粗物质，添加乙酸乙酯且反应混合物用水洗涤，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。通过快速层析(硅胶，己烷至己烷:乙酸乙酯7:3的梯度)纯化残余物，得到白色固体状的标题化合物(498mg，73％产率)。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃),δppm:7.28(t,J＝8Hz,1H),7.24(t,J＝2Hz,1H),7.15(dt,J＝8,1Hz,1H),7.11(ddd,J＝8,2,1Hz,1H),6.51(s,1H),6.05(s,1H),4.07(m,2H),3.63(t,J＝6Hz,2H),3.30(七重峰,J＝7Hz,1H),2.50(m,2H),1.49(s,9H),1.40(d,J＝7Hz,6H)。

4-(3-(1-甲基乙基磺酰胺基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：在H₂氛围下，向含有Pd(OH)₂ 20mol％的烧瓶中添加处于MeOH(70ml)中4-(3-(1-甲基乙基磺酰胺基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(1.10g，2.86mmol)的溶液。在室温下搅拌反应混合物过夜。经由硅藻土塞过滤粗物质且随后真空移除溶剂。获得白色泡沫状的产物(1.08g，99％产率)。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃),δppm:7.25(t,J＝8Hz,1H),7.06(m,2H),6.98(d,J＝8Hz,1H),6.61(bs,1H),4.24(d,J＝13Hz,2H),3.29(七重峰,J＝7Hz,1H),2.79(td,J＝13,3Hz,2H),2.63(tt,J＝13,2Hz,1H),1.80(d,J＝13Hz,2H),1.59(qd,J＝13,4Hz,2H),1.49(s,9H),1.40(d,J＝7Hz,6H)。

N-(3-(哌啶-4-基)苯基)丙烷-2-磺酰胺：向处于二噁烷(5ml)中4-(3-(1-甲基乙基磺酰胺基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.10g，2.28mmol)的溶液中添加处于4M二噁烷中HCl的溶液(10ml，39.5mmol)，且在室温下搅拌混合物4小时。将溶液浓缩至干燥以得到盐酸盐形式的标题化合物(895mg，99％产率)。¹H-NMR(400MHz,MeOD),δppm:7.31(t,J＝8Hz,1H),7.27(t,J＝2Hz,1H),7.13(ddd,J＝8,2,1Hz,1H),7.06(d,J＝8Hz,1H),3.53(d,J＝13Hz,2H),3.27(七重峰,J＝7Hz,1H),3.17(td,J＝13,3Hz,2H),2.93(tt,J＝13,2Hz,1H),2.10(d,J＝14Hz,2H),1.95(qd,J＝13,4Hz,2H),1.35(d,J＝7Hz,6H)。

该方法用于在式(I)的实施例1、6、11-13、17-18、20-21、26、29-30、32-35、39、42、47、49-53、73-74、79-81、85、87、90、101-102、104、112-114、116-118、121-122、124、128-130、135-141、167、170、179、180-181、186-187、190-213、228的合成中制备式(IIa)的中间物。

式(IIb_ex)的中间物的制备实施例，方法IVa

N-(3-(哌啶-4-基)苯基)甲磺酰胺的合成

4-(3-(甲基磺酰胺基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：向处于二氯甲烷(13ml)中4-(3-胺基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(180mg，0.65mmol)及甲烷磺酰氯(76μl，0.98mmol)的搅拌溶液中添加吡啶(160μl，1.96mmol)，且在环境温度下搅拌反应混合物过夜。添加二氯甲烷且混合物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。通过快速层析(硅胶，己烷至己烷:乙酸乙酯6:4的梯度)纯化，得到白色固体状的所需产物(225mg，97％产率)。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃),δppm:7.28(m,1H),7.08(m,2H),7.02(d,J＝7Hz,1H),6.93(bs,1H),4.24(s,2H),3.00(s,3H),2.79(t,J＝11Hz,2H),2.64(tt,J＝12,3Hz,1H),1.81(d,J＝13Hz,2H),1.60(qd,J＝13,4Hz,2H),1.48(s,9H)。

N-(3-(哌啶-4-基)苯基)甲磺酰胺：向处于二噁烷(1.2ml)中4-(3-甲基磺酰胺基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(250mg，0.70mmol)的溶液中添加处于4M二噁烷(2.5ml，9.8mmol)中HCl的溶液，且在室温下搅拌4小时。将混合物浓缩至干燥，得到盐酸盐形式的标题化合物(185mg，90％产率)。¹H-NMR(300MHz,MeOD)δppm:7.32(t,J＝7Hz,1H),7.22(m,1H),7.09(m,2H),3.51(d,J＝12Hz,2H),3.15(t,J＝12Hz,2H),2.95(s,3H),2.92(m,1H),2.10(d,J＝14Hz,2H),1.93(qd,J＝13,3Hz,2H)。

该方法用于在式(I)的实施例16、22、24、27-28、37、48、57、62、68、70、76、86、91-93、97-100、119、163、166、168、174-175、178、182-183、185的合成中制备式(IIc)的中间物。

式(IIe_ex)的中间物的制备实施例，方法IVa

N-甲基-N-(3-(哌啶-4-基)苯基)甲磺酰胺的合成

4-(3-(N-甲基甲基磺酰胺基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：向微波小瓶中加入4-(3-(甲基磺酰胺基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(150mg，0.42mmol)及K₂CO₃(175mg，1.27mmol)且随后抽成真空，并在添加乙腈(6ml)之前用氩气回填。添加MeI(80μl，1.27mmol)且使用微波辐射反应混合物在120℃下持续10分钟。冷却混合物且过滤以便移除K₂CO₃，且随后真空移除溶剂。通过快速层析(硅胶，己烷至乙酸乙酯的梯度)纯化，得到呈白色固体状的标题产物(146mg，94％产率)。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃),δppm:7.33(t,J＝8Hz,1H),7.23(t,J＝2Hz,1H),7.20(ddd,J＝8,2,1Hz,1H),7.14(d,J＝8Hz,1H),4.25(s,2H),3.32(s,3H),2.84(s,3H),2.79(t,J＝11Hz,2H),2.66(tt,J＝12,4Hz,1H),1.83(d,J＝13Hz,2H),1.61(qd,J＝13,4Hz,2H),1.48(s,9H)。

N-(3-(哌啶-4-基)苯基)甲磺酰胺：向处于二噁烷(0.5ml)中4-(3-(N-甲基甲基磺酰胺基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(150mg，0.41mmol)的溶液中添加处于4M二噁烷中HCl的溶液(1.53ml，6.11mmol)，且混合物在室温下搅拌过夜。将溶液浓缩至干燥以得到盐酸盐形式的标题化合物(122mg，99％产率)。¹H-NMR(300MHz,MeOD)δppm:7.38(m,3H),7.28(d,J＝7Hz,1H),3.54(d,J＝12Hz,2H),3.34(s,3H),3.18(t,J＝12Hz,2H),2.98(m,1H),2.92(s,3H),2.13(d,J＝14Hz,2H),1.94(qd,J＝13,3Hz,2H)。

该方法用于在实施例式(I)31的合成中制备式(IIe)的中间物。

式(IId_ex)的中间物的制备实施例，方法IVa

N-(3-(哌啶-4-基)苯基)丙酰胺的合成

4-(3-丙酰胺基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：向在0℃下冷却的处于THF(6ml)中4-(3-胺基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(171mg，0.62mmol)的溶液中缓慢添加Et₃N(260μl，1.86mmol)及丙酰氯(59μl，0.68mmol)。在室温下搅拌反应混合物3小时。添加二氯甲烷且反应混合物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到残余物，通过快速层析(硅胶，己烷至乙酸乙酯的梯度)纯化残余物，得到呈白色固体状的所需产物(186mg，90％产率)。¹H-NMR(500MHz,CDCl₃),δppm:8.34(s,1H),7.49(s,1H),7.32(d,J＝8Hz,1H),7.16(t,J＝8Hz,1H),6.86(d,J＝8Hz,1H),4.17(s,2H),2.72(s,2H),2.54(tt,J＝12,3Hz,1H),2.34(q,J＝8Hz,2H),1.73(d,J＝13Hz,2H),1.53(qd,J＝13,4Hz,2H),1.45(s,9H),1.17(t,J＝8Hz,3H)。

N-(3-(哌啶-4-基)苯基)丙酰胺：向处于二噁烷(2.8ml)中4-(3-丙酰胺基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(250mg，0.75mmol)的溶液中添加处于4M二噁烷中HCl的溶液(1.88ml，7.52mmol)且在室温下搅拌3小时。将混合物浓缩且悬浮于二氯甲烷中，用Na₂CO₃ 10％溶液及水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(152mg，87％产率)。¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.11(s,1H),7.45(s,1H),7.32(d,J＝8Hz,1H),7.19(t,J＝8Hz,1H),6.92(d,J＝8Hz,1H),3.13(d,J＝12Hz,2H),2.67(td,J＝12,2Hz,2H),2.55(tt,J＝12,3Hz,1H),2.35(q,J＝7Hz,2H),1.91(bs,1H),1.77(d,J＝13Hz,2H),1.56(qd,J＝13,4Hz,2H),1.20(t,J＝7Hz,3H)。

该方法用于在式(I)7、9、38、69、103的实施例的合成中制备式(IId)的中间物。

式(IIc_ex)的中间物的制备实施例，方法IVa

1-乙基-3-(3-(哌啶-4-基)苯基)脲的合成

4-(3-(3-乙基脲基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：向处于二氯甲烷(5ml)中4-(3-氨基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(80mg，0.29mmol)的溶液中添加吡啶(100μl，1.24mmol)及异氰酸乙酯(77μl，0.99mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。添加二氯甲烷且反应混合物用NaHCO₃饱和溶液及盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到残余物，通过快速层析(硅胶，己烷至乙酸乙酯的梯度)纯化残余物，得到呈白色固体状的所需产物(90mg，89％产率)。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃),δppm:7.78(s,1H),7.26(s,1H),7.08(m,2H),6.77(d,J＝7Hz,1H),5.80(t,J＝5Hz,1H),4.18(s,2H),3.20(m,2H),2.71(t,J＝12Hz,2H),2.50(tt,J＝12,3Hz,1H),1.71(d,J＝12Hz,2H),1.51(qd,J＝12,4Hz,2H),1.47(s,9H),1.06(t,J＝7Hz,3H)。

1-乙基-3-(3-(哌啶-4-基)苯基)脲：向处于二噁烷(0.6ml)中4-(3-(3-乙基脲基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(89mg，0.26mmol)的溶液中添加处于4M二噁烷中HCl的溶液(0.64ml，2.56mmol)且在室温下搅拌3小时。将混合物浓缩且悬浮于二氯甲烷中，用Na₂CO₃10％溶液及水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到白色固体状的标题化合物(49mg，77％产率)。¹H-NMR(500MHz,MeOD)δppm:7.26(s,1H),7.19(m,2H),6.87(d,J＝7Hz,1H),3.24(q,J＝7Hz,2H),3.12(d,J＝12Hz,2H),2.70(td,J＝12,2Hz,2H),2.60(tt,J＝12,3Hz,1H),1.80(d,J＝13Hz,2H),1.64(qd,J＝13,4Hz,2H),1.16(t,J＝7Hz,3H)。

该方法用于在式(I)的实施例56、111的合成中制备式(IIc)的中间物。

式(IIf_ex)的中间物的制备实施例，方法IVb

5-氟-N-(3-(哌啶-4-基)苯基)吡啶-2-胺,盐酸盐的合成.

a)4-(3-((5-氟吡啶-2-基)氨基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：在氩气氛围下，向干燥烧瓶中加入Pd₂(dba)₃(21mg，0.023mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(38mg，0.068mmol)、NaO^tBu(44mg，0.455mmol)、4-(3-氨基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(126mg，0.455mmol)及2-溴-5-氟吡啶(80mg，0.455mmol)。添加脱气无水甲苯(4mL)且在80℃下加热混合物4.5小时。在室温下冷却反应混合物，添加二氯甲烷且经由硅藻土垫过滤。通过快速层析(硅胶，己烷至乙酸乙酯的梯度)纯化，得到所需产物(127mg，75％产率)。¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:8.09(m,1H),7.29(m,2H),7.17(m,1H),7.14(m,1H),6.91(m,1H),6.84(m,1H),6.53(bs,1H),4.26(m,2H),2.82(m,2H),2.65(m,1H),1.85(m,2H),1.64(m,2H),1.45(s,9H)。

b)标题化合物：向处于二噁烷(0.6ml)中4-(3-((5-氟吡啶-2-基)氨基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(126mg，0.339mmol)的溶液中添加处于4M二噁烷中HCl的溶液(1.18ml，4.75mmol)且在室温下搅拌16小时。将混合物浓缩至干燥，得到标题化合物(115mg，98％产率)。¹H-NMR(400MHz,MeOD)δppm:8.12(m,1H),8.04(m,1H),7.60(m,1H),7.39(m,4H),3.60(m,2H),3.25(m,2H),3.10(m,1H),2.20(m,2H),2.09(m,2H)。

该方法用于在式(I)的实施例231、232的合成中制备式(IIf)的中间物。

式(IIg_ex)的中间物的制备实施例，方法IVc

N-(3-(哌啶-4-基)苯基)噻唑-2-胺,盐酸盐的合成.

a)4-(3-硫脲基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：在0℃下，向处于DCM(3mL)中硫羰基二咪唑(206mg，1.10mmol)的悬浮液中逐滴添加处于DCM(2mL)中4-(3-氨基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(160mg，0.58mmol)的溶液且在室温下搅拌混合物3小时。将反应混合物再次冷却至0℃且逐滴添加处于MeOH 7N(2mL)中氨的溶液。在室温下搅拌反应混合物16小时。添加水且用DCM萃取。通过快速层析(硅胶，己烷至50％丙酮的梯度)纯化，得到呈白色泡沫状的所需产物(180mg，93％产率)。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δppm:8.16(bs,1H),7.39(t,J＝7.6Hz,1H),7.18(d,J＝7.6Hz,1H),7.12(d,J＝7.6Hz,1H),7.09(m,1H),6.17(bs,2H),4.26(m,2H),2.81(m,2H),2.68(m,1H),1.83(m,2H(,1.62(m,2H),1.50(m,9H)。

b)4-(3-(噻唑-2-基氨基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：向处于EtOH(5ml)中4-(3-硫脲基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(170mg，0.51mmol)的悬浮液中添加处于水中氯乙醛的50％溶液(0.32mL，2.5mmol)且回流加热混合物2小时。浓缩反应混合物且将残余物溶解于DCM中，用NaHCO₃饱和水溶液及水洗涤有机相。有机相经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。通过快速层析(硅胶，己烷至50％丙酮的梯度)纯化，得到呈白色泡沫状的所需产物(118mg，65％产率)。¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:8.29(bs,1H),7.31(m,2H),7.24(m,1H),7.21(m,1H),6.93(d,J＝7.5Hz,1H),6.65(d,J＝3.6Hz,1H),4.27(m,2H),2.83(m,2H),2.67(m,1H),1.87(m,2H),1.65(m,2H),1.51(s,9H)。

c)标题化合物：向处于二噁烷(0.8mL)中4-(3-(噻唑-2-基氨基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(118mg，0.33mmol)的溶液中添加处于4M二噁烷中HCl的溶液(1.06mL，4.27mmol)且在室温下搅拌16小时。将混合物浓缩至干燥，得到标题化合物(103mg，94％产率)。¹H-NMR(400MHz,MeOD)δppm:7.60(t,J＝7.9Hz,1H),7.44(m,4H),7.15(m,1H),3.60(m,2H),3.25(m,2H),3.10(m,1H),2.20(m,2H),2.08(m,2H)。

该方法用于在式(I)的实施例225、229、230的合成中制备式(IIg)的中间物。

式(IIh_ex)的中间物的制备实施例，方法V

(±)-(顺)-N-(3-((3-羟基哌啶-4-基)苯基)丙烷-2-磺酰胺的合成

6-(3-(1-甲基乙基磺酰胺基)苯基)-7-氧杂-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸叔丁酯：向处于二氯甲烷(2.7ml)中4-(3-(1-甲基乙基磺酰胺基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(0.21g，0.54mmol)的溶液中添加间-氯过氧苯甲酸(196mg，0.82mmol)且在室温下，在氩气氛围下搅拌混合物16小时。通过添加饱和硫代硫酸钠水溶液，随后添加NaHCO₃饱和溶液且搅拌45分钟来淬灭反应。添加二氯甲烷且混合物用NaHCO₃饱和溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。接着通过快速层析(硅胶，己烷至乙酸乙酯的梯度)纯化粗物质，得到呈无色油状的所需产物(169mg，79％产率)。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃),δppm:7.29(t,J＝8Hz,1H),7.20(m,2H),7.12(d,J＝8Hz,1H),4.04(bs,1H),3.77(bs,1H),3.65(bs,1H),3.29(七重峰,J＝7Hz,1H),3.15(m,2H),2.43(m,1H),2.12(d,J＝13Hz,1H),1.47(s,9H),1.38(d,J＝7Hz,6H)。

(±)-(顺)-(3R,4S)-3-羟基-4-(3-(1-甲基乙基磺酰胺基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：在EtOAc:MeOH(2:1，25.5ml)中6-(3-(1-甲基乙基磺酰胺基)苯基)-7-氧杂-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸叔丁酯(1.20g，3.04mmol)及Pd/C(10％w/w，0.12g)的混合物在50psi下用H₂氢化过夜。反应混合物用氩气净化，经由硅藻土垫过滤，用MeOH及EtOAc洗涤并浓缩。通过快速层析(硅胶，己烷至乙酸乙酯的梯度)纯化，得到呈白色泡沫状的所需产物(1.12g，93％产率)。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃),δppm:7.26(t,J＝8Hz,1H),7.17(s,1H),7.12(dd,J＝8,2Hz,1H),7.07(s,1H),7.05(d,J＝8Hz,1H),4.29(d,J＝12Hz,2H),3.94(s,1H),3.29(七重峰,J＝7Hz,1H),2.98(d,J＝13Hz,1H),2.80(m,2H),2.21(qd,J＝13,4Hz,1H),1.60(d,J＝13Hz,1H),1.47(s,9H),1.37(dd,J＝7,2Hz,6H)。

(±)-(顺)-N-(3-((3-羟基哌啶-4-基)苯基)丙烷-2-磺酰胺：向处于二噁烷(6.3ml)中(±)-(顺)-(3R,4S)3-羟基-4-(3-(1-甲基乙基磺酰胺基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.11g，2.79mmol)的溶液中添加处于4M二噁烷中HCl的溶液(9.7ml，39.1mmol)且在室温下搅拌4小时。将混合物浓缩至干燥以得到呈盐酸盐形式的标题化合物(0.92mg，99％产率)。¹H-NMR(400MHz,MeOD)δppm:7.35(s,1H),7.28(t,J＝8Hz,1H),7.14(m,2H),4.15(s,1H),3.48(d,J＝12Hz,1H),3.36(m,2H),3.30(七重峰,J＝7Hz,1H),3.18(td,J＝13,3Hz,1H),3.03(d,J＝12Hz,1H),2.55(qd,J＝13,4Hz,1H),1.86(d,J＝13Hz,1H),1.36(dd,J＝7,2Hz,6H)。

该方法用于在式(I)的实施例110、115、123、125-127、165、169的合成中制备式(IIh)的中间物。

式(V_ex)的中间物的制备实施例，方法IIA

3-(1-(丙-2-炔-1-基)哌啶-4-基)苯酚的合成

在THF(20ml)中4-(3-羟苯基)哌啶(403mg，2.23mmol)、Et₃N(404μl，2.90mmol)及炔丙基溴(273μL，80wt％于甲苯中，2.45mmol)的悬浮液用微波辐射在75℃下持续1小时。冷却反应混合物且蒸发溶剂。通过快速层析(硅胶，己烷至乙酸乙酯的梯度)纯化，得到呈白色固体状的所需产物(352mg，73％产率)。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃),δppm:7.16(t,J＝8Hz,1H),6.78(d,J＝8Hz,1H),6.77(m,2H),3.37(d,J＝2Hz,2H),3.02(d,J＝11Hz,2H),2.46(m,1H),2.36(td,J＝11,3Hz,2H),2.28(t,J＝2Hz,1H),1.84(m,4H)。

3-(1-(丁-3-炔-1-基)哌啶-4-基)苯酚的合成

使4-(3-羟苯基)哌啶(307mg，1.73mmol)及甲苯磺酸3-丁炔酯(201mg，0.90mmol)及THF(3ml)的混合物回流过夜。接着，粗物质分配于2N NaOH(1.5ml)与二氯甲烷(6ml)之间。分离有机层且再次用二氯甲烷萃取水相。将萃取物合并，经Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发以得到残余物，通过快速层析(硅胶，己烷至乙酸乙酯的梯度)纯化残余物，得到呈白色固体状的所需产物(86mg，44％产率)。¹H-NMR(500MHz,CDCl₃),δppm:7.15(t,J＝8Hz,1H),6.76(d,J＝8Hz,1H),6.65(m,2H),3.06(d,J＝11Hz,2H),2.66(t,J＝8Hz,2H),2.44(m,3H),2.15(td,J＝11,3Hz,2H),1.99(t,J＝3Hz,1H),1.78(m,4H)。

式(III_ex)的中间物的制备实施例，方法VI

1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醛的合成

在室温下，向处于无水二氯甲烷(5ml)中(1-(2-氟苯基)-1H-12，3-三唑-4-基)甲醇(100mg，0.52mmol)的溶液中添加MnO₂(465mg，4.70mmol)。在室温下，在4小时期间搅拌所得深色溶液。接着，在硅藻土上过滤反应混合物且真空移除溶剂，得到呈橙色固体状的所需产物(84mg，74％产率)。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃),δppm:10.24(s,1H),8.64(d,J＝2Hz,1H),8.00(td,J＝8,1Hz,1H),7.52(m,1H),7.32-7.41(m,2H)。

(±)-(反)-1-((1S,2S)-2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-吡唑-4-甲醛的合成

向处于二氯甲烷(4.5ml)中(±)-(反)-1-((1S,2S)-2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-吡唑-4-基)甲醇(96mg，0.28mmol)的溶液中添加MnO₂(0.48g，5.6mmol)且在室温下搅拌混合物过夜。经由硅藻土塞过滤混合物且用二氯甲烷洗涤。移除溶剂。通过快速层析(硅胶，己烷至乙酸乙酯的梯度)纯化粗物质，得到所需产物(89mg，93％产率)。¹H-NMR(300MHz,CDl₃),δppm:9.89(s,1H),8.05(s,1H),8.01(s,1H),7.26(m,3H),6.92(d,J＝7Hz,1H),5.57(d,J＝7Hz,1H),4.84(q,J＝7Hz,1H),3.29(dd,J＝15,8Hz,1H),2.96(dd,J＝15,8Hz,1H),0.83(s,9H),-0.05(s,3H),-0.13(s,3H)。

8H-[1,2,3]三唑并[5,1-a]异吲哚-3-甲醛的合成

向处于二氯甲烷(8ml)中3-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-8H-[1,2,3]三唑并[5,1-a]异吲哚(83mg，0.44mmol)的溶液中添加MnO₂(540mg，6.21mmol)且在室温下搅拌混合物6小时。经由硅藻土垫过滤黑色悬浮液，用二氯甲烷洗涤并浓缩，得到呈橙色固体状的所需醛(70mg，85％产率)。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃),δppm:10.16(s,1H),8.19(m,1H),7.50(m,3H),5.35(s,2H)。

式(III_ex)的中间物的制备实施例，方法VII

1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醛的合成

在-78℃下，在氩气氛围下，向处于二氯甲烷(9.0ml)中1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸酯(204mg，0.86mmol)的溶液中逐滴添加DIBAL-H(0.95ml，1M于二氯甲烷中，0.95mmol)。在此温度下搅拌所得混合物1小时且随后再次添加DIBAL-H(0.95ml，1M于二氯甲烷中，0.95mmol)。在-78℃下搅拌1小时后，接着在-78℃下用MeOH及水淬灭混合物。接着，在硅藻土上过滤反应混合物且用二氯甲烷洗涤滤液。真空移除溶剂且通过快速层析(硅胶，己烷至乙酸乙酯的梯度)纯化残余物，得到呈白色固体状的所需产物(146mg，88％产率)。¹H-NMR(500MHz,CDCl3),δppm:10.24(s,1H),9.04(s,1H),8.40(d,J＝3Hz,1H),8.28(dd,J＝9,4Hz,1H),7.71(ddd,J＝9,7,3Hz,1H)。

式(IIIa_ex)的中间物的制备实施例，方法VIII

1-(吡啶-2-基甲基)-1H-咪唑-4-甲醛的合成

将1H-咪唑-4-甲醛(500mg，5.20mmol)及2-(氯甲基)吡啶盐酸盐(871mg，5.20mmol)溶解于无水甲苯(19ml)中，接着添加溴化四正丁基铵(671mg，2.01mmol)，随后添加NaOH的10％水溶液(6ml，15mmol)。在80℃下，在剧烈搅拌下，搅拌混合物过夜。在-78℃下添加NH₄Cl饱和水溶液，随后添加罗谢尔盐(Rochelle salt)饱和水溶液，且在室温下搅拌混合物1小时且随后用乙酸乙酯萃取。经Na₂SO₄干燥有机相且移除溶剂。通过快速层析(硅胶，二氯甲烷至二氯甲烷:甲醇8:2的梯度)纯化得到两种产物：所需产物(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-咪唑-4-甲醛)(24mg，5％产率)以及1-(吡啶-2-基甲基)-1H-咪唑-5-甲醛(59mg，12％产率)。¹H-NMR(400MHz,CDl₃),δppm:(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-咪唑-4-甲醛)9.85(d,J＝2Hz,1H),8.59(d,J＝5Hz,1H),7.72(s,1H),7.69(m,2H),7.27(dd,J＝8,5Hz,1H),7.11(d,J＝8Hz,1H),5.26(s,2H)；(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-咪唑-5-甲醛)9.72(d,J＝1Hz,1H),8.53(d,J＝5Hz,1H),7.89(s,1H),7.81(s,1H),7.63(td,J＝8,2Hz,1H),7.19(m,2H),5.60(s,2H)。

式(IIIb_ex)的中间物的制备实施例，方法IX

1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲醛的合成

在0℃下，将2-(1H-吡唑-1-基)吡啶(155mg，1.07mmol)溶解于DMF(0.8ml)中且添加POCl₃(0.8ml，9.08mmol)。在此温度下搅拌混合物10分钟且随后在105℃下加热3小时。通过快速层析(硅胶，己烷至乙酸乙酯的梯度)纯化，得到呈黄色油状的所需产物(53mg，29％产率)。¹H-NMR(400MHz,CDl₃),δppm:10.00,(s,1H),9.10(d,J＝1Hz,1H),8.46(ddd,J＝5,2,1Hz,1H),8.17(s,1H),8.03(dt,J＝8,1Hz,1H),7.22(ddd,J＝8,8,5Hz,1H),7.30(ddd,J＝8,5,1Hz,1H)。

式(XVIIa_ex)的中间物的制备实施例，方法XA

(1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇的合成

向处于t-BuOH:H₂O 1:1(10ml)中1-叠氮基-2-氟苯(143mg，0.94mmol)、CuSO₄·5H₂O(29mg，0.12mmol)及抗坏血酸钠(40mg，0.2mmol)的混合物中添加炔丙基醇(64mg，1.12mmol)且在室温下搅拌反应混合物过夜。添加NH₄Cl且用EtOAc萃取混合物；有机相用NH₄Cl、盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。通过快速层析(硅胶，二氯甲烷至二氯甲烷:甲醇9:1的梯度)进行纯化，得到呈棕色油状的所需产物(101mgg，56％产率)。¹H-NMR(500MHz,CDCl₃),δppm:8.08(d,J＝2Hz,1H),7.93(td,J＝8,1Hz,1H),7.43(m,1H),7.26-7.35(m,2H),4.90(s,2H),2.94(bs,1H)。

(1-环己基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇的合成

在氩气氛围下，将处于DMF(2mL)中的叠氮基环己烷(200mg，1.12mmol)溶液添加至微波管。向此混合物中添加CuI(43mg，0.22mmol)及炔丙基醇(63mg，1.12mmol)，且用微波辐射混合物在100℃下持续1小时。添加乙酸乙酯且用NH₄Cl洗涤混合物。有机层用水及盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且真空移除溶剂。未进行所需产物(135mg，67％产率)的进一步纯化。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃),δppm:7.54(s,1H),4.80(s,2H),4.45(tt,J＝12,4Hz,1H),2.21(d,J＝12Hz,2H),1.93(dt,J＝13,3Hz,2H),1.74(m,3H),1.46(qt,J＝13,3Hz,2H),1.28(m,2H)。

(1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇的合成

2-(叠氮基甲基)-6-甲基吡啶：向处于无水DMF(1.8ml)中2-(溴甲基)-6-甲基吡啶(91mg，0.49mmol)的溶液中添加叠氮化钠(48mg，0.73mmol)。用微波辐射反应混合物在90℃持续30分钟。在冷却后，添加水且用Et₂O萃取反应混合物。经Na₂SO₄干燥有机相且移除溶剂以产生所需产物(33mg，46％)。¹H-NMR(300MHz,CDCl3),δppm:7.58(t,J＝8Hz,1H),7.13(d,J＝8Hz,1H),7.08(d,J＝8Hz,1H),4.43(s,2H),2.54(s,3H)。

(1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇：在室温下搅拌处于tBuOH(0.45ml)中2-(叠氮基甲基)-6-甲基吡啶(33mg，0.23mmol)、炔丙基醇(32μl，0.56mmol)、Cu(OAc)₂(2mg于0.15ml水中的溶液，0.01mmol)的混合物过夜。真空移除大部分tBuOH且经由硅藻土短塞过滤残余物。移除溶剂得到所需产物(44mg，85％产率)。¹H-NMR(300MHz,CDCl3),δppm:7.82(s,1H),7.57(t,J＝7Hz,1H),7.12(d,J＝7Hz,1H),6.99(s,1H),5.63(s,2H),4.83(s,2H),2.57(s,3H)。

式(XVIIa_ex)的中间物的制备实施例，方法XB

(1-(4-(三氟甲基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇的合成

用微波辐射处于tBuOH:H₂O 1:1(1ml)中4(三氟甲基)苯甲基氯(50μl，0.34mmol)及叠氮化钠(27mg，0.41mmol)的溶液，在100℃下持续30分钟。添加炔丙基醇(24μl，0.041mmol)、CuSO₄·5H₂O(9mg，0.03mmol)及抗坏血酸钠(14mg，0.07mmol)且在室温下搅拌混合物3天。添加EtOAc且混合物用NH₄Cl饱和溶液及水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。通过快速层析(硅胶，二氯甲烷至二氯甲烷:甲醇9:1的梯度)纯化，得到呈白色固体状的所需产物(52mg，60％产率)。¹H-NMR(300MHz,CDCl3),δppm:7.58(d,J＝8Hz,2H),7.51(s,1H),7.33(d,J＝8Hz,2H),5.54(s,2H),4.71(d,J＝5Hz,2H),4.04(bs,1H)。

(1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇的合成

向处于无水DMF(6ml)中4-甲基苯磺酸1-(吡啶-2-基)乙基酯(286mg，1.0mmol)的溶液中添加叠氮化钠(208mg，3.2mmol)。通过MW辐射反应混合物，在90℃下持续30分钟。在冷却后，添加CuI(39mg，0.2mmol)及炔丙基醇(186μl，3.2mmol)且再次辐射混合物，在100℃下持续1小时。添加二氯甲烷且用饱和NH₄Cl/NH₃溶液洗涤反应混合物。经Na₂SO₄干燥有机相且移除溶剂，得到呈棕色油状的所需产物(129mg，58％产率)。产物未经进一步纯化即用于下一步骤中。¹H-NMR(400MHz,CDCl3),δppm:8.54(d,J＝5Hz,1H),7.76(s,1H),7.64(td,J＝8,2Hz,1H),7.21(ddd,J＝8,5,1Hz,1H),7.16(d,J＝8Hz,1H),5.90(q,J＝7Hz,1H),4.74(s,2H),1.95(d,J＝7Hz,3H)。

式(XVIIb_ex)的中间物的制备实施例，方法XI

1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)甲醇的合成

1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯：向处于丙酮(6.3ml)中乙基-1H-吡唑-4-羧酸酯(450mg，3.15mmol)的溶液中添加K₂CO₃(976mg，7.06mmol)、2-(氯甲基)吡啶盐酸盐(516mg，3.15mmol)及TBAI(119mg，0.32mmol)。在60℃下加热混合物过夜。冷却反应混合物且过滤以移除任何固体。浓缩滤液。通过快速层析(硅胶，己烷至乙酸乙酯的梯度)纯化，得到呈黄色油状的所需产物(605mg，83％产率)。¹H-NMR(300MHz,CDl₃),δppm:8.57(d,J＝5Hz,1H),8.03(s,1H),7.94(s,1H),7.65(td,J＝8,2Hz,1H),7.22(dd,J＝8,5Hz,1H),7.11(d,J＝8Hz,1H),5.45(s,2H),4.30(q,J＝7Hz,2H),1.34(t,J＝7Hz,3H)。

1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)甲醇：在惰性氛围下，向在0℃下冷却的处于THF(5ml)中1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(597mg，2.58mmol)的溶液中逐滴添加LiAlH₄(1M于THF中，2.58ml，2.58mmol)。使溶液在室温下升温且搅拌2小时。缓慢添加NH₄Cl饱和溶液且移除溶剂。添加水及乙酸乙酯，倾析有机相，经Na₂SO₄干燥，过滤且移除溶剂，得到标题产物(320mg，65％产率)。¹H-NMR(300MHz,CDl₃),δppm:8.55(d,J＝4.7Hz,1H),7.64(td,J＝7.8,2Hz,1H),7.54(d,J＝4.7Hz,2H),7.21(dd,J＝7.4,4.7Hz,1H),7.06(d,J＝7.8Hz,1H),5.40(s,2H),4.59(s,2H)。

式(XVIIc_ex)的中间物的制备实施例，方法XII

(±)-(反)-(1-((1S,2S)-2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-吡唑-4-基)甲醇的合成

(±)-(反)-1-((1S,2S)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯：用微波辐射处于乙腈(2ml)中外消旋6,6a-二氢-1aH-茚并[1,2-b]环氧乙烯(189mg，1.43mmol)、乙基-1H-吡唑-4-羧酸酯(100mg，0.71mmol)及Cs₂CO₃(488mg，1.5mmol)的混合物，在90℃下持续1小时。添加乙酸乙酯且反应混合物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。通过快速层析(硅胶，己烷至乙酸乙酯的梯度)纯化，得到呈黄色油状的所需产物(135mg，70％产率)。¹H-NMR(300MHz,CDl₃),δppm:7.97(s,1H),7.86(s,1H),7.30(m,3H),7.08(d,J＝7Hz,1H),5.66(d,J＝6Hz,1H),4.78(q,J＝6Hz,1H),4.27(q,J＝7Hz,2H),3.38(dd,J＝16,7Hz,1H),2.99(dd,J＝16,7Hz,1H),1.33(t,J＝7Hz,3H)。

(±)-(反)-1-((1S,2S)-2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯：向处于二氯甲烷(4.4ml)中(±)-(反)-1-((1S,2S)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-吡唑-4-羧酸酯(135mg，0.50mmol)的溶液中添加咪唑(68mg，0.99mmol)及TBDMSCl(112mg，0.74mmol)。在室温下，在氩气下，搅拌混合物过夜。添加二氯甲烷且混合物用水及盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且移除溶剂。通过快速层析(硅胶，己烷至乙酸乙酯的梯度)纯化，得到所需产物(147mg，77％产率)。¹H-NMR(300MHz,CDl₃),δppm:7.97(s,1H),7.86(s,1H),7.30(m,3H),7.08(d,J＝8Hz,1H),5.54(d,J＝7Hz,1H),4.84(q,J＝7Hz,1H),4.30(q,J＝7Hz,2H),3.38(dd,J＝15,8Hz,1H),2.94(dd,J＝15,8Hz,1H),1.35(t,J＝7Hz,3H),0.84(s,9H),-0.06(s,3H),-0.13(s,3H)。

(±)-(反)-(1-((1S,2S)-2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-吡唑-4-基)甲醇：在氮气氛围下，将处于THF(0.6ml)中(±)-(反)-1-((1S,2S)-2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(108mg，0.28mmol)的溶液冷却至0℃。逐滴添加LiAlH₄(0.28ml，1M于THF中，0.28mmol)。在全部添加之后，使溶液升温至室温且搅拌2小时。缓慢添加NH₄Cl饱和溶液且移除溶剂。将水及乙酸乙酯添加至残余物。经Na₂SO₄干燥有机相且移除溶剂，得到所需产物(96mg，99％产率)。未进行进一步纯化。¹H-NMR(300MHz,CDl₃),δppm:7.58(s,1H),7.48(s,1H),7.24(m,3H),6.93(d,J＝7Hz,1H),5.51(d,J＝7Hz,1H),4.81(q,J＝7Hz,1H),4.60(s,2H),3.26(dd,J＝15,8Hz,1H),2.93(dd,J＝15,8Hz,1H),0.83(s,9H),-0.07(s,3H),-0.13(s,3H)。

式(XVIId_ex)的中间物的制备实施例，方法XIII

(8H-[1,2,3]三唑并[5,1-a]异吲哚-3-基)甲醇的合成

(1-(2-氯苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇：用MW辐射处于tBuOH:H₂O 1:1(4ml)中2-氯苯甲基氯(200μl，1.58mmol)及叠氮化钠(123mg，1.89mmol)的溶液，在100℃下持续1小时。添加炔丙基醇(110μl，1.89mmol)、CuSO₄·5H₂O(40mg，0.16mmol)及抗坏血酸钠(62mg，0.31mmol)且在室温下搅拌混合物16小时。添加EtOAc且混合物用NH₄Cl饱和溶液及水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。通过快速层析(硅胶，二氯甲烷至二氯甲烷:甲醇9:1的梯度)纯化，得到呈白色固体状的所需产物(217mg，61％产率)。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃),δppm:7.55(s,1H),7.44(dd,J＝7,2Hz,1H),7.27(m,3H),5.67(s,2H),4.79(d,J＝6Hz,2H),2.17(bs,1H)。

4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-1-(2-氯苯甲基)-1H-1,2,3-三唑：向处于二氯甲烷(8ml)中(1-(2-氯苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(200mg，0.89mmol)的溶液中添加1H-咪唑(122mg，1.79mmol)及TBDMSCl(148mg，0.98mmol)。在室温下，在氩气氛围下，搅拌混合物1小时。添加二氯甲烷且反应混合物用水及盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。通过快速层析(硅胶，己烷至乙酸乙酯的梯度)纯化，得到呈无色油状的所需产物(280mg，93％产率)。¹H-NMR(300MHz,CDCl3),δppm:7.49(s,1H),7.42(dd,J＝7,2Hz,1H),7.26(m,2H),7.13(dd,J＝7,2Hz,1H),5.64(s,2H),4.84(s,2H),0.88(s,9H),0.07(s,6H)。

3-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-8H-[1,2,3]三唑并[5,1-a]异吲哚：处于甲苯(6ml)中4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-1-(2-氯苯甲基)-1H-1,2,3-三唑(214mg，0.63mmol)、K₂CO₃(175mg，1.27mmol)及Pd(OAc)₂(14mg，0.06mmol)的混合物用氩气净化且随后添加特戊酸(19.4mg，194μl于DMF中的10wt％溶液，0.19mmol)及三环己基膦(89μl，于甲苯中的20wt％溶液，0.06mmol)，并在130℃下加热混合物16小时。添加乙酸乙酯且混合物用NH₄Cl饱和溶液及水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。通过快速层析(硅胶，己烷至乙酸乙酯的梯度)纯化，得到呈深绿色固体状的所需产物(134mg，70％产率)。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃),δppm:7.82(d,J＝7Hz,1H),7.43(m,3H),5.31(s,2H),5.06(s,2H),0.92(s,9H),0.14(s,6H)。

(8H-[1,2,3]三唑并[5,1-a]异吲哚-3-基)甲醇：在氩气氛围下，向处于THF(5ml)中3-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-8H-[1,2,3]三唑并[5,1-a]异吲哚(159mg，0.53mmol)的溶液中逐滴添加TBAF(0,791ml，于THF中的1M溶液，0.79mmol)，且在室温下搅拌混合物2小时。添加若干滴水且接着浓缩反应混合物。通过快速层析(硅胶，己烷至乙酸乙酯的梯度)纯化，得到呈白色固体状的所需产物(86mg，87％产率)。¹H-NMR(400MHz,MeOD),δppm:7.78(d,J＝7Hz,1H),7.52(d,J＝7Hz,1H),7.39(m,2H),5.27(s,2H),4.88(d,J＝7Hz,2H)。

式(XVIIIa_ex)的中间物的制备实施例，方法XIV

1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸乙酯的合成

2-叠氮基-5-氟吡啶：向微波小瓶中加入处于EtOH:H₂O(7:3)(12.4mL)中2-溴-5-氟吡啶(0.52g，2.96mmol)、叠氮化钠(196mg，3.01mmol)、抗坏血酸钠(31mg，0.15mmol)、CuI(57mg，0.30mmol)、N,N'-二甲基乙二胺(49μL，0.44mmol)的溶液，且在100℃下辐射混合物60分钟。冷却反应混合物，添加水且用乙酸乙酯萃取。经Na₂SO₄干燥有机相且移除溶剂，获得呈黄色固体状的标题产物(0.32g，78％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。¹H-NMR(400MHz,CDCl3),δppm:8.77(td,J＝3,1Hz,1H),8.06(dd,J＝12,6Hz,1H),7.62(ddd,J＝12,9,3Hz,1H)。

1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸乙酯：在氩气氛围下，向2-叠氮基-5-氟吡啶(0.32g，1.97mmol)及(CuOTf)₂·C₆H₆(112mg，0.20mmol)的混合物中添加无水甲苯(7.7ml)，随后添加丙炔酸乙酯(240μL，2.36mmol)。在100℃下搅拌反应混合物过夜。减压移除甲苯且反应混合物接着用二氯甲烷稀释，用水、盐水洗涤及经Na₂SO₄干燥。过滤混合物且减压浓缩滤液。通过快速层析(硅胶，己烷至乙酸乙酯的梯度)纯化，得到呈淡黄色固体状的标题产物(450mg，97％产率)。¹H-NMR(500MHz,CDCl3),δppm:9.00(s,1H),8.38(d,J＝3Hz,1H),8.27(dd,J＝9,4Hz,1H),7.68(ddd,J＝9,7,3Hz,1H),4.47(q,J＝7Hz,2H),1.44(t,J＝7Hz,3H)。

实施例的合成

通式(I_ex)的化合物的制备，方法I

实施例1：N-(3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)丙烷-2-磺酰胺

向处于二氯乙烷(10ml)中N-(3-(哌啶-4-基)苯基)丙烷-2-磺酰胺盐酸盐(69mg，0.21mmol)的悬浮液中添加DIPEA(226μl，1.29mmol)，且在室温下搅拌混合物5分钟。接着，添加1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醛(49mg，0.28mmol)及NaBH(OAc)₃(73mg，0.34mmol)且在室温下搅拌反应混合物过夜。添加二氯甲烷且用NaHCO₃饱和溶液及盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。通过快速层析(硅胶，二氯甲烷至二氯甲烷:甲醇85:15的梯度)纯化，得到所需产物(60mg，63％产率)。HPLC停留时间：5.62min；HRMS：440.2141(M+H)。

该方法用于制备实施例1、7、11-13、16-35、37-39、42、47-49、51-53、56-57、62、64、68、73-74、76、79、81-87、90、93-94、98-99、101-103、110-125、128-141、143-148、151-154、157、161、163-165、167-203、205-222、224-226、228-232。

外消旋实施例115使用Agilent 1100制备型HPLC加以分离。用于手性层析的固定相为ChiralPak IA柱，移动相为由50％庚烷及50％乙醇组成的混合物，在20-25℃的温度下以7mL/min洗脱液的流动速率进行。萃取物通过在旋转蒸发器上蒸发浓缩且通过HPLC分析纯度。分析确定R,S-对映异构体(实施例126)的对映异构纯度为99.9％且S,R-对映异构体(实施例127)的对映异构纯度为99.4％。

通式(Ia_ex)的化合物的制备，方法IIB

实施例2：3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚

在室温下搅拌处于t-BuOH:H₂O 1:1(40ml)中3-(1-(丙-2-炔-1-基)哌啶-4-基)苯酚(622mg，2.89mmol)、叠氮基苯(490mg，3.21mmol)、CuSO₄·5H₂O(72mg，0.29mmol)及抗坏血酸钠(115mg，0.58mmol)的混合物16小时。添加水及饱和NH₄Cl水溶液且用EtOAc萃取混合物。合并有机相，经Na₂SO₄干燥且浓缩。通过快速层析(硅胶，二氯甲烷至二氯甲烷:甲醇9:1的梯度)进行纯化，得到所需产物(800mg，83％产率)。HPLC停留时间：5.13min；HRMS：335.1882(M+H)。

该方法用于制备式(Ia)的实施例2、8、10、14-15、36、40-41、43-46、54-55、58-61、63、65-67、71-72、75、77-78、88、95-96、106-109、142、149-150、155-156、158-160、162、223、227、233。

外消旋实施例67使用Agilent 1100制备型HPLC加以分离。用于手性层析的固定相为Chiralcel OD-H柱。用于手性层析法的移动相为由50％甲醇及50％乙醇组成的混合物，在20-25℃的温度下以6.5mL/min洗脱液的流动速率进行。萃取物通过在旋转蒸发器上蒸发浓缩且通过HPLC分析纯度。分析确定R-对映异构体(实施例149)的对映异构纯度为99.6％且S-对映异构体(实施例150)的对映异构纯度为99.6％。

通式(Ia_ex)的化合物的制备，方法IIC

实施例3：3-(1-((1-丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚

用微波辐射处于DMF(2.0ml)中3-(1-(丙-2-炔-1-基)哌啶-4-基)苯酚(100mg，0.46mmol)、叠氮化钠(39mg，0.60mmol)、CuI(18mg，0.09mmol)及碘丙烷(59μl，0.60mmol)的混合物，在100℃下持续30分钟。添加乙酸乙酯且混合物用NH₄Cl饱和溶液及盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。通过快速层析(硅胶，二氯甲烷至二氯甲烷:甲醇9:1的梯度)进行纯化，产生所需产物(55mg，39％产率)。HPLC停留时间：4.68min；HRMS：301.2015(M+H)。

该方法用于制备式(Ia)的实施例3、9、89。

通式(Ia_ex)的化合物的制备，方法IID

实施例4：3-(1-((1-(2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚

用微波辐射处于tBuOH:H₂O 1:1(1ml)中2-氟苯甲基溴(32μl，0.27mmol)及叠氮化钠(21mg，0.32mmol)的溶液，在100℃下持续1小时。添加3-(1-(丙-2-炔-1-基)哌啶-4-基)苯酚(46mg，0.21mmol)、CuSO₄·5H₂O(7mg，0.03mmol)及抗坏血酸钠(11mg，0.05mmol)且在室温下搅拌混合物16小时。添加乙酸乙酯且反应混合物用NH₄Cl饱和溶液及水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。通过快速层析(硅胶，二氯甲烷至二氯甲烷:甲醇9:1的梯度)纯化粗物质，产生呈白色固体状的所需产物(63mg，65％产率)。HPLC停留时间：5.26min；HRMS：367.1917(M+H)。

该方法用于制备式(Ia)的实施例4、63。

通式(Ib_ex)的化合物的制备，方法IIE

实施例5：(±)-(反)-3-(1-((1-(2-羟基环戊基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯酚

用微波辐射处于t-BuOH:H₂O 1:1(3ml)(2.0ml)中3-(1-(丙-2-炔-1-基)哌啶-4-基)苯基乙酸酯(89mg，0.35mmol)、叠氮化钠(135mg，2.07mmol)、CuSO₄·5H₂O(2mg，0.07mmol)、抗坏血酸钠(10mg，0.05mmol)及氧化环戊烯(39μl，0.45mmol)的混合物，在100℃下持续60分钟。添加乙酸乙酯且混合物用NH₄Cl饱和溶液及盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。通过快速层析(硅胶，二氯甲烷至二氯甲烷:甲醇7:3的梯度)进行纯化，产生所需产物(45mg，34％产率)。HPLC停留时间：4.78min；HRMS：343.2122(M+H)。

通式(Ia_ex)的化合物的制备，方法IIF

实施例6：3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯甲酰胺

3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯甲腈：在室温下剧烈搅拌处于水(1.5ml)中3-(哌啶-4-基)苯甲腈(80mg，0.43mmol)、Et₃N(180μl，1.30mmol)及炔丙基溴(48μl，0.51mmol，于甲苯中的80％溶液)的混合物1小时。接着，添加叠氮基苯(54mg，0.45mmol)、CuI(9mg，0.04mmol)及THF(1.0ml)，且在室温下搅拌混合物过夜。添加NH₄Cl饱和溶液且混合物用EtOAc萃取(3次)，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。通过快速层析(硅胶，己烷至乙酸乙酯的梯度)纯化，得到呈棕色油状的所需产物(80mg，54％产率)。¹H-NMR(500MHz,CDCl3),δppm:7.97(s,1H),7.74(d,J＝8Hz,1H),7.54-7.40(m,6H),7.37(t,J＝8Hz,1H),3.80(s,2H),3.13(d,J＝11Hz,2H),2.55(m,1H),2.23(t,J＝11Hz,2H),1.80(m,4H)。

该方法用于制备实施例6、69。

3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯甲酰胺：向含有H₂O₂(0.7ml 35％溶液，8.15mmol)、水(0.3ml)、丙酮(2.0ml)及K₂CO₃(0.73ml 10％K₂CO₃溶液，0.52mmol)的烧瓶中添加处于丙酮(0.5ml)中3-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯甲腈(80mg，0.23mmol)的溶液。使混合物保持在40℃下过夜。移除丙酮且混合物用二氯甲烷及水萃取，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。通过快速层析(硅胶，二氯甲烷至二氯甲烷:甲醇9:1的梯度)纯化粗物质，产生呈淡黄色固体状的所需产物(28mg，33％产率)。

实施例49：N-(4-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺：向处于二氯乙烷(6ml)中N-(6-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺盐酸盐(91mg，0.26mmol)的悬浮液中添加DIPEA(137μl，0.80mmol)且在室温下搅拌混合物5分钟。接着，添加1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醛(63mg，0.37mmol)及NaBH(OAc)₃(111mg，0.52mmol)，且在室温下搅拌反应混合物过夜。添加二氯甲烷且用NaHCO₃饱和溶液及盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。通过快速层析(硅胶，二氯甲烷至二氯甲烷:甲醇96:4的梯度)纯化，得到所需产物(62mg，55％产率)。HPLC停留时间：5.79min；HRMS：455.1637(M+Na)。

实施例50：4-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-2-胺：向处于甲醇(0.5ml)中N-(4-(1-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺(42mg，0.1mmol)的溶液中添加10M NaOH溶液(0.1ml，1.0mmol)，且在80℃下搅拌反应混合物90分钟。将反应混合物冷却至室温且用1M HCl溶液酸化至pH＝2并随后用二氯甲烷洗涤。水相用饱和NaHCO₃中和且用二氯甲烷萃取。有机相经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到所需产物(23mg，61％产率)。HPLC停留时间：4.90min；HRMS：413.1535(M+Na)呈白色固体状。

实施例70：(±)-(反)-N-(3-(1-((1-(2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)甲磺酰胺

(±)-(反)-N-(3-(1-((1-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)甲磺酰胺：向处于二氯乙烷(2.2ml)中N-(3-(哌啶-4-基)苯基)甲磺酰胺盐酸盐(32mg，0.11mmol)的悬浮液中添加DIPEA(76μl，0.44mmol)且在室温下搅拌混合物5分钟。接着，添加(±)-(反)-1-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醛(42mg，0.12mmol)及NaBH(OAc)₃(47mg，0.22mmol)且在室温下搅拌反应混合物过夜。添加二氯甲烷且用NaHCO₃饱和溶液及盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。通过快速层析(硅胶，己烷至乙酸乙酯的梯度)纯化，得到所需产物(59mg，92％产率)。¹H-NMR(500MHz,CDCl3),δppm:7.46(s,1H),7.25(m,4H),7.06(m,2H),7.02(d,J＝7Hz,1H),6.93(d,J＝7Hz,1H),5.91(d,J＝7Hz,1H),4.79(q,J＝7Hz,1H),3.74(s,2H),3.31(dd,J＝16,7Hz,1H),3.01(m,3H),2.99(s,3H),2.48(m,1H),2.16(m,2H),1.77(m,4H),0.83(s,9H),-0.06(s,3H),-0.11(s,3H)。

(±)-(反)-N-(3-(1-((1-(2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)甲磺酰胺：在氩气氛围下，向处于THF(0.9ml)中(±)-(反)-N-(3-(1-((1-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)甲磺酰胺(55mg，0.1mmol)的溶液中逐滴添加TBAF(0.142ml，于THF中的1M溶液，0.14mmol)，且在室温下搅拌混合物3小时。添加若干滴水且浓缩反应混合物。通过快速层析(硅胶，二氯甲烷至二氯甲烷:甲醇9:1的梯度)纯化粗物质，产生所需产物(39mg，87％产率)。HPLC停留时间：5.12min；HRMS：466.1911(M-H)。

该方法用于制备实施例70、80、91-92、97、100、104-105、166、204。

实施例的表格：

HPLC：

柱：Agilent Eclipse XDB-C18，4.6×150mm，5mm，通量：1ml/min。A：H₂O(0.05％TFA)，B：ACN。

条件：1°/7分钟内5％至95％B的梯度。2°/等度95％B 5分钟。

HRMS：

源类型：ESI；离子极性：正或负

生物活性

药理学研究

人类σ₁受体放射性配体分析

为了研究σ₁受体配体与人类σ₁受体的结合特性，使用转染的HEK-293膜及作为放射性配体的[³H](+)-镇痛新([³H](+)-pentazocine)(Perkin Elmer，NET-1056)。在缓冲液或10μM氟哌啶醇不存在或存在的情况下，使用7μg膜悬浮液、5nM[³H](+)-镇痛新分别对全部结合及非特异性结合进行分析。结合缓冲液含有在pH 8下的Tris-HCl 50mM。培养盘(plate)在37℃下培育120分钟。在培育期后，接着将反应混合物转移至MultiScreen HTSFC培养盘(Millipore)，过滤且培养盘用冰冷的10mM Tris-HCL(pH 7.4)洗涤3次。干燥过滤器且使用EcoScint液体闪烁混合液在MicroBeta闪烁计数器(Perkin-Elmer)中以大致40％的效率计数。

人类μ-阿片样物质受体放射性配体分析

为了研究μ-阿片样物质受体配体与人类μ-阿片样物质受体的结合特性，使用转染的CHO-K1细胞膜及作为放射性配体的[³H]-DAMGO(Perkin Elmer，ES-542-C)。在缓冲液或10μM纳洛酮(Naloxone)不存在或存在的情况下，使用20μg膜悬浮液、1nM[³H]-DAMGO分别对全部结合及非特异性结合进行分析。结合缓冲液含有在pH 7.4下的Tris-HCl 50mM、MgCl25mM。培养盘在27℃下培育60分钟。在培育期后，接着将反应混合物转移至MultiScreen HTSFC培养盘(Millipore)，过滤且培养盘用冰冷的10mM Tris-HCL(pH 7.4)洗涤3次。干燥过滤器且使用EcoScint液体闪烁混合液在MicroBeta闪烁计数器(Perkin-Elmer)中以大致40％的效率计数。

结果：

由于本发明旨在提供充当σ₁受体及μ-阿片样物质受体的双重配体的化合物或化学上相关系列的化合物，选择充当σ₁受体及μ-阿片样物质受体的双重配体的化合物及尤其对两种受体具有以优选地<1000nm、更优选地<500nM、甚至更优选地<100nM的K_i表示的结合的化合物是非常优选的具体实例。

采用以下标度表示以Ki表示的与σ₁受体及μ-阿片样物质受体的结合：

+K_i-μ及K_i-σ₁两者皆>＝500nM

++一种K_i<500nM而另一种Ki>＝500nM

+++K_i-μ及K_i-σ₁两者皆<500nM

++++K_i-μ及K_i-σ₁两者皆<100nM

在本申请中制备的所有化合物展现结合至σ₁受体及μ-阿片样物质受体，尤其展示以下结合结果：

Claims

1.一种具有结合至σ₁受体及μ-阿片样物质受体的双重活性的化合物，用于治疗疼痛。

2.一种通式(I)的化合物，

其中

m是1或2；

V¹、V²和V³中的一种选自氮或碳，而另外两种是碳；

R¹是羟基、-NR⁶R⁷、-NR⁶S(O)₂R⁷、-NR⁶COR⁷、-NR⁶CONR⁷R⁸、-SR⁶、-S(O)₂R⁶、-S(O)₂NR⁶R⁷、-CONR⁶R⁷、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基；

或

R¹和R²结合至环中邻近原子且与这些原子一起形成饱和或不饱和、取代或未取代的环，稠合至式I核心结构的环其可与其他未取代或取代的环系统缩合；

且其中W、X、Y和Z选自碳、氮或氧，而W-X-Y-Z与连接至核心支架的桥连C原子一起形成5元杂环，其在W、X、Y或Z中的一种上被取代，或其中所述5元杂环，另外地未取代，在W和X处稠合至其他环系统；

其中

n是0或1；

R³是取代或未取代的烷基、CONR⁶R⁷、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基；

可选地为立体异构体，优选地对映异构体或非对映异构体，中的一种、外消旋体的形式或为任何混合比率的至少两种立体异构体，优选地对映异构体和/或非对映异构体，的混合物、或它们相应的盐或它们相应的溶剂化物的形式；

使用以下限制条件：

-限制条件为若V¹、V²和V³是碳且W、X、Y或Z中的一种是其中n是0，则R¹不能够是在间位的-NHC(O)-烷基；

-限制条件为若V¹是氮而V²和V³是碳且X或Y是其中n＝0且R³是烷基，则R¹和R²皆不能够是在间位的-NR⁶R⁷且R²不能够是在间位的-CH₃；和

-限制条件为若V¹是氮而V²和V³是碳且W或Z是其中n＝0且R³是烷基，则R²不能够是在间位的-NR⁶R⁷。

3.根据权利要求2所述的化合物，其中所述化合物是根据式II的化合物，

其中

V¹、V³、V⁴和V⁵中的一种选自氮或碳而其他三种是碳；

或

R¹和R²键连至环中邻近原子且与这些原子一起形成饱和或不饱和、取代或未取代的，稠合至式II核心结构的环其能够与其他未取代或取代的环系统缩合；

R³是取代或未取代的烷基、CONR⁶R⁷、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基；和

且其中W、X、Y和Z选自碳、氮或氧，而W-X-Y-Z与连接至核心支架的桥连C原子一起形成5元杂环，

或其中是

可选地为立体异构体，优选地对映异构体或非对映异构体，中的一种、外消旋体的形式或为任何混合比率的至少两种立体异构体，优选地对映异构体和/或非对映异构体，的混合物、或它们相应的盐的形式；

使用以下限制条件

-限制条件为若V¹、V³、V⁴和V⁵是碳且W、X、Y或Z中的一种是其中n是0，则R¹不能够是-NHC(O)-烷基；

-限制条件为若V¹是氮而V³、V⁴和V⁵是碳且X或Y是其中n＝0且R³是烷基，则R¹不能够是-NR⁶R⁷。

4.根据权利要求2或3中任一项所述的化合物，其中所述化合物是根据式III的化合物，

其中

m是1或2；

n是0或1；

V¹选自氮或碳；

或

且选自：

使用以下限制条件：

-限制条件为若V¹是氮且是或其中n＝0且R³是烷基，则R¹不能够是-NR⁶R⁷；

-限制条件为若V¹是碳且是其中n是0，则R¹不能够是在间位的-NHC(O)-烷基；

5.根据权利要求2至4中任一项所述的化合物，具有通式IV，

其中

m是1或2；

n是0或1；

V¹选自碳或氮；

W、X和Y中的一种是碳，而另外两种是氮；

或

6.根据权利要求5所述的化合物，其中选自

优选地选自

7.根据权利要求2至6中任一项所述的化合物，具有通式V，

其中

m是1或2；

n是0或1；

V¹选自CH或N；

W选自CH或O且Z选自N或O，它们中最多一种是O；

或

R³是取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基；

8.根据权利要求2至7中任一项所述的化合物，具有通式VI，

其中

m是1或2；

V¹是氮或碳原子；

n是0或1；

W和X中的一种是N或CH，而另一种是且

Y和Z中的一种选自N或CH，而另一种是N，其中W、X、Y或Z中仅最多2种是N；

或

9.根据权利要求2至8中任一项所述的化合物，其中

R¹是羟基、-NR⁶R⁷、-NR⁶S(O)₂R⁷、-NR⁶COR⁷、-NR⁶CONR⁷R⁸、-SR⁶、-S(O)₂R⁶、-S(O)₂NR⁶R⁷、-CONR⁶R⁷、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基，其中

所述芳基选自苯基、萘基或蒽；优选地萘基和苯基；更优选地是苯基；

和/或

所述杂环基是一种或多种饱和或不饱和环、其中至少一个环在环中含有一种或多种来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的杂环系统；优选地是一种或两种饱和或不饱和环、其中至少一个环在环中含有一种或多种来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的杂环系统，更优选地选自咪唑、噁二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、茚、2,3-二氢茚、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、吲哚啉、呋喃、三唑、异噁唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡嗪、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并二氧杂环戊烷、苯并二氧杂环己烷、咔唑和喹唑啉；

和/或

最优选地R¹是羟基、-NR⁶R⁷、-NR⁶S(O)₂R⁷、-NR⁶COR⁷、-NR⁶CONR⁷R⁸、-S(O)₂R⁶、-S(O)₂NR⁶R⁷、-CONR⁶R⁷、取代或未取代的芳基，如苯基，和取代或未取代的杂环基，如咪唑；

和/或

所述芳基是苯基、萘基或蒽；优选地萘基和苯基；更优选地是苯基；

和/或

所述杂环基是一种或多种饱和或不饱和环、其中至少一个环在环中含有一种或多种来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的杂环系统；优选地是一种或两种饱和或不饱和环、其中至少一个环在环中含有一种或多种来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的杂环系统；更优选地选自咪唑、噁二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、茚、2,3-二氢茚、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、吲哚啉、呋喃、三唑、异噁唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡嗪、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并二氧杂环戊烷、苯并二氧杂环己烷、咔唑和喹唑啉；

和/或

所述烷基是C_1-8烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基；优选地C_1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；更优选地是C_1-4烷基，如甲基、乙基、丙基或丁基；

和/或

所述烯基是C_2-10烯基或C_2-8烯基，如乙烯、丙烯、丁烯、戊烯、己烯、庚烯或辛烯；优选地C_1-6烯基，如乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；更优选来自C_1-4烯基，如乙烯、丙烯或丁烯；

和/或

所述炔基是C_2-10炔基或C_2-8炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔、己炔、庚炔或辛炔；优选地是C_2-6炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；更优选地是C_2-4炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；

和/或

所述环烷基是C_3-8环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；优选地C_3-7环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；更优选地来自C_3-6环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基或环己基；

和/或

卤素是氟、氯、碘或溴中的任一种，优选地氯或氟；

和/或

最优选地R²选自氢、卤素，如氟、或C_1-4烷基，如CH₃或CF₃；

和/或

所述环未取代或被以下各项中的一种或多种取代：卤素、-OH、-NH₂、-SH、＝O、未取代或被OH或卤素中一种或多种取代的-OC_1-4烷基、-CN或未取代或被OH或卤素中一种或多种取代的C_1-4烷基；优选地用全部为碳的V¹、V²、V³、V⁴和V⁵形成的环与核心结构上的苯环稠合，形成双环，更优选地形成杂环双环，最优选地由R¹和R²与核心结构形成的杂环双环选自苯并咪唑、吲唑、吲哚啉和苯并噻唑，未取代或被以下各项中的一种或多种取代：卤素、-OH、-NH₂、-SH、＝O、未取代或被OH或卤素中一种或多种取代的-OC_1-4烷基、-CN或未取代或被OH或卤素中一种或多种取代的C_1-4烷基；

和/或

R³是取代或未取代的烷基、CONR⁶R⁷、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基，其中

和/或

所述杂环基是一种或多种饱和或不饱和环、其中至少一个环在环中含有一种或多种来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的杂环系统；优选地一种或两种饱和或不饱和环、其中至少一个环在环中含有一种或多种来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的杂环系统；更优选地选自咪唑、噁二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、茚、2,3-二氢茚、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、吲哚啉、呋喃、三唑、异噁唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡嗪、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并二氧杂环戊烷、苯并二氧杂环己烷、咔唑和喹唑啉，尤其是吡啶、咪唑、茚、2,3-二氢茚、苯并呋喃、嘧啶；

和/或

所述烷基是C_1-8烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基；优选地是C_1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；更优选地是C_1-4烷基，如甲基、乙基、丙基或丁基，或R³不是烷基；

和/或

所述炔基是C_2-10炔基或C_2-8炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔、己炔、庚炔或辛炔；优选地C_2-6炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；更优选地是C_2-4炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；

和/或

所述环烷基是C_3-8环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；优选地C_3-7环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；更优选来自C_3-6环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基或环己基，尤其是环戊基或环己基；

和/或

优选地R³不是烷基；

和/或

最优选地R³选自取代或未取代的烷基，如丙基或丁基；CONR⁶R⁷，如二乙基乙酰胺；取代或未取代的环烷基，如环戊基或环己基；或取代或未取代的芳基，如苯基；或取代或未取代的杂环基，如吡啶、咪唑、茚、2,3-二氢茚、苯并呋喃、嘧啶，

或最优选地R³选自取代或未取代的环烷基，如环戊基或环己基；或取代或未取代的芳基，如苯基；或取代或未取代的杂环基，如吡啶、咪唑、茚、2,3-二氢茚、苯并呋喃、嘧啶；

和/或

所述O-烷基是-O-C_1-8烷基，如-O-甲基、-O-乙基、-O-丙基、-O-丁基、-O-戊基、-O-己基、-O-庚基或-O-辛基；优选地-O-C_1-6烷基，如-O-甲基、-O-乙基、-O-丙基、-O-丁基、-O-戊基或-O-己基；更优选地是-O-C_1-4烷基，如-O-甲基、-O-乙基、-O-丙基或-O-丁基；

和/或

卤素是氟、氯、碘或溴中的任一种，优选地氯或氟；

和/或

最优选地R⁵选自氢或羟基；

和/或

烷基-芳基是C_1-4烷基-芳基；优选地苯甲基；

和/或

当R⁶、R⁷或R⁸与它们相应连接的碳或氮原子一起形成环烷环或杂环时，这种环为5或6元，优选地形成5或6元的饱和环烷环，如未取代的饱和环己基；

和/或

最优选地R⁶、R⁷和R⁸彼此独立地选自氢；取代或未取代的C_1-4烷基，如甲基、乙基、丙基或丁基；取代或未取代的芳基，如苯基；取代或未取代的杂环基，如吡咯烷；或取代或未取代的烷基-芳基，如苯甲基；或R⁶和R⁷与它们连接的碳原子一起形成5或6元环烷环，如环己基。

10.根据权利要求2至4中任一项所述的化合物，具有通式VII，

其中

V¹是CH或N；

M是1或2；

N是0或1；

R¹选自羟基、-NR⁶R⁷、-NR⁶S(O)₂R⁷、-NR⁶COR⁷、-NR⁶CONR⁷R⁸、-S(O)₂R⁶、-S(O)₂NR⁶R⁷、-CONR⁶R⁷、取代或未取代的芳基，如苯基、和取代或未取代的杂环基，如咪唑；

R²选自氢、卤素，如氟、或C_1-4烷基，如CH₃或CF₃；

或

R¹和R²键连至环中邻近原子且与这些原子一起形成饱和或不饱和、取代或未取代的环，稠合至式VII核心结构的苯环其中V¹是碳，形成双环，优选地形成杂环双环，更优选地由R¹和R²与核心结构形成的杂环双环选自苯并咪唑、吲唑、吲哚啉和苯并噻唑，未取代或被以下各项中的一种或多种取代：卤素、-OH、-NH₂、-SH、＝O、未取代或被OH或卤素中一种或多种取代的-OC_1-4烷基、-CN或未取代或被OH或卤素中一种或多种取代的C_1-4烷基；

R³选自取代或未取代的烷基，如甲基、丙基、异丙基、异丁基或丁基；CONR⁶R⁷，如二乙基乙酰胺；取代或未取代的环烷基，如环戊基或环己基；或取代或未取代的芳基，如苯基；或取代或未取代的杂环基，如吡啶、咪唑、茚、吲哚啉、2,3-二氢茚、苯并呋喃、嘧啶、喹啉；

R⁶、R⁷和R⁸彼此独立地选自氢；取代或未取代的C_1-4烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基；取代或未取代的芳基，如苯基；取代或未取代的杂环基，如吡咯烷、噻唑或吡啶；或取代或未取代的环烷基，如环丙基；或取代或未取代的烷基-芳基，如苯甲基；或R⁶和R⁷与它们连接的碳原子一起形成5或6元环烷环，如环己基；

11.根据权利要求2至10所述的化合物，其中

任何取代的芳基被以下各项中的一种或多种取代：卤素、-OH、-NH₂、-SH、-C(O)OH、未取代或被OH或卤素中一种或多种取代的-OC_1-4烷基、-CN或未取代或被OH或卤素中一种或多种取代的-C_1-4烷基，

任何取代的环烷基或杂环基被以下各项中的一种或多种取代：卤素、-OH、-NH₂、-SH、＝O、-C(O)OH、未取代或被OH或卤素中一种或多种取代的-OC_1-4烷基、-CN或未取代或被OH或卤素中一种或多种取代的-C_1-4烷基，和

任何取代的烷基、烯基、炔基或O-烷基被以下各项中的一种或多种取代：卤素、-OH、-NH₂、-SH、-C(O)OH或未取代或被OH或卤素中一种或多种取代的-OC_1-4烷基。

12.一种用于生产权利要求2所述的化合物的方法，

所述化合物是根据式I的化合物，

其中R¹、R²、R⁵、V¹、V²、V³、W、X、Y、Z和m在权利要求2中限定，

或根据式Ia的化合物

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、V¹、V²、V³、W、X、Y、Z、n和m在权利要求2中限定，

其中式X化合物或其适合的盐，如盐酸盐，

其中R¹、R²、R⁵、V¹、V²和V³在权利要求2中限定，与根据式XI的化合物(对于根据式I的化合物)或根据式XIa的化合物(对于根据式Ia的化合物)在步骤1的条件下反应，

其中R³、R⁴、W、X、Y、Z和n在权利要求2中限定，分别产生根据式(I)或式(Ia)的化合物，

其中步骤1的式(X)和(XI或XIa)的化合物的还原胺化反应在非质子溶剂中在有机碱存在下使用还原试剂进行。

13.一种用于产生权利要求10所述的根据式VII的化合物的方法，

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、n和m在权利要求10中限定，

其中式XII化合物或其适合的盐，如盐酸盐，

其中R¹、R²和R⁵在权利要求10中限定，与根据式XIV的化合物在步骤2的条件下反应，

其中m在权利要求10中限定，产生根据式XIII的化合物，

其中R¹、R²、R⁵和m在权利要求10中限定，

其中R³、R⁴和n在权利要求10中限定，在步骤3的条件下，产生根据式(VII)的化合物，

其中X是离去基团如卤素或硫酸根，如氯，

其中通式(XII)的所述化合物与式(XIV)的所述化合物的步骤2的反应在碱存在下在非质子溶剂中进行；

14.一种药物组合物，其包含权利要求1至11中任一项限定的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、佐剂或媒剂。

15.一种权利要求1至11中任一项限定的化合物，用作药物。

16.一种权利要求1至11中任一项限定的化合物，用作用于治疗疼痛的药物，尤其是中度至重度疼痛、内脏疼痛、慢性疼痛、癌症疼痛、偏头痛、发炎性疼痛、急性疼痛或神经痛、痛觉超敏或痛觉过敏。