WO2023284834A1 - 一种哌啶衍生物及其药物组合物、制备方法和用途 - Google Patents

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汪舰
盛锡军
李莉娥
田峦鸢
吕金良
汪淼
周皓
杨小青
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宜昌人福药业有限责任公司
清华大学
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    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Definitions

  • the application belongs to the field of medicinal chemistry, and specifically relates to a piperidine derivative and its pharmaceutical composition, preparation method and application.
  • opioid analgesics and non-steroidal anti-inflammatory drugs dominate the pain treatment market, and are widely used in surgical analgesia, advanced cancer analgesia and long-term chronic pain, etc. field.
  • Opioid analgesics are the main treatment drugs for moderate to severe pain in clinic because of their fast onset of action and strong analgesic effect.
  • KOP receptor agonists and DOP receptor agonists although not having the side effects mediated by MOP receptor agonists, each have some side effects of their own.
  • KOP receptor agonists can mediate side effects such as dysphoria, sedation, and polyuria, but they have also been found to reduce the rewarding effects of addictive drugs, so they have the potential to be developed as analgesics to overcome opioid dependence.
  • DOP receptor After the DOP receptor is activated by the agonist, it will produce a twitching effect, but it also shows that it has a good analgesic effect on chronic pain.
  • the DOP receptor will not produce physiological dependence after being activated, abuse dependence less sexual. And also has anxiolytic and antidepressant effects.
  • selective KOP receptor or DOP receptor ligand compounds have not been successful in clinical development due to their limited analgesic efficacy.
  • NOP receptors The analgesic effect mediated by NOP receptors is more complex than that of other opioid receptor family members.
  • the nociceptin/orphanin FQ-NOP receptor system not only inhibits the analgesic effect mediated by opioid receptors, but also reduces Hyperalgesia to mediate analgesic effects.
  • NOP receptor agonists have the effect of analgesia and regulating the addiction caused by MOP agonists.
  • RO 64-6198 is the first reported small-molecule NOP receptor selective agonist, developed by Roche, and has shown good analgesic effects in non-human primate models and rodent model experiments, and Does not have classic opioid-mediated side effects.
  • BU08028 is an analogue of buprenorphine. This molecule has high affinity for four typical opioid receptors. The results of in vitro experiments show that BU08028 is a partial agonist of MOP/NOP receptors. Compared with buprenorphine and remifentanil, BU08028 has higher biological activity on NOP receptors; in non-human primate experiments, compared with buprenorphine and remifentanil, BU08028 showed very high analgesic and anxiolytic activity effect, is less addictive and more importantly does not show significant physiological dependence.
  • Nalorphine is a kind of bifunctional opioid drug of MOP receptor antagonist and KOP receptor agonist, which can inhibit the effect of morphine in vivo, and itself can show analgesic activity.
  • Bifunctional molecules with high activity on KOP receptors and low or moderate activity on MOP receptors are less addictive than pure MOP receptor agonists, but they have their own dysphoric and carcinogenic effects. Phantom side effects.
  • Cebranopadol is a bifunctional agonist of MOP/NOP receptors. Preclinical data show that Cebranopadol also has partial agonistic activity on KOP receptors. Cebranopadol has recently been reported to exhibit reduced tolerability, physiological dependence, and respiratory depression compared to morphine.
  • Patent WO2017/096323 discloses AT-121, which is a class of piperidinyl spirocyclic compounds, has high affinity for both MOP receptors and NOP receptors, and is a partial agonist of these two receptors. In the experiment, this molecule showed better analgesic and anti-compulsory effects, and no side effects such as respiratory depression, opioid-induced hypersensitivity and drug dependence.
  • the application provides a piperidine derivative and its pharmaceutical composition, preparation method and application.
  • This type of compound has novel structure, high affinity and agonistic biological activity of MOP receptor, NOP receptor (ORL-1 receptor) and (or) KOP receptor, and has bifunctional effects on MOP receptor and KOP receptor High selectivity for MOP receptors and NOP receptors (ORL-1 receptors), or high selectivity for bifunctional effects on MOP receptors and NOP receptors (ORL-1 receptors), and some compounds have high G protein bias, so they have unique pharmacological mechanisms.
  • the present application provides a compound represented by formula (I), or its stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt, solvate, deuterated compound, metabolite or prodrug;
  • n 0 or 1
  • n 0 or 1
  • p 0, 1 or 2;
  • R 1 and R 2 are each independently selected from: hydrogen, halogen, C 1-3 alkyl and C 1-3 alkoxyl; and provide; R 1 and R 2 are not hydrogen at the same time;
  • R 3 is selected from unsubstituted aryl, substituted aryl, unsubstituted heteroaryl, substituted heteroaryl, unsubstituted C 3-8 cycloalkyl, substituted C 3-8 cycloalkyl, unsubstituted Substituted C 4-6 heterocycloalkyl and substituted C 4-6 heterocycloalkyl;
  • R is selected from hydrogen, -C 1-3 alkyl - unsubstituted heterocycloalkyl, -C 1-3 alkyl-substituted heterocycloalkyl, -C 1-3 alkyl-substituted spiroheterocycloalkyl , -C 1-3 alkyl-C(O)NR 5 R 6 , -C 1-3 alkyl-NR 7 R 8 , -C 1-4 alkyl unsubstituted-heteroaryl and -C 1- 4 Alkyl-substituted heteroaryl;
  • R 5 and R 6 can be hydrogen or C 1-3 alkyl independently, or R 5 and R 6 together form unsubstituted C 4-6 heterocycloalkyl, Or R 5 and R 6 together form a C 4-6 substituted heterocycloalkyl group;
  • R 7 and R 8 can be independently hydrogen or C 1-3 alkyl, or R 7 and R 8 together form an unsubstituted C 4
  • the present application provides a pharmaceutically acceptable carrier comprising the above-mentioned piperidine derivative or its stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt, solvate, deuterated compound, metabolite or prodrug.
  • the present application provides the biological activity of the above-mentioned piperidine derivatives or pharmaceutical compositions thereof as MOP receptor and NOP receptor (ORL-1 receptor) agonists.
  • the present application provides a method for preparing the above-mentioned piperidine derivatives, the preparation method comprising the following steps:
  • X 1 and X 2 represent leaving groups such as bromine respectively, or the compound of formula (I-5) is aldehyde, or ketone, or boronic acid; Pr 1 represents amino protecting group such as tert-butyloxycarbonyl , Benzyloxycarbonyl, etc.
  • Figure 1A is the analgesic time-effect curve of compound EX3 of the present application; the experimental results are expressed as mean ⁇ standard error, compared with the blank control group, ### p ⁇ 0.001, compared with the model group, * p ⁇ 0.05, ** * p ⁇ 0.001, differences between groups were compared by one-way analysis of variance Dunnett's, NS, meaningless;
  • Figure 1B is the analgesic dose-effect diagram of compound EX3 of the present application; the experimental results are expressed as mean ⁇ standard error, compared with the blank control group, ### p ⁇ 0.001, compared with the model group, * p ⁇ 0.05, *** p ⁇ 0.001, differences between groups were compared by one-way analysis of variance Dunnett's, NS, meaningless;
  • Fig. 2 is the result of the application compound EX3 Frey hair and foot weight-bearing experiment; mechanical pain threshold (VonFrey) curve (A) and relative analgesic rate (C) with time; foot weight difference (Weight Bearing) curve with time (B) and relative analgesic rate (D); the experimental results are expressed as mean ⁇ standard error, compared with the control group (G1), * p ⁇ 0.05 means significant difference, &&, $$, ##, ** p ⁇ 0.01 is extremely significant difference.
  • the present application provides a compound represented by formula (I), and stereoisomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates, deuterated compounds, metabolites or prodrugs thereof,
  • n 0 or 1
  • n 0 or 1
  • p 0, 1 or 2;
  • R 1 and R 2 are each independently selected from: hydrogen, halogen, C 1-3 alkyl and C 1-3 alkoxyl; and provide; R 1 and R 2 are not hydrogen at the same time;
  • R 3 is selected from unsubstituted aryl, substituted aryl, unsubstituted heteroaryl, substituted heteroaryl, unsubstituted C 3-8 cycloalkyl, substituted C 3-8 cycloalkyl, unsubstituted Substituted C 4-6 heterocycloalkyl and substituted C 4-6 heterocycloalkyl; here, the substituted aryl, substituted heteroaryl, substituted C 3-8 cycloalkyl or substituted C 4-6 heterocycloalkyl is substituted by 1-3 substituents independently selected from the following groups: halogen, C 1-4 alkyl, halogenated C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy , halogenated C 1-4 alkoxy, aryl and heteroaryl;
  • R is selected from hydrogen, -C 1-3 alkyl - unsubstituted heterocycloalkyl, -C 1-3 alkyl-substituted heterocycloalkyl, -C 1-3 alkyl-substituted spiroheterocycloalkyl, -C 1-3 alkyl-C(O)NR 5 R 6 , -C 1-3 alkyl-NR 7 R 8 , -C 1-4 alkyl-unsubstituted heteroaryl and -C 1-4 alkane Base-substituted heteroaryl;
  • R 5 and R 6 can be independently hydrogen, or C 1-3 alkyl, or R 5 and R 6 together form C 4-6 unsubstituted heterocycloalkyl, or R 5 and R 6 together form a C 4-6 substituted heterocycloalkyl group
  • R 7 and R 8 can be independently hydrogen or C 1-3 alkyl, or R 7 and R 8 together form a C 4-6 substituted heterocycloalky
  • n in formula (I) is 0;
  • n 0;
  • p 0, 1 or 2.
  • n 1 in formula (I);
  • n 0;
  • p 0, 1 or 2.
  • n is 0 in formula (I);
  • n 1;
  • p 0, 1 or 2.
  • R 1 and R 2 are each independently selected from: hydrogen, halogen, C 1-3 alkyl; and it is specified that R 1 and R 2 are not hydrogen at the same time.
  • R 1 and R 2 are each independently selected from: hydrogen, chlorine, fluorine, C 1-3 alkyl; and it is specified that R 1 and R 2 are not hydrogen at the same time.
  • R 1 and R 2 are each independently selected from: hydrogen, chlorine, fluorine, methyl; and it is specified that R 1 and R 2 are not simultaneously hydrogen; alternatively, R 1 and R2 are both chlorine, or R1 is chlorine and R2 is fluorine, or R1 is fluorine and R2 is chlorine, or R1 and R2 are both fluorine, or R1 is fluorine, methane group or chlorine and R2 is hydrogen , or, R1 is hydrogen and R2 is chlorine or fluorine.
  • the R in formula (I) is selected from unsubstituted aryl, substituted aryl, unsubstituted heteroaryl and substituted heteroaryl, where the unsubstituted aryl
  • the base is phenyl or naphthyl
  • the unsubstituted heteroaryl is furyl, thienyl, pyridyl, pyrrolyl, N-alkylpyrrolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, imidazolyl , pyrazolyl, triazolyl, or tetrazolyl
  • the substituted aryl is phenyl or naphthyl substituted by 1-3 independently selected from the following groups: halogen, C 1-4 alkyl , halogenated C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, halogenated C 1-4 alkoxy, aryl and heteroaryl
  • the substituted heteroaryl is 1-2 independently Fur
  • R 3 is phenyl, or phenyl substituted by 1-3 independently selected from the following groups: halogen, C 1-4 alkyl, halogenated C 1-4 Alkyl, C 1-4 alkoxy and halogenated C 1-4 alkoxy; or phenyl substituted by 1-3 independently selected from the following groups: fluorine, chlorine, bromine, iodine, C 1- 4 alkyl, halogenated C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy and halogenated C 1-4 alkoxy.
  • R in formula (I) is phenyl, 3,4-dichlorophenyl, 3,4-difluorophenyl, 2-chloro-4-fluorophenyl, 2-fluoro-4 -Chlorophenyl, 4-trifluoromethylphenyl, 4-trifluoromethoxyphenyl, 2,4-dichlorophenyl, 2,6-dichlorophenyl, 2,4-difluorophenyl , 2-chloro-4-methylphenyl, 2-methyl-4-fluorophenyl, 2-methyl-4-chlorophenyl, 2-methoxy-4-chlorophenyl, 2,4- Dimethylphenyl, 2,6-dimethylphenyl, 2,4,6-trimethylphenyl, 4-tert-butylphenyl, 2-chlorophenyl, 2-methylphenyl, 2 -fluorophenyl, 2-methoxyphenyl, 4-chlorophenyl, 4-fluorophenyl, 4-flu
  • R in formula (I) is furyl, thienyl, pyridyl, pyrrolyl, N-alkylpyrrolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, imidazolyl, pyrazolyl , triazolyl, or tetrazolyl, optionally, substituted by 1-2 groups independently selected from the following groups: fluorine, chlorine, bromine, iodine, C 1-4 alkyl, halogenated C 1-4 Alkyl, C 1-4 alkoxy and halogenated C 1-4 alkoxy; preferably, R 3 is 5-trifluoromethylpyridin-2-yl, or 5-chlorothiophen-2-yl.
  • R 3 is unsubstituted C 3-8 cycloalkyl or substituted C 3-8 cycloalkyl, here, the unsubstituted C 3-8 cycloalkyl , the C 3-8 cycloalkyl in the substituted C 3-8 cycloalkyl is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, or cyclooctyl; the substituted C 3 -8 Cycloalkyl is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, or cyclooctyl substituted by 1-3 independently selected from the following groups: fluorine, chlorine, bromine, iodine , C 1-4 alkyl, halogenated C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, halogenated C 1-4 alkoxy and
  • R in formula (I) is cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, 4-tert-butylcyclohexyl, 4-isopropylcyclohexyl, 4-ethylcyclohexyl, 4-methylcyclohexyl, 4-trifluoromethylcyclohexyl, 2,3-dihydro-1H-inden-2-yl, or 2-chlorocyclohexyl.
  • R 3 is unsubstituted C 4-6 heterocycloalkyl or substituted C 4-6 heterocycloalkyl, where the unsubstituted C 4-6 heterocyclo
  • the C 4-6 heterocycloalkyl in the alkyl or substituted C 4-6 heterocycloalkyl is tetrahydrofuranyl, tetrahydropyrrolyl, tetrahydrothiophenyl, piperidinyl, morpholinyl, or piperazinyl;
  • the substituted C 4-6 heterocycloalkyl is tetrahydrofuranyl, tetrahydropyrrolyl, tetrahydrothiophenyl, piperidinyl, morpholinyl, or piperazine substituted by 1-3 independently selected from the following groups Base: fluorine, chlorine, bromine, iodine, C 1-4 alkyl, halogenated C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, halogenated C
  • R 4 is selected from: hydrogen, -C 1-3 alkyl-unsubstituted heterocycloalkyl selected from at least one of oxa and thia, -C 1 -3 alkyl-substituted heterocycloalkyl selected from at least one of oxa and thia, -C 1-3 alkyl-substituted spiroheterocycloalkyl, -C 1-3 alkyl-C( O) NR 5 R 6 ,-C 1-3 alkyl-NR 7 R 8 ,-C 1-4 alkyl-unsubstituted heteroaryl group selected from at least one of aza, oxa and thia , and -C 1-4 alkyl-substituted heteroaryl group selected from at least one of aza, oxa and thia; here, R 5 and R 6 can be independently hydrogen, or C 1-3 Alkyl, or R 5 and R 6 and their connecting N
  • R 4 is selected from hydrogen, m is 0 and n is 1.
  • R in formula (I) is selected from: -C 1-3 alkyl-unsubstituted C 2-6 heterocycloalkyl selected from at least one of oxa and thia, - C 1-3 alkyl-substituted C 2-6 heterocycloalkyl selected from at least one of oxa and thia, -C 1-3 alkyl-substituted spiroheterocycloalkyl, -C 1- 3 alkyl-C (O) NR 5 R 6 , -C 1-3 alkyl-NR 7 R 8 , -C 1-4 alkyl-unsubstituted and selected from aza, oxa and thia at least A C 3-6 heteroaryl, and -C 1-4 alkyl-substituted and selected from at least one of aza, oxa and thia C 3-6 heteroaryl; here, R 5 and R 6 can be independently hydrogen, or C 1-3 alkyl, or R
  • R in formula (I) is hydrogen, 2-(morpholinyl)ethyl, 2-(1,1-dioxothiomorpholinium)ethyl, 2-(4-methyl Basepiperazin-1-yl)ethyl, 2-(4-acetylpiperazin-1-yl)ethyl, 2-(3-oxopiperazin-1-yl)ethyl, 2-(pyrrolidine -1-yl)ethyl, 2-(piperidin-1-yl)ethyl, 2-(N,N'-dimethylamino)ethyl, 2-(2-oxopyrrolidin-1-yl) Ethyl, N, N'-dimethylacetamido, oxapropane-2-ylmethyl, or 2-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane-6-yl)ethyl and when R4 is hydrogen, m is 0 and n is 1 .
  • R 4 is -C 1-3 alkyl-substituted spiroheterocycloalkyl, and the substituted spiroheterocycloalkyl can be 0 or 1 oxa azaspiro [3.3] Heptane, azaspiro[3.5]nonane, azaspiro[3.4]octane, azaspiro[5.5]undecane, or azaspiro[4.5]decane.
  • the compound of the formula (I) is the compound shown below, and its stereoisomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates, deuterated compounds, metabolites or prodrugs:
  • the present application also discloses a pharmaceutical composition, which includes: effective doses of the piperidine derivatives represented by the general formula (I) described in the present application and stereoisomers thereof, pharmaceutical Pharmaceutically acceptable salts, solvates, deuterated compounds, metabolites or prodrugs, or further include one or more other therapeutic agents and pharmaceutically acceptable carriers or excipients.
  • the pharmaceutically acceptable excipient(s) may, for example, be selected from carriers (e.g. solid, liquid or semi-solid carriers), adjuvants, diluents (e.g. solid diluents such as fillers or fillers; and liquid diluents such as solvents and co-solvents), granulating agents, binders, glidants, coatings, release-controlling agents (e.g.
  • binders disintegrants, buffers, lubricants preservatives, antifungal and antibacterial agents, antioxidants, buffers, tonicity regulators, thickeners, flavor enhancers, sweeteners, pigments, plasticizers, taste-masking agents, stabilizers or pharmaceutical combinations any other excipients routinely used in pharmaceuticals.
  • pharmaceutically acceptable refers to those compounds, materials, compositions and/or dosage forms, where they are suitable within the scope of sound medical judgment for contacting the tissues of a subject (e.g., a human subject) without There is no undue toxicity, irritation, allergic reaction or other problems or complications commensurate with a reasonable benefit/risk ratio. Each excipient must also be “acceptable” in the sense of being compatible with the other ingredients of the formulation.
  • compositions containing compounds of formula (I) may be formulated according to known techniques, see for example, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, USA.
  • the pharmaceutical composition may be in any form suitable for oral, parenteral, topical, intranasal, intrabronchial, sublingual, ophthalmic, otic, rectal, intravaginal or transdermal administration.
  • Pharmaceutical dosage forms suitable for oral administration include tablets (coated or uncoated), capsules (hard or soft shell), caplets, pills, lozenges, syrups, solutions, powders, Granules, elixirs and suspensions, sublingual tablets or patches such as buccal patches.
  • the pharmaceutical composition further includes one or more additional therapeutic agents.
  • the present application provides piperidine derivatives represented by the general formula (I) described in the present application and their stereoisomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates, deuterated compounds, metabolites or Prodrugs, for pharmaceutical use.
  • the present application provides the piperidine derivatives represented by the general formula (I) described in the present application and their stereoisomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates, deuterated compounds, Metabolites or prodrugs for modulating ⁇ opioid receptors (MOPR) and kappa opioid receptors (KOPR) or ⁇ opioid receptors (MOPR) and nociceptin/orphanin receptors (NOPR or ORL- 1 receptor).
  • MOPR ⁇ opioid receptors
  • KPR kappa opioid receptors
  • MOPR ⁇ opioid receptors
  • NOPR nociceptin/orphanin receptors
  • the present application provides the piperidine derivatives represented by the general formula (I) described in the present application and their stereoisomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates, deuterated compounds, Metabolites or prodrugs for the treatment of pain, anxiety, depression, alcohol addiction, substance abuse/dependence.
  • the present application also provides piperidine derivatives represented by general formula (I) or their stereoisomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates, deuterated compounds, metabolites or prodrugs or
  • the compositions of the present application are useful in methods of treating pain, anxiety, depression, alcohol addiction, substance abuse/dependence.
  • the pain may be selected from: acute pain, chronic pain, bone pain, arthralgia, postoperative pain, muscle pain, dental pain, headache, inflammatory pain, neuropathic pain, and Crohn's disease-associated abdominal pain.
  • the present application provides the piperidine derivatives represented by the general formula (I) described in the present application or their stereoisomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates, deuterated compounds, Use of metabolites or prodrugs, or pharmaceutical compositions thereof, in the preparation of medicines for treating pain, anxiety, depression, alcohol addiction, and substance abuse/dependence.
  • the application provides the above use, the pain may be selected from: acute pain, chronic pain, bone pain, arthralgia, postoperative pain, muscle pain, toothache, headache, inflammatory pain, neuropathic pain Abdominal pain associated with Crohn's disease.
  • the present application provides a mu opioid receptor (MOPR) and kappa opioid receptor (KOPR) co-mediated or mu opioid receptor (MOPR) and nociceptin for treating patients / Orphanin receptor (NOPR or ORL-1 receptor) co-mediated disorder method, said method comprising administering the piperidine derivatives represented by general formula (I) or Stereoisomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates, deuterated compounds, metabolites or prodrugs thereof, or pharmaceutical compositions thereof.
  • MOPR mu opioid receptor
  • KPR kappa opioid receptor
  • NOPR Orphanin receptor
  • ORL-1 receptor Orphanin receptor
  • the application provides a method for treating or preventing pain, anxiety, depression, alcohol addiction, substance abuse/dependence in a patient, the method comprising administering the present application to a patient in need thereof.
  • the pain may be selected from the group consisting of: acute pain, chronic pain, bone pain, arthralgia, postoperative pain, muscle pain, dental pain, headache, inflammatory pain, neuropathic pain, and Crohn's disease-related abdominal pain.
  • the present application provides a method for modulating mu opioid receptor (MOPR) and kappa opioid receptor (KOPR) or mu opioid receptor (MOPR) and nociceptin/orphanin receptor (NOPR or ORL-1 receptor), the method comprises administering the piperidine derivatives represented by the general formula (I) described in the present application or its stereoisomers, pharmaceutically acceptable salts, solvents compounds, deuterated compounds, metabolites or prodrugs, or the pharmaceutical composition.
  • MOPR mu opioid receptor
  • KPR kappa opioid receptor
  • MOPR mu opioid receptor
  • NOPR nociceptin/orphanin receptor
  • ORL-1 receptor nociceptin/orphanin receptor
  • the present application provides a method for modulating mu opioid receptor (MOPR) and kappa opioid receptor (KOPR) or mu opioid receptor (MOPR) and nociceptin/orphanin receptor body (NOPR or ORL-1 receptor), thereby treating or preventing pain, anxiety, depression, alcohol addiction, substance abuse/dependence in a patient, the method comprising administering the present application to a patient in need thereof Piperidine derivatives represented by general formula (I) or their stereoisomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates, deuterated compounds, metabolites or prodrugs, or the pharmaceutical composition.
  • the pain may be selected from the group consisting of: acute pain, chronic pain, bone pain, arthralgia, postoperative pain, muscle pain, dental pain, headache, inflammatory pain, neuropathic pain, and Crohn's disease-related abdominal pain.
  • the present application provides a method for preparing the above-mentioned piperidine derivatives or their stereoisomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates, deuterated compounds, metabolites or prodrugs, the preparation
  • the method includes the following steps:
  • X 1 and X 2 represent respectively leaving group such as bromine, chlorine, or sulfonate group etc., or formula (I-5)
  • the compound is an aldehyde, or a ketone, or a boronic acid
  • Pr 1 represents an amino protecting group such as tert-butyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl CBz or fluorenylmethyloxycarbonyl Fmoc, etc.;
  • the definitions of other groups in formulas (I-1) to (I-7) and formula (I) are as above.
  • the compound of the application has good opioid receptor agonistic activity, is suitable for medicine and has clinical application value. Moreover, the compounds of the present application have simple synthesis steps, so they have good economic value.
  • the carbon, hydrogen, oxygen, sulfur, nitrogen or halogens involved in the groups and compounds described in the application include their isotopes, and the carbon, hydrogen, oxygen, sulfur, sulfur, hydrogen, oxygen, sulfur, Nitrogen or halogen is optionally further replaced by one or more of their corresponding isotopes, wherein isotopes of carbon include 12 C, 13 C, and 14 C, and isotopes of hydrogen include protium (H), deuterium (D, also known as heavy hydrogen ), tritium (T, also known as tritium), the isotopes of oxygen include 16 O, 17 O and 18 O, the isotopes of sulfur include 32 S, 33 S, 34 S and 36 S, and the isotopes of nitrogen include 14 N and 15 N, the isotope of fluorine is 19 F, the isotope of chlorine includes 35 Cl and 37 Cl, and the isotope of bromine includes 79 Br and 81 Br.
  • isotopes of carbon include 12 C, 13 C, and
  • Alkyl refers to a linear and branched monovalent saturated hydrocarbon group, the main chain includes 1 to 10 carbon atoms, examples of alkyl include but are not limited to methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n- Butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, 2-methyl-2-butyl, 3-methyl-2-butyl, n-hexyl Base, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl and n-decyl, etc.; said alkyl group can be further substituted by any substituent.
  • Cycloalkyl means a monovalent saturated carbocyclic hydrocarbon group, monocyclic, usually having 3 to 10 carbon atoms, non-limiting examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl Base etc. Said cycloalkyl group may be optionally further substituted by any substituent.
  • Heterocycloalkane refers to a saturated cyclic hydrocarbon group containing at least one heteroatom, a single ring, and the heteroatoms are N, O, S, P and their oxidized forms. Non-limiting examples include aziridinyl, oxygen Heterocyclopropyl, thiiridine, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, etc.
  • the heterocycloalkane may optionally be further substituted by any substituent.
  • Aryl means a 6 to 14 membered all-carbon monocyclic or fused polycyclic (that is, rings sharing adjacent pairs of carbon atoms) group, preferably 6 to 10 membered, having a conjugated pi-electron system, such as phenyl and naphthyl.
  • the aryl ring includes an aryl ring as described above fused to a heteroaryl, heterocyclyl or cycloalkyl ring, wherein the ring bonded to the parent structure is an aryl ring.
  • Aryl groups may be substituted or unsubstituted, and when substituted, substituents may be substituted at any available point of attachment, preferably independently and optionally selected from hydrogen atoms, halogen, alkyl, alkane One or more substituents in oxy, haloalkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, cyano, amino, nitro, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl.
  • Heteroaryl refers to a heteroaromatic system comprising 1 to 4 heteroatoms, 5 to 14 ring atoms, wherein the heteroatoms are selected from oxygen, sulfur and nitrogen. Heteroaryl is preferably 5 to 10 membered (eg 5, 6, 7, 8, 9 or 10 membered), more preferably 5 or 6 membered, eg furyl, thienyl, pyridyl, pyrrolyl, N-alkyl Pyrrolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, etc.
  • the heteroaryl ring includes a heteroaryl as described above fused to an aryl, heterocyclyl or cycloalkyl ring, wherein the ring attached to the parent structure is a heteroaryl ring
  • “Pharmaceutically acceptable salt” refers to a compound that maintains the biological effectiveness and properties of the free acid or free base, and the free acid is mixed with a non-toxic inorganic base or organic base, or the free acid is mixed with a non-toxic Those salts obtained by reaction with toxic inorganic or organic acids.
  • Carrier refers to a carrier or diluent that does not cause significant irritation to the organism and does not abrogate the biological activity and properties of the administered compound.
  • Excipient refers to an inert substance added to a pharmaceutical composition to further depend on the administration of the compound.
  • excipients include, but are not limited to, calcium carbonate, calcium phosphate, various sugars and different types of starch, cellulose derivatives (including microcrystalline cellulose), gelatin, vegetable oils, polyethylene glycols, diluents, synthetic Granules, lubricants, binders, disintegrants, etc.
  • Prodrug refers to a compound that can be converted under physiological conditions or by solvolysis into a biologically active compound of the present application.
  • the prodrugs of the present application are prepared by modifying the phenolic group in the compound, which modification can be removed routinely or in vivo to give the parent compound.
  • the prodrugs of the present application are administered to a mammalian individual, the prodrugs are cleaved to form free hydroxyl groups, respectively.
  • Examples of prodrugs include, but are not limited to, phenolic hydroxyl and phosphate to sodium salt derivatives of compounds of the present application.
  • Effective dose means the amount of a compound that causes a physiological or medical translation of a tissue, system, or subject that is sought, including one or more doses sufficient to prevent the disease or condition being treated when administered in a subject. The amount of compound that causes or alleviates a symptom to some extent.
  • Solvate refers to a compound of the present application or a salt thereof, which also includes stoichiometric or non-stoichiometric solvents bound by intermolecular non-covalent forces.
  • solvent When the solvent is water, it is a hydrate.
  • Alkyl optionally substituted by F means that the alkyl group may but not necessarily be substituted by F, and the description includes the case where the alkyl group is substituted by F and the case where the alkyl group is not substituted by F.
  • High-performance liquid chromatography was determined by an Agilent Technologies 1260 Infinity liquid chromatograph, and a YMC Triart C18 EXRS (4.6*150mm, 3 ⁇ m) chromatographic column was used for detection. Gradient elution conditions: at a flow rate of 1.0mL/min, 30-10% solvent A1 and 70-90% solvent B1, then 90% B1 and 10% A1 for 0.5min, the percentage is the volume percentage of a certain solvent in the total solvent volume . Wherein solvent A1: 0.1% aqueous ammonia solution; solvent B1: acetonitrile. The percentage is the volume percentage of the solute in the solution; injection volume: determined by the concentration of the reaction solution, generally 0.2mg/mL concentration sample, injection 2 ⁇ L; detection wavelength: 254/220nm; chromatographic column temperature: 30°C.
  • reaction system was cooled to room temperature, and the reaction solution was slowly poured into an ice-water mixture (500 mL) under stirring conditions, a large amount of yellow solids were precipitated, filtered, and the filter cake was washed with a small amount of water and dried to obtain Yellow solid product 17.58g, yield 94.59%.
  • the reaction was stirred at room temperature for 24 hours. It was detected by the TLC plate that the basic reaction of the raw materials was basically complete, and the reaction was quenched by adding saturated aqueous sodium bicarbonate solution to the reaction bottle, and extracted three times with dichloromethane, combined the organic phases, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered , the solvent was evaporated under reduced pressure by a rotary evaporator to obtain a crude product, which was separated and purified by silica gel chromatography (the mobile phase was dichloromethane and methanol, the ratio was 150:1 ⁇ 70:1) to obtain 55 mg of a white solid product, the yield 50.6%.
  • the reaction was quenched by adding saturated NaHCO 3 aqueous solution, the layers were separated, the organic phase was washed with saturated NaCl aqueous solution, dried with anhydrous MgSO 4 , filtered, and spin-dried to obtain a light brown oily crude product 39b (2.15 g, yield 74.88%).
  • the crude product was directly used in the next reaction without further purification.
  • the reaction system was cooled to room temperature, and under stirring, ice water was added dropwise to the reaction system to quench the reaction, extracted with ethyl acetate (150mL ⁇ 3), and the organic phase was washed with saturated NH4Cl aqueous solution and saturated NaCl aqueous solution, respectively. After drying with anhydrous Na 2 SO 4 , filter, and evaporate the solvent with a rotary evaporator to obtain a light brown solid crude product, which is dispersed in a mixed solvent of petroleum ether/ethyl acetate (1% ethyl acetate), and stirred for 30 Minutes later, the product was filtered as a white solid (2.91 g, yield 83.5%).
  • Compound EX40 was synthesized by using 40c and 2-chloro-4-fluorobenzyl bromide as raw materials, and synthesized according to the synthesis method of Example 39 to obtain a white solid product (198 mg, yield 69.05%).
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, filtered through diatomaceous earth, and the filter cake was washed with absolute ethanol, the filtrate was collected, and the solution was evaporated under reduced pressure using a rotary evaporator to obtain a white solid, which was dissolved in ethyl acetate Ester (100 mL), and a small amount of water (25 mL) was added, a large amount of white solid precipitated out, filtered and dried to obtain 2.00 g of white solid product, yield 86.41%. used directly in the next reaction.
  • Example 48A 5,6-Dichloro-1-(2-(dimethylamino)ethyl)-3-(1-(trans-4-isopropylcyclohexyl)piperidin-4-yl) -Synthesis of 1,3-dihydro-2H-benzo[d]imidazol-2-one (compound EX48A)
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, filtered through diatomaceous earth, and the filter cake was washed with absolute ethanol, the filtrate was collected, and the solution was evaporated under reduced pressure using a rotary evaporator to obtain a yellow solid, which was dissolved in ethyl acetate ester (100mL), and add a small amount of water (25mL), filter out insoluble matter, separate the liquid, collect the organic phase, add anhydrous Na 2 SO 4 to dry, filter, use a rotary evaporator to remove the solvent under reduced pressure to obtain a crude product, Separation and purification by silica gel column chromatography (mobile phase: petroleum ether and ethyl acetate, ratio gradient 10:1-3:1) gave a light yellow solid product (1.86 g, yield 81.4%).
  • the crude product (590mg, 1.58mmol) was dissolved in dry tetrahydrofuran (15mL), and argon protection was replaced, and N, N'-carbonyldiimidazole (358mg, 2.21mmol) was added dropwise to the reaction system in dichloromethane ( 6mL) solution, stirred and reacted at room temperature for 18 hours, and the reaction was basically complete as monitored by a TLC plate.
  • reaction mixture was evaporated to remove the solvent by a rotary evaporator under reduced pressure to obtain a crude product, which was separated and purified by basic alumina column chromatography (the mobile phase was petroleum ether and ethyl acetate, and the ratio gradient was 5:1-1:1 ) to give the product as a white solid (158 mg, yield 78.9%).
  • 53b was synthesized according to the synthesis method of 39c to obtain 231 mg of a white solid product with a yield of 35.88%.
  • 1 H NMR 400MHz, chloroform-d
  • Example 69B 1-(1-((1S,4S)-4-isopropylcyclohexyl)piperidin-4-yl)-5-methyl-3-(2-morpholinoethyl)-1, 3-Dihydro-2H-benzo[d]imidazol-2-one
  • Example 70B 5-Chloro-1-(1-((1S,4S)-4-isopropylcyclohexyl)piperidin-4-yl)-3-(2-morpholinoethyl)-1,3 -Dihydro-2H-benzo[d]imidazol-2-one
  • Example 71B 5-fluoro-3-(1-((1S,4S)-4-isopropylcyclohexyl)piperidin-4-yl)-1-(2-morpholinoethyl)-1,3 -Dihydro-2H-benzo[d]imidazol-2-one
  • the working solution was 50mM Tris pH 7.4, 5mM MgCl 2
  • the washing buffer was 50mM Tris pH 7.4, stored at 4°C
  • 0.5% BSA solution 0.5mL BSA was added to 100mL double-distilled water, stored at 4°C).
  • the reaction system was 500 ⁇ L, and 100 ⁇ L of working solution and 5 ⁇ L of compound solution (1% DMSO, 99% water) were added to a 96-well deep-well plate, and shaken (5 min, 500 rpm).
  • compound solution 1% DMSO, 99% water
  • Max and Min complex numbers are in the same unit as Y;
  • the binding affinity, L is the concentration of [ 3 H]-radioligand used.
  • This application is represented by EX3, EX6, EX16, EX17, EX54, EX58 and EX67, etc.
  • the compound shows high selectivity and high affinity for MOP receptor and KOP receptor, which can be A bifunctional agonist acting on the MOP receptor KOP receptor, according to the existing literature reports, may It can reduce the side effects such as addiction of single-selective MOP receptor agonists, and at the same time, through the MOP receptor
  • the euphoric effect produced by the agonist of KOP may balance the dysphoria, Disgust and other side effects, so that it is possible to achieve the purpose of good analgesic effect and small side effects; with EX12B Compounds represented by EX48B and EX48B showed high selectivity and high Affinity, this MOPr/NOPr dual-function agonist can enhance the gene expression by stimulating the NOP receptor Activating the analgesic effect of MOP receptors and inhibiting the release of dopamine reduces addiction, and it is possible to develop New non
  • Opioid receptors are G protein-coupled receptors, mainly coupled with G i protein. When it is activated by ligand binding, it can inhibit the activity of adenylyl cyclase through the G i protein, thereby reducing the level of intracellular cAMP.
  • the cAMP kit (LANCE Ultra cAMP kit, PE) was used to detect the agonistic or inhibitory effects of the compounds on four opioid receptors (MOPr, KOPr, DOPr, NOPr (ORL-1)).
  • the cAMP assay is a competitive immunoassay used to detect the accumulation of intracellular cAMP, and the measured signal value is inversely correlated with the concentration of cAMP.
  • Cell lines stably expressing opioid receptors (CHO-hMOPr, CHO-hNOPr, HEK293-hKOPr, HEK293-hDOPr), digested cells, centrifuged, resuspended with assay buffer containing 0.5mM IBMX, counted, 5 ⁇ l per well A density of approximately 3000 cells was seeded into 384-well cell culture plates. Dilute the compound with experimental buffer to make a 4 ⁇ solution, add 2.5 ⁇ l of the 4 ⁇ compound to each well, and incubate at 37° C. for 10 minutes. Then add 2.5 ⁇ l 4 ⁇ Forskolin and incubate at 37°C for 30min.
  • Endomorphin 1 was selected as the MOPr positive compound
  • Nociceptin was selected as the NOPr (ORL-1) positive compound
  • Dynorphin A 1-10 was selected as the KOPr positive compound
  • DADLE was selected as the DOPr positive compound.
  • the test compound detection concentration starts from 10 ⁇ M, 3-fold dilution, 10 concentrations, double-well detection.
  • Ratio (665/620) was plotted against the concentration of the compound, and GraphPad Prism 8.0 (GraphPad Software, San Diego, California USA) software was used for nonlinear regression method for curve fitting and EC 50 calculation.
  • the preferred compound cAMP agonistic function test results show that for MOP receptors and KOP receptors Compounds with dual selectivity for both MOP receptors and KOP receptors also showed good stimulation. Animal biological activity, bifunctional agonist of MOP receptor/KOP receptor. Similarly, for MOP receptors Compounds that are dual-selective for NOP receptors also have good agonism for both opioid receptors biological activity.
  • Formalin-induced inflammatory pain pharmacodynamic animal model was established by Dubuisson and Dennis in 1977. Through long-term verification of experiments, formalin diluted by a certain multiple was injected subcutaneously into the rear paw of rats with a micro-injector. A persistent noxious stimulus can be produced, causing animals to respond spontaneously to pain behaviors.
  • mice SPF grade male SD rats, 6-7 weeks old, with a body weight ranging from 160 to 180 g; under the premise of meeting the research purpose and scientific standards, use as few animals as possible.
  • mice were adaptively raised in the animal breeding room for one week to make them adapt to the environment.
  • the room temperature was kept at 22 ⁇ 2°C, and the light was illuminated to avoid strong sound and light stimulation.
  • the rats were randomly divided into 6-8 groups, and the rats were numbered. All test experiments were carried out between 8:00 am and 12:00 am.
  • the grouped rats were placed in the experimental test box (transparent and visible) for 60 minutes a day for a total of 3 days .
  • test compound solution The solvent system is 5% DMSO + 10% Solutol + 85% normal saline, according to the requirements of the test experiment, it is now made into the actual required concentration;
  • the method of administration in this experiment was subcutaneous injection.
  • the animal experiment environment was kept until the 6th day to carry out the experiment, and the rat body weight, room temperature, humidity, and routine control parameters were recorded.
  • the rats were dosed according to body weight, and 50 ⁇ l of 2% formalin solution was subcutaneously injected into the dorsum of the rats 15 minutes after the administration to establish a model.
  • %MPE (1-the number of times of exercise of the administration group/the number of times of exercise of the negative control group) ⁇ 100%
  • the measurement data are represented by mean ⁇ standard error. All data statistics are carried out by SPSS13.0 statistical software. Data with differences (p ⁇ 0.05) were subjected to LSD multiple comparison analysis, and p ⁇ 0.05 was considered statistically different; data with uneven variance (p ⁇ 0.05) were subjected to Kruskal-wallis non-parametric test, and those with differences (p ⁇ 0.05) The data were compared by Mann-Whitney pairwise analysis, and p ⁇ 0.05 was considered statistically significant. GraphPad Prism 8.0 (GraphPad Software, San Diego, California USA) software was used for drawing.
  • the time-response curve basically coincides with the effect curve of the morphine group (mor) within the time interval of 0 to 40 minutes, and then the time-response curve gradually approaches Model group (model), which indicates that the compound EX3 (10mg/kg) has a good analgesic effect in the time interval of 0-40min, which is equivalent to the analgesic effect of morphine 3mg/kg.
  • the Spared Nerve Injury (SNI) animal model was developed to study the pharmacological mechanism of neuropathic pain.
  • the model was established by means of manual surgery, which can produce persistent and regenerative pain hypersensitivity on the operative side, simulating the typical symptoms of clinical neuropathic pain disorders.
  • the rats in the operation group ligated the tibial nerve and the common peroneal nerve with silk thread, cut off the tibial nerve and the common peroneal nerve respectively, and ensured the integrity of the sural nerve, and sutured the muscles and epidermis layer by layer. After the operation, 60,000 units of penicillin were injected subcutaneously into each rat. They were placed in cages and raised, and the drug administration experiment was carried out on the 10th day after the operation.
  • the mean value was taken as the balance value of the weight difference between the two hind limbs of the animal.
  • the time points of mechanical pain threshold and foot weight-bearing test were before modeling, before administration and 1, 2 and 4 hours after administration, a total of 5 detection points.
  • the rats were randomly divided into 5 groups (8 rats in each group), which were vehicle control group (5%DMSO+10% Solutol HS15+85% normal saline), positive control group (gabapentin, 100mg/kg, dosage is converted according to gabapentin clinical dosage), test compound high, medium and low dose groups (10, 3 and 1mg/kg), positive control group adopts the The same way of oral administration, the other experimental groups were administered by subcutaneous injection in the abdomen, and all experimental groups were administered in a single dose.
  • the results of the 1h Fry hair test after administration show that three doses of compound EX3 can improve the mechanical pain threshold of animals to a certain extent, especially the middle and high doses The most obvious, compared with the model group, there was a very significant difference (p ⁇ 0.01).
  • the measured mechanical pain thresholds of the rats in the middle and high dose groups were 7.0 ⁇ 0.1g and 9.5 ⁇ 0.2g, respectively, and the average relative analgesic rates of the Fry hair were respectively 12.93% and 49.02%, the analgesic effect of the high-dose group was better than that of the positive control group (gabapentin, 100mg/kg, the average relative analgesic value of Fraimau was 29.71%).
  • the load-bearing weight of the two hind feet of the SNI model rat is unbalanced.
  • this experiment measures the weight-bearing difference between the two hind feet of the animal (left foot-right foot ), take the mean value as the balance value of the weight difference between the two hind feet of the animal.
  • the test time points are the same as the Frymao test.
  • the balance value of the foot weight difference of the model group animals increased significantly after modeling, which was 59.87 ⁇ 1.60g (3.88 ⁇ 0.56g before the operation).
  • the relative analgesic rate of the low-dose compound EX3 group with foot weight is still maintained.
  • the balance value of the rear foot weight difference in the high-dose group (10mg/kg) rats was 46.54 ⁇ 0.80g, and the average relative analgesic rate of foot weight was 20.03%, which was still maintained at a relatively high level, slightly better than the positive In the control group (the relative analgesic rate mean value of foot weight is 17.55%)
  • the rear foot weight difference balance value of the compound EX3 high-dose group rats still has a very significant difference compared with the model group (p ⁇ 0.01),
  • the average relative analgesic rate of foot weight bearing was 15.38%, which was slightly better than that of the positive control group (the average relative analgesic rate of foot weight bearing was 14.07%).
  • the compound EX3 can effectively inhibit the neuralgia in rats, and it has a good dose dependence.
  • the analgesic effect is consistent with the drug metabolism cycle, and the drug exerts its maximum effect at 1 hour
  • the high-dose group (10mg/kg) has a certain analgesic advantage, and the action time is longer, and it still has a good analgesic effect at the 4th hour.
  • the analgesic effect superior to that of the positive control gabapentin was exhibited at a low dose.
  • the compounds disclosed in this application preferably some of them, have been evaluated for in vivo pharmacodynamics using the above method, and the results show that the compounds disclosed in this application have good efficacy in treating inflammatory pain and neuropathic pain. Through continuous observation of the phenomena and data analysis during the experiment, the compound disclosed in the present application has less side effects such as constipation and itching than the positive control.

Abstract

一种哌啶衍生物及其药物组合物、制备方法和用途，所述哌啶衍生化合物如式(I)所示，各取代基的定义详见说明书。所述哌啶类衍生物可用作μ阿片肽受体(MOPR)和κ阿片肽受体(KOPR)的双功能选择性配体、或μ阿片肽受体(MOPR)和痛敏肽/孤啡肽受体(NOPR或ORL-1受体)的双功能选择性配体，这种化合物或其药物组合物用于治疗疼痛、焦虑、抑郁、酒精成瘾、物质滥用/依赖性。

Description

一种哌啶衍生物及其药物组合物、制备方法和用途
相关申请
本申请要求2021年7月14日提交的、发明名称为“一种哌啶衍生物及其药物组合物、制备方法和用途”、申请号为202110797657.5的中国发明专利申请的优先权权益，该中国专利申请的全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本申请属于药物化学领域，具体涉及一种哌啶衍生物及其药物组合物、制备方法和用途。
背景技术
疼痛是人们日常生活中最常见的生理感受，影响的病人数量甚至超过糖尿病、心血管疾病和肿瘤病人的总和。疼痛的发病机制多样，几乎伴随所有的疾病。临床上对于抗炎镇痛的需求巨大，目前阿片类镇痛药和非甾体抗炎药(NSAIDs)主宰着疼痛治疗市场，广泛应用在外科手术镇痛，晚期癌症镇痛和长期慢性疼痛等领域。阿片类镇痛药物由于其具有起效快，镇痛效果强等特点，是临床上中重度疼痛的主要治疗药物。但其成瘾性、呼吸抑制、便秘、耐受性和瘙痒等副作用限制了其使用，也带来了药物依赖、滥用致死等社会问题。研究开发一种安全有效，无副作用的镇痛药物是一项非常紧迫的社会需求。
多年来科学家们一直努力寻找可供临床选择的新型镇痛剂，既具有阿片类药物镇痛效果，又不具有其副作用。药物学家们采用了多种策略来开发安全有效的药物用以治疗疼痛和阿片成瘾。许多新的靶点机制被发现，并应用于新型镇痛剂的研发。大量研究表明，μ受体激动剂镇痛作用是通过激活G i信号，而成瘾性、呼吸抑制和便秘等副作用是通过下游β-arrestin信号通路调节。因此G蛋白偏向性μ阿片受体激动剂是近年来该领域研究的重要方向。μ受体的偏向性激动剂，选择性激活G i通路，而不影响β-arrestin信号通路， 为开发理想的阿片药物提供了可能性。
在WO2017/161017中公开了一类G蛋白偏向性MOP受体激动剂苯并咪唑酮基哌啶化合物，该类化合物在啮齿类动物镇痛模型中表现出较好的镇痛活性，且相关的副作用小于吗啡。然而该化合物本身可能在成药性方面存在缺陷，没有进一步的进入临床研究的报道。
选择性的KOP受体激动剂和DOP受体激动剂，虽然没有MOP受体激动剂介导的副作用，但它们各自有其自身的一些副作用。KOP受体激动剂会介导产生烦躁不安、镇静、多尿等副作用，但也发现其能够减少成瘾性药物的奖赏效应，因此具有开发成为克服阿片药物依赖性镇痛剂的潜力。DOP受体被激动剂激活后会产生抽搐效应，但也显示对于慢性疼痛具有较好的镇痛效果，相对于MOP受体激动剂，DOP受体被激动后不会产生生理依赖性，滥用依赖性更小。并且还具有抗焦虑和抗抑郁的效应。然而，到目前为止，选择性的KOP受体或DOP受体的配体化合物在临床开发中都因其镇痛药效有限而未见成功。
由NOP受体介导的镇痛效应要比其它阿片受体家族成员复杂的多，痛敏肽/孤啡肽FQ-NOP受体系统既抑制阿片受体介导的镇痛效应，又通过降低痛觉过敏来介导镇痛效应。研究表明，NOP受体激动剂具有镇痛和调节MOP激动剂引起的成瘾性的作用，在非人灵长动物试验中发现，选择性的NOP激动剂不会产生呼吸抑制和潜在成瘾性。RO 64-6198是报道的第一个小分子NOP受体选择性激动剂，由罗氏公司研发，在非人灵长类动物模型和啮齿类动物模型实验中表现出了良好的镇痛效应，并且不具有经典的阿片类药物介导的副作用。先灵公司在WO01/07050中公开了一类哌啶基衍生化合物，作为NOP受体(ORL-1受体)激动剂，被用作治疗咳嗽。由于痛敏肽/孤啡肽FQ受体与经典的阿片受体间存在着紧密的相互作用功能，近年来人们的注意力逐渐转移到同时作用于双靶点配体化合物的研究。
BU08028是丁丙诺啡的类似物，这一分子对于四种典型的阿片受体都具有较高的亲和力，体外的实验结果显示，BU08028是MOP/NOP受体的部分激动剂，与丁丙诺啡比较，BU08028对于NOP受体的生物活性更高；在非人灵长类动物体内实验中，与丁丙诺啡和瑞芬太尼比较，BU08028显示出了 非常高的镇痛和抗焦虑的效应，而成瘾性更低，更重要的是没有显示出明显的生理依赖性。纳络啡是一类MOP受体的拮抗剂和KOP受体的激动剂的双功能作用的阿片类药物，其在体内能够抑制吗啡产生的效应，并且自身能够显示出镇痛的活性。对KOP受体有高活性而对MOP受体具有较低或中等活性的双功能分子相对于单纯的MOP受体激动剂具有较低的成瘾性，但其自身却有令患者烦躁不安和致幻的副作用。Cebranopadol是一个MOP/NOP受体的双功能激动剂。临床前的数据显示Cebranopadol对于KOP受体也具有部分激动的活性。最近有报道与吗啡相比Cebranopadol显示出了减小耐受性、生理依赖性和呼吸抑制的效应。专利WO2017/096323公开了AT-121，是一类哌啶基螺环化合物，对MOP受体和NOP受体都具有高亲和力，是这两种受体的部分激动剂，在非人灵长动物实验中这一分子显示出了较好的镇痛和抑制强制效应的药效，并且没有呼吸抑制、阿片药物诱导的超敏效应和药物依赖性等副作用。
从已有的报道可以看到，不同的阿片受体具有自身的药理学功能特点，对阿片受体具有双功能或多功能作用的分子呈现出了独特的药理学作用，产生良好的镇痛药效的同时，能够有效的减少吗啡等传统阿片类药物的副作用，如呼吸抑制、便秘、耐受性、成瘾性等，并且具有抗抑郁和抗焦虑的效应，对治疗酒精成瘾有潜在的有效性。但目前均处于早期的研究阶段，鲜见成功。另一方，无副作用的镇痛药物有着紧迫的社会需求。因此有必要在具有多功能或双功能阿片受体作用的新型镇痛药物的领域开展更广泛的研究。
发明概述
以下是对本文详细描述的主题的概述。本概述并非是为了限制权利要求的保护范围。
本申请提供了一种哌啶衍生物及其药物组合物、制备方法和用途。该类化合物结构新颖、具有较高的MOP受体、NOP受体(ORL-1受体)和(或)KOP受体的亲和力和激动生物活性，对于MOP受体和KOP受体具有双功能作用的高选择性，或者对MOP受体和NOP受体(ORL-1受体)具有双功能作用的高选择性，部分化合物具有较高的G蛋白偏向性，因此具有独特的药 理作用机制。可开发成一类新型的阿片受体类药物，用于治疗或预防急性和慢性疼痛、焦虑、抑郁、酒精成瘾、物质滥用/依赖性。
在本申请的实施方案中，本申请提供了如式(I)所示的化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、氘代化物、代谢产物或者前药；
Figure PCTCN2022105776-appb-000001
其中，
n是0或1；
m是0或1；
p是0、1或2；
R 1和R 2各自独立地选自：氢、卤素、C 1-3的烷基和C 1-3的烷氧基；并规定；R 1和R 2不同时为氢；
R 3选自未取代的芳基、取代的芳基、未取代的杂芳基、取代的杂芳基、未取代的C 3-8环烷基、取代的C 3-8环烷基、未取代的C 4-6杂环烷基和取代的C 4-6杂环烷基；
R 4选自氢、-C 1-3烷基-未取代的杂环烷基、-C 1-3烷基-取代杂环烷基、-C 1-3烷基-取代螺杂环烷基、-C 1-3烷基-C(O)NR 5R 6、-C 1-3烷基-NR 7R 8、-C 1-4烷基未取代的-杂芳基和-C 1-4烷基-取代杂芳基；这里，R 5和R 6可独立地为氢或C 1-3烷基，或R 5和R 6共同组成未取代的C 4-6的杂环烷基，或R 5和R 6共同组成C 4-6的取代杂环烷基；R 7和R 8可独立地为氢或C 1-3烷基，或R 7和R 8共同组成未取代的C 4-6的杂环烷基，或R 7和R 8共同组成C 4-6的取代杂环烷基；并规定R 4为氢时，m为0而n为1。
另一方面，本申请提供了包含上述哌啶衍生物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、氘代化物、代谢产物或者前药和药学上可接受的载体。
第三方面，本申请提供了上述哌啶衍生物或其药物组合物作为MOP受体和NOP受体(ORL-1受体)激动剂的生物活性。
第四方面，本申请提供了上述哌啶衍生物的制备方法，所述的制备方法包括如下步骤：
(1)式(I-1)化合物与式(I-2)化合物进行偶联反应，得到式(I-3)化合物；
Figure PCTCN2022105776-appb-000002
(2)式(I-3)化合物经脱保护基反应，得到式(I-4)，然后再与式(I-5)化合物进行偶联反应，得到式(I)化合物；
Figure PCTCN2022105776-appb-000003
或者，
(1’)式(I-6)化合物与式(I-5)化合物进行偶联反应，得到式(I-7)化合物；
Figure PCTCN2022105776-appb-000004
(2)式(I-7)化合物与式(I-2)化合物进行偶联反应，得到式(I)化合物；
Figure PCTCN2022105776-appb-000005
在上述的制备方法中，X 1和X 2分别代表离去基团例如溴，或式(I-5)化合物为醛、或酮、或硼酸；Pr 1代表氨基保护基例如叔丁基氧羰基、苄氧羰酰基等。
附图说明
附图用来提供对本申请技术方案的理解，并且构成说明书的一部分，与本申请的实施例一起用于解释本申请的技术方案，并不构成对本申请技术方案的限制。
图1A为本申请化合物EX3镇痛时间效应曲线图；实验结果以均值±标准误表示，与空白对照组相比， ###p＜0.001，与模型组相比， *p＜0.05， ***p＜0.001，组间差异采用单因素方差分析Dunnett’s进行比较，NS，无意义；
图1B为本申请化合物EX3镇痛剂量效应图；实验结果以均值±标准误表示，与空白对照组相比， ###p＜0.001，与模型组相比， *p＜0.05， ***p＜0.001， 组间差异采用单因素方差分析Dunnett’s进行比较，NS，无意义；
图2为本申请化合物EX3弗莱毛和足承重实验结果；机械痛阈值(VonFrey)随时间变化曲线(A)及相对镇痛率(C)；足承重差值(Weight Bearing)随时间变化曲线(B)及相对镇痛率(D)；实验结果以均值±标准误表示，与对照组(G1)相比， *p＜0.05为差异显著， &&，$$，##，**p＜0.01为差异极显著。
详述
在一些实施方案中，本申请提供了一种如式(I)所示的化合物，及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、氘代化物、代谢产物或者前药，
Figure PCTCN2022105776-appb-000006
其中，
n是0或1；
m是0或1；
p是0、1或2；
R 1和R 2各自独立地选自：氢、卤素、C 1-3的烷基和C 1-3的烷氧基；并规定；R 1和R 2不同时为氢；
R 3选自未取代的芳基、取代的芳基、未取代的杂芳基、取代的杂芳基、未取代的C 3-8环烷基、取代的C 3-8环烷基、未取代的C 4-6杂环烷基和取代的C 4-6杂环烷基；这里，所述取代的芳基、取代的杂芳基、取代的C 3-8环烷基或取代的C 4-6杂环烷基被1-3个独立地选自下列基团的取代基所取代：卤素、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷氧基、芳基和杂芳基；
R 4选自氢、-C 1-3烷基-未取代杂环烷基、-C 1-3烷基-取代杂环烷基、-C 1-3烷基-取代螺杂环烷基、-C 1-3烷基-C(O)NR 5R 6、-C 1-3烷基-NR 7R 8、-C 1-4烷基-未取代杂芳基和-C 1-4烷基-取代杂芳基；这里，R 5和R 6可独立地为氢、或C 1-3烷基，或R 5和R 6共同组成C 4-6的未取代的杂环烷基，或R 5和R 6共同组成C 4-6的取代杂环烷基；R 7和R 8可独立地为氢、或C 1-3烷基，或R 7和R 8共同组成C 4-6的未取代的杂环烷基，或R 7和R 8共同组成C 4-6的取代杂环烷基；并规定R 4为氢时，m为0而n为1。
在某些实施方案中，式(I)中n为0；
m为0；
p是0、1或2。
在一些实施方案中，式(I)中n为1；
m为0；
p是0、1或2。
在一些实施方案中，式(I)中n为0；
m为1；
p是0、1或2。
在一些实施方案中，式(I)中R 1和R 2各独立地选自：氢、卤素、C 1-3的烷基；并规定，R 1和R 2不同时为氢。
在一些实施方案中，式(I)中R 1和R 2各独立地选自：氢、氯、氟、C 1-3的烷基；并规定，R 1和R 2不同时为氢。
在一些实施方案中，式(I)中R 1和R 2各独立地选自：氢、氯、氟、甲基；并规定，R 1和R 2不同时为氢；可选地，R 1和R 2都是氯，或者，R 1为氯而R 2为氟，或者，R 1为氟而R 2为氯，或者，R 1和R 2都是氟，或者，R 1为氟、甲基或氯而R 2为氢，或者，R 1为氢而R 2为氯或氟。
在一些实施方案中，式(I)中所述R 3选自未取代的芳基、取代的芳基、未取代的杂芳基和取代的杂芳基，这里，所述的未取代的芳基为苯基或萘基； 所述为未取代的杂芳基为呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、或四唑基；所述取代的芳基为被1-3个独立地选自下列基团所取代的苯基或萘基：卤素、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷氧基、芳基和杂芳基；所述取代的杂芳基为被1-2个独立地选自下列基团所取代的呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、或四唑基：卤素、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷氧基、芳基和杂芳基。
在一些实施方案中，式(I)中R 3为苯基，或者被1-3个独立地选自下列基团取代的苯基：卤素、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基和卤代C 1-4烷氧基；或者被1-3个独立地选自下列基团取代的苯基：氟、氯、溴、碘、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基和卤代C 1-4烷氧基。
在一些实施方案中，式(I)中R 3为苯基、3，4-二氯苯基、3，4-二氟苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氟-4-氯苯基、4-三氟甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2，4-二氯苯基、2，6-二氯苯基、2，4-二氟苯基、2-氯-4-甲基苯基、2-甲基-4-氟苯基、2-甲基-4-氯苯基、2-甲氧基-4-氯苯基、2，4-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基、4-叔丁基苯基、2-氯苯基、2-甲基苯基、2-氟苯基、2-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-氟苯基或4-甲氧基苯基。
在一些实施方案中，式(I)中R 3为呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、或四唑基，任选地，被1-2个独立地选自下列基团所取代：氟、氯、溴、碘、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基和卤代C 1-4烷氧基；优选地，R 3为5-三氟甲基吡啶-2-基、或5-氯噻吩-2-基。
在一些实施方案中，式(I)中R 3为未取代的C 3-8环烷基、或取代的C 3-8环烷基，这里，所述未取代的C 3-8环烷基、取代的C 3-8环烷基中的C 3-8环烷基为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、或环辛基；所述取代的C 3-8环烷基为1-3个独立地选自下列基团取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、或环辛基：氟、氯、溴、碘、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷氧基和苯基；优选地，所述取代的C 3-8环烷基为4-叔丁 基环己基、4-异丙基环己基、4-乙基环己基、4-甲基环己基、4-三氟甲基环己基、2，3-二氢-1H-茚-2-基、或2-氯环己基。
在一些实施方案中，式(I)中R 3为环丙基、环戊基、环己基、环庚基、4-叔丁基环己基、4-异丙基环己基、4-乙基环己基、4-甲基环己基、4-三氟甲基环己基、2，3-二氢-1H-茚-2-基、或2-氯环己基。
在一些实施方案中，式(I)中R 3为未取代的C 4-6杂环烷基或取代的C 4-6杂环烷基，这里，所述未取代的C 4-6杂环烷基或取代的C 4-6杂环烷基中C 4-6杂环烷基为四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢噻吩基、哌啶基、吗啉基、或哌嗪基；所述取代的C 4-6杂环烷基为被1-3个独立地选自下列基团取代的四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢噻吩基、哌啶基、吗啉基、或哌嗪基：氟、氯、溴、碘、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷氧基和苯基；优选地，所述取代的C 4-6杂环烷基为N-异丙基哌啶-4-基。
在一些实施方案中，式(I)中R 4选自：氢，-C 1-3烷基-未取代的且选自氧杂和硫杂中至少一种的杂环烷基，-C 1-3烷基-取代的且选自氧杂和硫杂中至少一种的杂环烷基，-C 1-3烷基-取代螺杂环烷基，-C 1-3烷基-C(O)NR 5R 6，-C 1-3烷基-NR 7R 8，-C 1-4烷基-未取代的且选自氮杂、氧杂和硫杂中至少一种的杂芳基，和-C 1-4烷基-取代的且选自氮杂、氧杂和硫杂中至少一种的杂芳基；这里，R 5和R 6可独立地为氢、或C 1-3烷基，或R 5和R 6及其连接N共同组成C 4-6的未取代的氮杂环烷基，或R 5和R 6及其连接N共同组成C 4-6的取代的氮杂环烷基；R 7和R 8可独立地为氢、或C 1-3烷基，或R 7和R 8及其连接N共同组成C 4-6的未取代的氮杂环烷基，或R 7和R 8及其连接N共同组成C 4-6的取代的氮杂环烷基；并规定R 4为氢时，m为0而n为1；所述取代的是指被下列一个或多个基团所取代：C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷酰基、C1-C4烷酰氧基、羟基、硝基、卤素、氧代和氰基。
在一些实施方案中，式(I)中R 4选自氢，m为0而n为1。
在一些实施方案中，式(I)中R 4选自：-C 1-3烷基-未取代的且选自氧杂和硫杂中至少一种的C 2-6杂环烷基，-C 1-3烷基-取代的且选自氧杂和硫杂中至 少一种的C 2-6杂环烷基，-C 1-3烷基-取代螺杂环烷基，-C 1-3烷基-C(O)NR 5R 6，-C 1-3烷基-NR 7R 8，-C 1-4烷基-未取代的且选自氮杂、氧杂和硫杂中至少一种的C 3-6杂芳基，和-C 1-4烷基-取代的且选自氮杂、氧杂和硫杂中至少一种的C 3-6杂芳基；这里，R 5和R 6可独立地为氢、或C 1-3烷基，或R 5和R 6及其连接N共同组成C 4-6的未取代的氮杂环烷基，或R 5和R 6及其连接N共同组成C 4-6的取代的氮杂环烷基；R 7和R 8可独立地为氢、或C 1-3烷基，或R 7和R 8及其连接N共同组成C 4-6的未取代的氮杂环烷基，或R 7和R 8及其连接N共同组成C 4-6的取代的氮杂环烷基；所述取代的是指被下列一个或多个基团所取代：C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷酰基、C1-C4烷酰氧基、羟基、硝基、卤素、氧代和氰基。
在一些实施方案中，式(I)中R 4为氢、2-(吗啉基)乙基、2-(1，1-二氧代硫代吗啉)乙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基、2-(3-氧代哌嗪-1-基)乙基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、2-(哌啶-1-基)乙基、2-(N，N’-二甲氨基)乙基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、N，N’-二甲基乙酰胺基、噁丙环-2-基甲基、或2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)乙基；并规定R 4为氢时，m为0而n为1。
在一些实施方案中，式(I)中R 4为-C 1-3烷基-取代螺杂环烷基，所述的取代螺杂环烷基可以是0或1个氧杂的氮杂螺[3.3]庚烷、氮杂螺[3.5]壬烷、氮杂螺[3.4]辛烷、氮杂螺[5.5]十一烷、或氮杂螺[4.5]癸烷。
进一步地，所述式(I)所述化合物为如下所示化合物，及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、氘代化物、代谢产物或者前药：
Figure PCTCN2022105776-appb-000007
Figure PCTCN2022105776-appb-000008
Figure PCTCN2022105776-appb-000009
Figure PCTCN2022105776-appb-000010
Figure PCTCN2022105776-appb-000011
Figure PCTCN2022105776-appb-000012
Figure PCTCN2022105776-appb-000013
Figure PCTCN2022105776-appb-000014
Figure PCTCN2022105776-appb-000015
在一些实施方案中，本申请还公开一种药物组合物，所述的组合物包括：有效剂量的本申请所述通式(I)所示的哌啶衍生物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、氘代化物、代谢产物或者前药，或进一步包括一种或多种其他治疗剂以及药学上可接受的载体或赋形剂。
这种或这些药学上可接受的赋形剂可以例如选自载体(例如固体、液体或半固体载体)、辅助剂、稀释剂(例如、固体稀释剂如填料或填充剂；和液体稀释剂如溶剂和共溶剂)、造粒剂、粘合剂、助流剂、包衣剂、控释剂(例如迟滞或延迟释放的聚合物或蜡)、粘合剂、崩解剂、缓冲剂、润滑剂、防腐剂、抗真菌剂和抗细菌剂、抗氧化剂、缓冲剂、张力调节剂、增稠剂、增味剂、甜味剂、颜料、增塑剂、掩味剂、稳定剂或药物组合物中常规使用的任何其他赋形剂。
如本文所用的术语“药学上可接受的”指这些化合物、材料、组合物和/或剂型，其中它们在健全医学判断力范围内适用于接触受试者(例如人类受试者)的组织而没有过多毒性、刺激性、变态反应或其他问题或并发症，与合理益处/风险比相称。每种赋形剂还必须在兼容于配制品的其他成分意义方面是“可接受的”。
可以根据已知技术配制含有具有化学式(I)的化合物的药物组合物，见例如，Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton(伊斯顿)，PA，USA。
药物组合物可以处于适于口服、肠胃外、局部、鼻内、支气管内、舌下、眼科、耳部、直肠、阴道内或经皮施用的任何形式。
适于口服施用的药物剂型包括片剂(包衣或非包衣)、胶囊剂(硬壳或软壳)、囊片(caplet)、丸剂、锭剂(lozenge)、糖浆剂、溶液、粉剂、颗粒剂、酏剂和混悬剂、舌下片剂或贴剂如颊贴剂。
在一些实施方案中，所述药物组合物进一步包括一种或多种其他治疗剂。
在一些实施方案中，本申请提供了本申请所述通式(I)所示的哌啶衍生物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、氘代化物、代谢产物或者前药，用于药物使用。
在本申请的一些实施方案中，本申请提供了本申请所述通式(I)所示的哌啶衍生物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、氘代化物、代谢产物或者前药，用于调整μ阿片肽受体(MOPR)和κ阿片肽受体(KOPR)或μ阿片肽受体(MOPR)和痛敏肽/孤啡肽受体(NOPR或ORL-1受体)。
在本申请的一些实施方案中，本申请提供了本申请所述通式(I)所示的哌啶衍生物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、氘代化物、代谢产物或者前药，用于治疗疼痛、焦虑、抑郁、酒精成瘾、物质滥用/依赖性。
在一些实施方案中，本申请还提供了通式(I)所示的哌啶衍生物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、氘代化物、代谢产物或者前药或者本申请的组合物用于治疗疼痛、焦虑、抑郁、酒精成瘾、物质滥用/依赖性的方法。疼痛可以选自：急性疼痛、慢性疼痛、骨痛、关节痛、术后疼痛、肌肉疼痛、牙痛、头痛、炎性疼痛、神经性疼痛和克罗恩病相关腹痛。
在本申请的一些实施方案中，本申请提供了本申请所述通式(I)所示的哌啶衍生物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、氘代化物、代谢产物或者前药，或其药物组合物在制备治疗疼痛、焦虑、抑郁、酒精成瘾、物质滥用/依赖性的药物中的用途。
在一些实施方案中，本申请提供了上述用途，所述疼痛可以选自：急性疼痛、慢性疼痛、骨痛、关节痛、术后疼痛、肌肉疼痛、牙痛、头痛、炎性疼痛、神经性疼痛和克罗恩病相关腹痛。
在一些实施方案中，本申请提供一种用于治疗患者的μ阿片肽受体(MOPR)和κ阿片肽受体(KOPR)共同介导的或者μ阿片肽受体(MOPR) 和痛敏肽/孤啡肽受体(NOPR或ORL-1受体)共同介导的失调的方法，所述方法包括对有需要的患者施用本申请所述通式(I)所示的哌啶衍生物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、氘代化物、代谢产物或者前药，或其药物组合物。
在一些实施方案中，本申请提供了一种用于治疗或预防患者的疼痛、焦虑、抑郁、酒精成瘾、物质滥用/依赖性的方法，所述方法包括对有需要的患者施用本申请所述的通式(I)所示的哌啶衍生物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、氘代化物、代谢产物或者前药，或者所述的药物组合物。所述疼痛可以选自：急性疼痛、慢性疼痛、骨痛、关节痛、术后疼痛、肌肉疼痛、牙痛、头痛、炎性疼痛、神经性疼痛和克罗恩病相关腹痛。
在一些实施方案中，本申请提供了一种用于调整μ阿片肽受体(MOPR)和κ阿片肽受体(KOPR)或μ阿片肽受体(MOPR)和痛敏肽/孤啡肽受体(NOPR或ORL-1受体)的方法，所述方法包括施用本申请所述的通式(I)所示的哌啶衍生物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、氘代化物、代谢产物或者前药，或者所述的药物组合物。
在一些实施方案中，本申请提供了一种用于调整μ阿片肽受体(MOPR)和κ阿片肽受体(KOPR)或μ阿片肽受体(MOPR)和痛敏肽/孤啡肽受体(NOPR或ORL-1受体)，从而治疗或预防患者的疼痛、焦虑、抑郁、酒精成瘾、物质滥用/依赖性的方法，所述方法包括对有需要的患者施用本申请所述的通式(I)所示的哌啶衍生物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、氘代化物、代谢产物或者前药，或者所述的药物组合物。所述疼痛可以选自：急性疼痛、慢性疼痛、骨痛、关节痛、术后疼痛、肌肉疼痛、牙痛、头痛、炎性疼痛、神经性疼痛和克罗恩病相关腹痛。
在一些实施方案中，本申请提供了上述哌啶衍生物或其其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、氘代化物、代谢产物或者前药的制备方法，所述的制备方法包括如下步骤：
(1)式(I-1)化合物与式(I-2)化合物进行偶联反应，得到式(I-3)化合物；
Figure PCTCN2022105776-appb-000016
(2)式(I-3)化合物经脱保护基反应，得到式(I-4)，然后再与式(I-5)化合物进行偶联反应，得到式(I)化合物；
Figure PCTCN2022105776-appb-000017
或者，
(1’)式(I-6)化合物与式(I-5)化合物进行偶联反应，得到式(I-7)化合物；
Figure PCTCN2022105776-appb-000018
(2)式(I-7)化合物与式(I-2)化合物进行偶联反应，得到式(I)化合物；
Figure PCTCN2022105776-appb-000019
在上述的制备方法中，式(I-2)和(I-5)中X 1和X 2分别代表离去基团例如溴、氯、或磺酸酯基等，或者式(I-5)化合物为醛、或酮、或硼酸；式(I-1)和(I-3)中Pr 1代表氨基保护基例如叔丁基氧羰基、苄氧羰酰基CBz或芴甲氧羰酰基Fmoc等；式(I-1)至(I-7)以及式(I)中其他基团的定义如上文。
有益效果
本申请化合物具有良好的阿片受体激动活性，适于药用，具有临床应用价值。并且本申请化合物合成步骤简单，因此具备良好的经济利用价值。
术语定义和说明
除非另有说明，本申请说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当属于本申请说明书记载的范围内。
本申请所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素均包括它们的同位素，及本申请所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括 12C、 13C和 14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又称为重氢)、氚(T，又称为超重氢)，氧的同位素包括 16O、 17O和 18O，硫的同位素包括 32S、 33S、 34S和 36S，氮的同位素包括 14N和 15N，氟的同位素 19F，氯的同位素包括 35Cl和 37Cl，溴的同位素包括 79Br和 81Br。
“烷基”是指直链和支链的一价饱和烃基，主链包括1至10个碳原子， 烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基等；所述的烷基可以进一步被任意取代基取代。
“环烷基”是指一价饱和的碳环烃基，单环，通常有3至10个碳原子，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基等。所述的环烷基可以任选进一步被任意取代基所取代。
“杂环烷”是指饱和的至少含1个杂原子的环烃基，单环，杂原子为N、O、S、P及其氧化形态，非限制性实施例包括氮杂环丙基、氧杂环丙基、硫杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、、吡咯烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基等。所述的杂环烷可以任选进一步被任意取代基所取代。
“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基环包括如上所述的芳基环稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环。芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元(例如5、6、7、8、9或10元)，更优选为5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基等。所述杂芳基环包括如上述的杂芳基稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环
“药学上可接受的盐”指的是保持游离酸或游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或有机碱，或所述的游离酸通过与无毒的无机酸或有机酸反应获得的那些盐。
“载体”指的是不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的载体或稀释剂。
“赋形剂”指的是加入到药物组合物中以进一步依赖于化合物给药的惰性物质。赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖和不同类型的淀粉、纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。
“前药”是指可以在生理条件下或通过溶剂解转化为具有生物活性的本申请化合物的化合物。本申请的前药通过修饰在该化合物中的酚基团来制备，该修饰可以按常规的操作或在体内被除去，而得到母体化合物。当本申请的前体药物被施予哺乳动物个体时，前体药物被割裂而分别形成游离的羟基。前药的例子包括，但不限于本申请化合物的酚羟基和磷酸成钠盐衍生物。
“有效剂量”指引起组织、系统或受试者生理或医学翻译的化合物的量，此量是所寻求的，包括在受治疗者身上施用时足以预防受治疗的疾患或病症的一种或几种症状发生或使其减轻至某种程度的化合物的量。
“溶剂化物”指本申请化合物或其盐，它们还包括以分子间非共价力结合的化学计量或非化学计量的溶剂。当溶剂为水时，则为水合物。
“任选”或“任选地”是指随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。如：“任选被F取代的烷基”指烷基可以但不必须被F取代，说明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。
本申请的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本申请而了解。本申请的目的和其他优点可通过在说明书、权利要求书以及附图中所特别指出的结构来实现和获得。
具体实施方式
为使本申请的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下文中将对本申请的实施例进行详细说明。需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互任意组合。
下文将结合具体实施例对本申请的通式化合物及其制备方法和应用做更进一步的详细说明。下列实施例仅为示例性地说明和解释本申请，而不应被解释为对本申请保护范围的限制。凡基于本申请上述内容所实现的技术均涵盖在本申请旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。本申请采用下述缩略词：equiv.代表当量比；sat.代表饱和；M代表mol/L；r.t代表室温；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；DCM代表二氯甲烷；DCE代表1，2-二氯乙烷；DMSO代表二甲亚砜；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；EA代表乙酸乙酯；PE代表石油醚；THF代表四氢呋喃；TEA代表三乙胺；TFA代表三氟乙酸；AcOH代表乙酸；CDI代表羰基二咪唑；Boc代表叔丁氧羰基(一种胺的保护基团)；NaBH(OAc) 3代表三乙酰氧基硼氢化钠；Boc 2O代表二叔丁基二碳酸酯；AIBN代表偶氮二异丁腈；HMPA代表六甲基磷酰三胺；MsCl代表甲基磺酰氯；NBS代表N-溴代丁二酰亚胺；TMS代表三甲基硅烷。
化合物依据本领域常规命名规则或者使用
Figure PCTCN2022105776-appb-000020
软件(PerkinElmer)命名，市售试剂采用供应商目录名称。
1H NMR数据采用Bruker Ultrashield 400核磁仪在400MHz收集并记录，采用CDCl 3，CD 3OD，D 2O或DMSO-d 6作为溶剂，TMS(δ＝0)为内标来报告化学位移δ值(ppm)。质谱采用岛津LCMS-2020型液质联用系统采集并记录，使用岛津shim-pack VP-ODS(150L*2.0，4.6μM)色谱柱检测，流动相A为0.1％三氟乙酸的水溶液，流动相B为乙腈。高效液相色谱(HPLC)由Agilent Technologies 1260 Infinity液相仪测定，使用YMC Triart C18 EXRS(4.6*150mm，3μm)色谱柱检测。梯度洗脱条件：以1.0mL/min流速，30-10％溶剂A1和70-90％溶剂B1，然后90％B1和10％A1保持0.5min，百分数为某一溶剂占总溶剂体积的体积百分数。其中溶剂A1：0.1％氨水的水溶液；溶剂B1：乙腈。百分数为溶质占溶液的体积百分数；进样量：由反应液浓度决定，一般的0.2mg/mL浓度样品，进样2μL；检测波长：254/220nm；色谱柱温度：30℃。
实施例1：5，6-二氯-1-(1-(3，4-二氯苄基)哌啶-4-基)-3-(2-吗啉代乙基)-1，3-二氢 -2H-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物EX1)的合成
Figure PCTCN2022105776-appb-000021
中间体1c的合成：取4，5-二氯-2-氟硝基苯(1a)(10.00g，47.62mmol)，N-Boc-4-氨基哌啶(9.54g，47.62mmol)和溶剂DMF(120mL)于洁净干燥的单口烧瓶(250mL)中，并向其中加入无水K 2CO 3(9.87g，71.43mmol)，升温至60℃搅拌反应2小时，通过TLC板检测到原料基本反应完全。反应结束后，将反应体系冷却至室温，在搅拌条件下，将反应液缓慢倒入冰水混合物中(500mL)，有大量黄色固体物析出，过滤，并用少量的水洗涤滤饼，干燥，得黄色固体产物17.58g，收率94.59％。 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.30(s，1H)，8.01(d，J＝7.4Hz，1H)，6.98(s，1H)，4.03(d，J＝13.3Hz，2H)，3.68-3.53(m，1H)，3.06(t，J＝12.3Hz，2H)，2.05(d，J＝13.0Hz，2H)，1.59-1.48 (m，2H)，1.48(s，9H).
中间体1d的合成：取叔丁基4-((4，5-二氯-2-硝基苯基)氨基)哌啶-1-羧酸酯(1c)(17.50g，44.84mmol)于单口烧瓶(1L)中，向反应瓶中加入无水乙醇(450mL)，室温搅拌下，向反应体系中加入铁粉(15.03g，269.05mmol)和饱和NH 4Cl水溶液(45mL)，加热升温至80℃，继续搅拌反应1.5小时，通过TLC板检测到原料基本反应完全，经硅藻土过滤，并用少量的无水乙醇洗涤滤饼，滤液采用旋转蒸发仪减压蒸除溶剂得白色固体物，将固体物溶于乙酸乙酯(350mL)中，经水和饱和NaCl水溶液洗涤后分出有机相，经无水Na 2SO 4干燥后过滤，滤液经旋转蒸发仪减压蒸除溶剂得灰白色固体粗产品，向该粗产品中加入石油醚(200mL)，分散，打浆，过滤，干燥得橙色固体产品14.23g，收率88.08％。 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ6.78(s，1H)，6.66(s，1H)，4.04(s，2H)，3.52-3.16(m，4H)，2.95(t，J＝12.5Hz，2H)，2.08-1.96(m，2H)，1.47(d，J＝1.5Hz，9H)，1.43-1.30(m，2H).
中间体1e的合成：取叔丁基4-((2-氨基-4，5-二氯苯基)氨基)哌啶-1-羧酸酯(1d)(14.20g，39.41mmol)和无水四氢呋喃(300mL)于洁净干燥的三口烧瓶(500mL)中，氩气置换保护，冰水浴冷却至0℃，滴加N，N′-羰基二咪唑(8.31g，51.24mmol)的二氯甲烷溶液(50mL)，滴加完毕后移去冰水浴，室温下继续搅拌1小时，加热升温至35℃，搅拌反应18小时，通过TLC板检测到原料基本反应完全。在搅拌条件下向反应体系中缓慢加入饱和NaHCO 3水溶液(150mL)，乙酸乙酯萃取(250mL×3)，有机相经无水Na 2SO 4干燥后过滤，滤液经旋转蒸发仪减压蒸除溶剂得灰白色固体粗产品，向该粗产品中加入石油醚(250mL)和乙酸乙酯(2.5mL)，分散，打浆，过滤，干燥得灰白色固体产品14.50g，收率95.22％。 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ10.66(s，1H)，7.23(s，1H)，7.20(s，1H)，4.50-4.22(m，3H)，2.97-2.77(m，2H)，2.35-2.17(m，2H)，1.88-1.76(m，2H)，1.53(s，9H).
中间体1g的合成：取叔丁基4-(4，5-二氯-2-羰基-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸酯(1e)(5.00g，12.94mmol)于干燥的三口圆底烧瓶(250mL)中，并加入无水四氢呋喃(130mL)，氩气置换保护，冰水浴冷却至0℃，向反应混合物中分批加入NaH(2.59g，64.72mmol，60％in  mineral oil)，加完后继续搅拌反应30分钟，向反应混合物中缓慢加入4-(2-溴乙基)吗啡啉氢溴酸盐(4.81g，17.47mmol)，加完后继续搅拌反应1小时，移去冰水浴，缓慢加热升温至35℃，搅拌反应18小时，通过TLC板检测到原料基本反应完全。在冰水浴冷却和搅拌条件下向反应体系中滴加冰水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(150mL×3)，有机相经无水Na 2SO 4干燥后过滤，滤液经旋转蒸发仪减压蒸除溶剂得灰白色固体粗产品，向该粗产品中加入石油醚(150mL)，分散，搅拌，过滤，干燥得白色固体产品5.85g，收率90.49％。 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.17(s，1H)，7.14(s，1H)，4.47-4.19(m，3H)，3.95(t，J＝6.6Hz，2H)，3.74-3.60(m，4H)，2.85(t，J＝12.5Hz，2H)，2.65(t，J＝6.6Hz，2H)，2.59-2.44(m，4H)，2.24(qd，J＝12.8，4.5Hz，2H)，1.80(d，J＝12.1Hz，2H)，1.51(s，9H).
取叔丁基4-(5，6-二氯-3-(2-吗啉代乙基)-2-羰基-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸酯(1f)(5.85g，11.71mmol)于干燥的单口烧瓶(100mL)中，并向其中加入无水二氯甲烷(60mL)，冰水浴冷却下，滴加三氟醋酸(15mL)，滴加完毕后，移去冰水浴，室温下继续搅拌反应3小时，通过TLC板检测到原料基本反应完全。经旋转蒸发仪减压蒸除溶剂得浅褐色油粗产品，向该粗产品中加入乙醚(150mL)，分散，搅拌，过滤，干燥得白色固体产品6.01g，收率99.95％。该白色固体无需进一步纯化，直接用于下一步实验。
化合物EX1的合成：取5，6-二氯-1-(2-吗啉代乙基)-3-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮三氟乙酸盐(1g)(100mg，195μM)和无水1，2-二氯乙烷(2mL)于干燥的Schlenk管中，加入干燥的三乙胺(19.7mg，195μmol，27μL)，搅拌5分钟，向反应管中加入3，4-二氯苯甲醛(51mg，292μmol)，乙酸(14mg，234μmol，14μL)，NaBH(OAc) 3(1.17mmol，248mg)和
Figure PCTCN2022105776-appb-000022
分子筛(100mg)。氩气保护，室温下搅拌反应24小时。通过TLC板检测到原料基本反应完全，向反应瓶中加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，并采用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，经旋转蒸发仪减压蒸除溶剂得粗产品，经硅胶层析柱分离纯化(流动相为二氯甲烷和甲醇，比例为150∶1～70∶1)得白色固体产品55 mg，收率50.6％。LC-MS(ESI)m/z：557.10(M+H) +； 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.48(s，1H)，7.41(d，J＝8.2Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.12(s，1H)，4.34-4.22(m，1H)，3.94(t，J＝6.6Hz，2H)，3.67(t，J＝4.6Hz，4H)，3.51(s，2H)，3.01(d，J＝11.2Hz，2H)，2.64(t，J＝6.6Hz，2H)，2.52(t，J＝4.6Hz，4H)，2.39(q，J＝11.1Hz，2H)，2.17(t，J＝11.7Hz，2H)，1.78(d，J＝11.7Hz，2H).
实施例2：5，6-二氯-1-(1-(3，4-二氟苄基)哌啶-4-基)-3-(2-吗啉代乙基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物EX2)的合成
Figure PCTCN2022105776-appb-000023
由中间体1g和3，4-二氟苯甲醛为原料，参照实施例1的合成方法合成。LC-MS(ESI)m/z：525.20(M+H) +； 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.30(s，1H)，7.26-7.18(m，1H)，7.16-7.10(m，2H)，7.10-7.03(m，1H)，4.36-4.23(m，1H)，3.94(t，J＝6.6Hz，2H)，3.67(t，J＝4.6Hz，4H)，3.51(s，2H)，3.01(d，J＝11.3Hz，2H)，2.64(t，J＝6.6Hz，2H)，2.52(t，J＝4.6Hz，4H)，2.38(q，J＝11.0，10.5Hz，2H)，2.16(t，J＝11.5Hz，2H)，1.78(d，J＝11.7Hz，2H).
实施例3：5，6-二氯-1-(1-(2-氯-4-氟苄基)哌啶-4-基)-3-(2-吗啉代乙基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物EX3)的合成
Figure PCTCN2022105776-appb-000024
由中间体1g和2-氯-4-氟苯甲醛为原料，参照实施例1的合成方法合成。LC-MS(ESI)m/z：541.10(M+H) +； 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.52(t，J＝7.3Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.15-7.09(m，2H)，7.04-6.98(m，1H)，4.37-4.23(m，1H)，3.95(t，J＝6.6Hz，2H)，3.73-3.57(m，6H)，3.05(d，J＝11.0Hz，2H)，2.65(t，J＝6.6Hz，2H)，2.52(t，J＝4.7Hz，4H)，2.47-2.33(m，2H)，2.28(t，J＝11.6Hz，2H)，1.79(d，J＝11.6Hz，2H).
实施例4：5，6-二氯-1-(2-吗啉代乙基)-3-(1-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物EX4)的合成
Figure PCTCN2022105776-appb-000025
由中间体1g和4-三氟甲基苯甲醛为原料，参照实施例1的合成方法合成。LC-MS(ESI)m/z：557.20(M+H) +； 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.60(d，J＝7.9Hz，2H)，7.50(d，J＝7.9Hz，2H)，7.30(s，1H)，7.13(s，1H)，4.36-4.24(m，1H)，3.94(t，J＝6.6Hz，2H)，3.67(t，J＝4.7Hz，4H)，3.62(s，2H)，3.02(d，J＝11.3Hz，2H)，2.64(t，J＝6.6Hz，2H)，2.52(t，J＝4.6Hz，4H)，2.40(q，J＝11.5Hz，2H)，2.19(t，J＝11.5Hz，2H)，1.78(d，J＝11.8Hz，2H).
实施例5：5，6-二氯-1-(2-吗啉代乙基)-3-(1-(4-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物EX5)的合成
Figure PCTCN2022105776-appb-000026
由中间体1g和4-三氟甲氧基苯甲醛为原料，参照实施例1的合成方法合成。LC-MS(ESI)m/z：573.20； 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.40(d，J＝8.1Hz，2H)，7.31(s，1H)，7.19(d，J＝8.1Hz，2H)，7.12(s，1H)，4.36-4.23(m，1H)，3.94(t，J＝6.6Hz，2H)，3.67(t，J＝4.6Hz，4H)，3.56(s，2H)，3.03(d，J＝11.2Hz，2H)，2.64(t，J＝6.6Hz，2H)，2.52(t，J＝4.6Hz，4H)，2.38(q，J＝10.3Hz，2H)，2.17(t，J＝11.3Hz，2H)，1.78(d，J＝10.6Hz，2H).
实施例6：5，6-二氯-1-(1-(2，4-二氯苄基)哌啶-4-基)-3-(2-吗啉代乙基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物EX6)的合成
Figure PCTCN2022105776-appb-000027
由中间体1g和2，4-二氯苯甲醛为原料，参照实施例1的合成方法合成。LC-MS(ESI)m/z：557.10(M+H) +； 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.50(d，J＝8.3Hz，1H)，7.39(d，J＝2.1Hz，1H)，7.31-7.26(m，2H)，7.12(s，1H)，4.37-4.22(m，1H)，3.95(t，J＝6.6Hz，2H)，3.67(t，J＝4.6Hz，4H)，3.64(s，2H)，3.04(d，J＝10.9Hz，2H)，2.65(t，J＝6.6Hz，2H)，2.52(t，J＝4.6Hz，4H)，2.40(q，J＝11.9Hz，2H)，2.28(t，J＝11.2Hz，2H)，1.78(d，J＝10.9Hz，2H).
实施例7：1-(1-(4-(叔丁基)苄基)哌啶-4-基)-5，6-二氯-3-(2-吗啉代乙基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物EX7)的合成
Figure PCTCN2022105776-appb-000028
由中间体1g和4-叔丁基苯甲醛为原料，参照实施例1的合成方法合成。LC-MS(ESI)m/z：545.30(M+H) +； 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.39-7.32(m，3H)，7.29(d，J＝8.1Hz，2H)，7.11(s，1H)，4.37-4.24(m，1H)，3.94(t，J＝6.6Hz，2H)，3.66(t，J＝4.6Hz，4H)，3.55(s，2H)，3.06(d，J＝11.2Hz，2H)，2.64(t，J＝6.6Hz，2H)，2.52(t，J＝4.6Hz，4H)，2.45-2.28(m，2H)，2.15(t，J＝11.1Hz，2H)，1.76(d，J＝10.9Hz，2H)，1.33(s，9H).
实施例8：1-(1-(4-(叔丁基)环己基)哌啶-4-基)-5，6-二氯-3-(2-吗啉代乙基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物EX8)的合成
Figure PCTCN2022105776-appb-000029
由中间体1g和4-叔丁基环己酮为原料，参照实施例1的合成方法合成。LC-MS(ESI)m/z：537.30(M+H) +； 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.26(s，1H)，7.12(s，1H)，4.31-4.18(m，1H)，3.94(t，J＝6.7Hz，2H)，3.67(t，J＝4.6Hz，4H)，3.26(d，J＝11.4Hz，2H)，2.65(t，J＝6.7Hz，2H)，2.52(t，J＝4.6Hz，4H)，2.40-2.21(m，3H)，2.08-1.89(m，4H)，1.78(d，J＝10.7Hz，2H)，1.51-1.28(m，6H)，1.17-1.05(m，1H)，0.89(s，9H).
实施例9：5，6-二氯-1-(1-环己基哌啶-4-基)-3-(2-吗啉代乙基)-1，3-二氢-2H-苯 并[d]咪唑-2-酮(化合物EX9)的合成
Figure PCTCN2022105776-appb-000030
由中间体1g和环己酮为原料，参照实施例1的合成方法合成。LC-MS(ESI)m/z：481.20(M+H) +； 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.39(s，1H)，7.11(s，1H)，4.38-4.21(m，1H)，3.94(t，J＝6.6Hz，2H)，3.67(t，J＝4.6Hz，4H)，3.06(d，J＝10.9Hz，2H)，2.64(t，J＝6.6Hz，2H)，2.52(t，J＝4.6Hz，4H)，2.48-2.20(m，5H)，1.95-1.73(m，6H)，1.65(d，J＝12.7Hz，1H)，1.34-1.18(m，4H)，1.19-1.03(m，1H).
实施例10：5，6-二氯-1-(1-环庚基哌啶-4-基)-3-(2-吗啉代乙基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物EX10)的合成
Figure PCTCN2022105776-appb-000031
由中间体1g和环庚酮为原料，参照实施例1的合成方法合成。LC-MS(ESI)m/z：495.20(M+H) +； 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.38(s，1H)，7.11(s，1H)，4.35-4.19(m，1H)，3.94(t，J＝6.6Hz，2H)，3.67(t，J＝4.6Hz，4H)，2.94(d，J＝11.0Hz，2H)，2.70-2.58(m，3H)，2.52(t，J＝4.6Hz，4H)，2.44(t，J＝11.3Hz，2H)，2.28(q，J＝11.6，10.5Hz，2H)，1.92-1.82(m，2H)，1.78(d，J＝10.0Hz，2H)，1.75-1.65(m，2H)，1.62-1.37(m，8H).
实施例11：5，6-二氯-1-(1-(环己基甲基)哌啶-4-基)-3-(2-吗啉代乙基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物EX11)的合成
Figure PCTCN2022105776-appb-000032
由中间体1g和环己基甲醛为原料，参照实施例1的合成方法合成。LC-MS(ESI)m/z：495.20(M+H) +； 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.32(s，1H)，7.11(s，1H)，4.35-4.20(m，1H)，3.94(t，J＝6.6Hz，2H)，3.67(t，J＝4.6Hz，4H)，3.02(d，J＝11.3Hz，2H)，2.64(t，J＝6.6Hz，2H)，2.52(t，J＝4.6Hz，4H)，2.34(q，J＝11.6，10.0Hz，2H)，2.17(d，J＝7.0Hz，2H)，2.06(t，J＝11.2Hz，2H)，1.88-1.63(m，7H)，1.49(bs，1H)，1.32-1.11(m，3H)，0.90(q，J＝10.9，10.2Hz，2H).
实施例12：5，6-二氯-1-(1-(4-异丙基环己基)哌啶-4-基)-3-(2-吗啉代乙基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物EX12)的合成
Figure PCTCN2022105776-appb-000033
化合物EX12的合成：取5，6-二氯-1-(2-吗啉代乙基)-3-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮三氟乙酸盐(1g)(100mg，195μM)和无水1，2-二氯乙烷(2mL)于干燥的Schlenk管中，加入干燥的三乙胺(23mg，233μmol，32μL)，搅拌5分钟，向反应管中加入4-异丙基环己酮(55mg，390μmol)， 乙酸(15mg，253μmol，14μL)，NaBH(OAc) 3(165mg，779μmol)。氩气保护，加热至40℃，搅拌反应72小时。通过TLC板检测到原料基本反应完全，向反应瓶中加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，并采用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，经旋转蒸发仪减压蒸除溶剂得粗产品，经硅胶层析柱分离纯化(流动相为二氯甲烷和甲醇，比例为150∶1～70∶1)得白色固体产品86mg，收率84.3％。
实施例12A：5，6-二氯-1-(1-(反式-4-异丙基环己基)哌啶-4-基)-3-(2-吗啉代乙基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物EX12A)的合成
Figure PCTCN2022105776-appb-000034
由化合物EX12经高效液相制备色谱仪分离纯化(Waters高效液相制备色谱仪，色谱柱：YMC-Triart-C18 EXRS 20mm×100mm×5μm；流动相：A＝水+0.1体积％氨水(25％)，B＝乙腈；梯度70％-90％B，10分钟)实施例12的化合物EX12，得到反式产品，白色固体15mg，收率14.71％。LC-MS(ESI)m/z：523.20(M+H) +； 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.36(s，1H)，7.11(s，1H)，4.33-4.20(m，1H)，3.94(t，J＝6.7Hz，2H)，3.67(d，J＝4.7Hz，4H)，3.15(d，J＝11.1Hz，2H)，2.64(t，J＝6.7Hz，2H)，2.52(d，J＝4.6Hz，4H)，2.38-2.17(m，5H)，1.85-1.68(m，6H)，1.65-1.59(m，2H)，1.57-1.49(m，2H)，1.44-1.33(m，2H)，1.19-1.09(m，1H)，0.91(s，3H)，0.89(s，3H).
实施例12B：5，6-二氯-1-(1-(顺式-4-异丙基环己基)哌啶-4-基)-3-(2-吗啉代乙基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物EX12B)的合成
Figure PCTCN2022105776-appb-000035
由化合物EX12经高效液相制备色谱仪分离纯化(Waters高效液相制备色谱仪，色谱柱：YMC-Triart-C18 EXRS 20mm×100mm×5μm；流动相：A＝水+0.1体积％氨水(25％)，B＝乙腈；梯度70％-90％B，10分钟)实施例12的化合物EX12，得到顺式产品，白色固体44mg，收率43.14％。LC-MS(ESI)m/z：523.20(M+H) +； 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.36(s，1H)，7.11(s，1H)，4.32-4.21(m，1H)，3.94(t，J＝6.7Hz，2H)，3.67(d，J＝4.7Hz，4H)，3.15(d，J＝11.1Hz，2H)，2.64(t，J＝6.7Hz，2H)，2.52(d，J＝4.7Hz，4H)，2.36-2.17(m，5H)，1.86-1.67(m，6H)，1.65-1.52(m，4H)，1.43-1.33(m，2H)，1.18-1.08(m，1H)，0.90(s，3H)，0.88(s，3H).
实施例13：5，6-二氯-1-(1-(4-氯苯基)哌啶-4-基)-3-(2-吗啉代乙基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物EX13)的合成
Figure PCTCN2022105776-appb-000036
取中间体1g(100mg，194μmol)和无水二氯甲烷(2mL)于干燥的Schlenk管中，向其中加入三乙胺(39mg，389μmol，54μL)，搅拌5分钟， 向反应管中加入4-氯苯硼酸(61mg，389μmol)、Cu(OAc) 2(35mg，194μmol)和
Figure PCTCN2022105776-appb-000037
分子筛(100mg)，室温下搅拌反应24小时，经TLC板检测到原料基本反应完全，向反应管中加入二氯甲烷(10mL)，经硅藻土过滤，滤液使用旋转蒸发仪减压蒸除溶剂得粗产品，经硅胶层析柱分离纯化(流动相为二氯甲烷/甲醇，比例为110∶1～100∶1)得白色固体产品40mg，收率40.3％。LC-MS(ESI)m/z：509.00(M+H) +； 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.26-7.20(m，3H)，7.15(s，1H)，6.91(d，J＝9.0Hz，2H)，4.49-4.37(m，1H)，3.97(s，2H)，3.78(d，J＝12.5Hz，2H)，3.68(s，4H)，2.88(t，J＝11.7Hz，2H)，2.68(bs，2H)，2.62-2.37(m，6H)，1.92(d，J＝10.7Hz，2H).
实施例14：1-(1-(4-(叔-丁基)苯基)哌啶-4-基)-5，6-二氯-3-(2-吗啉代乙基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物EX14)的合成
Figure PCTCN2022105776-appb-000038
由中间体1g和4-叔丁基苯硼酸为原料，参照实施例13的合成方法合成。LC-MS(ESI)m/z：531.10(M+H) +； 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.32(d，J＝8.7Hz，2H)，7.27(s，1H)，7.14(s，1H)，6.94(d，J＝8.7Hz，2H)，4.50-4.37(m，1H)，3.96(t，J＝6.7Hz，2H)，3.81(d，J＝11.9Hz，2H)，3.72-3.63(m，4H)，2.87(t，J＝11.6Hz，2H)，2.66(t，J＝6.6Hz，2H)，2.59-2.43(m，6H)，1.90(d，J＝10.5Hz，2H)，1.31(s，9H).
实施例15：5，6-二氯-1-(2-吗啉代乙基)-3-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物EX15)的合成
Figure PCTCN2022105776-appb-000039
取中间体1g(100mg，194μmol)和无水DMF(2mL)于干燥的Schlenk管中，向其中加入2-氯-5-三氟甲基吡啶(35mg，194μmol)和K 2CO 3(81mg，584μmol)，加热升温至60℃，搅拌反应5小时，经TLC板检测到原料基本反应完全，反应混合物冷却至室温后，加入少量的水，并用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有机相经水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液使用旋转蒸发仪减压蒸除溶剂得粗产品，经硅胶层析柱分离纯化(流动相为石油醚/乙酸乙酯，比例为5∶1～1∶1)得白色固体产品45mg，收率42.4％。LC-MS(ESI)m/z：544.01(M+H) +； 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.43(s，1H)，7.67(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.12(s，1H)，6.73(d，J＝9.0Hz，1H)，4.70-4.60(m，2H)，4.58-4.46(m，1H)，3.95(t，J＝6.5Hz，2H)，3.73-3.61(m，4H)，3.04(td，J＝13.1，2.6Hz，2H)，2.65(t，J＝6.5Hz，2H)，2.59-2.45(m，4H)，2.37(qd，J＝12.7，4.3Hz，2H)，1.99-1.89(m，2H).
实施例16：5，6-二氯-1-(1-(4-氯-2-氟苄基)哌啶-4-基)-3-(2-吗啉代乙基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物EX16)的合成
Figure PCTCN2022105776-appb-000040
由中间体1g和2-氟-4-氯苯甲醛为原料，参照实施例1的合成方法合成。 LC-MS(ESI)m/z：541.20(M+H) +； 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.40(t，J＝8.1Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.15(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.09(dd，J＝9.6，2.1Hz，1H)，4.33-4.21(m，1H)，3.94(t，J＝6.6Hz，2H)，3.66(t，J＝4.6Hz，4H)，3.61(s，2H)，3.04(d，J＝11.1Hz，2H)，2.64(t，J＝6.6Hz，2H)，2.52(t，J＝4.6Hz，4H)，2.46-2.29(m，2H)，2.23(t，J＝11.7Hz，2H)，1.78(d，J＝10.4Hz，2H).
实施例17：5，6-二氯-1-(1-(2，4-二氟苄基)哌啶-4-基)-3-(2-吗啉代乙基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物EX17)的合成
Figure PCTCN2022105776-appb-000041
由中间体1g和2，4-二氟苯甲醛为原料，参照实施例1的合成方法合成。LC-MS(ESI)m/z：525.30(M+H) +； 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.47-7.35(m，1H)，7.31(s，1H)，7.12(s，1H)，6.89(td，J＝8.4，2.5Hz，1H)，6.81(td，J＝9.4，2.5Hz，1H)，4.34-4.21(m，1H)，3.94(t，J＝6.6Hz，2H)，3.66(t，J＝4.6Hz，4H)，3.61(s，2H)，3.04(d，J＝11.1Hz，2H)，2.64(t，J＝6.6Hz，2H)，2.52(t，J＝4.6Hz，4H)，2.45-2.30(m，2H)，2.22(t，J＝11.7Hz，2H)，1.78(d，J＝11.3Hz，2H).
实施例18：5，6-二氯-1-(1-(2-氯-4-甲基苯甲基)哌啶-4-基)-3-(2-吗啉代乙基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物EX18)的合成
Figure PCTCN2022105776-appb-000042
由中间体1g和2-氯-4-甲基苯甲醛为原料，参照实施例1的合成方法合成。LC-MS(ESI)m/z：538.30(M+H) +； 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.40(d，J＝7.6Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.19(s，1H)，7.11(s，1H)，7.08(d，J＝7.8Hz，1H)，4.37-4.23(m，1H)，3.94(t，J＝6.6Hz，2H)，3.73-3.59(m，6H)，3.07(d，J＝11.0Hz，2H)，2.64(t，J＝6.6Hz，2H)，2.52(t，J＝4.7Hz，4H)，2.46-2.34(m，2H)，2.33(s，3H)，2.31-2.20(m，2H)，1.77(d，J＝11.2Hz，2H).
实施例19：5，6-二氯-1-(1-(4-氟-2-甲基苄基)哌啶-4-基)-3-(2-吗啉代乙基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物EX19)的合成
Figure PCTCN2022105776-appb-000043
由中间体1g和4-氟-2-甲基苯甲醛为原料，参照实施例1的合成方法合成。LC-MS(ESI)m/z：521.30(M+H) +； 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.28-7.21(m，2H)，7.12(s，1H)，6.93-6.81(m，2H)，4.36-4.22(m，1H)，3.94(t，J＝6.7Hz，2H)，3.73-3.61(m，4H)，3.46(s，2H)，3.01(d，J＝11.1Hz，2H)，2.64(t，J＝6.8Hz，2H)，2.58-2.44(m，4H)，2.40(s，3H)，2.37-2.25(m，2H)，2.16(t，J＝11.7Hz，2H)，1.76(d，J＝12.7Hz，2H).
实施例20：5，6-二氯-1-(1-(4-乙基环己基)哌啶-4-基)-3-(2-吗啉代乙基)-1，3-二 氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物EX20)的合成
Figure PCTCN2022105776-appb-000044
由中间体1g和4-乙基环己酮为原料，参照实施例1的合成方法合成。LC-MS(ESI)m/z：509.30；(顺反异构体混合物) 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.38(s，1H)，7.11(s，1H)，4.39-4.20(m，1H)，3.95(t，J＝6.7Hz，2H)，3.73-3.61(m，4H)，3.21-3.00(m，2H)，2.64(t，J＝6.8Hz，2H)，2.59-2.47(m，4H)，2.47-2.15(m，5H)，2.00-1.72(m，4H)，1.68-1.53(m，4H)，1.51-1.41(m，2H)，1.40-1.29(m，2H)，1.28-1.15(m，1H)，0.88(t，J＝7.4Hz，3H).
实施例21：5，6-二氯-1-(1-(4-甲基环己基)哌啶-4-基)-3-(2-吗啉代乙基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物EX21)的合成
Figure PCTCN2022105776-appb-000045
由中间体1g和4-甲基环己酮为原料，参照实施例1的合成方法合成。LC-MS(ESI)m/z：495.30(M+H) +；(顺反异构体混合物，主产物∶副产物＝2∶1)主产物： 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.39(d，J＝9.8Hz，1H)，7.12(s，1H)，4.38-4.21(m，1H)，3.95(t，J＝6.7Hz，2H)，3.73-3.62(m，4H)，3.13(d，J＝7.7Hz，1H)，2.64(t，J＝6.7Hz，2H)，2.60-2.46(m，4H)，2.45-2.21(m，5H)，1.91-1.73(m，4H)，1.67-1.43(m，6H)，1.30(q，J＝12.1Hz，1H)，0.96(d，J＝ 6.9Hz，3H).
实施例22：5，6-二氯-1-(2-吗啉代乙基)-3-(1-(4-(三氟甲基)环己基)哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物EX22)的合成
Figure PCTCN2022105776-appb-000046
由中间体1g和4-三氟甲基环己酮为原料，参照实施例1的合成方法合成。LC-MS(ESI)m/z：549.30(M+H) +；(顺反异构体混合物，主产物∶副产物＝2∶1)主产物： 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.31(s，1H)，7.12(s，1H)，4.38-4.19(m，1H)，3.95(t，J＝6.8Hz，2H)，3.75-3.59(m，4H)，3.17(d，J＝11.2Hz，2H)，2.65(t，J＝6.8Hz，2H)，2.59-2.48(m，4H)，2.44-2.28(m，3H)，2.25-2.12(m，2H)，2.11-1.99(m，2H)，1.98-1.86(m，3H)，1.81(d，J＝12.1Hz，2H)，1.66-1.51(m，2H)，1.45-1.21(m，2H).
实施例23：5，6-二氯-1-(1′-异丙基-[1，4′-联哌啶]-4-基)-3-(2-吗啉代乙基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物EX23)的合成
Figure PCTCN2022105776-appb-000047
由中间体1g和N-异丙基-4-哌啶酮为原料，参照实施例1的合成方法合成。LC-MS(ESI)m/z：524.40(M+H) +； 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.37(s， 1H)，7.11(s，1H)，4.29(t，J＝12.7Hz，1H)，3.94(t，J＝6.8Hz，2H)，3.79-3.58(m，5H)，3.12-2.93(m，4H)，2.76(br s，1H)，2.64(t，J＝6.8Hz，2H)，2.57-2.48(m，4H)，2.48-2.23(m，6H)，2.17(br s，2H)，1.89-1.76(m，4H)，1.67(br s，2H)，1.07(d，J＝6.3Hz，6H).
实施例24：5，6-二氯-1-(1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)-3-(2-吗啉代乙基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物EX24)的合成
Figure PCTCN2022105776-appb-000048
由中间体1g和4-氟苯甲醛为原料，参照实施例1的合成方法合成。LC-MS(ESI)m/z：507.30(M+H) +； 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.38-7.28(m，3H)，7.12(s，1H)，7.03(t，J＝8.6Hz，2H)，4.38-4.23(m，1H)，3.94(t，J＝6.7Hz，2H)，3.67(t，J＝4.6Hz，4H)，3.53(s，2H)，3.02(d，J＝11.2Hz，2H)，2.64(t，J＝6.7Hz，2H)，2.52(t，J＝4.7Hz，4H)，2.36(q，J＝22.4，10.0Hz，2H)，2.14(t，J＝11.9Hz，2H)，1.77(d，J＝11.0Hz，2H).
实施例25：5，6-二氯-1-(1-(4-氯苯甲基)哌啶-4-基)-3-(2-吗啉代乙基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物EX25)的合成
Figure PCTCN2022105776-appb-000049
由中间体1g和4-氯苯甲醛为原料，参照实施例1的合成方法合成。LC-MS(ESI)m/z：523.20(M+H) +； 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.32(s，5H)， 7.12(s，1H)，4.38-4.23(m，1H)，3.94(t，J＝6.7Hz，2H)，3.73-3.62(m，4H)，3.55(s，2H)，3.13-2.92(m，2H)，2.64(t，J＝6.6Hz，2H)，2.59-2.47(m，4H)，2.38(br s，2H)，2.26-2.07(m，2H)，1.78(d，J＝12.3Hz，2H).
实施例26：5，6-二氯-1-(1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)哌啶-4-基)-3-(2-吗啉代乙基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物EX26)的合成
Figure PCTCN2022105776-appb-000050
由中间体1g和2-茚酮为原料，参照实施例1的合成方法合成。LC-MS(ESI)m/z：515.30(M+H) +； 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.39(s，1H)，7.24-7.17(m，2H)，7.17-7.09(m，3H)，4.43-4.28(m，1H)，3.95(t，J＝6.5Hz，2H)，3.73-3.61(m，4H)，3.35-3.23(m，1H)，3.23-3.04(m，4H)，2.95(dd，J＝15.5，8.5Hz，2H)，2.64(t，J＝6.7Hz，2H)，2.58-2.47(m，4H)，2.39(q，J＝12.5Hz，2H)，2.24(t，J＝11.8Hz，2H)，1.84(d，J＝11.9Hz，2H).
实施例27：5，6-二氯-1-(1-(2-氯环己基)哌啶-4-基)-3-(2-吗啉代乙基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物EX27)的合成
Figure PCTCN2022105776-appb-000051
由中间体1g和2-氯环己酮为原料，参照实施例1的合成方法合成。 LC-MS(ESI)m/z：515.30(M+H) +； 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.37(s，1H)，7.11(s，1H)，4.62(s，1H)，4.39-4.25(m，1H)，3.95(t，J＝6.7Hz，2H)，3.67(t，J＝4.4Hz，4H)，3.28(d，J＝9.9Hz，2H)，2.64(t，J＝6.7Hz，2H)，2.57-2.43(m，6H)，2.41-2.21(m，3H)，2.07(d，J＝10.7Hz，1H)，1.91-1.66(m，8H)，1.56-1.45(m，1H)，1.32(br s，1H).
实施例28：5，6-二氯-1-(1-(4-氯-2-甲基苄基)哌啶-4-基)-3-(2-吗啉代乙基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物EX28)的合成
Figure PCTCN2022105776-appb-000052
由中间体1g和4-氯-2-甲基苯甲醛为原料，参照实施例1的合成方法合成。LC-MS(ESI)m/z：537.20(M+H) +； 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.24(d，J＝8.8Hz，2H)，7.19-7.09(m，3H)，4.35-4.22(m，1H)，3.94(t，J＝6.7Hz，2H)，3.67(t，J＝4.6Hz，4H)，3.46(s，2H)，3.01(d，J＝11.1Hz，2H)，2.64(t，J＝6.6Hz，2H)，2.52(t，J＝4.6Hz，4H)，2.42-2.26(m，5H)，2.17(t，J＝11.7Hz，2H)，1.76(d，J＝11.6Hz，2H).
实施例29：5，6-二氯-1-(1-(4-氯-2-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-3-(2-吗啉代乙基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物EX29)的合成
Figure PCTCN2022105776-appb-000053
由中间体1g和4-氯-2-甲氧基苯甲醛为原料，参照实施例1的合成方法合成。LC-MS(ESI)m/z：553.20(M+H) +； 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.35(d，J＝7.1Hz，2H)，7.12(s，1H)，6.96(d，J＝8.1Hz，1H)，6.87(s，1H)，4.36-4.23(m，1H)，3.94(t，J＝6.6Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.66(t，J＝4.6Hz，4H)，3.59(s，2H)，3.06(d，J＝11.3Hz，2H)，2.64(t，J＝6.6Hz，2H)，2.52(t，J＝4.6Hz，4H)，2.47-2.30(m，2H)，2.23(t，J＝11.9Hz，2H)，1.77(d，J＝11.3Hz，2H).
实施例30：5，6-二氯-1-(1-(2，4-二甲基苄基)哌啶-4-基)-3-(2-吗啉代乙基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物EX30)的合成
Figure PCTCN2022105776-appb-000054
由中间体1g和2，4-二甲基苯甲醛为原料，参照实施例1的合成方法合成。LC-MS(ESI)m/z：517.20(M+H) +； 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.33-7.26(m，1H)，7.22-7.14(m，1H)，7.11(s，1H)，7.04-6.94(m，2H)，4.38-4.22(m，1H)，3.94(t，J＝6.6Hz，2H)，3.73-3.60(m，4H)，3.48(s，2H)，3.04(d，J＝11.0Hz，2H)，2.64(t，J＝6.6Hz，2H)，2.58-2.46(m，4H)，2.45-2.25(m，8H)，2.24-2.07(m，2H)，1.75(d，J＝11.4Hz，2H).
实施例31：5，6-二氯-1-(2-吗啉代乙基)-3-(1-(2，4，6-三甲基苄基)哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物EX31)的合成
Figure PCTCN2022105776-appb-000055
由中间体1g和2，4，6-三甲基苯甲醛为原料，参照实施例1的合成方法合成。LC-MS(ESI)m/z：531.30(M+H) +； 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.20(s，1H)，7.10(s，1H)，6.86(s，2H)，4.36-4.20(m，1H)，3.93(t，J＝6.7Hz，2H)，3.70-3.62(m，4H)，3.49(s，2H)，3.03-2.90(m，2H)，2.63(t，J＝6.6Hz，2H)，2.56-2.48(m，4H)，2.39(s，6H)，2.32-2.18(m，7H)，1.78-1.66(m，2H).
实施例32：5-氯-1-(1-(2-氯苄基)-4-基)-3-(2-吗啉乙基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物EX32)的合成
Figure PCTCN2022105776-appb-000056
中间体32a的合成：使用5-氯-2-氟硝基苯和1-N-Boc-4-氨基哌啶为原料，参照中间体1f的合成方法合成，得到无色蜡状产物835mg，收率63.2％。 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.05(s，1H)，7.02(s，2H)，4.50-4.38(m，1H)，4.31(br s，2H)，3.97(t，J＝6.4Hz，2H)，3.69(t，J＝4.4Hz，4H)，2.85(t，J＝13.4Hz，2H)，2.68(d，J＝6.8Hz，2H)，2.55(t，J＝4.5Hz，4H)，2.26(qd，J＝12.5，4.2Hz，2H)，1.80(d，J＝12.8Hz，2H)，1.50(s，9H).
中间体32b的合成：使用中间体32a，在室温条件下经三氟乙酸作用，脱去Boc保护基，得到白色三氟乙酸盐固体720mg，收率99.9％。未经纯化， 直接用于下一步反应。
化合物EX32的合成：使用中间体32b和2-氯溴苄为原料，在无水二氯甲烷中，并加入三乙胺，发生取代反应生成目标化合物，经柱层析分离纯化(流动相为二氯甲烷/甲醇，甲醇体积比例为1％)得到白色固体产品(250mg，收率97.8％)。LC-MS(ESI)m/z：490.20(M+H) +； 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.53(d，J＝7.5Hz，1H)，7.36(d，J＝7.9Hz，1H)，7.30-7.24(m，1H)，7.21(d，J＝7.6Hz，1H)，7.16(d，J＝9.3Hz，1H)，7.06-6.99(m，2H)，4.42-4.29(m，1H)，3.96(t，J＝6.9Hz，2H)，3.74-3.61(m，6H)，3.06(d，J＝11.1Hz，2H)，2.66(t，J＝6.9Hz，2H)，2.59-2.49(m，4H)，2.43(q，J＝12.5Hz，2H)，2.28(t，J＝11.8Hz，2H)，1.78(d，J＝12.0Hz，2H).
实施例33：5-氯-1-(1-(2-氯-4-氟苄基)哌啶-4-基)-6-氟-3-(2-吗啉代乙基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物EX33)的合成
Figure PCTCN2022105776-appb-000057
中间体33a的合成：使用5-氯-2，4-二氟硝基苯原料，参照实施例1中间体1e合成方法合成，白色固体3.24g，收率72.80％。 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.88(s，1H)，7.13(d，J＝6.3Hz，1H)，6.96(d，J＝9.2Hz，1H)，4.46- 4.28(m，3H)，2.85(t，J＝13.1Hz，2H)，2.25(qd，J＝12.5，4.6Hz，2H)，1.86-1.78(m，2H)，1.52(s，9H).
中间体33b的合成：使用33a为原料，参照实施例1中间体1f的合成方法合成得到中间体33b，无色油状产物1.29g，收率98.78％。 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.05(d，J＝6.3Hz，1H)，6.94(d，J＝9.1Hz，1H)，4.45-4.23(m，3H)，3.95(t，J＝6.7Hz，2H)，3.73-3.63(m，4H)，2.90-2.77(m，2H)，2.65(t，J＝6.7Hz，2H)，2.59-2.46(m，4H)，2.22(qd，J＝12.7，4.6Hz，2H)，1.86-1.74(m，2H)，1.50(s，9H).
中间体33c的合成：将中间体33b(1.30g，2.69mmol)于干燥的单口烧瓶(50mL)中，并向其中加入无水二氧六环(5mL)，冰水浴冷却下，滴加HCl/二氧六环溶液(4.0M)，滴加完毕后，移去冰水浴，室温下继续搅拌反应3小时，通过TLC板检测到原料基本反应完全。经旋转蒸发仪减压蒸除溶剂得浅褐色油粗产品，向该粗产品中加入甲基叔丁基醚(50mL)，分散，搅拌，过滤，干燥得白色固体产品(中间体33c)1.13g，收率100％。该白色固体无需进一步纯化，直接用于下一步实验。
化合物EX33的合成：使用中间体33c和2-氯-4-氟苯甲醛为原料，参照实施例1的合成方法合成，得到白色固体产物(58mg，收率23.14％)。LC-MS(ESI)m/z：525.35(M+H) +； 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.52(t，J＝7.5Hz，1H)，7.16-7.06(m，2H)，7.06-6.97(m，2H)，4.39-4.25(m，1H)，3.95(t，J＝6.7Hz，2H)，3.72-3.65(m，4H)，3.63(s，2H)，3.04(d，J＝10.9Hz，2H)，2.65(t，J＝6.7Hz，2H)，2.60-2.47(m，4H)，2.46-2.19(m，4H)，1.79(d，J＝11.6Hz，2H).
实施例34：5-氯-6-氟-1-(1-(4-异丙基环己基)哌啶-4-基)-3-(2-吗啉代乙基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物EX34)的合成
Figure PCTCN2022105776-appb-000058
化合物EX34的合成：使用中间体33c和4-异丙基环己酮为原料，参照化合物EX12的合成方法合成，得到白色固体产物(156mg，收率64.4％)。
实施例34A：5-氯-6-氟-1-(1-(反式-4-异丙基环己基)哌啶-4-基)-3-(2-吗啉代乙基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物EX34A)的合成
Figure PCTCN2022105776-appb-000059
化合物EX34A的合成：使用中间体33c和4-异丙基环己酮为原料，参照化合物EX12的合成方法合成化合物EX34，经高效液相制备色谱仪制备分离(Waters高效液相制备色谱仪，色谱柱：YMC-Triart-C18 EXRS 20mm×100mm×5μm；流动相：A＝水+0.1体积％氨水(25％)，B＝乙腈；梯度70％-90％B，10分钟)得到反式产品，白色固体产品(16mg，收率6.61％)。LC-MS(ESI)m/z：507.38(M+H) +； 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.16(d，J＝9.4Hz，1H)，7.02(d，J＝6.2Hz，1H)，4.36-4.23(m，1H)，3.94(t，J＝6.7Hz，2H)，3.67(t，J＝4.7Hz，4H)，3.05(d，J＝11.4Hz，2H)，2.64(t，J＝6.7Hz，2H)，2.53(t，J＝4.6Hz，4H)，2.44-2.20(m，5H)，1.91(d，J＝11.7Hz，2H)，1.84-1.74(m，4H)，1.48-1.35(m，1H)，1.26(q，J＝12.3Hz，2H)，1.08-0.95(m，3H)， 0.87(s，3H)，0.85(s，3H).
实施例34B：5-氯-6-氟-1-(1-(顺式-4-异丙基环己基)哌啶-4-基)-3-(2-吗啉代乙基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物EX34B)的合成
Figure PCTCN2022105776-appb-000060
化合物EX34B的合成：使用中间体33c和4-异丙基环己酮为原料，参照化合物EX12的合成方法合成化合物EX34，经高效液相制备色谱仪制备分离(Waters高效液相制备色谱仪，色谱柱：YMC-Triart-C18 EXRS 20mm×100mm×5μm；流动相：A＝水+0.1体积％氨水(25％)，B＝乙腈；梯度70％-90％B，10分钟)得到顺式产品，白色固体产品(48mg，收率19.84％)。LC-MS(ESI)m/z：507.38(M+H) +； 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.11(d，J＝9.3Hz，1H)，7.03(d，J＝6.2Hz，1H)，4.34-4.22(m，1H)，3.94(t，J＝6.7Hz，2H)，3.68(t，J＝4.7Hz，4H)，3.15(d，J＝10.7Hz，2H)，2.64(t，J＝6.7Hz，2H)，2.53(t，J＝4.7Hz，4H)，2.36-2.13(m，5H)，1.83-1.75(m，2H)，1.73-1.59(m，5H)，1.57-1.45(m，2H)，1.44-1.32(m，2H)，1.18-1.08(m，1H)，0.90(s，3H)，0.89(s，3H).
实施例35：5-氯-3-(1-(2-氯-4-氟苄基)哌啶-4-基)-6-氟-1-(2-吗啉代乙基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物EX35)的合成
Figure PCTCN2022105776-appb-000061
中间体35a的合成：使用为4-氯-2，5-二氟硝基苯原料，参照实施例1中间体1f的合成方法合成得到产品(1.12g，收率85.8％)。 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.09(d，J＝5.5Hz，1H)，6.89(d，J＝8.4Hz，1H)，4.48-4.17(m，3H)，3.95(t，J＝6.8Hz，2H)，3.67(t，J＝4.5Hz，4H)，2.88-2.76(m，2H)，2.65(t，J＝6.8Hz，2H)，2.53(t，J＝4.5Hz，4H)，2.25(q，J＝12.3，11.0Hz，2H)，1.80(d，J＝12.1Hz，2H)，1.51(s，9H).
中间体35b的合成：使用原料35a，参照实施例33中间体33c的合成得到白色固体产品(1.13g，收率100％)。 1H NMR(400MHz，Methanol-d 4)δ7.47(d，J＝6.2Hz，1H)，7.30(d，J＝9.0Hz，1H)，4.59-4.48(m，1H)，4.30(t，J＝6.0Hz，2H)，3.90(br s，4H)，3.66-3.50(m，5H)，3.45(br s，3H)，3.20(td，J＝13.2，3.0Hz，2H)，2.69(qd，J＝13.5，4.3Hz，2H)，2.16-2.03(m，2H).
化合物EX35的合成，使用中间体35b和2-氯-4-氟苯甲醛为原料，参照实施例1的合成方法合成，得到白色固体产品产物(110mg，收率43.89％)。LC-MS(ESI)m/z：525.36(M+H) +； 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.53(t，J＝7.5Hz，1H)，7.23(d，J＝6.1Hz，1H)，7.15-7.08(m，1H)，7.05-6.96(m，1H)，6.88(d，J＝8.6Hz，1H)，4.39-4.24(m，1H)，3.95(t，J＝6.7Hz，2H)，3.72-3.58(m，6H)，3.05(d，J＝11.0Hz，2H)，2.65(t，J＝6.7Hz，2H)，2.60-2.47(m，4H)，2.40(qd，J＝12.3，3.4Hz，2H)，2.28(t，J＝11.7Hz，2H)，1.79(d，J＝11.6Hz，2H).
实施例36：5-氯-6-氟-3(1-((4-异丙基环己基)哌啶-4-基)-1-(2-吗啉代乙基)-1，3--二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物EX36)的合成
Figure PCTCN2022105776-appb-000062
化合物EX36的合成：使用中间体35b和4-异丙基环己酮为原料，参照化合物EX12的合成方法合成，得到白色固体产物(126mg，收率52.1％)。
实施例36A：5-氯-6-氟-3(1-((反式-4-异丙基环己基)哌啶-4-基)-1-(2-吗啉代乙基)-1，3--二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物EX36A)的合成
Figure PCTCN2022105776-appb-000063
化合物EX36A的合成：使用中间体35b和4-异丙基环己酮为原料，参照化合物EX12的合成方法合成化合物EX36，经高效液相制备色谱仪制备分离(Waters高效液相制备色谱仪，色谱柱：YMC-Triart-C18 EXRS 20mm×100mm×5μm；流动相：A＝水+0.1体积％氨水(25％)，B＝乙腈；梯度70％-90％B，10分钟)得到反式产品，白色固体产品(16mg，收率6.61％)。LC-MS(ESI)m/z：507.54(M+H) +； 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.31(d，J＝6.2Hz，1H)，6.85(d，J＝8.7Hz，1H)，4.36-4.24(m，1H)，3.94(t，J＝6.7Hz，2H)，3.66(t，J＝4.6Hz，4H)，3.06(d，J＝11.1Hz，2H)，2.64(t，J＝6.7Hz，2H)，2.52(t，J＝4.6Hz，4H)，2.45-2.22(m，5H)，1.92(d，J＝12.1Hz，2H)，1.86-1.73(m，4H)，1.49-1.35(m，1H)，1.27(q，J＝12.4，11.7Hz，2H)，1.09-0.94(m， 3H)，0.87(s，3H)，0.86(s，3H).
实施例36B：5-氯-6-氟-3(1-((顺式-4-异丙基环己基)哌啶-4-基)-1-(2-吗啉代乙基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物EX36B)的合成
Figure PCTCN2022105776-appb-000064
化合物EX36B的合成：使用中间体35b和4-异丙基环己酮为原料，参照化合物EX12的合成方法合成化合物EX36，经高效液相制备色谱仪制备分离(Waters高效液相制备色谱仪，色谱柱：YMC-Triart-C18 EXRS 20mm×100mm×5μm；流动相：A＝水+0.1体积％氨水(25％)，B＝乙腈；梯度70％-90％B，10分钟)得到顺式产品，白色固体产品(46mg，收率19.02％)。LC-MS(ESI)m/z：507.52(M+H) +； 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.27(d，J＝6.1Hz，2H)，6.86(d，J＝8.7Hz，1H)，4.34-4.21(m，1H)，3.94(t，J＝6.7Hz，2H)，3.67(t，J＝4.6Hz，4H)，3.15(d，J＝11.5Hz，2H)，2.64(t，J＝6.7Hz，2H)，2.52(t，J＝4.5Hz，4H)，2.38-2.16(m，5H)，1.84-1.76(m，2H)，1.76-1.68(m，2H)，1.68-1.57(m，3H)，1.57-1.48(m，2H)，1.44-1.32(m，2H)，1.19-1.09(m，1H)，0.91(s，3H)，0.89(s，3H).
实施例37：1-(1-(2-氯-4-氟苄基)哌啶-4-基)-5，6-二氟-3-(2-吗啉代乙基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物EX37)的合成
Figure PCTCN2022105776-appb-000065
中间体37a的合成：使用2-氯-4，5-二氟硝基苯为原料，参照实施例1中间体1f的合成方法合成得到产品(1.30g，收率98.5％)。 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ6.95(dd，J＝10.2，6.7Hz，1H)，6.89(dd，J＝9.7，6.9Hz，1H)，4.46-4.21(m，3H)，3.94(t，J＝6.7Hz，2H)，3.67(t，J＝4.6Hz，4H)，2.93-2.75(m，2H)，2.65(t，J＝6.7Hz，2H)，2.53(t，J＝4.6Hz，4H)，2.22(qd，J＝12.6，4.6Hz，2H)，1.86-1.74(m，2H)，1.50(s，9H).
中间体37b的合成：使用中间体37a为原料，参照实施例1中间体1g的合成方法合成得到白色产品(1.00g，收率100％)。 1H NMR(400MHz，Deuterium Oxide)δ7.22(dd，J＝10.6，6.8Hz，1H)，7.14(dd，J＝10.1，6.8Hz，1H)，4.47-4.32(m，1H)，4.22(t，J＝5.9Hz，2H)，4.14-3.63(m，5H)，3.57-3.40(m，5H)，3.39-3.16(m，2H)，3.10(td，J＝13.3，3.0Hz，2H)，2.48(qd，J＝13.5，4.3Hz，2H)，2.03(d，J＝13.7Hz，2H).
化合物EX37的合成：使用中间体37b和2-氯-4-氟苯甲醛为原料，参照实施例1的合成方法合成，得到白色固体产品(106mg，收率48.26％)。LC-MS(ESI)m/z：509.38(M+H) +； 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.52(t，J＝7.6Hz，1H)，7.16-7.05(m，2H)，7.05-6.96(m，1H)，6.93-6.83(m，1H)，4.40-4.24(m，1H)，3.95(t，J＝6.7Hz，2H)，3.72-3.64(m，4H)，3.63(s，2H)，3.04(d，J＝10.8Hz，2H)，2.65(t，J＝6.8Hz，2H)，2.59-2.46(m，4H)，2.46-2.15(m，4H)，1.79(d，J＝11.6Hz，2H).
实施例38：5，6-二氟-3(1-((4-异丙基环己基)哌啶-4-基)-1-(2-吗啉代乙基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物EX38)的合成
Figure PCTCN2022105776-appb-000066
化合物EX38的合成：使用中间体37b和4-异丙基环己酮为原料，参照化合物EX12的合成方法合成，得到白色固体产物(132mg，收率54.5％)。
实施例38A：5，6-二氟-3(1-((反式-4-异丙基环己基)哌啶-4-基)-1-(2-吗啉代乙基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物EX38A)的合成
Figure PCTCN2022105776-appb-000067
化合物EX38A的合成：使用中间体37b和4-异丙基环己酮为原料，参照化合物EX12的合成方法合成化合物EX38，经高效液相制备色谱仪制备分离(Waters高效液相制备色谱仪，色谱柱：YMC-Triart-C18 EXRS 20mm×100mm×5μm；流动相：A＝水+0.1体积％氨水(25％)，B＝乙腈；梯度70％-90％B，10分钟)得到反式产品，白色固体产品(15mg，收率6.16％)。LC-MS(ESI)m/z：491.52(M+H) +； 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.18(dd，J＝10.5，6.8Hz，1H)，6.86(dd，J＝9.9，6.8Hz，1H)，4.35-4.24(m，1H)，3.94(t，J＝6.8Hz，2H)，3.67(t，J＝4.6Hz，4H)，3.05(d，J＝11.0Hz，2H)，2.64(t，J＝6.8Hz， 2H)，2.52(t，J＝4.6Hz，4H)，2.45-2.16(m，6H)，1.91(d，J＝11.2Hz，2H)，1.86-1.72(m，4H)，1.45-1.38(m，1H)，1.33-1.19(m，2H)，1.09-1.00(m，2H)，0.87(s，3H)，0.86(s，3H).
实施例38B：5，6-二氟-3(1-((顺式-4-异丙基环己基)哌啶-4-基)-1-(2-吗啉代乙基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物EX38B)的合成
Figure PCTCN2022105776-appb-000068
化合物EX38B的合成：使用中间体37b和4-异丙基环己酮为原料，参照化合物EX12的合成方法合成化合物EX38，经高效液相制备色谱仪制备分离(Waters高效液相制备色谱仪，色谱柱：YMC-Triart-C18 EXRS 20mm×100mm×5μm；流动相：A＝水+0.1体积％氨水(25％)，B＝乙腈；梯度70％-90％B，10分钟)得到顺式产品，白色固体产品(45mg，收率18.47％)。LC-MS(ESI)m/z：491.52(M+H) +； 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.14(dd，J＝10.4，6.8Hz，1H)，6.86(dd，J＝9.9，6.8Hz，1H)，4.33-4.23(m，1H)，3.94(t，J＝6.8Hz，2H)，3.67(t，J＝4.6Hz，4H)，3.15(d，J＝11.4Hz，2H)，2.64(t，J＝6.8Hz，2H)，2.52(t，J＝4.5Hz，4H)，2.37-2.12(m，5H)，1.84-1.75(m，3H)，1.75-1.57(m，5H)，1.57-1.47(m，2H)，1.44-1.33(m，2H)，1.19-1.07(m，1H)，0.90(s，3H)，0.89(s，3H).
实施例39：5，6-二氯-1-(1-(2-氯-4-氟苄基)哌啶-4-基)-3-(2-(1，1-二氧代硫代吗啉)乙基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物EX39)的合成
Figure PCTCN2022105776-appb-000069
中间体39c的合成：取4-(2-羟乙基)硫代吗啉-1，1-二氧化物(2.00g，11.16mmol)和无水二氯甲烷(120mL)于干燥的单口烧瓶(200mL)中，并向反应瓶中加入三乙胺(1.69g，2.33mL，16.74mmol)，氩气置换保护，冰水浴冷却至0℃，向反应体系中滴加甲磺酰氯(1.53g，1.04mL，13.39mmol)，滴加完毕后，在室温下继续搅拌反应2小时，经TLC检测到原料基本反应完全。加入饱和NaHCO 3水溶液淬灭反应，分液，有机相经饱和NaCl水溶液洗涤后，使用无水MgSO 4干燥，过滤，旋干得浅褐色油状粗产品39b(2.15g，收率74.88％)。粗产品未经进一步纯化直接用于下一步反应。
取叔丁基4-(5，6-二氯-2-羰基-2，3-二氢-1H苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸酯(1e)(500mg，1.29mmol)和无水DMF(8mL)于干燥的双口烧瓶(25mL)中，氩气置换保护，冰水浴冷却至0℃，向反应瓶中加入NaH(207mg，5.18mmol，60％in mineral oil)，冰水浴下继续搅拌反应30分钟，向反应混合物中滴加2-(1，1-二氧代硫代吗啉)乙基甲磺酸酯(39b)(833mg，3.24mmol)无水DMF(5mL)溶液，保持在0℃下搅拌反应1小时后，逐渐升温至45℃ 反应12小时，经TLC检测到原料基本反应完全。反应完毕后，冷却至室温，将反应混合液缓慢的倒入冰水中，有白色固体析出，虑出固体物后，经水洗涤，干燥，将粗产品分散于石油醚中，打浆，过滤，干燥得白色固体产品(632mg，收率89.2％)。 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.19(s，1H)，7.03(s，1H)，4.45-4.24(m，3H)，3.95(t，J＝6.2Hz，2H)，3.11-3.03(m，4H)，3.03-2.96(m，4H)，2.88-2.74(m，4H)，2.24(qd，J＝12.6，4.6Hz，2H)，1.85-1.73(m，2H)，1.51(s，9H).
中间体39d的合成参照实施例1中间体1f的合成方法合成，得白色固体产品(205mg，收率99.9％)。未经纯化，直接用于下一步反应。
化合物EX39的合成：取中间体39d(200mg，356μmol)和无水二氯甲烷(3.5mL)于干燥圆底烧瓶(50mL)中，向反应溶液中加入三乙胺(216mg，2.14mmol)，搅拌5分钟，冰水浴冷却至0℃，氩气保护，向反应混合液中滴加2-氯-4-氟溴苄(87.6mg，392μmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液。滴加完毕后，逐渐升温至室温条件下继续搅拌反应12小时，经TLC板检测到反应完毕，向反应混合物液中加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取(25mL×3)，饱和食盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，滤液经旋转蒸发仪蒸除溶剂得浅褐色粗产品，经硅胶柱层析纯化分离(流动相为DCM/MeOH，比例为150∶1～100∶1)得到白色固体产品(165mg，收率78.51％)。LC-MS(ESI)m/z：589.20(M+H) +； 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.51(t，J＝7.4Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.13(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，7.07-6.95(m，2H)，4.35-4.19(m，1H)，3.95(t，J＝6.2Hz，2H)，3.64(s，2H)，3.18-3.02(m，6H)，3.02-2.91(m，4H)，2.82(t，J＝6.2Hz，2H)，2.48-2.33(m，2H)，2.33-2.19(m，2H)，1.86-1.62(m，3H).
实施例40：5，6-二氯-1-(1-(2-氯-4-氟苄基)哌啶-4-基)-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物EX40)的合成
Figure PCTCN2022105776-appb-000070
中间体40a的合成：取叔丁基4-(5，6-二氯-2-羰基-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸酯(3.00g，7.77mmol)，六甲基磷酰三胺(HMPA)(2.78g，15.53mmol)，无水四氢呋喃(80mL)于洁净干燥的双口烧瓶(200mL)中，氩气置换保护，冰水浴冷却至0℃，向反应混合物中分批加入NaH(932mg，23.30mmol，60％in mineral oil)，继续搅拌半小时后，向反应体系中缓慢加入1-氯-2溴乙烷(4.46g，31.07mmol，2.68mL)，滴加完毕后，撤去冰水浴，室温下继续搅拌一小时，逐渐加热升温至80℃，回流反应8小时，通过TLC板检测到原料基本反应完全。反应结束后，将反应体系冷却至室温，搅拌条件下，向反应体系中滴加冰水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(150mL×3)，有机相分别经饱和NH4Cl水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥后，过滤，采用旋转蒸发仪蒸除溶剂得浅褐色固体粗产品，将该粗产品分散于石油醚/乙酸乙酯(1％乙酸乙酯)混合溶剂中，搅拌30分钟后过滤得白色固体产物(2.91g，收率83.5％)。 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.19(s，1H)，7.17(s，1H)，4.47-4.22(m，3H)，4.16(t，J＝6.1Hz，2H)，3.82(t，J＝6.1Hz，2H)，2.96-2.73(m，2H)，2.24(qd，J＝12.7，4.6Hz，2H)，1.88-1.72(m，2H)， 1.51(s，9H).
中间体40b的合成：取叔丁基4-(5，6-二氯-3-(2-氯乙基)-2-羰基-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸酯(40a)(325mg，724μmol)，Cs 2CO 3(708mg，2.17mmol)于洁净干燥的Schlenk管(25mL)中，向其中加入无水二氧六环(7.2mL)，室温搅拌下，加入N-甲基哌嗪(290mg，321μL，2.90mmol)，氩气置换保护，加热升温至105℃，回流反应12小时，通过TLC板监测到原料基本反应完全。反应结束后，冷却至室温，向反应瓶中加入适量的水，乙酸乙酯萃取(15mL×3)，有机相分别经饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥后，过滤，采用旋转蒸发仪蒸除溶剂得浅褐色油状粗产品，经硅胶柱层析分离(流动相为DCM/MeOH，MeOH 0.5％～2％)得浅黄色蜡状产物(301mg，收率81.10％)。 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.16(d，J＝0.8Hz，2H)，4.48-4.19(m，3H)，3.94(t，J＝6.7Hz，2H)，2.93-2.76(m，2H)，2.73-2.50(m，6H)，2.50-2.30(m，4H)，2.28(s，4H)，2.28-2.16(m，3H)，1.85-1.75(m，2H)，1.51(s，9H).
中间体40c的合成，使用40b为原料，参照实施例1中间体1g的方法合成得到白色固体产品(273mg，收率100％)。未经纯化，直接用于下一步反应。
化合物EX40的合成，使用40c和2-氯-4-氟溴苄为原料，参照实施例39的合成方法合成，得到白色固体产品(198mg，收率69.05％)。LC-MS(ESI)m/z：554.20(M+H) +； 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.52(t，J＝7.4Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.17-7.09(m，2H)，7.01(t，J＝8.3Hz，1H)，4.37-4.22(m，1H)，3.94(t，J＝6.6Hz，2H)，3.63(s，2H)，3.05(d，J＝11.1Hz，2H)，2.72-2.54(m，6H)，2.55-2.32(m，6H)，2.33-2.20(m，5H)，1.78(d，J＝10.8Hz，2H).
实施例41：1-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基)-5，6-3-(1-(2-氯-4-氟苄基)哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物EX41)的合成
Figure PCTCN2022105776-appb-000071
中间体41a的合成：使用1-乙酰基哌嗪和40a为原料，参照实施例40中间体40b的合成方法合成。得浅黄色蜡状产物(266mg，收率73.62％)。 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.16(d，J＝0.8Hz，2H)，4.48-4.19(m，3H)，3.94(t，J＝6.7Hz，2H)，2.93-2.76(m，2H)，2.73-2.50(m，6H)，2.50-2.30(m，4H)，2.28(s，4H)，2.28-2.16(m，3H)，1.85-1.75(m，2H)，1.51(s，9H).
化合物EX41的合成：使用41a为原料，参照实施例40中间体40c的合成方法得到中间体41b(235mg，收率99.6％)。使用中间体41b和和2-氯-4-氟溴苄为原料，参照实施例39的合成方法合成，得到白色固体产品(116mg，收率46.75％)。LC-MS(ESI)m/z：584.20(M+3H) +； 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.52(t，J＝7.5Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.15-7.07(m，2H)，7.05-6.96(m，1H)，4.35-4.23(m，1H)，3.96(t，J＝6.4Hz，2H)，3.64(s，2H)，3.57(t，J＝5.0Hz，2H)，3.42(t，J＝5.0Hz，2H)，3.05(d，J＝11.0Hz，2H)，2.67(t，J＝6.4Hz，2H)，2.53(t，J＝5.0Hz，2H)，2.48(t，J＝5.0Hz，2H)，2.39(qd，J＝12.4，3.4Hz，2H)，2.27(t，J＝11.7Hz，2H)，2.07(s，3H)，1.78(d，J＝11.2Hz，2H).
实施例42：5，6-1-(1-(2-氯-4-氟苄基)哌啶-4-基)-3-(2-(3-氧代哌嗪-1-基)乙基)-1.3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物EX42)的合成
Figure PCTCN2022105776-appb-000072
中间体42a的合成：使用2-哌嗪酮和40a为原料，参照实施例40中间体40b的合成方法合成。得无色蜡状产物(167mg，收率48.8％)。 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.18(s，1H)，7.07(s，1H)，6.43(s，1H)，4.47-4.19(m，3H)，3.97(t，J＝6.4Hz，2H)，3.38-3.29(m，2H)，3.19(s，2H)，2.95-2.80(m，2H)，2.79-2.68(m，4H)，2.24(qd，J＝12.6，4.5Hz，2H)，1.87-1.73(m，2H)，1.51(s，9H).
化合物EX42的合成：使用42a为原料，参照实施例40中间体40c的合成方法得到中间体42b(150mg，收率100％)。使用中间体42b和和2-氯-4-氟溴苄为原料，参照实施例39的合成方法合成，得到白色固体产品(88mg，收率56.02％)。LC-MS(ESI)m/z：554.20(M+H) +； 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.51(t，J＝7.3Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.12(d，J＝8.5Hz，1H)，7.06(s，1H)，7.01(t，J＝8.4Hz，1H)，6.42(s，1H)，4.34-4.22(m，1H)，3.96(t，J＝6.5Hz，2H)，3.63(s，2H)，3.383.27(m，2H)，3.19(s，2H)，3.04(d，J＝11.1Hz，2H)，2.81-2.66(m，4H)，2.38(qd，J＝12.1，3.5Hz，2H)，2.27(t，J＝11.6Hz，2H)，1.78(d，J＝11.4Hz，2H).
实施例43：5，6-二氯-1-(1-(2-氯-4-氟苄基)哌啶-4-基)-3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物EX43)的合成
Figure PCTCN2022105776-appb-000073
中间体43a的合成：使用吡咯和40a为原料，参照实施例40中间体40b的合成方法合成。得无色油状产物(485mg，收率90.1％)。 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.16(s，1H)，7.13(s，1H)，4.41(tt，J＝12.5，4.2Hz，1H)，4.31(s，2H)，3.97(t，J＝7.2Hz，2H)，2.86(d，J＝13.8Hz，2H)，2.78(t，J＝7.2Hz，2H)，2.65-2.55(m，4H)，2.23(qd，J＝12.7，4.6Hz，2H)，1.82-1.76(m，6H)，1.51(s，9H).
化合物EX43的合成：使用43a为原料，参照实施例40中间体40c的合成方法得到中间体43b(333mg，收率90.5％)。使用中间体43b和和2-氯-4-氟溴苄为原料，参照实施例39的合成方法合成，得到白色固体产品(182mg，收率51.40％)。LC-MS(ESI)m/z：525.20(M+H) +； 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.52(t，J＝7.5Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.16-7.07(m，2H)，7.05-6.96(m，1H)，4.39-4.23(m，1H)，3.97(t，J＝7.2Hz，2H)，3.63(s，2H)，3.04(d，J＝10.9Hz，2H)，2.79(t，J＝7.3Hz，2H)，2.69-2.51(m，4H)，2.38(qd，J＝12.3，3.3Hz，2H)，2.26(t，J＝11.6Hz，2H)，1.86-1.72(m，6H).
实施例44：5，6-二氯-1-(1-(2-氯-4-氟苄基)哌啶-4-基)-3-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物EX44)的合成
Figure PCTCN2022105776-appb-000074
中间体44a的合成：使用哌啶和40a为原料，参照实施例40中间体40b的合成方法合成。得无色油状产物(461mg，收率83.2％)。 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.19(s，1H)，7.15(s，1H)，4.40(tt，J＝12.5，4.1Hz，1H)，4.31(s，2H)，3.93(t，J＝6.9Hz，2H)，2.84(t，J＝13.4Hz，2H)，2.59(t，J＝6.9Hz，2H)，2.53-2.37(m，4H)，2.23(qd，J＝12.7，4.6Hz，2H)，1.79(d，J＝11.8Hz，2H)，1.60-1.53(m，4H)，1.51(s，9H)，1.47-1.39(m，2H).
化合物EX44的合成：使用44a为原料，参照实施例40中间体40c的合成方法得到中间体44b(303mg，收率96.2％)。使用中间体44b和和2-氯-4-氟溴苄为原料，参照实施例39的合成方法合成，得到白色固体产品(110mg，收率27.1％)。LC-MS(ESI)m/z：539.20(M+H) +； 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.52(t，J＝7.5Hz，1H)，7.28(d，J＝1.9Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.15-7.09(m，1H)，7.05-6.96(m，1H)，4.37-4.25(m，1H)，3.95(t，J＝6.9Hz，2H)，3.63(s，2H)，3.04(d，J＝11.0Hz，2H)，2.60(t，J＝7.0Hz，2H)，2.54-2.43(m，4H)，2.43-2.31(m，2H)，2.27(t，J＝11.6Hz，2H)，1.78(d，J＝11.6Hz，2H)，1.64-1.51(m，4H)，1.50-1.38(m，2H).
实施例45：5，6-二氯-1-(1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)-3-(2-吗啉代乙基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物EX45)的合成
Figure PCTCN2022105776-appb-000075
使用中间体1e和溴甲基环丙烷为原料，参照实施例39的合成方法合成得到白色固体产物(88mg，收率50.0％)。LC-MS(ESI)m/z：453.20(M+H) +； 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.42(s，1H)，7.12(s，1H)，4.42-4.27(m，1H)，3.95(t，J＝6.6Hz，2H)，3.73-3.60(m，4H)，3.34-3.18(m，2H)，2.65(t，J＝6.7Hz，2H)，2.59-2.46(m，4H)，2.47-2.26(m，4H)，2.24-2.10(m，2H)，1.87-1.75(m，2H)，0.99-0.84(m，1H)，0.62-0.49(m，2H)，0.21-0.06(m，2H).
实施例46：5，6-二氯-1-(1-(2-氯-4-氟苄基)哌啶-4-基)-3-(2-(二甲氨基)乙基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物EX46)的合成
Figure PCTCN2022105776-appb-000076
中间体46a的合成：使用N，N-二甲基溴乙基氢溴酸盐和中间体1e为原料，参照中间体1f的合成方法合成得到粉红色固体产品(1.1g，收率93.2％)。 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.16(s，1H)，7.09(s，1H)，4.44-4.31(m，3H)，3.93-3.90(t，J＝6.8Hz，2H)，2.87-2.81(t，J＝12.4Hz，2H)，2.62-2.58(t，J＝6.8Hz，2H)，2.31(s，6H)，2.28-2.17(m，2H)，1.81-1.78(d，J＝10.4Hz，2H)，1.50(s，9H).
化合物EX46的合成，使用46a为原料，参照实施例40中间体40c的合成方法得到中间体46b(1.1g，收率98.9％)。使用中间体46b和和2-氯-4- 氟溴苄为原料，参照实施例39的合成方法合成白色固体产品(300mg，收率56.6％)。LC-MS(ESI)m/z：499.20(M+H) +； 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.53(t，J＝7.5Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.15-7.08(m，2H)，7.04-6.97(m，1H)，4.38-4.25(m，1H)，3.96(t，J＝7.0Hz，2H)，3.64(s，2H)，3.05(d，J＝10.9Hz，2H)，2.66(t，J＝6.9Hz，2H)，2.46-2.32(m，8H)，2.28(t，J＝11.7Hz，2H)，1.79(d，J＝11.7Hz，2H).
实施例47：6，7-二氯-3-(1-(2-氯-4-氟苄基)哌啶-4-基)-1-(2-吗啉代乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(化合物EX47)的合成
Figure PCTCN2022105776-appb-000077
中间体47a的合成：取4，5-二氯-2-硝基甲苯(5g，23.06mmol)于洁净干燥的单口烧瓶(500mL)中，并向反应瓶中加入溶剂四氯化碳(230mL)，N-溴代丁二酰亚胺(NBS)(4.51g，25.36mmol)和偶氮二异丁腈(AIBN)(379mg，2.31mmol)，加热至80℃，回流反应18小时，通过TLC监测到原料基本反应完全。冷却至室温，向反应体系中加入饱和NaHCO 3水溶液淬 灭反应，二氯甲烷萃取(100mL×3)，经饱和NaCl水溶液洗涤，无水MgSO 4干燥，过滤，采用旋转蒸发仪减压蒸除溶剂得粗产品，经硅胶柱层析分离纯化(流动相为石油醚)得到浅黄色固体产物3.02g，收率45.97％。直接用于下一步反应。
中间体47b的合成：取N-BOC-4-氨基哌啶(2.32g，11.58mmol)，无水二氯甲烷(60mL)于洁净干燥的圆底烧瓶中(250mL)，并向其中加入三乙胺(1.60g，2.20mL，15.79mmol)，在室温搅拌下，向反应体系中滴加1-(溴甲基)-4，5-二氯-2-硝基苯(47a)(3.00g，10.53mmol)二氯甲烷(40mL)溶液，滴加完毕后，室温下继续搅拌反应12小时，通过TLC检测到原料反应完毕。反应结束后，采用旋转蒸发仪减压蒸除溶剂，残留物经硅胶柱层析分离纯化(流动相为石油醚和乙酸乙酯，比例梯度20∶1-8∶1)得到浅黄色油产物2.77g，收率65.07％。 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.08(s，1H)，7.87(s，1H)，4.07(s，2H)，4.01(s，2H)，2.90-2.74(m，2H)，2.70-2.57(m，1H)，1.93-1.78(m，2H)，1.46(s，9H)，1.34-1.25(m，2H).
中间体47c的合成：取叔丁基4-((4，5-二氯-2-硝基苯甲基)氨基)哌啶-1-羧酸酯(47b)(2.50g，6.18mmol)，无水乙醇(60mL)于单口烧瓶中(250mL)，室温搅拌下，向反应体系中缓慢加入铁粉(2.07g，37.10mmol)和饱和NH 4Cl水溶液(10mL)，加热升温至80℃，继续搅拌反应2小时，通过TLC板监测到原料反应完全。反应结束后，反应混合液冷却至室温，经硅藻土过滤，并用无水乙醇洗涤滤饼，收集滤液，采用旋转蒸发仪减压蒸除溶液得白色固体物，将该固体物溶于乙酸乙酯(100mL)，并加入少量的水(25mL)，有大量白色固体物析出，过滤，干燥后得白色固体产物2.00g，收率86.41％。直接用于下一步反应。
中间体47d的合成：使用中间体47c为原料，参照实施例1中间体1e的合成方法合成，得到白色固体产物(590mg，收率64.52％)。 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.78(s，1H)，7.13(s，1H)，6.84(s，1H)，4.59-4.45(m，1H)，4.26(s，4H)，2.84(s，2H)，1.76-1.62(m，4H)，1.48(s，9H).
中间体47e的合成：使用中间体47d为原料，参照实施例1中间体1f的合成方法合成得到粗产品，经碱性氧化铝柱层析分离纯化(流动相为石油 醚和乙酸乙酯，比例梯度5∶1-0∶1)得到白色固体产物(627mg，收率85.76％)。 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.13(s，2H)，4.51-4.38(m，1H)，4.24(s，2H)，4.16(s，2H)，3.96(t，J＝7.1Hz，2H)，3.80-3.63(m，4H)，2.90-2.71(m，2H)，2.69-2.42(m，6H)，1.73-1.60(m，4H)，1.47(s，9H).
化合物EX47的合成：使用47e为原料，参照实施例1中间体1g的合成方法合成到中间体47f，白色固体产品(616mg，收率99.99％)。直接用于下一步反应。 1H NMR(400MHz，Methanol-d 4)δ7.42(s，1H)，7.25(s，1H)，4.54-4.42(m，1H)，4.40(s，2H)，4.30(t，J＝5.8Hz，2H)，4.23-3.63(m，6H)，3.61-3.43(m，5H)，3.30-3.05(m，4H)，2.17(qd，J＝13.2，4.1Hz，2H)，2.05-1.91(m，2H).
使用中间体47f和2-氯-4-氟溴苄为原料，参照实施例39的合成方法合成白色固体产品(123mg，收率46.67％)。LC-MS(ESI)m/z：555.20(M+H) +； 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.45(t，J＝7.6Hz，1H)，7.17-7.05(m，3H)，6.97(t，J＝8.2Hz，2H)，4.40-4.27(m，1H)，4.20(s，2H)，3.95(t，J＝7.1Hz，2H)，3.77-3.67(m，4H)，3.58(s，2H)，2.98(d，J＝11.0Hz，2H)，2.61(t，J＝7.1Hz，2H)，2.59-2.50(m，4H)，2.24(t，J＝11.7Hz，2H)，1.91-1.75(m，2H)，1.71-1.62(m，2H)，1.24(t，J＝7.0Hz，1H).
实施例48：5，6-二氯-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-(1-(4-异丙基环己基)哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物EX48)的合成
Figure PCTCN2022105776-appb-000078
化合物EX48的合成：使用中间体46b和4-异丙基环己酮为原料，参照化合物EX12的合成方法合成，得到白色固体产物(1.53g，收率62.5％)。
实施例48A：5，6-二氯-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-(1-(反式-4-异丙基环己基)哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物EX48A)的合成
Figure PCTCN2022105776-appb-000079
化合物EX48A的合成，使用中间体46b和4-异丙基环己酮为原料，参照化合物EX12的合成方法合成化合物EX48，经高效液相制备色谱仪制备分离(Waters高效液相制备色谱仪，色谱柱：YMC-Triart-C18 EXRS 20mm×100mm×5μm；流动相：A＝水+0.1体积％氨水(25％)，B＝乙腈；梯度70％-90％B，10分钟)得到白色固体产品(169mg，收率6.91％)。LC-MS(ESI)m/z：481.30(M+H) +； 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.41(s，1H)，7.08(s，1H)，4.36-4.26(m，1H)，3.92(t，J＝7.0Hz，2H)，3.06(d，J＝11.3Hz，2H)，2.60(t，J＝6.9Hz，2H)，2.44-2.35(m，2H)，2.35-2.23(m，9H)，1.92(d，J＝11.3Hz，2H)，1.84-1.76(m，4H)，1.74-1.69(m，2H)，1.47-1.37(m，1H)，1.26(q，J＝11.9Hz，2H)，1.08-1.02(m，1H)，0.87(s，3H)，0.86(s，3H).
实施例48B：5，6-二氯-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-(1-(顺式-4-异丙基环己基)哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物EX48B)的合成
Figure PCTCN2022105776-appb-000080
化合物EX48B的合成，使用中间体46b和4-异丙基环己酮为原料，参照化合物EX12的合成方法合成化合物EX48，经高效液相制备色谱仪制备分离(Waters高效液相制备色谱仪，色谱柱：YMC-Triart-C18 EXRS 20mm×100mm×5μm；流动相：A＝水+0.1体积％氨水(25％)，B＝乙腈；梯度70％-90％B，10分钟)得到白色固体产品(411mg，收率16.80％)。LC-MS(ESI)m/z：481.30(M+H) +； 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.35(s，1H)，7.08(s，1H)，4.35-4.22(m，1H)，3.92(t，J＝7.0Hz，2H)，3.20-3.09(m，2H)，2.60(t，J＝7.0Hz，2H)，2.36-2.26(m，8H)，2.26-2.16(m，2H)，1.85-1.67(m，5H)，1.67-1.57(m，3H)，1.57-1.48(m，2H)，1.43-1.33(m，2H)，1.18-1.10(m，1H)，0.91(s，3H)，0.89(s，3H).
实施例49：1-(2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)乙基)-5，6-二氯-3-(1-(2-氯-4-氟苯甲基)哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物EX49)的合成
Figure PCTCN2022105776-appb-000081
中间体49a的合成：取叔丁基4-(5，6-二氯-3-(2-氯乙基)-2-羰基-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸酯(40a)(250mg，557μmol)，Cs 2CO 3(544mg，1.67mmol)于洁净干燥的Schlenk管(25mL)中，向其中加入无水二氧六环(5.5mL)，室温搅拌下，加入2-氧杂-6-氮杂-螺[3，3]庚烷(138mg，1.39mmol)，氩气置换保护，加热升温至105℃，回流反应12小时，通过TLC板监测到原料基本反应完全。反应结束后，冷却至室温，向反应瓶中加入适量的水，乙酸乙酯萃取(15mL×3)，有机相分别经饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na 2SO 4干燥后，过滤，采用旋转蒸发仪蒸除溶剂得浅褐色油状粗产品，经硅胶柱层析分离(流动相为DCM/MeOH，MeOH 0.2％～1％)得白色固体产物186mg，收率65.28％。LC-MS(ESI)m/z：454.10(M-56+H) +； 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.16(s，1H)，7.09(s，1H)，4.71(s，4H)，4.47-4.20(m，3H)，3.78(t，J＝6.6Hz，2H)，3.38(s，4H)，2.83(t，J＝13.5Hz，2H)，2.70(t，J＝6.5Hz，2H)，2.23(qd，J＝12.7，4.4Hz，2H)，1.79(d，J＝12.1Hz，2H)，1.51(s，9H).
中间体49b的合成：使用49a(150mg，293μmol)为原料参照，参照中间体1g的合成方法合成，得到白色固体产品(154mg，收率99.95％)。未经纯化，直接用于下一步反应。
化合物EX49的合成：使用49b和2-氯-4氟溴苄为原料，参照实施例39的合成方法合成，经硅胶柱层析分离(流动相为DCM/MeOH，MeOH 0.2％～1％)得白色固体产物(86mg，收率54.38％)。LC-MS(ESI)m/z：554.12(M+H) +； 1H NMR(400MHz，Methanol-d 4)δ7.66(s，1H)，7.59(dd，J＝8.6，6.3Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.26(dd，J＝8.7，2.6Hz，1H)，7.13(td，J＝8.4，2.5Hz，1H)，4.33(tt，J＝12.5，4.4Hz，1H)，3.92(t，J＝5.9Hz，2H)，3.71(s，2H)，3.63(s，4H)，3.22(s，4H)，3.12(d，J＝11.1Hz，2H)，2.91(t，J＝5.8Hz，2H)，2.48(qd，J＝12.5，3.6Hz，2H)，2.34(t，J＝11.8Hz，2H)，1.79(d，J＝11.4Hz，2H).
实施例50：5，6-二氯-1-(1-((5-氯噻吩-2-基)甲基)哌啶-4-基)-3-(2-吗啉代乙基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物EX50)的合成
Figure PCTCN2022105776-appb-000082
使用实施例1中间体1g和5-氯噻吩-2-甲醛为原料，参照实施例1的合成方法合成得到浅黄色固体产品(289mg，收率93.3％)。LC-MS(ESI)m/z：530.30(M+H) +； 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.31(s，1H)，7.13(s，1H)，6.75(d，J＝3.1Hz，1H)，6.70(d，J＝3.8Hz，1H)，4.36-4.24(m，1H)，3.95(t，J＝6.6Hz，2H)，3.73-3.61(m，6H)，3.10(d，J＝11.0Hz，2H)，2.64(t，J＝6.6Hz，2H)，2.59-2.46(m，4H)，2.37(qd，J＝12.5，3.8Hz，2H)，2.20(t，J＝11.7Hz，2H)，1.78(d，J＝11.7Hz，2H).
实施例51：6，7-二氯-1-(1-(2-氯-4-氟苄基)哌啶-4-基)-3-(2-吗啉代乙基)-3，4-二 氢喹唑啉-2(1H)-酮(化合物EX51)的合成
Figure PCTCN2022105776-appb-000083
中间体51a合成：取1-(溴甲基)-4，5-二氯-2-硝基苯(47a)(5.33g，18.71mmol)，邻苯二甲酰亚胺钾盐(3.30g，17.82mmol)于洁净干燥的单口烧瓶(100mL)中，向其中加入干燥DMF(30mL)，加热至125℃，搅拌反应12小时，通过TLC监测到原料反应完全。反应结束后，将反应混合液冷却至室温，在搅拌条件下，将反应混合液缓慢倒入冰水混合物(120mL)中， 有大量黄色固体析出，待搅拌均匀后，过滤，并用少量的水洗涤滤饼，经干燥后得黄色固体产物(5.93g，收率94.8％)。 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.25(s，1H)，7.97-7.89(m，2H)，7.84-7.77(m，2H)，7.32(s，1H)，5.25(s，2H)。
中间体51b的合成：取2-(4，5-二氯-2-硝基苯甲基)异二氢吲哚-1，3-二酮(51a)(2.5g，7.12mmol)，无水乙醇(71mL)于单口烧瓶中(250mL)，室温搅拌下，向反应体系中缓慢加入铁粉(2.78g，49.84mmol)和饱和NH 4Cl水溶液(10mL)，加热升温至55℃，继续搅拌反应1小时，通过TLC板监测到原料反应完全。反应结束后，反应混合液冷却至室温，经硅藻土过滤，并用无水乙醇洗涤滤饼，收集滤液，采用旋转蒸发仪减压蒸除溶液得黄色固体物，将该固体物溶于乙酸乙酯(100mL)，并加入少量的水(25mL)，滤除不溶物，分液，收集有机相，加入无水Na 2SO 4干燥，过滤，采用旋转蒸发仪减压蒸除溶剂得粗产品，经硅胶柱层析分离纯化(流动相为石油醚和乙酸乙酯，比例梯度10∶1-3∶1)得到浅黄色固体产物(1.86g，收率81.4％)。 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.88-7.81(m，2H)，7.77-7.70(m，2H)，7.51(s，1H)，6.74(s，1H)，4.68(s，2H)，4.56(s，2H)。
中间体51c的合成：取2-(2-氨基-4，5-二氯苯甲基)异二氢吲哚-1，3-二酮(51b)(1.86g，5.79mmol)，4-叔丁基哌啶酮(1.38g，6.95mmol)，无水1，2-二氯乙烷(60mL)于洁净干燥的圆底烧瓶(100mL)中，室温搅拌下，向反应体系中加入乙酸(348mg，5.79mmol，331μL)和NaBH(OAc)3(3.07g，14.48mmol)，置换氩气保护，室温下搅拌反应48小时，通过TLC板监测到反应完全。反应结束后，向反应体系中加入饱和NaHCO 3水溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取(50mL×3)，经饱和NaCl水溶液洗涤，无水MgSO 4干燥，过滤，采用旋转蒸发仪减压蒸除溶剂得粗产品，经硅胶柱层析分离纯化(流动相为石油醚和乙酸乙酯，比例梯度15∶1-4∶1)得到浅黄色固体产物(925mg，收率31.7％)。 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.89-7.80(m，2H)，7.78-7.69(m，2H)，7.54(s，1H)，6.63(s，1H)，5.38(d，J＝6.1Hz，1H)，4.64(s，2H)，4.14-3.97(m，2H)，3.43-3.29(m，1H)，3.09-2.90(m，2H)，2.07-1.94(m，2H)，1.57-1.40(m，12H)。
中间体51e的合成：取叔丁基4-((4，5-二氯-2-((1，3-二羰基异二氢吲哚-2- 基)甲基)苯基)氨基)哌啶-1-羧酸酯(51c)(800mg，1.59mmol)，溶剂乙醇(16mL)于洁净干燥的单口烧瓶(50mL)中，搅拌下向反应体系中加入水合肼(467mg，7.93mmol，453μL，85％)，加热升温至80℃回流反应2小时，有大量固体析出，通过TLC检测到反应完全。反应结束后，将反应体系冷却至室温，过滤，收集滤液，使用旋转蒸发仪减压蒸除溶剂得浅黄色油状粗产品叔丁基4-((2-(氨基甲基)-4，5-二氯苯基)氨基)哌啶-1-羧酸酯(51d)(590mg，收率99.38％)。将该粗产品(590mg，1.58mmol)溶于干燥的四氢呋喃(15mL)中，置换氩气保护，向反应体系中滴加N，N′-羰基二咪唑(358mg，2.21mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液，室温下搅拌反应18小时，通过TLC板监测到反应基本完全。反应结束后，向反应体系中滴加饱和NaHCO 3溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次(25mL×3)，有机相经饱和NaCl溶液洗涤，加入无水Na 2SO 4干燥，过滤，采用旋转蒸发仪减压蒸除溶剂得粗产品，经碱性氧化铝柱层析分离纯化(流动相为石油醚和乙酸乙酯，比例梯度5∶1-1∶1)得到白色固体产物(528mg，收率83.7％)。 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.14(s，1H)，7.07(s，1H)，5.62(s，1H)，4.41-4.17(m，4H)，4.09-3.95(m，1H)，2.91-2.68(m，2H)，2.64-2.45(m，2H)，1.83-1.70(m，2H)，1.49(s，9H)。
中间体51f的合成：取叔丁基4-(6，7-二氯-2-羰基-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)哌啶-1-羧酸酯(51e)(220mg，549μmol)，溶剂干燥的四氢呋喃(5.5mL)于一个干燥洁净的三口烧瓶(50mL)中，置换氩气保护，冰水浴冷却至0℃，向反应体系中加入NaH(40mg，1.65mmol，60％in mineral oil)，搅拌反应30分钟，向反应体系中加入4-(2-溴乙基)吗啉氢溴酸盐(212mg，769μmol)，继续搅拌30分钟后撤去冰水浴，缓慢加热升温至35℃，继续搅拌反应18小时，通过TLC板监测到反应基本完全。反应结束后，在冰水浴冷却下，向反应体系中滴加冰水淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次(25mL×3)，有机相经饱和NaCl溶液洗涤，加入无水Na 2SO 4干燥，过滤，采用旋转蒸发仪减压蒸除溶剂得粗产品，经碱性氧化铝柱层析分离纯化(流动相为石油醚和乙酸乙酯，比例梯度5∶1-1∶1)得到白色固体产物(192mg，收率68.0％)。 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.14(s，1H)，7.03(s，1H)，4.41-4.15(m，4H)，4.04-3.92(m，1H)，3.73-3.62(m，4H)，3.50(t，J＝6.6Hz，2H)，2.90-2.69(m，2H)，2.61- 2.43(m，8H)，1.83-1.72(m，2H)，1.48(s，9H)。
中间体51g的合成：取叔丁基4-(6，7-二氯-3-(2-吗啉代乙基)-2-羰基-3，4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)哌啶-1-羧酸酯(51f)(185mg，360μmol)，溶剂二氯甲烷(5mL)于干燥洁净的圆底烧瓶(25mL)中，室温搅拌下向其中滴加三氟乙酸(1mL)，搅拌反应2小时，通过TLC板监测到反应基本完全，反应混合液用旋转蒸发仪减压蒸除溶剂，向残留物中加入乙醚(10mL)，分散，碾碎，过滤得白色固体产品(190mg，收率99.99％)。直接用于下一步反应。
化合物EX51的合成：取6，7-二氯-3-(2-吗啉代乙基)-1-(哌啶-4-基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮三氟乙酸盐(51g)(190mg，360μmol)，干燥的二氯甲烷(3.5mL)于洁净干燥的Schlenk反应瓶(10mL)中，加入三乙胺(146mg，1.44mmol，200μL)，室温下搅拌5分钟，向反应体系中加入2-氯-4氟苄溴(97mg，433μmol)，室温下搅拌反应12小时，通过TLC板监测反应基本完全。反应结束后，反应混合液采用旋转蒸发仪减压蒸除溶剂得粗产品，经碱性氧化铝柱层析分离纯化(流动相为石油醚和乙酸乙酯，比例梯度5∶1-1∶1)得到白色固体产物(158mg，收率78.9％)。LC-MS(ESI)m/z：556.20(M+H) +； 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.56(t，J＝7.5Hz，1H)，7.17-7.05(m，3H)，6.98(t，J＝8.6Hz，1H)，4.25(s，2H)，3.94-3.81(m，1H)，3.74-3.64(m，4H)，3.61(s，2H)，3.52(t，J＝6.7Hz，2H)，3.01(d，J＝11.2Hz，2H)，2.70(q，J＝11.6，10.9Hz，2H)，2.56(t，J＝5.9Hz，2H)，2.53-2.44(m，4H)，2.24(t，J＝11.8Hz，2H)，1.75(d，J＝12.2Hz，2H)。
实施例52：6，7-二氯-1-(1-(2-氯-4-氟苯基)哌啶-4-基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(化合物EX52)的合成
Figure PCTCN2022105776-appb-000084
化合物EX52的合成：使用中间体51e为原料，以二氯甲烷为溶剂，在三氟乙酸作用下，得到白色固体52a 218mg，收率100％。未经进一步纯化， 直接用于下一步反应。
使用52a与2-氯溴苄为原料，参照实施例39的合成方法，合成得到白色固体产品(74mg，收率72.2％)。LC-MS(ESI)m/z：425.30(M+H) +； 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.57(d，J＝6.8Hz，1H)，7.35(dd，J＝7.9，1.4Hz，1H)，7.27(t，J＝7.0Hz，2H)，7.23-7.15(m，2H)，7.13(s，1H)，5.31(s，1H)，4.23(s，2H)，4.05-3.87(m，1H)，3.68(s，2H)，3.05(d，J＝10.5Hz，2H)，2.71(q，J＝10.7Hz，2H)，2.25(t，J＝11.1Hz，2H)，1.75(d，J＝11.2Hz，2H)。
实施例53：5，6-二氯-1-(1-(2-氯苄基)哌啶-4-基)-3-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物EX53)的合成
Figure PCTCN2022105776-appb-000085
中间体53b的合成：使用1-(2-羟基吡咯)-2-酮为原料，参照39b的合成方法合成53a，得到浅黄色油状粗产品1.8g，收率82.4％。未经纯化，直接用于下一步反应。
使用53a和1e为原料，参照39c的合成方法合成53b，得到白色固体产品231mg，收率35.88％。 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.16(s，1H)，7.15(s，1H)，4.40-4.27(m，3H)，4.00(t，J＝6.0Hz，2H)，3.58(t，J＝6.0Hz，2H)，3.36(t，J＝7.0Hz，2H)，2.84(t，J＝12.7Hz，2H)，2.32-2.18(m，4H)，1.99-1.89(m，2H)，1.83-1.74(m，2H)，1.51(s，9H).
中间体53c的合成：使用53b为原料，参照实施例1中间体1f的合成方法合成，得到白色固体产品215mg，收率90.5％。未经纯化，直接用于下一步反应。
化合物EX53的合成：使用53c和2-氯溴苄为原料，参照实施例39的合成方法合成，得到白色固体产物(68mg，收率78.4％)。LC-MS(ESI)m/z：522.30(M+H) +； 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.55(d，J＝7.7Hz，1H)，7.37(d，J＝7.8Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.28(d，J＝6.5Hz，1H)，7.21(t，J＝7.6Hz，1H)，7.16(s，1H)，4.34-4.22(m，1H)，4.00(t，J＝6.0Hz，2H)，3.69(s，2H)，3.58(t，J＝6.0Hz，2H)，3.35(t，J＝7.0Hz，2H)，3.08(d，J＝11.1Hz，2H)，2.40(qd，J＝12.0，3.6Hz，2H)，2.33-2.20(m，4H)，1.99-1.87(m，2H)，1.77(d，J＝10.0Hz，2H).
实施例54：2-(5，6-二氯-3-(1-(2-氯-4-氟苄基)哌啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N，N-二甲基乙酰胺(化合物EX54)的合成
Figure PCTCN2022105776-appb-000086
中间体54a的合成：使用中间体1e和2-氯-N，N-二甲基乙酰胺为原料，参照实施例1中间体1f的合成方法合成，得到无色油状产品(610mg，收率99.9％)。 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.17(s，1H)，7.05(s，1H)，4.62(s，2H)，4.44-4.34(m，1H)，4.31(d，J＝13.6Hz，2H)，3.14(s，3H)，2.99(s，3H)，2.84(t， J＝12.2Hz，2H)，2.25(qd，J＝12.7，4.6Hz，2H)，1.82(d，J＝10.4Hz，2H)，1.51(s，9H)。
中间体54b的合成：使用中间体54a为原料，参照实施例1中间体1g的合成方法合成，得到白色固体产品(628mg，收率100％)。直接用于下一步实验。
化合物EX54的合成：使用54b和2-氯-4-氟溴苄为原料，参照实施例39的合成方法合成，得到白色固体产品(299mg，收率94.1％)。LC-MS(ESI)m/z：514.20(M+H) +； 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.52(t，J＝7.5Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.12(d，J＝8.2Hz，1H)，7.05(s，1H)，7.01(t，J＝8.7Hz，1H)，4.62(s，2H)，4.38-4.24(m，1H)，3.63(s，2H)，3.14(s，3H)，3.04(d，J＝10.5Hz，2H)，2.99(s，3H)，2.39(q，J＝12.6，11.8Hz，2H)，2.27(t，J＝11.7Hz，2H)，1.81(d，J＝11.5Hz，2H).
实施例55：2-(5，6-二氯-3-(1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N，N-二甲基乙酰胺(化合物EX55)的合成
Figure PCTCN2022105776-appb-000087
使用54b和4-氟溴苄为原料，参照实施例39的合成方法合成，得到白色固体产品(238mg，收率60.2％)。LC-MS(ESI)m/z：480.20(M+H) +； 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.37-7.28(m，3H)，7.07-6.98(m，3H)，4.61(s，2H)，4.35-4.23(m，1H)，3.52(s，2H)，3.13(s，3H)，3.01(d，J＝12.0Hz，2H)，2.98(s，3H)，2.37(qd，J＝12.4，3.8Hz，2H)，2.14(t，J＝11.7Hz，2H)，1.79(d，J＝11.4Hz，2H).
实施例56：5，6-二氯-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-(1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物EX56)的合成
Figure PCTCN2022105776-appb-000088
使用46b和4-氟溴苄为原料，参照实施例39的合成方法合成得到白色固体产品(140mg，收率41.8％)。LC-MS(ESI)m/z：466.20(M+H) +； 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.36-7.28(m，3H)，7.09(s，1H)，7.02(t，J＝8.7Hz，2H)，4.37-4.25(m，1H)，3.92(t，J＝7.0Hz，2H)，3.52(s，2H)，3.02(d，J＝11.6Hz，2H)，2.60(t，J＝7.0Hz，2H)，2.42-2.32(m，2H)，2.31(s，6H)，2.14(t，J＝11.2Hz，2H)，1.77(d，J＝13.7Hz，2H).
实施例57：5，6-二氯-1-(1-(2-甲基苄基)哌啶-4-基)-3-(2-吗啉代乙基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物EX57)的合成
Figure PCTCN2022105776-appb-000089
使用中间体1g和2-甲基苯甲醛为原料，参照实施例1的合成方法合成，得到白色固体产物(120mg，收率61.2％)。LC-MS(ESI)m/z：504.20(M+H) +； 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.33-7.28(m，1H)，7.28-7.25(m，1H)，7.20-7.14(m，3H)，7.11(s，1H)，4.36-4.24(m，1H)，3.93(t，J＝6.6Hz，2H)，3.66(t，J＝4.6Hz，4H)，3.51(s，2H)，3.04(d，J＝11.1Hz，2H)，2.64(t，J＝6.6Hz，2H)，2.51(t，J＝4.6Hz，4H)，2.41(s，3H)，2.39-2.27(m，2H)，2.18(t，J＝11.4Hz，2H)，1.76(d，J＝10.4Hz，2H).
实施例58：5，6-二氯-1-(1-(2-氯苄基)哌啶-4-基)-3-(2-吗啉代乙基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物EX58)的合成
Figure PCTCN2022105776-appb-000090
使用中间体1g和2-氯溴苄为原料，参照实施例39合成方法合成，得到白色固体产物(78mg，收率50.9％)。LC-MS(ESI)m/z：524.20(M+H) +； 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.54(d，J＝7.6Hz，1H)，7.36(d，J＝7.9Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.27(t，J＝7.4Hz，1H)，7.20(t，J＝7.5Hz，1H)，7.12(s，1H)，4.36-4.24(m，1H)，3.94(t，J＝6.6Hz，2H)，3.69(s，2H)，3.66(t，J＝4.6Hz，4H)，3.08(d，J＝11.0Hz，2H)，2.64(t，J＝6.6Hz，2H)，2.52(t，J＝4.6Hz，4H)，2.41(qd，J＝12.3，3.5Hz，2H)，2.29(t，J＝11.7Hz，2H)，1.78(d，J＝11.5Hz，2H).
实施例59：5，6-二氯-1-(1-(2-氟苄基)哌啶-4-基)-3-(2-吗啉代乙基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物EX59)的合成
Figure PCTCN2022105776-appb-000091
使用1g和2-氟溴苄为原料，参照实施例39的合成方法合成，得到白色固体产物(106mg，收率71.5％)。LC-MS(ESI)m/z：508.20(M+H) +； 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.43(td，J＝7.5，1.9Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.30-7.22(m，1H)，7.15(t，J＝7.5Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.05(t，J＝9.1Hz，1H)，4.36-4.22(m，1H)，3.94(t，J＝6.7Hz，2H)，3.73-3.56(m，6H)，3.07(d，J＝11.4Hz，2H)，2.64(t，J＝6.6Hz，2H)，2.53(t，J＝4.6Hz，4H)，2.37(qd，J＝12.4，3.8Hz，2H)，2.23(t，J＝11.3Hz，2H)，1.77(d，J＝11.6Hz，2H).
实施例60：5，6-二氯-1-(1-(2-氟苄基)哌啶-4-基)-3-(噁丙环-2-基甲基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物EX60)的合成
Figure PCTCN2022105776-appb-000092
中间体60a的合成：使用中间体1e为原料，在室温条件下经三氟乙酸作用，脱去Boc保护基得白色三氟乙酸盐固体520mg，收率99.8％。未经纯化，直接用于下一步反应。
中间体60b的合成：使用中间体60a和2-氟溴苄为原料，参照实施例39的合成方法合成，得到白色固体中间体60b 197mg，收率99.9％。 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ10.67(s，1H)，7.43(t，J＝7.7Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.31-7.25(m，1H)，7.20(s，1H)，7.15(t，J＝7.3Hz，1H)，7.06(t，J＝9.0Hz，1H)，4.35-4.20(m，1H)，3.70(s，2H)，3.11(d，J＝11.1Hz，2H)，2.41(q，J＝12.6Hz，2H)，2.26(t，J＝11.9Hz，2H)，1.80(d，J＝11.9Hz，2H).
化合物EX60的合成：使用中间体60b和溴甲基环氧乙烷为原料，参照中间体1f的合成方法合成，得到浅黄色固体产物(48mg，收率42.0％)。LC-MS(ESI)m/z：451.10(M+H) +； 1H NMR(4()()MHz，氯仿-d)δ7.43(t，J＝7.1Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.30-7.23(m，2H)，7.15(t，J＝7.3Hz，1H)，7.06(t，J＝9.1Hz，1H)，4.41(dd，J＝15.2，2.6Hz，1H)，4.36-4.24(m，1H)，3.67(s，2H)， 3.62(dd，J＝15.3，6.4Hz，1H)，3.27-3.17(m，1H)，3.08(d，J＝10.7Hz，2H)，2.87(t，J＝4.3Hz，1H)，2.65(dd，J＝4.6，2.6Hz，1H)，2.38(q，J＝11.3，10.8Hz，2H)，2.24(t，J＝11.4Hz，2H)，1.85-1.71(m，2H).
实施例61：3-(1-(2-氯苄基)哌啶-4-基)-5-氟-1-(2-吗啉乙基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物EX61)的合成
Figure PCTCN2022105776-appb-000093
中间体61a的合成：使用2，4-二氟硝基苯和1-N-Boc-4-氨基哌啶为原料，参照中间体1f的合成方法合成，得到黄色蜡状产物1.07g，收率80.0％。 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ6.97-6.90(m，1H)，6.88(d，J＝9.1Hz，1H)，6.80(t，J＝8.9Hz，1H)，4.50-4.17(m，3H)，3.99(t，J＝6.9Hz，2H)，3.68(t，J＝4.4Hz，4H)，2.85(s，2H)，2.67(t，J＝7.2Hz，2H)，2.54(t，J＝4.5Hz，4H)，2.26(qd，J＝12.9，4.3Hz，2H)，1.80(d，J＝12.6Hz，2H)，1.50(s，9H).
中间体61b的合成：使用中间体61a，在室温条件下经三氟乙酸作用，脱去Boc保护基，得到白色三氟乙酸盐固体1.03g，收率99.9％。未经纯化，直接用于下一步反应。
化合物EX61的合成：使用中间体61b和2-氯溴苄为原料，参照实施例39的合成方法合成，得浅黄色固体产品226mg，收率88.4％。LC-MS(ESI)m/z：474.20(M+H) +； 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.56(d，J＝7.6Hz，1H)，7.35(d，J＝7.9Hz，1H)，7.31-7.23(m，1H)，7.19(t，J＝7.7Hz，1H)，7.04(d，J＝9.1Hz，1H)，6.95-6.88(m，1H)，6.79(t，J＝8.9Hz，1H)，4.42-4.29(m，1H)，3.98(t，J＝6.8Hz，2H)，3.74-3.59(m，6H)，3.07(d，J＝11.0Hz，2H)，2.66(t，J＝7.0Hz，2H)，2.59-2.50(m，4H)，2.44(q，J＝12.8Hz，2H)，2.29(t，J＝11.6Hz，2H)，1.79(d，J＝11.7Hz，2H).
实施例62：1-(1-(2-氯苄基)哌啶-4-基)-5-甲基-3-(2-吗啉乙基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物EX62)的合成
Figure PCTCN2022105776-appb-000094
中间体62a的合成：使用4-氟-3-硝基甲苯和1-N-Boc-4-氨基哌啶为原料，参照中间体1f的合成方法合成，得到无色蜡状产物526mg，收率78.4％。 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.01(d，J＝8.0Hz，1H)，6.90-6.82(m，2H)，4.51-4.39(m，1H)，4.30(br s，2H)，3.99(t，J＝7.0Hz，2H)，3.69(t，J＝4.5Hz，4H)，2.95-2.76(m，2H)，2.67(t，J＝7.3Hz，2H)，2.55(t，J＝4.4Hz，4H)，2.40(s，3H)，2.29(qd，J＝12.4，3.7Hz，2H)，1.80(d，J＝13.1Hz，2H)，1.50(s，9H).
中间体62b的合成：使用中间体62a，在室温条件下经三氟乙酸作用，脱去Boc保护基，得到白色三氟乙酸盐固体459mg，收率99.8％。未经纯化，直接用于下一步反应。
化合物EX62的合成：使用中间体62b和2-氯溴苄为原料，参照实施例39的合成方法合成，得到白色固体产品(186mg，收率90.9％)。LC-MS(ESI)m/z：470.20(M+H) +； 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.54(d，J＝7.6Hz，1H)，7.35(d，J＝7.8Hz，1H)，7.30-7.23(m，1H)，7.20(d，J＝7.8Hz，1H)，7.15(d，J＝8.6Hz，1H)，6.91-6.81(m，2H)，4.42-4.29(m，1H)，3.98(t，J＝7.1Hz，2H)，3.76-3.60(m，6H)，3.05(d，J＝11.1Hz，2H)，2.67(t，J＝7.2Hz，2H)，2.55(t，J＝4.6Hz，4H)，2.51-2.43(m，2H)，2.40(s，3H)，2.28(t，J＝11.7Hz，2H)，1.78(d，J＝11.8Hz，2H).
实施例63：6，7-二氯-1-(1-(2-氟苄基)哌啶-4-基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(化合物EX63)的合成
Figure PCTCN2022105776-appb-000095
使用52a和2-氟溴苄为原料，参照实施例39的合成方法合成，得到白色固体产品(56mg，收率56.8％)。LC-MS(ESI)m/z：425.10(M+H) +； 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.45(t，J＝7.5Hz，1H)，7.29-7.22(m，1H)，7.19-7.08(m，3H)，7.04(t，J＝9.1Hz，1H)，5.48(s，1H)，4.22(s，2H)，3.99-3.85(m，1H)，3.67(s，2H)，3.05(d，J＝10.9Hz，2H)，2.69(q，J＝11.7，10.9Hz，2H)，2.20(t，J＝11.3Hz，2H)，1.74(d，J＝11.7Hz，2H).
实施例64：5，6-二氯-1-(2-吗啉乙基)-3-(1-苯乙基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物EX64)的合成
Figure PCTCN2022105776-appb-000096
使用中间体1g和苯乙醛为原料，参照实施例1的合成方法合成，得到白色固体产品(115mg，收率59％)。HRMS(ESI)：m/z calcd for C 26H 33Cl 2N 4O 2([M+H] +)503.1975，found 503.1968；HPLC纯度：98.90％，t R＝5.10min. 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.38(s，1H)，7.33-7.28(m，2H)，7.25-7.18(m，3H)，7.12(s，1H)，4.34(tt，J＝12.5，4.3Hz，1H)，3.94(t，J＝6.6Hz，2H)，3.66(t，J＝4.6Hz，4H)，3.17(d，J＝11.2Hz，2H)，2.84(dd，J＝10.4，6.0Hz，2H)，2.71-2.61(m，4H)，2.52(t，J＝4.6Hz，4H)，2.39(qd，J＝12.4，3.8Hz，2H)，2.22(t，J＝11.5Hz，2H)，1.82(d，J＝10.9Hz，2H).
实施例65：5，6-二氯-1-(1-(2，6-二氯苄基)哌啶-4-基)-3-(2-吗啉代乙基)-1，3-二 氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物EX65)的合成
Figure PCTCN2022105776-appb-000097
使用中间体1g和2，6-二氯苯甲醛为原料，参照实施例1的合成方法合成，得到白色固体产品(163mg，收率75％)。HRMS(ESI)：m/z calcd for C 25H 29Cl 4N 4O 2([M+H] +)557.1039，found 557.1034；HPLC纯度：99.46％，t R＝5.89min. 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.32(d，J＝8.0Hz，2H)，7.26(s，1H)，7.15(t，J＝8.0Hz，1H)，7.10(s，1H)，4.30(tt，J＝12.3，4.2Hz，1H)，3.94(t，J＝6.6Hz，2H)，3.80(s，2H)，3.66(t，J＝4.5Hz，4H)，3.07(d，J＝11.1Hz，2H)，2.64(t，J＝6.6Hz，2H)，2.51(t，J＝4.6Hz，4H)，2.41(t，J＝11.4Hz，2H)，2.31(qd，J＝12.1，3.5Hz，2H)，1.74(d，J＝11.0Hz，2H).
实施例66：5，6-二氯-1-(1-(2，6-二甲基苄基)哌啶-4-基)-3-(2-吗啉代乙基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物EX66)的合成
Figure PCTCN2022105776-appb-000098
使用中间体1g和2，6-二甲基苯甲醛为原料，参照实施例1的合成方法合成，得到白色固体产品(163mg，收率75％)。HRMS(ESI)：m/z calcd for C 27H 35Cl 2N 4O 2([M+H] +)517.2132，found 517.2118；HPLC纯度：100％，t R＝ 6.60min. 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.20(s，1H)，7.12-7.04(m，2H)，7.04-6.99(m，2H)，4.35-4.22(m，1H)，3.92(t，J＝6.6Hz，2H)，3.65(t，J＝4.6Hz，4H)，3.53(s，2H)，2.97(d，J＝8.2Hz，2H)，2.63(t，J＝6.6Hz，2H)，2.51(t，J＝4.6Hz，4H)，2.42(s，6H)，2.35-2.19(m，4H)，1.73(d，J＝9.2Hz，2H).
实施例67：6，7-二氯-1-(1-(4-异丙基环己基)哌啶-4-基)-3-(2-吗啉乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022105776-appb-000099
使用中间体51g和4-异丙基环己酮为原料，参照参照化合物EX12的合成方法合成化合物EX67，白色固体345mg，收率46％。该化合物为顺反异构体的混合物，比例约为5∶2。HRMS(ESI)：m/z calcd for C 28H 43Cl 2N 4O 2([M+H] +)537.2758，found 537.2741；HPLC纯度(混合物)：28.09％，t R1＝7.48min；71.91％，t R2＝8.61min.主要产物： 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.26(s，1H)，7.12(s，1H)，4.24(s，2H)，4.05(m，1H)，3.68(t，J＝4.6Hz，4H)，3.51(t，J＝6.7Hz，2H)，3.25(d，J＝11.4Hz，2H)，2.77-2.61(m，2H)，2.60-2.44(m，7H)，2.34(t，J＝11.3Hz，2H)，1.86-1.69(m，4H)，1.69-1.52(m，4H)，1.45-1.31(m，3H)，1.19-1.08(m，1H)，0.89(d，J＝6.6Hz，6H).次要产物： 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.35(s，1H)，7.12(s，1H)，4.24(s，2H)，4.21-4.12(m，1H)，3.68(t，J＝4.6Hz，4H)，3.51(t，J＝6.7Hz，2H)，3.25(d，J＝11.4Hz，2H)，2.77-2.61(m，2H)，2.60-2.44(m，7H)，2.01(d，J＝11.9Hz，2H)，1.86-1.69(m，4H)，1.69-1.52(m，4H)，1.19-1.08(m，1H)，1.08-0.95(m，3H)，0.86(d，J＝7.0Hz，6H).
实施例68：6，7-二氯-3-(1-(4-异丙基环己基)哌啶-4-基)-1-(2-吗啉乙基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
Figure PCTCN2022105776-appb-000100
使用中间体47f和4-异丙基环己基为原料，参照化合物EX12的合成方法合成得到化合物EX68，白色固体78mg，收率38％。该化合物为顺反异构体的混合物，比例约为3∶1。HRMS(ESI)：m/z calcd for C 28H 43Cl 2N 4O 2([M+H] +)537.2758，found 537.2741；HPLC纯度(220nm)：23.07％，t R1＝9.12min；74.25％，t R1＝10.33min.主要产物： 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.13(s，1H)，7.11(s，1H)，4.30(tt，J＝12.1，4.1Hz，1H)，4.22(s，2H)，3.96(t，J＝7.1Hz，2H)，3.73(t，J＝4.6Hz，4H)，3.11(d，J＝11.3Hz，2H)，2.62(t，J＝7.1Hz，2H)，2.56(t，J＝4.7Hz，4H)，2.33-2.25(m，1H)，2.25-2.15(m，2H)，1.97-1.77(m，3H)，1.77-1.65(m，4H)，1.65-1.49(m，4H)，1.46-1.32(m，2H)，1.18-1.08(m，1H)，0.89(d，J＝6.6Hz，6H).次要产物： 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.11(s，1H)，7.10(s，1H)，4.30(tt，J＝12.1，4.1Hz，1H)，4.22(s，2H)，3.96(t，J＝7.1Hz，2H)，3.73(t，J＝4.6Hz，4H)，3.04(d，J＝11.7Hz，2H)，2.62(t，J＝7.1Hz，2H)，2.56(t，J＝4.7Hz，4H)，2.42-2.33(m，2H)，2.33-2.25(m，1H)，1.97-1.77(m，3H)，1.77-1.65(m，4H)，1.65-1.49(m，4H)，1.46-1.32(m，2H)，1.18-1.08(m，1H)，0.86(d，J＝6.8Hz，6H).
实施例69B：1-(1-((1S，4S)-4-异丙基环己基)哌啶-4-基)-5-甲基-3-(2-吗啉乙基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure PCTCN2022105776-appb-000101
使用中间体62b和4-异丙基环己基为原料，参照化合物EX12的合成方法合成得到化合物EX69，经制备高效液相色谱仪分离得到顺式产物EX69B，白色固体96mg，分离收率19％。HRMS(ESI)：m/z calcd for C 28H 45N 4O 2([M+H] +)469.3537，found 469.3542；HPLC纯度(220nM)：96.12％，t R＝4.87min. 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.19(d，J＝7.5Hz，1H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，6.84(s，1H)，4.39-4.25(m，1H)，3.98(t，J＝7.2Hz，2H)，3.70(t，J＝4.6Hz，4H)，3.15(d，J＝9.2Hz，2H)，2.67(t，J＝7.2Hz，2H)，2.56(t，J＝4.6Hz，4H)，2.48-2.29(m，6H)，2.29-2.15(m，2H)，1.85-1.76(m，2H)，1.76-1.68(m，2H)，1.68-1.58(m，3H)，1.58-1.47(m，2H)，1.44-1.32(m，2H)，1.18-1.09(m，1H)，0.89(d，J＝6.6Hz，6H).
实施例70B：5-氯-1-(1-((1S，4S)-4-异丙基环己基)哌啶-4-基)-3-(2-吗啉乙基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure PCTCN2022105776-appb-000102
使用中间体32b和4-异丙基环己基为原料，参照化合物EX12的合成方法合成得到化合物EX70，经制备高效液相色谱仪分离得到顺式产物EX70B，白色固体106mg，分离收率17％。HRMS(ESI)：m/z calcd for C 27H 42ClN 4O 2([M+H] +)489.2991，found 489.2996；HPLC纯度：96.24％，t R＝5.53min. 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.21(d，J＝7.8Hz，1H)，7.09-6.96(m，2H)，4.32(tt，J＝13.0，4.3Hz，1H)，3.97(t，J＝6.9Hz，2H)，3.69(t，J＝4.6Hz，4H)，3.16(d，J＝11.2Hz，2H)，2.66(t，J＝6.8Hz，2H)，2.54(t，J＝4.6Hz，4H)，2.47-2.30(m，3H)，2.30-2.17(m，2H)，1.87-1.76(m，2H)，1.76-1.66(m，2H)，1.66-1.58(m，3H)，1.58-1.48(m，2H)，1.45-1.33(m，2H)，1.19-1.09(m，1H)，0.90(d，J＝6.6Hz，6H).
实施例71B：5-氟-3-(1-((1S，4S)-4-异丙基环己基)哌啶-4-基)-1-(2-吗啉乙基)-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮
Figure PCTCN2022105776-appb-000103
使用中间体61b和4-异丙基环己基为原料，参照化合物EX12的合成方法合成得到化合物EX71，经制备高效液相色谱仪分离得到顺式产物EX71B，浅黄色固体76mg，分离收率12％。HRMS(ESI)：m/z calcd for C 27H 42FN 4O 2([M+H] +)473.3286，found 473.3297；HPLC纯度：＞99％，t R＝4.18min. 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.12-7.02(m，1H)，6.91(dd，J＝8.6，4.5Hz，1H)，6.78(td，J＝9.1，2.4Hz，1H)，4.31(tt，J＝12.4，4.3Hz，1H)，3.98(t，J＝7.0Hz，2H)，3.68(t，J＝4.6Hz，4H)，3.16(d，J＝11.0Hz，2H)，2.66(t，J＝7.0Hz，2H)，2.53(t，J＝4.7Hz，4H)，2.44-2.27(m，3H)，2.22(t，J＝11.7Hz，2H)，1.85-1.76(m，2H)，1.76-1.58(m，5H)，1.58-1.46(m，2H)，1.44-1.33(m，2H)，1.18 -1.08(m，1H)，0.90(d，J＝6.6Hz，6H).
生物活性测试
化合物对于MOP受体、NOP受体(ORL-1受体)、KOP受体，DOP 受体亲和力的测试：
化合物溶解在100％的DMSO溶液中(10mM)作为储备液备用。在384孔圆底板中稀释化合物。化合物初筛浓度为：1μM；0.1μM，两次重复。化合物复筛起始浓度为1μM(MOP受体)或10μM(NOP受体)或100μM(KOP受体和DOP受体)，3倍稀释，10个浓度梯度，两次重复)；阳性对照分别为：DAMGO(MEC)(起始浓度为1μM，3倍稀释，10个浓度梯度，3次重复，MOP受体)；Nociceptin(N/O FQ)(Sigma)(起始浓度为1μM，3倍稀释，10个浓度梯度，3次重复，NOP受体)；NaltreXone盐酸盐(Sigma)(起始浓度为0.1μM，3倍稀释，10个浓度梯度，3次重复，KOP受体)；Naltrexone盐酸盐(起始浓度为10μM，3倍稀释，10个浓度梯度，3次重复，DOP受体)。工作液为50mM Tris pH 7.4，5mM MgCl 2，冲洗缓冲液为50mM Tris pH 7.4，4℃保存，0.5％BSA溶液(在100mL双蒸蒸馏水中加入0.5mL BSA，4℃保存)。
反应系统为500μL，向96孔深孔板中加入工作液100μL和5μL化合物的溶液(1％DMSO，99％水)，摇匀(5min，500转/分钟)。向每孔中加入299μL反应液，含1μL CHO-K1 MOP受体细胞膜(PerkinElmer)(或HEK293-NOP受体细胞膜，或CHO-K1 DOP受体细胞膜，PerkinElmer)(在KOP受体测试中加入298μL反应液，含2μL CHO-K1 KOP受体细胞膜，PerkinElmer)，摇匀(5min，500转/分钟)。向每孔中加入100μL氘代配体：[ 3H]-DAMGO(PerkinElmer)(Fianl conc.1nM)(MOP受体)，[ 3H]-Nociceptin(PerkinElmer)(Fianl conc.0.5nM)(NOP受体)，[ 3H]-U69593(PerkinElmer)(Fianl conc.1.5nM)(KOP受体)，[ 3H]-DADLE(PerkinElmer)(Fianl conc.1nM)(DOP受体)，摇匀(5min，500转/分钟)。27℃孵化1小时。4℃预孵化UNIFILTER-96 GF/C过滤板(0.5％PEI)1小时。使用1mL冲洗缓冲液洗UNIFILTER-96 GF/C过滤板(0.5％PEI)两次(每孔)，将含有细胞膜的混合液转移到UNIFILTER-96 GF/C过滤板(0.5％PEI)中，使用冲洗缓冲 液洗4次，每次50mL。干燥(55℃，10分钟)。然后向每孔中加入40μL闪烁液，使用TopCount读取闪烁点数，以确定结合到膜的放射活性。
各受试化合物都以10种浓度测试其结合率(％Inhibition)，其IC 50(50％的结合被抑制时的浓度)由X轴为浓度的对数，Y轴为响应计数的图示确定，采用Xl-fit 5.3.1软件处理数据。非线性回归方程：
Y＝最小值+(最大值-最小值)/(1+10^(log(IC50-X)×Hill系数))
X＝化合物浓度的对数；
Y＝抑制百分数(％Inhibition)；
最大值和最小值：复数与Y单位相同；
LogIC50：与X轴的对数单位相同；
Hill系数：斜率因子或希尔系数。
代表性的本申请的化合物与受体细胞膜的结合能力，以放射标记的[ 3H]-DAMGO(PerkinElmer)，[ 3H]-Nociceptin(PerkinElmer)，[ 3H]-U69,593(PerkinElmer)，[ 3H]-DADLE(PerkinElmer)作为可替换的配体，K i值由公式K i＝IC 50/(1+L/K d)确定，其中K d是[ 3H]-放射性配体的结合亲和力，L是使用[ 3H]-放射性配体的浓度。
本申请化合物测定的亲和力K i值如下表所示，其中“/”表示没有测试数据：
Figure PCTCN2022105776-appb-000104
Figure PCTCN2022105776-appb-000105
Figure PCTCN2022105776-appb-000106
本申请以EX3、EX6、EX16、EX17、EX54、EX58和EX67等为代表的 化合物对MOP受体和KOP受体显示出了高选择性和高亲和性，这种通过同 时作用于MOP受体KOP受体的双功能激动剂，根据已有的文献报道，有可 能减小单选择性MOP受体激动剂的成瘾性等副作用，同时通过对MOP受体 的激动产生的欣快效应有可能平衡单选性KOP受体激动剂产生的烦躁不安、 嫌恶感等副效应，从而有可能达到镇痛效果好、副作用小的目的；以EX12B 和EX48B为代表的化合物对MOP受体和NOP受体表现出了高选择性和高 亲和性，这种MOPr/NOPr双功能激动剂能够通过对NOP受体的激动增强因 激活MOP受体产生的镇痛效应和抑制多巴胺的释放降低成瘾性，有可能开 发出无成瘾性新型镇痛药物。
化合物对于MOP受体、NOP受体(ORL-1受体)、KOP受体，DOP 受体激动功能(cAMP assay)的测试：
阿片受体为G蛋白偶联受体，主要与G i蛋白相偶联。当其与配体结合激活后，可以通过G i蛋白抑制腺苷酸环化酶活性，从而降低细胞内cAMP的水平。
采用cAMP试剂盒(LANCE Ultra cAMP kit，PE)检测化合物对四种阿片受体(MOPr、KOPr、DOPr、NOPr(ORL-1))的激动或抑制作用。cAMP测定是一种竞争性的免疫分析方法，用于检测细胞内cAMP的累积情况，测得的信号值与cAMP的浓度负相关。
按照试剂盒说明书配制标准品，使用384-孔细胞培养板，每孔加5μL标准品，5μL实验缓冲液，再加5μL 4×Eu-cAMP tracer工作液及5μL 4×ULight-anti-cAMP工作液，室温孵育1h，用酶标仪读数，激发波长330nm，发射波长620nm和665nm。计算665nm与620nm信号比值，通过比值与cAMP浓度制作标准曲线。
稳转表达阿片受体的细胞系(CHO-hMOPr，CHO-hNOPr，HEK293-hKOPr，HEK293-hDOPr)，消化细胞，离心，用含0.5mM IBMX的实验缓冲液重悬，计数，按每孔5μl约3000个细胞的密度接种到384-孔细胞培养板中。用实验缓冲液稀释化合物，配成4×溶液，每孔加4×化合物2.5μl，37℃孵育10min。再加入2.5μl 4×Forskolin，37℃孵育30min。然后依次加入5μl 4×Eu-cAMP tracer工作液及5μl 4×ULight-anti-cAMP工作液，室温孵育1h，用酶标仪读数，激发波长330nm，发射波长620nm和665nm。计算665nm与620nm信号比值即Ratio(665/620)。
MOPr阳性化合物选用Endomorphin 1，NOPr(ORL-1)阳性化合物选用Nociceptin，KOPr阳性化合物选用Dynorphin A 1-10，DOPr阳性化合物选用DADLE。测试化合物检测浓度10μM起，3倍稀释，10个浓度，双复孔检测。
通过Ratio(665/620)与化合物浓度作图，用GraphPad Prism 8.0(GraphPad Software，San Diego，Califomia USA)软件非线性回归方法进行曲线拟合及EC 50计算。
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogEC50-X)*HillSlope))
X：化合物浓度对数；
Y：％活性。
根据上述方法，测试了本申请的化合物，“NA”表示没有测试数据，如下表中所列出。
Figure PCTCN2022105776-appb-000107
Figure PCTCN2022105776-appb-000108
对优选化合物cAMP激动功能测试结果显示，对于MOP受体和KOP受 体具有双选择性的化合物对于MOP受体和KOP受体同样显现出了良好的激 动生物活性，为MOP受体/KOP受体的双功能激动剂。同样，对MOP受体 和NOP受体具有双选择性的化合物对于这两种阿片受体也具有良好的激动 生物活性。
动物体内药效学测试-福尔马林诱导的炎性疼痛模型
福尔马林诱导的炎性疼痛药效动物模型由Dubuisson与Dennis于1977年创立，通过实验的长期验证，将稀释一定倍数的福尔马林利用微量注射器注射于大鼠后足掌部皮下，可以制造出一种持续的伤害性刺激，使动物出现自发性疼痛行为反应。
实验动物：SPF级雄性SD大鼠，6-7周龄，体重范围在160～180g；在满足研究目的、科学标准前提下，使用尽可能少的动物。
实验方法：1、实验开始前所有动物在动物饲养室适应性饲养一周，使其适应环境。室温保持在22±2℃，灯光照，避免强烈的声光刺激。根据实验需要随机分组，每组6-8只，并给大鼠编号。所有测试实验在上午8点至12点之间进行，为使大鼠适应福尔马林试验环境，分别将分组大鼠放在实验测试箱(透明可视)中，每天60分钟，共3天。
2、试剂配制。将分析纯的甲醛水溶液在密封小瓶中配制成2％福尔马林溶液备用(用后放置在4℃冰箱)；
3、测试化合溶液配制。溶剂体系为5％DMSO+10％Solutol+85％生理盐水，根据测试实验需求，现配成实际需要的浓度；
4、给药方式及造模。本实验给药方式为皮下注射。动物实验环境饲养至第6天开展实验，记录大鼠体重，室温，湿度，和常规控制参数。按照体重给大鼠给药，给药15min后在大鼠足背皮下注射50μl的2％福尔马林溶液造模。
5、模型的评估。福尔马林注射后，将大鼠放置于测试箱中采用电脑统计其注射福尔马林后60分钟内大鼠的运动次数(注射足的抬足、舔足次数)，包括早期急性期(I期)和晚期紧张期(II期)抬足次数(I期(0-9分钟)、II期(10-60分钟)、平均累积抬足次数。
计算MPE％(Maximum Possible Effect最大可能效应以百分比记)
％MPE＝(1-给药组的运动次数/阴性对照组的运动次数)x100％
数据统计与分析：
计量资料以平均值±标准误来表示，所有数据统计均采用SPSS13.0统计学软件进行，所有数据进行方差齐性检验，具有方差齐性的数据(p＞0.05)进行单因素方差分析，有差异(p≤0.05)的数据进行LSD多重比较分析，以p≤0.05为具有统计学差异；方差不齐的数据(p≤0.05)进行Kruskal-wallis非参数检验，有差异(p≤0.05)的数据进行Mann-Whitney两两分析比较，以p≤0.05为具有统计学差异。采用GraphPad Prism 8.0(GraphPad Software，San Diego，Califomia USA)软件进行作图。
从时间效应曲线图(图1A)可以看到，EX3在10mg/kg给药剂量时，在0～40min时间区间内时间效应曲线与吗啡组(mor)效应曲线基本重合，随后时间效应曲线逐渐靠近模型组(model)，这提示化合物EX3(10mg/kg)在0～40min时间区间内具有较好的镇痛效应，且与吗啡3mg/kg镇痛效应相当。从统计分析的最大可能镇痛效应曲线图(图1B)可以看到，与空白对照组(sham)(100±3.3％)相比，模型组显著低于其均值，最大可能效应为0±18.33％，化合物EX310mg/kg剂量组最大可能镇痛效应值为94.04±5.81％，均显著高于模型对照组(p＜0.05)。以上实验结果表明，化合物EX3对于福尔马林诱导的炎性疼痛具有良好的抑制效果。
动物体内药效学测试-保留性神经损伤模型
保留性神经损伤(Spared Nerve Iniury，SNI)动物模型被开发来用于研究神经性疼痛的药理机制。该模型通过人工手术的方式建立，在手术侧可产生持续和再生的疼痛超敏反应，模拟临床神经性疼痛紊乱的典型症状。SNI模型的制作：在实验的第0天将大鼠用通入异氟烷的麻醉机麻醉，俯卧位固定于手术台上，充分暴露侧臀区，对其左后支剃除体毛并酒精擦拭消毒，使用手术剪于股骨平行坐骨神经方向剪开皮肤，钝性分离臀部肌肉、股二头肌，暴露坐骨神经干，小心分离周围粘连组织，及筋膜。直至暴露出三个分支，即胫神经，腓总神经和腓肠神经。手术组的大鼠用丝线将胫神经、腓总神经结扎，分别剪断胫神经和腓总神经，并保证腓肠神经完整，逐层缝合肌肉、表皮。手术后给每只大鼠皮下注射青霉素6万单位。放置于笼内饲养，于手术后第10天开展给药实验。主要检测指标及方法：体重，所有动物每周称一次体重并详细记录；机械痛阈测定，将动物置于特制疼痛检测多单元金属网笼内，让动物适应环境10min，待动物的梳理、探究活动结束并且适应了检测环境后，用电子弗莱毛(Von Frey Hairs，法国Bioseb公司生产)刺激大鼠SNI手术侧的后肢小指侧脚掌，持续增加压力直至大鼠出现明显的缩足反应，记录此时弗莱毛的值即为机械疼痛反应的阈值，以“克”为检测单位，重复检测2次，然后取平均值作为最终检测指标；足承重测定，SNI模型组的大鼠两只后肢足的承重重量是不平衡的，采用足支撑力测量仪(Dynamic Weight Bearing Test，BIO-DWB-DUAL，BIOSEB)测量动物两只后肢足的承重差值(左足-右足)，重复测量2次，取均值作为动物两只后肢足的承重差值平衡值。机械痛阈值和足承重测试时间点为造模前、给药前和给药后1、2和4h，共5个检测点。本申请的实验，根据动物体重，及给药前机械痛阈值和足承重的基值，将大鼠随机分为5组(每组8只)，分别是溶媒对照组(5％DMSO+10％Solutol HS15+85％生理盐水)、阳性对照组(加巴喷丁，100mg/kg，剂量根据加巴喷丁临床使用剂量换算)、测试化合物高中低剂量组(10、3和1mg/kg)，阳性对照组采用与临床用药一致的口服给药方式，其它实验组均为腹部皮下注射给药，所有实验组均为单次给药。实验结果以机械痛阈值弗莱毛和足承重差值报告，并计算相应的镇痛率。弗莱毛相对镇痛率(％)＝(检测值-对照组均值)/(SNI手术前基值-对照组均值)×100；足承重相对 镇痛率(％)＝(对照组均值-检测值)/(对照组均值-SNI手术前基值)×100。使用GraphPad Prism 8.0(GraphPad Software，San Diego，California USA)软件分析数据，并作图。
从实验结果可以看到(图2中A和C)，在给药后1h弗莱毛测试的结果显示化合物EX3的三个剂量都能够在一定程度上提高动物的机械痛阈值，尤其是中高剂量最为明显，与模型组比较具有极显著差异(p＜0.01)，测得的中高剂量组大鼠的机械痛阈值分别为7.0±0.1g和9.5±0.2g，弗莱毛相对镇痛率均值分别为12.93％和49.02％，高剂量组的镇痛效果优于阳性对照组(加巴喷丁，100mg/kg，弗莱毛相对镇痛均值为29.71％)。随着时间的推进，第2h各测试药物组大鼠的机械痛阈值均有所降低，但与模型组相比均具有极显著差异(p＜0.01)，化合物EX3高剂量(10mg/kg)组大鼠的机械痛阈值为8.3±0.1g，弗莱毛相对镇痛率均值为33.99％，与阳性对照组接近(阳性对照组弗莱毛相对镇痛率均值为36.26％)。
SNI模型大鼠两只后足的承重重量是不平衡的，为更进一步的验证化合物EX3对于大鼠SNI神经痛的镇痛效果，本实验测量动物两只后足的承重差值(左足-右足)，取均值作为动物两只后足的承重差值平衡值。测试时间点与弗莱毛测试相同。从实验结果可以看到(图2中B和D)，造模后模型组动物的足承重差值的平衡值显著增加，为59.87±1.60g(手术前为3.88±0.56g)，在药物的作用下，大鼠的后足承重差值平衡值显著减小，在第1h时间点最为明显，各实验组与模型组比较均具有极显著差异(p＜0.01)，化合物EX3高剂量组(10mg/kg)大鼠后足承重差值平衡值为46.82±1.68g，足承重相对镇痛率均值为22.11％，与阳性对照加巴喷丁组相近(阳性对照组大鼠足承重相对镇痛率均值为20.85％)。随着时间的推进，药物的镇痛作用逐渐减弱，但与模型组相比仍然具有极显著差异性(p＜0.01)，在第2h时化合物EX3中低剂量组足承重相对镇痛率仍保持在10％左右，高剂量组(10mg/kg)大鼠后足承重差值平衡值为46.54±0.80g，足承重相对镇痛率均值为20.03％，仍维持在较高水平，略优于阳性对照组(足承重相对镇痛率均值为17.55％)，到第4h时，化合物EX3高剂量组大鼠后足承重差值平衡值与模型组相比较仍然具有极显著差异(p＜0.01)，足承重相对镇痛率均值为15.38％，稍优 于阳性对照组(足承重相对镇痛率均值为14.07％)。
通过SNI神经痛模型的评估，可以看到化合物EX3能够有效抑制大鼠的神经痛，且具有较好的剂量依赖性，镇痛作用效果与药物代谢周期保持一致，在1h时药物发挥最大药效，高剂量组(10mg/kg)与阳性对照加巴喷丁(100mg/kg)相比较，具有一定的镇痛优势，且作用时间较长，到第4h仍然具有很好的镇痛效应，化合物EX3在较低剂量下即表现出了优于阳性对照加巴喷丁的镇痛效果。
以上研究结果表明，本申请所示化合物对于MOP受体和KOP受体具有双选择性，通过这种双功能作用于MOP受体和KOP受体发挥着良好的镇痛效应，尤其是对神经性疼痛的抑制远优于临床用药加巴喷丁。根据已有的众多文献的报道，这一效果，单选择性的MOP受体激动剂是达不到的。
本申请中公开的化合物，优选其中部分化合物使用上述方法进行了体内药效学的评估，结果显示本申请公开的化合物具有良好的治疗炎性疼痛和神经性疼痛的药效。通过持续观察实验过程中的现象和数据分析，本申请公开的化合物其便秘和瘙痒等副作用比阳性对照要更小。
虽然本申请所揭露的实施方式如上，但所述的内容仅为便于理解本申请而采用的实施方式，并非用以限定本申请。任何本申请所属领域内的技术人员，在不脱离本申请所揭露的精神和范围的前提下，可以在实施的形式及细节上进行任何的修改与变化，但本申请的保护范围，仍须以所附的权利要求书所界定的范围为准。

Claims (24)

  1. 一种如式(I)所示的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、氘代化物、代谢产物或者前药，
    Figure PCTCN2022105776-appb-100001
    其中，
    n是0或1；
    m是0或1；
    p是0、1或2；
    R 1和R 2各自独立地选自：氢、卤素、C 1-3的烷基和C 1-3的烷氧基；并规定R 1和R 2不同时为氢；
    R 3选自未取代的芳基、取代的芳基、未取代的杂芳基、取代的杂芳基、未取代的C 3-8环烷基、取代的C 3-8环烷基、未取代的C 4-6杂环烷基和取代的C 4-6杂环烷基；这里，所述取代的芳基、取代的杂芳基、取代的C 3-8环烷基或取代的C 4-6杂环烷基被1-3个独立地选自下列基团的取代基所取代：卤素、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷氧基、芳基和杂芳基；
    R 4选自氢、-C 1-3烷基-未取代杂环烷基、-C 1-3烷基-取代杂环烷基、-C 1-3烷基-取代螺杂环烷基、-C 1-3烷基-C(O)NR 5R 6、-C 1-3烷基-NR 7R 8、-C 1-4烷基-未取代杂芳基和-C 1-4烷基-取代杂芳基；这里，R 5和R 6可独立地为氢、或C 1-3烷基，或R 5和R 6共同组成C 4-6的未取代的杂环烷基，或R 5和R 6共同组成C 4-6的取代杂环烷基；R 7和R 8可独立地为氢、或C 1-3烷基，或R 7和R 8共同组成C 4-6的未取代的杂环烷基，或R 7和R 8共同组成C 4-6的取代杂环烷基； 并规定R 4为氢时，m为0而n为1。
  2. 如权利要求1所述的化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、氘代化物、代谢产物或者前药，其中，
    n为0；
    m为0；
    p是0、1或2。
  3. 如权利要求1所述的化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、氘代化物、代谢产物或者前药，其中，
    n为1；
    m为0；
    p是0、1或2。
  4. 如权利要求1所述的化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、氘代化物、代谢产物或者前药，其中，
    n为0；
    m为1；
    p是0、1或2。
  5. 如权利要求1所述的化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、氘代化物、代谢产物或者前药，其中，R 1和R 2各独立地选自：氢、卤素、C 1-3的烷基；并规定，R 1和R 2不同时为氢。
  6. 如权利要求5所述的化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、氘代化物、代谢产物或者前药，其中，R 1和R 2各独立地选自：氢、氯、氟、C 1-3的烷基；并规定，R 1和R 2不同时为氢。
  7. 如权利要求6所述的化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、氘代化物、代谢产物或者前药，其中，R 1和R 2各独立地选自：氢、氯、氟、甲基；并规定，R 1和R 2不同时为氢；可选地，R 1和R 2都是氯， 或者，R 1为氯而R 2为氟，或者，R 1为氟而R 2为氯，或者，R 1和R 2都是氟，或者，R 1为氟、甲基或氯而R 2为氢，或者，R 1为氢而R 2为氯或氟。
  8. 如权利要求1所述的化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、氘代化物、代谢产物或者前药，其中，所述R 3选自未取代的芳基、取代的芳基、未取代的杂芳基和取代的杂芳基，这里，所述的未取代的芳基为苯基或萘基；所述为未取代的杂芳基为呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、或四唑基；所述取代的芳基为被1-3个独立地选自下列基团所取代的苯基或萘基：卤素、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷氧基、芳基和杂芳基；所述取代的杂芳基为被1-2个独立地选自下列基团所取代的呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、或四唑基：卤素、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷氧基、芳基和杂芳基。
  9. 如权利要求8所述的化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、氘代化物、代谢产物或者前药，其中，所述R 3为苯基，或者被1-3个独立地选自下列基团取代的苯基：卤素、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基和卤代C 1-4烷氧基；或者被1-3个独立地选自下列基团取代的苯基：氟、氯、溴、碘、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基和卤代C 1-4烷氧基。
  10. 如权利要求9所述的化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、氘代化物、代谢产物或者前药，其中，所述R 3为苯基、3，4-二氯苯基、3，4-二氟苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氟-4-氯苯基、4-三氟甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2，4-二氯苯基、2，6-二氯苯基、2，4-二氟苯基、2-氯-4-甲基苯基、2-甲基-4-氟苯基、2-甲基-4-氯苯基、2-甲氧基-4-氯苯基、2，4-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基、4-叔丁基苯基、2-氯苯基、2-甲基苯基、2-氟苯基、2-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-氟苯基或4-甲氧基苯基。
  11. 如权利要求8所述的化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、氘代化物、代谢产物或者前药，其中，所述R 3为呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、或四唑基，任选地，被1-2个独立地选自下列基团所取代：氟、 氯、溴、碘、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基和卤代C 1-4烷氧基；优选地，R 3为5-三氟甲基吡啶-2-基、或5-氯噻吩-2-基。
  12. 如权利要求1所述的化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、氘代化物、代谢产物或者前药，其中，所述R 3为未取代的C 3-8环烷基、或取代的C 3-8环烷基，这里，所述未取代的C 3-8环烷基、取代的C 3-8环烷基中的C 3-8环烷基为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、或环辛基；所述取代的C 3-8环烷基为1-3个独立地选自下列基团取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、或环辛基：氟、氯、溴、碘、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷氧基和苯基；优选地，所述取代的C 3-8环烷基为4-叔丁基环己基、4-异丙基环己基、4-乙基环己基、4-甲基环己基、4-三氟甲基环己基、2，3-二氢-1H-茚-2-基、或2-氯环己基。
  13. 如权利要求12所述的化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、氘代化物、代谢产物或者前药，其中，所述R 3为环丙基、环戊基、环己基、环庚基、4-叔丁基环己基、4-异丙基环己基、4-乙基环己基、4-甲基环己基、4-三氟甲基环己基、2，3-二氢-1H-茚-2-基、或2-氯环己基。
  14. 如权利要求1所述的化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、氘代化物、代谢产物或者前药，其中，所述R 3为未取代的C 4-6杂环烷基或取代的C 4-6杂环烷基，这里，所述未取代的C 4-6杂环烷基或取代的C 4-6杂环烷基中C 4-6杂环烷基为四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢噻吩基、哌啶基、吗啉基、或哌嗪基；所述取代的C 4-6杂环烷基为被1-3个独立地选自下列基团取代的四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢噻吩基、哌啶基、吗啉基、或哌嗪基：氟、氯、溴、碘、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷氧基和苯基；优选地，所述取代的C 4-6杂环烷基为N-异丙基哌啶-4-基。
  15. 如权利要求1至14中任一项所述的化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、氘代化物、代谢产物或者前药，其中，R 4选自：氢，-C 1-3烷基-未取代的且选自氧杂和硫杂中至少一种的杂环烷基，-C 1-3烷基-取代的且选自氧杂和硫杂中至少一种的杂环烷基，-C 1-3烷基-取代螺杂环烷基，-C 1-3烷基-C(O)NR 5R 6，-C 1-3烷基-NR 7R 8，-C 1-4烷基-未取代的且选自氮杂、氧杂和硫杂中至少一种的杂芳基，和-C 1-4烷基-取代的且选自氮杂、氧杂 和硫杂中至少一种的杂芳基；这里，R 5和R 6可独立地为氢、或C 1-3烷基，或R 5和R 6及其连接N共同组成C 4-6的未取代的氮杂环烷基，或R 5和R 6及其连接N共同组成C 4-6的取代的氮杂环烷基；R 7和R 8可独立地为氢、或C 1-3烷基，或R 7和R 8及其连接N共同组成C 4-6的未取代的氮杂环烷基，或R 7和R 8及其连接N共同组成C 4-6的取代的氮杂环烷基；并规定R 4为氢时，m为0而n为1；所述取代的是指被下列一个或多个基团所取代：C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷酰基、C1-C4烷酰氧基、羟基、硝基、卤素、氧代和氰基；
    优选地，所述R 4为氢、2-(吗啉基)乙基、2-(1，1-二氧代硫代吗啉)乙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基、2-(3-氧代哌嗪-1-基)乙基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、2-(哌啶-1-基)乙基、2-(N，N’-二甲氨基)乙基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、N，N’-二甲基乙酰胺基、噁丙环-2-基甲基、或2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)乙基；
    并规定R 4为氢时，m为0而n为1。
  16. 如权利要求1所述的化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、氘代化物、代谢产物或者前药，选自下列化合物中一种：
    Figure PCTCN2022105776-appb-100002
    Figure PCTCN2022105776-appb-100003
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    Figure PCTCN2022105776-appb-100009
    Figure PCTCN2022105776-appb-100010
  17. 一种药物组合物，其包括权利要求1至16中任一项所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、氘代化物、代谢产物或者前药、以及药学上可接受的载体。
  18. 权利要求1至16中任一项所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、氘代化物、代谢产物或者前药，用于药物使用。
  19. 一种治疗患者的μ阿片肽受体(MOPR)和κ阿片肽受体(KOPR)共同介导的或者μ阿片肽受体(MOPR)和痛敏肽/孤啡肽受体(NOPR或ORL-1受体)共同介导的失调的方法，所述方法包括对有需要的患者施用权利要求1至16中任一项所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、氘代化物、代谢产物或者前药，或者权利要求17所述的药物组合物。
  20. 一种用于调整μ阿片肽受体(MOPR)和κ阿片肽受体(KOPR)或μ阿片肽受体(MOPR)和痛敏肽/孤啡肽受体(NOPR或ORL-1受体)的方法，所述方法包括施用权利要求1至16中任一项所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、氘代化物、代谢产物或者前药，或者权利要求17所述的药物组合物。
  21. 一种用于治疗或预防患者的疼痛、焦虑、抑郁、酒精成瘾、物质滥用/依赖性的方法，所述方法包括对有需要的患者施用权利要求1至16中任一项所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、氘代化物、代谢产物或者前药，或者权利要求17所述的药物组合物。
  22. 一种用于调整μ阿片肽受体(MOPR)和κ阿片肽受体(KOPR)或 μ阿片肽受体(MOPR)和痛敏肽/孤啡肽受体(NOPR或ORL-1受体)，从而治疗或预防患者的疼痛、焦虑、抑郁、酒精成瘾、物质滥用/依赖性的方法，所述方法包括对有需要的患者施用权利要求1至16中任一项所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、氘代化物、代谢产物或者前药，或者权利要求17所述的药物组合物。
  23. 权利要求1至16中任一项所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、氘代化物、代谢产物或者前药，或者权利要求17所述的药物组合物在制备治疗疼痛、焦虑、抑郁、酒精成瘾、物质滥用/依赖性的药物中的用途。
  24. 如权利要求23所述的用途，其中，所述的疼痛可以为急性疼痛、慢性疼痛、骨痛、关节痛、术后疼痛、肌肉疼痛、牙痛、头痛、炎性疼痛、神经性疼痛和克罗恩病相关腹痛。
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