CN103501780B - 苯并呋喃-哌啶化合物 - Google Patents

苯并呋喃-哌啶化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN103501780B
CN103501780B CN201280021055.XA CN201280021055A CN103501780B CN 103501780 B CN103501780 B CN 103501780B CN 201280021055 A CN201280021055 A CN 201280021055A CN 103501780 B CN103501780 B CN 103501780B
Authority
CN
China
Prior art keywords
base
ethyl
piperidin
benzofuran
trans
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201280021055.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN103501780A (zh
Inventor
罗莎·马丽亚·罗得里格斯萨尔米恩托
于尔根·维希曼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of CN103501780A publication Critical patent/CN103501780A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103501780B publication Critical patent/CN103501780B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4525—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Abstract

本发明涉及新型的式(I)的5-HT2A和D3受体的选择性双重调节剂，其中R1，R2，R3，n和Y如本文中所述，及其药用盐和酯。此外，本发明涉及式(I)的化合物的制备，包含它们的药物组合物以及它们作为药物的用途。

Description

苯并呋喃-哌啶化合物
本发明涉及5-HT2A和D3受体的双重调节剂，它们的制备，包含它们的药物组合物及它们作为药物的用途。
尤其，本发明涉及式(I)的化合物
其中R1、R2、R3、n和Y如本文中所定义，及其药用盐和酯。
本发明的化合物及其药用盐对多巴胺D3和血清素5-HT2A受体二者具有高亲和力和选择性，并且单独或联合其他药物，有效治疗或预防精神病性精神障碍，以及其他疾病如抑郁症，焦虑症，药瘾，注意缺陷多动障碍，痴呆和记忆缺陷，同时表现出较少相关副作用。精神病性精神障碍涵盖各种各样的疾病，其包括精神分裂症，与精神分裂症相关的阳性、阴性和／或认知性症状，分裂情感性障碍，双相性精神障碍(bipolardisease)，躁狂症，精神病性抑郁症，和涉及偏执狂和妄想的其他精神病。
特别地，精神分裂症的特征在于综合的症状，包括阳性症状(即妄想和幻觉)，和阴性症状(即兴趣缺失，思维和言谈的流畅性和效率受限)。另外，现在很好认识到，认知损害是精神分裂症的第三个主要的诊断学种类，其特征在于工作记忆丧失以及其他缺乏。其他症状包括进攻性、抑郁和焦虑(Stahl，S.M.，EssentialPsychopharmacology.NeuroscientificBasisandPracticalApplications(基础神经药理学：神经科学基础和实践应用)(2000)第2版，CambridgeUniversityPress，Cambridge，UK)。
多巴胺，一种主要的儿茶酚胺神经递质，涉及各种各样的功能的调节，所述功能包括情绪、认知、运动功能和正强化。多巴胺的生物学活性通过G蛋白偶联受体(GPCR)介导，并且在人体中，已经鉴定了五种不同的多巴胺受体D1-D5，其中D2-样受体(D2，D3和D4)偶联于G-蛋白GαI。D3多巴胺受体在伏核中最高度表达并且被认为调节由来自腹侧被盖区，海马和杏仁核至伏核的神经元投射组成的边缘叶途径，其投射至额叶前皮质和扣带回皮质以及各个丘脑核。该边缘环路被认为对于情绪性行为是重要的并由此D3受体拮抗剂被提出用于调节精神病性精神障碍如幻觉，妄想和思维障碍(JoyceJ.N.，MillanM.J.，DrugDiscoveryToday(2005)10：917-925)。另外，已经报道了，首次用药的精神分裂症患者表现出改变的D3受体表达水平(GurevichE.V.等，Arch.Gen.Psychiatry(1997)54，225-232)和多巴胺释放水平(LaruelleM.，PresentationatInstitutdeRecherchesInternationalesServierWorkshoponSchizophrenia：PathologicalBasesandMechanismsofAntipsychoticAction，Chicago，IL，2000)，表明被扰乱的多巴胺内稳态在精神分裂症症状的病因学中起重要作用。
神经递质血清素(5-羟色胺；5-HT)参与到多种精神病病症中，包括精神分裂症(KandelE.R.等(编辑)，PrinciplesofNeuralScience(神经科学原理)(2000)第3版，Appleton&Lange，Norwalk，CT)。多个研究提示血清素与精神病性精神障碍有关，这些研究包括在人类中用精神药物麦角酸(LSD；一种血清素激动剂)的治疗，该药物可以诱导精神分裂症类症状如幻觉(LeikinJ.B.等，Med.Toxicol.AdverseDrugExp.(1989)4：324-350)。此外，改变的血清素受体脑分布以及改变的血清素能紧张度，已在精神分裂症患者中被检测到(HarrisonP.J.，Br.J.PsychiatrySuppl.(1999)38：12-22)。
哺乳动物中，血清素通过14个5-HTGPCR的家族发挥其生物活性。5-HT2A受体在人脑的额叶前皮质中最显著表达并且在基底神经节和海马中以较低水平表达，并且主要偶联于G-蛋白Gαq。5-HT2A多晶型物与精神分裂症的遗传连锁研究(SpurlockG.等，Mol.Psychiatry(1998)3：42-49)，以及对于抗精神病药物的反应性(Arranz，M.J.等，Lancet(2000)355：1615-1616)，进一步表明5-HT2A受体在精神病的治疗和病理学方面的作用。另外，多巴胺能神经传递看起来处于5-HT2A受体的传入调节下(PorrasG.等，Neuropsychopharmacology(2002)26：311-324)。全部的5-HT2A受体拮抗剂被提议适用于治疗与多巴胺能系统功能障碍相关的病症。此外，5-HT2A受体拮抗作用已被认为对于治疗精神病有益(deAngelisL.，Curr.Opin.Investig.Drugs(2002)3：106-112)。
除了提及的精神病性精神障碍之外，D3和5-HT2A受体被进一步报道与其他精神病包括偏执狂和妄想(ReavillC.等，JPET(2000)294：1154-1165；HarrisonP.J.，Br.J.PsychiatrySuppl.(1999)38：12-22)，赖药性，药物滥用和停药(VorelS.R.等，J.Neurosci.(2002)22：9595-9603；CamposA.C.等，Soc.Neurosci.Abstr.，(2003)322：8；AshbyC.R.等，Synapse(2003)48：154-156)，注意缺陷多动障碍(ADHD)(RetzW.等，J.Neural.Transm.(2003)110：531-572；LevitanR.D.等，J.AffectiveDisorder(2002)71：229-233)，以及焦虑症和抑郁症(ReavillC.等，JPET(2000)294：1154-1165；DrescherK.等Am.Soc.Neurosci.(2002)894：6)相关联。
目前用来治疗精神分裂症，双相性躁狂症和其他精神病的药物，包括典型的(D2／D3优选)或最近的非典型的药物，其表现出在多种受体处的多药理学相互作用(例如，D1，D2，D3，D4，5-HT1A，5-HT2A，5-HT2c，H1，M1，M2，M4，等)(RothB.L.等，Nat.Rev.DrugDiscov.(2004)3：353-359)。尽管在治疗精神分裂症的阳性症状方面相对成功(一些患者表现出治疗抵抗性)，但是这些抗精神病药在治疗阴性症状、认知缺陷以及相关的抑郁症和焦虑症方面不是很有效，这些都导致降低的患者生活质量和社会经济问题。此外，患者依从性受到普遍发生的副作用如体重增加、锥体束外症状(EPS)和心血管作用的损害(LiebermanJ.A.等，N.Engl.J.Med.(2005)353：1209-1223)。
在本发明中，描述了对D3和5-HT2A受体具有高亲和力和改善的选择性的化合物并提议用来治疗精神病和其他疾病，具有较少相关副作用。本发明的化合物是5-HT2A和D3受体的双重调节剂并且在D2受体处是选择性的。
抗精神病药物治疗经常由于广泛的D2拮抗作用的严重副作用而复杂化，显著地是由来自黑质至纹状体的多巴胺能投射的拮抗作用引起的锥体束外系综合征或帕金森综合征。D2受体阻断诱导僵直性昏厥并且与对认知的负效应相关。而且D3相对于D2受体的优先阻断保留和／或增强认知功能，并且增加额皮质胆碱能传递。(JoyceJ.N.，MillanM.J.，DrugDiscoveryToday(2005)10：917-925，MooreN.A.等，EuropeanJournalofPharmacology(1993)237：1-7；BarthV.N.，Typicalandatypicalantipsychotics：RelationshipsbetweenratinvivodopamineD(2)receptoroccupancyassessedusingLC／MSandchangesinneurochemistryandcatalepsy.(典型和非典型抗精神病药：使用LC／MS评价的大鼠体内多巴胺D(2)受体占用和神经化学变化与僵直性晕厥之间的关系)DissertationIndianaUniversity(2006)；MillanM.J.等，Fr.JournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics(2008)324：1212-1226；WieckiT.V.等，Psychopharmacology(2009)204：265-277)。
如今市场上的典型抗精神病药显示D2拮抗作用，并且大多数具有锥体外系副作用(EPS)如假性帕金森综合征(pseudoparkinsonism)和迟发性运动障碍(HowardH.R.，SeegerT.F.，AnnualReportsinMedicinalChemistry(1993)28：39)。通过选择性结合实验已经表明，相对于负责思维过程的边缘区域，D2受体更集中在负责运动控制的脑的纹状体区域中。相对于纹状体区域，D3受体更集中于边缘区域。因此认为选择性的D3配体可以缓解精神分裂症的症状同时不引起与D2受体阻断相关的EPS(GackenheimerS.L.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.(i995)274：1558，BelliottiT.R.，Bioorg.Med.Chem.Lett.(1997)7：2403)。
除非另外定义的，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同的含义。虽然与本文描述的那些相似或等价的方法和材料也可以在本发明的实施或测试中使用，在下面将描述合适的方法和材料。
本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献通过引用以它们的全部内容结合在此。
除非另外指出，在本申请中使用的命名法基于IUPAC系统命名法。
除非另外提及，在本文的结构式中的碳、氧、硫或氮原子上出现的任意开放的化合价表示氢的存在。
不管所讨论的术语单独还是组合出现，本文所描述的定义均适用。所预期的是本文描述的定义可以叠加以形成化学相关的组合，例如“杂环烷基-芳基”，“卤代烷基-杂芳基”，“芳基-烷基-杂环烷基”，或“烷氧基-烷基”。组合的最后一个成员是以相反顺序被组合中的其他成员取代的基团。
当指明取代基的数量时，术语“一个或多个”是指从一个取代基至最高可能数量的取代，即由取代基替代一个氢直至替代全部氢的范围。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可以但不一定出现，并且该描述包括其中所述事件或情形出现的情况以及其中它不出现的情况。
术语“取代基”是指代替母体分子上的氢原子的原子或原子团。
术语“取代的”是指特定基团带有一个或多个取代基。在任意基团可以带有多个取代基并且提供多个可能的取代基的情况下，取代基是独立选择的并且不需要相同。术语“未取代的”意指特定基团不带有取代基。术语“任选地取代的”意指特定基团是未取代的或被一个或多个取代基取代的，所述取代基独立地选自可能的取代基的组。当给出取代基的数目时，术语“一个或多个”意指一个取代基至最高可能数目的取代基，即一个氢被取代基的取代至所有的氢被取代基的取代。
术语“此发明的一种或多种化合物”和“本发明的一种或多种化合物”是指式(I)的化合物及其立体异构体、互变异构体、溶剂化物和盐(例如，药用盐)。
应理解，本发明的化合物可以在官能团处衍生化以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。能够在体内产生本发明的母体化合物的生理学接受且代谢不稳定的衍生物也在本发明的范围内。
术语“药用酯”是指其中将羧基转化为酯的本发明的化合物的衍生物，其中羧基意指-C(O)O-。甲基-，乙基-，甲氧基甲基-，甲硫基甲基-和新戊酰氧基甲基酯是这种合适的酯的实例。术语“药用酯”还包括其中羟基已经转化为与以下无机或有机酸的相应的酯的本发明的化合物的衍生物：如硝酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，甲酸，马来酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，或对甲苯磺酸，这些酸对于活组织是非毒性的。
术语“药用盐”是指不是生物学或其他方面不合需要的盐。药用盐包括酸和碱加合盐。
术语“药用酸加合盐”是指与无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，碳酸，磷酸，以及选自以下各项的有机酸形成的那些药用盐：脂族、环脂族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类的有机酸如甲酸，乙酸，丙酸，羟基乙酸，葡糖酸，乳酸，丙酮酸，草酸，苹果酸，马来酸，丙二酸，琥珀酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，天冬氨酸，抗坏血酸，谷氨酸，氨茴酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，扑酸，苯乙酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，以及水杨酸。
术语“药用碱加合盐”是指与有机或无机碱形成的那些药用盐。可接受的无机碱的实例包括钠，钾，铵，钙，镁，铁，锌，铜，锰，以及铝盐。衍生自药用有机无毒碱的盐包括以下有机碱的盐：伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺包括天然存在的取代的胺，环状胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，2-二乙基氨基乙醇，三甲胺，二环己胺，赖氨酸，精氨酸，组氨酸，咖啡因，普鲁卡因，海巴明(hydrabamine)，胆碱，甜菜碱，乙二胺，葡糖胺，甲基葡糖胺，可可碱(theobromine)，嘌呤，哌嗪，哌啶，N-乙基哌啶，以及多胺树脂。
本文使用的立体化学定义和约定通常遵循S.P.Parker编辑的McGraw-HillDictionaryofChemicalTerms(1984)，McGraw-HillBookCompany，纽约；和Eliel，E.和Wilen，S.，“StereochemistryofOrganicCompounds”，JohnWiley&Sons，Inc.，纽约，1994。在描述旋光化合物中，使用前缀D和L，或R和S，用于表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。连接至所考虑的手性中心的取代基根据Cahn、Ingold和Prelog的顺序规则排序。(Cahn等，Angew.Chem.Inter.Edit.1966，5，385；勘误511)。前缀D和L或(+)和(-)用于指代平面偏振光被化合物旋转的符号，其中(-)或L意指化合物是左旋的。以(+)或D为前缀的化合物是右旋的。
术语“反式构型”表示其中一对取代基连接在立体异构基团的相反侧上的分子内的构型。
术语“保护基团”表示在与其在合成化学中相关的传统含义中选择性地阻挡多官能化合物中的反应性位点以使得化学反应可以在另一个未保护的反应性位点选择性地进行的基团。可以将保护基团在合适的点移除。示例性保护基团是氨基-保护基团、羧基-保护基团或羟基-保护基团。
术语“氨基保护基”是指保护氨基的基团，并且包括苄基，苄基氧基羰基(碳酰基苄氧基，CBZ)，Fmoc(9-芴基甲基氧基羰基)，对甲氧基苄基氧基羰基，对硝基苄基氧基羰基，叔丁氧基羰基(BOC)和三氟乙酰基。这些基团的进一步实例见T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(有机合成中的保护基团)”，第2版，JohnWiley&Sons，Inc.，NewYork，NY，1991，第7章；E.Haslam，“ProtectiveGroupsinOrganicChemistry(有机化学中的保护基团)”，J.G.W.McOmie编辑，PlenumPress，NewYork，NY，1973，第5章，和T.W.Greene，“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(有机合成中的保护基团)”，JohnWileyandSons，NewYork，NY，1981。术语“保护的氨基”是指被氨基保护基取代的氨基。
术语“脱保护(deprotection)”或“脱保护(deprotecting)”是指在选择性反应完成之后移除保护基的方法。脱保护试剂包括酸，碱或氢，尤其是碳酸钾或钠，醇性溶液中的氢氧化锂，甲醇中的锌，乙酸，三氟乙酸，钯催化剂，或三溴化硼。
术语“卤代”，“卤素”和“卤化物”在本文可以互换使用并且是指氟，氯，溴，或碘。特别的卤素的实例是氟和氯。
术语“烷基”是指1至12个碳原子、尤其是1至7个碳原子的、更特别是1至4个碳原子的一价直链或支链饱和烃基，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，或叔丁基。特别的烷基的实例是甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基和叔丁基，最特别的是甲基，乙基，异丙基，异丁基和叔丁基。
术语“烯基”是指具有至少一个双键的2至7个碳原子，尤其是2至4个碳原子的一价直链或支链烃基。烯基的实例包括乙烯基，丙烯基，丙-2-烯基，异丙烯基，正丁烯基，异-丁烯基，以及叔-丁烯基。特别的烯的实例是正丙烯基和异丁烯，特别地是丙-2-烯基和异丁烯基。
术语“炔基”是指2至7个碳原子，尤其是2至4个碳原子，并且包含一个、两个或三个三键的一价直链或支链饱和烃基。炔基的实例包括乙炔基，丙炔基，丙-2-炔基，异丙炔基，正丁炔基以及异-丁炔基。炔基的特别实例是丙炔基，最特别地是丙-1-炔基。
术语“烷氧基”是指式-O-R’的基团，其中R’是烷基。烷氧基部分的实例包括甲氧基，乙氧基，异丙氧基，和叔丁氧基。特别的烷氧基的实例是甲氧基和叔丁氧基。
术语“卤代烷基”是指其中烷基的至少一个氢原子已经被相同的或不同的卤素原子，尤其是氟原子代替的烷基。卤代烷基的实例包括一氟-、二氟-或三氟-甲基、-乙基或-丙基，例如3，3，3-三氟丙基，2-氟乙基，2，2，2-三氟乙基，氟甲基，或三氟甲基。术语“全卤代烷基”是指其中烷基的所有氢原子已经被相同的或不同的卤素原子代替的烷基。卤代烷基的特别实例是三氟甲基和三氟乙基，最特别是三氟甲基。
术语“卤代烷氧基”表示其中烷氧基的至少一个氢原子已经被相同的或不同的卤素原子，尤其是氟原子取代的烷氧基。卤代烷氧基的实例包括一氟-、二氟-或三氟-甲氧基、-乙氧基或-丙氧基，例如3，3，3-三氟丙氧基、2-氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、氟甲氧基或三氟甲氧基。术语“全卤烷氧基”表示其中烷氧基的全部氢原子已经被相同的或不同的卤素原子取代的烷氧基。
术语“环烷基”是指3至10个环碳原子的一价饱和单环或双环烃基，尤其是3至8个环碳原子的一价饱和单环烃基。双环意指由具有一个或多个共同碳原子的两个饱和碳环。特别的环烷基是单环的。单环环烷基的实例是环丙基，环丁烷基，环戊基，环己基或环庚基。双环环烷基的实例是双环[2.2.1]庚烷基或双环[2.2.2]辛烷基。特别的环烷基是环丙基、环丁基、环戊基和环己基，最特别是环丙基和环己基。
术语“环烷基烷基”是指其中烷基的至少一个氢原子被环烷基代替的烷基。环烷基烷基的实例包括环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基丙基和环戊基丁基。
术语“杂环烷基”是指4至9个环原子的一价饱和或部分不饱和的单环或双环体系，其包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，剩余的环原子为碳。双环意指由具有两个共同环原子的两个环构成，即分隔两个环的桥是单键或者一个或两个环原子的链。单环饱和杂环烷基的实例是氮杂环丁烷基，吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢-噻吩基，吡唑烷基，咪唑烷基，唑烷基，异唑烷基，噻唑烷基，哌啶基，四氢吡喃基，四氢噻喃基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基，氮杂环庚基，二氮杂环庚基，高哌嗪基，或氧杂环庚基。双环饱和杂环烷基的实例是8-氮杂-双环[3.2.1]辛基，奎宁环基，8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛基，9-氮杂-双环[3.3.1]壬基，3-氧杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬基，或3-硫杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬基。部分不饱和杂环烷基的实例是二氢呋喃基，咪唑啉基，二氢-唑基，四氢-吡啶基，或二氢吡喃基。特别的杂环烷基的实例是氧杂环丁烷基，四氢呋喃基，哌啶基，四氢吡喃基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基和二烷基。杂环烷基的最特别的实例是哌啶基，四氢吡喃基，吗啉基和二烷基。
术语“杂环烷基烷基”是指其中烷基的至少一个氢原子被杂环烷基代替的烷基。
术语“芳香性”表示如文献中所定义的芳香性的传统的概念，尤其是在IUPAC-CompendiumofChemicalTerminology，2nd，A.D.McNaught&A.Wilkinson(编辑)，BlackwellScientificPublications，Oxford(1997)中所描述的。
术语“芳基”是指包含6至10个碳环原子的一价芳香性碳环单环或双环体系。芳基部分的实例包括苯基和萘基，最特别是苯基。
术语“与杂环烷基稠合的芳基”是指稠合在一起共享两个相邻的环原子的如本文定义的芳基和如本文定义的杂环烷基。与杂环烷基稠合的芳基的实例包括任选地取代的苯并间二氧杂环戊烯基。
术语“杂芳基”是指5至12个环原子的一价芳香性杂环单环或二环体系，其包括选自1、2、3或4个选自N、O和S中的杂原子，剩余环原子是碳。杂芳基部分的实例包括吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，唑基，噻唑基，三唑基，二唑基，噻二唑基，四唑基，吡啶基，吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，嘧啶基，三嗪基，氮杂基，二氮杂基，异唑基，苯并呋喃基，异噻唑基，苯并噻吩基，吲哚基，异吲哚基，异苯并呋喃基，苯并咪唑基，苯并唑基，苯并异唑基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，苯并二唑基，苯并噻二唑基，苯并三唑基，嘌呤基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基或喹喔啉基。杂芳基的特别实例是吡咯基，吡唑基，异唑基，二唑基，噻吩基，吡啶基，吡嗪基，喹啉基和苯并异唑基，最特别是二唑基。
术语“氧代基”是指二价氧原子=O。
术语“烷基磺酰”是指基团-SO2-R’，其中R’是烷基。烷基磺酰的实例包括甲磺酰，以及乙基磺酰，特别地甲磺酰。
术语“活性药物成分”(或“API”)是指药物组合物中具有特定的生物活性的化合物。
术语“药用的”是指可用于制备药物组合物的材料的属性，所述组合物通常是安全的、无毒的，并且不是生物学或其他方面不合需要的，并且对于兽用以及人类药物用途是可接受的。
术语“药用赋形剂”是指在配制药物产品中使用的不具有治疗活性并且是非毒性的任意成分，如崩解剂，粘合剂，填充剂，溶剂，缓冲剂，渗透剂，稳定剂，抗氧化剂，表面活性剂或润滑剂。
术语“药物组合物”(或“组合物”)是指要按其需要给药至哺乳动物例如人类的包含与药用赋形剂一起的治疗有效量的活性药物成分的混合物或溶液。
术语“调节剂”是指与靶标相互作用的分子。相互作用包括例如激动，拮抗，或反激动活性。
术语“拮抗剂”是指例如在Goodman和Gilman的“ThePharmacologicalBasisofTherapeutics，第7版”第35页，MacmillanPubl.Company，Canada，1985中定义的减少或阻止另一种化合物或受体位点的作用的化合物。尤其是，抗结剂是指削弱激动剂的效果的化合物。“竞争性拮抗剂”与激动剂结合至相同的位点但不将其激活，从而阻挡激动剂的作用。“非竞争性拮抗剂”结合至受体上的变构(未激动的)位点以防止受体的激活。“可逆拮抗剂”非共价地结合至受体，从而可以“洗脱”。“不可逆拮抗剂”共价结合至受体并且不可以通过竞争配体或洗脱置换。
术语“抑制常数”(Ki)是指特定抑制剂对受体的绝对结合亲和力。它利用竞争结合测定进行测量并且等于如果没有竞争配体(例如放射配体)存在的情况下特定抑制剂将占据50％的受体时的浓度。Ki值可以对数地转化为pKi值(-1ogKi)，其中较高的值指数地指示更大的效力。
术语“治疗有效量”是指这样的本发明的化合物的量：当给药至对象时，(i)治疗或预防本文描述的特定疾病，健康问题或紊乱，(ii)削弱，改善或消除本文描述的特定疾病，健康问题或病症的一个或多个症状，或(iii)预防或延迟本文描述的特定疾病，健康问题或病症的一个或多个症状的开始。治疗有效量将依赖于化合物，所要治疗的疾病状态，严重性或所要治疗的疾病，对象的年龄和相对健康，给药的路径和形式，主治医师或兽医师的判断，以及其他因素而变化。
术语疾病状态的“治疗(treat)”或“治疗(treatment)”包括(1)预防疾病状态，即使得疾病状态的临床症状在可能暴露至或倾向于产生疾病状态，但是仍未经历或显示疾病状态的症状的对象中不展现，(2)抑制疾病状态，即，阻止疾病状态或其临床症状的显现，或(3)解除疾病状态，即，使得疾病状态或其临床症状临时或永久减退。
术语“对象”是指脊椎动物。在特定实施方案中，脊椎动物是哺乳动物。哺乳动物包括人类，非人灵长类如黑猩猩和其他猿和猴物种，农场动物如牛，马，绵羊，山羊和猪，家养动物如兔，狗和猫，实验室动物包括啮齿动物，如大鼠，小鼠和豚鼠。在特定实施方案中，哺乳动物是人类。术语对象不表示特定年龄或性别。
详细地，本发明涉及式(I)的化合物
其中
n是0、1、2、3或4；
Y是-C(O)-或-S(O)2-；
R1是氢，烷基，烯基，炔基，卤代烷基，环烷基，金刚烷基，杂环烷基，芳基，与杂环烷基稠合的芳基，杂芳基，-NR6R7，羟基，烷氧基，或卤代烷氧基；并且
其中烷基，烯基，炔基，卤代烷基，烷氧基和卤代烷氧基任选地被一个，两个或三个独立的R4取代；并且
其中环烷基，金刚烷基，杂环烷基，芳基，与杂环烷基稠合的芳基以及杂芳基任选地被一个，两个或三个独立的R5取代；
R2，R3独立地为氢，卤素，氰基，烷基，卤代烷基，羟基，烷氧基或卤代烷氧基；
R4为氰基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，-C(O)NR6R7，-NR6R7，-NH(CO)-烷基，羟基，烷氧基，卤代烷氧基，氧代基，或-S(O)2R6；
并且
其中环烷基，杂环烷基，芳基和杂芳基任选地被一个，两个或三个独立的R5取代；
R5为卤素，氰基，烷基，卤代烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，-C(O)NR6R7，-NR6R7，-NH(CO)-烷基，羟基，烷氧基，卤代烷氧基，氧代基，或-S(O)2R6；并且
其中环烷基，杂环烷基，芳基和杂芳基任选地被一个，两个或三个独立地选自以下各项的取代基取代：卤素，氰基，烷基，卤代烷基，羟基，烷氧基，卤代烷氧基和氧代基；
R6，R7独立地为氢，烷基，卤代烷基，环烷基，环烷基烷基，杂环烷基，杂环烷基烷基，芳基，或杂芳基；
及其药用盐和酯。
本发明的特别实施方案是式(I)的化合物及其药用盐和其药用酯。
此外，应明白的是涉及如本文所公开的具体的残基n、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6或R7的每个实施方案可以与如本文所公开的涉及另一个残基n、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6或R7的任意其他实施方案组合。
本发明的一个特别实施方案涉及式(I)的化合物，其中在分子骨架的中心环己基部分处的两个相对的取代基，酰胺残基和哌啶基-乙基残基，以反式构型取向。
本发明的一个特别实施方案涉及式(I’)的化合物
其中n、R1、R2和R3与本文定义的相同。
本发明的一个特别实施方案涉及式(I”)的化合物
其中n、R1、R2和R3与本文定义的相同。
在式(I)的化合物的一个特别实施方案中，n是0。
在式(I)的化合物的一个特别实施方案中，n是1。
在式(I)的化合物的一个特别实施方案中，n是2。
在式(I)的化合物的一个特别实施方案中，n是3。
在式(I)的化合物的一个特别实施方案中，n是4。
在式(I)的化合物的一个特别实施方案中，n是0，1或2。
在式(I)的化合物的一个特别实施方案中，Y是-C(o)-。
在式(I)的化合物的一个特别实施方案中，Y是-S(O)2-。
在式(I)的化合物的一个特别的实施方案中，R1是氢，烷基，烯基，炔基，卤代烷基，环烷基，金刚烷基，杂环烷基，芳基，与杂环烷基稠合的芳基，杂芳基，-NR6R7，羟基，烷氧基或卤代烷氧基；并且其中烷基和卤代烷基任选地被一个，两个或三个独立的R4取代；并且其中环烷基，芳基和杂芳基任选地被一个，两个或三个独立的R5取代。
在式(I)的化合物的一个特别的实施方案中，R1是氢，甲基，被甲氧基取代的甲基，正丙基，被羟基取代的正丙基，异丙基，被羟基取代的异丙基，正丁基，叔丁基，正丙烯基，异丁烯基，丙炔基，三氟甲基，三氟乙基，被羟基取代的三氟乙基，环丙基，被氟取代的环丙基，被羟基取代的环丙基，环丁基，环己基，被叔丁基取代的环己基，被三氟甲基取代的环己基，被甲氧基取代的环己基，金刚烷基，氧杂环丁基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，二烷基，苯基，被R8取代的苯基，苯并间二氧杂环戊烯基，异唑基，被甲基取代的异唑基，噻吩基，被甲基-磺酰基取代的噻吩基，吡啶基，被甲基取代的吡啶基，被吗啉基取代的吡啶基，吡嗪基，被吗啉基取代的吡嗪基，喹啉基，苯并异唑基，-N(甲基)2，羟基，或甲氧基；
并且其中R8选自氟，氯，氰基，甲基，乙基，异丙基，异丁基，叔丁基，三氟甲基，环丙基，环己基，哌啶基，甲基-哌嗪基，吗啉基，二氧代-硫代吗啉基，苯基，吡咯基，吡唑基，甲基-二唑基，吡啶基，叔丁氧基或甲基-磺酰基。
在式(I)的化合物的一个特别的实施方案中，R1是环己基，被叔丁基取代的环己基，四氢吡喃基，二烷基，甲氧基，苯基，或被选自以下列举中的取代基取代的苯基：乙基，异丙基，异丁基，叔丁基，三氟甲基，环丙基，哌啶基，吗啉基，甲基-二唑基和叔丁氧基。
在式(I)的化合物的一个特别的实施方案中，R2是氢。
在式(I)的化合物的一个特别的实施方案中，R3是氢。
在式(I)的化合物的一个特别的实施方案中，R2和R3是氢。
在式(I)的化合物的一个特别的实施方案中，R4是氰基，-C(O)-NR6R7，羟基，烷氧基，或-S(O)2R6。
在式(I)的化合物的一个特别的实施方案中，R4是氰基，-C(O)N(甲基)2，羟基，甲氧基，或甲基-磺酰。
在式(I)的化合物的一个特别的实施方案中，R5是卤素，氰基，烷基，卤代烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，羟基，烷氧基，或烷基磺酰；和其中杂环烷基和杂芳基任选地被一个，两个或三个独立地选自烷基和氧代基中的取代基取代。
在式(I)的化合物的一个特别的实施方案中，R5是氟，氯，氰基，甲基，乙基，异丙基，异丁基，叔丁基，三氟甲基，环丙基，环己基，哌啶基，甲基-哌嗪基，吗啉基，二氧代-硫代吗啉基，苯基，吡咯基，吡唑基，甲基-二唑基，吡啶基，羟基，甲氧基，叔丁氧基，或甲基-磺酰。
在式(I)的化合物的一个特别的实施方案中，R5是乙基，异丙基，异丁基，叔丁基，三氟甲基，环丙基，哌啶基，吗啉基，甲基-二唑基，或叔丁氧基。
在式(I)的化合物的一个特别的实施方案中，R6和R7独立地选自烷基。
在式(I)的化合物的一个特别的实施方案中，R6和R7是甲基。
本发明的一个特别实施方案涉及实施例中描述为单个化合物的式(I)的化合物，以及其药用盐，以及其药用酯。此外，在以下描述的具体实施例中找到的取代基各个地构成本发明的单独的特别实施方案。
本发明的式(I)的特别化合物是选自由以下各项组成的组中的那些：
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-3-甲氧基-丙酰胺；
四氢-吡喃-4-甲酸反式-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-丙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-甲氧基-乙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-甲磺酰-乙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-(RS)-2-[1，4]二烷-2-基-乙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-苯甲酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-(3-甲基-异唑-5-基)-乙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-羟基-乙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-3，3，3-三氟-丙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-吗啉-4-基-苯甲酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-异丁酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-3-甲基-丁酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-羟基-2-甲基-丙酰胺；
(RS)-四氢-呋喃-3-甲酸反式-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
(RS)-四氢-呋喃-2-甲酸反式-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
喹啉-4-甲酸反式-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
环丁烷甲酸反式-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-3-羟基-丙酰胺；
1-羟基-环丙烷甲酸反式-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-氰基-乙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-氟-苯甲酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-环丙基-乙酰胺；
四氢-吡喃-3-甲酸反式-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
环丙烷甲酸反式-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2，2-二甲基-丙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-(四氢-呋喃-2-基)-乙酰胺；
2，2-二氟-环丙烷甲酸反式-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-(RS)-2-甲基-丁酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-(RS)-3，3，3-三氟-2-羟基-丙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-丁酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-3-羟基-3-甲基-丁酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-(R)-4，4，4-三氟-3-羟基-丁酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-甲磺酰胺；
乙磺酸反式-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-甲基-苯磺酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2，2，2-三氟-乙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-3，3-二甲基-丁酰胺；
3-甲基-异唑-5-甲酸反式-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-N′，N′-二甲基-琥珀酰胺；
N′-(反式-4-{2-[4-(苯并呋喃-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-N，N-二甲磺酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4，4，4-三氟-丁酰胺；
4-甲基-戊酸反式-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；(R)-3-羟基-戊酸反式-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
(S)-3-羟基-戊酸反式-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-环丁基-乙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-氯-苯甲酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-哌啶-1-基-苯甲酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-3，3-二甲氧基-丙酰胺；
3-甲基-丁-2-烯酸反式-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
(E)-戊-3-烯酸反式-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
丁-2-炔酸反式-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-甲酰胺；
戊酸反式-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸反式-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-吡唑-1-基-苯甲酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-叔丁基-苯甲酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-苯甲酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
联苯-4-甲酸反式-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-吡啶-3-基-苯甲酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-6-吗啉-4-基-烟酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-苯甲酰胺；
5-吗啉-4-基-吡嗪-2-甲酸反式-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-吡咯-1-基-苯甲酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-6-甲基-烟酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-氰基-苯甲酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-叔丁氧基-苯甲酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-反式-(4-甲氧基-环己基)-乙酰胺；
喹啉-6-甲酸反式-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
反式-2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺；
5-甲磺酰-噻吩-2-甲酸反式-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-氧杂环丁烷-3-基-乙酰胺；
4-叔丁基-环己烷甲酸反式-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
金刚烷-1-甲酸反式-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
4-三氟甲基-环己烷甲酸反式-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-异丁基-苯甲酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-乙基-苯甲酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-环己基-苯甲酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-异丙基-苯甲酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-环丙基-苯甲酰胺；
反式-2-苯并[d]异唑-3-基-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-甲磺酰-苯甲酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2，4-二氯-苯甲酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-叔丁基-苯磺酰胺；以及
其药用盐和酯。
本发明的式(I)的特别的化合物是选自由以下各项组成的组中的那些：反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-3-甲氧基-丙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-甲氧基-乙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-(RS)-2-[1，4]二烷-2-基-乙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-吗啉-4-基-苯甲酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-哌啶-1-基-苯甲酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-叔丁基-苯甲酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-苯甲酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-叔丁氧基-苯甲酰胺；
4-叔丁基-环己烷甲酸反式-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-异丁基-苯甲酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-乙基-苯甲酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-异丙基-苯甲酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-环丙基-苯甲酰胺；
及其药用盐和酯。
本发明还涉及一种用于制备如上所定义的式(I)的化合物的方法，所述方法包括：
a)式(V)的化合物
与式R1(CH2)nC(O)OH、R1(CH2)nC(O)OR或R1(CH2)nS(O)2Cl的化合物的反应，其中n、R1、R2和R3如上所定义，并且R是烷基；或
b)式(II)的化合物
与式(VI)的化合物的反应
其中n、Y、R1、R2和R3如上所定义。
特别地，式(I)的化合物可以依照根据方案1或2的标准方法制备。
根据方案1，在第一步中，使式(II)的化合物与式(III)的醛在还原胺化条件下，诸如例如使用三乙酰氧基硼氢化钠(Na(AcO)3BH)在溶剂如1，2-二氯乙烷中，在甲醇(MeOH)或酸诸如乙酸(AcOH)存在下反应，以得到式(IV)的化合物。醛(III)的氨基部分用氨基保护基如Boc部分保护。在第二步中，式(IV)的化合物去保护以得到式(V)的化合物。在其中氨基保护基是Boc官能团的这样的情况下，式(IV)的化合物可以与酸例如HCl在适当溶剂混合物如乙酸乙酯(AcOEt)和MeOH中反应而得到作为HCl盐分离的伯胺(V)。
式(V)的化合物可以在第三步中与大量不同的亲核试剂反应以获得式(I)的化合物。例如，式(V)的化合物与通式结构R1(CH2)nC(O)OH的羧酸在偶联剂如O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)和碱如Hunig’s碱(N，N-二异丙基乙胺，DIPEA)存在下在溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)中反应而产生式(I’)的化合物。在一些情况下，通式结构R1(CH2)nC(O)OH的羧酸或它们的盐可以通过下述步骤制备：式R1(CH2)nC(O)OR(其中R是烷基)的酯用如碱例如LiOH或温和试剂例如三甲基硅醇钾(KOSiMe3)之类的试剂在溶剂如二氯甲烷(DCM)中皂化，接着完全蒸发所有溶剂并直接使用上述酰胺偶联步骤中的粗产物而获得式(I’)的化合物。
方案1，其中n，R1，R2和R3与上面的定义相同，Z是氨基-保护基团并且R是烷基。
而在另一种情况下，式(V)的化合物可以与适当的通式结构R1(CH2)nS(O)2Cl的试剂在碱如三乙胺(Et3N)存在下在溶剂如DCM中反应而获得式(I”)的化合物。
在伯胺处的衍生化不是必需在最后一步中进行，而可以在还原胺化步骤之前已经发生，由此避免使用氨基保护基。根据方案2，式(II)的化合物用式(VI)的醛在本领域技术人员熟知的条件下的还原胺化，将直接导致产生式(I)的酰胺。用于该步骤的适当条件的一个实例是在溶剂如1，2-二氯乙烷中在存在或不存在MeOH或酸如AcOH下使用Na(AcO)3BH。产生式(VI)的化合物的方法已经被描述(例如WO2007／093540)。
方案2，其中n，Y，R1，R2和R3与上面的定义相同。
根据方案3，式(II)的化合物可以由相应的式(VII)的3-溴苯并呋喃化合物和可商购的式(VIII)的4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯或相似的硼衍生物通过交叉偶联反应为4-(苯并呋喃-3-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(IX)，随后脱保护并氢化而制备，其中Z是氨基-保护基团，特别是地Boc。
根据方案3，式(II)的化合物可以由式(VII)的化合物通过与式(VIII)的化合物或相似的硼衍生物交叉偶联获得，其中Z是氨基-保护基团，特别地Boc。最特别的式(VIII)的化合物是可商购的4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯。式(VII)的化合物与式(VIII)的化合物之间的偶联在本领域技术人员已知的条件进行以获得式(IX)的化合物，特别地获得4-(苯并呋喃-3-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯，例如在Suzuki条件下使用催化剂如乙酸钯(II)在配体，特别地三苯基膦的存在下，在碱，特别地碳酸氢钾的存在下，在溶剂，特别地1，2-二甲氧基乙烷中进行。其他偶联条件是本领域技术人员公知的。其中Z是氨基-保护基团，特别地是Boc的式(IX)的化合物可以用酸，特别地HCl，在合适的溶剂混合物，特别地二烷和MeOH中脱保护，之后使用Pd／C将双键氢化以获得所需的式(II)的苯并呋喃哌啶。
方案3，其中R2和R3如上面所定义，并且Z是氨基-保护基团。
式(I)的化合物的相应的与酸的盐可以通过本领域技术人员已知的标准方法获得，例如通过将式(I)的化合物溶解在合适溶剂如二烷或四氢呋喃(THF)中并加入适当量的相应的酸。产物通常可以通过过滤或通过色谱法分离。
式(I)的化合物转化为药用酯可以例如，通过使用例如缩合试剂(condensatingreagent)如苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)、N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)、N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)或O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N，N-四-甲基脲-四氟硼酸盐(TPTU)，采用合适羧酸处理分子中存在的合适羟基而进行。
在它们的制备没有在实施例中描述的情况下，式(I)的化合物以及所有中间产物可以根据类似方法或根据以上提出的方法制备。起始原料可商购获得，其是本领域已知的或者可以通过本领域已知的方法或类似方法制备。
本发明还涉及通过上述方法制备的如上定义的式(I)的化合物。
另一个实施方式提供药物组合物或药物，其包含本发明的化合物和治疗惰性载体、稀释剂或药用赋形剂，以及使用本发明的化合物来制备这样的组合物和药物的方法。
组合物可以以符合良好医学实践的方式配制、计量和给药。此上下文考虑的因素包括被治疗的具体病症，被治疗的具体哺乳动物，个体患者的临床状况，病症的病因，药剂递送的部位，给药方法，给药的时间安排，以及从业医师已知的其他因素。
本发明的化合物可以通过任何合适方式给药，包括口服，局部(包括含服和舌下)，直肠，阴道，透皮，胃肠外，皮下，腹膜内，肺内，皮内，鞘内和硬膜外和鼻内，以及如果需要用于局部治疗，病灶内给药。胃肠外输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下给药。
本发明的化合物可以以任何方便给药形式给药，例如片剂，粉剂，胶囊剂，溶液剂，分散体，混悬剂，糖浆剂，喷雾剂，栓剂，凝胶剂，乳剂，贴剂等。这样的组合物可以包含药物制剂中常规的组分，例如稀释剂，载体，pH调节剂，防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，增甜剂，着色剂，矫味剂，用于改变渗透压的盐，缓冲剂，掩蔽剂，抗氧化剂，以及另外的活性剂。它们也可以还包含其他有治疗价值的物质。
典型的制剂通过混合本发明的化合物和载体或赋形剂制备。合适的载体和赋形剂对于本领域技术人员是熟知的并且详细描述于例如AnselH.C.等，Ansel’sPharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems(药物剂型和药物递送系统)(2004)Lippincott，Williams&Wilkins，Philadelphia；GennaroA.R.等，Remington：TheScienceandPracticeofPharmacy(制药学的科学与实践)(2000)Lippincott，Williams&Wilkins，Philadelphia；和RoweR.C，HandbookofPharmaceuticalExcipients(药物赋形剂手册)(2005)PharmaceuticalPress，Chicago中。所述制剂还可以包括一种或多种缓冲剂，稳定剂，表面活性剂，润湿剂，润滑剂，乳化剂，悬浮剂，防腐剂，抗氧化剂，遮光剂(opaquingagents)，助流剂，加工助剂，着色剂，增甜剂，芳香剂，矫味剂，稀释剂和其他已知的添加剂以提供所述药物(即本发明的化合物或其药物组合物)的极好外观或者有助于制备该药物产品(即药剂)。
本发明的化合物可以给药的剂量可以在宽范围内变化，并且当然将适合于每种特定情形的个别要求。通常，在口服给药的情况下，约0.1至1000mg／人的通式(I)的化合物的日剂量应是适当的，但是上述上限在需要时也可以被超出。
合适口服剂型的一个实例是这样的片剂，该片剂包含与约30至90mg无水乳糖、约5至40mg交联羧甲基纤维素钠、约5至30mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30和约1至10mg硬脂酸镁复合的约100mg至500mg的本发明化合物。这些粉末状成分首先混合在一起，然后与PVP的溶液混合。所得组合物可以干燥，制粒，与硬脂酸镁混合并使用常规设备压制成片剂形式。
气溶胶制剂的一个实例可以通过将例如10至100mg的本发明化合物溶解在合适缓冲溶液例如磷酸盐缓冲液中，如果需要，加入张力剂(tonicifier)例如盐如氯化钠而制备。所述溶液可以过滤，例如使用0.2μm过滤器，以除去杂质和污染物。
如上所述，本发明的新型化合物及其药用盐和酯具有有价值的药理学性质并且已被发现是5-HT2A和D3受体的双重调节剂。因此本发明的化合物可以单独或联合其他药物用于治疗或预防通过5-HT2A或D3受体的配体调节的疾病。这些疾病包括但不限于精神病性精神障碍，抑郁症，焦虑症，药瘾，注意缺陷多动障碍，痴呆和记忆缺陷，其中精神病性精神障碍包括精神分裂症，与精神分裂症相关的阳性、阴性和／或认知性症状，分裂情感性障碍，双相性精神病，躁狂症，精神病性抑郁症，和涉及偏执狂和妄想的其他精神病。
因此，本发明还涉及包含如上定义的化合物和药用赋形剂的药物组合物。
本发明同样涵盖如上所述的化合物，其用作治疗活性物质，尤其是作为用于治疗或预防涉及5-HT2A或D3受体的疾病的治疗活性物质，特别是用于治疗或预防下列疾病：精神病性精神障碍，抑郁症，焦虑症，药瘾，注意缺陷多动障碍，痴呆和记忆缺陷，其中精神病性精神障碍包括精神分裂症，与精神分裂症相关的阳性、阴性和／或认知性症状，分裂情感性障碍，双相性精神病，躁狂症，精神病性抑郁症，和涉及偏执狂和妄想的其他精神病。
在另一个实施方式中，本发明涉及一种用于治疗或预防涉及5-HT2A或D3受体的疾病的方法，尤其是用于治疗或预防下述疾病的方法：精神病性精神障碍，抑郁症，焦虑症，药瘾，注意缺陷多动障碍，痴呆和记忆缺陷，其中精神病性精神障碍包括精神分裂症，与精神分裂症相关的阳性、阴性和／或认知性症状，分裂情感性障碍，双相性精神病，躁狂症，精神病性抑郁症，和涉及偏执狂和妄想的其他精神病，所述方法包括向人或动物施用如上定义的化合物。
本发明还涵盖如上所定义的化合物用于治疗或预防涉及5-HT2A或D3受体的疾病的用途，特别是用于治疗或预防以下疾病的用途：精神病性精神障碍，抑郁症，焦虑症，药瘾，注意缺陷多动障碍，痴呆和记忆缺陷，其中精神病性精神障碍包括精神分裂症，与精神分裂症相关的阳性、阴性和／或认知性症状，分裂情感性障碍，双相性精神病，躁狂症，精神病性抑郁症，和涉及偏执狂和妄想的其他精神病。
本发明还涉及如上所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防涉及5-HT2A或D3受体的疾病，特别是用于治疗或预防精神病性精神障碍，抑郁症，焦虑症，药瘾，注意缺陷多动障碍，痴呆和记忆缺陷，其中精神病性精神障碍包括精神分裂症，与精神分裂症相关的阳性、阴性和／或认知性症状，分裂情感性障碍，双相性精神病，躁狂症，精神病性抑郁症，和涉及偏执狂和妄想的其他精神病。这样的药物包括如上所述的化合物。
特别地，本发明的化合物可以用于治疗或预防精神病性精神障碍，包括精神分裂症以及与精神分裂症相关的阳性、阴性和／或认知性症状。
通过参考以下实施例将更充分地理解本发明。然而，这些实施例不应被解释为限制本发明的范围。
中间体
中间体A：反式-4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺二盐酸盐
步骤A
将可商购的3-溴苯并呋喃(2.50g，12.7mmol)和可商购的4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(4.32g，14.0mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(85ml)和2M碳酸钠溶液(21.1ml，42.3mmol)中的混合物用氩在超声浴中吹扫5分钟。之后加入三苯基膦(666mg，2.54mmol)和乙酸钯(II)(285mg，1.27mmol)并将反应将混合物在85℃搅拌17h。将反应混合物冷却至室温，倒入至水(30ml)中并用二乙醚(2x120ml)萃取。将合并的有机层用盐水(60ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将粗产物(5.78g)通过快速色谱在硅胶(庚烷／乙酸乙酯4：1)上进一步提纯，产生4-(苯并呋喃-3-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯，为黄色油(2.06g，54％)，MS(ISP)m／z=300.2[(M+H)+]。
步骤B
向4-(苯并呋喃-3-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(2.06g，6.88mmol)在二氯甲烷(50ml)中的搅拌溶液中，在室温加入盐酸溶液(二烷中4M，25.8ml，103mmol)并且将反应混合物搅拌2h。将反应混合物用二烷(25ml)稀释，通过过滤收集沉淀物，用二烷洗涤并干燥，产生4-(苯并呋喃-3-基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐，为灰白色固体(1.37g，85％)，MS(ISP)m／z=200.2[(M+H)+]，mp276℃。
步骤C
将搅拌下的4-(苯并呋喃-3-基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐(1.57g，6.66mmo1)、负载在碳上的钯(10％，0.35g，0.33mmol)、甲酸铵(2.1g，33.3mmol)和MeOH(61ml)的混合物在回流条件下加热1h，冷却至RT，过滤并蒸发。将残留物用冰水(20ml)和3MNaOH(10ml)稀释并用二氯甲烷／甲醇9：1(4x50ml)萃取。将合并的有机层用盐水(1x25ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将粗产物(1.37g)通过快速色谱在硅胶(二氯甲烷／甲醇／NH4OH65：10：1)上提纯，产生4-(苯并呋喃-3-基)-哌啶，为浅黄色油(1.1g，82％)，MS(ISP)m／z=202.3[(M+H)+]。
步骤D
向搅拌下的4-(苯并呋喃-3-基)-哌啶(1.1g，5.47mmol)在二氯甲烷(31ml)中的溶液中，在室温加入可商购的反式-4-(2-氧代乙基)-环己基氨基甲酸叔丁酯(1.86g，6.56mmol)和三乙胺(1.11g，1.52ml，10.9mmol)并将溶液搅拌30分钟。逐步加入三乙酰基氧基硼氢化钠(2.09g，9.84mmo1)并将混合物在室温搅拌16h。将溶液倒入至饱和碳酸氢钠溶液(20ml)中并用二氯甲烷(2x40ml)萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液(20ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将粗材料(3.05g)通过快速色谱在硅胶(二氯甲烷／MeOH2-6％)上提纯，产生反式-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯，为白色半固体(2.31g，99％)，MS(ISP)m／z=427.4[(M+H)+]。
步骤E
向反式-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(2.3g，5.39mmol)在二氯甲烷(40ml)中的混合物中，在室温加入盐酸溶液(二烷中4M，20.2ml，80.9mmol)并将混合物搅拌2h，加入二乙醚(50ml)并将混合物在室温搅拌30分钟。将沉淀物通过过滤收集，用二乙醚洗涤并干燥，产生标题化合物，为白色固体(1.89g，88％)，MS(ISP)m／z=327.4[(M+H)+]，mp339℃。
实施例
实施例1：反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰
向反式-4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺二盐酸盐(中间体A)(100mg，0.25mmol)在DMF(3ml)中的搅拌下的混合物中，加入N，N-二异丙基乙胺(113mg，150μl，0.88mmol)，乙酸(22.6mg，21.5μl，376μmol)和TBTU(121mg，376μmol)。将混合物在室温搅拌16h，倒入至冰／水(5ml)和1NNaOH(5ml)上并用二氯甲烷(2x20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将粗材料通过快速色谱在硅胶(二氯甲烷／MeOH／NH4OH150：10：1)上进一步提纯并且由二氯甲烷(1ml)和庚烷(5ml)研磨30分钟。将沉淀物通过过滤收集，用庚烷洗涤并干燥，产生标题化合物，为白色固体(39mg，42％)，MS(ISP)m／z=369.3[(M+H)+]，mp162℃。
实施例2：反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-3-甲氧基-丙酰胺
根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺二盐酸盐(中间体A)(100mg，0.25mmol)和3-甲氧基-丙酸制备标题化合物，白色固体(51mg，50％)，MS(ISP)m／z=413.5[(M+H)+]，mp136℃。
实施例3：四氢-吡喃-4-甲酸反式-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺二盐酸盐(中间体A)(100mg，0.25mmol)和四氢-吡喃-4-甲酸制备标题化合物，白色固体(66mg，60％)，MS(ISP)m／z=439.4[(M+H)+]，mp175℃。
实施例4：反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺
根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺二盐酸盐(中间体A)(100mg，0.25mmol)和2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺制备标题化合物，白色固体(58mg，51％)，MS(ISP)m／z=453.4[(M+H)+]，mp175℃。
实施例5：反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-丙酰胺
根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺二盐酸盐(中间体A)(100mg，0.25mmol)和丙酸制备标题化合物，黄色固体(61mg，64％)，MS(ISP)m／z=383.4[(M+H)+]，mp162℃。
实施例6：反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-甲氧基-乙酰胺
根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺二盐酸盐(中间体A)(100mg，0.25mmol)和2-甲氧基-乙酸制备标题化合物，白色固体(59mg，59％)，MS(ISP)m／z=399.3[(M+H)+]，mp115℃。
实施例7：反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-甲磺酰-乙酰胺
根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺二盐酸盐(中间体A)(100mg，0.25mmol)和2-甲磺酰-乙酸制备标题化合物，白色固体(79mg，71％)，MS(ISP)m／z=447.3[(M+H)+]，mp187℃。
实施例8：反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-(RS)-2-[1，4]二烷-2-基-乙酰胺
根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺二盐酸盐(中间体A)(100mg，0.25mmol)和(RS)-2-[1，4]二烷-2-基-乙酸制备标题化合物，白色固体(60mg，53％)，MS(ISP)m／z=455.3[(M+H)+]，mp172℃。
实施例9：反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-苯甲酰胺
根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺二盐酸盐(中间体A)(100mg，0.25mmol)和苯甲酸制备标题化合物，淡黄色固体(65mg，60％)，MS(ISP)m／z=431.5[(M+H)+]，mp189℃。
实施例10：反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-(3-甲基-异唑-5-基)-乙酰胺
根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺二盐酸盐(中间体A)(100mg，0.25mmol)和2-(3-甲基-异唑-5-基)-乙酸制备标题化合物，灰白色固体(84mg，74％)，MS(ISP)m／z=450.3[(M+H)+]，mp165℃。
实施例11：反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-羟基-乙酰胺
根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺二盐酸盐(中间体A)(100mg，0.25mmol)和2-羟基-乙酸制备标题化合物，灰白色固体(70mg，73％)，MS(ISP)m／z=385.4[(M+H)+]，mp161℃。
实施例12：反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-3，3，3-三氟-丙酰胺
根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺二盐酸盐(中间体A)(100mg，0.25mmol)和3，3，3-三氟-丙酸制备标题化合物，灰白色固体(84mg，77％)，MS(ISP)m／z=437.3[(M+H)+]，mp182℃。
实施例13：反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-吗啉-4-基-苯甲酰胺
根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺二盐酸盐(中间体A)(100mg，0.25mmol)和4-吗啉-4-基-苯甲酸制备标题化合物，淡黄色固体(103mg，80％)，MS(ISP)m／z=516.3[(M+H)+]，mp249℃。
实施例14：反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-异丁酰胺
根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺二盐酸盐(中间体A)(100mg，0.25mmol)和异丁酸制备标题化合物，灰白色固体(70mg，70％)，MS(ISP)m／z=397.3[(M+H)+]，mp173℃。
实施例15：反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-3-甲基-丁酰胺
根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺二盐酸盐(中间体A)(100mg，0.25mmol)和3-甲基-丁酸制备标题化合物，灰白色固体(74mg，72％)，MS(ISP)m／z=411.5[(M+H)+]，mp182℃。
实施例16：反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-羟基-2-甲基-丙酰胺
根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺二盐酸盐(中间体A)(100mg，0.25mmol)和2-羟基-2-甲基-丙酰胺制备标题化合物，白色固体(65mg，63％)，MS(ISP)m／z=413.4[(M+H)+]，mp169℃。
实施例17：(RS)-四氢-呋喃-3-甲酸反式-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺二盐酸盐(中间体A)(100mg，0.25mmol)和(RS)-四氢-呋喃-3-甲酸制备标题化合物，淡黄色固体(79mg，75％)，MS(ISP)m／z=425.2[(M+H)+]，mp183℃。
实施例18：(RS)-四氢-呋喃-2-甲酸反式-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺二盐酸盐(中间体A)(100mg，0.25mmol)和(RS)-四氢-呋喃-2-甲酸制备标题化合物，灰白色固体(74mg，70％)，MS(ISP)m／z=425.3[(M+H)+]，mp132℃。
实施例19：喹啉-4-甲酸反式-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺二盐酸盐(中间体A)(100mg，0.25mmol)和喹啉-4-甲酸制备标题化合物，黄色固体(106mg，88％)，MS(ISP)m／z=482.3[(M+H)+]，mp169℃。
实施例20：环丁烷甲酸反式-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺二盐酸盐(中间体A)(100mg，0.25mmol)和环丁烷甲酸制备标题化合物，灰白色固体(70mg，69％)，MS(ISP)m／z=409.4[(M+H)+]，mp180℃。
实施例21：反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-3-羟基-丙酰胺
根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺二盐酸盐(中间体A)(100mg，0.25mmol)和3-羟基-丙酸制备标题化合物，灰白色固体(20mg，20％)，MS(ISP)m／z=399.3[(M+H)+]，mp148℃。
实施例22：1-羟基-环丙烷甲酸反式-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺二盐酸盐(中间体A)(100mg，0.25mmol)和1-羟基-环丙烷甲酸制备标题化合物，白色固体(67mg，65％)，MS(ISP)m／z=411.3[(M+H)+]，mp200℃。
实施例23：反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-氰基-乙酰胺
根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺二盐酸盐(中间体A)(100mg，0.25mmol)和2-氰基-乙酸制备标题化合物，灰白色固体(50mg，51％)，MS(ISP)m／z=394.3[(M+H)+]，mp186℃。
实施例24：反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-氟-苯甲酰胺
根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺二盐酸盐(中间体A)(100mg，0.25mmol)和4-氟-苯甲酸制备标题化合物，淡黄色固体(92mg，82％)，MS(ISP)m／z=449.3[(M+H)+]，mp193℃。
实施例25：反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-环丙基-乙酰胺
根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺二盐酸盐(中间体A)(100mg，0.25mmol)和2-环丙基-乙酸制备标题化合物，淡黄色固体(74mg，73％)，MS(ISP)m／z=409.4[(M+H)+]，mp165℃。
实施例26：四氢-吡喃-3-甲酸反式-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺二盐酸盐(中间体A)(100mg，0.25mmol)和(RS)-四氢-吡喃-3-甲酸制备标题化合物，淡黄色固体(78mg，71％)，MS(ISP)m／z=439.3[(M+H)+]，mp188℃。
实施例27：环丙烷甲酸反式-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺二盐酸盐(中间体A)(100mg，0.25mmol)和环丙烷甲酸制备标题化合物，白色固体(73mg，74％)，MS(ISP)m／z=395.3[(M+H)+]，mp204℃。
实施例28：反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2，2-二甲基-丙酰胺
根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺二盐酸盐(中间体A)(100mg，0.25mmol)和2，2-二甲基-丙酸制备标题化合物，白色固体(76mg，74％)，MS(ISP)m／z=411.5[(M+H)+]，mp157℃。
实施例29：反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-(四氢-呋喃-2-基)-乙酰胺
根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺二盐酸盐(中间体A)(100mg，0.25mmol)和外消旋-(四氢-呋喃-2-基)-乙酸制备标题化合物，灰白色固体(62mg，56％)，MS(ISP)m／z=439.4[(M+H)+]，mp149℃。
实施例30：2，2-二氟-环丙烷甲酸反式-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺二盐酸盐(中间体A)(100mg，0.25mmol)和2，2-二氟-环丙烷-甲酸制备标题化合物，浅棕色固体(81mg，75％)，MS(ISP)m／z=431.4[(M+H)+]，mp189℃。
实施例31：反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-(RS)-2-甲基-丁酰胺
根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺二盐酸盐(中间体A)(100mg，0.25mmol)和(RS)-2-甲基-丁酸制备标题化合物，灰白色固体(77mg，75％)，MS(ISP)m／z=411.4[(M+H)+]，mp172℃。
实施例32：反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-(RS)-3，3，3-三氟-2-羟基-丙酰胺
根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺二盐酸盐(中间体A)(100mg，0.25mmol)和(RS)-3，3，3-三氟-2-羟基-丙酸制备标题化合物，淡黄色固体(91mg，81％)，MS(ISP)m／z=453.3[(M+H)+]，mp206℃。
实施例33：反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-丁酰胺
根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺二盐酸盐(中间体A)(100mg，0.25mmol)和丁酸制备标题化合物，灰白色固体(60mg，60％)，MS(ISP)m／z=397.3[(M+H)+]，mp155℃。
实施例34：反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-3-羟基-3-甲基-丁酰胺
根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺二盐酸盐(中间体A)(100mg，0.25mmol)和3-羟基-3-甲基-丁酸制备标题化合物，淡黄色固体(59mg，55％)，MS(ISP)m／z=427.3[(M+H)+]，mp150℃。
实施例35：反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-(R)-4，4，4-三氟-3-羟基-丁酰胺
根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺二盐酸盐(中间体A)(100mg，0.25mmol)和(R)-4，4，4-三氟-3-羟基-丁酸制备标题化合物，灰白色固体(79mg，68％)，MS(ISP)m／z=467.2[(M+H)+]，mp166℃。
实施例36：反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-甲磺酰胺
向反式-4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺二盐酸盐(中间体A)(100mg，0.25mmol)在二氯甲烷(1.5ml)中的搅拌的混合物中，在室温加入三乙胺(88.7mg，122μl，0.876mmol)和甲磺酰氯(43mg，29.2μl，376μmol)。使混合物在室温搅拌18h，并且之后将其蒸发。将粗材料通过快速色谱在硅胶(二氯甲烷／MeOH／NH40H150：10：1)上进一步提纯并用二氯甲烷(1ml)和庚烷(5mL)研磨30分钟，产生标题化合物，为白色固体(62mg，61％)，MS(ISP)m／z=405.4[(M+H)+]，mp142℃。
实施例37：乙磺酸反式-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
根据实施例36的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺二盐酸盐(中间体A)(100mg，0.25mmol)和乙磺酰氯制备标题化合物，白色固体(54mg，51％)，MS(ISP)m／z=419.3[(M+H)+]，mp153℃。
实施例38：反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-甲基-苯磺酰胺
根据实施例36的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺二盐酸盐(中间体A)(100mg，0.25mmol)和对-甲苯磺酰氯制备标题化合物，浅棕色固体(79mg，66％)，MS(ISP)m／z=481.3[(M+H)+]，mp149℃。
实施例39：反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2，2，2-三氟-乙酰胺
根据实施例36的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺二盐酸盐(中间体A)(100mg，0.25mmol)和2，2，2-三氟乙酸酐制备标题化合物，灰白色固体(41mg，39％)，MS(ISP)m／z=423.2[(M+H)+]，mp152℃。
实施例40：反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-3，3-二甲基-丁酰胺
根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺二盐酸盐(中间体A)(100mg，0.25mmol)和3，3-二甲基-丁酸制备标题化合物，灰白色固体(83mg，78％)，MS(ISP)m／z=425.3[(M+H)+]，mp174℃。
实施例41：3-甲基-异唑-5-甲酸反式-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺二盐酸盐(中间体A)(100mg，0.25mmol)和3-甲基-异唑-5-甲酸制备标题化合物，灰白色固体(89mg，82％)，MS(ISP)m／z=436.3[(M+H)+]，mp178℃。
实施例42：反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-N′，N′-二甲基-琥珀酰胺
根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺二盐酸盐(中间体A)(100mg，0.25mmol)和4-(二甲基氨基)-4-氧代丁酸制备标题化合物，灰白色固体(55mg，48％)，MS(ISP)m／z=454.4[(M+H)+]，mp167℃。
实施例43：N′-(反式-4-{2-[4-(苯并呋喃-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-N，N-二甲基磺酰胺
根据实施例36的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺二盐酸盐(中间体A)(100mg，0.25mmol)和二甲基氨磺酰氯制备标题化合物，淡黄色固体(50mg，46％)，MS(ISP)m／z=434.4[(M+H)+]，mp229℃。
实施例44：反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4，4，4-三氟-丁酰胺
根据实施例1的-般方法由反式-4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺二盐酸盐(中间体A)(100mg，0.25mmol)和4，4，4-三氟-丁酸制备标题化合物，浅棕色固体(80mg，71％)，MS(ISP)m／z=451.2[(M+H)+]，mp192℃。
实施例45：4-甲基-戊酸反式-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺二盐酸盐(中间体A)(100mg，0.25mmol)和4-甲基-戊酸制备标题化合物，灰白色固体(72mg，68％)，MS(ISP)m／z=425.3[(M+H)+]，mp179℃。
实施例46：(R)-3-羟基-戊酸反式-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
向(R)-3-羟基戊酸甲酯(49.6mg，48.2μl)在二烷(3ml)中的搅拌的溶液中，在室温加入三甲基硅烷醇钾(64.2mg，0.5mmol)并将混合物搅拌另外18h。之后加入N，N-二异丙基乙基-胺(178mg，1.38mmol)，反式-4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺二盐酸盐(中间体A)(100mg，0.25mmol)和TBTU(121mg，0.376mmol)，并且将混合物在室温搅拌3h。将反应混合物倒入至饱和NaHCO3溶液(20ml)中并用二氯甲烷(2x40ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将粗材料(130mg)通过快速色谱在硅胶(二氯甲烷／MeOH／NH4OH150：10：1)上进一步提纯，产生标题化合物，为白色固体(95mg，89％)，MS(ISP)m／z=427.3[(M+H)+]，mp142℃。
实施例47：(S)-3-羟基-戊酸反式-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
根据实施例46的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺二盐酸盐(中间体A)(100mg，0.25mmol)和(S)-3-羟基戊酸甲酯制备标题化合物，白色固体(99mg，93％)，MS(ISP)m／z=427.3[(M+H)+]，mp140℃。
实施例48：反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-环丁基-乙酰胺
根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺二盐酸盐(中间体A)(100mg，0.25mmol)和2-环丁基-乙酰胺制备标题化合物，灰白色固体(68mg，64％)，MS(ISP)m／z=423.3[(M+H)+]，mp173℃。
实施例49：反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-氯-苯甲酰胺
根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺二盐酸盐(中间体A)(100mg，0.25mmol)和4-氯-苯甲酸制备标题化合物，浅棕色固体(95mg，82％)，MS(ISP)m／z=465.2[(M+H)+]，mp203℃。
实施例50：反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-三氟甲基-苯甲酰胺
根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺二盐酸盐(中间体A)(100mg，0.25mmol)和4-三氟甲基-苯甲酸制备标题化合物，浅棕色固体(98mg，78％)，MS(ISP)m／z=499.4[(M+H)+]，mp218℃。
实施例51：反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-哌啶-1-基-苯甲酰胺
根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺二盐酸盐(中间体A)(100mg，0.25mmol)和4-哌啶-1-基-苯甲酸制备标题化合物，灰白色固体(95mg，72％)，MS(ISP)m／z=514.4[(M+H)+]，mp221℃。
实施例52：反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-3，3-二甲氧基-丙酰胺
根据实施例46的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺二盐酸盐(中间体A)(100mg，0.25mmol)和3，3-二甲氧基-丙酸甲酯制备标题化合物，白色固体(71mg，64％)，MS(ISP)m／z=443.4[(M+H)+]，mp148℃。
实施例53：3-甲基-丁-2-烯酸反式-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺二盐酸盐(中间体A)(100mg，0.25mmol)和3-甲基-丁-2-烯酸制备标题化合物，灰白色固体(83mg，81％)，MS(ISP)m／z=409.4[(M+H)+]，mp147℃。
实施例54：(E)-戊-3-烯酸反式-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺二盐酸盐(中间体A)(100mg，0.25mmol)和(E)-戊-3-烯酸制备标题化合物，白色固体(71mg，70％)，MS(ISP)m／z=409.4[(M+H)+]，mp165℃。
实施例55：丁-2-炔酸反式-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺二盐酸盐(中间体A)(100mg，0.25mmol)和丁-2-炔酸制备标题化合物，浅棕色固体(71mg，72％)，MS(ISP)m／z=393.3[(M+H)+]，mp161℃。
实施例56：反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-甲酰胺
根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺二盐酸盐(中间体A)(100mg，0.25mmol)和甲酸制备标题化合物，灰白色固体(20mg，23％)，MS(ISP)m／z=355.2[(M+H)+]，mp155℃。
实施例57：戊酸反式-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺二盐酸盐(中间体A)(100mg，0.25mmol)和戊酸制备标题化合物，灰白色固体(77mg，75％)，MS(ISP)m／z=411.5[(M+H)+]，mp167℃。
实施例58：苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸反式-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺二盐酸盐(中间体A)(100mg，0.25mmol)和苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸制备标题化合物，灰白色固体(97mg，82％)，MS(ISP)m／z=475.3[(M+H)+]，mp198℃。
实施例59：反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-吡唑-1-基-苯甲酰胺
根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺二盐酸盐(中间体A)(100mg，0.25mmol)和4-吡唑-1-基-苯甲酸制备标题化合物，淡黄色固体(93mg，75％)，MS(ISP)m／z=497.4[(M+H)+]，mp205℃。
实施例60：反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-叔丁基-苯甲酰胺
根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺二盐酸盐(中间体A)(100mg，0.25mmol)和4-叔丁基-苯甲酸制备标题化合物，黄色固体(110mg，90％)，MS(ISP)m／z=487.5[(M+H)+]，mp180℃。
实施例61：反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-苯甲酰胺
根据实施例1的一股方法由反式-4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺二盐酸盐(中间体A)(100mg，0.25mmol)和4-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-苯甲酸制备标题化合物，黄色固体(111mg，87％)，MS(ISP)m／z=513.3[(M+H)+]，mp194℃。
实施例62：反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺
根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺二盐酸盐(中间体A)(100mg，0.25mmol)和4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酸制备标题化合物，灰白色固体(56mg，42％)，MS(ISP)m／z=529.4[(M+H)+]，mp242℃。
实施例63：联苯-4-甲酸反式-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺二盐酸盐(中间体A)(100mg，0.25mmol)和联苯-4-甲酸制备标题化合物，黄色固体(119mg，94％)，MS(ISP)m／z=507.3[(M+H)+]，mp235℃。
实施例64：反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-吡啶-3-基-苯甲酰胺
根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺二盐酸盐(中间体A)(100mg，0.25mmol)和4-吡啶-3-基-苯甲酸制备标题化合物，灰白色固体(98mg，77％)，MS(ISP)m／z=508.4[(M+H)+]，mp224℃。
实施例65：反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-6-吗啉-4-基-烟酰胺
根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺二盐酸盐(中间体A)(100mg，0.25mmol)和6-吗啉-4-基-烟酸制备标题化合物，淡黄色固体(81mg，63％)，MS(ISP)m／z=517.3[(M+H)+]，mp215℃。
实施例66：反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-苯甲酰胺
根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺二盐酸盐(中间体A)(100mg，0.25mmol)和4-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-苯甲酸制备标题化合物，淡黄色固体(116mg，82％)，MS(ISP)m／z=564.4[(M+H)+]，mp269℃。
实施例67：5-吗啉-4-基-吡嗪-2-甲酸反式-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺二盐酸盐(中间体A)(100mg，0.25mmol)和5-吗啉-4-基-吡嗪-2-甲酸制备标题化合物，灰白色固体(95mg，73％)，MS(ISP)m／z=518.4[(M+H)+]，mp202℃。
实施例68：反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-吡咯-1-基-苯甲酰胺
根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺二盐酸盐(中间体A)(100mg，0.25mmol)和4-吡咯-1-基-苯甲酸制备标题化合物，灰白色固体(77mg，62％)，MS(ISP)m／z=496.4[(M+H)+]，mp212℃。
实施例69：反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-6-甲基-烟酰胺
根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺二盐酸盐(中间体A)(100mg，0.25mmol)和6-甲基-烟酸制备标题化合物，黄色固体(66mg，59％)，MS(ISP)m／z=446.4[(M+H)+]，mp203℃。
实施例70：反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-氰基-苯甲酰胺
根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺二盐酸盐(中间体A)(100mg，0.25mmol)和4-氰基-苯甲酸制备标题化合物，黄色固体(54mg，47％)，MS(ISP)m／z=456.5[(M+H)+]，mp195℃。
实施例71：反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-叔丁氧基-苯甲酰胺
根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺二盐酸盐(中间体A)(100mg，0.25mmol)和4-叔丁氧基-苯甲酸制备标题化合物，白色固体(82mg，65％)，MS(ISP)m／z=503.3[(M+H)+]，mp186℃。
实施例72：反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-反式-(4-甲氧基-环己基)-乙酰胺
根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺二盐酸盐(中间体A)(100mg，0.25mmol)和反式-(4-甲氧基-环己基)-乙酸制备标题化合物，灰白色固体(70mg，58％)，MS(ISP)m／z=481.4[(M+H)+]，mp179℃。
实施例73：喹啉-6-甲酸反式-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺二盐酸盐(中间体A)(100mg，0.25mmol)和喹啉-6-甲酸制备标题化合物，黄色固体(106mg，88％)，MS(ISP)m／z=482.4[(M+H)+]，
实施例74：反式-2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺
根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺二盐酸盐(中间体A)(100mg，0.25mmol)和2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙酸制备标题化合物，灰白色固体(79mg，65％)，MS(ISP)m／z=489.3[(M+H)+]，mp177℃。
实施例75：5-甲磺酰-噻吩-2-甲酸反式-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺二盐酸盐(中间体A)(100mg，0.25mmol)和5-甲磺酰-噻吩-2-甲酸制备标题化合物，黄色固体(101mg，78％)，MS(ISP)m／z=515.3[(M+H)+]，mp214℃。
实施例76：反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-氧杂环丁烷-3-基-乙酰胺
根据实施例46的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺二盐酸盐(中间体A)(100mg，0.25mmol)和2-(氧杂环丁烷-3-基)乙酸甲酯制备标题化合物，白色固体(99mg，93％)，MS(ISP)m／z=425.4[(M+H)+]，mp197℃。
实施例77：4-叔丁基-环己烷甲酸反式-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺二盐酸盐(中间体A)(100mg，0.25mmol)和4-叔丁基-环己烷甲酸制备标题化合物，灰白色固体(77mg，63％)，MS(ISP)m／z=493.4[(M+H)+]，mp199℃。
实施例78：金刚烷-1-甲酸反式-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺二盐酸盐(中间体A)(100mg，0.25mmol)和金刚烷-1-甲酸制备标题化合物，淡黄色固体(94mg，77％)，MS(ISP)m／z=489.4[(M+H)+]，mp200℃。
实施例79：4-三氟甲基-环己烷甲酸反式-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺
根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺二盐酸盐(中间体A)(100mg，0.25mmol)和4-三氟甲基-环己烷甲酸制备标题化合物，白色固体(42mg，33％)，MS(ISP)m／z=505.3[(M+H)+]，mp190℃。
实施例80：反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-异丁基-苯甲酰胺
根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺二盐酸盐(中间体A)(100mg，0.25mmol)和4-异丁基-苯甲酸制备标题化合物，灰白色固体(89mg，73％)，MS(ISP)m／z=487.4[(M+H)+]，mp190℃。
实施例81：反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-乙基-苯甲酰胺
根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺二盐酸盐(中间体A)(100mg，0.25mmol)和4-乙基-苯甲酸制备标题化合物，白色固体(94mg，82％)，MS(ISP)m／z=459.5[(M+H)+]，mp192℃。
实施例82：反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-环己基-苯甲酰胺
根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺二盐酸盐(中间体A)(100mg，0.25mmol)和4-环己基-苯甲酸制备标题化合物，白色固体(114mg，89％)，MS(ISP)m／z=513.6[(M+H)+]，mp230℃。
实施例83：反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-异丙基-苯甲酰胺
根据实施例1的一股方法由反式-4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺二盐酸盐(中间体A)(100mg，0.25mmol)和4-异丙基-苯甲酸制备标题化合物，淡黄色固体(42mg，36％)，MS(ISP)m／z=473.4[(M+H)+]，mp188℃。
实施例84：反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-环丙基-苯甲酰胺
根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺二盐酸盐(中间体A)(100mg，0.25mmol)和4-环丙基-苯甲酸制备标题化合物，淡黄色固体(85mg，72％)，MS(ISP)m／z=471.4[(M+H)+]，mp199℃。
实施例85：反式-2-苯并[d]异唑-3-基-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺
根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺二盐酸盐(中间体A)(100mg，0.25mmol)和2-苯并[d]异唑-乙酸制备标题化合物，白色固体(93mg，76％)，MS(ISP)m／z=486.4[(M+H)+]，mp175℃。
实施例86：反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-甲磺酰-苯甲酰胺
根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺二盐酸盐(中间体A)(100mg，0.25mmol)和4-甲磺酰-苯甲酸制备标题化合物，灰白色固体(95mg，75％)，MS(ISP)m／z=509.3[(M+H)+]，mp224℃。
实施例87：反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2，4-二氯-苯甲酰胺
根据实施例1的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺二盐酸盐(中间体A)(100mg，0.25mmol)和2，4-二氯-苯甲酸制备标题化合物，淡黄色固体(88mg，70％)，MS(ISP)m／z=499.3[(M+H)+]，mp187℃。
实施例88：反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-叔丁基-苯磺酰胺
根据实施例36的一般方法由反式-4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基胺二盐酸盐(中间体A)(100mg，0.25mmol)和4-叔丁基-苯磺酰氯制备标题化合物，白色固体(92mg，70％)，MS(ISP)m／z=523.6[(M+H)+]，mp171℃。
生化测定法
所述化合物结合于5-HT2A、D3和D2受体的能力利用结合于在HEK-293EBNA细胞中选择性地表达的克隆受体的放射性配体来测定。
膜制剂
HEK293EBNA细胞分别用编码人D2或D3或编码人5-HT2A受体的表达质粒瞬时转染。细胞在转染后48h收获，用冷PBS洗涤三次并在使用前在-80℃储存。将片状沉淀物悬浮在包含10mMEDTA的冷的50mMTris-HCl缓冲液(pH7.4)中并用Polytron(KinematicaAG，Basel，Switzerland)以12.000rpm匀化20-30秒。在4℃以48.000Xg离心30min后，将片状沉淀物再悬浮在包含0.1mMEDTA的冷的10mMTris-HCl缓冲液(pH7.4)中，匀化，并如上离心。此片状沉淀物进一步再悬浮在较小体积的包含0.1mMEDTA的冰冷的10mMTris-HCl缓冲液(pH7.4)中并用Polytron以12.000rpm匀化20-30秒。此匀浆的蛋白含量使用γ球蛋白作为标准品，用Bio-Rad(Bradford)ProteinAssay(BioradLaboratoriesGmbH，München，Germany)按照制造商的说明书测定。此匀浆以等分试样储存在-80℃并在即将使用前立即解冻。
放射性配体结合测定法
膜制剂的等分试样在室温解冻，再悬浮在测定缓冲液(D2，D3：50mMTris-HCl，120mMNaCl，5mMMgCl2，1mMEDTA，5mMKCl，1.5mMCaCl2，pH=7.4；5-HT2A：50mMTris-HCl，10mMMgCl2，1mMEGTA，pH=7.4)中，用Polytron以12.000rpm匀化20-30秒并分别调节至大约7.5μg蛋白／孔(D2，D3)和15μg蛋白／孔(5-HT2A)的最终浓度。
所述化合物的结合亲和力(Ki)利用放射性配体结合来确定。膜在200μl总体积中用固定浓度的放射性配体(对于D2，最终浓度大约0.7nM[3H]-螺哌隆(spiperone)，对于D3，为0.5nM[3H]-螺哌隆，而对于5-HT2A，为1.1nM[3H]-酮色林(ketanserin))和范围在10μM-0.1nM的十个浓度的测试化合物在室温孵育1h。孵育结束时，反应混合物过滤到unifilter96-孔白色微板上，其具有粘合的GF／C滤器(PackardBioScience，Zürich，Switzerland；在测定缓冲液中的0.1％聚乙烯亚胺(PEI)中预孵育1h)，带有Filtermate196收获器(PackardBioScience)，并用冷的测定缓冲液洗涤3次。非特异性结合在10μM未标记螺哌隆存在下用相同组成的反应混合物来确定。每孔加入45μl的Microscint40(PerkinElmer，Schwerzenbach，Switzerland)，板用于密封，摇动20min并在具有猝灭校正的Topcount微板闪烁计数器(TopcountMicroplateScintillationCounter)(CanberraPackardSA，Zürich，Switzerland)上计数3min。
数据计算
对于竞争性化合物的浓度的每个复本的CPM值进行平均(y1)，然后根据以下公式计算％特异性结合：(((y1-非特异性的)/(总结合-非特异性的))x100)。使用XLfit(一种使用Levenberg-Marquardt算法迭代地将数据作图的曲线拟合程序)用％特异性结合画曲线。使用的单个位点竞争分析公式为y=A+((B-A)／(1+((x／C)D)))，其中y是％特异性结合，A是最小的y，B是最大的y，C是IC50，x是竞争性化合物的浓度的log10而D是曲线的斜率(Hill系数)。从这些曲线，确定IC50(放射性配体的50％特异性结合被替代的抑制浓度)和Hill系数。亲和常数(Ki)利用Cheng-Prusoff方程Ki=(IC50／1+([L]／Kd)计算，其中[L]是放射性配体的浓度而Kd是通过饱和等温线确定的在受体处的放射性配体的解离常数。
本发明的化合物是5-HT2A和D3受体的选择性双重调节剂，如下表1中所示。实施例在以上测定中进行测试并且测得具有约0.1nM至约1μM的Ki5-HT2A值和约0.1nM至约1μM的KiD3值。测得式(I)的特定化合物具有约0.1nM至约100nM的Ki5-HT2A值和约0.1nM至约200nM的KiD3值。测得式(I)的更特别化合物具有约1nM至约50nM的Ki5-HT2A值和约0.1nM至约50nM的KiD3值。测得式(I)的更特别的化合物具有约1nM至约10nM的Ki5-HT2A值和约0.1nM至约10nM的KiD3值。
测得式(I)的特定化合物与D2受体相比以5倍以上，更特别是10倍以上，最特别是15倍以上的因子更大选择性地结合于5-HT2A受体。测得式(I)的特定化合物与D2受体相比以5倍以上，更特别是10倍以上，最特别是15倍以上的因子更大选择性地结合于D3受体。
本发明的一个特定的实施方案涉及比D2受体以14倍以上的因子更大选择性地结合于5-HT2A受体，并且比D2受体以15倍以上的因子更大选择性地结合于D3受体的式(I)的化合物或其药用盐和酯。
表1：代表性实施例的对表达人(h)受体的HEK293EBNA细胞的结合亲和力。

Claims (22)

1.式(I)的化合物
其中
n是0、1、2、3或4；
Y是-C(O)-或-S(O)2-；
R1是氢，C1-7烷基，C2-7烯基，C2-7炔基，卤代C1-7烷基，C3-8环烷基，金刚烷基，杂环烷基，芳基，与杂环烷基稠合的芳基，杂芳基，-NR6R7，羟基，C1-7烷氧基，或卤代C1-7烷氧基；并且
其中C1-7烷基和卤代C1-7烷基任选地被一个，两个或三个独立的R4取代；并且
其中C3-8环烷基，芳基和杂芳基任选地被一个，两个或三个独立的R5取代；
R2，R3独立地为氢或C1-7烷基；
R4是氰基，-C(O)-NR6R7，羟基，C1-7烷氧基，或-S(O)2R6；
R5是卤素，氰基，C1-7烷基，卤代C1-7烷基，C3-8环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，羟基，C1-7烷氧基，或C1-7烷基磺酰基；并且
其中杂环烷基和杂芳基任选地被一个，两个或三个独立地选自烷基和氧代基中的取代基取代；
R6，R7独立地为氢或C1-7烷基；
其中“芳基”是苯基，
“杂环烷基”是氧杂环丁烷基，四氢呋喃基，哌啶基，四氢吡喃基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基或二烷基，
“与杂环烷基稠合的芳基”为苯并间二氧杂环戊烯基，
“杂芳基”是吡咯基，吡唑基，异唑基，二唑基，噻吩基，吡啶基，吡嗪基，喹啉基或苯并异唑基，
及其药用盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中n是0，1或2。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中Y是-C(O)-。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R1是氢，甲基，被甲氧基取代的甲基，正丙基，被羟基取代的正丙基，异丙基，被羟基取代的异丙基，正丁基，叔丁基，正丙烯基，异丁烯基，丙炔基，三氟甲基，三氟乙基，被羟基取代的三氟乙基，环丙基，被氟取代的环丙基，被羟基取代的环丙基，环丁基，环己基，被叔丁基取代的环己基，被三氟甲基取代的环己基，被甲氧基取代的环己基，金刚烷基，氧杂环丁基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，二烷基，苯基，被R8取代的苯基，苯并间二氧杂环戊烯基，异唑基，被甲基取代的异唑基，噻吩基，被甲基-磺酰基取代的噻吩基，吡啶基，被甲基取代的吡啶基，被吗啉基取代的吡啶基，吡嗪基，被吗啉基取代的吡嗪基，喹啉基，苯并异唑基，-N(甲基)2，羟基，或甲氧基；
并且其中R8选自氟，氯，氰基，甲基，乙基，异丙基，异丁基，叔丁基，三氟甲基，环丙基，环己基，哌啶基，甲基-哌嗪基，吗啉基，二氧代-硫代吗啉基，苯基，吡咯基，吡唑基，甲基-二唑基，吡啶基，叔丁氧基，或甲基-磺酰基。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R1是环己基，被叔丁基取代的环己基，四氢吡喃基，二烷基，甲氧基，苯基，或被选自以下各项列举中的取代基取代的苯基：乙基，异丙基，异丁基，叔丁基，三氟甲基，环丙基，哌啶基，吗啉基，甲基-二唑基和叔丁氧基。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R2和R3是氢。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R4是氰基，-C(O)N(甲基)2，羟基，甲氧基，或甲基-磺酰基。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R5是氟，氯，氰基，甲基，乙基，异丙基，异丁基，叔丁基，三氟甲基，环丙基，环己基，哌啶基，甲基-哌嗪基，吗啉基，二氧代-硫代吗啉基，苯基，吡咯基，吡唑基，甲基-二唑基，吡啶基，羟基，甲氧基，叔丁氧基，或甲基-磺酰基。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中R5是乙基，异丙基，异丁基，叔丁基，三氟甲基，环丙基，哌啶基，吗啉基，甲基-二唑基，或叔丁氧基。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中R6和R7独立地选自C1-7烷基。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R6和R7是甲基。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，所述化合物选自由以下各项组成的组：
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-3-甲氧基-丙酰胺；
四氢-吡喃-4-甲酸反式-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-丙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-甲氧基-乙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-甲磺酰基-乙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-(RS)-2-[1，4]二烷-2-基-乙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-苯甲酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-(3-甲基-异唑-5-基)-乙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-羟基-乙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-3，3，3-三氟-丙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-吗啉-4-基-苯甲酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-异丁酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-3-甲基-丁酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-羟基-2-甲基-丙酰胺；
(RS)-四氢-呋喃-3-甲酸反式-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
(RS)-四氢-呋喃-2-甲酸反式-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
喹啉-4-甲酸反式-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
环丁烷甲酸反式-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-3-羟基-丙酰胺；
1-羟基-环丙烷甲酸反式-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-氰基-乙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-氟-苯甲酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-环丙基-乙酰胺；
四氢-吡喃-3-甲酸反式-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
环丙烷甲酸反式-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2，2-二甲基-丙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-(四氢-呋喃-2-基)-乙酰胺；
2，2-二氟-环丙烷甲酸反式-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-(RS)-2-甲基-丁酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-(RS)-3，3，3-三氟-2-羟基-丙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-丁酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-3-羟基-3-甲基-丁酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-(R)-4，4，4-三氟-3-羟基-丁酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-甲磺酰胺；
乙磺酸反式-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-甲基-苯磺酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2，2，2-三氟-乙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-3，3-二甲基-丁酰胺；
3-甲基-异唑-5-甲酸反式-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-N′，N′-二甲基-琥珀酰胺；
N′-(反式-4-{2-[4-(苯并呋喃-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-环己基)-N，N-二甲磺酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4，4，4-三氟-丁酰胺；
4-甲基-戊酸反式-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
(R)-3-羟基-戊酸反式-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
(S)-3-羟基-戊酸反式-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-环丁基-乙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-氯-苯甲酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-哌啶-1-基-苯甲酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-3，3-二甲氧基-丙酰胺；
3-甲基-丁-2-烯酸反式-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
(E)-戊-3-烯酸反式-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
丁-2-炔酸反式-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-甲酰胺；
戊酸反式-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸反式-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-吡唑-1-基-苯甲酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-叔丁基-苯甲酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-苯甲酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
联苯-4-甲酸反式-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-吡啶-3-基-苯甲酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-6-吗啉-4-基-烟酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-苯甲酰胺；
5-吗啉-4-基-吡嗪-2-甲酸反式-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-吡咯-1-基-苯甲酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-6-甲基-烟酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-氰基-苯甲酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-叔丁氧基-苯甲酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-反式-(4-甲氧基-环己基)-乙酰胺；
喹啉-6-甲酸反式-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
反式-2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺；
5-甲磺酰-噻吩-2-甲酸反式-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-氧杂环丁烷-3-基-乙酰胺；
4-叔丁基-环己烷甲酸反式-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
金刚烷-1-甲酸反式-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
4-三氟甲基-环己烷甲酸反式-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-异丁基-苯甲酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-乙基-苯甲酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-环己基-苯甲酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-异丙基-苯甲酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-环丙基-苯甲酰胺；
反式-2-苯并[d]异唑-3-基-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-甲磺酰基-苯甲酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2，4-二氯-苯甲酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-叔丁基-苯磺酰胺；以及
其药用盐。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，所述化合物选自由以下各项组成的组：
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-3-甲氧基-丙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-2-甲氧基-乙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-(RS)-2-[1，4]二烷-2-基-乙酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-吗啉-4-基-苯甲酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-哌啶-1-基-苯甲酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-叔丁基-苯甲酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-苯甲酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-叔丁氧基-苯甲酰胺；
4-叔丁基-环己烷甲酸反式-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-异丁基-苯甲酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-乙基-苯甲酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-异丙基-苯甲酰胺；
反式-N-{4-[2-(4-苯并呋喃-3-基-哌啶-1-基)-乙基]-环己基}-4-环丙基-苯甲酰胺；以及
其药用盐。
14.一种用于制备根据权利要求1-13中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括：
a)式(V)的化合物
与式R1(CH2)nC(O)OH，R1(CH2)nC(O)OR或R1(CH2)nS(O)2Cl的化合物的反应；或
b)式(II)的化合物
与式(VI)的化合物的反应
其中n，Y，R1，R2和R3如权利要求1至13中任一项所定义并且R是C1-7烷基。
15.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，其可通过权利要求14所述的方法获得。
16.药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-13中任一项所述的化合物和药用赋形剂。
17.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，所述化合物用作治疗活性物质。
18.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，所述化合物用于治疗或预防以下疾病：精神病性精神障碍，抑郁症，焦虑症，药瘾，注意缺陷多动障碍，痴呆和记忆缺陷。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中所述精神病性精神障碍为精神分裂症，与精神分裂症相关的阳性、阴性和/或认知性症状，分裂情感性障碍，双相性精神障碍，躁狂症，精神病性抑郁症，或涉及偏执狂和妄想的其他精神病。
20.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物用于药物制备的用途，所述药物是5-HT2A和D3受体的双重调节剂。
21.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防精神病性精神障碍，抑郁症，焦虑症，药瘾，注意缺陷多动障碍，痴呆和记忆缺陷。
22.根据权利要求21的用途，其中所述精神病性精神障碍为精神分裂症，与精神分裂症相关的阳性、阴性和/或认知性症状，分裂情感性障碍，双相性精神障碍，躁狂症，精神病性抑郁症，或涉及偏执狂和妄想的其他精神病。
CN201280021055.XA 2011-05-04 2012-05-02 苯并呋喃-哌啶化合物 Expired - Fee Related CN103501780B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11164716.0 2011-05-04
EP11164716 2011-05-04
PCT/EP2012/057965 WO2012150231A1 (en) 2011-05-04 2012-05-02 Novel benzofurane-piperidine compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103501780A CN103501780A (zh) 2014-01-08
CN103501780B true CN103501780B (zh) 2015-11-25

Family

ID=46044685

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201280021055.XA Expired - Fee Related CN103501780B (zh) 2011-05-04 2012-05-02 苯并呋喃-哌啶化合物

Country Status (10)

Country Link
US (1) US8921397B2 (zh)
EP (1) EP2704707A1 (zh)
JP (1) JP2014513109A (zh)
KR (1) KR20140037106A (zh)
CN (1) CN103501780B (zh)
BR (1) BR112013028197A2 (zh)
CA (1) CA2832302A1 (zh)
MX (1) MX2013011728A (zh)
RU (1) RU2013152142A (zh)
WO (1) WO2012150231A1 (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3495363B1 (en) 2016-07-28 2023-08-23 Shionogi & Co., Ltd Nitrogen-containing condensed ring compounds having dopamine d3 receptor antagonistic effect
CN111801330B (zh) 2018-01-26 2024-04-05 盐野义制药株式会社 具有多巴胺d3受体拮抗作用的稠环化合物
WO2019146740A1 (ja) * 2018-01-26 2019-08-01 塩野義製薬株式会社 ドーパミンｄ３受容体拮抗作用を有する環式化合物

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007093540A1 (en) * 2006-02-17 2007-08-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzoyl-piperidine derivatives as 5ht2/d3 modulators
WO2009013212A2 (en) * 2007-07-26 2009-01-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Dual modulators of 5-ht2a and d3 receptors
WO2009019174A1 (en) * 2007-08-09 2009-02-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzoyl-piperidine derivatives as dual modulators of the 5-ht2a and d3 receptors
US20100075983A1 (en) * 2008-09-22 2010-03-25 Luca Gobbi D3 and 5-ht2a receptor modulators
US20100075981A1 (en) * 2008-09-23 2010-03-25 Luca Gobbi Isoxazolo[4,5]pyridin-3-yl-piperazin derivatives useful as modulators of dopamine d3 receptors
US20100075985A1 (en) * 2008-09-23 2010-03-25 Prior Kimberly J Benzo[d]isoxazol-3-yl-piperazin derivatives useful as modulators of dopamine d3 receptors

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5776963A (en) 1989-05-19 1998-07-07 Hoechst Marion Roussel, Inc. 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl!pyrrolidines and 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-indol-1-yl)alkyl!pyrrolidines and related compounds and their therapeutic untility
DK60693D0 (da) 1993-05-26 1993-05-26 Novo Nordisk As Kemiske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
DE69812980T2 (de) 1997-02-07 2003-11-13 Aventis Pharma Inc (4-piperidinyl)-1h-2-benzopyran derivate verwendbar als antipsychotische mittel
TW530054B (en) 1997-09-24 2003-05-01 Duphar Int Res New piperazine and piperidine compounds
ES2131020B1 (es) 1997-10-13 2000-03-01 Lacer Sa Derivados de benzofurano, dihidrobenzofunaro, dihidrobenzopirano y benzopirano como agentes antidepresivos.
WO1999040067A2 (en) 1998-02-09 1999-08-12 Duphar International Research B.V. Benzisoxazole derivatives having d4-antagonistic activity
GB0117577D0 (en) * 2001-02-16 2001-09-12 Aventis Pharm Prod Inc Novel heterocyclic substituted carbonyl derivatives and their use as dopamine D receptor ligands
JP4497815B2 (ja) 2001-02-16 2010-07-07 アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド 新規な複素環式アミド誘導体およびドーパミンｄ３受容体リガンドとしてのその使用
ATE412638T1 (de) 2001-02-16 2008-11-15 Aventis Pharma Inc Heterocyclische substituierte carbonyl derivate und ihre verwendung als dopamin d3 rezeptor liganden
GB0117950D0 (en) 2001-02-16 2001-09-19 Aventis Pharma Inc Novel heterocyclic urea derivatives andd their use as dopamine D3 receptor ligands
JP2006503106A (ja) 2002-09-17 2006-01-26 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー 統合失調症を処置するためのヘテロ環式置換ピペラジン
CA2525866A1 (en) 2003-05-16 2004-11-25 Pfizer Products Inc. Treatment of psychotic and depressive disorders
BRPI0410419A (pt) 2003-05-16 2006-05-30 Pfizer Prod Inc tratamento para a ansiedade com ziprasidona
HUP0500170A3 (en) 2005-02-03 2007-11-28 Richter Gedeon Nyrt Piperazine derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
EP1870405A1 (en) 2006-06-22 2007-12-26 Bioprojet Carbonylated (Aza)cyclohexanes as dopamine D3 receptor ligands
AU2007316249B2 (en) 2006-10-31 2013-01-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Ether derivatives dual modulators of the 5-HT2A and D3 receptors
WO2010034648A1 (en) 2008-09-23 2010-04-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridinylpiperazin derivatives useful as modulators of dopamine d3 receptors
US8586579B2 (en) 2010-06-21 2013-11-19 Hoffmann-La Roche Inc. Anellated pyridine compounds
US8470828B2 (en) 2010-07-06 2013-06-25 Hoffmann-La Roche Inc. Anellated pyridine compounds

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007093540A1 (en) * 2006-02-17 2007-08-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzoyl-piperidine derivatives as 5ht2/d3 modulators
WO2009013212A2 (en) * 2007-07-26 2009-01-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Dual modulators of 5-ht2a and d3 receptors
WO2009019174A1 (en) * 2007-08-09 2009-02-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzoyl-piperidine derivatives as dual modulators of the 5-ht2a and d3 receptors
US20100075983A1 (en) * 2008-09-22 2010-03-25 Luca Gobbi D3 and 5-ht2a receptor modulators
US20100075981A1 (en) * 2008-09-23 2010-03-25 Luca Gobbi Isoxazolo[4,5]pyridin-3-yl-piperazin derivatives useful as modulators of dopamine d3 receptors
US20100075985A1 (en) * 2008-09-23 2010-03-25 Prior Kimberly J Benzo[d]isoxazol-3-yl-piperazin derivatives useful as modulators of dopamine d3 receptors

Also Published As

Publication number Publication date
CN103501780A (zh) 2014-01-08
MX2013011728A (es) 2013-11-01
WO2012150231A1 (en) 2012-11-08
US8921397B2 (en) 2014-12-30
EP2704707A1 (en) 2014-03-12
US20120283254A1 (en) 2012-11-08
RU2013152142A (ru) 2015-06-10
CA2832302A1 (en) 2012-11-08
KR20140037106A (ko) 2014-03-26
BR112013028197A2 (pt) 2017-01-17
JP2014513109A (ja) 2014-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103402511B (zh) 新的苯并间二氧杂环戊烯哌啶化合物
CN102958936B (zh) 稠合的吡啶化合物
CN102947310B (zh) 作为5-ht2a和d3受体的双重调节剂的稠合吡啶化合物
CN104334544B (zh) 苯并咪唑脯氨酸衍生物
CN103221402B (zh) 三唑衍生物及其用于神经障碍的用途
CN104169281B (zh) 稠合的吡咯二甲酰胺和它们作为药物的用途
CN102256983A (zh) 螺羟吲哚化合物及其作为治疗剂的用途
TW201609751A (zh) 雜環化合物
CN105461699B (zh) 取代的杂环化合物及其使用方法和用途
EP3177612A1 (en) Optionally fused heterocyclyl-substituted derivatives of pyrimidine useful for the treatment of inflammatory, metabolic, oncologic and autoimmune diseases
CN106715418A (zh) 治疗化合物及其使用方法
WO2016148232A1 (ja) モルヒナン誘導体
CN103380122B (zh) 苯并间二氧杂环戊烯哌嗪化合物
CN111479813B (zh) 作为加压素v1a受体拮抗剂的三唑并苯并吖庚因
CN108884093A (zh) 6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂*多巴胺D3配体
CN103501780B (zh) 苯并呋喃-哌啶化合物
US8877778B2 (en) Benzofurane compounds
BR112012022915B1 (pt) composto de benzazepina e uso do mesmo para prevenção ou tratamento de doenças relacionadas ao receptor 5-ht2c
ES2553891T3 (es) Derivados de piridina como moduladores NET/SERT
CN104337812A (zh) 取代的杂芳基化合物及其使用方法和用途
Gao et al. Novel dual-target μ‑opioid and TRPV1 ligands as potential pharmacotherapeutics for pain management
WO2023284834A1 (zh) 一种哌啶衍生物及其药物组合物、制备方法和用途
CN109956912A (zh) 含二苯基噁二唑的羧酸类化合物、其制备方法及医药用途
CN108884026A (zh) 苯磺酰基不对称尿素及其医学用途
CN107001273A (zh) 吡啶衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1191235

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20151125

Termination date: 20160502

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1191235

Country of ref document: HK