CN106459083B

CN106459083B - 具有多重模式抗疼痛活性的1-氧杂-4,9-二氮杂螺十一烷化合物的酰胺衍生物

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Publication number: CN106459083B
Application number: CN201580028856.2A
Authority: CN
Inventors: 玛丽娜·维吉尔利-贝尔纳多; 莫妮卡·阿隆索-哈尔马; 卡洛斯·阿莱格雷特-莫利纳; 卡门·阿尔曼萨-罗萨莱斯; 拉蒙·梅尔塞-维达尔
Original assignee: Steven Pharmaceutical Ltd By Share Ltd
Current assignee: Steven Pharmaceutical Ltd By Share Ltd
Priority date: 2014-06-02
Filing date: 2015-06-02
Publication date: 2019-10-01
Anticipated expiration: 2035-06-02
Also published as: MX2016015761A; MX360785B; ES2678770T3; TW201615642A; CN106459083A; US20170197984A1; PT3149005T; WO2015185208A1; US10065971B2; AR100713A1; JP6516773B2; EP3149005A1; EP3149005B1; JP2017516817A; CA2949572A1

Abstract

本发明涉及具有针对西格马(σ)受体及μ‑类鸦片受体的双重药理学活性的化合物，并且更具体地，涉及具有此药理学活性的二氮杂螺十一烷化合物，此类化合物的制备方法，包含它们的药物组合物，及它们在疗法，具体地，治疗疼痛中的用途。(对于式1而言)其中Y为(式2)或(式3)·n为1或2；·q为1、2、3、4、5或6；·X为键、‑C(O)O‑、‑C(O)NR₈‑、‑C(O)‑、‑O‑或‑C(R₄R_4·)‑；·R₁为C(O)R₅或S(O)₂R₅。

Description

具有多重模式抗疼痛活性的1-氧杂-4,9-二氮杂螺十一烷化合物的酰胺衍生物

技术领域

本发明涉及具有针对西格马(σ)受体及μ-类鸦片受体(μ-opiod receptor，MOR或μ-类鸦片)的双重药理学活性的化合物，并且更具体地，涉及具有此药理学活性的二氮杂螺十一烷衍生物；此类化合物的制备方法；包含它们的药物组合物；及它们在疗法，具体地，治疗疼痛中的用途。

背景技术

疼痛的充分管理成为一项重要挑战，因为当前可用治疗在许多情况下仅提供不大的改善，使得许多患者未得到缓解[Turk DC,Wilson HD, Cahana A.Treatment ofchronic non-cancer pain.Lancet 377,2226-2235 (2011)]。疼痛影响大部分群体，具有约20％的估计患病率且其发病率，尤其在慢性疼痛的情况下，由于群体老化而增加。此外，疼痛与共病，诸如抑郁、焦虑及失眠明显相关，它引起重要的生产力损失及社会经济负担[Goldberg DS,McGee SJ.Pain as a global public health priority.BMC PublicHealth.11,770(2011)]。现有疼痛疗法包括非甾体消炎药(NSAID)、类鸦片激动剂、钙离子通道阻断剂及抗抑郁剂，但它们在它们的安全率方面远非最佳。它们全部展示有限的疗效及一系列妨碍它们尤其在慢性调控中的用途的副作用。

如先前所提及，存在很少的可用于疼痛治疗的治疗类别，且类鸦片为当中最有效的，尤其当处理严重疼痛状态时。它们经由三种不同类型的类鸦片受体(μ、κ及γ)起作用，该受体为跨膜G蛋白质结合受体(G-protein coupled receptor，GPCR)。主要的止痛作用仍然归因于μ-类鸦片受体 (MOR)的活化。然而，MOR激动剂的一般给予由于它们的重要副作用(诸如便秘、呼吸抑制、耐受性、呕吐及生理依赖性)而受限制[Meldrum, M.L.(编).Opioidsand Pain Relief:A Historical Perspective.Progress in Pain Research andManagement,第25卷.IASP出版,Seattle,2003]。此外，MOR 激动剂用于慢性疼痛治疗并非最佳，如由吗啡针对慢性疼痛病状的有效性降低所指示。与其针对急性疼痛的高效力相比，对于神经性或发炎性病因的慢性疼痛病状，这尤其得到证实。慢性疼痛可引起MOR下调的发现可提供吗啡在长期治疗设定中的功效相对不足的分子依据[Dickenson,A.H., Suzuki,R.Opioids in neuropathic pain:Clues from animal studies.Eur J Pain 9,113-6(2005)]。此外，延长吗啡治疗可能导致对其止痛作用的耐受性，最可能归因于治疗诱导的MOR下调、内化及其他调节机制。因此，长期治疗可能导致剂量实质性增加，以便维持临床上令人满意的疼痛缓解，但 MOR激动剂的窄治疗窗最终导致不可接受的副作用及不良患者顺应性。

σ-1(σ₁)受体在35年前被发现且首先分配至类鸦片家族的新颖亚型，但随后且基于SKF-10,047的对映异构体的研究，确立其独立的性质。σ₁受体与止痛的第一联系由Chien及Pasternak建立[Chien CC,Pasternak GW.Sigma antagonists potentiate opioidanalgesia in rats.Neurosci.Lett.190, 137-9(1995)]，其将σ₁受体描述为内源性抗类鸦片系统，基于σ₁受体激动剂抵消类鸦片受体介导的止痛，而诸如氟哌啶醇的σ₁受体拮抗剂使其增效的发现。

许多其他临床前证据表明σ₁受体在疼痛治疗中的明显作用 [Zamanillo D,Romero L,Merlos M,Vela JM.Sigma 1receptor:A new therapeutic target forpain.Eur.J.Pharmacol,716,78-93(2013)]。不展示明显表现型且感知一般感官刺激的σ₁受体基因剔除小鼠的出现为此尝试的关键里程碑。在生理条件中，发现σ₁受体基因剔除小鼠对机械及热刺激的反应无法与野生型小鼠区分，但当开始过敏时，σ₁受体基因剔除小鼠展示具有比野生型小鼠高得多的对出现疼痛行为的耐受性。因此，在σ₁受体基因剔除小鼠中，辣椒碱不诱导机械过敏，两个阶段的福尔马林诱导的疼痛减少，且冷过敏及机械过敏在部分坐骨神经结扎后或在用太平洋紫杉醇治疗后急剧衰减，其为神经性疼痛的模型。许多这些作用中的许多借由使用σ₁受体拮抗剂来确认且导致一种化合物S1RA进展至用于不同疼痛状态治疗的临床试验中。化合物S1RA实质性减少神经性疼痛及神经损伤后的快感缺乏状态(即神经性疼痛病状)且如操作性自我给予模式中所证明，神经受损的小鼠而非假手术小鼠习得操作性响应以便获得该化合物(大概使得疼痛缓解)，表明σ₁受体拮抗缓解神经性疼痛还解决与疼痛状态相关的一些共病(即快感缺乏，抑郁症的核心症状)。

疼痛实际上为多重模式，因为在几乎全部疼痛状态中，涉及若干介体、信号传导路径及分子机制。因此，单模式疗法无法提供完全疼痛缓解。当前，组合现有疗法为常见临床实践且在临床研究中引导许多作用以评估可使用的药物的最佳组合[Mao J,Gold MS,Backonja M.Combination drug therapy for chronic pain:a call for more clinicalstudies.J.Pain 12,157-166 (2011)]。因此，存在对满足此未满足的医学需要的创新治疗剂的迫切需要。

如先前所提及，类鸦片为当中最有效的镇痛剂，但其亦造成多种严重限制其使用的副作用。

因此，仍需要寻找在疼痛治疗中具有替代或改良药理学活性、两者皆有效且展示所需选择性、及具有良好“可用药性”特性(即与给予、分布、代谢及排泄相关的良好医药特性)的化合物。

因此，技术问题可由此规划为寻找在疼痛治疗中具有替代或改良药理学活性的化合物。

鉴于目前可用疗法及临床实践的现有结果，本发明借由组合成以结合于疼痛治疗相关的两个不同受体的单个化合物来提供解决方案。此主要借由提供结合于μ-类鸦片受体及σ₁受体的本发明化合物来实现。

发明内容

在本发明中，鉴别具有针对西格马(σ)受体及μ-类鸦片受体的双重药理学活性的结构上独特的二氮杂螺十一烷衍生物家族，从而借由提供此类双重化合物解决以上鉴别替代或改良疼痛治疗的问题。

在一个方面中，本发明涉及具有结合于σ₁受体及μ-类鸦片受体的双重活性的化合物，其用于疼痛治疗。

由于本发明旨在提供充当σ₁受体及μ-类鸦片受体的双重配体的化合物或化学相关系列化合物，若化合物对两种受体具有以K_i表示的优选< 1000nM，更优选<500nM，甚至更优选<100nM的结合，则其为极优选实施例。

在一个主要方面中，本发明涉及通式(I)化合物，

其中R¹、R²、R¹⁰、R10'、X、Y及n如以下详细描述中所定义。

具体实施方式

本发明涉及结构上独特的二氮杂螺十一烷衍生物的家族，其具有针对西格马(σ)受体及μ-类鸦片受体的双重药理学活性，从而借由提供此类双重化合物解决以上鉴别替代或改良疼痛治疗的问题。

由于本发明旨在提供充当σ₁受体及μ-类鸦片受体的双重配体的化合物或化学相关系列化合物，若化合物对两种受体具有以K_i表示的优选< 1000nM，更优选<500nM，甚至更优选<100nM的结合，则其为优选实施例。

本申请人意外发现本发明关注的问题可借由使用多重模式平衡止痛方法解决，该多重模式平衡止痛方法在单个药物中组合两种不同协同活性(即双重配体，其为双功能性且结合于μ-类鸦片受体及σ₁受体)，从而经由σ₁活化来增强类鸦片止痛而不增加不良副作用。此支持双重MOR/σ₁受体化合物的治疗价值，由此σ₁受体结合组分充当MOR结合组分的内源性佐剂。

此解决方案提供以下优势：两种机制彼此互补以便使用基于止痛增效所需的较低且优选的耐受剂量治疗疼痛及慢性疼痛，但避免μ-类鸦片受体激动剂的不良事件。

结合于μ-类鸦片受体及σ₁受体两者的双重化合物对比现有类鸦片疗法借由达成突出的止痛作用(关于单独的类鸦片组分的效力增强)及副作用概况减少(与单独的类鸦片组分相比安全余裕增加)而展示极有价值的治疗潜能。

有利的是，本发明的双重化合物将额外展示一或多种以下功能性：σ1受体拮抗作用及μ-类鸦片受体激动作用。然而，必须注意“拮抗作用”及“激动作用”两种功能亦在其作用方面细分成如部分激动作用或反向激动作用的子功能。因此，应在相对广泛的带宽内考虑双重化合物的功能。

针对所提及的受体中的一者的拮抗剂可阻断或阻止激动剂介导的反应。已知子功能为中性拮抗剂或反向激动剂。

针对所提及的受体中的一者的激动剂可使受体的活性增加超过其基本位准。已知子功能为完全激动剂，或部分激动剂。

此外，两种机制彼此互补，因为MOR激动剂仅最低限度地有效治疗神经性疼痛，而σ₁受体拮抗剂在临床前神经性疼痛模型中展示突出作用。因此，σ₁受体组分在类鸦片抗性疼痛中添加独特止痛作用。最终，双重方法在慢性疼痛治疗中具有优于MOR激动剂的明显优势，因为基于止痛增效将需要较低且优选耐受剂量，但不具有MOR激动剂的不良事件。

使用所设计的多重配体的另一优势为与混合物或多组分药物相比，药物-药物相互作用风险较低，因此涉及在患者当中较简单的药物动力学及较小变异性。此外，此方法可借由针对较复杂的病因学而相对于单机制药物改良患者顺应性及加宽治疗应用。其亦视为改良使用最近几年提出的“一种药物-一个靶标(one drug-one target)”方法获得的R&D输出的方法[Bornot A,Bauer U,Brown A,Firth M,Hellawell C,Engkvist O. SystematicExploration of Dual-Acting Modulators from a Combined Medicinal Chemistry andBiology Perspective.J.Med.Chem,56,1197-1210 (2013)]。

在一个特定方面中，本发明涉及通式(I)化合物：

其中

Y为或

n为1或2

q为1、2、3、4、5或6

X为键、-C(O)O-、-C(O)NR₈-、-C(O)-、-O-或-C(R₄R_4')-；

R₁为C(O)R₅或S(O)₂R₅；

R₂为经取代或未经取代的C_1-6烷基、经取代或未经取代的C_2-6烯基、经取代或未经取代的C_2-6炔基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的芳基或经取代或未经取代的杂环基；

R₃及R₃'独立地选自氢、经取代或未经取代的C_1-6烷基、经取代或未经取代的C_2-6烯基、经取代或未经取代的C_2-6炔基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的烷基环烷基、经取代或未经取代的烷基杂环基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的烷基芳基，

R₄为氢、-OR₈、经取代或未经取代的C_1-6烷基、经取代或未经取代的 C_2-6烯基、经取代或未经取代的C_2-6炔基、-C(O)OR₉、-C(O)NR₉R_9'、 NR₉C(O)R_9'、-NR₉R₉”_'、未经取代的杂环基、未经取代的芳基及未经取代的环烷基；

R_4'为氢或经取代或未经取代的C_1-6烷基、经取代或未经取代的C_2-6烯基或经取代或未经取代的C_2-6炔基；

R₅为经取代或未经取代的C_1-6烷基、经取代或未经取代的C_2-6烯基、经取代或未经取代的C_2-6炔基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的烷基芳基、经取代或未经取代的烷基杂环基及经取代或未经取代的烷基环烷基、 NR₈R₈'；

R₆、R₆'、R₇及R₇'独立地选自氢、卤素、-OR₉、经取代或未经取代的 C_1-6烷基、经取代或未经取代的C_2-6烯基、经取代或未经取代的C_2-6炔基、未经取代的杂环基、未经取代的芳基及未经取代的环烷基；

R₈及R₈'独立地选自氢、经取代或未经取代的C_1-6烷基、经取代或未经取代的C_2-6烯基、经取代或未经取代的C_2-6炔基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的芳基及经取代或未经取代的杂环基；

R₉、R_9'及R_9”独立地选自氢、未经取代的C_1-6烷基、未经取代的C_2-6烯基、未经取代的C_2-6炔基，而R_9”'选自氢、未经取代的C_1-6烷基、未经取代的C_2-6烯基、未经取代的C_2-6炔基及-Boc；

R₁₀及R_10'独立地选自氢、卤素、-OR₉、经取代或未经取代的C_1-6烷基、经取代或未经取代的C_2-6烯基、经取代或未经取代的C_2-6炔基、经取代或未经取代的-O-C_1-6烷基、经取代或未经取代的-O-C_2-6烯基或经取代或未经取代的-O-C_2-6炔基；

任选地呈一种立体异构体(优选为对映异构体或非对映异构体)形式、外消旋体或呈至少两种立体异构体(优选为对映异构体和/或非对映异构体)的任何混合比率的混合物形式、或其对应盐，或其对应溶剂合物。

请注意，“或其对应盐”还意指”或其对应的药学上可接受的盐”。此适用于所有下文所描述的实施例且使用“盐”因此等效于“药学上可接受的盐”。

在一个实施例中，以下条件适用：

当Y为其中R₃及R₃'为氢，R₁为C(O)R₅，且-(CH₂)_n-X-R₂为烷基时，则该烷基含有6个或6个以下C原子。

在一个实施例中，以下条件适用：

当Y为其中R₃及R₃'为氢，R₁为C(O)R₅，且X不为-C(R₄R_4')- 时，则n将为2。

在一个实施例中，进一步排除以下化合物中一项或多项：

和/或

在本发明的情形中，烷基理解为意指饱和、直链或分支链烃，其可未经取代或经一次或若干次取代。其涵盖例如-CH₃及-CH₂-CH₃。在这些基团中，C_1-2烷基表示C1-或C2-烷基、C_1-3烷基表示C1-、C2-或C3-烷基、 C_1-4烷基表示C1-、C2-、C3-或C4-烷基、C_1-5烷基表示C1-、C2-、C3-、 C4-或C5-烷基、C_1-6烷基表示C1-、C2-、C3-、C4-、C5-或C6-烷基、C_1-7烷基表示C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-或C7-烷基、C_1-8烷基表示C1-、 C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-或C8-烷基、C_1-10烷基表示C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-、C8-、C9-或C10-烷基且C_1-18烷基表示C1-、C2-、 C3-、C4-、C5-、C6-、C7-、C8-、C9-、C10-、C11-、C12-、C13-、C14-、 C15-、C16-、C17-或C18-烷基。烷基优选为甲基、乙基、丙基、甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、1,1-二甲基丙基、 1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基，若经取代，亦为 CHF₂、CF₃或CH₂OH等。在本发明的情形中，烷基优选理解为C_1-8烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基；优选为C_1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；更优选为C_1-4烷基，如甲基、乙基、丙基或丁基。

烯基理解为意指不饱和、直链或分支链烃，其可未经取代或经一次或若干次取代。其涵盖如-CH＝CH-CH₃的基团。烯基优选为乙烯基 (vinyl/ethenyl)、烯丙基(2-丙烯基)。在本发明的情形中，烯基优选为 C_2-10烯基或C_2-8烯基，如乙烯、丙烯、丁烯、戊烯、己烯、庚烯或辛烯；或为C_2-6烯基，如乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；或为C_2-4烯基，如乙烯、丙烯或丁烯。

炔基理解为意指不饱和、直链或分支链烃，其可未经取代或经一次或若干次取代。其涵盖如例如-C≡C-CH₃(1-丙炔基)的基团。在本发明的情形中，炔基优选为C_2-10炔基或C_2-8炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔、己炔、庚炔或辛炔；或为C_2-6炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；或为C_2-4炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔。

在本发明的情形中，环烷基理解为意指饱和及不饱和(但并非芳族) 环烃(环中无杂原子)，其可未经取代或经一次或若干次取代。此外，C_3-4环烷基表示C3-或C4-环烷基，C_3-5环烷基表示C3-、C4-或C5-环烷基， C_3-6环烷基表示C3-、C4-、C5-或C6-环烷基，C_3-7环烷基表示C3-、C4-、 C5-、C6-或C7-环烷基，C_3-8环烷基表示C3-、C4-、C5-、C6-、C7-或C8- 环烷基，C_4-5环烷基表示C4-或C5-环烷基，C_4-6环烷基表示C4-、C5-或 C6-环烷基，C_4-7环烷基表示C4-、C5-、C6-或C7-环烷基，C_5-6环烷基表示C5-或C6-环烷基且C_5-7环烷基表示C5-、C6-或C7-环烷基。实例为环丙基、2-甲基环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环戊基甲基、环己基、环庚基、环辛基以及金刚烷基。在本发明的情形中，环烷基优选为 C_3-8环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；或为C_3-7环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；或为C_3-6环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基或环己基，尤其环戊基或环己基。

关于烷基、烯基、炔基及O-烷基，除非另有定义，否则在本发明的情形中，术语经取代应理解为意指碳原子上的至少一个氢自由基由未经取代或经以下中一项或多项取代的卤素(F、Cl、Br、I)、NR₉R_9”'、SR₉、 -S(O)R₉、-S(O)₂R₉、-OR₉、-C(O)OR₉、-CN、卤烷基、卤烷氧基或-OC_1-4置换：OR₉或卤素(F、Cl、I、Br)，R₉、R_9'、R_9”及R_9”'如上文所定义，且其中当式I至I”'中同时存在不同的自由基R₁至R₁₀时，其可相同或不同。同一个分子以及同一个碳原子上可能经相同或不同取代基置换一次以上。此包括例如同一个C原子上置换3个氢，如在CF₃的情况下，或在同一个分子的不同位置处置换3个氢，如在例如-CH(OH)-CH＝CH-CHCl₂的情况下。当式I、I'、I”或I”'中同时存在不同自由基R₁至R_10'时，其可相同或不同。

最优选的是，关于烷基、烯基、炔基或O-烷基，在本发明的情形中，经取代理解为任何经取代的烷基、烯基、炔基或O-烷基经未经取代或经以下中一项或多项取代：未经取代或经OR₉或卤素(F、Cl、I、Br) 中一项或多项取代的卤素(F、Cl、Br、I)、NR₉R_9”'、SR₉、-OR₉、-C(O)OR₉、 -CN、卤烷基、卤烷氧基或-OC_1-4烷基，R₉、R_9'、R_9”及R_9”'如上文所定义，且其中当式I至I”'中同时存在不同自由基R₁至R₁₀时，其可相同或不同。

同一个分子以及同一个碳原子上可能经相同或不同取代基置换一次以上。此包括例如同一个C原子上置换3个氢，如在CF₃的情况下，或在同一个分子的不同位置处置换3个氢，如在例如-CH(OH)-CH＝CH-CHCl₂的情况下。

在本发明的情形中，卤烷基理解为意指烷基经卤素(选自F、Cl、 Br、I)取代一次或若干次。其涵盖例如-CH₂Cl、-CH₂F、-CHCl₂、-CHF₂、 -CCl₃、-CF₃及-CH₂-CHCI₂。在本发明的情形中，卤烷基优选理解为经卤素取代的C_1-4烷基代表经卤素取代的C1、C2、C3或C4烷基。经卤素取代的烷基因此优选为甲基、乙基、丙基及丁基。优选实例包括-CH₂Cl、 -CH₂F、-CHCl₂、-CHF₂及-CF₃。

在本发明的情形中，卤烷氧基理解为意指-O-烷基经卤素(选自F、 Cl、Br、I)取代一次或若干次。其涵盖例如-OCH₂Cl、-OCH₂F、-OCHCl₂、 -OCHF₂、-OCCl₃、-OCF₃及-OCH₂-CHCI₂。在本发明的情形中，卤烷基优选理解为经卤素取代的-OC_1-4烷基表示经卤素取代的C1、C2、C3或C4 烷氧基。经卤素取代的烷基因此优选为O-甲基、O-乙基、O-丙基及O-丁基。优选实例包括-OCH₂Cl、-OCH₂F、-OCHCl₂、-OCHF₂及-OCF₃。

芳基理解为意指具有至少一个芳环，但甚至在仅一个环中无杂原子的环系统。实例为苯基、萘基、荧蒽基、芴基、萘满基或茚满基，详言的 9H-芴基或蒽基，其可未经取代或经取代一次或若干次。芳基在本发明的情形中最优选应理解为苯基、萘基或蒽基，优选为苯基。

在本发明的情形中，烷基-芳基理解为意指经由1至4个(-CH₂-)基团连接至另一个原子的芳基(参见上文)。最优选烷基-芳基为苯甲基(即 -CH₂-苯基)。

在本发明的情形中，烷基杂环基理解为意指经由1至4个(-CH₂-) 基团连接至另一个原子的杂环基(参见下文)。烷基杂环基最优选为-CH₂- 吡啶。

在本发明的情形中，烷基环烷基理解为意指经由1至4个(-CH₂-) 基团连接至另一个原子的环烷基(参见上文)。烷基环烷基最优选为-CH₂- 环丙基。

在更一般定义中，杂环基(heterocyclyl radical/group)理解为意指具有至少一个饱和或不饱和环的杂环系统，该至少一个环在环中含有一个或多个来自由以下组成的组的杂原子：氮、氧和/或硫。杂环基亦可经取代一次或若干次。实例包括杂芳基，诸如呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、吡嗪、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并-1,2,5-噻二唑、苯并噻唑、吲哚、苯并三唑、苯并二氧杂环戊烷、苯并二噁烷、咔唑及喹唑啉。在本发明的情形中，杂环基优选定义为具有一个或多个饱和或不饱和环、其中至少一个环在环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的杂环系统。其优选为具有一个或两个饱和或不饱和环、其中至少一个环在环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的杂环系统。优选实例包括咪唑、噁二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌嗪、茚、2,3-二氢茚、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氢吡喃、吗啉、吲哚啉、呋喃、三唑、异噁唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡嗪、吡咯并[2,3b]吡啶、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并噁唑、氧代吡咯烷、苯并二氧杂环戊烷、苯并二噁烷、咔唑及喹唑啉，尤其为吡啶、吗啉、噻唑、四氢吡喃或哌啶。

在更特定含义中，杂环基(heterocyclyl radical/group)(在下文中亦称为杂环基(heterocyclyl))理解为意指具有至少一个饱和或不饱和环的杂环系统，该至少一个环在环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子。杂环基亦可经取代一次或若干次。

实例包括非芳族杂环基，诸如四氢吡喃、氧氮杂环庚烷、吗啉、哌啶、吡咯烷以及杂芳基，诸如呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、吡嗪、喹啉、异喹啉、酞嗪、噻唑、苯并噻唑、吲哚、苯并三唑、咔唑及喹唑啉。

如本文所理解，杂环基内部的亚基包括杂芳基及非芳族杂环基。

-杂芳基(等效于杂芳族基团或芳族杂环基)为具有一个或多个环、其中至少一个芳环在环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的芳族杂环系统；优选为具有一个或两个环、其中至少一个芳环在环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的芳族杂环系统，更优选选自呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、吡嗪、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并噻唑、吲哚、苯并三唑、咔唑、喹唑啉、噻唑、咪唑、吡唑、噁唑、噻吩及苯并咪唑；

-非芳族杂环基为具有一个或多个环、其中至少一个环(该(或这些)环则不为芳族)在环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的杂环系统；优选为具有一个或两个环、其中一个或两个环(该一个或两个环则不为芳族)在环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的杂环系统，更优选选自奥沙西泮、吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氢吡喃、吗啉、吲哚啉、氧代吡咯烷、苯并二噁烷，尤其为苯并二噁烷、吗啉、四氢吡喃、哌啶、氧代吡咯烷及吡咯烷。

在本发明的情形中，杂环基优选定义为具有一个或多个饱和或不饱和环、其中至少一个环在环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的杂环系统。其优选为具有一个或两个饱和或不饱和环、其中至少一个环在环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的杂环系统。

杂环基的优选实例包括氧氮杂环庚烷、吡咯烷、咪唑、噁二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌嗪、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氢吡喃、吗啉、吲哚啉、呋喃、三唑、异噁唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡嗪、吡咯并[2,3b]吡啶、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并噁唑、氧代吡咯烷、嘧啶、苯并二氧杂环戊烷、苯并二噁烷、咔唑及喹唑啉，尤其为吡啶、吡嗪、吲唑、苯并二噁烷、噻唑、苯并噻唑、吗啉、四氢吡喃、吡唑、咪唑、哌啶、噻吩、吲哚、苯并咪唑、吡咯并[2,3b]吡啶、苯并噁唑、氧代吡咯烷、嘧啶、氧氮杂环庚烷及吡咯烷。

在本发明的情形中，氧代吡咯烷理解为意指吡咯烷-2-酮。

关于芳族杂环基(杂芳基)、非芳族杂环基、芳基及环烷基，当环系统同时属于以上环定义中的两种或两种以上时，则环系统在至少一个芳环含有杂原子的情况下首先定义为芳族杂环基(杂芳基)。若无含有杂原子的芳环，则环系统在至少一个非芳族环含有杂原子的情况下定义为非芳族杂环基。若无非芳族环含有杂原子，则环系统在其含有至少一个芳基环的情况下定义为芳基。若不存在芳基，则环系统在存在至少一个非芳族环烃的情况下定义为环烷基。

芳基优选为单环芳基。

杂芳基优选为单环杂芳基。

非芳族杂环基优选为单环非芳族杂环基。

环烷基优选为单环环烷基。

关于芳基(包括烷基-芳基)、环烷基(包括烷基-环烷基)或杂环基 (包括烷基-杂环基)，除非另有定义，否则经取代理解为意指芳基或烷基 -芳基、环烷基或烷基-环烷基、杂环基或烷基-杂环基的环系统由以下中一项或多项取代：卤素、-R₉、-OR₉、-NO₂、-NR₉R_9”'、NR₉C(O)R_9'、-NR₉S(O)₂R_9'、 -S(O)₂NR₉R_9'、-NR₉C(O)NR_9'R_9”、-SR₉、-S(O)R₉、S(O)₂R₉、-CN、卤烷基、卤烷氧基、-C(O)OR₉、-C(O)NR₉R_9'、＝O、-OCH₂CH₂OH、-NR₉S(O)₂NR_9'R₉”； NR_xR_y，其中R_x及R_y独立地为H或饱和或不饱和、直链或分支链、经取代或未经取代的C_1-6烷基；饱和或不饱和、直链或分支链、经取代或未经取代的C_1-6烷基；饱和或不饱和、直链或分支链、经取代或未经取代的 -O-C_1-6烷基(烷氧基)；饱和或不饱和、直链或分支链、经取代或未经取代的-S-C_1-6烷基；饱和或不饱和、直链或分支链、经取代或未经取代的 -C(O)-C_1-6烷基-；饱和或不饱和、直链或分支链、经取代或未经取代的 -C(O)-O-C_1-6烷基-；经取代或未经取代的芳基或烷基-芳基；经取代或未经取代的环烷基或烷基-环烷基；经取代或未经取代的杂环基或烷基-杂环基， R₉、R_9'、R_9”及R_9”'如上文所定义，且其中当式I至I”'中同时存在不同自由基R₁至R_10'时，其可相同或不同。

最优选的是，关于芳基(包括烷基-芳基)、环烷基(包括烷基-环烷基)及杂环基(包括烷基-杂环基)，在本发明的情形中，经取代理解为任何经取代的芳基、环烷基及杂环基经以下中一项或多项取代：卤素、-R₉、 -OR₉、-NO₂、-NR₉R_9”'、NR₉C(O)R_9'、-NR₉S(O)₂R_9'、-S(O)₂NR₉R_9'、 -NR₉C(O)NR_9'R_9”、-CN、卤烷基、卤烷氧基、-C(O)OR₉、-C(O)NR₉R_9'、＝O、 -OCH₂CH₂OH、-NR₉S(O)₂NR_9'R_9”；-OC_1-4烷基未经取代或经OH或卤素(F、 Cl、I、Br)、-CN中一项或多项取代，或-C_1-4烷基未经取代或经OH或卤素(F、Cl、I、Br)中一项或多项取代，R₉、R_9'、R_9”及R_9”'如上文所定义，且其中当式I至I”'中同时存在不同自由基R₁至R_10'时，其可相同或不同。

最优选的是，关于芳基(包括烷基-芳基)、环烷基(包括烷基-环烷基)或杂环基(包括烷基-杂环基)，在本发明的情形中，经取代理解为任何经取代的芳基、环烷基及杂环基经以下中一项或多项取代：卤素、-R₉、 -OR₉、-NO₂、-NR₉R_9”'、NR₉C(O)R_9'、-NR₉S(O)₂R_9'、-S(O)₂NR₉R_9'、 -NR₉C(O)NR_9'R_9”、-CN、卤烷基、卤烷氧基、-C(O)OR₉、-C(O)NR₉R_9'、 -NR₉S(O)₂NR_9'R_9”；-OC_1-4烷基未经取代或经OH或卤素(F、Cl、I、Br)、 -CN中一项或多项取代，或-C_1-4烷基未经取代或经OH或卤素(F、Cl、I、 Br)中一项或多项取代，R₉、R_9'、R_9”及R_9”'如上文所定义，且其中当式I 至I”'中同时存在不同自由基R₁至R_10'时，其可相同或不同。

除上述取代以外，关于环烷基或杂环基(即非芳族杂环基)，除非另有定义，否则经取代亦理解为意指环烷基或非芳族杂环基的环系统经或＝O取代。

术语“离去基团”意指在异质键裂解中与电子对分离的分子片段。离去基团可为阴离子或中性分子。常见阴离子性离去基团为卤离子，诸如 Cl-、Br-及I-，及磺酸酯，诸如甲苯磺酸酯基(TsO-)或甲磺酸酯基。

术语“盐”应理解为意指根据本发明使用的任何形式的活性化合物，其中其采用离子形式、或带电荷且与相对离子(阳离子或阴离子)偶合、或在溶液中。这也理解为活性化合物与其他分子及离子的复合物，特定言的经由离子相互作用的复合物。

术语“生理学上可接受的盐”在本发明的情形中意指若以适当方式用于治疗，尤其若用于或应用于人类和/或哺乳动物，生理学上耐受(大部分时间意指无毒性，尤其并非由相对离子所导致)的任何盐。

这些生理学上可接受的盐可用阳离子或碱形成且在本发明的情形中理解为意指根据本发明使用的化合物中的至少一者(通常(去质子化) 酸)作为阴离子与至少一种生理学上耐受(尤其若用于人类和/或哺乳动物) 的优选无机阳离子的盐。碱金属及碱土金属的盐尤其优选，以及具有NH₄的盐，但详言的(单)钠盐或(二)钠盐、(单)钾盐或(二)钾盐、镁盐或钙盐。

生理学上可接受的盐亦可用阴离子或酸形成且在本发明的情形中理解为意指根据本发明使用的化合物中的至少一者作为阳离子与至少一种生理学上耐受(尤其若用于人类和/或哺乳动物)的阴离子的盐。详言的，在本发明的情形中，此理解为用生理学上耐受的酸形成的盐，亦即特定活性化合物与生理学上耐受(尤其若用于人类和/或哺乳动物)的无机或有机酸的盐。特定酸的生理学上耐受的盐的实例为以下酸的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、甲烷磺酸、甲酸、乙酸、草酸、丁二酸、苹果酸、酒石酸、杏仁酸、反丁烯二酸、乳酸或柠檬酸。

本发明的化合物可以结晶形式或以如自由碱或酸的自由化合物形式存在。

作为如上文所定义的根据本发明的化合物(如根据通式I的化合物) 的溶剂合物的任何化合物理解为亦由本发明的范畴所覆盖。溶剂化方法在此项技术中通常已知。适合的溶剂合物为药学上可接受的盐的溶剂合物。根据本发明的术语“溶剂合物”应理解为意指根据本发明的任何形式的活性化合物，其中此化合物已经由非共价结合另一分子(最可能为极性溶剂) 而与其连接。尤其优选实例包括水合物及醇合物，如甲醇合物或乙醇合物。

为如上文所定义的根据本发明的化合物(如根据通式I的化合物) 之前药的任何化合物理解为亦由本发明的范畴所覆盖。术语「前药」以其最广泛的含义使用且涵盖活体内转化为本发明化合物的那些衍生物。此类衍生物应易于由本领域普通技术人员想到且视分子中存在的官能团而定，包括(但不限于)本发明化合物的以下衍生物：酯、氨基酸酯、磷酸酯、金属盐、磺酸酯、氨基甲酸酯及酰胺。产生既定起效化合物之前药的熟知方法的实例为本领域普通技术人员已知且可见于例如Krogsgaard-Larsen 等人“Textbook of Drugdesign and Discovery”Taylor&Francis(2002年4 月)中。

除非另有说明，否则本发明的化合物亦意欲包括仅在一个或多个同位素富集的原子存在下相异的化合物。举例而言，除氢由氘或氚置换、或碳由¹³C或¹⁴C富集的碳置换、或氮由¹⁵N富集的氮置换以外，具有本发明结构的化合物在本发明的范畴内。

式(I)化合物以及其盐或此类化合物的溶剂合物优选呈药学上可接受的盐或实质上纯的形式。药学上可接受的盐的形式尤其意指具有药学上可接受的盐的纯度，不包括正常医药添加剂，诸如稀释剂及载剂，且不包括在正常剂量下视为有毒的物质。原料药的纯度优选超过50％、更优选超过70％、最优选超过90％。在优选实施例中，其为超过95％的式(I)化合物或其盐。这也适用于其溶剂合物或前药。

在本发明化合物的另一优选实施例中，化合物为根据式I'的化合物，

其中

Y为或

q为1、2、3、4、5或6；

R₁为C(O)R₅或S(O₂)R₅；

R₃及R₃'独立地选自氢、经取代或未经取代的C_1-6烷基、经取代或未经取代的C_2-6烯基、经取代或未经取代的C_2-6炔基及经取代或未经取代的环烷基；

R₅为经取代或未经取代的C_1-6烷基、经取代或未经取代的C_2-6烯基、经取代或未经取代的C_2-6炔基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的烷基芳基、经取代或未经取代的烷基杂环基及经取代或未经取代的烷基环烷基、 -NR₈R₈'；

任选地呈一种立体异构体，优选为对映异构体或非对映异构体形式、外消旋体或呈至少两种立体异构体，优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比率的混合物形式，或其对应盐或其对应溶剂合物。

在根据式I'的化合物的一个实施例中，以下条件适用：

当Y为且

-(CH₂)₂-R₂为烷基时，则该烷基含有6个或6个以下C原子。

在根据本发明的根据通式I或I'的化合物的另一优选实施例中，化合物为根据式I”的化合物，

其中

R₁为C(O)R₅或S(O₂)R₅；

在一个实施例中(关于根据式I”的化合物)，以下条件适用：

当-(CH₂)₂-R₂为烷基时，则该烷基含有6个或6个以下C原子。

在根据本发明的根据通式I或I'的化合物的另一优选实施例中，化合物为根据式I”'的化合物，

其中

R₁为C(O)R₅或S(O₂)R₅；

在一个实施例中(实施例DA)，化合物为通式(I)的化合物，

其中

Y为或

n为1或2；

q为1、2、3、4、5或6；

X为键、-C(O)O-、-C(O)NR₈-、-C(O)-、-O-或-C(R₄R_4')-；

R₁为C(O)R₅或S(O)₂R₅；

R₂为经取代或未经取代的C_1-3烷基、经取代或未经取代的C_2-3烯基、经取代或未经取代的C_2-3炔基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的芳基或经取代或未经取代的杂环基；其中环烷基、芳基或杂环基 (若经取代)经选自以下的取代基取代：卤素、-R₉、-OR₉、-NO₂、-NR₉R_9”'、 NR₉C(O)R_9'、-NR₉S(O)₂R_9'、-S(O)₂NR₉R_9'、-NR₉C(O)NR_9'R_9”、-SR₉、-S(O)R₉、 S(O)₂R₉、-CN、卤烷基、卤烷氧基、-C(O)OR₉、-C(O)NR₉R_9'、＝O、 -OCH₂CH₂OH、-NR₉S(O)₂NR_9'R_9”；

R₃及R₃'独立地选自氢、经取代或未经取代的C_1-6烷基、经取代或未经取代的C_2-6烯基、经取代或未经取代的C_2-6炔基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的烷基环烷基、经取代或未经取代的烷基杂环基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的烷基芳基，其中环烷基、杂环基或芳基(若经取代则也在烷基芳基、烷基环烷基或烷基杂环基中)经选自卤素、-R₉及-OR₉的取代基取代；

R₄为氢、-OR₈、经取代或未经取代的C_1-6烷基、经取代或未经取代的 C_2-6烯基、经取代或未经取代的C_2-6炔基、-C(O)OR₉、-C(O)NR₉R_9'、 -NR₉C(O)R_9'、-NR₉R_9”'、未经取代的杂环基、未经取代的芳基及未经取代的环烷基；

R₅为经取代或未经取代的C_1-6烷基、经取代或未经取代的C_2-6烯基、经取代或未经取代的C_2-6炔基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的烷基芳基、经取代或未经取代的烷基杂环基及经取代或未经取代的烷基环烷基、 -NR₈R₈'，其中该环烷基、芳基或杂环基(若经取代则也在烷基芳基、烷基环烷基或烷基杂环基中)经选自以下的取代基取代：卤素、-R₉、-OR₉、-NO₂、 -NR₉R_9”'、-NR₉C(O)R_9'、-NR₉S(O)₂R_9'、-S(O)₂NR₉R_9'、-NR₉C(O)NR_9'R_9”、 -SR₉、-S(O)R₉、-S(O)₂R₉、-CN、卤烷基、卤烷氧基、-C(O)OR₉及-C(O)NR₉R_9'；

R₈及R₈'独立地选自氢、经取代或未经取代的C_1-6烷基、经取代或未经取代的C_2-6烯基、经取代或未经取代的C_2-6炔基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的芳基及经取代或未经取代的杂环基，其中环烷基、芳基或杂环基(若经取代)经选自以下的取代基取代：卤素、-R₉、 -OR₉、-NO₂、-NR₉R_9”'、NR₉C(O)R_9'、-NR₉S(O)₂R_9'、-S(O)₂NR₉R_9'、 -NR₉C(O)NR_9'R_9”、-SR₉、-S(O)R₉、-S(O)₂R₉、-CN、-卤烷基及卤烷氧基；

其中若关于R₂、R₃、R₃'、R₄、R_4'、R₅、R₆、R₆'、R₇、R₇'、R₈、R₈'、 R₁₀及R_10'定义，烷基、烯基或炔基部分未经取代或经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-OR₉、-SR₉、-CN、-卤烷基、-卤烷氧基及-NR₉R₉”_'；

在实施例DA中，以下条件适用：

当Y为其中R₃及R₃'为氢，R₁为C(O)R₅且X不为-C(R₄R_4')- 时，则n将为2。

在实施例DA中，优选排除以下化合物：

和/或

在一个实施例中(实施例DB)，化合物为通式(I)的化合物，

其中

Y为或

n为1或2；

q为1、2、3、4、5或6；

X为键、-C(O)O-、-C(O)NR₈-、-C(O)-或-O-；

R₁为C(O)R₅或S(O)₂R₅；

R₂为经取代或未经取代的C_1-6烷基、经取代或未经取代的C_2-6烯基、经取代或未经取代的C_2-6炔基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的芳基或经取代或未经取代的杂环基；其中环烷基、芳基或杂环基 (若经取代)经选自以下的取代基取代：卤素、-R₉、-OR₉、-NO₂、-NR₉R_9”'、 NR₉C(O)R_9'、-NR₉S(O)₂R_9'、-S(O)₂NR₉R_9'、-NR₉C(O)NR_9'R_9”、-SR₉、-S(O)R₉、 S(O)₂R₉、-CN、卤烷基、卤烷氧基、-C(O)OR₉、-C(O)NR₉R_9'、＝O、 -OCH₂CH₂OH、-NR₉S(O)₂NR_9'R_9”；

R₅为经取代或未经取代的C_1-6烷基、经取代或未经取代的C_2-6烯基、经取代或未经取代的C_2-6炔基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的烷基芳基、经取代或未经取代的烷基杂环基及经取代或未经取代的烷基环烷基、-NR₈R₈'，其中该环烷基、芳基或杂环基(若经取代则也在烷基芳基、烷基环烷基或烷基杂环基中)经选自以下的取代基取代：卤素、-R₉、-OR₉、-NO₂、 -NR₉R_9”'、-NR₉C(O)R_9'、-NR₉S(O)₂R_9'、-S(O)₂NR₉R_9'、-NR₉C(O)NR_9'R_9”、 -SR₉、-S(O)R₉、-S(O)₂R₉、-CN、卤烷基、卤烷氧基、-C(O)OR₉及-C(O)NR₉R_9'；

其中若关于R₂、R₃、R₃'、R₄、R_4'、R₅、R₆、R₆'、R₇、R₇'、R₈、R₈'、 R₁₀及R_10'定义，烷基、烯基或炔基部分未经取代或经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-OR₉、-SR₉、-CN、-卤烷基、-卤烷氧基及-NR₉R_9”'；

任选地呈一种立体异构体，优选为对映异构体或非对映异构体形式、外消旋体或呈至少两种立体异构体，优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比率的混合物形式、或其对应盐或其对应溶剂合物。

在实施例DB中，以下条件适用：

其中Y为且

-(CH₂)_n-X-R₂为烷基，则该烷基含有6个或6个以下C原子。

在实施例DB中，以下条件适用：

当Y为其中R₃及R₃'为氢，且R₁为C(O)R₅时，则n将为2。在实施例DB中，优选排除以下化合物：

在一个实施例中(实施例DC)，化合物为通式(I)的化合物，

其中

Y为或

n为1或2；

q为1、2、3、4、5或6；

X为键、-C(O)O-、-C(O)NR₈-、-C(O)-或-O-；

R₁为C(O)R₅或S(O)₂R₅；

R₂为经取代或未经取代的C_1-4烷基、经取代或未经取代的C_2-4烯基、经取代或未经取代的C_2-4炔基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的芳基或经取代或未经取代的杂环基；其中环烷基、芳基或杂环基 (若经取代)经选自以下的取代基取代：卤素、-R₉、-OR₉、-NO₂、-NR₉R_9”'、 NR₉C(O)R_9'、-NR₉S(O)₂R_9'、-S(O)₂NR₉R_9'、-NR₉C(O)NR_9’R_9”、-SR₉、-S(O)R₉、 S(O)₂R₉、-CN、卤烷基、卤烷氧基、-C(O)OR₉、-C(O)NR₉R_9'、＝O、 -OCH₂CH₂OH、-NR₉S(O)₂NR_9'R_9”；

R₄'为氢或经取代或未经取代的C_1-6烷基、经取代或未经取代的C_2-6烯基或经取代或未经取代的C_2-6炔基；

其中若关于R₂、R₃、R₃'、R₄、R_4'、R₅、R₆、R₆'、R₇、R₇'、R₈、R_8'、 R₁₀及R_10'定义，烷基、烯基或炔基部分未经取代或经一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-OR₉、-SR₉、-CN、-卤烷基、-卤烷氧基及-NR₉R_9”'；

在实施例DC中，以下条件适用：

当Y为其中R₃及R₃'为氢，且R₁为C(O)R₅时，则n将为 2。

在实施例DC中，优选排除以下化合物：

在一个实施例中(实施例DD)，化合物为通式(I)的化合物，

其中

Y为或

n为2；

q为1、2、3、4、5或6；

X为键、-C(O)O-、-C(O)NR₈-、-C(O)-或-O-；

R₁为C(O)R₅或S(O)₂R₅；

R₂为经取代或未经取代的C_1-4烷基、经取代或未经取代的C_2-4烯基、经取代或未经取代的C_2-4炔基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的芳基或经取代或未经取代的杂环基；其中环烷基、芳基或杂环基 (若经取代)经选自以下的取代基取代：卤素、-R₉、-OR₉、-NO₂、-NR₉R_9”'、 NR₉C(O)R_9'、-NR₉S(O)₂R_9'、-S(O)₂NR₉R_9'、-NR₉C(O)NR_9'R_9”、-SR₉、-S(O)R₉、 S(O)₂R₉、-CN、卤烷基、卤烷氧基、-C(O)OR₉、-C(O)NR₉R_9'、＝O、 -OCH₂CH₂OH、-NR₉S(O)₂NR_9'R_9”；

R₅为经取代或未经取代的C_1-6烷基、经取代或未经取代的C_2-6烯基、经取代或未经取代的C_2-6炔基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的烷基芳基、经取代或未经取代的烷基杂环基及经取代或未经取代的烷基环烷基、 -NR₈R_8'，其中该环烷基、芳基或杂环基(若经取代则也在烷基芳基、烷基环烷基或烷基杂环基中)经选自以下的取代基取代：卤素、-R₉、-OR₉、-NO₂、 -NR₉R_9”'、-NR₉C(O)R_9'、-NR₉S(O)₂R_9'、-S(O)₂NR₉R_9'、-NR₉C(O)NR_9'R_9”、 -SR₉、-S(O)R₉、-S(O)₂R₉、-CN、卤烷基、卤烷氧基、-C(O)OR₉及-C(O)NR₉R_9'；

在本发明的根据通式I、I'、I”或I”'的化合物的另一优选实施例中，其中

R₁为C(O)R₅或S(O)₂R₅；

R₃及R₃'独立地选自氢、经取代或未经取代的C_1-6烷基、经取代或未经取代的C_2-6烯基、经取代或未经取代的C_2-6炔基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的烷基环烷基、经取代或未经取代的烷基杂环基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的烷基芳基；

在本发明的根据通式I、I'或I”的化合物的另一优选实施例中，其中

R₃及R₃'独立地选自氢、经取代或未经取代的C_1-6烷基、经取代或未经取代的C_2-6烯基、经取代或未经取代的C_2-6炔基、经取代或未经取代的环烷基；

在本发明的根据通式I的化合物另一优选实施例中，

R₄为氢、-OR₈、经取代或未经取代的C_1-6烷基、经取代或未经取代的 C_2-6烯基、经取代或未经取代的C_2-6炔基、-C(O)OR₉、-C(O)NR₉R_9'、 -NR₉C(O)R_9'、-NR₉R_9”'；

在根据通式I的根据本发明的化合物的另一优选实施例中，该化合物为如下化合物，其中

在本发明的根据通式I的化合物另一优选实施例中，其中

R₅为经取代或未经取代的C_1-6烷基、经取代或未经取代的C_2-6烯基、经取代或未经取代的C_2-6炔基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的烷基芳基、经取代或未经取代的烷基杂环基及经取代或未经取代的烷基环烷基、 -NR₈R_8'；

任选地呈一种立体异构体(优选为对映异构体或非对映异构体)形式、外消旋体或呈至少两种立体异构体(优选为对映异构体和/或非对映异构体)的任何混合比率的混合物形式，或其对应盐或其对应溶剂合物；

任选地呈一种立体异构体(优选为对映异构体或非对映异构体)形式、外消旋体或呈至少两种立体异构体(优选为对映异构体和/或非对映异构体)的任何混合比率的混合物形式，或其对应盐或其对应溶剂合物。

在本发明的根据通式I的化合物另一优选实施例中，其中

n为1或2；

在本发明的根据通式I或I'的化合物的另一优选实施例中，其中

q为1、2、3、4、5或6；

X为键、-C(O)O-、-C(O)NR₈-、-C(O)-、-O-或-C(R₄R_4')-；

Y为

Y为且R₆及R₆'为氢

Y为

其中q＝1和/或R₇及R₇'为氢

在本发明的根据通式I、I'、I”或I”'的化合物的另一优选实施例中，该化合物为如下化合物，其中

R₁为C(O)R₅或S(O)₂R₅；优选R₁为C(O)R₅

和/或

R₂为经取代或未经取代的C_1-6烷基、经取代或未经取代的C_2-6烯基、经取代或未经取代的C_2-6炔基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的芳基或经取代或未经取代的杂环基，其中

芳基选自苯基、萘基或蒽；优选为萘基及苯基；更优选为苯基；

和/或

杂环基为具有一个或多个饱和或不饱和环、其中至少一个环在环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的杂环系统；优选为具有一个或两个饱和或不饱和环、其中至少一个环在环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的杂环系统；更优选选自咪唑、噁二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌嗪、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氢吡喃、吗啉、吲哚啉、呋喃、三唑、异噁唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡嗪、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并二氧杂环戊烷、苯并二噁烷、咔唑及喹唑啉，更优选杂环为吡啶、哌啶、噻唑、吗啉；

和/或

C_1-6烷基优选选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基、异丙基或 2-甲基丙基，更优选C_1-6烷基为异丙基；

和/或

C_2-6烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；

和/或

C_2-6炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；

和/或

环烷基为C_3-8环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；优选为C_3-7环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；更优选为C_3-6环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基或环己基；

和/或

R₃及R₃'独立地选自氢、经取代或未经取代的C_1-6烷基、经取代或未经取代的C_2-6烯基、经取代或未经取代的C_2-6炔基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的烷基环烷基、经取代或未经取代的烷基杂环基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的烷基芳基，其中

和/或

杂环基为具有一个或多个饱和或不饱和环、其中至少一个环在环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的杂环系统；优选为具有一个或两个饱和或不饱和环、其中至少一个环在环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的杂环系统；更优选选自咪唑、噁二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌嗪、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氢吡喃、吗啉、吲哚啉、呋喃、三唑、异噁唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡嗪、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并二氧杂环戊烷、苯并二噁烷、咔唑及喹唑啉，

和/或

烷基为C_1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基；优选烷基为甲基，

和/或

C_1-6烷基优选选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基、异丙基或 2-甲基丙基，更优选C_1-6烷基为甲基或异丙基；

和/或

C_2-6烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；

和/或

C_2-6炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；

和/或

环烷基为C_3-8环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；优选为C_3-7环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；更优选为C_3-6环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基或环己基；更优选环烷基为环丙基；

和/或

R_4'为氢或经取代或未经取代的C_1-6烷基、经取代或未经取代的C_2-6烯基或经取代或未经取代的C_2-6炔基；其中

和/或

C_1-6烷基优选选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基或 2-甲基丙基；

和/或

C_2-6烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；

和/或

C_2-6炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；

和/或

R₅为经取代或未经取代的C_1-6烷基、经取代或未经取代的C_2-6烯基、经取代或未经取代的C_2-6炔基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的烷基芳基、经取代或未经取代的烷基杂环基及经取代或未经取代的烷基环烷基、 -NR₈R_8'，其中

和/或

杂环基为具有一个或多个饱和或不饱和环、其中至少一个环在环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的杂环系统；优选为具有一个或两个饱和或不饱和环、其中至少一个环在环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的杂环系统；更优选选自咪唑、噁二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌嗪、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氢吡喃、吗啉、吲哚啉、呋喃、三唑、异噁唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡嗪、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并二氧杂环戊烷、苯并二噁烷、咔唑及喹唑啉，更优选杂环为吡啶、噻唑、四氢吡喃或哌啶；

和/或

烷基为C_1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；更优选烷基为甲基或乙基；

和/或

C_1-6烷基优选选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基、异丙基或2-甲基丙基，更优选C_1-6烷基为甲基或异丙基；

和/或

C_2-6烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；

和/或

C_2-6炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；

和/或

R₆、R₆'、R₇及R₇'独立地选自氢、卤素、-OR₉、经取代或未经取代的 C_1-6烷基、经取代或未经取代的C_2-6烯基、经取代或未经取代的C_2-6炔基、未经取代的杂环基、未经取代的芳基及未经取代的环烷基；其中

C_1-6烷基优选选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基、异丙基或 2-甲基丙基；

和/或

C_2-6烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；

和/或

C_2-6炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；

和/或

R₈及R₈'独立地选自氢、经取代或未经取代的C_1-6烷基、经取代或未经取代的C_2-6烯基、经取代或未经取代的C_2-6炔基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的芳基及经取代或未经取代的杂环基；其中

和/或

杂环基为具有一个或多个饱和或不饱和环、其中至少一个环在环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的杂环系统；优选为具有一个或两个饱和或不饱和环、其中至少一个环在环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的杂环系统；更优选选自咪唑、噁二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌嗪、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氢吡喃、吗啉、吲哚啉、呋喃、三唑、异噁唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡嗪、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并二氧杂环戊烷、苯并二噁烷、咔唑及喹唑啉，更优选杂环为吡啶、噻唑、四氢吡喃或哌啶；更优选为吡啶；

和/或

C_1-6烷基优选选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基、异丙基、 2-甲基丙基；更优选C_1-6烷基为甲基、乙基、异丙基；更优选为甲基；

和/或

C_2-6烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；

和/或

C_2-6炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；

和/或

R₉、R_9'及R_9”独立地选自氢、未经取代的C_1-6烷基、未经取代的C_2-6烯基、未经取代的C_2-6炔基，而R_9”'选自氢、未经取代的C_1-6烷基、未经取代的C_2-6烯基、未经取代的C_2-6炔基及-Boc；其中

C_1-6烷基优选选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基、异丙基、 2-甲基丙基；优选为甲基；

和/或

C_2-6烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；

和/或

C_2-6炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；

和/或

R₁₀及R_10'独立地选自氢、卤素、-OR₉、经取代或未经取代的C_1-6烷基、经取代或未经取代的C_2-6烯基、经取代或未经取代的C_2-6炔基、经取代或未经取代的-O-C_1-6烷基、经取代或未经取代的-O-C_2-6烯基或经取代或未经取代的-O-C_2-6炔基；其中

和/或

C_2-6烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；

和/或

C_2-6炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；

和/或

q为1、2、3、4、5或6；优选q为1

和/或

n为1或2，优选n为2

和/或

X为键、-C(O)O-、-C(O)NR₈-、-C(O)-、-O-或-C(R₄R_4')-；优选X为键、-C(O)-或-C(O)O-；

和/或

Y为或

任选地呈一种立体异构体(优选为对映异构体或非对映异构体)形式、外消旋体或呈至少两种立体异构体(优选为对映异构体和/或非对映异构体)的任何混合比率的混合物形式，或其对应盐。

R₁为C(O)R₅或S(O)₂R₅；优选R₁为C(O)R₅

和/或

C_2-6烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；

和/或

C_2-6炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；

和/或

任选地呈一种立体异构体，优选为对映异构体或非对映异构体形式、外消旋体或呈至少两种立体异构体，优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比率的混合物形式，或其对应盐。

在本发明的根据通式I、I'或I”的化合物的另一优选实施例中，该化合物为如下化合物，其中

R₃及R₃'独立地选自氢、经取代或未经取代的C_1-6烷基、经取代或未经取代的C_2-6烯基、经取代或未经取代的C_2-6炔基、经取代或未经取代的环烷基，其中

C_1-6烷基优选选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基或 2-甲基丙基；优选C_1-6烷基为甲基或异丙基，

和/或

C_2-6烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；

和/或

C_2-6炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；

和/或

烷基为C_1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；优选 C_1-6烷基为甲基，

和/或

C_2-6烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；

和/或

C_2-6炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；

和/或

在本发明的根据通式I、I'或I”的化合物另一优选实施例中，化合物为如下化合物，其中R₃及R₃'独立地选自氢或未经取代的C_1-6烷基。

在本发明的根据通式I的化合物的另一优选实施例中，该化合物为如下化合物，其中

R₄为氢、-OR₈、经取代或未经取代的C_1-6烷基、经取代或未经取代的 C_2-6烯基、经取代或未经取代的C_2-6炔基、-C(O)OR₉、-C(O)NR₉R_9'、 -NR₉C(O)R_9'、-NR₉R_9”'，其中

和/或

C_2-6烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；

和/或

C_2-6炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；

R₄为氢、-OR₈、经取代或未经取代的C_1-6烷基、经取代或未经取代的 C_2-6烯基、经取代或未经取代的C_2-6炔基、-C(O)OR₉、-C(O)NR₉R_9'、 -NR₉C(O)R_9'、-NR₉R_9”'、未经取代的杂环基、未经取代的芳基及未经取代的环烷基；其中

和/或

C_2-6烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；

和/或

C_2-6炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；

和/或

C_2-6烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；

和/或

C_2-6炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；

在本发明的根据通式I、I'、I”或I”'的化合物的另一优选实施例中，化合物为如下化合物，其中

和/或

C_2-6烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；

和/或

C_2-6炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；

和/或

C_2-6烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；

和/或

C_2-6炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；

和/或

在本发明的根据通式I、I'、I”或I”'的化合物的另一优选实施例中，化合物为如下化合物，其中R₆、R₆'、R₇及R₇'为氢。

和/或

C_2-6烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；

和/或

C_2-6炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；

和/或

C_2-6烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；

和/或

C_2-6炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；

和/或

C_2-6烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；

和/或

C_2-6炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；

在本发明的根据通式I、I'、I”或I”'的化合物的另一优选实施例中，化合物为如下化合物，其中R₁₀及R₁₀'为氢。

q为1、2、3、4、5或6；优选q为1

在本发明的根据通式I的化合物的另一优选实施例中，化合物为如下化合物，其中

n为1或2，优选n为2

X为键、-C(O)O-、-C(O)NR₈-、C(O)-、-O-或-C(R₄R_4')-；优选X为键；

在优选实施例中，R₁为C(O)R₅。

在另一优选实施例中，R₁为C(O)R₅，而R₅选自经取代或未经取代的苯基、经取代或未经取代的吡啶及-NR₈R_8'。

在另一优选实施例中，R₁为S(O)₂R_5'。

在另一优选实施例中，R₁为S(O)₂R₅，而R₅选自经取代或未经取代的苯基及未经取代的异丙基。

在另一优选实施例中，R₂为经取代或未经取代的苯基、经取代或未经取代的吡啶、经取代或未经取代的噻唑、未经取代的甲基、未经取代的异丙基、未经取代的O-异丙基、经取代或未经取代的吗啉或经取代或未经取代的哌啶，更优选R₂为经取代或未经取代的苯基或经取代或未经取代的吡啶。

在另一实施例中，R₃及R₃'独立地选自氢、甲基及异丙基。

在另一实施例中，R₃为异丙基，而R₃'为氢。

在另一实施例中，R₃为甲基，而R₃'为氢。

在另一实施例中，R₃及R₃'皆为氢。

在另一实施例中，R₄及R₄'独立地选自氢及羟基，更优选R₄为羟基而R₄'为氢，最优选R₄及R₄'皆为氢。

在另一实施例中，R₅为经取代或未经取代的苯基、经取代或未经取代的环丙基、经取代或未经取代的吡啶、经取代或未经取代的噻唑、甲基四氢吡喃、经取代或未经取代的哌啶、甲基环丙基、异丙基、甲基、乙基、甲基苯基及甲基吡啶；最优选R₅为经取代或未经取代的苯基或经取代或未经取代的吡啶。

在另一实施例中，R₅为-NR₈R_8'。

在另一实施例中，R₅为经取代或未经取代的苯基。

在另一实施例中，R₆及R₆'皆为氢。

在另一实施例中，R₇及R₇'皆为氢。

在另一实施例中，R₈及R_8'独立地选自氢、甲基、苯基、环丙基及吡啶，更优选R₈为苯基、甲基、吡啶或环丙基二R_8'为氢或甲基，最优选 R₈为氢或甲基而R_8'为吡啶，更优选R₈为氢或甲基而R_8'为环丙基。

在另一实施例中，R₉、R_9'及R₉”独立地选自氢及甲基。

在另一实施例中，R₁₀及R_10'皆为氢。

在另一实施例中，q为1。

在另一实施例中，n为2。

在另一实施例中，X为键。

在另一实施例中，X为-C(O)-。

在另一实施例中，X为C(O)O-。

在另一实施例中，X为-C(R₄R_4')-，其中R₄为OH且R_4'为氢。

在另一实施例中，卤素为氟、氯、碘或溴；最优选卤素为氟或氯。

在另一实施例中，卤烷基为-CF₃。

在另一实施例中，卤烷氧基为-OCF₃。

在另一优选实施例中，通式I的化合物选自

在本发明的根据通式I'的化合物的另一极优选实施例中，化合物选自第1-60、62-87、91-97及99-125号化合物；

在本发明的根据通式I'的化合物的另一极优选实施例中，化合物选自第1-60、62-87、91-97及99-151号化合物；

在本发明的根据通式I”的化合物的另一优选实施例中，化合物选自第1-29、32-53、55、59-60、62-87、91-93、95-97、99-125号化合物；

在本发明的根据通式I”的化合物的另一优选实施例中，化合物选自第1-29、32-53、55、59-60、62-87、91-93、95-97、99-125、131、137及 143-151号化合物；

在本发明的根据通式I”'的化合物的另一极优选实施例中，化合物选自第30、31、54、56-58及94号化合物；

在本发明的根据通式I”'的化合物的另一极优选实施例中，化合物选自第30、31、54、56-58、94、126-130、132-136及138-142号化合物；

在本发明的根据通式I、I'、I”或I”'的化合物的优选实施例中，其中

R₁为C(O)R₅或S(O)₂R₅；

在本发明的根据通式I、I'或I”的化合物的另一实施例中，其中

R₃及R₃'独立地选自氢、经取代或未经取代的C_1-6烷基、经取代或未经取代的C_2-6烯基、经取代或未经取代的C_2-6炔基、经取代或未经取代的环烷基，其中环烷基、杂环基或芳基(若经取代)经选自卤素、-R₉及-OR₉的取代基取代；

在本发明的根据通式I、I'、I”或I”'的化合物的另一实施例中，其中

R₅为经取代或未经取代的C_1-6烷基、经取代或未经取代的C_2-6烯基、经取代或未经取代的C_2-6炔基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的烷基芳基、经取代或未经取代的烷基杂环基及经取代或未经取代的烷基环烷基、 -NR₈R_8'，其中该环烷基、芳基或杂环基(若经取代则也在烷基芳基、烷基环烷基或烷基杂环基中)经选自以下的取代基取代：卤素、-R₉、-OR₉、-NO₂、-NR₉R_9”'、-NR₉C(O)R_9'、-NR₉S(O)₂R_9'、-S(O)₂NR₉R_9'、-NR₉C(O)NR_9'R_9”、 -SR₉、-S(O)R₉、-S(O)₂R₉、-CN、卤烷基、卤烷氧基、-C(O)OR₉及-C(O)NR₉R_9'；

任选地呈一种立体异构体，优选为对映异构体或非对映异构体形式、外消旋体或呈至少两种立体异构体，优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比率的混合物形式、或其对应盐。

在本发明化合物的另一优选实施例中，其中

和/或

C_2-6烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；

和/或

C_2-6炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；

和/或

R₃及R₃'独立地选自氢、经取代或未经取代的C_1-6烷基、经取代或未经取代的C_2-6烯基、经取代或未经取代的C_2-6炔基、经取代或未经取代的环烷基，其中环烷基(若经取代)经选自卤素、-R₉及-OR₉的取代基取代；其中

和/或

C_2-6烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；

和/或

C_2-6炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；

和/或

R₃及R₃'独立地选自氢、经取代或未经取代的C_1-6烷基、经取代或未经取代的C_2-6烯基、经取代或未经取代的C_2-6炔基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的烷基环烷基、经取代或未经取代的烷基杂环基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的烷基芳基，其中环烷基、杂环基或芳基(若经取代则也在烷基芳基、烷基环烷基或烷基杂环基中)经选自卤素、-R₉及-OR₉的取代基取代；其中

和/或

烷基为C_1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；优选烷基为甲基，

和/或

C_2-6烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；

和/或

C_2-6炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；

和/或

R₅为经取代或未经取代的C_1-6烷基、经取代或未经取代的C_2-6烯基、经取代或未经取代的C_2-6炔基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的烷基芳基、经取代或未经取代的烷基杂环基及经取代或未经取代的烷基环烷基、 -NR₈R_8'，其中该环烷基、芳基或杂环基(若经取代则也在烷基芳基、烷基环烷基或烷基杂环基中)经选自以下的取代基取代：卤素、-R₉、-OR₉、-NO₂, -NR₉R_9”'、-NR₉C(O)R_9'、-NR₉S(O)₂R_9'、-S(O)₂NR₉R_9'、-NR₉C(O)NR_9'R_9”、 -SR₉、-S(O)R₉、-S(O)₂R₉、-CN、卤烷基、卤烷氧基、-C(O)OR₉及-C(O)NR₉R_9'；其中

和/或

C_2-6烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；

和/或

C_2-6炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；

和/或

R₈及R₈'独立地选自氢、经取代或未经取代的C_1-6烷基、经取代或未经取代的C_2-6烯基、经取代或未经取代的C_2-6炔基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的芳基及经取代或未经取代的杂环基，其中环烷基、芳基或杂环基(若经取代)经选自以下的取代基取代：卤素、-R₉、 -OR₉、-NO₂、-NR₉R_9”'、NR₉C(O)R_9'、-NR₉S(O)₂R_9'、-S(O)₂NR₉R_9'、-NR₉C(O)NR_9'R_9”、-SR₉、-S(O)R₉、-S(O)₂R₉、-CN、-卤烷基及卤烷氧基；其中

和/或

C_2-6烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；

和/或

C_2-6炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；

和/或

由于本发明旨在提供充当σ₁受体及μ-类鸦片受体的双重配体的化合物或化学上相关系列的化合物，故选择充当σ₁受体及μ-类鸦片受体的双重配体的化合物及尤其对两种受体具有以优选<1000nm、更优选< 500nM、甚至更优选<100nM的K_i表示的结合的化合物为极优选实施例。

在下文中，使用词组“本发明的化合物”。此应理解为本发明的上述任何根据通式I、I'、I”或I”'的化合物。

由上述式(I)表示的本发明的化合物可包括对映异构体，视手性中心的存在而定；或异构体，视多重键的存在而定(例如Z、E)。单个异构体、对映异构体或非对映异构体及其混合物属于本发明的范畴。

通常，方法描述于下文实验部分中。起始物质为市售的或可借由常规方法制备。

作为另一个一般注释，如本文中所使用，“包含 (comprising/comprises)”的使用，尤其当定义方法的步骤时，应理解为亦分别披露“由……组成(consisting of/consists of)”等。因此，这也包括各别方法的步骤则也应被理解为限于在此“包含”之前的步骤等。

本发明的一个优选方面亦为用于制备根据式I的化合物的方法，

其中R₁、R₂、R₁₀、R_10'、X、Y及n已于以上说明中定义，

其中使式VH化合物或其适合的盐(如盐酸盐)

其中R₁、R₁₀、R_10'及Y已于以上说明中定义，与式VI、VII或VIII 的化合物反应

其中R₂、X及n已于以上说明中定义，且其中LG为离去基团，产生式(I)的化合物。

在本发明的第一实施例中亦为用于制备式VH的化合物的方法

其中R₁、R₁₀、R_10'及Y已于以上说明中定义，

借由脱除式VP化合物或其适合的盐(如盐酸盐)的保护基，

其中P表示适合的保护基，优选Boc(叔丁氧基羰基)，且R₁、R₁₀、 R_10'及Y已于以上说明中定义；

在本发明的另一实施例中亦为用于制备式VA的化合物的方法

其中A为氢或P或(CH₂)_nXR₂，其中p为保护基，及

其中R₁、R₁₀、R_10'及Y已于以上说明中定义；

借由使式IIIA化合物

其中A为氢或P或(CH₂)_nXR₂，其中P为保护基，及

其中R₁₀、R_10'及Y已于以上说明中定义

与式IV化合物反应

R₁Z

(IV)

其中R₁如说明中关于式(I)所定义且Z表示COOH、COW或 SO₂W，其中W表示卤素。

一个特定实施例为用于制备通式IIIA的化合物的方法

其中A为氢或P或(CH₂)_nXR₂，其中P为保护基，及

其中R₁₀、R_10'及Y已于以上说明中定义，其包含使用适合的还原剂(诸如氢化锂铝、硼烷-四氢呋喃复合物或硼烷-二甲基硫复合物)在适合的溶剂(诸如四氢呋喃)中在包含在室温与回流温度之间的适合温度下，优选在加热下还原式IIa化合物

其中A为氢或P或(CH₂)_nXR₂，其中P为保护基，及

其中R₁₀、R_10'及Y已于以上说明中定义。

一个特定实施例为用于制备通式IIIA的化合物的方法

其中A为氢或P或(CH₂)_nXR₂，其中P为保护基，及

其中R₁₀、R_10'及Y已于以上说明中定义，其包含脱除式XVIA化合物的保护基，优选在氢气氛围及金属催化下借由氢化进行；

其中A为氢或P或(CH₂)_nXR₂，其中P及P'为保护基，且其中R₁₀、 R_10'及Y已于以上说明中定义。

一个特定实施例为用于制备通式XVIA的化合物的方法

其中A为氢或P或(CH₂)_nXR₂，其中P及P'为保护基，且其中R₁₀、 R_10'及Y已于以上说明中定义，其包含使用适合的还原剂(诸如氢化锂铝、硼烷-四氢呋喃复合物或硼烷-二甲基硫复合物)在适合的溶剂(诸如四氢呋喃)中在包含在室温与回流温度之间的适合温度下，优选在加热下还原式XVA化合物，

另一实施例为用于制备通式XVA的化合物的方法

其中A为氢或P或(CH₂)_nXR₂，其中P及P'为保护基，且其中R₁₀、 R_10'及Y已于以上说明中定义，

其包含在适合的溶剂中，在强碱存在下且在包含在-78℃与回流温度之间的温度下使式XIVA化合物环化，

另一实施例为用于制备通式XIVA的化合物的方法

其包含使式XIIA化合物

其中A为氢或P或(CH₂)_nXR₂，其中P及P'为保护基，且其中R₁₀、 R₁₀'及Y已于以上说明中定义，

与式XIII化合物反应

其中G及LG为离去基团，且Y已于以上说明中描述。

本发明的另一特定实施例为用于由式XXIIIA化合物制备通式 XVbA的化合物的方法

其中A为氢或P或(CH₂)_nXR₂，其中P及P'为保护基，

且其中R₇、R₇'、R₁₀及R_10'已于以上说明中定义

其中A为氢或P或(CH₂)_nXR₂，其中P及P'为保护基，

且其中R₇、R₇'、R₁₀及R_10'已于以上说明中定义。

其借由用诸如二异丙氨基锂或叔丁醇钾的强碱在非质子性溶剂(诸如四氢呋喃)中，在适合的温度下(优选在0℃下冷却)处理来进行。

本发明的另一实施例为用于由式XXIIIA的化合物制备通式XVcA 的化合物的方法

其中A为氢或P或(CH₂)_nXR₂，其中P及P'为保护基，且其中R₁₀及 R_10'已于以上说明中定义，

其中A为氢或P或(CH₂)_nXR₂，其中P及P'为保护基，

且其中R₁₀及R_10'已于以上说明中定义，当q＝1且R₇及R₇'为氢时，

本发明的另一实施例为用于制备通式XVcA的化合物的方法

其包含使用适合的甲基转移剂(诸如三甲基氧化锍碘或碘化三甲锍) 在适合的非质子性溶剂(诸如二甲亚砜)中且在强碱(诸如氢化钠或叔丁醇钾)存在下，在适合的温度(优选包含在室温与60℃之间)下使式XVaA 化合物环丙烷化

其中A为氢或P或(CH₂)_nXR₂，其中P及P'为保护基，

且其中R₁₀及R_10'已于以上说明中定义，当R₆及R₆'为氢时。

本发明的另一实施例为用于制备通式XVaA的化合物的方法

其中A为氢或P或(CH₂)_nXR₂，其中P及P'为保护基，

且其中R₆、R₆'、R₁₀及R_10'已于以上说明中定义，其包含用脱水剂(诸如三氟化硼合二乙醚)在适合的溶剂(诸如二氯甲烷)中，在适合的温度下，优选在室温下使式XXIA化合物脱水，

其中A为氢或P或(CH₂)_nXR₂，其中P及P'为保护基，

且其中R₆、R₆'、R₁₀及R_10'已于以上说明中定义。

本发明的另一实施例为用于制备通式I”的化合物的方法

其中R₁、R₂、R₃、R₃'、R₁₀及R_10'已于说明中定义，其包含 (a)使式XIIx化合物与式XIIIx化合物反应

其中R₁、R₂、R₁₀及R_10'如说明中所定义，

其中R₃及R₃'如说明中所定义，且LG及G为离去基团，以获得式XIVx化合物

其中R₁、R₂、R₃、R₃'、R₁₀及R_10'已于前述技术方案中定义，且LG 为离去基团，

(b)在适合的溶剂(诸如四氢呋喃)中，在强碱(诸如叔丁醇钾或氢化钠)存在下，且在适合的温度(包含在-78℃与回流温度之间)下，优选在冷却下进行所得式XIVx化合物的环化，以获得式XVx化合物

其中R₁、R₂、R₃、R₃'、R₁₀及R_10'已于前述技术方案中定义

(c)及使用适合的还原剂(诸如氢化锂铝、硼烷-四氢呋喃复合物或硼烷-二甲基硫复合物)在适合的溶剂(诸如四氢呋喃)中，在适合的温度(包含在室温与回流温度之间)下，优选在加热下进行还原反应，得到式I”化合物。

本发明的另一实施例为用于制备通式I”'的化合物的方法

其中R₁、R₁₀及R_10'已于前述技术方案中定义且R₇及R₇'皆为氢，

其包含

(a)用脱水剂(诸如三氟化硼合二乙醚)在适合的溶剂(诸如二氯甲烷)中，在适合的温度下，优选在室温下使式XXIx化合物脱水，

其中R₁、R₂、R₁₀及R_10'已于以上说明中定义，且R₆及R₆'皆为氢，及

(b)使用适合的甲基转移剂(诸如三甲基氧化锍碘或碘化三甲锍) 在适合的非质子性溶剂(诸如二甲亚砜)中且在强碱(诸如氢化钠或叔丁醇钾)存在下，在适合的温度(优选包含在室温与60℃之间)下使式XVax 化合物环丙烷化

其中R₁、R₂、R₁₀及R_10'已于以上说明中定义，且R₆及R₆'皆为氢。

当n＝2、X为键且Y为时，式I化合物对应于以上式 XVax化合物。

特定实施例为用于制备通式I、I'、I”或I”'的化合物的方法，其中在上述一般马库什(Markush)式中定义为A的氢、阻断剂P或-(CH₂)_n-X-R₂基团可在过程期间的任何步骤中并入。

制备盐酸盐：向自由碱于适合的盐中，优选于无水乙醚中的溶液中添加HCl。蒸发溶剂至干燥，得到对应盐酸盐。

必要时，所得反应产物可借由诸如结晶及层析的常规方法纯化。若上述用于制备本发明的化合物的方法产生立体异构体的混合物，这些异构体可借由诸如制备型层析的常规技术分离。若存在手性中心，化合物可以外消旋形式制备，或个别对映异构体可借由对映选择性合成或借由拆分来制备。

本发明的化合物的一个优选药学上可接受的盐的形式为结晶形式，包括药物组合物中的此类形式。在本发明的化合物的盐以及溶剂合物的情况下，额外离子及溶剂部分必须亦无毒性。本发明的化合物可存在不同多晶型形式，本发明意欲涵盖全部此类形式。

本发明的另一方面涉及药物组合物，其包含如上文根据通式I、I'、 I”或I”'所描述的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体及药学上可接受的盐的载剂、佐剂或媒剂。本发明因此提供包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体以及药学上可接受的盐的载剂、佐剂或媒剂的药物组合物，其用于给予患者。

作为一般注释，如本文中所使用的“包含”的用途，尤其当定义药剂或医药配制品的含量时，应理解为亦分别披露“由……组成”等。因此，这也包括则各别药剂或医药配制品的含量也应被理解为受到此“包含”等之前的准确含量的限制。

药物组合物的实例包括用于经口、局部或非经肠给予的任何固体 (锭剂、丸剂、胶囊、颗粒等)或液体(溶液、悬浮液或乳液)组合物。

在优选实施例中，药物组合物呈经口形式，亦即固体或液体。用于经口给予的适合的剂型可为锭剂、胶囊、糖浆或溶液，且可含有此项技术中已知的常规赋形剂，诸如结合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄蓍或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸；制锭润滑剂，例如硬脂酸镁；崩解剂，例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、乙醇酸淀粉钠或微晶纤维素；或药学上可接受的盐的润湿剂，诸如十二烷基硫酸钠。

固体经口组合物可借由掺合、填充或制锭的常规方法来制备。重复掺合操作可用于使活性剂分布遍及采用大量填充剂的那些组合物。此类操作为此项技术中常规的。锭剂可例如借由湿式或干式造粒制备且视情况根据正规医药实践中熟知的方法，详言的用肠溶包衣包覆。

药物组合物亦可适用于非经肠给予，诸如适当单位剂型的无菌溶液、悬浮液或冻干产物。可使用适当赋形剂，诸如增积剂、缓冲剂或表面活性剂。

提及的配制品将使用标准方法来制备，诸如西班牙药典(SpanishPharmacopoeias)及美国药典(US Pharmacopoeias)及类似参考正文中描述或提及的标准方法。

本发明的化合物或组合物的给予可借由任何适合的方法，诸如静脉内输注、经口制剂及腹膜内及静脉内给予。经口给予由于患者的便利性及待治疗疾病的慢性特性而为优选的。

通常，本发明的化合物的有效给予量应视所选化合物的相对功效、所治疗病症的严重程度及患病者的体重而定。然而，活性化合物应典型地给予每天一次或多次，例如每天1、2、3或4次，而典型总日剂量在0.1 至1000毫克/公斤/天范围内。

本发明的化合物及组合物可与其他药物一起使用以得到组合疗法。其他药物可形成同一组合物的一部分，或作为单独组合物提供以便同时或不同时间给予。

本发明的另一方面涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐或异构体在药剂制造中的用途。

本发明的另一方面涉及如上文根据通式I、I'、I”或I”'所描述的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，其用作治疗疼痛的药剂。疼痛优选为中度至重度疼痛、内脏疼痛、慢性疼痛、癌症疼痛、偏头痛、炎症疼痛、急性疼痛或神经性疼痛、异常性疼痛或痛觉过敏。此可包括机械性异常性疼痛或热痛觉过敏。

本发明的另一方面涉及本发明的化合物在制造用于治疗或预防疼痛的药剂中的用途。

在优选实施例中，疼痛选自中度至重度疼痛、内脏疼痛、慢性疼痛、癌症疼痛、偏头痛、炎症疼痛、急性疼痛或神经性疼痛、异常性疼痛或痛觉过敏，亦优选包括机械性异常性疼痛或热痛觉过敏。

本发明的另一方面涉及一种治疗或预防疼痛的方法，该方法包含向需要此类治疗的患者给予治疗有效量的如上文所定义的化合物或其药物组合物。可治疗的疼痛症候群为中度至重度疼痛、内脏疼痛、慢性疼痛、癌症疼痛、偏头痛、炎症疼痛、急性疼痛或神经性疼痛、异常性疼痛或痛觉过敏，而这也可包括机械性异常性疼痛或热痛觉过敏。

本发明在下文借助于实例加以说明。这些说明借由实例单独给出且并未限制本发明的一般精神。

实例：

一般实验部分(合成及分析的方法及设备)

流程1

描述以式II化合物为起始物质的用于制备通式(I)的化合物的2 步骤方法，如以下流程中所示：

流程1

其中R₁、R₂、R₁₀、R_10'、n、Y及X具有如上文关于式(I)化合物所定义的含义，p表示0、1或2，LG表示离去基团，诸如卤素、甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基，p表示适合的保护基(优选Boc)，且P'表示另一个适合的保护基(优选4-甲氧基苯甲基或苯甲基)且Z表示 COOH、COW或SO₂W，其中W表示卤素。

如下所述进行2步骤方法：

步骤1：产生式III化合物的式II化合物的还原反应可使用适合的还原剂(诸如氢化锂铝、硼烷-四氢呋喃复合物或硼烷-二甲基硫复合物)在适合的溶剂(诸如四氢呋喃)中，在包含在室温与回流温度之间的适合温度下，优选在加热下进行。

步骤2：借由使式III化合物与式IV的酰化剂或磺酰化剂反应来制备式I化合物。当Z为COW或SO₂W时，反应在适合的溶剂(诸如二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯或乙酸乙酯-水混合物)中，在有机碱(诸如三乙胺或二异丙基乙胺)或无机碱(诸如K₂CO₃)存在下，且在适合温度(优选包含在0℃与室温之间)下进行。此外，可使用活化剂，诸如4-二甲基氨基吡啶。

当Z为COOH时，使用适合的偶合剂(诸如N-(3-二甲氨基丙基)-N'- 乙基碳化二亚胺(EDC)、二环己基碳化二亚胺(DCC)、六氟磷酸N-[(二甲氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵N-氧化物 (HATU)或六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)釒尿(HBTU))，视情况在1-羟基苯并三唑存在下，视情况在有机碱(诸如N- 甲基吗啉或二异丙基乙胺)存在下，在适合的溶剂(诸如二氯甲烷或二甲基甲酰胺)中且在适合温度下，优选在室温下进行酰化反应。

可替代地，如流程1中所示，可借由式VH化合物与式VI、VII或 VIII的化合物的反应将基团(CH₂)_nXR₂并入合成的最后一个步骤中。借由脱除式VP化合物的保护基来获得式VH化合物，其中P表示适合的保护基，优选为Boc(叔丁氧基羰基)。当保护基为Boc时，去保护可借由添加强酸(诸如HCl)于适合的溶剂(诸如乙醚、1,4-二噁口山或甲醇)中的溶液或借由含三氟乙酸的二氯甲烷进行。根据关于式(I)化合物的合成所描述相同的顺序，由式IIP化合物制备式VP化合物。

式VH化合物(或适合的盐，诸如三氟乙酸盐或盐酸盐)与式VI 化合物之间的烷基化反应在适合的溶剂(诸如乙腈、二氯甲烷、1,4-二噁口山或二甲基甲酰胺)中，优选在乙腈中，在无机碱(诸如K₂CO₃或Cs₂CO₃) 或有机碱(诸如三乙胺或二异丙基乙胺，优选K₂CO₃)存在下，在包含在室温与回流温度之间的适合温度下，优选在加热下进行，或替代性地，反应可在微波反应器中进行。此外，可使用活化剂，诸如NaI。

式VH化合物与式VII化合物之间的还原胺化反应在还原剂(优选三乙酰氧基硼氢化钠)存在下，在非质子性溶剂(优选四氢呋喃或二氯乙烷)中，视情况在酸(优选乙酸)存在下进行。

通式VH的化合物与式VIII化合物之间的缩合反应优选在适合的溶剂(诸如乙醇、异丙醇、正丁醇或2-甲氧基乙醇)中，视情况在有机碱(诸如三乙胺或二异丙基乙胺)存在下，在包含在室温与回流温度之间的适合温度下，优选在加热下进行，或替代性地，反应可在微波反应器中进行。

以类似方式，可根据上述反应条件，借由去保护以产生式IIH化合物，接着与式VI、VII或VIII的化合物反应，由式IIP化合物制备式II化合物。

通式IV、VI、VII及VIII的化合物(其中R₁、R₂、n、p、LG、X 及Z具有如上文所定义的含义)可商购或可借由参考数据中所描述的常规方法制备。

根据基团Y的不同定义，通式II、IIP、III及IIIP之中间物的制备描述于以下方案2及3中。

流程2

通式II及III之中间化合物的合成描述于流程2中的一般方法中：

流程2

其中R₂、R₁₀、R_10'、n、X及Y具有如上文关于式(I)化合物所定义的含义，p表示0、1或2，G表示离去基团，诸如氯或溴，LG表示离去基团，诸如卤素、甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基，P表示适合的保护基(优选为Boc)且P'表示另一个适合的保护基(优选为4-甲氧基苯甲基或苯甲基)。

式II化合物可借由脱除式XV化合物的保护基来制备，其中P'表示适合的保护基(优选4-甲氧基苯甲基)。去保护反应用硝酸铈铵在适合的溶剂(诸如乙腈-水的混合物)中或借由在三氟乙酸或盐酸中加热来进行。

式XV化合物可如下所述在4步骤方法中制备：

步骤1：当R₁₀＝H时，借由用适合的甲基转移剂(诸如三甲基氧化锍碘或碘化三甲锍)在适合的非质子性溶剂(诸如二甲亚砜)中且在强碱(诸如氢化钠或叔丁醇钾)存在下，在适合温度(优选包含在室温与60℃之间)下处理式IX化合物来制备式X化合物。式X化合物(其中R₁₀≠H) 可由式IX化合物在两步骤方法中制备，包含在典型维蒂希反应条件 (Wittigreaction conditions)下的稀化作用，接着使用适合的氧化剂(诸如过酸(如例如间氯过苯甲酸))或过氧化氢(视情况在金属催化剂存在下)进行环氧化。

步骤2：借由使式X化合物与式XI的胺在适合的溶剂(诸如醇，优选乙醇-水混合物)中，在包含在室温与回流温度之间的适合温度下反应来制备式XII化合物。

步骤3：借由使式XII化合物与式XIII化合物反应来制备式XIV化合物。酰化反应在适合的溶剂(诸如二氯甲烷或乙酸乙酯-水混合物)中，在有机碱(诸如三乙胺或二异丙基乙胺)或无机碱(诸如K₂CO₃)存在下，且在适合温度(优选包含在-78℃与室温之间)下进行。

步骤4：式XIV化合物的分子内环化产生式XV化合物。环化反应在适合的溶剂(诸如四氢呋喃)中，在强碱(诸如叔丁醇钾或氢化钠)存在下且在适合温度(包含在-78℃与回流温度之间)下，优选在冷却下进行。

根据类似顺序，可由式X化合物及氨合成式II化合物。

在流程1中所描述的合成的替代性方法中，可由式XV化合物在2 步骤方法中制备式III化合物，其包含在流程1中所描述的还原条件下还原式XV化合物以产生式XVI化合物，接着去保护以获得式III化合物。在此情况下，P'优选为4-甲氧基苯甲基或苯甲基，且去保护反应优选在氢气氛围及金属催化(优选使用钯炭作为催化剂)下，在适合的溶剂(诸如甲醇或乙醇)中，视情况在酸(诸如乙酸或盐酸)存在下借由氢化进行。

可替代地，可在合成的不同阶段并入基团(CH₂)_nXR₂。因此，式II、 III、XV或XVI的化合物可分别由式IIP、IIIP、XVP或XVIP的脱除保护基之前驱体借由去保护，接着与式VI、VII或VIII的化合物在流程1中所描述的反应条件下反应来制备，其中P表示适合的保护基。

通式VI、VII、VIII、IX、IXP、XI及XIII的化合物(其中R₂、R_10'、 LG、G、P、P'、X、Y、n及p具有如上文所定义的含义)可商购或可借由参考数据中所描述的常规方法制备。

流程3

用于合成通式XV的化合物的替代性方法描述于流程3中，其中Y 为或(分别为式XVa及XVb的化合物)：

流程3

其中R₂、R₆、R₆'、R₇、R₇'、R₁₀、R_10'、X、n及q具有如上文关于式(I) 化合物所定义的含义，p表示0、1或2，LG表示离去基团，诸如卤素、甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基，P表示适合的保护基(优选为Boc)，P'表示另一个适合的保护基(优选为4-甲氧基苯甲基或苯甲基)，T表示氯、溴或碘且Q表示甲基或苯甲基。

式XVa化合物可以式XII化合物为起始物质在3步骤方法中制备：

步骤1：借由在适合的溶剂(诸如二氯甲烷)中，在碱(诸如三乙胺) 存在下，在适合温度(优选包含在0℃与室温之间)下用乙二酰氯处理式XII化合物来制备式XIX化合物。此外，可使用活化剂，诸如4-二甲氨基吡啶。

步骤2：借由使式XIX化合物与式XX的格林纳试剂(Grignard reagent) 在非质子性溶剂(诸如四氢呋喃)中，在适合温度下，优选在室温下反应来制备式XXI化合物。

步骤3：借由使式XXI化合物与脱水剂(诸如三氟化硼合二乙醚)在适合的溶剂(诸如二氯甲烷)中，在适合温度下，优选在室温下反应来获得式XVa化合物。

可替代地，式XVa化合物(其中R₆＝R₆'＝H)可由式XXII化合物(其中Q表示甲基或苯甲基)制备。在碱(诸如叔丁醇钾)存在下，在适合的溶剂(诸如四氢呋喃)中进行消除反应。

式XVc化合物可由式XVa化合物(其中R₆＝R₆'＝H)制备。使用适合的甲基转移剂(诸如三甲基氧化锍碘或碘化三甲锍)在适合的非质子性溶剂(诸如二甲亚砜)中且在强碱(诸如氢化钠或叔丁醇钾)存在下，在适合温度(优选包含在室温与60℃之间)下进行环丙烷化反应。可替代地，可使用典型西蒙斯-史密斯反应条件(Simmons-Smith reactionconditions)，其包含用二碘甲烷、锌源(诸如锌-铜、锌碘或二乙基锌)在适合的非质子性溶剂(诸如乙醚)中处理式XVa化合物。

可替代地，可借由用强碱(诸如二异丙氨基锂或叔丁醇钾)在非质子性溶剂(诸如四氢呋喃)中，在适合温度下，优选在0℃下冷却下处理，由式XXIII化合物(其中R₇＝R₇'＝H且q＝1)制备式XVc化合物。且类似地，可在相同反应条件下由式XXIII化合物制备式XVb化合物。

此外，可在合成的最后一个步骤中并入基团(CH₂)_nXR₂，以借由去保护，接着与式VI、VII或VIII的化合物反应而自适合的受保护之前驱体制备式XVa、XVb及XVc的化合物，如流程1中关于式I化合物的制备所描述。

通式XXII及XXIII的化合物可使用适合的起始物质借由流程2中所描述的程序制备。

通式VI、VII、VIII及XX的化合物(其中R₂、R₆、R₆'、LG、T、 X、n及p具有如上文所定义的含义)可商购或可借由参考数据中所描述的常规方法制备。

此外，本发明的某些化合物亦可以其他式(I)化合物为起始物质，借由官能团的适合的转化反应，在一个或若干个步骤中使用有机化学方法中的熟知反应在标准实验条件下获得。作为实例，一些这些转化包括甲氧基的去甲基化以产生羟基，硝基的还原以产生氨基，氨基的酰化以产生酰氨基及氨基转化成脲基。

此外，展示手性的式I化合物亦可借由外消旋式I化合物的拆分(借由手性制备型HPLC或借由非对映异构盐或共晶体的结晶)获得。可替代地，拆分步骤可使用任何适合的中间物在前述阶段中进行。

实例

用于合成的所有溶剂为分析用质量。

在实例中使用以下缩写：

ACN：乙腈

AcOH：乙酸

Boc：叔丁氧基羰基

CAN：硝酸铈铵

DCM：二氯甲烷

DEA：二乙胺

DIPEA：二异丙基乙胺

DMF：二甲基甲酰胺

DMSO：二甲亚砜

Eq：当量

EX：实例

h：小时

HPLC：高效液相层析

INT：中间物

LDA：二异丙氨基锂

MeOH：甲醇

MS：质谱

Min.：分钟

Quant：定量

Ret.：保留

r.t.：室温

Sat：饱和

s.m.：起始物质

TFA：三氟乙酸

THF：四氢呋喃

Wt：重量

使用以下方法测定HPLC-MS光谱：

管柱：Xbridge C₁₈XP，30×4.6mm，2.5μm

温度：40℃

流动速率：2.0mL/min

梯度：NH₄HCO₃pH 8/ACN(95:5)---0.5min---(95:5)---6.5min--- (0:100)---1min---(0:100)

样品以1mg/mL溶解于NH₄HCO₃pH 8/ACN中

可替代地，在一些情况下使用方法B：

方法B：

管柱：Gemini-NX 30×4.6mm，3μm

温度：40℃

流动速率：2.0mL/min

梯度：NH₄HCO₃pH 8：ACN(95:5)---0.5min---(95:5)---6.5min--- (0:100)---1min---(0:100)

样品以约1mg/mL溶解于NH₄HCO₃pH 8/ACN中

合成中间物

中间物1A：1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯

向三甲基氧化锍碘(24.3g，110mmol)及NaH(4.4g，60wt％于矿物油中，110mmol)于DMSO(140mL)中的悬浮液中逐滴添加4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(20.0g，100mmol)于DMSO(140mL)中的溶液。反应混合物在室温下搅拌30分钟，接着在50℃下加热1小时。在冷却至室温之后，缓慢添加冰，且用乙酸乙酯萃取反应混合物三次。合并有机相，用水洗涤，经MgSO₄干燥且在真空中浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(17.6g，82％产率)。HPLC保留时间:3.31min；MS:158(M+H-56)。

中间物1B：6-苯乙基-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷

向三甲基氧化锍碘(13.0g，59mmol)及NaH(2.36g，60wt％于矿物油中，59mmol)于DMSO(70mL)中的悬浮液中逐滴添加4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(10.0g，49mmol)于DMSO(70mL)中的溶液。反应混合物在室温下搅拌30分钟，接着在50℃下加热1小时。在冷却至室温之后，缓慢添加冰，且用乙酸乙酯萃取反应混合物三次。合并有机相，用水洗涤，经MgSO₄干燥且在真空中浓缩，得到呈油状的标题化合物(8.24 g，77％产率)。HPLC保留时间:3.36min；MS:218(M+H)。

中间物2A：4-(氨基甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯

中间物1A(10.0g，46.9mmol)于氨(201mL，甲醇中的7M溶液，1.4mol)中的溶液在室温下搅拌过夜。在真空中移除溶剂且借由急骤层析，硅胶，梯度二氯甲烷至甲醇:二氯甲烷(1:4)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(7.4g，69％产率)。HPLC保留时间:2.15min； MS:131(M+H-100)。

此方法用于使用适合的起始物质制备中间物2B：

中间物2C：4-羟基-4-(((4-甲氧基苯甲基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

向中间物1A(9.1g，42.5mmol)于乙醇:水9:1(200mL)的混合物中的溶液中添加4-甲氧基苯甲基胺(5.6mL，42.5mmol)。反应混合物在高压釜反应器中加热至100℃过夜。在真空中移除溶剂且借由急骤层析，硅胶，梯度二氯甲烷至甲醇:二氯甲烷(1:4)纯化残余物，得到呈油状的标题化合物(9.4g，63％产率)。HPLC保留时间:3.75min；MS:351 (M+H)。

此方法用于使用适合的起始物质制备中间物2D：

中间物3A：3-氧代-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯

步骤1.4-((2-氯乙酰氨基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯：向中间物2A(1.0g，4.34mmol)于乙酸乙酯(9mL)中的溶液中添加K₂CO₃(1.67 g，12.11mmol)于水(7mL)中的溶液。在冷却至0℃之后，逐滴添加氯乙酰氯(0.47mL，5.91mmol)。在0℃下搅拌反应混合物30分钟，分离各层且用乙酸乙酯萃取水相。合并有机相，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩至干燥，得到标题化合物(1.1g)。HPLC保留时间:2.90min；MS:207 (M+H-100)。

步骤2.标题化合物：向在回流下加热的叔丁醇钾(7.16mL，1M 于THF中，7.16mmol)于THF:叔丁醇2.3:1的混合物(25mL)中的溶液中经1小时逐滴添加步骤1在中获得的粗产物于THF(20mL)中的溶液。接着，反应混合物冷却至室温且搅拌过夜。在真空中移除溶剂，向残余物中添加水且用乙酸乙酯萃取。有机相经MgSO₄干燥，过滤且在真空下浓缩，得到标题化合物(0.87g，74％产率(2个步骤))。HPLC保留时间:2.88min；MS:215(M+H-56)。

此方法用于使用适合的起始物质制备中间物3B-3D：

中间物3E：2-(2-氯乙基)-4-(4-甲氧基苯甲基)-3-氧代-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯

步骤1.4-((2-溴-4-氯-N-(4-甲氧基苯甲基)丁酰氨基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯：在0℃下，向中间物2C(4.71g，13.4mmol)及三乙胺(4.5mL，32.3mmol)于二氯甲烷(200mL)中的溶液中逐滴添加2- 溴-4-氯丁酰氯(如US6114541A1(2000)实例1中所述制备)(4.43g， 20.2mmol)。在0℃下搅拌反应混合物3小时。添加二氯甲烷及NaHCO₃饱和溶液且分离各相。用二氯甲烷反萃取水相。合并有机相，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩至干燥，得到标题化合物(8.1g，粗产物)。HPLC保留时间:4.93min；MS:435(M+H-100)。

步骤2.标题化合物：使用干冰/丙酮浴将在步骤1中获得的粗产物于THF(100mL)中的溶液在氮气下冷却至-78℃。在添加叔丁醇钾溶液 (20mL，1M于THF中，20mmol)之后，反应混合物在-78℃下搅拌 15分钟且接着在0℃下搅拌4小时。接着添加NH₄Cl饱和溶液，且用乙酸乙酯萃取水相。合并有机相，经MgSO₄干燥，过滤且在真空下浓缩，得到呈粗产物形式的标题化合物(4.45g，定量产率(2个步骤))。HPLC 保留时间:4.92min；MS:453(M+H)。

此方法用于使用适合的起始物质制备中间物3F-3H：

(1*)使用NaHCO₃作为碱代替三乙胺

中间物3I：(R)-4-(4-甲氧基苯甲基)-2-甲基-3-氧代-1-氧杂-4,9-二氮杂螺 [5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯

步骤1.(S)-4-((2-氯-N-(4-甲氧基苯甲基)丙酰氨基)甲基)-4-羟基哌啶 -1-甲酸叔丁酯：向中间物2C(3.6g，10.3mmol)于乙酸乙酯(50mL) 中的溶液中添加K₂CO₃(3.98g，28.8mmol)于水(40mL)中的溶液。在冷却至0℃之后，逐滴添加(S)-2-氯丙酰氯(1.77g，13.97mmol)于乙酸乙酯(5mL)中的溶液。在0℃下搅拌反应混合物30分钟，分离各层且用乙酸乙酯萃取水相。合并有机相，用冷的0.5M盐酸水溶液洗涤且接着用NaHCO₃饱和溶液洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩至干燥，得到标题化合物(3.93g，87％产率)。HPLC保留时间:4.52min；MS:341 (M+H-100)。

步骤2.标题化合物：使用干冰/丙酮浴将在步骤1中获得的粗产物 (3.93g，8.91mmol)于THF(60mL)中的溶液冷却至-78℃。在添加叔丁醇钾溶液(9.8mL，1M于THF中，9.8mmol)之后，在-78℃下搅拌反应混合物30分钟。接着添加NH₄Cl饱和溶液，且用乙酸乙酯萃取水相。合并有机相，经MgSO₄干燥，过滤且在真空下浓缩，得到标题化合物(3.39 g，94％产率)。HPLC保留时间(方法B):4.46min；MS:405(M+H)。

中间物4A：12-(4-甲氧基苯甲基)-13-氧代-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺 [2.1.5.3]十三烷-8-甲酸叔丁酯

中间物3E(4.45g，9.82mmol)于无水THF(120mL)中的溶液冷却至0℃。在缓慢添加LDA溶液(14.7mL，2M于THF/正庚烷/乙基苯中，29.4mmol)之后，在0℃下搅拌反应混合物3小时。接着添加NH₄Cl 饱和溶液，且用二氯甲烷萃取水相。有机相经MgSO₄干燥，过滤且在真空中浓缩。借由急骤色谱，C₁₈，梯度NH₄HCO₃水溶液pH 8至乙腈纯化残余物，得到标题化合物(2.85g，69％产率)。HPLC保留时间:4.60min； MS:417(M+H)。

此方法用于使用适合的起始物质制备中间物4B：

中间物4C：8-苯乙基-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮

步骤1：三氟乙酸12-(4-甲氧基苯甲基)-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺 [2.1.5.3]十三烷-13-酮：向中间物4A(1.5g，3.6mmol)于二氯甲烷(36mL) 中的溶液中添加三氟乙酸(2.8mL，36mmol)，且在室温下搅拌反应混合物4小时。蒸发溶剂，得到呈粗产物形式的标题化合物(1.55g，73wt％，定量产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤。HPLC保留时间:2.43min； MS:317.0(M+H)。

步骤2：12-(4-甲氧基苯甲基)-8-苯乙基-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺 [2.1.5.3]十三烷-13-酮：在步骤1中获得的粗产物(1.55g，73wt％，3.61 mmol)、(2-溴乙基)苯(0.59mL，4.33mmol)、碘化钠(0.325g，2.17mmol) 及K₂CO₃(2.49g，18mmol)于乙腈(36mL)中的混合物在80℃下在密封试管中搅拌过夜。添加水且用乙酸乙酯萃取反应混合物。合并有机相，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩至干燥。借由急骤层析，硅胶，梯度二氯甲烷至甲醇:二氯甲烷(1:4)纯化残余物，得到标题化合物(1.17g，77％产率)。

HPLC保留时间:4.54min；MS:421.1(M+H)。

步骤3：标题化合物：在步骤2中获得的产物(0.170g，0.404mmol) 及CAN(0.568g，1.21mmol)于乙腈:水1:1的混合物(5mL)中的混合物在室温下搅拌7小时。向反应混合物中添加Na₂CO₃饱和溶液且用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩至干燥。借由经由酸性离子交换树脂滤筒(SCX)的溶离纯化残余物，得到标题化合物(106mg，88％产率)。HPLC保留时间:3.31min；MS:301 (M+H)。

中间物4D：13-氧代-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺[2.1.5.3]十三烷-8-甲酸叔丁酯

步骤1.三氟乙酸4-氧杂-8,12-二氮杂二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮：在密封试管中在80℃下搅拌中间物4A(1.78g，4.26mmol)于TFA(20mL) 中的溶液4天。反应混合物浓缩至干燥且向残余物中添加水。用乙醚洗涤酸性水相，将其丢弃。蒸发水层至干燥，得到标题化合物(1.17g，88％产率)。HPLC保留时间:0.33min；MS:197(M+H)。

步骤2.标题化合物：在步骤1中获得的粗产物及二乙酸二叔丁酯(1.40g，6.40mmol)于1,4-二噁口山(40mL)及1M NaOH水溶液(10 mL)的混合物中的溶液在室温下搅拌过夜。添加水且用乙酸乙酯萃取所得混合物。合并有机相，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩至干燥。借由急骤层析，硅胶，梯度二氯甲烷至甲醇:二氯甲烷(1:4)纯化残余物，得到标题化合物(0.872mg，78％产率)。HPLC保留时间:3.29min；MS:297 (M+H)。

中间物5A：1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯

在室温下，向中间物3A(1.50g，5.55mmol)于THF(19mL)中的溶液中逐滴添加硼烷-二甲硫复合物(1.67mL，16.6mmol)。反应混合物在55℃下搅拌2小时，接着冷却至室温。小心地添加MeOH且在真空中浓缩溶剂。残余物溶解于甲醇(20mL)中，添加N,N'-二甲基乙烯二胺(3.0mL，28.3mmol)且混合物在回流下搅拌过夜。在冷却至室温之后，在真空下移除挥发物，且借由急骤色谱，硅胶，梯度二氯甲烷至甲醇:二氯甲烷(1:4)纯化残余物，得到标题化合物(0.928g，65％产率)。HPLC 保留时间:2.91min；MS:257(M+H)。

此方法用于使用适合的起始物质制备中间物5B-5E：

(1*)或者以中间物5D为起始物质，使用关于中间物5F所描述的方法制备。

中间物5F：2-异丙基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯乙酸盐

中间物5C(0.263g，0.677mmol)、AcOH(0.077mL，1.35mmol) 及氢氧化钯(52mg，20wt％/碳)于甲醇(8mL)中的混合物在3巴H₂下在室温下搅拌1天。滤出固体且在真空中移除溶剂，得到呈粗产物形式的标题化合物(0.322g，定量产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤。 HPLC保留时间:3.99min；MS:299(M+H-56)。

此方法亦用于使用中间物5D作为起始物质替代性制备中间物5E。

中间物5G：9-苯乙基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷

向中间物3C(1.25g，4.56mmol)于THF(25mL)中的溶液中逐滴添加氢化锂铝溶液(18.2mL，1M于THF中，18.2mmol)。反应混合物在50℃下搅拌过夜，接着添加1M NaOH水溶液，且用二氯甲烷萃取水相。合并有机相，经MgSO₄干燥，过滤且在真空下浓缩，得到标题化合物(1.10g，84％产率)。HPLC保留时间:2.67min；MS:261(M+H)。

此方法用于使用适合的起始物质制备中间物5H：

中间物5I：8-苯乙基-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺[2.1.5.3]十三烷

在0℃下，向中间物4C(0.200g，0.67mmol)于THF(7mL)的溶液中逐滴添加氢化锂铝溶液(2.66mL，1M于THF中，2.66mmol)。反应混合物在80℃下搅拌1.5小时，接着添加1M NaOH水溶液，且用二氯甲烷萃取水相。合并有机相，经MgSO₄干燥，过滤且在真空下浓缩，得到标题化合物(0.170g，89％产率)。HPLC保留时间:3.07min；MS:287 (M+H)。

中间物5J：4-苯甲基-2,2-二甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9- 甲酸叔丁酯

使用中间物3H作为起始物质，根据关于中间物5A所描述的程序制备中间物5J。HPLC保留时间:6.12min；MS:375(M+H)。

中间物5K：2,2-二甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯

使用中间物5J作为起始物质，根据关于中间物5F所描述的程序制备中间物5K。HPLC保留时间:3.58min；MS:285(M+H)。

中间物5L：(R)-4-(4-甲氧基苯甲基)-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5] 十一烷-9-甲酸叔丁酯

使用中间物3I作为起始物质及硼烷-四氢呋喃复合物代替硼烷-二甲硫复合物作为还原剂，根据关于中间物5A所描述的程序制备中间物5L。 HPLC保留时间(方法B):5.57min；MS:391(M+H)。

中间物5M：(R)-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯乙酸盐

使用中间物5L作为起始物质及10％钯/活性炭作为氢化催化剂，根据关于中间物5F所描述的程序制备中间物5M。HPLC保留时间(方法B): 3.10min；MS:271(M+H)。

中间物6A：4-苯甲酰基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯

在0℃下向中间物5A(1.68g，6.55mmol)于二氯甲烷(65mL) 中的溶液中逐滴添加苯甲酰氯(0.84mL，7.21mmol)及三乙胺(1.09mL， 7.86mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时，接着添加NaHCO₃饱和溶液且用二氯甲烷萃取。合并有机相，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩至干燥。借由急骤层析，硅胶，梯度二氯甲烷至甲醇:二氯甲烷(1:4)纯化残余物，得到标题化合物(2.22g，94％产率)。HPLC保留时间:4.01min；MS: 361(M+H)。

此方法用于使用适合的起始物质制备中间物6B-6K：

中间物6L：4-(5-氯甲基吡啶酰基)-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯

中间物5B(0.381g，1.41mmol)、N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.324g，1.69mmol)、1-羟基苯并三唑(0.228g，1.69 mmol)及5-氯吡啶-2-甲酸(0.222g，1.41mmol)于二氯甲烷(12mL) 中的混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用水稀释且分离各相。有机相用1M NaOH水溶液洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩至干燥。借由急骤层析，硅胶，梯度二氯甲烷至甲醇:二氯甲烷(1:4)纯化残余物，得到标题化合物(0.442g，76％产率)。HPLC保留时间:4.39min；MS:354 (M+H-56)。

此方法用于使用适合的起始物质制备中间物6M-6O：

使用适合的起始物质，根据关于中间物6A所描述的程序制备中间物6P至6AC：

使用适合的起始物质，根据关于中间物6L所描述的程序制备中间物6AD及6AE：

中间物7A：4-(苯基磺酰基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯

向在0℃下冷却之中间物5A(0.150g，0.585mmol)于二氯甲烷 (6mL)中的溶液中逐滴添加苯磺酰氯(0.083mL，0.644mmol)及三乙胺(0.122mL，0.878mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，接着添加水且用二氯甲烷萃取。合并有机相，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩至干燥，得到标题化合物(0.225g，97％产率)。HPLC保留时间:4.55min；MS:297 (M+H-100)。

此方法用于使用适合的起始物质制备中间物7B-7D：

*1：异氰酸苯酯用作亲电试剂

*2：1-哌啶羰基氯用作亲电试剂且DIPEA用作碱代替三乙胺。

中间物7E：4-(甲基(苯基)胺甲酰基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷 -9-甲酸叔丁酯

将中间物7C(0.120g，0.320mmol)于无水DMF(1.2mL)中的溶液添加至在0℃下冷却的NaH(15mg，60wt％于矿物油中，0.383mmol) 于无水DMF(0.5mL)中的混合物中。在0℃下搅拌反应混合物30分钟，接着添加碘甲烷(0.040mL，0.639mmol)且在室温下搅拌所得混合物过夜。向反应混合物中添加水且用二氯甲烷萃取。合并有机相，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩至干燥。借由急骤层析，硅胶，梯度二氯甲烷至甲醇:二氯甲烷(1:4)纯化残余物，得到标题化合物(45mg，36％产率)。HPLC 保留时间:4.39min；MS:334(M+H-56)。

合成实例

实例1：(2-甲基-9-苯乙基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-基)(苯基) 甲酮盐酸盐

步骤1.标题化合物：在0℃下，向中间物5H(0.142g，0.518mmol) 及三乙胺(0.173mL，1.242mmol)于二氯甲烷(6mL)中的溶液中逐滴添加苯甲酰氯(0.173mL，1.242mmol)。反应混合物在0℃下搅拌2小时。添加NaHCO₃饱和溶液且用二氯甲烷萃取水相。合并有机相，用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩至干燥。借由急骤层析，硅胶，梯度二氯甲烷至甲醇:二氯甲烷(1:9)纯化残余物，得到其自由碱形式的标题化合物(131mg，67％产率)。

步骤2.制备盐酸盐：向自由碱(28mg，0.074mmol)于无水乙醚 (1mL)中的溶液中添加HCl(乙醚中的2M溶液，0.041mL，0.081mmol)。蒸发溶剂至干燥，得到对应盐酸盐(26mg，86％产率)。

HPLC保留时间:4.27min；MS:379.2(M+H)。

此方法用于使用适合的起始物质制备实施例2-11：

当指示时，盐酸盐为如实例1中所述制备

实例12：(9-苯乙基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-基)(噻唑-4-基) 甲酮

向中间物5G(0.085g，0.327mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液中相继添加1-羟基苯并三唑(0.053g，0.392mmol)、N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.075g，0.392mmol)及噻唑-4-甲酸(0.042 g，0.327mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。添加水及二氯甲烷且分离各相。有机相用1M NaOH水溶液洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩至干燥。借由急骤层析，硅胶，梯度二氯甲烷至甲醇:二氯甲烷(1:4) 纯化残余物，得到标题化合物(71mg，58％产率)。HPLC保留时间:3.35 min；MS:372.1(M+H)。

此方法用于使用适合的起始物质制备实施例13-36：

当指示时，盐酸盐为如实例1中所述制备

实例37：(9-(2-(3-氯吡啶-2-基)乙基)-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5] 十一烷-4-基)(苯基)甲酮盐酸盐

步骤1：三氟乙酸(2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-基)(苯基)甲酮。向中间物6B(1.35g，3.59mmol)于二氯甲烷(13mL)中的溶液中添加三氟乙酸(2.8mL，35.9mmol)，且反应混合物加热至回流保持 2小时。蒸发溶剂，得到呈粗产物形式的标题化合物(1.9g，72wt％，定量产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤。HPLC保留时间:2.13min； MS:275(M+H)。

步骤2：(2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-基)(苯基)甲酮。在步骤1中获得的粗产物(0.100g，72wt％，0.26mmol)溶解于二氯甲烷中且用1M NaOH水溶液洗涤。合并的水相用二氯甲烷反萃取。合并有机相，用水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且在真空中浓缩，得到标题化合物(0.050g，70％产率(两个步骤))。

步骤3：标题化合物：在步骤2中获得的化合物(0.050g，0.182mmol) 及3-氯-2-乙烯吡啶(Angewandte Chemie-国际版；第52卷；第37期；(2013)；第9755-9758中描述)(0.033g，0.237mmol)于2-甲氧基乙醇(1mL) 中的溶液在密封试管中于氩气下在120℃下加热2天。反应混合物冷却至室温且蒸发溶剂。借由急骤层析，硅胶，梯度二氯甲烷至甲醇:二氯甲烷 (1:4)纯化残余物，得到其自由碱形式的标题化合物(19mg，25％产率)。

如实例1中所描述将前述化合物转化成其盐酸盐。

HPLC保留时间:3.77min；MS:414(M+H)。

此方法用于使用适合的起始物质制备实施例38-60：

当指示时，盐酸盐为如实例1中所述制备

实例61：(9-(2-羟基-2-苯基乙基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4- 基)(苯基)甲酮盐酸盐

步骤1：三氟乙酸苯基(1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-基)甲酮。向中间物6A(2.22g，6.16mmol)于二氯甲烷(22mL)中的溶液中添加三氟乙酸(4.2mL，54.4mmol)，且反应混合物加热至回流保持2小时。蒸发溶剂得到呈粗产物形式的标题化合物(4.43g，52重量％，定量产率)。 HPLC保留时间:1.73min；MS:261.1(M+H)。

步骤2：苯基(1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-基)甲酮。在步骤1 中获得的粗产物(0.6g，52wt％)溶解于二氯甲烷中且用1M NaOH水溶液洗涤。用二氯甲烷反萃取合并的水相。合并有机相，用水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且在真空中浓缩，得到标题化合物(0.150g，69％产率(两个步骤))。

步骤3：标题化合物：在步骤2中获得的化合物(0.075g，0.288 mmol)、2-苯基环氧乙烷(0.033mL，0.288mmol)及过氯酸锂(0.037g， 0.346mmol)于DMF(1.5mL)中的混合物在密封试管中在80℃下加热 3天。添加水且用乙酸乙酯萃取反应混合物。合并有机相，用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩至干燥。借由急骤层析，硅胶，梯度二氯甲烷至甲醇:二氯甲烷(1:4)纯化残余物，得到其自由碱形式的标题化合物(21mg，19％产率)。

如实例1中所描述将前述化合物转化成其盐酸盐。

HPLC保留时间:3.47min；MS:381.2(M+H)。

实例62：(9-(2-甲氧基苯乙基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4- 基)(苯基)甲酮

在实例61步骤1中获得的粗产物(0.300g，65wt％，0.521mmol)、 1-(2-溴乙基)-2-甲氧基苯(0.118g，0.547mmol)、碘化钠(0.047g，0.313 mmol)及K₂CO₃(0.360g，2.60mmol)于乙腈(4mL)中的混合物在密封试管中在80℃下搅拌过夜。添加水且用乙酸乙酯萃取反应混合物。合并有机相，用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩至干燥。借由急骤层析，硅胶，梯度二氯甲烷至甲醇:二氯甲烷(1:4)纯化残余物，得到标题化合物(155mg，76％产率)。

HPLC保留时间:3.89min；MS:395.2(M+H)。

此方法用于使用适合的起始物质制备实施例63-97：

(1*)使用DIPEA作为碱代替K₂CO₃

当指示时，盐酸盐为如实例1中所述制备

实例98：(9-苯甲基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-基)(苯基)甲酮盐酸盐

向在实例37步骤1中获得的粗产物(0.150g，60wt％，0.232mmol) 及苯甲醛(0.031mL，0.301mmol)于THF(1.6mL)中的溶液中添加乙酸(0.029mL，0.514)。搅拌反应混合物15分钟，接着经5小时以4份添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.245g，1.160mmol)在室温下搅拌所得混合物过夜。添加水且用乙酸乙酯萃取。合并有机相，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩至干燥。借由急骤层析，硅胶，梯度二氯甲烷至甲醇:二氯甲烷(1: 4)纯化残余物，得到其自由碱形式的标题化合物(84mg，100％产率)。

向自由碱(84mg，0.23mmol)于无水乙醚(3mL)中的溶液中添加HCl(乙醚中的2M溶液，0.119mL，0.23mmol)。过滤固体且在真空中干燥，得到对应盐酸盐(54mg，56％产率)。

HPLC保留时间:4.25min；MS:365.2(M+H)。

实例99：(9-(2-羟基苯乙基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-基)(苯基)甲酮

在-78℃下，向实例62(0.118g，0.299mmol)于二氯甲烷(3mL) 中的溶液中逐滴添加三溴化硼溶液(0.90mL，1M于二氯甲烷中，0.90 mmol)。经1小时使反应混合物升温至-10℃，接着在-10℃下搅拌1小时且在0℃下搅拌2小时。接着，添加8M NaOH水溶液直至pH8-9且用二氯甲烷萃取。合并有机相，用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩至干燥。借由急骤层析，硅胶，梯度二氯甲烷至甲醇:二氯甲烷(1:4)纯化残余物，得到标题化合物(0.045g，39％产率)。HPLC保留时间:3.84min； MS:381.2(M+H)。

此方法用于以上述相应实例为起始物制备实例100-101：

当指示时，盐酸盐为如实例1中所述制备

实例102：(9-(2-(2-氨基噻唑-4-基)乙基)-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺 [5.5]十一烷-4-基)(5-氯吡啶-2-基)甲酮盐酸盐

向实例78(0.086g，0.160mmol)于二氯甲烷(2.5mL)中的溶液中添加三氟乙酸(0.45mL，5.86mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，且接着蒸发溶剂。借由急骤色谱，C₁₈，梯度NH₄HCO₃水溶液pH 8至乙腈纯化残余物，且接着经由酸性离子交换树脂(SCX滤筒)过滤，得到其自由碱形式的标题化合物(0.021g，33％产率)。

如实例1中所描述将前述化合物转化成其盐酸盐。

HPLC保留时间:3.11min；MS:436.1(M+H)。

此方法用于以上述相应实例为起始物制备实例103：

如实例1中所述制备盐酸盐

实例104：(9-(3-氨基苯乙基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-基)(苯基)甲酮

实例97(0.175g，0.427mmol)及钯(18mg，10wt％于炭上)于甲醇(3.3mL)中的混合物在室温下在4巴H₂下搅拌过夜。接着，滤出固体且在真空中移除溶剂，得到标题化合物(0.137g，85％产率)。HPLC 保留时间:3.10min；MS:380.2(M+H)。

此方法用于以上述相应实例为起始物制备实例105-108：

当指示时，盐酸盐为如实例1中所述制备

实例109：1-(3-(2-(4-苯甲酰基-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷 -9-基)乙基)苯基)脲盐酸盐

向实例106(0.041g，0.104mmol)于乙酸/水1:1.5的混合物(0.6mL) 中的溶液中添加氰酸钾(0.013g，0.156mmol)，且在室温下搅拌反应混合物过夜。接着添加NaHCO₃饱和溶液，且用乙酸乙酯萃取水相。合并有机相，用水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且在真空下浓缩。借由急骤层析，硅胶，梯度二氯甲烷至甲醇:二氯甲烷(1:4)纯化残余物，得到其自由碱形式的标题化合物(0.016g，36％产率)。

如实例1中所描述将前述化合物转化成其盐酸盐。

HPLC保留时间:3.21min；MS:437.2(M+H)。

此方法用于以上述相应实例为起始物制备实例110：

实例111：N-(3-(2-(4-苯甲酰基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基) 乙基)苯基)乙酰胺

在0℃下，向实例104(0.067g，0.175mmol)及三乙胺(0.037mL，0.263mmol)于二氯甲烷(1.8mL)中的溶液中逐滴添加氯化乙酰基(0.014 mL，0.193mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。添加NaHCO₃饱和溶液且用二氯甲烷萃取水相。合并有机相，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩至干燥。借由急骤层析，硅胶，梯度二氯甲烷至甲醇:二氯甲烷(1:4)纯化残余物，得到标题化合物(60mg，81％产率)。HPLC保留时间:3.09min； MS:422.2(M+H)。

此方法用于以上述相应实例为起始物制备实例112-113：

如实例1中所述制备盐酸盐

实例114：N-(3-(2-(4-苯甲酰基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基) 乙基)苯基)甲烷磺酰胺

在0℃下，向实例104(0.067g，0.175mmol)及三乙胺(0.037mL， 0.263mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中逐滴添加甲磺酰氯(0.015mL， 0.193mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。添加NaHCO₃饱和溶液且用二氯甲烷萃取水相。合并有机相，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩至干燥。残余物溶解于二氯甲烷(2mL)中，接着在0℃下逐滴添加额外的三乙胺(0.024mL，0.175mmol)及甲磺酰氯(0.007mL，0.090mmol)。在室温下再搅拌反应混合物过夜。添加NaHCO₃饱和溶液且用二氯甲烷萃取水相。合并有机相，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩至干燥。借由急骤层析，硅胶，梯度二氯甲烷至甲醇:二氯甲烷(1:4)纯化残余物，得到标题化合物(46mg，58％产率)。HPLC保留时间:3.30min；MS:458.2(M+H)。

实例115：2-甲基-9-苯乙基-4-(苯基磺酰基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5] 十一烷盐酸盐

向在0℃下冷却之中间物5H(0.100g，0.364mmol)及三乙胺(0.076 mL，0.547mmol)于二氯甲烷(3.5mL)中的溶液中逐滴添加苯磺酰氯 (0.051mL，0.40mmol)。使反应混合物温热且在室温下搅拌过夜。添加水且用二氯甲烷萃取水相。合并有机相，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩至干燥。借由急骤层析，硅胶，梯度二氯甲烷至甲醇:二氯甲烷(1:4)纯化残余物，得到其自由碱形式的标题化合物(104mg，69％产率)。

如实例1中所描述将前述化合物转化成其盐酸盐。

HPLC保留时间:4.81min；MS:415.2(M+H)。

此方法用于使用适合的起始物质来制备实施例116：

实例117：N,N-二甲基-9-苯乙基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4- 甲酰胺

向在0℃下冷却之中间物5G(0.075g，0.29mmol)及三乙胺(0.060 mL，0.43mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液中逐滴添加二甲基氨基甲酰氯(0.032mL，0.34mmol)。使反应混合物达到室温且搅拌过夜。添加 NaHCO₃饱和溶液且用二氯甲烷萃取水相。合并有机相，用盐水洗涤，经 MgSO₄干燥，过滤且浓缩至干燥。借由急骤层析，硅胶，梯度二氯甲烷至甲醇:二氯甲烷(1:4)纯化残余物，得到标题化合物(63mg，66％产率)。

HPLC保留时间:3.33min；MS:332.2(M+H)。

此方法用于使用适合的起始物质制备实例118：

如实例1中所述制备盐酸盐

实例119：N-甲基-9-苯乙基-N-(吡啶-2-基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5] 十一烷-4-甲酰胺盐酸盐

在氮气氛围下，向2-(甲氨基)吡啶(0.033mL，0.317mmol)于氯仿(3.6mL)中的溶液中添加三乙胺(0.36mL，2.59mmol)及三光气(94 mg，0.317mmol)于氯仿(3.6mL)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物 1小时，接着添加中间物5G(0.075g，0.288mmol)于氯仿(3.6mL)中的溶液。所得混合物加热至回流保持1小时，接着蒸发溶剂。借由急骤层析，硅胶，梯度二氯甲烷至甲醇:二氯甲烷(1:4)纯化残余物，得到其自由碱形式的标题化合物(60mg，53％产率)。

如实例1中所描述将前述化合物转化成其盐酸盐。

HPLC保留时间:3.57min；MS:395.2(M+H)。

实例120：N-环丙基-9-苯乙基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-甲酰胺

在氮气氛围下，向在0℃下冷却之中间物5G(0.050g，0.131mmol) 于氯仿(1.8mL)中的溶液中添加三乙胺(0.060mL，0.432mmol)及氯甲酸4-硝基苯酯(0.087g，0.432mmol)于氯仿(0.5mL)中的溶液。在 0℃下搅拌反应混合物1小时，接着添加环丙基胺(0.022mL，0.317mmol) 于氯仿(3.6mL)中的溶液。在室温下搅拌所得混合物过夜。接着添加水且用二氯甲烷萃取。合并有机相，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩至干燥。借由急骤层析，硅胶，梯度二氯甲烷至甲醇:二氯甲烷(1:4)纯化残余物，得到标题化合物(64mg，65％产率)。HPLC保留时间:3.10min；MS: 344.2(M+H)。

此方法用于使用适合的起始物质制备实施例121：

实例122：N-环丙基-N-甲基-9-苯乙基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-甲酰胺盐酸盐

向在0℃下冷却的NaH(8mg，60wt％于矿物油中，0.205mmol) 于无水DMF(0.2mL)中的悬浮液中添加实例120(64mg，0.186mmol)。在0℃下搅拌反应混合物30分钟，接着添加碘甲烷(0.012mL，0.186mmol) 且在室温下搅拌所得混合物过夜。向反应混合物中添加水且用二氯甲烷萃取。合并有机相，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩至干燥。借由急骤层析，硅胶，梯度二氯甲烷至甲醇:二氯甲烷(1:4)纯化残余物，得到其自由碱形式的标题化合物(12mg，18％产率)。

如实例1中所描述将前述化合物转化成其盐酸盐。

HPLC保留时间:3.61min；MS:358.2(M+H)。

此方法用于以上述相应实例为起始物制备实例123：

实例124级125：(R)-(2-甲基-9-苯乙基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-基)(吡啶-2-基)甲酮盐酸盐及(S)-(2-甲基-9-苯乙基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-基)(吡啶-2-基)甲酮盐酸盐

以实例3为起始物质，进行手性制备型HPLC分离(管柱：Chiralcel ODH；温度：环境温度；流动速率：0.8ml/min；溶离剂：正庚烷/EtOH 90/10 v/v)，获得呈自由碱形式的实例124及125。如实例1中所述制备其盐酸盐

HPLC保留时间:3.65min；MS:380.2(M+H)

使用适合的起始物质，根据实例37中所描述的程序制备实例126 至138：

使用适合的起始物质，根据实例62中所描述的程序制备实例139 至142：

实例143及144：(R)-(2-氟苯基)(9-(2-(3-氟吡啶-2-基)乙基)-2-甲基-1- 氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-基)甲酮及(S)-(2-氟苯基)(9-(2-(3-氟吡啶 -2-基)乙基)-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-基)甲酮

以实例59为起始物质，进行手性制备型HPLC分离(管柱：Chiralpak IC；温度：环境温度；流动速率：11ml/min；溶离剂：正庚烷/ (EtOH+0.33％DEA)70/30v/v)，获得实例143及144。

HPLC保留时间:3.55min；MS:416.2(M+H)

合成实例143：(R)-(2-氟苯基)(9-(2-(3-氟吡啶-2-基)乙基)-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-基)甲酮的替代性方法

使用中间物6AC作为起始物质、乙醇作为反应溶剂且在90℃下加热反应混合物，根据实例37中所描述的程序制备实例143。

实例145及146：(R)-(2,6-二氟苯基)(9-(2-(3-氟吡啶-2-基)乙基)-2-甲基 -1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-基)甲酮及(S)-(2,6-二氟苯基)(9-(2-(3- 氟吡啶-2-基)乙基)-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-基)甲酮

以实例60为起始物质，进行手性制备型HPLC分离(管柱：Chiralpak IA；温度：环境温度；流动速率：10ml/min；溶离剂：正庚烷/(EtOH+0.33％ DEA)70/30v/v)，获得实例145及146。

HPLC保留时间:3.64min；MS:434.2(M+H)

使用适合的起始物质、乙醇作为溶剂且在90℃下加热，根据实例 37中所描述的程序制备实例147至151：

生物活性

药理学研究

人类σ₁受体放射性配体分析法

为了研究测试化合物与人类σ₁受体的结合特性，使用经转染的 HEK-293膜及作为放射性配体的[³H](+)-戊唑星([³H](+)-pentazocine) (Perkin Elmer，NET-1056)。在缓冲液或10μM氟哌啶醇(Haloperidol) 不存在或存在的情况下，用7μg细胞膜悬浮液、5nM[³H](+)-戊唑星分别对全部结合及非特异性结合进行分析。结合缓冲液含有在pH 8下的 Tris-HCl 50mM。培养盘在37℃下培育120分钟。在培育期后，接着将反应混合物转移至MultiScreen HTS,FC培养盘(Millipore)，过滤且培养盘用冰冷的10mM Tris-HCL(pH 7.4)洗涤3次。干燥过滤器且使用 EcoScint液体闪烁混合液在MicroBeta闪烁计数器(Perkin-Elmer)中以约 40％的功效计数

人类μ-类鸦片受体放射性配体分析法

为了研究测试化合物与人类μ-类鸦片受体的结合特性，使用经转染的CHO-K1细胞膜及作为放射性配体的[³H]-DAMGO(Perkin Elmer, ES-542-C)。在缓冲液或10μM纳洛酮(Naloxone)不存在或存在的情况下，使用20μg膜悬浮液、1nM[³H]-DAMGO分别对全部结合及非特异性结合进行分析。结合缓冲液含有在pH 7.4下的Tris-HCl 50mM，MgCl₂ 5 mM。培养盘在27℃下培育60分钟。在培育期后，接着将反应混合物转移至MultiScreen HTS FC培养盘(Millipore)，过滤且用冰冷的10mM Tris-HCL(pH 7.4)洗涤培养盘3次。干燥过滤器且使用EcoScint液体闪烁混合液在MicroBeta闪烁计数器(Perkin-Elmer)中以约40％的功效计数。

结果：

由于本发明旨在提供充当σ₁受体及μ-类鸦片受体的双重配体的化合物或化学上相关系列的化合物，故选择充当σ₁受体及μ-类鸦片受体的双重配体的化合物及尤其对两种受体具有以优选<1000nm，更优选< 500nM，甚至更优选<100nM的K_i表示的结合的化合物为极优选实施例。

采用以下标度呈现以Ki表示的与σ₁受体及μ-类鸦片受体的结合：

+K_i-μ及Ki-σ₁均≥500nM

++一个K_i<500nM而另一个K_i≥500nM

+++K_i-μ及K_i-σ₁均<500nM

++++K_i-μ及K_i-σ₁均<100nM

在本申请中制备的所有化合物呈现与σ₁受体及μ-类鸦片受体的结合，尤其展示以下结合结果：

Claims

1.一种通式(I)的化合物，

其中

Y为

n为1或2；

q为1、2、3、4、5或6；

X为键、-C(O)O-、-C(O)NR₈-、-C(O)-、-O-或-C(R₄R_4')-；

R₁为C(O)R₅或S(O)₂R₅；

R₂为经取代或未经取代的C_1-6烷基、经取代或未经取代的单环C_3-8环烷基、经取代或未经取代的苯基、或经取代或未经取代的选自吡咯、吡啶、嘧啶、吡嗪、噻唑、咪唑、吡唑、噁唑、噻吩、呋喃、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢吡喃和氧杂吡咯烷的单环杂环基；其中C_3-8环烷基、苯基或杂环基若经取代，则经选自以下的取代基取代：卤素、-R₉、-OR₉、-NO₂、-NR₉R_9”'、NR₉C(O)R_9'、-NR₉S(O)₂R_9'、-S(O)₂NR₉R_9'、-NR₉C(O)NR_9'R_9”、-SR₉、-S(O)R₉、S(O)₂R₉、-CN、卤C_1-4烷基、卤氧C_1-4烷基、-C(O)OR₉、-C(O)NR₉R_9'、＝O、-OCH₂CH₂OH、-NR₉S(O)₂NR_9'R_9”；

R₃及R₃'独立地选自氢和经取代或未经取代的C_1-6烷基；

R₄为氢、-OR₈或经取代或未经取代的C_1-6烷基；

R_4'为氢或经取代或未经取代的C_1-6烷基；

R₅为经取代或未经取代的C_1-6烷基、经取代或未经取代的单环C_3-8环烷基、经取代或未经取代的苯基、经取代或未经取代的选自吡咯、吡啶、嘧啶、吡嗪、噻唑、咪唑、吡唑、噁唑、噻吩、呋喃、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢吡喃和氧杂吡咯烷的单环杂环基、或-NR₈R₈'，其中环烷基、苯基或杂环基若经取代则经选自以下的取代基取代：卤素、-R₉、-OR₉、-NO₂、-NR₉R_9”'、-NR₉C(O)R_9'、-NR₉S(O)₂R_9'、-S(O)₂NR₉R_9'、-NR₉C(O)NR_9'R_9”、-SR₉、-S(O)R₉、-S(O)₂R₉、-CN、卤C_1-4烷基、卤氧C_1-4烷基、-C(O)OR₉及-C(O)NR₉R_9'；

R₇及R₇'独立地选自氢和卤素；

R₈及R₈'独立地选自氢、经取代或未经取代的C_1-6烷基、经取代或未经取代的C_3-8环烷基、经取代或未经取代的苯基及经取代或未经取代的选自吡咯、吡啶、嘧啶、吡嗪、噻唑、咪唑、吡唑、噁唑、噻吩、呋喃、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢吡喃和氧杂吡咯烷的杂环基，其中环烷基、苯基或杂环基若经取代，则经选自以下的取代基取代：卤素、-R₉、-OR₉、-NO₂、-NR₉R_9”'、NR₉C(O)R_9'、-NR₉S(O)₂R_9'、-S(O)₂NR₉R_9'、-NR₉C(O)NR_9'R_9”、-SR₉、-S(O)R₉、-S(O)₂R₉、-CN、-卤C_1-4烷基及卤氧C_1-4烷基；

R₉、R_9'及R_9”独立地选自氢、未经取代的C_1-6烷基、未经取代的C_2-6烯基、未经取代的C_2-6炔基，而R_9”'选自氢、未经取代的C_1-6烷基、未经取代的C_2-6烯基、未经取代的C_2-6炔基及叔丁氧羰基；

R₁₀及R₁₀'各自为氢；

其中如果对R₂、R₃、R₃'、R₄、R_4'、R₅、R₈及R₈'定义，则所述经取代或未经取代的C_1-6烷基是未经取代或经一个或多个卤素取代；

任选地呈其对应盐的形式，

以下条件适用：

当Y为其中R₃及R₃'为氢，R₁为C(O)R₅且-(CH₂)_n-X-R₂为烷基时，则所述烷基含有6个或更少的C原子；及

当Y为其中R₃及R₃'为氢，R₁为C(O)R₅且X不为-C(R₄R_4')-时，则n将为2；

排除以下化合物：

及

2.根据权利要求1所述的化合物，其中

R₃及R₃'独立地选自氢和未经取代的C_1-6烷基；

和/或

R₄为-OH；

任选地呈其对应盐的形式。

3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中

R₂为经取代或未经取代的单环C_3-8环烷基、经取代或未经取代的苯基、或经取代或未经取代的选自吡咯、吡啶、嘧啶、吡嗪、噻唑、咪唑、吡唑、噁唑、噻吩、呋喃、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢吡喃和氧杂吡咯烷的单环杂环基；其中环烷基、苯基或杂环基若经取代，则经选自以下的取代基取代：卤素、-R₉、-OR₉、-NO₂、-NR₉R_9”'、NR₉C(O)R_9'、NR₉SO2R_9'、-S(O)₂NR₉R_9'、-NR₉C(O)NR_9'R_9”、-SR₉、-S(O)R₉、S(O)₂R₉、-CN、卤C_1-4烷基、卤氧C_1-4烷基、-C(O)OR₉、-C(O)NR₉R_9'、＝O、-OCH₂CH₂OH、-NR₉S(O)₂NR_9'R_9”；

任选地呈其对应盐的形式。

4.根据权利要求3所述的化合物，其中

所述杂环基为吡啶、哌啶、噻唑或吗啉，

和/或

所述环烷基为C_3-7环烷基；

任选地呈其对应盐的形式。

5.根据权利要求1所述的化合物，其中

R₃及R₃'独立地选自氢和未经取代的C_1-6烷基；

任选地呈其对应盐的形式。

6.根据权利要求5所述的化合物，其中

所述C_1-6烷基为甲基或异丙基；

任选地呈其对应盐的形式。

7.根据权利要求1所述的化合物，其中

X为键、-C(O)O-、-C(O)NR₈-、-C(O)-、或-O-；

任选地呈其对应盐的形式。

8.根据权利要求1所述的化合物，其中

R₅为经取代或未经取代的单环C_3-8环烷基、经取代或未经取代的苯基、或经取代或未经取代的选自吡咯、吡啶、嘧啶、吡嗪、噻唑、咪唑、吡唑、噁唑、噻吩、呋喃、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢吡喃和氧杂吡咯烷的单环杂环基、-NR₈R₈'，其中环烷基、苯基或杂环基若经取代则经选自以下的取代基取代：卤素、-R₉、-OR₉、-NO₂、-NR₉R_9”'、-NR₉C(O)R_9'、-NR₉S(O)₂R_9'、-S(O)₂NR₉R_9'、-NR₉C(O)NR_9'R_9”、-SR₉、-S(O)R₉、-S(O)₂R₉、-CN、卤C_1-4烷基、卤氧C_1-4烷基、-C(O)OR₉及-C(O)NR₉R_9'；

R₈及R₈'独立地选自经取代或未经取代的C_3-8环烷基、经取代或未经取代的苯基及经取代或未经取代的选自吡咯、吡啶、嘧啶、吡嗪、噻唑、咪唑、吡唑、噁唑、噻吩、呋喃、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢吡喃和氧杂吡咯烷的杂环基；

任选地呈其对应盐的形式。

9.根据权利要求8所述的化合物，其中

所述环烷基为C_3-7环烷基；

任选地呈其对应盐的形式。

10.根据权利要求1所述的化合物，其中所述通式(I)的化合物为式I'的化合物

其中

Y为

q为1、2、3、4、5或6；

R₁为C(O)R₅或S(O₂₎R₅；

R₃及R₃'独立地选自氢和经取代或未经取代的C_1-6烷基；

R₅为经取代或未经取代的C_1-6烷基、经取代或未经取代的单环C_3-8环烷基、经取代或未经取代的苯基、经取代或未经取代的选自吡咯、吡啶、嘧啶、吡嗪、噻唑、咪唑、吡唑、噁唑、噻吩、呋喃、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢吡喃和氧杂吡咯烷的单环杂环基、或-NR₈R₈'；其中所述环烷基、苯基或杂环基若经取代则经选自以下的取代基取代：卤素、-R₉、-OR₉、-NO₂、-NR₉R_9”'、-NR₉C(O)R_9'、-NR₉S(O)₂R_9'、-S(O)₂NR₉R_9'、-NR₉C(O)NR_9'R_9”、-SR₉、-S(O)R₉、-S(O)₂R₉、-CN、卤C_1-4烷基、卤氧C_1-4烷基、-C(O)OR₉及-C(O)NR₉R_9'；

R₇及R₇'各自为氢；

R₈及R₈'独立地选自氢、经取代或未经取代的C_1-6烷基、经取代或未经取代的C_3-8环烷基、经取代或未经取代的苯基及经取代或未经取代的选自吡咯、吡啶、嘧啶、吡嗪、噻唑、咪唑、吡唑、噁唑、噻吩、呋喃、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢吡喃和氧杂吡咯烷的杂环基；其中环烷基、苯基或杂环基若经取代，则经选自以下的取代基取代：卤素、-R₉、-OR₉、-NO₂、-NR₉R_9”'、NR₉C(O)R_9'、

-NR₉S(O)₂R_9'、-S(O)₂NR₉R_9'、-NR₉C(O)NR_9'R_9”、-SR₉、-S(O)R₉、

-S(O)₂R₉、-CN、-卤C_1-4烷基及卤氧C_1-4烷基；

R₁₀及R₁₀'各自为氢；

其中如果对R₂、R₃、R₃'、R₅、R₈及R₈'定义，则所述经取代或未经取代的C_1-6烷基是未经取代或经一个或多个卤素取代；

任选地呈其对应盐的形式，

以下条件适用：

当Y为且

-(CH₂)₂-R₂为烷基时，则所述烷基含有6个或更少的C原子。

11.根据权利要求1所述的化合物，其中所述通式(I)的化合物为式I”的化合物

其中

R₁为C(O)R₅或S(O₂₎R₅；

R₂为经取代或未经取代的C_1-6烷基、经取代或未经取代的单环C_3-8环烷基、经取代或未经取代的苯基或经取代或未经取代的选自吡咯、吡啶、嘧啶、吡嗪、噻唑、咪唑、吡唑、噁唑、噻吩、呋喃、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢吡喃和氧杂吡咯烷的单环杂环基；其中C_3-8环烷基、苯基或杂环基若经取代，则经选自以下的取代基取代：卤素、-R₉、-OR₉、-NO₂、-NR₉R_9”'、NR₉C(O)R_9'、-NR₉S(O)₂R_9'、-S(O)₂NR₉R_9'、-NR₉C(O)NR_9'R_9”、-SR₉、-S(O)R₉、S(O)₂R₉、-CN、卤C_1-4烷基、卤氧C_1-4烷基、-C(O)OR₉、-C(O)NR₉R_9'、＝O、-OCH₂CH₂OH、-NR₉S(O)₂NR_9'R_9”；

R₃及R₃'独立地选自氢和经取代或未经取代的C_1-6烷基；

R₇及R₇'各自为氢；

R₈及R₈'独立地选自氢、经取代或未经取代的C_1-6烷基、经取代或未经取代的C_3-8环烷基、经取代或未经取代的苯基及经取代或未经取代的选自吡咯、吡啶、嘧啶、吡嗪、噻唑、咪唑、吡唑、噁唑、噻吩、呋喃、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢吡喃和氧杂吡咯烷的杂环基；其中环烷基、苯基或杂环基若经取代，则经选自以下的取代基取代：卤素、-R₉、-OR₉、-NO₂、-NR₉R_9”'、NR₉C(O)R_9'、-NR₉S(O)₂R_9'、-S(O)₂NR₉R_9'、-NR₉C(O)NR_9'R_9”、-SR₉、-S(O)R₉、-S(O)₂R₉、-CN、-卤C_1-4烷基及卤氧C_1-4烷基；

R₁₀及R₁₀'各自为氢；

任选地呈其对应盐的形式，

以下条件适用：

当-(CH₂)₂-R₂为烷基时，则所述烷基含有6个更少的C原子。

12.根据权利要求1所述的化合物，其中所述通式(I)的化合物为式I”'的化合物

R₁为C(O)R₅或S(O) ₂R₅；

R₂为经取代或未经取代的C_1-6烷基、经取代或未经取代的单环C_3-8环烷基、经取代或未经取代的苯基或经取代或未经取代的选自吡咯、吡啶、嘧啶、吡嗪、噻唑、咪唑、吡唑、噁唑、噻吩、呋喃、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢吡喃和氧杂吡咯烷的单环杂环基；其中C_3-8环烷基、苯基或杂环基若经取代，则经选自以下的取代基取代：卤素、-R₉、-OR₉、-NO₂、-NR₉R_9”'、NR₉C(O)R_9'、-NR₉S(O)₂R_9'、-S(O)₂NR₉R_9'、-NR₉C(O)NR_9'R_9”、-SR₉、-S(O)R₉、S(O)₂R₉、-CN、卤C_1-4烷基、卤氧C_1-4烷基、-C(O)OR₉、-C(O)NR₉R_9'、＝O、-OCH₂CH₂OH、-NR₉S(O)₂NR_9'R_9”

R₇及R₇'各自为氢；

R₁₀及R₁₀'各自是氢；

任选地呈其对应盐的形式。

13.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自

任选地呈其对应盐的形式。

14.一种用于生产根据式I化合物的方法，

其中R₁、R₂、R₁₀、R₁₀'、X、Y及n为如权利要求1-9中任一项中限定的，

其中使式VH的化合物或其适合的盐

其中R₁、R₁₀、R₁₀'及Y为如权利要求1-9中任一项中限定的，与根据式VI、VII或VIII的化合物反应

其中R₂、X及n为如权利要求1至9中任一项中限定的，且其中LG为离去基团。

15.一种用于制备通式I”的化合物的方法

其中R₁、R₂、R₃、R₃'、R₁₀及R₁₀'为如权利要求11中限定的，所述方法包括

(a)使式XIIx的化合物

其中R₁、R₂、R₁₀及R₁₀'为如权利要求11中限定的，与式XIIIx化合物反应

其中R₃及R₃'为如权利要求11中限定的，且LG及G为离去基团，以获得式XIVx化合物

其中R₁、R₂、R₃、R₃'、R₁₀及R₁₀'为如权利要求11中限定的，且LG为离去基团，

(b)在适合的溶剂中；在强碱存在下；且在-78℃与回流温度之间的适合的温度下，进行式XIVx所示化合物的环化，以获得式XVx的化合物

其中R₁、R₂、R₃、R₃'、R₁₀及R₁₀'为如权利要求11中限定的；及

(c)使用适合的还原剂，在适合的溶剂中，在包含在室温与回流温度之间的适合的温度下，进行还原反应，以得到式I”化合物。

16.一种用于制备通式I”'的化合物的方法

其中R₁、R₁₀及R₁₀'为如权利要求12中限定的且R₇及R₇'二者为氢，

所述方法包含

(a)用脱水剂，在适合的溶剂中，在适合的温度下，使式XXIx化合物脱水

其中R₁、R₂、R₁₀及R₁₀'如权利要求12中所定义，且R₆及R₆'皆为氢，及

(b)使用适合的甲基转移剂，在适合的非质子性溶剂中且在强碱存在下，在适合的温度下，使式XVax所示化合物环丙烷化

其中R₁、R₂、R₁₀及R₁₀'为如权利要求12中限定的，且R₆及R₆'皆为氢。

17.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1至13中任一项所限定的化合物或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。

18.如权利要求1至13中任一项所限定的化合物在制备用于治疗疼痛的药剂中的用途。

19.如权利要求1至13中任一项所限定的化合物在制备用于治疗中度至重度疼痛、内脏疼痛、慢性疼痛、癌症疼痛、偏头痛、炎症疼痛、急性疼痛或神经性疼痛、异常性疼痛或痛觉过敏的药剂中的用途。