HRP20110946A2 - Enantiomeri spirooksindolskih spojeva i njihova upotreba kao terapijska sredstva - Google Patents

Enantiomeri spirooksindolskih spojeva i njihova upotreba kao terapijska sredstva Download PDF

Info

Publication number
HRP20110946A2
HRP20110946A2 HR20110946A HRP20110946A HRP20110946A2 HR P20110946 A2 HRP20110946 A2 HR P20110946A2 HR 20110946 A HR20110946 A HR 20110946A HR P20110946 A HRP20110946 A HR P20110946A HR P20110946 A2 HRP20110946 A2 HR P20110946A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
enantiomer
pain
voltage
present
disease
Prior art date
Application number
HR20110946A
Other languages
English (en)
Inventor
Chafeev Mikhail
Fu Jianmin
Cadieux Jean-Jacques
Original Assignee
Xenon Pharmaceuticals Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42416878&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HRP20110946(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Xenon Pharmaceuticals Inc. filed Critical Xenon Pharmaceuticals Inc.
Publication of HRP20110946A2 publication Critical patent/HRP20110946A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/20—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B57/00—Separation of optically-active compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Ovaj izum odnosi se na (S)-enantiomer spoja formule (I), ili na njegov farmaceutski prihvatljiv solvat ili predlijek. Ovaj (S)-enantiomer koristan je u liječenju bolesti ili stanja, poput boli, koju se olakšava ili ublažuje moduliranjem naponskih natrijskih kanala.

Description

Područje izuma
Ovaj izum odnosi se na specifični enantiomer spirooksindolskog spoja, specifično na upotrebu tog enantiomera u ljudskoj ili veterinarskoj terapiji, radi liječenja bolesti ili stanja kod sisavca, po mogućnosti čovjeka, koja se ublažije ili olakšava moduliranjem, po mogućnosti inhibiranjem, naponskih natrijskih kanala.
Pozadina izuma
PCT Patentna prijava, objavljena pod br. WO 2006/110917, čiji je opis u cijelosti uključen kao referenca u ovu specifikaciju, opisuje izvjesne spirooksindolske spojeve, a osobito 1'-{[5-(trifluormetil)furan-2-il]metil}spiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioksol-7,3'-indol]-2'(1'H)-on, tj. spoj sljedeće formule (I):
[image] ,
Ti spojevi opisani su u ovoj specifikaciji kao korisni u liječenju bolesti ili stanja, poput boli, kod sisavaca, po mogućnosti ljidi, koje se ublažuje ili olakšava moduliranjem, po mogućnosti inhibiranjem, naponskih natrijskih kanala.
Bit izuma
Ovaj izum odnosi se na otkriće da (S)-enantiomer i (R)-enantiomer sljedećeg spoja formule (I):
[image] ;
pokazuju razliku u potentnosti kod inhibiranja aktivnosti naponskih natrijskih kanala.
Prema tome, u svojem jednom aspektu ovaj izum osigurava (S)-enantiomer 1'-{[5-(trifluormetil)furan-2-il]metil}spiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioksol-7,3'-indol]-2'(1'H)-ona, tj. (S)-enantiomer sljedeće formule (I-S):
[image] ;
ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat ili predlijek. Po mogućnosti, (S)-enantiomer je uglavnom čist od (R)-enantiomera.
U svojem daljnjem aspektu ovaj izum osigurava farmaceutski pripravak koji sadrži (S)-enantiomer, ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat ili predlijek, kao što je iznijeto gore, po mogućnosti uglavnom čist od (R)-enantiomera, i jednu ili više farmaceutski prihvatljivih pomoćnih tvari.
U svojoj jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na farmaceutski pripravak koji sadrži (S)-enantiomer, ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat ili predlijek, kao što je iznijeto gore, po mogućnosti uglavnom čist od (R)-enantiomera, u farmaceutski prihvatljivoj podlozi i u količini kojom se djelotvorno liječi bolesti ili stanja povezana s boli prilikom primjene na životinji, po mogućnosti na sisavcu, a najpogodnije na čovjeku.
U svojem daljnjem aspektu ovaj izum omogućuje farmaceutsku terapiju u kombinaciji (S)-enantiomera, ili njegovog farmaceutski prihvatljivog solvata ili predlijeka, kao što je iznijeto gore, po mogućnosti uglavnom čistim od (R)-enantiomera, s jednom ili više drugih postojećih terapija, ili kao bilo koju njihovu kombinaciju, kako bi se povećalo djelotvornost terapije postojećim ili budućim lijekom, ili kako bi se smanjilo štetne pojave povezane s terapijom postojećim ili budućim lijekom. U svojoj jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na farmaceutski pripravak u kojem je (S)-enantiomer, ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat ili predlijek, kao što je iznijeto gore, po mogućnosti uglavnom čist od (R)-enantiomera, u kombinaciji s postojećim ili budućim terapijama, za indikacije nabrojane u ovom izumu.
U svojem daljnjem aspektu ovaj izum osigurava postupak liječenja bolesti ili stanja kod sisavca, po mogućnosti čovjeka, gdje se bolest ili stanje bira iz skupine koju čine bol, depresija, kardiovaskularne bolesti, bolesti dišnog sustava, psihijatrijske bolesti, neurološke bolesti i napadaji, kao i njihove kombinacije, gdje se navedeni postupak sastoji u primjeni na sisavcu kojem je to potrebno terapijski djelotvorne količine (S)-enantiomera, kao što je iznijeto gore, ili njegovog farmaceutski prihvatljivog solvata ili predlijeka.
U svojem daljnjem aspektu ovaj izum osigurava postupak liječenja boli kod sisavca, po mogućnosti čovjeka, gdje se navedeni postupak sastoji u primjeni na sisavcu kojem je to potrebno terapijski djelotvorne količine (S)-enantiomera, ili njegovog farmaceutski prihvatljivog solvata ili predlijeka, kao što je iznijeto gore, po mogućnosti uglavnom čistog od (R)-enantiomera.
U svojem daljnjem aspektu ovaj izum osigurava postupak liječenja ili smanjivanja težine bolesti, stanja ili poremećaja, gdje je kod navedene bolesti, stanja ili poremećaja implicirano aktiviranje ili hiperaktivnost jednog ili više proteina naponskih natrijskih kanala, uključujući, no ne ograničujući se na naponski natrijski kanal Nav1.1, Nav1.2, Nav1.3, Nav1.4, Nav1.5, Nav1.6, Nav1.7, Nav1.8 ili Nav1.9, gdje se navedeni postupak sastoji u primjeni na sisavcu kojem je to potrebno terapijski djelotvorne količine (S)-enantiomera, ili njegovog farmaceutski prihvatljivog solvata ili predlijeka, kao što je iznijeto gore, po mogućnosti uglavnom čistog od (R)-enantiomera.
U svojem daljnjem aspektu ovaj izum osigurava postupak liječenja bolesti ili stanja kod sisavaca, po mogućnosti ljudi, povezanih s aktivnošću naponskih natrijskih kanala. Prema tome, ovaj izum osigurava postupak liječenja bolesti ili stanja kod sisavaca, po mogućnosti ljudi, koja se ublažuje ili olakšava moduliranjem, po mogućnosti inhibiranjem, naponskih natrijskih kanala. Primjeri takvih bolesti ili stanja uključuju, no ne ograničuju se na, bol bilo koje prirode i podrijetla, bol povezanu s HIV-om, neuropatiju uzrokovanu liječenjem HIV-a, trigeminalnu neuralgiju, postherpetičnu neuralgiju, dijabetičnu neuropatiju, sindrom složene područne boli (CRPS), poremećaj paroksizmalne epizodne boli (PEPD), eudiniju, osjetljivost na toplinu, sarkoidozu, sindrom iritabilnog crijeva, Crohnovu bolest, bol povezanu s multiplom sklerozom (MS), motorički poremećaj povezan s MS, amiotrofnu lateralnu sklerozu (ALS), svrbež, hiperkolesterolemiju, dobroćudnu hiperplaziju prostate, perifernu neuropatiju, artritis, reumatoidni artritis, osteoartritis, paroksizmalnu distoniju, periodičnu paralizu, miastenijske sindrome, miotoniju, zloćudnu hipertermiju, cističnu fibrozu, pseudoaldosteronizam, rabdomiolizu, bipolarnu depresiju, anksioznost, shizofreniju, bolest uzrokovanu izlaganjem insekticidima ili drugim sredstvima koja potiču prenadražljivost neurona ili mišića, porodičnu eritromelalgiju, sekundarnu eritromelalgija, porodičnu rektalnu bol, porodičnu facijalnu bol, migrene, glavobolju, neuralgiformnu glavobolju, porodičnu hemiplegičnu migrenu, stanja povezana s glavobolja, sinusnu glavobolju, tenzijsku glavobolju, bol u fantomskom udu, ozljeda perifernog živca, rak, epilepsiju, djelomične i opće tonične napadaje, sindrom nemirnih nogu, aritmije, fibromialgiju, neuroprotekciju kod ishemijskih stanja uzrokovanih inzultom, glaukomom ili ozljedom živčanog tkiva, tahiaritmije, fibrilaciju predklijetke i fibrilaciju klijetke, gdje se navedeni postupak sastoji u primjeni na sisavcu kojem je to potrebno terapijski djelotvorne količine (S)-enantiomera, ili njegovog farmaceutski prihvatljivog solvata ili predlijeka, kao što je iznijeto gore, po mogućnosti uglavnom čistog od (R)-enantiomera.
U svojem daljnjem aspektu ovaj izum osigurava postupak liječenja bolesti ili stanja kod sisavca, po mogućnosti čovjeka, inhibiranjem protoka iona kroz naponski natrijski kanal kod sisavca, gdje se navedeni postupak sastoji u primjeni na sisavcu kojem je to potrebno terapijski djelotvorne količine (S)-enantiomera, ili njegovog farmaceutski prihvatljivog solvata ili predlijeka, kao što je iznijeto gore, po mogućnosti uglavnom čistog od (R)-enantiomera.
U svojem daljnjem aspektu ovaj izum osigurava postupak smanjivanja protoka iona kroz naponski natrijski kanal stanice sisavca, gdje se navedeni postupak sastoji u davanju stanici (S)-enantiomera, ili njegovog farmaceutski prihvatljivog solvata ili predlijeka, kao što je iznijeto gore, po mogućnosti uglavnom čistog od (R)-enantiomera.
Ovaj izum također omogućuje upotrebu (S)-enantiomera, ili njegovog farmaceutski prihvatljivog solvata ili predlijeka, kao što je iznijeto gore, po mogućnosti uglavnom čistog od (R)-enantiomera, u pripravi medikamentoznog pripravka za liječenje bolesti ili stanja povezanih s aktivnošću naponskog natrijskog kanala. Prema tome, ovaj izum omogućuje upotrebu (S)-enantiomera, ili njegovog farmaceutski prihvatljivog solvata ili predlijeka, kao što je iznijeto gore, po mogućnosti uglavnom čistog od (R)-enantiomera, u pripravi medikamentoznog pripravka za liječenje bolesti ili stanja koje se ublažuje ili olakšava moduliranjem, po mogućnosti inhibiranjem, naponskog natrijskog kanala.
Kratak opis crteža
Sljedeći crteži čine dio ove specifikacije, a uključeni su kako bi dodatno ilustrirali neke aspekte ovog izuma. Ovaj izum lakšeće se razumjeti navođenjem jednog ili više od tih crteža, u kombinbaciji s Detaljnim opisom specifičnih izvedaba ove specifikacije.
Slika 1 prikazuje odnos koncentracija-odgovor za (S)- i (R)-enantiomer kod Ispitivanja ulaska gvanidina iz Biološkog primjera 1 ove specifikacije.
Slika 2 prikazuje usporedba djelotvornosti (S)- i (R)-enantiomera kod oralnog unosa u modelu upalne boli iz Biološkog primjera 3 ove specifikacije.
Slika 3 prikazuje usporedba djelotvornosti (S)- i (R)-enantiomera kod topikalne primjene u modelu neuropatske boli iz Biološkog primjera 3 ove specifikacije.
Slika 4 prikazuje tijek svrbeža uzrokovanog histaminom kod neliječenih miševa u ispitivanju in vivo, opisanom u Biološkom primjeru 7. Podaci su izraženi kao Srednja vrijednost ± SD za napadaje svrbeža.
Slika 5 prikazuje djelotvornost protiv svrbeža uzrokovanog histaminom topikalno primijenjene masti koja sadrži 8% (tež./vol.) (S)-enantiomera. Podaci su izraženi kao Srednja vrijednost ± SD za napadaje svrbeža.
Slika 6 prikazuje djelotvornost (S)-enantiomera protiv svrbeža uzrokovanog histaminom kod oralne umjesto topikalne primjene. Podaci su izraženi kao Srednja vrijednost ± SD za napadaje svrbeža.
Detaljni opis izuma
Definicije
Kao što ih se upotrebljava u ovoj specifikaciji i pridruženim patentnim zahtjevima, ukoliko se ne specificira drugačije, sljedeći termini imaju dano značenje:
"Analgezija" se odnosi na odsutnost boli u odgovor na stimulus koji bi normalno bio bolan.
"Alodinija" se odnosi na stanje u kojem inače bezazlen osjet, poput pritiska ili laganog dodira, se percipira kao bolan.
"Enantiomeri" se odnose na asimetrični molekule koje mogu postojati u dva različita izomerna oblika, koji imaju različite prostorne konfiguracije. Drugi termini koje se upotrebljava za označavanje ili navođenje enantiomera uključuju "stereoizomere" (zbog različitog razmještaja ili stereokemije oko kiralnog centra; svi enantiomeri su stereoizomeri, no nisu svi stereoizomeri enantiomeri) ili "optički izomeri" (zbog optičke aktivnosti čistih enantiomera, što je sposobnost različitih čistih enantiomera da zakreću linearno polarizirano svjetlo u različitim smjerovima). Kako oni nemaju ravninu simetrije, enantiomeri nisu istovjetni sa svojim zrcalnim slikama; molekule koje postoje u dva enantiomerna oblika su kiralne, što znači da se za njih može uzeti da postoje u "lijevom" i "desnom" obliku. Najčešći razlog kiralnosti organskih molekula je prisutnost tetraedarskog ugljika, vezanog s četiri različita supstituenta ili skupine. Takav ugljik navodi se kao kiralni centar, ili stereogeni centar. Postupak označavanja trodimenzijskog razmještaja atoma (ili konfiguracije) na stereogenom centru je navođenje razmještaja prioriteta skupina kada je skupina s najmanjim prioritetom okrenuta od zamišljenog promatrača: ako razmještaj preostale tri skupine od većeg do manjeg prioriteta je u smislu kazaljki na satu, stereogeni centar ima "R" (ili "d") konfiguraciju; ako je razmještaj u smislu suprotnom kazaljki na satu, stereogeni centar ima "S" (ili "l") konfiguraciju.
Enantiomeri imaju istu empirijsku kemijsku formulu i općenito imaju istovjetne kemijske reakcije, fizička svojstva, te spektroskopska svojstva. Međutim, enantiomeri pokazuju različitu kemijsku reaktivnost prema drugim asimetričnim spojevima i različito odgovaraju na asimetrične fizičke utjecaje. Najčešći asimetrični utjecaj je polarizirano svjetlo.
Enantiomer može zakretati linearno polarizirano svjetlo; prema tome, enantiomer je optički aktivan. Dva različita enantiomera istog spoja zakreću linearno polarizirano svjetlo u nasuprotnom smjeru; prema tome, svjetlo se može za zamišljenog promatrača zakretati ulijevo ili u smislu suprotnom kazaljki na satu (to je lijevokretno ili "l", ili minus ili "–") ili se može zakretati udesno ili u smislu kazaljki na satu (to je desnokretno ili "d" ili plus ili "+"). Predznak optičkog zakretanja (+) ili (–), nema veze s R,S oznakom. Smjesa jednakih količina dva kiralna enantiomera zove se racemična smjesa, ili racemat, i označuje se bilo simbolom (+/–) ili prefiksom "d,l" kako bi se označilo smjesu desnokretnog i lijevokretnog oblika. Spoj formule (I), kao što je opisano u ovoj specifikaciji, je racemat. Racemati ili racemične smjese pokazuju nulto optičko zakretanje jer su prisutne jednake količine (+) i (–) oblilka.
Općenito, prisutnost pojedinačnog enantiomera zakreće polarizirano svjetlo samo u jednom smjeru; prema tome, pojedinačni enantiomer se navodi kao optički čist.
Oznake "R" i "S" upotrebljava se za označavanje apsolutne konfiguracije molekule na jednom ili više njenih kiralnih centara. Oznake mogu biti prefiks ili sufiks; ona mogu, no ne moraju biti odvojene crticom od imena enantiomera; one mogu, no ne moraju, biti vezane crticom; te one mogu, no ne moraju, biti okružene zagradama.
Oznake ili prefiksi "(+) i (–)" upotrebljava se u ovoj specifikaciji za označavanje predznaka zakretanja linearno polariziranog svjetla od strane spoja, gdje (–) znači da je spoj lijevokretan (zakreće ulijevo). Spoj s prefiksom (+) je desnokretan (zakreće udesno).
"Razdvajanje", kada se upotrebljava u vezi s racemičnim spojem ili smjesom odnosi se na odvajanje racemata na njegova dva enantiomerna oblika (tj. oblike (+) i (–); (R) i (S)).
"Enantiomer u suvišku" ili "ee" odnosi se na produkt gdje je jedan enantiomer prisutan u suvišku u odnosu na drugi i definira se kao apsolutna razlika u molnom udijelu svakog enantiomera. Enantiomer u suvišku obično se izražava kao postotak enantiomera prisutnog u smjesi u odnosu na drugi enantiomer. U svrhe prema ovom izumu (S)-enantiomer prema ovom izumu uzima se kao "uglavnom čist" od (R)-enantiomera kada je (S)-enantiomer prisutan kao enantiomer u suvišku većem od 80%, po mogućnosti većem od 90%, poželjnije većem od 95%, a najpoželjnije većem od 99%.
Protokol za davanje kemijskog imena i strukturni dijagrami upotrijebljeni u ovoj specifikaciji su modificirani oblik sustava IUPAC-ove nomenklature, gdje je upotrijebljen softver ACD/Name Version 9.07. Kao primjer, spoj formule (I), kao što je iznijeto gore u Biti izuma, nazvan je u ovoj specifikaciji 1'-{[5-(trifluormetil)furan-2-il]metil}spiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioksol-3,7'-indol]-2'(1'H)-on. Odgovarajući(S)-enantiomer, tj. (S)-enantiomer formule (I-S), kao što je iznijeto gore u Biti izuma, nazvan je u ovoj specifikaciji (S)-1'-{[5-(trifluormetil)furan-2-il]metil}spiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioksol-7,3'-indol]-2'(1'H)-on. Odgovarajući(R)-enantiomer, (R)-enantiomer sljedeće formule (I-R):
[image]
ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat ili predlijek, nazvan je u ovoj specifikaciji (R)-1'-{[5-(trifluormetil)furan-2-il]metil}spiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioksol-7,3'-indol]-2'(1'H)-on.
"Predlijekovi" trebaju označavati spoj kojeg se, u fiziološki uvjetima ili solvolizom, može prevesti u biološki aktivan spoj prema ovom izumu. Prema tome, termin "predlijek" se odnosi na farmaceutski prihvatljivog metaboličkog preteču spoja prema ovom izumu. Predlijek može biti neaktivan kada se primijenjuje na subjektu kojem je potreban, no prevodi se in vivo u aktivan spoj prema ovom izumu. Predlijekovi se u pravilu brzo pretvaraju in vivo u osnovni spoj prema ovom izumu, primjerice, hidrolizom u krvi. Predlijek često ima povoljniju topljivost, tkivnu kompatibilnost ili odgođeno otpuštanje u organizmu sisavca (vidjeti H. Bundgard: Design of Prodrugs (1985), str. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)). Rasprava o predlijekovima dana je u T. Higuchi, i sur.: "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", A.C.S. Symposium Series, sv. 14, te u Bioreversible Carriers in Drug Design, ur. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association & Pergamon Press, 1987, od kojih su obje uključene u cijelosti kao reference u ovu specifikaciju.
Termin "predlijek" također treba uključivati i sve kovalentno vezane nosače koji otpuštaju aktivan spoj prema ovom izumu in vivo kada se takav predlijek primijenjuje na sisavcu kao subjektu. Predlijekove spoja prema ovom izumu može se pripraviti modificiranjem funkcionalnih skupina prisutnih u spoju prema ovom izumu na takav način da se modifikacije cijepa, bilo rutinskom obradom ili in vivo, do osnovnog spoja prema ovom izumu. Predlijekovi uključuju spojeve prema ovom izumu u kojima je hidroksi, amino ili merkapto skupina vezana na bilo koju skupinu koja se, kada se predlijek spoja prema ovom izumu primijenjuje na sisavcu kao subjektu, odcijepi, čime se dobije slobodna hidroksi, slobodna amino, odnosno slobodna merkapto skupina. Primjeri predlijekova uključuju, no ne ograničuju se na acetatne, formijatne i benzoatne derivate alkoholne ili amidnih derivata aminske funkcionalne skupine u spojevima prema ovom izumu i slično.
Izum opisan u ovoj specifikaciji također bi trebao obuhvatiti (S)-enantiomer i (R)-enantiomer opisan u ovoj specifikaciji kao obilježen izotopom, tako što su mu jedan ili više atoma zamijenjeni atomom različite atomske mase ili masenog broja. Primjeri izotopa koje se može ugraditi u opisane spojeve uključuju izotope vodika, ugljika, dušika, kisika, poput 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, odnosno 18F. Ti radioaktivno obilježeni spojevi mogu biti korisni kod određivanja ili mjerenja djelotvornosti spojeva, primjerice karakteriziranjem mjesta ili načina djelovanja na naponske natrijske kanale, ili afiniteta vezanja na farmakološki važno mjesto djelovanja na naponske natrijske kanale. Spojevi obilježeni izotopima korisni su u ispitivanjima raspodjele lijeka i/ili supstratnog tkiva. Radioaktivni izotopi tricij, tj. 3H, i ugljik-14, tj. 14C, osobito su korisni u tu svrhu zbog lakoće svoje ugradnje i lake detekcije. Radioligand koji sadrži tricij (3H) osobito je koristan kod ispitivanja vezanja liganda na membrane koje sadrže naponske natrijske kanale, jer tricij ima dug poluvijek raspadanja, a zračenje je relativno niske energije, te je taj radioizotop zato relativno siguran. Radioligand se u pravilu pripravlja zamjenom vodika u neobilježenom spoju tricijem. Identificiranje aktivnih i neaktivnih enantiomera u određenom racematu olakšava razvijanje kod ispitivanja vezanja liganda jer se u ispitivanje može dodati neobilježeni neaktivan enantiomer kako bi se smanjilo, uklonilo ili na koji drugi način kontroliralo nespecifično vezanje triciranog aktivnog enantiomera.
Zamjena težim izotopima poput deuterija, tj. 2H, može pružiti izvjesne terapijske pogodnosti, zbog veće metaboličke stabilnosti, primjerice produljenog poluvijeka in vivo ili smanjene potrebne doze, te stoga može biti poželjna u nekim slučajevima.
Zamjena izotopima koji emitiraju pozitrone, poput 11C, 18F, 15O i 13N, može biti korisna u Pozitronskoj emisijskoj topografiji (PET), kod ispitivanja zauzetosti supstratnih receptora. Enantiomere prema ovom izumu obilježene izotopima općenito se može pripraviti konvencionalnim tehnikama, poznatim stručnjacima, ili postupcima analognim onima opisanim u ovoj specifikaciji, uz upotrebu odgovarajućeg reagensa obilježenog izotopom umjesto ineče upotrebljavanog neobilježenog reagensa.
Izum opisan u ovoj specifikaciji također bi trebao obuhvatiti metaboličke produkte opisanih enantiomera in vivo. Takvi produkti mogu, primjerice, biti rezultat oksidacije, redukcije, hidrolize, amidacije, esterifikacije, i slično, primijenjenog spoja, prije svega zbog djelovanja enzima. Prema tome, ovaj izum uključuje metaboličke produkte nastale procesom koji se sastoji u doticaju enantiomera prema ovom izumu sa sisavcem kroz vrijeme dovoljno dugo da se pojavi metabolički produkt. Takav metabolički produkti može se identificirati primjenom radioaktivno obilježenog enantiomera prema ovom izumu u dozi koju se može detektirati na životinji, poput štakora, miša, zamorčeta, majmuna, ili na čovjeku, ostavivši dovoljno vremena da dođe do metaboličke rekacije, uz izdvajanje metaboličkog produkta iz mokraće, krvi ili drugih bioloških uzoraka.
"Selektivnost" i "selektivan", kao što ih se upotrebljava u ovoj specifikaciji su relativna mjera sklonosti spoja prema ovom izumu da se preferencijalno poveže s nečim u odnosu na nešto drugo (ili više drugog), primjerice između dva ili više naponskih natrijskih kanala. Kao primjer, selektivnost se može odrediti usporednim mjerenjima kinetike i ravnotežnog afiniteta vezanja i/ili funkcionalnim mjerenjima ionskog transporta kroz naponske natrijske kanale. Sklonost spoja da se poveže s naponskim natrijskim kanalom može se izmjeriti pomoću više različitih tehnika, a stručnjacima je poznato mnogo tipova asocijacija, kao što je opisano drugdje u ovoj specifikaciji. Selektivnost znači da u određenom tipu asocijacije, izmjerenom na specifičan način, spoj pokazuje sklonost da se poveže s jednim naponskim natrijskim kanalom u odnosu na jedan ili više drugih naponskih natrijskih kanala. Ta asocijacija može biti različita za različite tipove ispitivanja ili različite načine mjerenja.
"Stabilni enantiomer" i "stabilna struktura" trebali bi označavati spoj koji je dovoljno robustan da preživi izdvajanje u korisnom stupnju čistoće iz reakcijske smjese, kao i formuliranje u djelotvorno terapijsko sredstvo.
"Sisavac" uključuje ljude, te kako domaće životinje, poput laboratorijskih životinja i kućne ljubimce (primjerice mačke, psi, svinje, goveda, ovce, koze, konji i kunići), tako i nedomaće životinje, poput divljači i slično.
"Farmaceutski prihvatljiva podloga, razrjeđivač ili pomoćna tvar" uključuju, bez ograničavanja, bilo koji adjuvans, podlogu, pomoćnu tvar, sredstvo za kliženje, sladilo, razrjeđivač, konzervans, bojilo/boju, pojačivač arome, surfaktant, sredstvo za vlaženje, sredstvo za dispergiranje, sredstvo za suspendiranje, stabilizator, izotonično sredstvo, otapalo ili emulgator, koje je odobrila, kao neograničujući primjer, Američka uprava za hranu i lijekove, Health Canada ili Evropska agencija za lijekove, kao prihvatljive za upotrebu od strane ljudi ili domaćih životinja.
"Farmaceutical pripravak" se odnosi na formulaciju spoja prema ovom izumu i medij koji je općenito od strane struke prihvaćen za unos biološki aktivnog spoja kod sisavaca, primjerice ljudi. Takav medij uključuje sve farmaceutski prihvatljive podloge, razrjeđivače ili pomoćne tvari.
Farmaceutski pripravci prema ovom izumu sadrže jednu ili više farmaceutski prihvatljivih pomoćnih tvari, koje uključuju, no ne ograničuju se na bilo koje otapalo, adjuvans, pojačivač biodostupnosti, podlogu, sredstvo za kliženje, sladilo, razrjeđivač, konzervans, bojilo/boju, pojačivač arome, surfaktant, sredstvo za vlaženje, sredstvo za dispergiranje, sredstvo za suspendiranje, stabilizator, izotonično sredstvo, pufer i/ili emulgator, koje je odobrila, kao neograničujući primjer, Američka uprava za hranu i lijekove, Health Canada ili Evropska agencija za lijekove, kao prihvatljive za upotrebu od strane ljudi ili domaćih životinja. Primjeri farmaceutski prihvatljivih pomoćnih tvari uključuju, no ne ograničuju se na sljedeće:
benzil-alkohol
benzil-benzoat
kaprilokaproilni makrogolgliceridi (primjerice Labrasol®)
dimetilamin ("DMA")
etanol
2-(2-etoksietoksi)etanol (primjerice Transcutol®)
glukoza (otopina)
gliceril-kaprilat/-kaprat i PEG-8 (polietilen-glikol)-kaprilat/-kapratni kompleks (primjerice Labrasol®)
izopropil-alkohol
lauroil-makrogol-32 gliceridi (primjerice Gelucire® 44/14)
makrogol-15-hidroksistearat (primjerice Solutol® HS15)
trigliceridi srednje dugih lanaca (primjerice Miglyol® 810, Miglyol® 840 ili Miglyol® 812)
kikirikijevo ulje
polisorbat 80 (primjerice Tween® 80)
polietilen-glikol (PEG)
polietilen-glikol 400 (PEG400, primjerice, Lutrol® E 400)
polietilen-glikol 6000
polioksil 35 ricinusovo ulje (primjerice Cremophor® EL)
polioksil 40 hidrogenirano ricinusovo ulje (primjerice Cremophor® RH 40)
propilen-glikol (PG)
propilen-glikol-monokaprilat (Capryol® 90)
sojino ulje
sulfobutil-eter-β-ciklodekstrin (primjerice Capitsol®)
TPGS (α-tokoferol-polietilen-glikol-sukcinat)
voda.
U ovoj specifikaciji opisane su i dodatne farmaceutski prihvatljive pomoćne tvari.
Često se kristalizacijom dobije solvat spoja prema ovom izumu. Kao što ga se upotrebljava u ovoj specifikaciji, termin "solvat" se odnosi na agregat koji sadrži jednu ili više molekula spoja prema ovom izumu s jednom ili više molekula otapala. Otapalo može biti voda, u kojem slučaju solvat može biti hidrat. Alternativno, otapalo može biti organsko otapalo. Prema tome, spojevi prema ovom izumu mogu postojati kao hidrati, uključujući monohidrate, dihidrate, hemihidrate, seskviihidrate, trihidrate, tetrahidrate i slično, kao i odgovarajući solvatirane oblice. Spoj prema ovom izumu može biti previ solvat, dok u drugim slučajevima spoj prema ovom izumu može tek sadržavati adventicijska voda ili biti smjesa vode i nešto adventicijskog otapala.
"Terapijski djelotvorna količina" odnosi se na količinu spoja prema ovom izumu koja, prilikom primjene na sisavcu, po mogućnosti čovjeku, je dovoljna za liječenje, kao što je definirano niže, bolesti ili stanja od interesa kod sisavca, po mogućnosti čovjeka. Količina spoja prema ovom izumu koja čini "terapijski djelotvornu količinu" ovisit će o spoju, stanju i njegovoj težini, načinu primjene, te dobi sisavca kojeg treba liječiti, no rutinski je može odrediti prosječni stručnjak, posluživši se vlastitim znanjem i ovim opisom.
"Liječiti" ili "liječenje", kao što ih se upotrebljava u ovoj specifikaciji pokrivaju liječenje bolesti ili stanja od interesa kod sisavca, po mogućnosti čovjeka, koji ima bolest ili stanje od interesa, i uključuju:
(i) sprječavanje da se bolest ili stanje pojavi kod sisavca, osobito kada takav sisavac ima tendenciju za stanje, no još nije postavljena dijagnoza;
(ii) inhibiranje bolesti ili stanja, tj. zaustavljanje njegovog razvoja;
(iii) popuštanje bolesti ili stanja, tj. uzrokovanje povlačenje bolesti ili stanja; ili
(iv) popuštanje simptoma uzrokovanih bolešću ili stanjem, tj. popuštanje boli uz ili bez liječenja osnovne bolesti ili stanja.
Kao što ih se upotrebljava u ovoj specifikaciji, terminima "ublažavanje", "ublažen", "olakšavanje" ili "olakšen" treba davati za njih općenito prihvatljive definicije. Kao primjer, "ublažiti" općenito znači u činiti boljim odnosno poboljšati stanje u odnosu na stanje prije samog ublažavanja. "Olakšati" općenito znači učiniti stanje podnošljivijim u odnosu na stanje prije samog olakšavanja. Kao što ih se upotrebljava u ovoj specifikaciji, "ublažavanje" ili "ublažen" se može odnositi na bolest ili stanje koje je poboljšano primjenom spoja prema ovom izumu. Kao što ih se upotrebljava u ovoj specifikaciji, "olakšavanje" ili "olakšen" se može odnositi na bolest ili stanje koje je učinjeno podnošljivim primjenom spoja prema ovom izumu. Kao primjer, "olakšavanje" boli bi uključivalo smanjivanje jačine ili količine boli.
Kao što ih se upotrebljava u ovoj specifikaciji, termini "bolest", "poremećaj" i "stanje" može se upotrijebiti kao sinonime ili mogu biti različit po tom da određena bolest ili stanje možda i nemaju poznat uzrok (gdje etiologija još nije određena), te stoga to još nije prepoznato kao bolest, već samo kao nepoželjno stanje ili sindrom, gdje su kliničari identificirali više ili manje specifičan skup simptoma.
UPOTREBLJIVOST I ISPITIVANJE SPOJEVA PREMA OVOM IZUMU
Ovaj izum odnosi se na (S)-enantiomer 1'-{[5-(trifluormetil)furan-2-il]metil}spiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioksol-7,3'-indol]-2'(1'H)-ona, farmaceutske pripravke i postupke upotrebe (S)-enantiomera prema ovom izumu, te na farmaceutske pripravke za liječenje bolesti ili stanja koje se ublažuje ili olakšava moduliranjem, po mogućnosti inhibiranjem, naponskih natrijskih kanala, po mogućnosti bolesti i stanja povezanih s boli i svrbežom; stanja središnjeg živčanog sustava, poput epilepsije, sindroma nemirnih nogu, ankioznosti, depresije i bipolarne bolesti; kardiovaskularna stanja, poput aritmije, fibrilacija predklijetke i fibrilacija klijetke; neuromuskularna stanja, poput paralize mišića, miotonije ili tetanusa; neuroprotekcija od inzulta, ozljeda živčanog tkiva i multipla skleroza; i kanalopatije, poput eritromelalgija i sindrom porodične rektalne boli, primjenom na pacijentu kojem ker potrebno takvo liječenje djelotvorna količina blokatora naponskih natrijskih kanala moduliranje, osobito inhibiranje, sredstvo, po mogućnosti enantiomeri prema ovom izumu.
Općenito, ovaj izum osigurava postupak za liječenje sisavca, po mogućnosti čovjeka, radi, bilo zaštite sisavca, po mogućnosti čovjeka, od razvoja bolesti ili stanja povezanog s aktivnošću naponskih natrijskih kanala, osobito boli, gdje se taj postupak sastoji u primjeni na sisavcu terapijski djelotvorne količine (S)-enantiomera, ili njegovog farmaceutski prihvatljivog solvata ili predlijeka, kao što je iznijeto gore, u Biti izuma, gdje (S)-enantiomer modulira, po mogućnosti inhibira, aktivnost jednog ili više naponskih natrijskih kanala.
Porodica proteina naponskih natrijskih kanala opsežno je proučavana, te se pokazalo da sudjeluje u više vitalnih tjelesnih funkcija. Istraživanjem u ovom području identificirane su variante α podjedinica koje rezultiraju velikim promjenama funkcija i aktivnosti kanala, koje na kraju mogu dovesti do važnih patofizioloških stanja. Uz to, do prekomjernog ulaska natrija u stanicu može doći posredno, putem posrednika ili čimbenika upale, što rezultira prenadtažljivošću. Njihova funkcija implicira da je ta porodica proteina glavno mjesto za terapijsku intervenciju. Proteine naponskih natrijskih kanala Nav1.1 i Nav1.2 jako se eksprimira u mozgu (C.K. Raymond i sur.: J. Biol. Chem., 279(44):46234-41 (2004)) i vitalni su za normalno funkcioniranje mozga. Kod ljudi mutacije Nav1.1 i Nav1.2 rezultiraju epileptičkim stanjima i u nekim slučejuvima propadanjem mentalnih funkcija i migrenama (T.H. Rhodes i sur.: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 101 (30):11147-52 (2004); K. Kamiya i sur.: J. Biol. Chem., 24(11):2690-8 (2004); S. Pereira i sur.: Neurology, 63(1):191-2 (2004); M.H. Meisler i sur.: J. Physiol. (Lond.) (u tisku). Kao takve oba kanala se smatra za dokazane mete kod liječenja epilepsije (vidjeti PCT patentnu prijavu, objavljenu pod br. WO 01/38564).
Nav1.3 uglavnom se eksprimira u središnjem živčanom sustavu novorođenih životinja, te u niskim razinama širom tijela kod odraslih (C.K. Raymond i sur., op. cit.). Pokazalo se to da im je ekspresija povišena u senzoričkim neuronima u dorzalnom rogu kod štakora nakon ozljeda živčanog sustava (B.D. Hains i sur.: J. Neurosci., 23(26):8881-92 (2003)). Mnogi stručnjaci u ovom području smatraju da je Nav1.3 pogodna meta za terapiju boli jer ozljeda živca potiče njegovu ekspresiju (J. Lai i sur.: Curr. Opin. Neurobiol., (3):291-72003 (2003); J.N. Wood i sur.: J. Neurobiol., 61(1):55-71 (2004); J.M. Chung i sur.: Novartis Found Symp., 261:19-27 (2004); rasprava 27-31, 47-54; B.T. Priest: Curr. Opin. Drug Discov. Devel., 12:682-693 (2009)).
Ekspresija Nav1.4 uglavnom se ograničuje na mišiće (C.K. Raymond i sur., op. cit.). Pokazalo se da mutacije u ovom genu jako utječu na funkcioniranje mišića, uključujući paralizu (A. Tamaoka: Intern. Med., (9):769-70 (2003)). Prema tome, smatra se da je ovaj kanal meta za liječenje periodične paralize, miotonije, abnormalnu kontraktilnost mišić, spazma ili paralize.
Srčani naponski natrijski kanal, Nav1.5, uglavnom se eksprimira u miocitima srca (C.K. Raymond i sur., op. cit.), i može ga se naći u predklijetkama, klijetka, sinoatrijskom čvoru, atrioventrikularnom čvoru i Purkinjeovim stanicama. Brzi porast srčanog akcijskog potencijala i provođenje brzog impulsa kroz tkivo srca posljedica je otvaranja Nav1.5. Kao takav, Nav1.5 sudjeluje u srčanim aritmijama. Mutacije u ljudskom Nav1.5 rezultiraju sindromima višestruke aritmije, uključujući, primjerice, dugim QT3 (LQT3), Brugadinim sindromom (BS), nasljednim defektima provođenja u srcu, sindromom iznenadne noćne smrti (SUNDS) i sindromom iznenadne smrti dojenčeta (SIDS) (H. Liu i sur.: Am. J. Pharmacogenomics, 3(3):173-9 (2003); Y. Ruan i sur.: Nat. Rev. Cardiol. 6:337-48 (2009)). Terapija blokatorima naponskih natrijskih kanala opsežno se upotrebljava u liječenju srčane aritmije. Prvi antiaritmijski lijek, kinidin, otkriven 1914., klasificitan je kao blokator natrijskih kanala.
Nav1.6 kodira općeprisutni, široko rasprostranjeni naponski natrijski kanal, nađen po cijelom središnjem i perifernom živčanom sustavu i koncentriran je Ranvierovim čvorovima živčanih aksona (J.H. Caldwell i sur.: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97(10):5616-20 (2000)). Mutacije uz gubitak funkcije kod miševa rezultiraju ataksijom i konvulzijama (L.A. Papale i sur.: Human Mol. Genetics, 18, 1633-1641 (2009)). Iako kod ljudi nisu nađene nikakve mutacije, smatra se da Nav1.6 ima ulogu u pojavi simptoma povezanih s multiplom sklerozom, te se smatra da je meta kod liječenja te bolesti (M.J. Craner i sur.: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 101(21):8168-73 (2004)).
Nav1.7 uglavnom se eksprimira i perifernom živčanom sustavu, u senzoričkim i simpatičkim neuronima (C.K. Raymond i sur., op. cit.). Mutacije uz gubitak funkcije kod ljudi uzrokuju urođenu neosjetljivost na bol (CIP), bez negativnog utjecaja na kognitivne ili motoričke funkcije (J.J. Cox i sur.: Nature, 444 (7121), 894-8 (2006); Y.P. Goldberg i sur.: Clin. Genet., 71 (4), 311-9 (2007)). Osobe s CIP ne osjećaju upalnu ili neuropatsku bol, što ukazuje da bi selektivno blokiranje Nav1.7 moglo ukloniti više oblika kronične i akutne boli bez štete po središnji ili periferni živčani sustav ili po mišiće. Osim toga, polimorfija na jednom nukleotidu (R1150W) koja ima vrlo suptilne učinke na vremensku i naponsku ovisnost otvaranja Nav1.7 jako utječe na osjet boli (F. Reimann i sur.: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 707(11), 5148-53(2010)). Otprilike 10% pacijenata s različitim bolnim stanjima su heterozigotni za alel koji dovodi do veće osjetljivost na bol. Dokaz za sudjelovanje Nav1.7 u prijenosu bolnih odgovora su mutacije uz povećanje funkcije koje rezultiraju eritromelalgijom ili poremećajem paroksizmalne ekstremne boli (S.D. Dib-Hajj i sur.: Adv. Genet., 63:85-110 (2009)). Iako se Nav1.7 uglavnom eksprimira u perifernom živčanom sustavu, točkasta mutacija Nav1.7 uzrokuje febrilne napadaje, što ukazuje na ulogu ovog kanala u CNS-u. Prema tome, blokatori naponskih natrijskih kanala mogu biti korisni kao antikonvulzivi.
Nav1.8 se pretežno eksprimira u ganglijima dorzalnog korijena (DRG) (C.K. Raymond i sur., op. cit.). Porast akcijskog potencijala u senzoričkim neuronima DRG prije svega se prenosi strujom kroz Nav1.8, tako da blokiranje ove struje će vjerojatno blokirati bolne odgovore (N.T. Blair i B.P. Bean: J. Neurosci., 22:10277-90). S ovim opaženjem se slaže to da knock-down Nav1.8 kod štakora uz upotrebu antisens DNA ili malih interferirajućih RNA dovodi do praktički potpunog poništenja neuropatske boli u modelima s podvezivanjem moždinskih živaca i kronične konstrikcijske ozljede. Objavljen je selektivni blokator Nav1.8, koji djelotvorno blokira i neuropatsku i upalnu bol (M.F. Jarvis i sur.: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 704 (20), 8520-5 (2007)). PCT patentna prijava, objavljena pod br. WO03/037274A2, opisuje pirazolamide i sulfonamide za liječenje stanja središnjeg ili perifernog živčanog sustava, osobito boli i kronične boli, blokiranjem natrijskih kanala povezanih s početkom ili povratom indiciranih stanja. PCT patentna prijava, objavljena pod br. WO03/037890A2, opisuje piperidine za liječenje stanja središnjeg ili perifernog živčanog sustava, osobito boli i kronične boli, blokiranjem natrijskih kanala povezani s početkom ili povratom indiciranih stanja. Spojevi, pripravci i postupci prema tim izumima osobito su korisni za liječenje neuropatske ili upalne boli inhibiranjem protoka iona kroz kanal koji uključuje podjedinicu PN3 (Nav1.8).
Pokazalo se da se naponski natrijski kanal Nav1.9 iz perifernog živčanog sustava, opisan u S.D. Dib-Hajj i sur. (vidjeti S.D. Dib-Hajj i sur.: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95(15):8963-8 (1998)) eksprimira u ganglijima dorzalnog korijena. Pokazalo se da je Nav1.9 temelj za neurotrofinom (BDNF) izazvanu depolarizaciju i ekscitaciju. kako ovaj kanal ima ograničeni uzorak ekspresije on je kandidat kao meta za liječenje boli (J. Lai i sur., op. cit.; J.N. Wood i sur., op. cit.; J.M. Chung i sur., op. cit.).
NaX je pretpostavljeni natrijski kanal, za kojeg još nije dokazano da je naponski. Uz ekspresiju u plućima, srcu, ganglijima dorzalnog korijena i Schwannovim stanicama perifernog živčanog sustava NaX je nađen i u neuronima i stanicama ependima u ograničenim područjima CNS-a, osobito u circumventrikularnim organima, uključenim homeostazu tjelesnih tekućina (E. Watanabe i sur.: J. Neurosci., 20(20):7743-51 (2000)). NaX-nul miševi pokazuju abnormalni unos hipertonične slane otopine uslučajevima i manjka vode i manjka soli. Ta opaženja ukazuju da NaX ima važnu ulogu u središnjoj senzorici razina natrija u tjelesnim tekućinama i regulaciji ponašanja kod unosa soli. Njegov uzorak ekspresije i funkcija ukazuju da je meta za liječenje cistične fibroze i drugih sličnih bolesti povezanih s regulacijom soli.
Studije s blokatorom naponskih natrijskih kanala tetrodotoksinom (TTX), upotrijebljenim za snižavanje aktivnosti neurona u nekim područjima mozga, ukazuju moguću njegovu upotrebu u liječenju ovisnosti. Stimulusi spareni s drogama dovode do žudnje za drogom i povrata kod ovisnika, te do traženja droge kod štakora. Funkcionalna cjelovitost bazolateralne amigdale (BLA) nužna je za povrat uzimanja kokaina do kojeg dolazi kod kokainom kondicioniranih stimulusa, no ne i za sam kokain. BLA ima sličnu ulogu kod povrata uzimanja heroina. TTX-om inducira inaktiviranje BLA kod kondicioniranog i heroinom potaknutog povrata potisnutog uzimanja heroina u štakorskom modelu (R.A. Fuchs i R.E. See: Psychopharmacology, 160(4):425-33 (2002)).
Podskupina C vlakana prenosi odgovore na sredstva koja izazivaju svrbež, osobito svrbež uzrokovan histaminom, aktivatorima PAR-2 receptora, kolestazom i virusnim infekcijama (M. Steinhoff i sur.: J. Neurosci., 23:6176-80; R. Twycross i sur.: Q. J. Med., 96:7-26). Naponski natrijski kanali eksprimiraju se u i prenose impulse u C vlaknima živaca.
Opću vrijednost (S)-enantiomera prema ovom izumu kod moduliranja, osobito inhibiranja, protoka iona kroz naponske natrijske kanale može se odrediti u ispitivanjima opisanim niže, u odjeljku Biološka ispitivanja. Alternativno se opću vrijednost (S)-enantiomera prema ovom izumu u liječenju stanja i bolesti može ustanoviti u industrijskim standardnim životinjskim modelima za dokazivanje djelotvornosti spojeva u liječenju boli. Razvijeni su životinjski modeli neuropatskih bolnih stanja kod ljudi u kojima su postignuti ponovljivi senzorički defekti (alodinija, hiperalgezija i spontana bol) kroz dulji vremenski period, što se može procijeniti senzoričkim ispitivanjem. Ustanovljavanjem stupnja prisutne mehanički, kemijski i temperaturom uzrokovane alodinije i hiperalgezije, praćeno je nekoliko patofizioloških stanja kod ljudi koja se može modelirati, što omogućuje određivanje farmakoterapije.
U štakorskim modelima ozljede perifernog živca, ektopična aktivnost u ozljeđenom živcu u korelaciji je s ponašanjem karakterističnim za bol. U tim modelima intravenska primjena (S)-enantiomera prema ovom izumu i lokalni anestetik lidokain mogu prigušiti ektopičnu aktivnost i poništiti taktilnu alodiniju u koncentracijama koje ne utječu na opće ponašanje i motoričku funkciju (J. Mao i L.L. Chen: Pain, 87:7-17 (2000)). Alimetrijska skala doza djelotvornih u tim štakorskim modelima prevodi se u doze slične onima za koje se pokazalo da su djelotvorne kod ljudi (D.L. Tanelian i W.G. Brose: Anesthesiology, 74(5):949-951(1991)). Nadalje, Lidoderm®, lidokain primijenjen u obliku dermalnog flastera, je trenutno liječenje odobreno od strane FDA za postherpetičnu neuralgiju (A. Devers i B.S. Glaler: Clin. J. Pain, 16(3):205-8 (2000)).
Blokatori naponskih natrijskih kanala imaju i druge kliničke upotrebe uz bol. Epilepsija i srčane aritmije česte su mete blokatora natrijskih kanala. Nedavno dobiveni dokaz iz životinjskih modela ukazuje da se blokatore naponskih natrijskih kanala može upotrijebiti i za neuroprotekciju u ishemijskim stanjima uzrokovanim inzultom ili ozljedom živčanog tkiva, te kod pacijenata s multiplom sklerozom (MS) (J.J. Clare i sur., op. cit. i T. Anger i sur., op. cit.).
(S)-Enantiomer prema ovom izumu modulira, po mogućnosti inhibira, protok iona kroz naponski natrijski kanal kod sisavca, osobito kod čovjeka. Bilo koje takvo moduliranje, bilo da je u pitanju djelomično ili potpuno inhibiranje ili sprječavanje protoka iona, ponekad se nanvodi u ovoj specifikaciji kao "blokiranje", a odgovarajuće spojeve kao "blokatore" ili "inhibitore". Općenito, spoj prema ovom izumu modulira aktivnost naponskog natrijskog kanala na dolje, inhibira naponski ovisnu aktivnost naponskog natrijskog kanala, i/ili smanjuje ili sprječava protok iona natrija kroz staničnu membranu sprječavanjem aktivnosti naponskih natrijskih kanala, poput protoka iona.
(S)-Enantiomer prema ovom izumu je blokator natrijskih kanala, te je prema tome koristan za liječenje bolesti i stanja kod sisavaca, po mogućnosti kod ljudi, i drugih organizama, uključujući sve one ljudske bolesti i stanja koja su rezultat pogrešne biološke aktivnosti naponskih natrijskih kanala ili koje se može ublažiti ili olakšati moduliranjem, po mogućnosti inhibiranjem, biološke aktivnosti naponskih natrijskih kanala.
Kao što je definirano u ovoj specifikaciji, bolest ili stanje koje se ublažuje ili olakšava moduliranjem, po mogućnosti inhibiranjem naponskog natrijskog kanala, odnosi se na bolest ili stanje koje se ublažuje ili olakšava moduliranjem, po mogućnosti inhibiranjem, naponskog natrijskog kanala i uključuje, ne ne ograničuje se na bol i svrbež; stanja središnjeg živčanog sustava, poput epilepsije, ankioznosti, depresije (Morinville i sur.: J. Comp. Neurol., 504:680-689 (2007)) i bipolarne bolesti (Ettinger i Argoff: Neurotherapeutics, 4:75-83 (2007)); kardiovaskularna stanja, poput aritmije, fibrilacije predklijetke i fibrilacije klijetke; neuromuskularna stanja, poput sindroma nemirnih nogu i paralize mišića ili tetanusa; neuroprotekciju od inzulta, ozljedu živčanog tkiva i multiplu skleroza; te kanalopatije, poput eritromelalgije i sindroma porodične rektalne boli.
Daljnje bolesti i stanja uključuju bol povezanu s HIV-om, liječenje HIV-om uzrokovane neuropatije, trigeminalnu neuralgiju, glosofaringealnu neuralgiju, neuropatiju uzrokovanu infiltracijom metastaza, adipozu dolorozu, ozljede talamusa, hipertenziju, autoimune bolesti, astmu, ovisnost o narkoticima (primjerice opijatima, benzodiazepinima, amfetaminima, kokainu, alkoholu, udisanje butana), Alzheimerovu bolest (D.Y. Kim, Carey i sur.: Nat. Cell Biol., 9(7):755-764 (2007)), demenciju, slablenje pamćenja povezano sa starenjem, Korsakovljev sindrom, restenozu, disfunkciju mokraćnog sustava, inkontinenciju, Parkinsonovu bolest (Do & Bean: Neuron, 39:109-120 (2003); Puopolo i sur.: J. Neurosci., 27:645-656 (2007)), cerebrovaskularnu ishemiju, neurozu, gastrointestinalne bolesti, anemiju srpastih stanica, bolest srpastih stanica, odbacivanje presatka, srčanu insuficijenciju, infarkt miokarda, reperfuzijsku ozljedu, intermitentnu klaudikaciju, anginu, konvulzije, poremećaje dišnog sustava, cerebralne ili ischemije miokarda, sindrom produljenog QT intervala, katekolaminergičku polimorfnu tahikardiju klijetke, očne bolesti, spazme, spastičnu paraplegiju, miopatije, miasteniju gravis, urođenu paramiotoniju, hiperkalemijsku periodičnu paralizu, hipokalemijsku periodičnu paralizu, alopeciju, ankiozne poremećaje, psihotičke poremećaje, maniju, paranoju, sezonski afektivni poremećaj, panični poremećaj, opsesivno-kompulzivni poremećaj (OCD), fobije, autizam, Aspergerov sindrom, Rettov sindrom, dezintegrativni poremećaj, poremećaj nedostatka pažnje, agresivnost, poremećaje kontrole impulsa, trombozu, preeklampsiju, kongestivnu srčanu insuficijenciju, srčani arest, Freidrichovu ataksiju, spinocerebelarnu ataksiju, tremor, mišićnu slabost, mijelopatiju, radikulopatiju, sistemni eritematozni lupus, granulomatoznu bolest, olivopontocerebelarnu atrofiju, spinocerebelarnu ataksiju, epizodnu ataksiju, miokimiju, progresivnu atrofiju palidusa, progresivnu supranuklearnu paralizu i spazme, traumatsku ozljeda mozga, cerebralni edem, hidrocefaličnu ozljedu, ozljedu leđne moždine, anoreksiju nervozu, bulimiju, Prader-Willijev sindrom, pretilost, optiki neuritis, kataraktu, retinalnu hemoragiju, ishemijsku retinopatiju, retinitis pigmentozu, akutni i kronični glaukom, makularnu degeneraciju, začepljenje retinalne arterije, koreju, Huntingtonovu bolest, Huntingtonu koreju, cerebralni edem, proktitis, postherpetičnu neuralgiju, eudiniju, osjetljivost na toplinu, sarkoidozu, sindrom iritabilnih crijeva, Touretteov sindrom, Lesch-Nyhanov Sindrom, Brugadov sindrom, Liddleov sindrom, Crohnovu bolest, multiplu sklerozu i bol povezanu s multiplom sklerozom (MS), amiotrofnu lateralnu sklerozu (ALS), diseminiranu sklerozu, dijabetičnu neuropatiju, perifernu neuropatiju, Charcot-Marie-Toothov sindrom, artritis, reumatoidni artritis, osteoartritis, hondrokalcinozu, paroksizmalnu distoniju, miastenične sindrome, miotoniju, miotoničnu distrofiju, mišićnu distrofiju, zloćudnu hipertermiju, cističnu fibrozu, pseudoaldosteronizam, rabdomiolizu, mentalni poremećaj, bipolarnu depresiju, ankioznost, shizofreniju, bolesti uzrokovane toksinima za natrijske kanale, porodičnu eritromelalgiju, primarnu eritromelalgiju, rektalnu bol, rak, epilepsiju, djelomične i opće tonične napadaje, febrilne napadaje, absans napadaje (petit mal), mioklonične napadaje, atonične napadaje, klonične napadaje, Lennox-Gastautov sindrom, Westov sindrom (infantilni spazmi), sindrom bolesnog sinusnog čvora (V. Haufe, C. Chamberland, R. Dumaine: J. Mol. Cell Cardiol., 42(3):469-477 (2007)), multirezistentne napadaje, profilaksu napadaja (antiepileptogena), sindrom porodične sredozemne groznice, giht, sindrom nemirnih nogu, aritmije, fibromialgiju, neuroprotekciju kod ishemijskih stanja uzrokovanih inzultom ili ozljedom živčanog tkiva, tahiaritmije, fibrilaciju predklijetke i fibrilaciju klijetke, i kao opći ili lokalni anestetik.
Kao što ga se upotrebljava u ovoj specifikaciji, termin "bol" odnosi se na sve kategorije boli, bez obzira na njenu priroda ili podrijetlo, i podrazumijeva se da uključuje, no ne ograničuje se na neuropatsku bol, upalnu bol, nociceptivnu bol, idiopatsku bol, neuralgijsku bol, orofacijalnu bol, bol kod opeklina, kroničnu kostobolju, bol u donjem dijelu leđa, bol u vratu, bol u trbuhu, sindrom pečenja u ustima, somatsku bol, visceralnu bol (uključujući onu u trbuhu), miofacijalnu bol, zubobolju, bol kod raka, bol uzrokovanu kemoterapijo, sindrom miofascijalne boli, sindrom složene regionalne boli (CRPS), bol u temporomandibularnom zglobu, traumatsku bol, poremećaj paroksizmalne ekstremne boli, bol uzrokovanu kirurškim zahvatom, bol nakon kirurškog zahvata, porođajnu bol, bol od trudova, refleksnu simpatičku distrofiju, avulziju brahijalnog spleta, neurogeni mokraćni mjehur, akutnu bol, muskuloskeletnu bol, postoperativnu bol, kroničnu bol, trajnu bol, bol koju prenose periferni živci, bol koju prenose moždani živci, kroničnu glavobolju, tenzijsku glavobolju, klaster glavobolju, migrenu, porodičnu hemiplegijsku migrenu, stanja povezana s glavoboljom, sinusnu glavobolju, tenzijsku glavobolju, bol u fantomskom udu, ozljedu perifernog živca, bol nakon inzulta, ozljede talamusa, radikulopatiju, bol kod infekcije HIV-om, postherpetičnu bol, bol u prsištu koje nije od srca, sindrom iritabilnih crijeva i bol povezanu s poremećajima crijeva i dispepsija, te njihove kombinacije.
Ovaj izum također se odnosi na spojeve, farmaceutske pripravke i postupke upotrebe spojeva i farmaceutskih pripravaka za liječenje ili sprječavanje bolesti ili stanja, poput dobroćudne hiperplazije prostate (BPH), hiperkolesterolemije, raka i pruritisa (svrbeža).
Dobroćudna hiperplazija prostate (BPH), poznata i kao dobroćudna hipertrofija prostate, jedna je od najčešćih bolesti koje pogađaju starije muškarce. BPH je progresivno stanje, za koje je karakteristično povećanje čvorova tkiva prostate, koje uzrokuje opstrukciju mokraćne cijevi. Posljedice BPH mogu uključivati hipertrofiju glatkih mišića mokraćnog mjehura, dekompenzirani mokraćni mjehur, akutnu retenciju mokraće i povećanu incidenciju infekcija mokraćnog sustava.
BPH ima visok utjecaj na javno zdravlje i jedan je od najčešćih razloga kirurških intervencija među starijim muškarcima. Pokušalo se razjasniti etiologiju i patogenezu, te su u tu svrhu razvijeni eksperimentalni modeli. Spontani životinjski modeli ograničeni su na čimpanze i pse. BPH kod čovjeka i psa dijele mnoge zajedničke osobine. U obje vrste razvoj BPH je spontan u poznijoj dobi i može se spriječiti ranom/predpubertnom kastracijom. Medicinska alternativa kirurškom zahvatu je vrlo poželjna kod liječenja BHP i njenih posljedica.
Hiperplazija epitela prostate i kod čovjeka i kod psa je osjetljiva na androgene, gdje dolazi do povlačenja kod antiandrogene terapije, te daljnje hiperplazije epitela kad se androgen zamjeni. Pokazalo se da stanice podrijetlom iz prostate eksprimiraju visoke razine naponskih natrijskih kanala. U ispitivanjima s imunobojanjem jasno su dokazani naponski natrijski kanali u tkivima prostate (Prostate Cancer Prostatic Dis., 8(3):266-73, 2005). Inhibiranje funkcije naponskih natrijskih kanala tetrodotoksinom, koji je selektivni njihov blokator, inhibira seljenje stanica podrijetlom iz prostate i raka dojke (W.J. Brackenbury & M.B.A. Djamgoz: J. Physiol. (Lond) 573: 343-56 (2006); A-M. Chioni i sur.: Int. J. Biochem. Cell Biol., 41:1216-1227 (2009)).
Hiperkolesterolemija, tj. povišena razina kolesterola u krv, je etabilirani čimbenik rizika u razvoju, primjerice, ateroskleroze, bolesti koronarnih arterija, hiperlipidemije, inzulta, hiperinzulinemija, hipertenzije, pretilosti, dijabetesa, kardiovaskularnih bolesti (CVD), ishemije miokarda i srčanog udara. Prema tome, poznato je da snižavanje razina ukupnog kolesterola u serumu kod osoba s visokom razinom kolesterola smanjuje rizik od tih bolesti. Snižavanje razine lipoprotein-kolesterola niske gustoće osobito je važan korak kod sprječavanja CVD. Iako postoje različite terapije hiperkolesterolemije i dalje postoji potreba i nastavak potrage u ovoj struci za alternativnim terapijama.
Ovaj izum osigurava spojeve korisne kao antihiperkolesterolemijska sredstva i kod sličnih stanja. Spojevi prema ovom izumu mogu djelovati na različite načine. Bez želje za ograničavanjem na bilo koji pojedini mehanizam djelovanja, spojevi mogu biti izravni ili posredni inhibitori enzima acil-CoA:kolesterol-acil-transferaze (ACAT) što rezultira inhibiranjem esterifikacijom i transportom kolesterola kroz stijenku crijeva. Daljnja mogućnost može biti da spojevi prema ovom izumu mogu biti izravni ili posredni inhibitori biosinteze kolesterola u jetri. Neki spojevi prema ovom izumu bi mogli djelovati i kao izravni i kao posredni inhibitori ACAT i biosinteze kolesterola.
Pruritis, obično poznat kao svrbež, je često dermatološko stanje. Prema etiologiji postoje dvije široke kategorije svrbeža: upalni svrbež kože i neuropatski svrbež (Binder i sur.: Nature Clinical Practice, 4:329-337, 2008). U prvom slučaju, upalni posrednici aktiviraju pruriceptore u koži, što je podskupina dermalnih aferentnih živčanih vlakana, pogotovo nemijeliniranih C vlakana. Liječenje ovog tipa svrbeža sastoji se u bilo blokiranju receptora za posrednike upale (primjerice antihistaminicima) ili blokiranju rezultirajuće električne aktivnosti. Naponski natrijski kanali imaju središnju ulogu u transmisiji električne aktivnosti u neuronima i moduliranje naponskih natrijskih kanala je etabilirani način moduliranja ovog signaliziranja. Iako su uzroci neuropatskog svrbeža složeni i nisu dobro razjašnjeni, postoje jeki dokazi za sensitizaciju u središnjem živčanom sustavu i preosjetljivost na ulazne signale iz senzoričkih neuronskih C vlakna u dermisu. Što se tiče upalnog svrbeža, natrijski kanali su vjerojatno bitni za prijenos električnih signala iz kože u CNS. Transmisija impulsa svrbeža uzrokuje neugodan osjet koji uzrokuje želju za ili refleks češanja.
I upalni i neuropatski svrbež može se blokirati poznatim blokatorima naponskih natrijskih kanala, od kojih je najčešći lidokain (Villamil i sur.: American Journal of Medicine, 118:1160-1163, 2005; Inan i sur.: Euorpean Journal of Pharmacology, 616: 141-146, 2009; Fishman i sur.: American Journal of Medicine, 102: 584-585, 1997; Ross i sur.: Neuron, 65: 886-898, 2010). Doze lidokaina potrebne za ublažavanje svrbeža može se usporediti s onima djelotvornim u liječenju boli. Oba senzorička sustava dijele iste posrednike i slične neuronske puteve (Ikoma i sur.: Nature Reviews Neuroscience, 7:535-547, 2006). Međutim, druge terapije boli ne djeluju protiv svrbeža i mogu pogoršati svrbež umjesto da ga ublaže. Kao primjer, opioidi osobito djelotvorno ublažuju bol, no mogu uzrokovati jak svrbež. Prema tome, blokiranje naponskih natrijskih kanala je vrlo obećavajuća terapija i boli i svrbeža.
Pokazalo se da spojevi prema ovom izumu djeluju analgetički u više životinjskih modela, u rasponu oralnih doza od 1 mg/kg do 100 mg/kg. Spojevi prema ovom izumu također se može upotrijebiti u liječenju svrbeža.
Tipovi svrbeža ili iritacije kože uključuju, no neograničuju se na:
a) psorijatični svrbež, svrbež uzrokovan hemodijalizom, aguageni svrbež, te svrbež uzrokovan poremećajima kože (primjerice kontaktni dermatitis), sistemnim poremećajima, neuropatijom, psihogenim čimbenicima ili zbog više njih;
b) svrbež uzrokovan alergijskim reakcija, ujedima kukaca, preosjetljivošću (primjerice suha koža, akne, ekzem, psorijaza), upalnim stanjima ili ozljedama;
c) svrbež povezan s vestibulitisom vulve;
d) iritacija kože ili upalni učinak uzrokovan primjenom drugog terapijskog sredstva, poput, primjerice, antibiotika, antivirotik i antihistaminik; i
e) svrbež uzrokovan aktiviranjem PAR-2 receptora vezanih s G-proteinima.
(S)-Enantiomer prema ovom izumu modulira, po mogućnosti inhibira, protok iona kroz naponski ovisni natrijski kanal. Po mogućnosti, (S)-enantiomer prema ovom izumu je o stanju ili frekvenciji ovisan modifikator naponskih natrijskih kanala, s niskim afinitetom za stanje mirovanja i zatvoreno stanje i visokim afinitetom za inaktivirano stanje. Bez želje za ograničavanjem na bilo koji pojedini mehanizam djelovanja, (S)-enantiomer prema ovom izumu vjerojatno međudjeluje s preklapajućim mjestima koja se nalaze u unutrašnjoj šupljini pore za provođenje natrija u kanalu, slično kao što je opisano za druge o stanju ovisne blokatore natrijskih kanala (S. Cestele i sur., op. cit.). (S)-Enantiomer prema ovom izumu također vjerojatno međudjeluje s mjestima izvan unutrašnje šupljine i alosterički utječu na provođenje iona natrija kroz poru kanala.
U poželjnoj izvedbi ovog izuma (S)-enantiomer prema ovom izumu modulira, po mogućnosti inhibira, aktivnost Nav1.7. U daljnjoj poželjnoj izvedbi ovog izuma (S)-enantiomer prema ovom izumu selektivno modulira, po mogućnosti inhibira, aktivnost Nav1.7, u usporedbi s moduliranjem ili inhibiranjem drugih naponskih natrijskih kanala (tj. Nav1.1 do Nav1.6, te Nav1.8 do Nav1.9). Kako većina drugih natrijskih kanala su implicirani kod drugih važnih fizioloških procesa, poput kontrakcije i ritma rada srca (Nav1.5), kontrakcije skeletnih mišića (Nav1.4), te provođenja električne aktivnosti u CNS-u i motoričkim neuronima (Nav1.1, Nav1.2 i Nav1.6), poželjno je da (S)-enantiomer prema ovom izumu ne modulira značajno te druge natrijske kanale.
Bilo koja od tih posljedica može konačno biti odgovorna za ukupni povoljan iskod terapije, povezan s (S)-enantiomerom prema ovom izumu.
U pravilu, uspješno terapijsko sredstvo prema ovom izumu zadovoljit će neke od ili sve sljedeće kriterije. Oralna dostupnost trebala bi biti jednaka ili veća od 20%. Djelotvornost životinjskog modela je manja od otprilike 0,1 µg do otprilike 100 mg/kg tjelesne težine, a ciljana doza za ljude je između 0,1 µg i otprilike 100 mg/kg tjelesne težine, iako mogu biti prihvatljive i doze izvan ovog raspona ("mg/kg" znači miligrami spoja po kilogramu tjelesne mase subjekta na kojem ga se primijenjuje). Terapijski indeks (ili odnos između toksične doze i terapijske doze) bi trebao biti veći od 100. Potentnost (izražena vrijednošću IC50) bi trebala biti manja od 10 µM, po mogućnosti ispod 1 µM, a najpoželjnije ispod 50 nM. IC50 ("inhibicijska koncentracija – 50%") je mjera količine (S)-enantiomera prema ovom izumu potrebna za postizanje 50% inhibicije protoka iona kroz natrijski kanal, kroz neko specifično vrijeme, u ispitivanju prema ovom izumu.
Daljnji aspekt ovog izuma odnosi se na inhibiranje aktivnost Nav1.1, Nav1.2, Nav1.3, Nav1.4, Nav1.5, Nav1.6, Nav1.7, Nav1.8 ili Nav1.9 u biološkom uzorku ili kod sisavca, po mogućnosti čovjeka, gdje se navedeni postupak sastoji u primjeni na sisavcu, ili stavljanju u doticaj biološkog uzorka s (S)-enantiomerom prema ovom izumu ili pripravkom koji sadrži (S)-enantiomer prema ovom izumu. Termin "biološki uzorak", kao što ga se upotrebljava u ovoj specifikaciji, uključuje, bez ograničavanja, kulture stanica ili njihove ekstrakte; biopsirani materijal dobiven iz sisavca ili njegove ekstrakte; te krv, slinu, mokraću, izmet, sjeme, suze ili druge tjelesne tekućine ili njihove ekstrakte.
Uz gore navedene upotrebe (S)-enantiomera prema ovom izumu, navedeni spoj također se može upotrijebiti za moduliranje, po mogućnosti inhibiranje, aktivnosti naponskih natrijskih kanala u biološkom uzorku u različite svrhe poznate stručnjaku. Njihovi primjeri uključuju, no neograničuju se na proučavanje naponskih kanala za ione natrija kod bioloških i patoloških pojava; te usporedna procjena novih ili drugih modulatora naponskih kanala za ione natrija.
(S)-Enantiomer prema ovom izumu također se može upotrijebiti za liječenje neljudskih sisavaca (tj. veterinarski postupci liječenja) kod bolesti ili stanja koja se ublažuje ili olakšava moduliranjem, po mogućnosti inhibiranjem, naponskih natrijskih kanala, osobito u liječenju upale i boli. Podrazumijeva se da je takvo liječenje od osobitog interesa za sisavce koji su kućni ljubimci, poput pasa i mačaka.
FARMACEUTSKI PRIPRAVCI PREMA OVOM IZUMU INJIHOVA PRIMJENA
Ovaj izum također se odnosi na farmaceutski pripravak koji sadrži (S)-enantiomer prema ovom izumu. U jednoj svojoj izvedbi ovaj izum se odnosi na pripravak koji sadrži (S)-enantiomer prema ovom izumu u farmaceutski prihvatljivoj podlozi, u količini koja djelotvorno modulira, po mogućnosti inhibira, protok iona kroz naponski natrijski kanal, s ciljem liječenja bolesti, poput boli, prilikom primjene na životinji, po mogućnosti sisavcu, a najpoželjnije ljudskom pacijentu.
Primjenu (S)-enantiomera prema ovom izumu, u čistom obliku ili u odgovarajućem farmaceutskom pripravku, može se provesti bilo kojim prihvaćenim načinom primjene sredstava u slične svrhe. Farmaceutske pripravke prema ovom izumu može se pripraviti kombiniranjem spoja prema ovom izumu s odgovarajućom farmaceutski prihvatljivom podlogom, razrjeđivačem ili pomoćnom tvari i može ih se formulirati u pripravke u čvrstim, polučvrstim, tekućim ili plinovitim oblicima, poput tableta, kapsula, prašaka, granula, masti, otopina, supozitorija, injekcija, inhalansa, gelova, mikrosfera, te aerosola. Tipični načini primjene takvih farmaceutskih pripravaka uključuje, bez ograničavanja, oralnu, topikalnu, transdermalnu, inhalacijsku, parenteralnu, sublingvalnu, rektalnu, vaginalnu, te intranazalnu. Termin parenteralno, kao što ga se upotrebljava u povoj specifikaciji, uključuje supkutane injekcije, intravenske, intramuskularne, intrasternalne injekcije ili infuziju. Farmaceutski pripravci prema ovom izumu su tako formulirani da omoguće biodostupnost aktivnih sastojaka koje sadrže prilikom primjene pripravka na pacijentu. Pripravci koje će se primijeniti na subjektu ili pacijentu, po mogućnosti sisavcu, poželjnije čovjeku, dolaze u obliku jedne ili više jedinica doziranja, gdje, primjerice, tableta može biti pojedinačna jedinica doziranja, a spremnik za spoj prema ovom izumu u obliku aerosola može sadržavati više jedinica doziranja. Poznati su postojeći postupci priprave takvih oblika doziranja, ili će biti očigledni stručnjacima; primjerice, vidjeti The Science and Practice of Pharmacy, 20. izdanje (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000). Pripravak kojeg će se primijeniti će, u svakom slučaju, sadržavati terapijski djelotvornu količinu spoja prema ovom izumu, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za liječenje bolesti ili stanja od interesa, u skladu s učenjem ovog izuma.
Farmaceutski pripravci korisni u ovom izumu sadrže i farmaceutski prihvatljivu podlogu, uključujući bilo koji pogodni razrjeđivač ili pomoćnu tvar, što uključuje bilo koje farmaceutsko sredstvo koje samo po sebi ne potiče proizvodnju protutijela štetnih za osobu koja uzima pripravak, te koje se može primijeniti bez nepoželjne toksičnosti. Farmaceutski prihvatljive podloge uključuju, no ne ograničuju se na tekućine, poput vode, fiziološke otopine, glicerola i etanola, i slično. Detaljna raspravu o farmaceutski prihvatljivim podlogama, razrjeđivačima i drugim pomoćnim tvarima dana je u REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Mack Pub. Co., N.J., trenutno izdanje).
Farmaceutski pripravak prema ovom izumu može biti u obliku krutine ili tekućine. U svom jednom aspektu jedna ili više podloga su partikulati, tako da su pripravci, primjerice, u obliku tablete ili praška. Jedna ili više podloga mogu biti tekućine, gdje su pripravci, primjerice, oralni sirup, injekcijske tekućine ili aerosol, koji je, primjerice, koristan kod inhalacije.
Kada je namijenjen za oralnu primjenu, farmaceutski pripravak je po mogućnosti bilo u čvrstom ili tekućem obliku, gdje su polučvrsti, polutekući, suspenzijski i gelni oblici uključeni u oblike koje se u ovoj specifikaciji uzima kao bilo čvrste ili tekuće.
Kao čvrsti pripravak za oralnu primjenu, farmaceutski pripravak se može formulirati u prašak, granulu, komprimat, pilulu, kapsulu, gumu za žvakanje, pločicu ili sličan oblik. Takav čvrsti pripravak u pravilu će sadržavati jedan ili više inertnih razrjeđivača ili jestivih podloga. Uz to, može biti prisutno i jedno ili više od sljedećeg: veziva, poput karboksimetilceluloze, etilceluloze, mikrokristalne celuloze, gume tragakant ili želatine; pomoćne tvari, poput škroba, laktoze ili dekstrina, sredstava za raspadanje, poput alginske kiseline, natrijevog alginata, Primogel-a, kukuruznog škroba i slično; maziva, poput magnezijevog stearata ili Sterotex-a; sredstava za kliženje, poput koloidnog silicijevog dioksida; sladila, poput saharoze ili saharina; arome, poput paprene metvice, metil-salicilata ili okusa naranče; te sredstva za bojenje.
Kada je farmaceutski pripravak u obliku kapsule, primjerice želatinske kapsule, može, uz materijale gore navedenog tipa, sadržavati i tekuću podlogu, poput polietilen-glikola ili ulja.
Farmaceutski pripravak može biti u obliku tekućine, primjerice ljekovitog napitka, sirupa, otopine, emulzije ili suspenzije. Tekućina može biti namijenjena oralnoj primjeni ili unosu injekcijom, kao dva primjera. Kada je namijenjen za oralnu primjenu, poželjni pripravci sadrže, uz (S)-enantiomer prema ovom izumu, jedno ili više sladila, konzervansa, bojila odnosno boje i pojačivača okusa. U pripravku namijenjenom za primjenu injekcijom, može se dodati i jedan ili više surfaktanata, konzervansa, sredstava za vlaženje, sredstava za dispergiranje, sredstava za suspendiranje, pufera, stabilizatora i izotoničnih sredstavo.
Tekući farmaceutski pripravci prema ovom izumu, bilo da su otopine, suspenzije ili drugi slični oblici, mogu sadržavati i jedan ili više od sljedećih adjuvansa: sterilne razrjeđivače, poput vode za injekcije, slane otopine, po mogućnosti fiziološke slane otopine, Ringerove otopine, izotonične otopine natrijevog klorida, fiksirana ulja poput sintetskih mono- ili diglicerida, koji mogu poslužiti kao otapalo ili medij za suspendiranje, polietilen-glikole, glicerol, propilen-glikol ili druga otapala; antibakterijska sredstva, poput benzil-alkohola ili metilparabena; antioksidanse, poput askorbinske kiseline ili natrijevog bisulfita; kelirajuća sredstva, poput etilendiaminetetraoctene kiseline; pufere, poput acetata, citrata ili fosfata, te sredstva za podešavanje toničnosti, poput natrijevog klorida ili dekstroze. Parenteralni pripravak može se uklopiti u ampule, jednokratne injekcije ili višedozne bočice od stakla ili plastike. Fiziološka slana otopina je poželjni adjuvans. Injekcijski farmaceutski pripravak je po mogućnosti sterilan.
Tekući farmaceutski pripravak prema ovom izumu, namijenjen bilo za parenteralnu ili oralnu primjenu, trebao bi sadržavati količinu (S)-enantiomera prema ovom izumu da se postigne pogodna doza. U pravilu, ta količina je najmanje 0,01% (S)-enantiomera prema ovom izumu u pripravku. Kada je namijenjen za oralnu primjenu, ta količina može se kretati između 0,1 i otprilike 70% težine pripravka. Poželjni oralni farmaceutski pripravci sadrže između otprilike 4% i otprilike 50% (S)-enantiomera prema ovom izumu. Poželjni farmaceutski pripravci i pripravci prema ovom izumu se tako pripravlja da parenteralna jedinica doziranja sadrži između 0,01 i 10%, težinski, (S)-enantiomera prema ovom izumu prije razrjeđivanja.
Farmaceutski pripravak prema ovom izumu može biti namijenjen za topikalnu primjenu, u kom slučaju podloga može pogodno biti podloga za otopinu, emulziju, mast ili gel. Ta podloga može, primjerice, sadržavati jedno ili više od sljedećeg: vazelin, lanolin, polietilen-glikole, pčelinji vosak, mineralno ulje, razrjeđivače poput vode i alkohola, te emulgatore i stabilizatore. Farmaceutski pripravak za topikalnu primjenu može sadržavati i sredstva za ugušćivanje. Ako je namijenjen za transdermalnu primjenu, pripravak može uključivati transdermalni flaster ili napravu za iontoforezu. Topikalne formulacije mogu sadržavati koncentraciju (S)-enantiomera prema ovom izumu od otprilike 0,1 do otprilike 10% tež./vol. (težina po jedinici volumena).
Kod topikalnih primjena poželjno je primijeniti djelotvornu količinu farmaceutskog pripravka prema ovom izumu na ciljanu površinu, primjerice na površinu kože, sluznice i slično, koje su u blizini perifernih neurona koje treba liječiti. Ta količina općenito će se kretati od otprilike 0,0001 mg do otprilike 1 g (S)-enantiomera prema ovom izumu po primjeni, ovisno o površini koju treba liječiti, o tome je li upotreba u svrhu dijagnosticiranja, profilakse ili terapije, o težini simptoma, te o prirodi upotrijebljenog topikalnog vehikuluma. Poželjni topikalni pripravak je mast, gdje se na 1 cm3 podloge za mast upotrebljava otprilike 0,001 do otprilike 50 mg aktivnog sastojka. Farmaceutski pripravak može se formulirati kao transdermalne pripravke ili transdermalne naprave za unos ("flastere"). Takvi pripravci sadrže, primjerice, osnovu, spremnik za aktivni spoj, kontrolnu membranu, oblogu i kontaktno ljepilo. Takve transdermalne flastere može se po želji upotrijebiti za postizanje kontinuiranog, pulsnog ili unosa na zahtjev spojeva prema ovom izumu.
Farmaceutski pripravak prema ovom izumu može biti namijenjen za rektalnu primjenu, u obliku, primjerice, supozitorija, koji se tali u rektumu i otpušta lijek. Pripravak za rektalnu primjenu može sadržavati uljnu podlogu kao pogodnu nenadražujuću pomoćnu tvar. Takve podloge uključuju, bez ograničavanja, lanolin, kakaov maslac i polietilen-glikol.
Tipična formulacija za intramuskularnu ili intratekalnu primjenu sadržavat će suspenziju ili otopinu aktivnog sastojka u ulju ili otopinu aktivnog sastojka u ulju, primjerice kikirikijevom ili sezamovom ulju. Tipična formulacija za intravensku ili intratekalnu primjenu sadržavat će sterilnu izotoničnu vodenu otopinu, koja, primjerice, sadrži aktivni sastojak i dekstrozu ili natrijev klorid ili smjesu dekstroze i natrijevog klorida.
Pripravke prema ovom izumu može se tako formulirati da se postigne brzo, produljeno ili odgođeno otpuštanje aktivnog sastojka, tj. (S)-enantiomer prema ovom izumu, nakon primjene na pacijentu postupcima poznatim u struci. Sustavi za unos lijeka kontroliranim otpuštanjem uključuju sustave za osmotsko pumpanje i sustave za otapanje koji sadrže polimerom obložene spremnike ili formulacije s matricom lijek-polimer. Primjeri sustava za kontrolirano otpuštanje dani su u US patentima br. 3,845,770 i 4,326,525 i u P.J. Kuzma i sur.: Regional Anesthesia, 22 (6): 543-551 (1997), od kojih su svi uključeni u ovu specifikaciju kao reference.
Pripravke prema ovom izumu također se može unijeti sustavima za intranazalni unos lijeka za medicinsku lokalnu, sistemnu i terapiju tipa iz-nosa-u-mozak. Za postizanje djelotvornog lokalnog i sistemnog unosa lijekova ciljanjem na njušno područje i paranazalne sinuse stručnjacima su poznati Controlled Particle Dispersion (CPD)™ tehnologija (za kontrolirano raspršivanje čestica), uobičajene bočice za nazalni sprej, inhalatoru ili raspršivači.
Ovaj izum također se odnosi na intravaginalnu napravu za unos lijeka u ljusci ili jezgri, pogodni za primjenu na ženi ili životinjskoj ženki. Ta naprava može sadržavati aktivni farmaceutski sastojak u polimernoj matrici, okruženoj ovojnicom, i može otpuštati (S)-enantiomer prema ovom izumu na način uglavnom nultog reda, dnevno, slično napravama koje se upotrebljava za unos testosterona, kao što je opisano u PCT patentnoj prijavi, objavljenoj pod br. WO 98/50016.
Aktualni postupci za okularni unos uključuju topikalnu primjenu (kapi za oči), supkonjunktivne injekcije, periokularne injekcije, intravitrealne injekcije, kirurške usatke i iontoforezu (upotrebljava blagu električnu struju za transport ioniziranih lijekova u i kroz tkiva u tijelu). Stručnjaci će kombinirati najpogodnije pomoćne tvari s (S)-enantiomerom prema ovom izumu radi sigurne i djelotvorne intraocularne primjene.
Najpogodniji način primjene ovisit će o prirodi i težini stanja koje se liječi. Stručnjacima su također poznati postupci određivanja načina primjene (primjerice oralni, intravenski, inhalacijski, supkutani rektalni itd.), oblika doziranja, pogodnih farmaceutskih pomoćnih tvari i drugih tvari relevantnih za unos (S)-enantiomera prema ovom izumu kod subjekta kojem je to potrebno.
Farmaceutski pripravak prema ovom izumu može sadržavati različite materijale koji modificiraju fizički oblik čvrste ili tekuće jedinice doziranja. Kao primjer, pripravak može sadržavati materijale koji tvore oblogu oko aktivnih sastojaka. Materijali koji tvore oblogu u pravilu su inertni i može ih se birati između, primjerice, šećera, šelaka i drugih sredstava za enteričke obloge. Alternativno se aktivne sastojke može uklopiti u želatinsku kapsulu.
Farmaceutski pripravak prema ovom izumu u čvrstom ili tekućem obliku može sadržavati sredstvo koje se veže na (S)-enantiomer prema ovom izumu i tako olakšava unos spoja. Pogodna sredstva koja mogu tako djelovati uključuju monoklonsko ili poliklonsko protutijelo, protein ili liposom.
Farmaceutski pripravak prema ovom izumu može sadržavati jedinicu doziranja koju se može primijeniti kao aerosol. Termin aerosol upotrebljava se za označavanje različitih sustava, od onih koloidne prirode do sustava koji uključuju pakiranja pod tlakom. Unos je moguć pomoću ukapljenog ili stlačenog plina ili pogodnog sustava s pumpom, kojim se unose aktivni sastojci. Aerosole (S)-enantiomera prema ovom izumu može se unositi u jedno-, dvo- ili trofaznim sustavima za unos jednog ili više aktivnih sastojaka. Unos aerosolom uključuje potreban spremnik, aktivatore, ventile, podcpremnike i slično, koji zajedno mogu činiti komplet. Stručnjak i bez nepotrebnog eksperimentiranja može odrediti poželjne aerosole.
Farmaceutske pripravke prema ovom izumu može se pripraviti methodologijom dobro poznatom u farmaciji. Kao primjer, farmaceutski pripravak namijenjen za primjenu injekcijom može se pripraviti kombiniranjem (S)-enantiomera prema ovom izumu sa sterilnom, destiliranom vodom, tako da tvori otopinu. Može se dodati i surfaktant radi lakšeg homogeniziranja otopine ili suspenzije. Surfaktanti su spojevi koji nekovalentno međudjeluju s (S)-enantiomerom prema ovom izumu, tako da olakšaju otapanje ili homogeniziranje suspenzije spoja u vodenom sustavu za unos.
(S)-Enantiomer prema ovom izumu treba primijeniti u terapijski djelotvornoj količini, što će ovisiti o različitim čimbenicima, uključujući aktivnost upotrijebljenog specifičnog spoja; metaboličku stabilnost i trajanje djelovanja (S)-enantiomera prema ovom izumu; dob, tjelesnu težinu, opće zdravsteveno stanje, spol i ishranu pacijenta; način i trajanje primjene; brzinu izlučivanja iz organizma; kombinaciju lijeka; težinu određenog poremećaja ili stanja; te subjekt pod terapijom. Općenito, terapijski djelotvorna dnevna doza (S)-enantiomera prema ovom izumu je (za sisavca teškog 70 kg) od otprilike 0,001 mg/kg (tj. 0,07 mg) do otprilike 100 mg/kg (tj. 7,0 g); po mogućnosti terapijski djelotvorna doza je (za sisavca teškog 70 kg) od otprilike 0,01 mg/kg (tj. 0,70 mg) do otprilike 50 mg/kg (tj. 3,5 g); poželjnija terapijski djelotvorna doza je (za sisavca teškog 70 kg) od otprilike 1 mg/kg (tj. 70 mg) do otprilike 25 mg/kg (tj. 1,75 g).
Rasponi djelotvornih dosa prema ovoj specifikaciji ne bi trebali predstavljati ograničenje i predstavljaju poželjne raspone doza. Međutim, najpoželjnija doza bit će podešena za pojedinačnog subjekta, što je razumljivo stručnjaku koji to može odrediti (vidjeti, primjerice Berkow i sur., ur., The Merck Manual, 16. izdanje, Merck & Co., Rahway, N.J., 1992; Goodman i sur.: ur., Goodman i Gilman: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10. izdanje, Pergamon Press, Inc., Elmsford, N.Y., (2001); Avery: Drug Treatment: Principles and Practice of Clinical Pharmacology and Therapeutics, 3. izdanje, ADIS Press, LTD., Williams & Wilkins, Baltimore, MD. (1987), Ebadi: Pharmacology, Little, Brown & Co., Boston, (1985); Osolci i sur., ur., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. izdanje, Mack Publishing Co., Easton, PA (1990); Katzung: Basic and Clinical Pharmacology, Appleton & Lange, Norwalk, CT (1992)).
Ukupnu dozu potrebnu za svako liječenje može se, po želji, primijeniti u više doza ili u jednoj dozi tijekom dana. Općenito, liječenje se započinje manjim dozama, ispod optimalne doze spoja. Zatim se dozu pomalo povećava dok se ne postigne optimalni učinak u danim okolnostima. Farmaceutski spoj ili pripravak za dijagnosticiranje može se primijeniti sam ili uz druga dijagnostička i/ili farmaceutska sredstva usmjerena na patologiju ili na druge simptome te patologije. Djelotvorne količine (S)-enantiomera prema ovom izumu ili pripravka prema ovom izumu su od otprilike 0,1 µg do otprilike 100 mg/kg tjelesne težine, uz primjenu u intervalima od 4-72 sata, u razdoblju od 2 sata do 1 godine, i/ili u bilo kojem rasponu ili vrijednosti, primjerice 0,0001-0,001, 0,001-0,01, 0,01-0,1, 0,1-1,0, 1,0-10, 5-10,10-20, 20-50 i 50-100 mg/kg, u intervalima od 1-4, 4-10, 10-16, 16-24, 24-36, 24-36, 36-48,48-72 sata, u razdoblju od 1-14, 14-28, ili 30-44 dana, ili 1-24 tjedna, ili bilo kojem rasponu ili vrijednosti.
Primaoci primjene (S)-enantiomera prema ovom izumu i/ili pripravaka prema ovom izumu mogu biti bilo koja životinja, poput sisavaca. Među sisavcima poželjni primaoci su sisavci iz redova primata (uključujući ljude, čovjekolike majmune i majmune), papkara (uključujući konje, koze, goveda, ovce, svinje), glodavaca (uključujući miševe, štakore, kuniće i hrčke), te zvijeri (uključujući mačke i pse). Među pticama poželjni primaoci su purani, kokoši i drugi članovi istog reda. Najpoželjniji primaoci su ljudi.
KOMBINACIJSKA TERAPIJA
(S)-Enantiomer prema ovom izumu može se pogodno kombinirati s jednim ili više drugih terapijskih sredstava ili u obliku bilo kakve njihove kombinacije, u liječenju bolesti i stanja kod sisavaca, po mogućnosti ljudi, koje se ublažuje ili olakšava moduliranjem, po mogućnosti inhibiranjem, naponskih natrijskih kanala. Kao primjer, (S)-enantiomer prema ovom izumu može se primijeniti istodobno, uzastopno ili odvojeno u kombinaciji s drugim terapijskim sredstvima, uključujući, no bez ograničavanja na:
• opijatne analgetike, primjerice morfin, heroin, kokain, oksimorfin, levorfanol, levalorfan, oksikodon, kodein, dihidrokodein, propoksifen, nalmefen, fentanil, hidrokodon, hidromorfon, meripidin, metadon, nalorfin, nalokson, naltrekson, buprenorfin, butorfanol, nalbufin i pentazocin;
• neopijatne analgetike, primjerice acetomenifen, salicilate (primjerice aspirin);
• nesteroidne protuupalne lijekove (NSAID), primjerice ibuprofen, naproksen, fenoprofen, ketoprofen, celekoksib, diklofenak, difluzinal, etodolak, fenbufen, fenoprofen, flufenisal, flurbiprofen, ibuprofen, indometacin, ketoprofen, ketorolak, meklofenaminsku kiselinu, mefenaminsku kiselinu, meloksikam, nabumeton, naproksen, nimezulid, nitroflurbiprofen, olsalazin, oksaprozin, fenilbutazon, piroksikam, sulfasalazin, sulindak, tolmetin i zomepirak;
• antikonvulzive, primjerice karbamazepin, oksikarbazepin, lamotrigin, valproat, topiramat, gabapentin i pregabalin;
• antidepresive, poput tricikličkih antidepresiva, primjerice amitriptilina, klomipramina, dezipramina, imipramina i nortriptilina;
• COX-2 selektivne inhibitore, primjerice celekoksib, rofekoksib, parekoksib, valdekoksib, derakoksib, etorikoksib i lumirakoksib;
• α-adrenergike, primjerice doksazosin, tamsulosin, klonidin, gvanfacin, deksmetatomidin, modafinil i 4-amino-6,7-dimetoksi-2-(5-metansulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroizokinol-2-il)-5-(2-piridil)kinazolin;
• barbituratne sedativ, primjerice amobarbiton, aprobarbiton, butabarbiton, butabital, mefobarbiton, metarbital, metoheksital, pentobarbiton, fenobarbiton, sekobarbiton, talbutal, teamilal i tiopenton;
• tahikininski (NK) antagonist, osobito NK-3, NK-2 ili NK-1 antagonist, primjerice (αR,9R)-7-[3,5-bis(trifluormetil)benzil)]-8,9,10,11-tetrahidro-9-metil-5-(4-metilfenil)-7H-[1,4]diazocino[2,1-g][1,7]naftiridin-6,13-dion (TAK-637), 5-[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluormetilfenil]etoksi-3-(4-fluorfenil)-4-morfolinil]-metil]-1,2-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on (MK-869), aprepitant, lanepitant, dapitant ili (2S,3S)-3-[[2-metoksi-5(trifluormetoksi)fenil]metilamino]-2-fenilpiperidin;
• analgetike iz katrana kamenog ugljena, osobito paracetamol;
• inhibitore povratnog unosa serotonina, primjerice paroksetin, sertralin, norfluoksetin (demetilirani metabolit fluoksetina), metabolit demetilsertralin, '3 fluvoksamin, paroksetin, citalopram, citalopram metabolit demetilcitalopram, escitalopram, d,l-fenfluramin, femoksetin, ifoksetin, cijanodotiepin, litoksetin, dapoksetin, nefazodon, ceriklamin, trazodon i fluoksetin;
• inhibitore povratnog unosa noradrenalina (norepinfrina), primjerice maprotilin, lofepramin, mirtazepin, oksaprotilin, fezolamin, tomoksetin, mianserin, buproprion, buproprionski metabolit hidroksibuproprion, nomifenzin i viloksazin (Viyalan®)), a osobito selektivni inhibitor povratnog unosa noradrenalina, poput reboksetina, osobito (S,S)-reboksetina, i venlafaksinski duloksetinski neuroleptični sedativi/anksiolitici;
• dvojne inhibitore povratnog unosa serotonina i noradrenalina, poput venlafaksina, venlafaksinskog metabolita O-demetilvenlafaksina, klomipramina, klomipraminskog metabolita demetilklomipramina, duloksetina, milnaciprana i imipramina;
• inhibitore acetilkolinesteraze, poput donepezila;
• 5-HT3 antagoniste, poput ondansetrona;
• antagoniste ili agoniste metabotropnih receptora glutamata (mGluR), ili alosteričke potencijatore glutamata na mGluR;
• lokalni anaestetik, poput meksiletina i lidokaina;
• kortikosteroid, poput deksametazona;
• antiaritmike, primjerice meksiletin i fenitoin;
• muskarinske antagoniste, primjerice tolterodin, propiverin, tropsijev t klorid, darifenacin, solifenacin, temiverin i ipratropij;
• muskarinske agoniste ili alosteričke potencijatore acetilkolina na muskarinskim receptorima;
• kanabinoide ili alosteričke potencijatore endorfina na kanabinoidnim receptorima;
• agoniste (primjerice reziniferatoksin) ili antagoniste (primjerice kapsazepin) vaniloidnih receptora;
• sedative, primjerice glutetimid, meprobamat, metakvalon i dikloralfenazon;
• anksiolitike, poput benzodiazepina;
• antidepresive, poput mirtazapina;
• topikalna sredstva (primjerice lidokain, kapsaicin i reziniferotoksin);
• mišićne relaksanse, poput benzodiazepina, baklofena, karizoprodola, klorazoksazona, cikloobenzaprina, metokarbamola i orfrenadina;
• antihistaminike ili H1 antagoniste;
• antagoniste NMDA receptora;
• agoniste/antagoniste 5-HT receptora;
• PDEV inhibitore;
• Tramadol®;
• kolinergičke (nikotinske) analgetike;
• α-2-δ ligande;
• antagoniste prostaglandina podtipa E2;
• antagoniste leukotriena B4;
• inhibitore 5-lipoksigenaza; i
• 5-HT3 antagoniste.
Bolesi i stanja koje se može liječiti i/ili spriječiti takvim kombinacijama uključuju, no ne ograničuju se na bol, središnje i periferne, akutne, kronične, neuropatske bolesti, kao i druge bolesti koje prati bol i druge poremećaje središnjeg živčanog sustava, poput epilepsije, anksioznosti, depresije i bipolarne bolesti; ili kardiovaskularne poremećaje, poput aritmija, fibrilacije predklijetke i fibrilacije klijetke; neuromuskularne poremećaje, poput sindroma nemirnih nogu i mišićne paralize ili tetanusa (M. Hamann, M.H. Meisler, A. Richter: Exp. Neurol., 184(2):830-838 (2003)); neuroprotekciju od inzulta, ozljede živčanog tkiva i multiple skleroze; i kanalopatije, poput eritromelalgije i sindroma porodične rektalne boli.
Kao što je se upotrebljava u ovoj specifikaciji "kombinacija" se odnosi na bilo koju smjesu ili permutaciju (S)-enantiomera prema ovom izumu s jednim ili više dodatnih terapijskih sredstava. Ukoliko kontekst ne ukaže drugačije, "kombinacija" može uključivati istodobni ili uzastopni unos (S)-enantiomera prema ovom izumu uz jedno ili više terapijskih sredstava. Ukoliko kontekst ne ukaže drugačije, "kombinacija" može uključivati oblike doziranja (S)-enantiomera prema ovom izumu s drugim terapijskim sredstvom. Ukoliko kontekst ne ukaže drugačije, "kombinacija" može uključivati načine primjene (S)-enantiomera prema ovom izumu s drugim terapijskim sredstvom. Ukoliko kontekst ne ukaže drugačije, "kombinacija" može uključivati formulacije (S)-enantiomera prema ovom izumu s drugim terapijskim sredstvom. Oblici doziranja, načini primjene i farmaceutski pripravci uključuju, no ne ograničuju se na one opisane u ovoj specifikaciji.
Jedna kombinacijska terapija prema ovom izumu uključuje topikalnu primjenu (S)-enantiomera prema ovom izumu uz oralno sredstvo. Topikalna primjena (S)-enantiomera prema ovom izumu ima vrlo nisku sistemnu dostupnost i ima aktivnost koja je aditivna s nizom oralnih analgetika. Sljedeća moguća kombinacijska terapija uključuje oralnu dozu (S)-enantiomera prema ovom izumu uz oralno sredstvo. Daljnja kombinacijska terapija prema ovom izumu uključuje topikalnu primjenu (S)-enantiomera prema ovom izumu uz topikalno sredstvo.
(S)-Enantiomer prema ovom izumu može se uključiti u pripravke za oblaganje ugradivih medicinskih naprava, poput proteza, umjetnih zalistaka, presadaka krvnih žila, stentova i katetera. Prema tome, ovaj izum, u svom daljnjem aspektu, uključuje pripravak za oblaganje ugradive naprave, koji sadrži spoj prema ovom izumu, kao što je opisan gore, i podlogu pogodnu za oblaganje ugradive naprave. Još daljnjem svojem aspektu ovaj izum uključuje ugradivu napravu obloženu pripravkom koji sadrži (S)-enantiomer prema ovom izumu i podlogu pogodnu za oblaganje ugradive naprave. Pogodne obloge i opća priprava obloženih ugradivih naprava opisani su u US patentima br. 6,099,562; 5,886,026; i 5,304,121.
KOMPLETI
Ovaj izum također osigurava komplete koji sadrže farmaceutski pripravak prema ovom izumu. Komplet također sadrži upute za upotrebu farmaceutskog pripravka za moduliranje aktivnosti ionskih kanala, za liječenje boli, kao i druge upotrebe, kao što je opisano u ovoj specifikaciji. Po mogućnosti, komercijalno pakiranje sadržavat će jedan ili više jediničnih doza farmaceutskog pripravka. Kao primjer, takva jedinična doza može biti količina dovoljna za pripravu intravenske injekcije. Prosječnim stručnjacima će biti jasno koji takvi pripravci koji su osjetljivi na svjetlo i/ili zrak mogu zahtijevati specijalno pakiranje i/ili formuliranje. Kao primjer, može se upotrijebiti pakiranje koje je neprozirno za svjetlo, i/ili hermetički zatvoreno protiv doticaja s okolnim zrakom, i/ili formulirano s pogodnim oblogama ili pomoćnim tvarima.
DOBIVANJE (S)-ENANTIOMERA PREMA OVOM IZUMU
(S)-Enantiomer prema ovom izumu i odgovarajući (R)-enantiomer dobiveni su razdvajanjem spoja formule (I), kao što je iznijeto gore, u Biti izuma, bilo postupcima kiralne visokotlačne tekućinske kromatografije ili postupcima kromatografije sa simuliranim pokretnim slojem, kao što je opisano niže, u sljedećoj Shemi reakcije, gdje se "kiralni HPLC" odnosi na kiralnu visokotlačnu tekućinsku kromatografiju, a "SMB" se odnosi na kromatografiju sa simuliranim pokretnim slojem:
SHEMA REAKCIJE
[image]
Spoj formule (I) može se dobiti postupcima opisanim u PCT patentnoj prijavi, objavljenoj pod br. WO 2006/110917, postupcima opisanim u ovoj specifikaciji, ili postupcima poznatim stručnjaku.
Prosječni stručnjak mogao bi prepoznati varijante u gornjoj Shemi reakcije, pogodne za razdvajanje pojedinačnih enantiomera.
Alternativno se (S)-enantiomer formule (I-S) i (R)-enantiomer formule (I-R) može sintetizirati iz polaznih materijala koji su bilo poznati ili ih se lako dobije postupkom analognim već poznatima.
Po mogućnosti, (S)-enantiomer prema ovom izumu, dobiven razdvajanjem postupcima opisanim u ovoj specifikaciji je uglavnom čist od (R)-enantiomera ili sadrži samo tragove (R)-enantiomera.
Sljedeći Sintezni primjeri služe kao ilustracija postupaka razdvajanja opisanih u gornjoj Shemi reakcije i ne treba ih uzeti kao ograničenje opsega zaštite ovog izuma.
SINTEZNI PRIMJER 1
Sinteza 1'-{[5-(trifluormetil)furan-2-il]metil}spiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioksol-7,3'-indol]-2'(1'H)-ona (Spoja formule (I))
[image]
U suspenziju spiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioksol-7,3'-indol]-2'(1'H)-ona (1,0 g, 3,6 mmol), kojeg se može dobiti postupcima opisanim u PCT patentnoj prijavi, objavljenoj pod br. WO 2006/110917, i cezijevog karbonata (3,52 g, 11 mmol) u acetonu (50 ml) u jednom obroku se doda 2-brommetil-5-trifluormetilfuran (1,13 g, 3,9 mmol), a reakcijsku smjesu miješa 16 sati na 55-60 °C. Nakon hlađenja na temperaturu okoliša reakcijsku smjesu se filtrira, a filtrat otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se podvrgne kromatografiji na stupcu, uz eluiranje smjesom etil-acetat/heksan (1:9-1:1), kako bi se dobilo 1'-{[5-(trifluormetil)furan-2-il]metil}spiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioksol-7,3'-indol]-2'(1'H)-on, tj. spoj formule (I), (1,17 g, 76%) u obliku bijele krutine.
Talište: 139-141 °C.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,32-6,97 (m, 5H), 6,72 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,90-5,88 (m, 2H), 5,05, 4,86 (ABq, JAB = 16,1 Hz, 2H), 4,91 (d, J = 9,0 Hz; 1H), 4,66 (d, J = 9,0 Hz, 1H).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 176,9, 155,7, 153,5, 148,8, 142,2, 141,9, 140,8, 140,2, 139,7, 139,1, 132,1, 129,2, 124,7, 124,1, 123,7, 121,1, 120,1, 117,6, 114,5, 114,4, 110,3, 109,7, 103,0, 101,9, 93,8, 80,0, 57,8, 36,9.
MS (ES+) m/z 430,2 [M + 1], 452,2 [M + 23].
Izračunato za C22H14F3NO5: C, 61,54%; H, 3,29%; N, 3,26%.
Opaženo: C, 61,51 %; H, 3,29%; N, 3,26%.
SINTEZNI PRIMJER 2
Razdvajanje spoja formule (I) kiralnim HPLC-om
Spoj formule (I) razdvaja se na (S)-enantiomer prema ovom izumu i odgovarajući (R)-enantiomer by kiralni HPLC u sljedećim uvjetima:
[image]
Under gore iznijetim uvjetima kiralnog HPLC-a (R)-enantiomer spoja formule (I), tj. (R)-1'-{[5-(trifluormetil)furan-2-il]metil}spiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioksol-7,3'-indol]-2'(1'H)-on, se izdvaja kao prva frakcija, u obliku bijele krutine.
ee (enantiomer u suvišku) > 99% (analitički OJ-RH, 55% acetonitrila u vodi).
Talište: 103-105 °C.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,32-6,99 (m, 5H), 6,71 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 5,89 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 5,13, 5,02 (ABq, JAB = 16,4 Hz, 2H), 4,82, 4,72 (ABq, JAB = 9,4 Hz, 2H).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 177,2, 155,9, 152,0, 149,0, 142,4, 142,0, 141,3, 132,0, 129,1, 123,9, 120,6, 119,2, 117,0, 112,6, 109,3, 108,9, 103,0, 101,6, 93,5, 80,3, 58,2, 36,9.
MS (ES+) m/z 430,2 [M + 1].
[α]D –17,46° (c 0,99, DMSO).
(S)-Enantiomer spoja formule (I), tj. (S)-1'-{[5-(trifluormetil)furan-2-il]metil}spiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioksol-7,3'-indol]-2'(1'H)-on se izdvaja kao druga frakcija, u obliku bijele krutine.
ee > 99% (analitički OJ-RH, 55% acetonitrila u vodi).
Talište: 100-102 °C.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,32-6,99 (m, 5H), 6,71 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 5,89 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 5,12, 5,02 (ABq, JAB = 16,4 Hz, 2H), 4,82, 4,72 (ABq, JAB = 9,4 Hz, 2H).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 177,2, 155,9, 152,0, 149,0, 142,4, 142,0, 141,3, 132,0, 129,1, 123,9, 120,6, 119,2, 117,0, 112,6, 109,3, 108,9, 103,0, 101,6, 93,5, 80,3, 58,2, 36,9.
MS (ES+) m/z 430,2 [M + 1].
[α]D +14,04° (c 0,99, DMSO).
SINTEZNI PRIMJER 3
Razdvajanje spoja formule (I) SMB kromatografijom
Spoj formule (I) razdvaja se na (S)-enantiomer prema ovom izumu i odgovarajući (R)-enantiomer SMB kromatografijom u sljedećim uvjetima:
[image]
Ulaznu otopinu (25 g spoja formule (I) u 1,0 l pokretne faze (25:75:0,1 (vol./vol./vol.) smjesa acetonitril/metanol/trifluoroctena kiselina)) injicira se kontinuirano u SMB sustav (Novasep Licosep Lab Unit), opremljen s osam istovjetnih stupaca, u konfiguraciji 2-2-2-2, koji sadrže 110 g (po stupcu, 9,6 cm, 4,8 cm I.D.) ChiralPAK-AD kao stacionarnu fazu. Enantiomer koji se eluira kao prvi ((R)-enantiomer spoja formule (I)) nalazi se u struji rafinata, a enantiomer koji se eluira kao drugi ((S)-enantiomer spoja formule (I)) nalazi se u struji ekstrakta. Karakteristični podaci za (S)-enantiomer i (R)-enantiomer, dobivene SMB razdvajanjem, istovjetni su onima dobivenim gore, uz pomoć kiralnog HPLC-a.
Spoj formule (I) razdvaja se na svoje enantiomerne komponente preparativnim LCMS samopročišćavajućim sustavom Waters. Enantiomer koji se eluira kao prvi s kiralnog stupca se bromira (na mjestu koje je vrlo udaljeno od stereogenog centra) kako bi se dobilo odgovarajući 5'-bromirani derivat, kojeg se zatim kristalizira kako bi se dobilo monokristal, pogodan za rendgensku kristalografiju. Dobivena je kristalna struktura ovog bromiranog derivata enantiomera koji se eluira kao prvi, te je nađeno da mu je apsolutna konfiguracija ista kao za (R)-enantiomer prema ovom izumu. Prema tome, enantiomer koji se eluira kao drugi s kiralnog stupca je (S)-enantiomer prema ovom izumu. Uz to, materijal dobiven iz struje ekstrakta kod SMB razdvajanja je imao specifično optičko zakretanje istog predznaka (pozitivan, tj. desnokretan), kao kod materijala dobivenog kore navedenim LC razdvajanjem.
BIOLOŠKA ISPITIVANJA
U struci su poznate različite tehnike ispitivanja aktivnosti spojeva prema ovom izumu ili određivanja njihove topivosti u poznatim farmaceutski prihvatljivim pomoćnim tvarima. Kako bi se ovaj izum, opisan u ovoj specifikaciji, moglo potpunije razumjeti, iznijeta su sljedeća biološka ispitivanja. Treba imati na umu da su ti primjeri tek ilustracija i ne treba ih uzimati kao ograničenje ovog izum ni na koji način.
BIOLOŠKI PRIMJER 1
Ispitivanje ulaska gvanidina u stanicu (ispitivanje in vitro)
Ovaj primjer opisuje ispitivanje in vitro, u cilju ispitivanja i profiliranja ispitivanih sredstava protiv ljudskih ili štakorskih naponskih natrijskih kanala, koje stabilno eksprimiraju stanice, bilo endogeno ili heterologno eksprimiranog podrijetla. Ovo ispitivanje također je korisno za određivanje IC50 za spoj koji modulira (po mogućnosti blokira) naponske natrijske kanale. Ovo ispitivanje temelji se na ispitivanju ulaska gvanidina u stanicu, opisanom u N.L. Reddy i sur.: J. Med. Chem., 41(17):3298-302 (1998).
Ispitivanje ulaska gvanidina u stanicu je ispitivanje protoka pomoću radioaktivnog biljega, upotrijebljeno za određivanje aktivnosti protoka iona kod naponskih natrijskih kanala u visoko produktivnom formatu baziranom na mikroploči. U ovom ispitivanju upotrebljava se 14C-gvanidin-hidroklorid, u kombinaciji s različitim poznatim modulatorima naponskih natrijskih kanala koji daju trajan ulazak u stanicu, kako bi se ispitalo potentnost ispitivanih sredstava. Potentnost je određena izračunavanjem IC50. Selektivnost je određena uspoređivanjem potentnosti spoja u odnosu na naponski natrijski kanal od interesa s njegovom potentnošću protiv drugih naponskih natrijskih kanala (što se također naziva "profiliranje selektivnosti").
Svako od ispitivanih sredstava ispitano je na stanicama koje eksprimiraju naponske natrijske kanale od interesa. Naponski natrijski kanali okaracterizirani su kao osjetljivi ili neosjetljivi na TTX. Ovo svojstvo je korisno kod procjenjivanja aktivnosti naponskog natrijskog kanala od interesa kada je u miješanoj populaciji s drugim naponskim natrijskim kanalima. Sljedeća Tablica 1 daje sažeti prikaz staničnih linija pogodnih pod pretraživanja aktivnosti određenog naponskog natrijskog kanala u prisutnosti ili odsutnosti TTX.
TABLICA 1
[image]
Može se upotrijebiti i imortalizirane stanične linije koje heterologno eksprimiraju naponske natrijske kanale. Kloniranje, stabilno transficiranje i propagiranje takvih staničnih linija je poznato stručnjacima (vidjeti, primjerice, N. Klugbauer i sur.: EMBO J., 14(6):1084-90 (1995); i C. Lossin i sur.: Neuron, 34, str. 877-884 (2002)).
Stanice koje eksprimiraju naponski natrijski kanal od interesa uzgajane su prema uputama dobavljača ili, u slučaju rekombinantne stanice u selektivnim medijima za rast, poput G418 (Gibco/lnvitrogen). Te stanice odvojene su od posuda za kulturu otopinom enzima (1×) tripsin/EDTA (Gibco/lnvitrogen), te analizirane na gustoću i vijabilnost pomoću hemocitometra (Neubauer). Odvojene stanice su isprane, te resuspendirane u svojim medijima za kulturu, te nasađene na poli-d-lizinom obložene Scintiplates (scintiploče) (Perkin Elmer) (približno 100.000 stanica po jažici), te inkubirane 20-24 sata na 37 °C/5% CO2. Nakon pomnog ispiranja s HEPES-om puferiranom fiziološkom otopinom s malo natrija (LNHBSS) (150 mM kolin-klorida, 20 nM HEPES (Sigma), 1 mM kalcijevog klorida, 5 mM kalijevog klorida, 1 mM magnezijevog klorida, 10 mM glukoze) ispitivana sredstva su razrijeđena LNHBSS-om, te dodana u svaku jažicu u željenoj koncentraciji. (Može se upotrijebiti različite koncentracije ispitivanog sredstva). Smjesa za aktiviranje i radioaktivno obilježavanje sadrži alkaloid, poput veratridina ili akonitina (Sigma), ili piretroid, poput deltametrina, otrov škorpiona Leiurus quinquestriatus hebraeus (Sigma) i 14C-gvanidin-hidroklorid (ARC) kako bi se izmjerilo protok kroz naponske natrijske kanale.
Nakon dodavanja stanicama ispitivanog sredstva i smjese za aktiviranje i radioaktivno obilježavanje, poli-d-lizinom obložene Scintiplates su inkubirane na temperaturi okoliša. Nakon inkubacije, poli-d-lizinom obložene Scintplates su pomno isprane LNHBSS-om, uz dodatak gvanidina (Sigma). Poli-d-lizinom obložene Scintiplates su osušene, te stavljene u brojač Wallac MicroBeta TriLux (Perkin-Elmer Life Sciences). Sposobnost ispitivanog sredstva da blokira aktivnost naponskog natrijskog kanala određena je uspoređivanjem količine 14C-gvanidina prisutnog u stanicama koje eksprimiraju različite naponske natrijske kanale. Na temelju tih podataka, kod određivanja je li ispitivano sredstvo selektivno za određeni naponski natrijski kanal mogu se upotrijebiti različiti postupci izračunavanja, kao što je iznijeto drugdje u ovoj specifikaciji.
Vrijednost IC50 za ispitivano sredstvo za specifični naponski natrijski kanal može se odrediti gore iznijetim općim postupkom. IC50 može se odrediti pomoću krivulje u 3, 8, 10,12 ili 16 točaka u duplikatu ili triplikatu, gdje se početnu koncentraciju od 1, 5 ili 10 µM serijski razrjeđuje konačnom koncentracijom, okja doseže subnanomolarne, nanomolarne i nisko mikromolarne raspone. U pravilu se srednju koncentraciju ispitivanog sredstva podešava na 1 µM, te se dodaje veće ili manje daljnje koncentracije polurazrjeđenja (primjerice 0,5 µM; 5 µM i 0,25 µM; 10 µM i 0,125 µM; 20 µM itd.). IC50 krivulja izračunata je u 4-parametarskom logističkom modelu ili formulom za sigmoidni model doza-odgovor (uvrštavanje = (A + ((B – A)/(1 + ((C/x)D)))).
Kratnost selektivnosti, faktor selektivnosti ili višekratnik selektivnosti, izračunati su dijeljenjem vrijednost IC50 za ispitivani naponski natrijski kanal u odnosu na referentni naponski natrijski kanal, primjerice, Nav1.5.
Prema tome, spoj formule (I), (S)-enantiomer spoja formule (I), tj. (S)-enantiomer prema ovom izumu, i (R)-enantiomer spoja formule (I), kada su ispitivani u ovom ispitivanju, pokazali su blokiranje aktivnosti naponski natrijskih kanala protiv hNav1.7, kao što je iznijeto, niže u Tablici 2:
TABLICA 2
[image]
Odnos koncentracija-odgovor za (S)-enantiomer prema ovom izumu i (R)-enantiomer prikazan je na Slici 1. The pune krivulje prikazuju najbolje slaganje najmanjih kvadrata s izotermom 1:1 vezanja; IC50 koje opisuju te krivulje dani su u Tablici 2. (S)-Enantiomer prema ovom izumu pokazao je značajno veću (tj. >1000-struku) potentnost inhibiranja protiv hNav1.7 u ovom modelu u usporedbi s potentnošću inhibiranja odgovarajućeg (R)-enantiomera.
Ti rezultati favoriziraju upotrebu (S)-enantiomera prema ovom izumu u odnosu na (R)-enantiomer ili spoj formule (I) (racemat) kod upotreba opisanih u ovoj specifikaciji, jer se može postići veću farmakološku aktivnost kod nižih razina doze, uz manju mogućnost nuspojava. Osim toga, (R)-enantiomer je vrlo važno oruđe kod ispitivanja sigurnosti, jer omogućuje razlikovanje između učinaka na bazi mehanizma (oni koje se postiže blokiranjem natrijskih kanala) i pobočnih aktivnosti, koje se može ukloniti kod analoga, a da to ne bude na račun djelotvornosti. Ako je štetan učinak baziran na mehanizmu, (S)-enantiomer će biti mnogo potentniji od (R)-enantiomera, jer nije vjerojatno da sekundarna mjesta djelovanja imaju istu stereoselektivnost, te će dva enantiomera vjerojatno imati slične učinke, uključujući potentnost, na sekundarna mjesta djelovanja.
BIOLOŠKI PRIMJER 2
Elektrofiziološko ispitivanje (ispitivanje in vitro)
Stanice HEK293 koje eksprimiraju hNav1.7 uzgajane su u DMEM medijima za rast (Gibco) uz 0,5 mg/ml G418, +/– 1% PSG, i 10% toplinom inaktiviranog fetalnog goveđeg seruma na 37 °C i 5% CO2. Za elektrofiziološka bilježenja stanice su nasađene na posude promjera 10 mm.
Cjelostanična bilježenja potencijala proučena su etabiliranim postupcima fiksacije potencijala (naponskih kliješta) na cijelim stanicama (Bean i sur.: op. cit.) uz pomoć pojačala Axopatch 200B i softvera Clampex (Axon Instruments, Union City, CA). Svi eksperimenti su provedeni na temperaturi okoliša. Elektrode su vatrom podešene na otpore od 2-4 MΩ. Naponske pogreške i kapaciretni artfakti minimalizirani su kompenziranjem serijskog otpora odnosno kompenzacijom kapaciteta. Podaci su dobiveni na 40 kHz i filtrirani na 5 kHz. Vanjska otopina (kupelj) sadržavala je: NaCl (140 mM), KCl (5 mM), CaCl2 (2 mM), MgCl2 (1 mM), HEPES (10 mM) na pH 7,4. Unutarnja otopina (u pipeti) sadržavala je (u mM): NaCl (5), CaCl2 (0,1), MgCl2 (2), CsCl (10), CsF (120), HEPES (10), EGTA (10), na pH 7,2.
Kako bi se procijenilo ravnotežni afinitet spojeva za stanje mirovanja i inaktivirano stanje kanala (Kr odnosno Ki), 12,5 ms ispitni pulsevi do depolarizacijskih napona od –60 do +90 mV od potencijala držanja od –120 mV upotrijebljeni su za dobivanje odnosa između struje i napona (IV krivulje). Napon u blizini pika IV-krivulje (–30 do 0 mV) upotrijebljen je kao ispitni puls tijekom ostatka eksperimenta. Zatim su dobivene krivulje ravnotežne inaktivacije (dostupnosti), mjerenjem struje aktivirane za vrijeme 8,75 ms ispitnog pulsa nakon 1 s kondicionirajućih pulseva do potencijala u rasponu od –120 do –10 mV.
Ovisnost vezanja spoja na naponski natrijski kanal o ravnotežnom naponu određena je mjerenjem blokiranja ionske struje na dva potencijala držanja. Vezanje na kanale u stanju mirovanja određeno je uz pomoć holding potencijala od –120 mV, tako da je postignuta maksimalna dostupnost. Vezanje na kanale u inaktiviranom stanju procijenjeno je na takvom potencijalu držanja da je samo otprilike 10% kanala dostupno za otvaranje. Membranski potencijal držan je na ovom naponu najmanje 10 s, tako da se vezanje lijek moglo uravnotežiti.
Prividna konstanta disocijacije za svaki napon izračunata je jednodžbom:
[image]
gdje je Kd konstanta disocijacije (bilo Kr ili Ki), a [Lijek] je koncentracija ispitivanog spoja.
Prema tome, spoj formule (I), (S)-enantiomer spoja formule (I), tj. (S)-enantiomer prema ovom izumu, i (R)-enantiomer spoja formule (I), kada su ispitivani u ovom modelu, pokazali su afinitete za stanje mirovanja odnosno zatvoreno stanje i inaktivirano stanje hNav1.7, kao što je iznijeto niže, u Tablici 3:
TABLICA 3
[image]
Kao što pokazuju ti rezultati, (S)-enantiomer prema ovom izumu je o stanju i naponu ovisan modifkator hNav1.7, s niskim afinitetom za stanje miraovanja odnosno zatvoreno stanje i visokim afinitetom za inaktivirano stanje. Rezultati su pokazali da se (S)-enantiomer otprilike 5 puta potentnije veže na inaktivatirano stanje hNav1.7 nego (R)-enantiomer. Nadalje, rezultati su pokazali da je uglavnom (S)-enantiomer odgovoran za potentnost racemata, tj. spoja formule (I).
BIOLOŠKI PRIMJER 3
Ispitivanja in vivo
Akutna bol (formalinski test)
Formalinski test upotrebljava se kao životinjski model akutne boli. U formalinskom testu životinje su kratko vrijeme privikavane na komoru za ispitivanje od pleksiglasa jedan dan prije dana eksperimenta, u trajanju od 20 minuta. Na dan ispitivanja životinjema su nasumično injicirane ispitivane tvari. 30 minuta nakon primjene lijeka supkutano je injicirano 50 µl 10%-tnog formalina u taban lijeve stražnje šape kod štakora. Prijem video podataka započet je odmah nakon primjene formalina, u trajanju od 90 minuta.
Slike su hvatanec softverom Actimetrix Limelight, koji sprema dokumente s ekstenzijom *.llii, te prebacuje u MPEG-4. Video dokumenti su zatim analizirani softverom za analizu ponašanja "The Observer 5.1" (verzija 5.0, Notdus Information Technology, Wageningen, The Netherlands). Analiza video dokumenata provedena je promatranjem ponašanja životinja i bodovanjem svakog prema tipu, te definiranjem trajanja ponašanja (Dubuisson i Dennis, 1977). Bodovano ponašanje uključuje: (1) normalno ponašanje, (2) neopterećivanje šape, (3) podizanje šape, (4) lizanje odnosno grizenje ili češanje šape. Podizanje, pošteđivanje ili prekomjerno lizanje, grizenje i češanje injicirane šape dokaz je bolnog odgovora. Analgetski odgovor ili zaštitno djelovanje spojeva je indicirano je ako obje šape miruju na podlozi, bez očiglednog pošteđivanja, prekomjernog lizanja, grizenja ili češanja injicirane šape.
Analiza podataka iz formalinskog testa provedena je na temelju dva čimbenika: (1) postotnog maksimalno mogućeg inhibicijskog učinka (%MPIE) i (2) bodovanja boli. %MPIE su izračunati u nizu koraka, od kojih je prvi zbrajanje trajanja abnormalnog ponašanja (ponašanje 1, 2, 3) za svaku životinju. Zajednička vrijednost za vehikulumsku skupinu dobivena je izračunavanjem prosječne vrijednosti svih bodova u skupini tretiranoj vehikulumom. Sljedeća jednadžba daje vrijednost MPIE za svaku životinju:
MPIE (%) = 100 – [(zbroj tretmana/prosječna vrijednost za vehikulum) × 100%]
Bodovi boli izračunati su iz skale težina, kao što je opisano gore. Trajenje ponašanja pomnoženo je s težinom (ocjenjivanje težine odgovora), te podijeljeno s ukupnim trajanjem opažanja kako bi se odredilo ocjenu boli za svaku životinju. Izračunavanje je provedeno po sljedećoj formuli:
Ocjena boli = [0(T0) + 1(T1) + 2(T2) + 3(T3)]/(T0 + T1 + T2 + T3)
Kronična upalna bol izazvana CFA-om
U ovom ispitivanju procijenjena je taktilna, uz pomoć kalibriranih von Freyevih filamenata. Nakon cijelog tjedna privikavanja na prostoriju s vivarijem, 150 µl emulzije "potpunog Freundog adjuvansa" (CFA) (CFA suspendiran u emulziji ulje/fiziološka otopina (1:1) u koncentraciji od 0,5 mg/ml) injicirano je supkutano taban lijeve stražnje šape štakora pod blagom izofluranskom anestezijom. Životinje su ostavljene da se oporave od anestezije, a osnovne vrijednosti pragova za termičku i mehaničku nocicepciju kod svih životinja procijenjene su su tjedan dana nakon primjene CFA. Sve životinje privikavane su 20 minuta na eksperimentalnu opremu day prije početka eksperimenta. Ispitivane i kontrolne tvari primijenjene su na životinjama, te su izmjereni pragovi nocicepcije u definiranim vremenskim točkama nakon primjene lijeka, kako bi se odredilo analgetske odgovore na svaki od šest dostupnih tretmana. Upotrijebljene vremenske točke određene su ranije kako bi se prikazalo najveći analgetski učinak za svaki ispitivani spoj.
(S)-Enantiomer prema ovom izumu i odgovarajući (R)-enantiomer uspoređivani su upotrebom i oralnih i topikalnih doza. Slika 2 prikazuje usporedbu djelotvornosti (S)-enantiomera prema ovom izumu s (R)-enantiomeru u oralnim dozama. Doze svakog enantiomera bile su 10, 30, 100 ili 200 mg/kg. Određivana je i koncentracija u plazmi postignuta za svaku dozu, a odgovor poništavanja boli (kao % porasta u odbnosu na osnovni prag) je dan grafički kao funkcija koncentracije u plazmi.
(S)-Enantiomer je imao veći maksimalni učinak u dozi od 200 mg/kg. (R)-Enantiomer je dao mnogo veću koncentraciju u plazmi uz ekvivalentnu razinu doze. To je neočekivano i neobično opažanje. Zbog toga, upotreba racemata, tj. spoja formule (I), bi rezultirala otprilike 10-strukim suviškom neaktivnog enantiomera, tj. (R)-enantiomera. Prema tome, upotreba (S)-enantiomera prema ovom izumu znatno bi poboljšala vjerojatnost postizanja djelotvornosti, uz minimalnu šansu od stereoneslektivnih nuspojava.
(S)-Enantiomer prema ovom izumu također je primijenjen topikalno na životinjama u različitim dozama (1%, 2%, 4% i 8% (tež./vol.)), te su izmjereni pragovi nocicepcije u definiranim vremenskim točkama nakon primjene lijka kako bi se odredilo analgetske odgovore na svaki od dostupnih tretmana. Upotrijebljene vremenske točke određene su ranije kako bi se prikazalo najveći analgetski učinak za svaki ispitivani spoj.
Pragovi za odgovor kod životinja na taktilne stimuluse izmjereni su using anesteziometrom Elektrovonfrey Model 2290 (IITC Life Science, Woodland Hills, CA) prema Hargreavesovom testu. Životinje su stavljene u povišeni prostor od pleksiglasa postavljen na površinu od žičane mreže. Nakon 15 minuta privikavanja predkalibrirano von Freyevo vlakno primijenjeno je okomito na taban ipsilateralnih stražnjih šapa životinja, dovoljnom silom, izmjerenom u gramima, da se postigne jasan odgovor šape. Odgovor ukazuje na povlačenje od bolnog stimulusa i predtstavlja krajnji cilj djelotvornost. Ispitivanje traje do određivanja vlakna s najmanjom silom koja uzrokuje brzo trzanje šape ili kada je dosegnuta granična sila od približno 20 g. Ova granična sila upotrijebljena je jer predstavlja približno 10% tjelesne težine životinja i određena je da se spriječi podizanje cijelog uda zbog upotrebe čvršćih vlakana, što bi promijenilo prirodu stimulusa. Podaci su izraženi kao postotak porasta u odnosu na osnovni prag izmjeren u gramima.
(S)-Enantiomer prema ovom izumu, kada je ispitivan u ovom modelu, pokazuje analgetski učinak kakav je iznijeto niže, u Tablici 4.
TABLICA 4
[image]
(S)-Enantiomer prema ovom izumu u koncentraciji od 2%, 4% i 8% (tež./vol.) pokazao je povećanje u von Freyevim mehaničkim pragovima za povlačenje šape, što je izraženo kao postotni porast u odnosu na osnovne vrijednosti (IFB) kako bi se prikazalo analgetski učinak. Analgetski učinak za (S)-enantiomer raste s povećanjem doza do najveće ispidane doze od 8% (tež./vol.), uz najveći postotak IFB na +45,1%. Dozna skupina od 1% (tež./tež.), međutim, nije pokazala opazivo povećanje za von Freyev mehanički prag za povlačenje šape. Rezultati prikazuju da (S)-enantiomer ima analgetske učinke u modelu upalne boli izazvane CFA-om, u rasponu od 2% do 8% (tež./vol.).
Postoperativni modeli nocicepcije
U ovom modelu hipealgezija uzrokovana intraplantarnim urezom u šapu izmjerena je povećavanjem taktilnih stimulusa na šapi dok životinja ne povuče šapu od primijenjenog stimulusa. Dok su životinje bile pod anestezijom od 3,5%-tnog izofluorana, primijenjenog nosnim stošcem, načinjen je 1 cm dug uzdužni urez skalpelom br. 10 u taban lijeve stražnje šape kroz kožu i fasciju, počevši 0,5 cm od prednjeg ruba pete, pa do prstiju. Nakon što je načinjen urez, koža je apozicionirana pomoću dva 3-0 sterilizirana svilena kirurška konca. Ozlijeđeno mjesto pokriveno je Polysporinom i Betadinom. Životinje su vraćene u domicilni kavez kako bi se oporavile preko noći.
Pragove za povlačenje kod životinja na taktilne stimuluse i za obrađivane (ipsilateralne) i za neobrađivane (kontralateralne) šape može se izmjeriti anesteziometrom Elektrovonfrey Model 2290 (IITC Life Science, Woodland Hills, CA). Životinje su stavljene u povišeni prostor od pleksiglasa postavljen na površinu od žičane mreže. Nakon najmanje 10 minuta privikavanja predkalibrirana von Freyeva vlakna su primijenjena okomito na tabane obje šape životinja, u rastučem nizu težina, počevši od 10 g vlakna, uz dovoljnu silu da dođe do blagog svijanja vlakna o šapu. Ispitivanje traje do određivanja vlakna s najmanjom silom koja uzrokuje brzo trzanje šape ili kada je dosegnuta granična sila od približno 20 g. Ova granična sila upotrijebljena je jer predstavlja približno 10% tjelesne težine životinja i određena je da se spriječi podizanje cijelog uda zbog upotrebe čvršćih vlakana, što bi promijenilo prirodu stimulusa.
Model neuropatske boli; kronična konstrikcijska ozljeda
U ovom modelu nečinjen je urez dug približno 3 cm made u koži i fascijama na razini sredine bedra lijeve stražnje noga kod životinja pomoću skalpela br. 10. Lijevi bedreni živac izložen je tupom disekcijom kroz biceps bedra, pazeći da se minimalizira krvarenje. Četiri labave ligature vezane su duž bedrenog živca pomoću 4-0 nerazgradivih steriliziranih svilenih kirurških konaca, u razmacima od 1 do 2 mm. Napetost labavih ligatura je dovoljno velika da dovede do blage konstrikcije bedenog živca kada se promatra pod disekcijskim mikroskopom, uz povećenje od 4 ×. U lažno operiranoj životinji lijevi bedreni živac je izložen bez daljnje manipulacije. Antibakterijska mast primijenjena je izravno na ranu, a mišić je zatvoren steriliziranim koncem. Na mišić i okolno tkivo je primijenjen betadin (jodna tinktura), a koža je zatvorena kirurškim spajalicama.
Granični odgovori životinja na taktilne stimuluse izmjereni su anesteziometrom Elektrovonfrey Model 2290 (IITC Life Science, Woodland Hills, CA). Životinje su stavljene na povišeni zatvoreni prostor od pleksiglasa, postavlje na površinu od žičane mreže. Nakon 10 minuta privikavanja predkalibrirana von Freyeva vlakna su primijenjena okomito na tabane obje šape životinja, u rastućem nizu težina, od 0,1 g vlakna, uz dovoljnu silu da dođe do blagog svijanja vlakna o šapu. Ispitivanje traje do određivanja vlakna s najmanjom silom koja uzrokuje brzo trzanje šape ili kada je dosegnuta granična sila od približno 20 g. Ova granična sila upotrijebljena je jer predstavlja približno 10% tjelesne težine životinja i određena je da se spriječi podizanje cijelog uda zbog upotrebe čvršćih vlakana, što bi promijenilo prirodu stimulusa.
Pragovi za termičku nocicepciju kod životinja procijenjeni su Hargreavesovim testom. Nakon mjerenja taktilnih pragova, životinje su stavljene u zetvoreni prostor ograđen pleksiglasom postavljen na povišenu staklenu platformu s grijačima. Staklena platforma je pod kontrolom termostata, na temperaturi od približno 24 do 26 °C za sva ispitivanja. Životinje su ostavljene 10 minuta da se priviknu nakon stavljanja u zatvoreni prostor, dok posve ne prestanu istraživati prostor. Upotrijebljen je mjerač analgezije uz stimulator tabana i repa Model 226 (IITC, Woodland Hills, CA) kako bi se primijenilo snop toplinskog zračenja s donje strane staklene platforme na tabane stražnjih šapa. U svim ispitivanjima intenzitet u mirovanju i aktivni intenzitet izvora topline podešeni su na 1 odnosno 55, uz vremensko ograničenje od 20 sekundi, kako bi se spriječilo oštećivanje tkiva.
(S)-Enantiomer uspoređivan je s odgovarajućim (R)-enantiomerom i racematom (spoj formule (I)) u ovom CCI modelu topikalnom primjenom lijeka, kao što je opisano za CFA model (vidjeti Sliku 3). Svaki ispitivani spoj primijenjen je u obliku masti koja sadrži 2% (tež./vol.). U skladu s različitim aktivnostima ta dva enantiomera kao inhibitora naponskih natrijskih kanala samo (S)-enantiomer prema ovom izumu je poništio bolne odgovore, dok (R)-enantiomer nije pokazao značajan porast iznad osnovnih vrijednosti. I (S)-enantiomer i racemat pokazuju sličan postotak porasta iznad osnovnih vrijednosti, što ukazuje da je (S)-enantiomer odgovoran za analgetski učinak.
BIOLOŠKI PRIMJER 4
Ispitivanje akonitinom izazvane aritmije
Antiaritmička aktivnost spojeva prema ovom izumu dokazana je u sljedećem ispitivanju. Aritmija je izazvana intravenskom primjenom akonitina (2,0 µg/kg), otopljenog u fiziološkoj otopini. Ispitivani spojevi prema ovom izumu intravenski su primijenjeni 5 minuta nakon primjene akonitina. Procjenjivanje antiaritmičke aktivnosti provedeno je mjerenjem vremena od primjena akonitina do pojave ekstrasistole (ES) i vremena od primjene akonitina do pojave ventrikularne tahikardije (VT).
Kod štakora pod izofluranskom anestezijom (1:4 do 1:3 od 2%) provedena je traheotomija tako što je najprije načinjen urez na području vrata, izolirana je traheja, te je načinjen 2 mm dug urez kako bi se ubacilo trahealnu cijev 2 cm u traheju, tako da se otvor cijevi nalazi neposredno iznad usta. Cijev je osigurana kirurškim koncem i vezana na ventilator tijekom eksperimenta.
Zatim su načinjeni urezi (dugi 2,5 cm) na području bedra, te su pomoću tupe disekcijske sonde izolirane bedrene krvnem žile. Obje bedrene vene su kanilirane, jedna za održavanje pentobarbitonske anestezije (0,02-0,05 ml), a druga za infuziju i injekciju lijeka i vehikuluma. Bedrena arterija kanilirana je gel-kateterom transmitera za mjerenje krvnog tlaka.
Izvodi za EKG vežu se na prsni mišić na položaju Izvoda II (gore desno/iznad srca – bijeli izvod, a donji lijevi/ispod srca – crveni izvod). Izvodi su pričvršćeni kirurškim koncem.
Sva kirurška područja pokrivena su s gazom navlaženom 0,9%-tnom fiziološkom otopinom. Fiziološku otopinu (1-1,5 ml 0,9%-te otopine) daje se radi vlaženja područja nakon kirurškog zahvata. Ostavljeno je da EKG i ventilacija kod životinja uravnoteže kroz najmanje 30 minuta.
Aritmija je izazvana infuzijom 2 µg/kg/min akonitina u trajanju od 5 minuta. Za to vrijeme stalno je bilježen i praćen EKG.
BIOLOŠKI PRIMJER 5
Ispitivanje ishemijom izazvane aritmije
Glodavački modeli ventrikularne aritmije, i kod upotrebe akutne kardioverzije i kod uportebe paradigmi sprječavanja kod ispitivanja potencijalnih terapijskih sredstava i za atrijske i za ventrikularne aritmije kod ljudi. Ishemija srca koja uzrokuje infarkt miokarda je čest uzrok pobola i smrtnosti. Sposobnost spoja da spriječi ishemijom izazvanu ventrikularnu tahikardiju i fibrilaciju je prihvaćeni model određivanja djelotvornosti spoja u kliničkim uvjetima i kod atrijske i kod ventrikularne tahikardije i fibrilacije.
Uvođenje u anesteziju provedeno je izazvana pentobarbitonom (i.p.), a održavana je i.v. bolus infuzijom. Muški SD štakori imaju kanilu u traheji radi umjetnog disanja okolnim zrakom, uz radni volumen od 10 ml/kg i 60 udisaja u minuti. Desna bedrena arterija i vena kanilirane su s PE50 cijevi za praćenje srednjeg arterijskog krvnog tlaka (MAP) odnosno intravensku primjenu spojeva.
Prsište je otvoreno između 4. i 5. rebra kako bi se načinilo otvor dug 1,5 cm, tako da se vidi srce. Svaki štakor stavljen je na platformu s usjecima, a na prsni koš su nakačeni metalni retraktori kako bi se otvorilo prsnu šupljinu. Klijetka je probijena kirurškom iglom odmah ispod odignute pretklijetke, te je igla izvučena iz klijetke na koso prema dolje, tako da se dobije okluzijska zona od >30% do <50% (OZ). Izlazni položaj je ~0,5 cm ispod spoja aorte s lijevom klijetkom. Kirurški konac je toliko zategnut da se načini labava omča (okluzor) oko ogranka arterije. Prsište se zatim zatvori krajem okluzora koji je izvan prsišta.
Elektrode su stavljene položaj Izvoda II (desna pretklijetka do vrha srca) radi mjerenja EKG na sljedeći način: jedna elektroda ubačena je u desnu prednju šapu, a druga elektroda je ubačena u lijevu stražnju šapu.
Tjelesna temperatura, srednji arterijski tlak (MAP), EKG i puls stalno su praćeni tijekom eksperimenta. Kada su se kritični parametri stabilizirali, poduzeto je snimanje u trajanju od 1-2 minute kako bi se ustanovilo osnovne vrijednosti. Infuzija spoja prema ovom izumu ili kontrolne tvari započeta je čim su ustanovljene osnovne vrijednosti. Nakon 5 minuta infuzije spoja ili kontrole, zategnut je kirurški konac kako bi se podvezalo LCA i dovrelo do ishemije u lijevoj klijetki. Kritični parametri praćeni su kontinuirano u trajanju od 20 minuta nakon podvezivanja, ukoliko MAP ne dosegne kritičnu razinu od 20-30 mm Hg kroz najmanje 3 minute, u kom slučaju se praćenje prekida, jer se proglašava smrt životinje, koju se zatim žrtvuje. Bodovana je sposobnost spojeva prema ovom izumu da spriječe aritmije i održavaju gotovo normalni MAP i HR u odnosu na kontrolu.
BIOLOŠKI PRIMJER 6
U usporedbi s racematom, tj. spojem formule (I), (S)-enantiomer, uglavnom čist od (R)-enantiomera, ima bolji profil topivosti u različitim farmaceutski prihvatljivum pomoćnim tvarima. Prema tome, (S)-enantiomer se može formulirati u manji broj jedinica doziranja nego racemat. Ovo svojstvo olakšava davanje viših razina doza pacijentima, ako je to potrebno, kako bi se postiglo djelotvornost. Primjeri razlike u topivosti prikazani su u Tablici 5, niže:
TABLICA 5
[image]
BIOLOŠKI PRIMJER 7
Ispitivanje in vivo u cilju liječenja pruritisa
Histamin inducira pruritis (svrbež) kod ljudi. Prema tome, u ovom ispitivanje se procjenjuje djelotvornost topikalno i oralno primijenjenog (S)-enantiomera prema ovom izumu na histaminski pruritis kod muških ICR miševa.
Životinje su nasumično podijeljene u ispitivane skupine, uključujući netretiranu skupinu, skupinu tretiranu topikalnim farmaceutskim pripravkom s 8% (tež./vol.) (S)-enantiomera, te skupinu tretiranu oralnim farmaceutskim pripravkom s 50 mg/kg (S)-enantiomera. Jedan dan prije ispitivanja životinjama je škarama za šišanje obrijano područje oko lopatice. Na dan ispitivanja životinje su 60 minuta ostavljene da se priviknu na komoru za ispitivanje, koja se sastojala od prozirne plastične cijevi, postavljene okomito na ravnu površinu. Nakon perioda privikavanja životinje su izvađene iz plastične cijevi, stavljene u imobilizator, te im je injeciran histamin u obrijano područje oko lopatice. Injekcije su dane intradermalno u kožu, u malim volumenima (10 µl), pomoću šprice Hamilton. Injekcijske otopine sastojale su se od histamina otopljenog u fiziološkoj otopini, u koncentraciji od 100 µg/10 µl (ili 10 mg/ml). 10 µg otopine injicirano je u svakog miša. Odmah nakon injekcije životinje su vraćene u komore za ispitivanje, te praćene kamerama smještenim iznad komora za ispitivanje, u trajanju od ukupno 50 minuta. Kamere su spojene na računalo, gdje su načinjeni digitalni video zapisi, koji su spremljeni, te analizirani.
Broj napadaja svrbeža bilježen je u trajanju od 40 minuta. "Napadaj svrbeža" definiran je kao podizanje stražnje noge, češanje njome područja oko lopatice, te njeno vraćanje na podlogu. Alternativno, ako je opaženo da miš umjesto da vrati stražnju nogu na podlogu liže šapu i to je brojano kao napadaj svrbeža.
U netretiranoj skupini životinje (n = 7) su ostavljene 60 minuta da se priviknu na komoru za ispitivanje prije injiciranja histamina. Kako bi se procijenilo topikalni (S)-enantiomer kod histaminskog pruritisa, životinje (n = 16 po skupini) su ostavljene 30 minuta da se priviknu na komoru za ispitivanje, te je topikalno primijenjeno 50 mg 8% (tež./vol.) (S)-enantiomera ili vehikulum na izbrijani dio leđa. Životinje su vraćene u komoru za ispitivanje na još 30 minuta privikavanja prije injekcije histamina. Kako bi se procijenilo oralni (S)-enantiomer, životinjama (n = 8 po skupini) je oralno dana doza s 50 mg/kg (S)-enantiomera ili vehikulum, te su ostavljeni 60 minuta radi privikavanja na komoru za ispitivanje prije na injekcija histamina.
Podaci su analizirani softverom GraphPad Prism 5 za statističku analizu, a nespareni t-test upotrijebljen je za jednovarijntnu analizu. Rezultati su izraženi kao srednja vrijednost ± SEM. Vrijednosti koje su dosegle p < 0,05 razinu značaja smatra se za statistički značajne.
Rezultati
Injekcija histamina u kožu uzrokuje povremene napade češanje kod životinja, koji traju 1-2 sekunde. U netretiranoj skupini napadaji svrbeža počinju odmah nakon injekcije i traju grubo 40 minuta (vidjeti Sliku 4). Skupina topikalno tretirana s 8% (tež./vol.) (S)-enantiomere pokazala je značajno smanjeni pruritis (vidjeti Sliku 5). Životinje tretirane samo vehikulumom imale su ukupno 134,3 ± 13,31 (n = 16) napadaja svrbeža, dok su miševi tretirani topikalnim (S)-enantiomerom imali 89,00 ± 10,51 (n = 16) napadaja svrbeža. Razlika između tih skupina je statistički značajna, uz p vrijednost od 0,0122. Skupina oralno tretirana s 50 mg/kg (S)-enantiomera slično je pokazala značajno smanjeni pruritis (vidjeti Sliku 6). Životinje tretirane s samo vehikulumom imale su ukupno 42,88 ± 6,667 (n = 8) napadaja svrbeža, dok su miševi tretirani (S)-enantiomerom imali 17,25 ± 6,310 (n = 8) napadaja svrbeža. Razlika između oralno treatiranih skupina također je statistički značajna, uz p vrijednost od 0,0144. Rezultati su pokazali da oralno i topikalno primijenjeni (S)-enantiomer smanjuje pruritis. Nadalje, očigledno je da se dva uobičajena načina unosa lijeka, oralni i topikalni, može upotrijebiti za unos (S)-enantiomera kako bi se postiglo taj terapijski učinak.
BIOLOŠKI PRIMJER 8
Kliničko ispitivanje na ljudima u clju liječenja primarne odnosno nasljedne eritromelalgije (IEM)
Primarna odnosno nasljedna eritromelalgija (IEM) je rijetko nasljedno bolno stanje. Osnovni uzrok IEM može biti jedna ili više mutacija uz pojačanje funkcije naponskog natrijskog kanala Nav1.7, za kojeg je dokazano da ga inhibira (S)-enantiomer prema ovom izumu.
Ljudski pacijenti s IEM imaju povratne epizode jake pekuće boli, povezane s crvenilom i osjećajem topline u dlanovima i stopalima, no na kraju bol postaje stalna. Bol popušta kod hlađenja, no uglavnom je otporna na farmakološku intervenciju. Međutim, postoje radovi prema kojima uz blokatore naponskih natrijskih kanala dolazi do umjerenog do izuzetnog popuštanja boli kod ovog stanja.
Kliničko ispitivanje radi određivanja djelotvornosti (S)-enantiomera prema ovom izumu kod ublažavanja ili olakšavanja IEM može se dizajnirati kao troperiodnu, dvostruko slijepu, višedoznu i ukriženu studiju kako bi se minimaliziralo stopu ispadanja sudionika, gdje se uzima u obzir da su uključeni pacijenti dostupni samo za desetodnevnu studiju. Svaki pacijent uključen u ovu studiju je sam svoja kontrola, jer dvaput dnevno ukriženo prima i placebo i 400 mg (S)-enantiomera prema ovom izumu.
BIOLOŠKI PRIMJER 9
Kliničko ispitivanje na ljudima u cilju liječenja zubobolje
Cilj ovog kliničkog ispitivanja bio je uspoređivanje sigurnosti i djelotvornosti (početak, trajanje popuštanja i ukupna djelotvornost) jedne doze od 500 mg (S)-enantiomera prema ovom izumu u odnosu na dozu placeba za popuštanje boli nakon vađenja oštećenog trećeg kutnjaka.
U studiju je uključen 61 subjekt. Prosječna dob subjekata bila je 20,4 godine, a svi subjekti su muškarci. Subjekti su većinom bili bijelci (95,1%).
Težina i popuštanje boli izmjereni su uz pomoć skale za numeričko ocjenjivanje jačine boli u 11 točaka (gradacija je od 0 = posve bez boli, do 10 = najgora moguća bol) (PINRS) i kategorijske skale popuštanja boli u 5 točaka (REL). Subjekti su ispunili PINRS nakon kirurškog zahvata, no prije primjene (S)-enantiomera prema ovom izumu. Varijable djelotvornosti izvedene su iz tezultata REL i PINRS i uključujuu ukupno popuštanje boli (TOTPAR), razliku u jačini boli (PID) i sumarnu razliku u jačina boli (SPID), te procijenjene u vremenskim točkama od 4, 6, 8, i 12 sati nakon primjene (S)-enantiomera prema ovom izumu.
Međutim, primarna i sve sekundarne krajnje točke pokazuju konzistentni analgetski trend, uz opazivu razliku između (S)-enantiomera i placeba. Ti rezultati ukazuju da (S)-enantiomer ima analgetska svojstva, no statistički značaj u odnosu na placebo nije postignut iz dva glavna razloga: (1) relativno visok stupanj odgovora na placebo i (2) spori početak djelovanja (S)-enantiomera. Upotrijebljeni dentalni model je osmišljen i najbolje odgovara za procjenjivanje lijekova s brzim početkom djelovanja, poput NSAID klase protuupalnih sredstava. Iz ove studije je očigledno da (S)-enantiomer prema ovom izumu nema takav NSAID-ima sličan brzi početak djelovanja. Međutim, popuštanje boli, do kojeg je došlo kod subjekata koji su primili (S)-enantiomer, je bilo jače u odnosu na subjekte koje su primili samo placebo, u dovoljnoj mjeri da populacija ukupne djelotvornosti pokazuje konzistentni analgetski signal za sve procijenjene krajnje točke.
BIOLOŠKI PRIMJER 10
Kliničko ispitivanje na ljudima radi sigurnosti (S)-enantiomera prema ovom izumu
Ovo kliničko ispitivanje je bila randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana studija 1. faze na zdravim subjektima, s ciljem procjenjivanja sigurnosti i farmakokinetike topikalno primijenjene masti koja sadrži (S)-enantiomer prema ovom izumu.
Mast s (S)-enantiomerom primijenjenjivana je dnevno tijekom 21 dana uzastopce koako bi se odredilo lokalnu toksičnost odnosto iritantnost (S)-enantiomera na koži. Procijenjene su i sistemna farmakokinetika i lokalne razine lijeka u koži. Procijenjeni su sistemno izlaganje (S)-enantiomeru nakon topikalne primjene i lokalna iritacija kože nakon više doza masti s (S)-enantiomerom. Svaki subjekt primio je 5 tretmana tijekom 21 dana uzastopce: (S)-enantiomer u obliku masti s 4% i 8% (tež./tež.) (1 × 100 µl; tretmani A odnosno B), placebo u obliku masti (tretman C), fiziološku otopinu (0,9%) (1 × 100 µl; negativna kontrola; tretman D), te 0,1% otopinu natrijevog lauril-sulfata (SLS) (1 × 100 µl; pozitivna kontrola; tretman E). Tretmani su primijenjeni na dva različita mjesta na gornjem dijelu leđa svakog subjekta, na zatvoreni način (pet tretmana), te na djelomično zatvoreni način (prva tri tretmana). Lokacija svakog od tretmana na svakom mjestu (tretmani A, B, C, D i E na zatvorenom mjestu i tretmani A, B i C na djelomično zatvorenom mjestu) je bila slučajna. Subjekti su bili smješteni u kliničkoj istrživačkoj ustanovi, približno 18 sati prije prvog doziranja 1. dana, do približno 8 sati nakon druge doze (2. dan). Subjekti su se vraćali svaki dan 19 dana uzastopce (3. do 21. dan) radi primanja doze i same studije.
Nisu zabilježene nikakve ozbiljne nepoželjne pojave (SAE) ni smrti. Sve nepoželjne pojave (AE) su bilo blage ili umjerene težine, gdje se većina AE odnosi na lokalne reakcije kože na kiruršku traku upotrijebljenu za pričvršćivanje okluzivnih obloga. Svi subjekti reagirali su na pozitivnu kontrolu. Pozitivna kontrola prekinuta je kod svih subjekata 4. dana nakon što su se subjekti požalili na jaku neugodu. Rezultati bodovanja rezultata iritacije kože su niski za sve primijenjene tretmane (najveći zabilježeni rezultat je 3 na skali od 0-7), što ukazuje da mast s (S)-enantiomerom se lokalno dobro podnosi. Nije opažena nikakva razlika između kumulativnih rezultata bodovanja iritacije za 4%-tni (S)-enantiomer (tež./tež.), 8%-tni (S)-enantiomer (tež./tež.), masti s placebom ni negativnu kontrolu (0,9% fiziološka otopina). Znakovi iritacije posve su nestali do 28. dana (7 dana nakon posljednje doze) za većinu subjekata.
Elektrokardiografijom se nije moglo dokazati klinički značajne promjene u brzini pulsa, tihom stanju mirovanja ni QTC intervalima kod subjekata, a nisu opažene ni klinički značajne promjene u odnosu na osnovne vrijednosti za vitalne znakove kod subjekata, fizička ispitivanja ni laboratorijsko procjenjivanje. Sistemno izlaganje (S)-enantiomeru je zanemarivo, jer su koncentracije (S)-enantiomera u plazmi ispod donje granice kvantificiranja (LLOQ) (0,1 ng/ml ili 100 pg/ml) u većini uzoraka (489 od 546 = ~90%). Najviša razina (S)-enantiomera opažena kod jednog subjekta za vrijeme davanja doze (22. dan) je bila 994 pg/ml. Na temelju minimalne lokalne iritacije i povoljnog sigurnosnog profila, uz nisko sistemno izlaganje (S)-enantiomeru, zaključeno je da se (S)-enantiomer prema ovom izumu dobro podnosi i siguran je kao topikalni analgetik.
BIOLOŠKI PRIMJER 11
Kliničko ispitivanje na ljudima u clju liječenja postherpetičke neuralgije
Postherpetička neuralgija (PHN) je etabilirani i prepoznati model proučavanja neuropatske boli. Nadalje, PHN pruža jak dokaz djelotvornosti blokatora natrijskih kanala. Sljedeća studija je randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano, two-liječenje, two-period prijelazna studija s ciljem procjenjivanja sigurnosti, podnošljivosti, preliminarne djelotvornosti i sistemnog izlaganja (S)-enantiomeru prema ovom izumu, primijenjenom topikalno na pacijentima s PHN-om. Osnovni ciljevi su (a) uspoređivanje sigurnosti i djelotvornosti masti koja sadrži (S)-enantiomer s placebom radi popuštanja boli kod pacijenata s PHN-om, i (b) procjenjivanje dosega sistemnog izlaganja (S)-enantiomeru nakon topikalne primjene (S)-enantiomera kod pacijenata s PHN-om. Liječenje će uključivati mast s 8% (tež./tež.) (S)-enantiomera i odgovarajuću mast s placebom.
Ova studija će ukljućivati sljedeća četiri perioda:
1. Početni period pretraživanja i ispiranja (do 3 tjedna);
2. Radni jednostruko slijep period s placebom (1 tjedan);
3. Prijelazni period liječenja koji se sastoji od 2 perioda liječenja, od kojih svaki traje 3 tjedna, uz pauzu od 2 tjedna ispiranja i jednostruko slijepog radnog perioda s placebom (ukupno 8 tjedana); i
4. Sigurnosni period praćenja (2 tjedna).
* * * * *
Svi US patenti, US objavljene patentne prijave, US patentne prijave, strani patenti, strane patentne prijave i nepatentne publikacije koje se navodi u ovoj specifikaciji uključen su u ovu specifikaciju kao reference u svojoj cijelosti.
Iako je gore iznijeti izum ponešto detaljno opisan kako bi se olakšalo njegovo razumijevanje, bit će jasno da izvjesne su unutar opsega zaštite pridruženih patentnih zahtjeva moguće izmjene i modifikacije. Prema tome, opisane izvedbe treba uzimati kao ilustraciju, no ne i kao ograničenje, a ovaj izum ne treba ograničavati na detalje dane u ovoj specifikaciji, već ga se može modificirati unutar opsega njegove zaštite i ekvivalenata pridruženih patentnih zahtjeva.

Claims (8)

1. (S)-Enantiomer 1'-{[5-(trifluormetil)furan-2-il]metil}spiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioksol-7,3'-indol]-2'(1'H)-ona, sljedeće formule (I-S): [image] ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat ili predlijek.
2. Farmaceutski pripravak koji sadrži farmaceutski prihvatljivu pomoćnu tvar i (S)-enantiomer u skladu s patentnim zahtjevom 1, ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat ili predlijek.
3. Postupak liječenja bolesti ili stanja kod sisavca, koje se bira iz skupine koju čine bol, depresija, kardiovaskularne bolesti, bolesti dišnog sustava, psihijatrijske bolesti, neurološke bolesti i napadaji, kao i njihove kombinacije, gdje se navedeni postupak sastoji u primjeni na sisavcu kojem je to potrebno terapijski djelotvorne količine (S)-enantiomera u skladu s patentnim zahtjevom 1, ili njegovog farmaceutski prihvatljivog solvata ili predlijeka.
4. Postupak u skladu s patentnim zahtjevom 3, gdje se navedenu bolest ili stanje bira iz skupine koju čine neuropatska bol, upalna bol, visceralna bol, bol uzrokovana rakom, zubobolja, bol uzrokovana kemoterapijom, traumatska bol, bol uzrokovana kirurškim zahvatom, porođajna bol, neurogeni mokraćni mjehur, ulcerozni kolitis, kronična bol, trajna bol, periferna bol, centralna bol, kronična glavobolja, migrena glavobolja, sinusna glavobolja, tenzijska glavobolja, bol u fantomskom udu, ozljeda perifernog živca, kao i njihove kombinacije.
5. Postupak u skladu s patentnim zahtjevom 3, gdje se navedenu bolest ili stanje bira iz skupine koju čine bol povezana s HIV-om, neuropatija uzrokovana liječenjem HIV-a, trigeminalna neuralgija, postherpetična neuralgija, eudinija, osjetljivost na toplinu, sarkoidoza, sindrom iritabilnih crijeva, Crohnova bolest, bol povezana s multiplom sklerozom, amiotrofna lateralna skleroza, srvbež, hiperkolesterolemija, dobroćudna hiperplazija prostate, dijabetična neuropatija, periferna neuropatija, artritis, reumatoidni artritis, osteoartritis, paroksizmalna distonija, miastenijski sindromi, miotonija, zloćudna hipertermija, cistična fibroza, pseudoaldosteronizam, rabdomioliza, bipolarna depresija, anksioznost, shizofrenija, bolesti povezane s toksinima za natrijske kanale, porodična eritromelalgija, primarna eritromelalgija, porodična rektalna bol, poremećaj paroksizmalne epizodne boli, rak, epilepsija, djelomični i opći tonični napadaji, sindrom nemirnih nogu, aritmije, fibromialgija, neuroprotekcija kod ishemijskih stanja uzrokovanih inzultom ili ozljedom živčanog tkiva, tahiaritmije, fibrilacija predklijetke i fibrilacija klijetke.
6. Postupak liječenja bolesti ili stanja kod sisavca inhibiranjem protoka iona kroz naponski natrijski kanal kod sisavca, gdje se navedeni postupak sastoji u primjeni na sisavcu kojem je to potrebno terapijski djelotvorne količine (S)-enantiomera u skladu s patentnim zahtjevom 1, ili njegovog farmaceutski prihvatljivog solvata ili predlijeka.
7. Postupak smanjivanja protoka iona kroz naponski natrijski kanal stanice sisavca, gdje se navedeni postupak sastoji u davanju stanici (S)-enantiomera u skladu s patentnim zahtjevom 1, ili njegovog farmaceutski prihvatljivog solvata ili predlijeka.
8. Upotreba (S)-enantiomera u skladu s patentnim zahtjevom 1 u pripravi medikamenta za liječenje bolesti ili stanja koje se ublažuje ili olakšava inhibiranjem naponskog natrijskog kanala kod sisavca.
HR20110946A 2009-06-29 2011-12-16 Enantiomeri spirooksindolskih spojeva i njihova upotreba kao terapijska sredstva HRP20110946A2 (hr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22142409P 2009-06-29 2009-06-29
PCT/US2010/040187 WO2011002708A1 (en) 2009-06-29 2010-06-28 Enantiomers of spiro-oxindole compounds and their uses as therapeutic agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20110946A2 true HRP20110946A2 (hr) 2012-01-31

Family

ID=42416878

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20110946A HRP20110946A2 (hr) 2009-06-29 2011-12-16 Enantiomeri spirooksindolskih spojeva i njihova upotreba kao terapijska sredstva
HRP20160732TT HRP20160732T1 (hr) 2009-06-29 2016-06-24 Enantiomeri spirooksindolskih spojeva i njihova upotreba kao terapijska sredstva

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HRP20160732TT HRP20160732T1 (hr) 2009-06-29 2016-06-24 Enantiomeri spirooksindolskih spojeva i njihova upotreba kao terapijska sredstva

Country Status (35)

Country Link
US (4) US8450358B2 (hr)
EP (3) EP2448943B1 (hr)
JP (3) JP2012532107A (hr)
KR (1) KR101751378B1 (hr)
CN (2) CN104650106A (hr)
AR (1) AR077252A1 (hr)
AU (1) AU2010266549B2 (hr)
BR (1) BRPI1012129A2 (hr)
CA (1) CA2764878C (hr)
CL (1) CL2011003335A1 (hr)
CO (1) CO6470866A2 (hr)
CY (1) CY1117776T1 (hr)
DK (1) DK2448943T3 (hr)
EC (1) ECSP11011512A (hr)
ES (2) ES2578779T3 (hr)
HK (2) HK1168854A1 (hr)
HR (2) HRP20110946A2 (hr)
HU (1) HUE029658T2 (hr)
IL (3) IL217285A (hr)
MA (1) MA33552B1 (hr)
MX (2) MX2012000028A (hr)
MY (1) MY159099A (hr)
NZ (1) NZ596903A (hr)
PE (2) PE20120413A1 (hr)
PH (1) PH12015502323A1 (hr)
PL (2) PL2448943T3 (hr)
PT (1) PT2448943T (hr)
RU (1) RU2535667C2 (hr)
SG (1) SG176307A1 (hr)
SI (1) SI2448943T1 (hr)
SM (1) SMT201600203B (hr)
TN (1) TN2011000664A1 (hr)
TW (1) TWI465452B (hr)
WO (1) WO2011002708A1 (hr)
ZA (1) ZA201108960B (hr)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9278088B2 (en) 2002-02-19 2016-03-08 Xenon Pharmaceuticals Inc. Methods for identifying analgesic agents
AR053710A1 (es) * 2005-04-11 2007-05-16 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos espiroheterociclicos y sus usos como agentes terapeuticos
AR056968A1 (es) 2005-04-11 2007-11-07 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos espiro-oxindol y composiciones farmacéuticas
CA2666143A1 (en) * 2006-10-12 2008-04-17 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro (furo [3, 2-c] pyridine-3-3 ' -indol) -2' (1'h)-one derivatives and related compounds for the treatment of sodium-channel mediated diseases, such as pain
TW200833695A (en) 2006-10-12 2008-08-16 Xenon Pharmaceuticals Inc Use of spiro-oxindole compounds as therapeutic agents
CA2741024A1 (en) * 2008-10-17 2010-04-22 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents
CN103664973B (zh) * 2008-10-17 2017-04-19 泽农医药公司 螺羟吲哚化合物及其作为治疗剂的用途
ES2486715T3 (es) 2009-06-29 2014-08-19 Incyte Corporation Pirimidinonas como inhibidores de PI3K
AR077252A1 (es) 2009-06-29 2011-08-10 Xenon Pharmaceuticals Inc Enantiomeros de compuestos de espirooxindol y sus usos como agentes terapeuticos
NZ712378A (en) * 2009-10-14 2017-05-26 Xenon Pharmaceuticals Inc Synthetic methods for spiro-oxindole compounds
WO2011047173A2 (en) * 2009-10-14 2011-04-21 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions for oral administration
US8759359B2 (en) 2009-12-18 2014-06-24 Incyte Corporation Substituted heteroaryl fused derivatives as PI3K inhibitors
SG183126A1 (en) * 2010-02-26 2012-09-27 Xenon Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical compositions of spiro-oxindole compound for topical administration and their use as therapeutic agents
JP5816678B2 (ja) 2010-04-14 2015-11-18 インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ＰＩ３Ｋδ阻害剤としての縮合誘導体
WO2011163195A1 (en) 2010-06-21 2011-12-29 Incyte Corporation Fused pyrrole derivatives as pi3k inhibitors
WO2012049555A1 (en) 2010-10-13 2012-04-19 Lupin Limited Spirocyclic compounds as voltage-gated sodium channel modulators
EP2655374B1 (en) 2010-12-20 2019-10-23 Incyte Holdings Corporation N-(1-(substituted-phenyl)ethyl)-9h-purin-6-amines as pi3k inhibitors
WO2012125629A1 (en) 2011-03-14 2012-09-20 Incyte Corporation Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as pi3k inhibitors
WO2012135009A1 (en) 2011-03-25 2012-10-04 Incyte Corporation Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as pi3k inhibitors
LT2751109T (lt) 2011-09-02 2017-02-27 Incyte Holdings Corporation Heterociklilaminai kaip pi3k inhibitoriai
EP2638908A1 (en) * 2012-03-16 2013-09-18 Phytotox SpA Paralytic Shellfish Poison
AR090548A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Incyte Corp Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k
CA2869547A1 (en) * 2012-04-12 2013-10-17 Xenon Pharmaceuticals Inc. Asymmetric syntheses for spiro-oxindole compounds useful as therapeutic agents
GB201209015D0 (en) * 2012-05-22 2012-07-04 Convergence Pharmaceuticals Novel compounds
AU2014216273A1 (en) * 2013-02-13 2015-07-09 Novartis Ag Topical ocular analgesic agents
AP2016009287A0 (en) 2013-12-13 2016-06-30 Vertex Pharma Prodrugs of pyridone amides useful as modulators of sodium channels
TW201540299A (zh) 2014-02-05 2015-11-01 Teva Pharmaceuticals Int Gmbh 以螺－吲哚酮化合物之局部製劑治療與關節之骨關節炎相關的疼痛之方法
WO2015151001A1 (en) 2014-03-29 2015-10-08 Lupin Limited Sulfonamide compounds as voltage gated sodium channel modulators
US10077277B2 (en) 2014-06-11 2018-09-18 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as PI3K inhibitors
WO2016109795A1 (en) 2014-12-31 2016-07-07 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated funapide and difluorofunapide
TW201636017A (zh) 2015-02-05 2016-10-16 梯瓦製藥國際有限責任公司 以螺吲哚酮化合物之局部調配物治療帶狀疱疹後遺神經痛之方法
BR122021004509B1 (pt) 2015-02-27 2023-11-07 Incyte Holdings Corporation Sais de inibidor de pi3k e processos para seu preparo
WO2016183063A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Incyte Corporation Crystalline forms of a pi3k inhibitor
WO2016183060A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Incyte Corporation Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor
US9840513B2 (en) * 2015-07-16 2017-12-12 Abbvie S.Á.R.L. Substituted tricyclics and method of use
TW201722938A (zh) 2015-09-04 2017-07-01 魯賓有限公司 作為電位閘控鈉通道調節子之磺醯胺化合物
JP6572392B2 (ja) 2015-12-18 2019-09-11 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． 電位作動型ナトリウムチャネルにおいて選択的活性を有する、ヒドロキシアルキルアミンおよびヒドロキシシクロアルキルアミンで置換されたジアミン−アリールスルホンアミド化合物
US10100060B2 (en) 2016-06-16 2018-10-16 Xenon Pharmaceuticals Inc. Asymmetric synthesis of funapide
CA3026885A1 (en) 2016-06-16 2017-12-21 Xenon Pharmaceuticals Inc. Solid state forms of spiro-oxindole compounds
WO2018163077A1 (en) 2017-03-08 2018-09-13 Lupin Limited Indanyl compounds as voltage gated sodium channel modulators
WO2018163216A1 (en) 2017-03-10 2018-09-13 Council Of Scientific & Industrial Research Spirooxindole compounds as gsk3β inhibitors and process for preparation thereof
EP3625214B1 (en) 2017-05-16 2022-07-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deuterated pyridone amides and prodrugs thereof as modulators of sodium channels
TW201920081A (zh) 2017-07-11 2019-06-01 美商維泰克斯製藥公司 作為鈉通道調節劑的羧醯胺
EP3694510A4 (en) 2017-10-10 2021-06-30 Biogen Inc. SPIRO DERIVATIVE PREPARATION PROCESS
CA3091012A1 (en) 2018-02-12 2019-08-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated A method of treating pain
AU2019302534A1 (en) 2018-07-09 2021-01-28 Lieber Institute, Inc. Pyridazine compounds for inhibiting NaV1.8
SG11202101632XA (en) 2018-09-10 2021-03-30 Kaken Pharmaceutical Co Ltd Novel heteroaromatic amide derivative and medicine containing same
US20220110923A1 (en) 2019-01-10 2022-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Esters and carbamates as modulators of sodium channels
US20230062053A1 (en) 2019-01-10 2023-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Carboxamides as modulators of sodium channels
CA3121861A1 (en) 2019-02-05 2020-08-13 Motive Drilling Technologies, Inc. Downhole display
WO2020176763A1 (en) 2019-02-27 2020-09-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dosage form comprising prodrug of na 1.8 sodium channel inhibitor
WO2020219867A1 (en) 2019-04-25 2020-10-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyridone amide co-crystal compositions for the treatment of pain
CA3164134A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted tetrahydrofurans as modulators of sodium channels
WO2022192427A1 (en) 2021-03-10 2022-09-15 Pacira Therapeutics, Inc. Sustained release thermosetting gels comprising sodium channel blockers and the methods of making the same
EP4347033A1 (en) 2021-06-04 2024-04-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hydroxy and (halo)alkoxy substituted tetrahydrofurans as modulators of sodium channels
UY39800A (es) 2021-06-04 2023-01-31 Vertex Pharma N–(hidroxialquil (hetero)aril) tetrahidrofuran carboxamidas como moduladores de canales de sodio
JP2024520646A (ja) 2021-06-04 2024-05-24 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ナトリウムチャネルのモジュレーターとしてのｎ－（ヒドロキシアルキル（ヘテロ）アリール）テトラヒドロフランカルボキサミド類似体
EP4347032A1 (en) 2021-06-04 2024-04-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted tetrahydrofuran-2-carboxamides as modulators of sodium channels
WO2022256676A1 (en) 2021-06-04 2022-12-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted tetrahydrofuran analogs as modulators of sodium channels
CA3222197A1 (en) 2021-06-04 2022-12-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid dosage forms and dosing regimens comprising (2r,3s,4s,5r)-4-[[3-(3,4-difluoro-2-methoxy-phenyl)-4,5-dimethyl-5-(trifluoromethyl) tetrahydrofuran-2-carbonyl]amino]pyridine-2-carboxamide
RU2763140C1 (ru) * 2021-06-29 2021-12-27 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (ПГНИУ) 4-[2-(гидроксиметил)-фениламино]-6',6'-диметил-1'-(2-фторфенил)-3-(4-хлорбензоил)-6',7'-дигидро-5Н-спиро[фуран-2,3'-индол]-2',4',5(1'H,5'H)-трион в качестве средства, обладающего противомикробной активностью
WO2023205468A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl compounds for the treatment of pain
WO2023205463A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl compounds for the treatment of pain
US20230382910A1 (en) 2022-04-22 2023-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl compounds for the treatment of pain
WO2023205465A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl compounds for the treatment of pain
WO2024123815A1 (en) 2022-12-06 2024-06-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for the synthesis of substituted tetrahydrofuran modulators of sodium channels

Family Cites Families (147)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3189617A (en) 1961-02-03 1965-06-15 Sterling Drug Inc 1-aryloxindoles and their preparation
DE1956237A1 (de) 1969-11-08 1971-05-13 Basf Ag Spiro-pyrrolizidon-oxindole
DE2113343A1 (de) 1971-03-19 1972-09-21 Thiemann Chem Pharm Fab Indolo[2,3-b] chinolone und Verfahren zu ihrer Herstellung
US3723459A (en) 1971-04-23 1973-03-27 Mc Neil Labor Inc 2-oxospiro (indoline -3,4{40 -thiochroman) derivatives
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
SE400966B (sv) 1975-08-13 1978-04-17 Robins Co Inc A H Forfarande for framstellning av 2-amino-3-(eller 5-)bensoyl-fenylettiksyror
US4670566A (en) 1979-07-12 1987-06-02 A. H. Robins Company, Incorporated 3-methyl-hio-4-(5-, 6-, or 7-)phenylindolindolin-2-ones
US4326525A (en) 1980-10-14 1982-04-27 Alza Corporation Osmotic device that improves delivery properties of agent in situ
US4440785A (en) 1980-10-30 1984-04-03 A. H. Robins Company, Inc. Methods of using 2-aminobiphenylacetic acids, esters, and metal salts thereof to treat inflammation
US4438130A (en) 1981-11-12 1984-03-20 The Upjohn Company Analgesic 1-oxa-, aza- and thia-spirocyclic compounds
JPS60142984A (ja) 1983-12-28 1985-07-29 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 新規なスピロピロリジン−２，５−ジオン誘導体およびその製造法
US4569942A (en) 1984-05-04 1986-02-11 Pfizer Inc. N,3-Disubstituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and antiinflammatory agents
JPS6130554A (ja) 1984-07-23 1986-02-12 Ono Pharmaceut Co Ltd プロスタグランジン類似化合物のある特定の立体配置を有する異性体及びそれらを有効成分として含有する治療剤
US4690943A (en) 1984-09-19 1987-09-01 Pfizer Inc. Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds
US4721721A (en) 1984-12-18 1988-01-26 Rorer Pharmaceutical Corporation 6-(4-thiazole) compounds, cardiotonic compositions including the same, and their uses
DE3608088C2 (de) 1986-03-07 1995-11-16 Schering Ag Pharmazeutische Präparate, enthaltend Cyclodextrinclathrate von Carbacyclinderivaten
WO1993012786A1 (en) 1986-07-10 1993-07-08 Howard Harry R Jr Indolinone derivatives
HU206084B (en) 1987-07-17 1992-08-28 Schering Ag Process for producing 9-halogen-/z/-prostaglandin derivatives and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient
US5182289A (en) 1988-06-14 1993-01-26 Schering Corporation Heterobicyclic compounds having antiinflammatory activity
CA2037923C (en) 1989-07-25 1996-08-06 Akihiro Kawaguchi Oxindole derivative
DE3932953A1 (de) 1989-10-03 1991-04-11 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 2-bicyclo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3935514A1 (de) 1989-10-25 1991-05-02 Boehringer Mannheim Gmbh Neue bicyclo-imidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5304121A (en) 1990-12-28 1994-04-19 Boston Scientific Corporation Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating
US5023265A (en) 1990-06-01 1991-06-11 Schering Corporation Substituted 1-H-pyrrolopyridine-3-carboxamides
US5484778C1 (en) 1990-07-17 2001-05-08 Univ Cleveland Hospitals Phthalocynine photosensitizers for photodynamic therapy and methods for their use
AU648359B2 (en) 1990-11-22 1994-04-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Isonicotinic acid derivatives
US5116854A (en) 1991-06-28 1992-05-26 Pfizer Inc. Anti-inflammatory 1-heteroaryl-3-acyl-2-oxindoles
US5663431A (en) 1992-01-30 1997-09-02 Sanofi 1-benzenesulfonyl-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
FR2708605A1 (fr) 1993-07-30 1995-02-10 Sanofi Sa Dérivés du N-sulfonylindol-2-one, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
FR2686878B1 (fr) 1992-01-30 1995-06-30 Sanofi Elf Derives du n-sulfonyl oxo-2 indole, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
US5849780A (en) 1992-01-30 1998-12-15 Sanofi 1-benzenesulfonyl-1-1,3-dihydroindol-2-one derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
US5686624A (en) 1992-01-30 1997-11-11 Sanofi 1-benzenesulfonyl-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
US5314685A (en) 1992-05-11 1994-05-24 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Anhydrous formulations for administering lipophilic agents
CZ283965B6 (cs) 1992-08-06 1998-07-15 Warner-Lambert Company 2-thioindolové, 2-indolinthionové a polysulfidové sloučeniny, 2-selenoindolové, 2-indolinselenonové a selenidové sloučeniny a farmaceutické prostředky na jejich bázi
US5278162A (en) 1992-09-18 1994-01-11 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company 3,3'-disubstituted-1,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3-b]heterocyclic-2-one useful in the treatment of cognitive disorders of man
US5296478A (en) 1992-10-07 1994-03-22 The Dupont Merck Pharmaceutical Co. 1-substituted oxindoles as cognition enhancers
US5776936A (en) 1992-11-13 1998-07-07 Pharmacia & Upjohn Company Marcfortine/paraherquamide derivatives useful as antiparasitic agents
DE4242451A1 (de) 1992-12-16 1994-06-23 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Ringheterocyclen
US5298522A (en) 1993-01-22 1994-03-29 Pfizer Inc. 6-chloro-5-fluoro-3-(2-thenoyl)-2-oxindole-1-carboxamide as an analgesic and anti-inflammatory agent while maintaining a normal urine protein/creatinine ratio
US5994341A (en) 1993-07-19 1999-11-30 Angiogenesis Technologies, Inc. Anti-angiogenic Compositions and methods for the treatment of arthritis
FR2708606B1 (fr) 1993-07-30 1995-10-27 Sanofi Sa Dérivés du N-phénylalkylindol-2-one, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
US5502072A (en) 1993-11-26 1996-03-26 Pfizer Inc. Substituted oxindoles
AT400950B (de) 1994-02-04 1996-04-25 Immodal Pharmaka Gmbh Verfahren zur technischen herstellung definierter isomerengemische aus verbindungen mit spirozyklischen - aminocarboxyl- und/oder spirozyklischen - aminocarbonyl-systemen
EP0754183A1 (fr) 1994-04-07 1997-01-22 Cemaf Nouveaux derives de spiro[indole-pyrrolidine] agonistes melatoninergiques, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicament
FR2722195B1 (fr) 1994-07-07 1996-08-23 Adir Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-pyrrolo(2,3-b) pyridin-2-ones et oxazolo(4,5-b) pyridin-2(3h)-ones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5618819A (en) 1994-07-07 1997-04-08 Adir Et Compagnie 1,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one and oxazolo[4,5-b]pyridin-2-(3H)-one compounds
CN1175256A (zh) 1994-12-22 1998-03-04 史密丝克莱恩比彻姆有限公司 四环螺环化合物,其制备方法及其作为5ht1d受体拮抗剂的应用
US6099562A (en) 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
CA2235686C (en) 1995-10-24 2007-06-26 Sanofi Indolin-2-one derivatives, process for their production and the pharmaceutical compositions containing them
FR2740136B1 (fr) 1995-10-24 1998-01-09 Sanofi Sa Derives d'indolin-2-one, procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
HUP9600855A3 (en) 1996-04-03 1998-04-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing tenidap
JPH1095766A (ja) 1996-09-19 1998-04-14 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd アセトアミド誘導体、及びその用途
FR2757157B1 (fr) 1996-12-13 1999-12-31 Sanofi Sa Derives d'indolin-2-one, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
WO1998031378A1 (de) 1997-01-20 1998-07-23 Immodal Pharmaka Gesellschaft Mbh Verfahren und stoffe zur freisetzung eines wachstumsfaktors aus endothelzellen, und nach dem verfahren freigesetzter wachstumsfaktor sowie seine verwendung
NO317155B1 (no) 1997-02-04 2004-08-30 Ono Pharmaceutical Co <omega>-cykloalkyl-prostagladin-E<N>2</N>-derivater
US6288119B1 (en) 1997-02-10 2001-09-11 Ono Pharmaceuticals Co., Ltd. 11,15-O-dialkylprostaglandin E derivatives, process for producing the same, and drugs containing the same as the active ingredient
PT981327E (pt) 1997-05-07 2003-02-28 Galen Chemicals Ltd Dispositivos intravaginais de libertacao de farmacos para a administracao de testosterona e percursores da testosterona
US6262293B1 (en) 1997-12-25 2001-07-17 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. ω-Cycloalkly-prostaglandin e2 derivatives
JP4087938B2 (ja) 1998-02-04 2008-05-21 高砂香料工業株式会社 ヒノキチオ−ル類の分岐サイクロデキストリン包接化合物からなる抗菌剤およびそれを含有する組成物
ATE260240T1 (de) 1998-04-01 2004-03-15 Nortran Pharmaceuticals Inc Aminocyclohexylverbindungen und deren verwendung
US20040038970A1 (en) 1998-06-12 2004-02-26 Societe De Conseils De Recherches Etd' Application Scientifiques, S.A.S. A Paris, France Corp. Beta-carboline compounds
US6235780B1 (en) 1998-07-21 2001-05-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. ω-cycloalkyl-prostaglandin E1 derivatives
WO2000006556A1 (en) 1998-07-27 2000-02-10 Abbott Laboratories Substituted oxazolines as antiproliferative agents
SE9900100D0 (sv) 1999-01-15 1999-01-15 Astra Ab New compounds
US6355648B1 (en) 1999-05-04 2002-03-12 American Home Products Corporation Thio-oxindole derivatives
US6407101B1 (en) 1999-05-04 2002-06-18 American Home Products Corporation Cyanopyrroles
JP4649046B2 (ja) 1999-05-21 2011-03-09 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー キナーゼのピロロトリアジン阻害剤
ATE396722T1 (de) 1999-07-21 2008-06-15 Boehringer Ingelheim Pharma Kleine moleküle zur behandlung von endzündlichen erkrankungen
JP2003505388A (ja) 1999-07-21 2003-02-12 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 新規化合物
US6566372B1 (en) 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
WO2001038564A2 (en) 1999-11-26 2001-05-31 Mcgill University Loci for idiopathic generalized epilepsy, mutations thereof and method using same to assess, diagnose, prognose or treat epilepsy
FR2807038B1 (fr) 2000-04-03 2002-08-16 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives d'indolin-2-one, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
AU2002213204A1 (en) 2000-10-13 2002-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Selective maxi-K- potassium channel openers functional under conditions of high intracellular calcium concentration, methods and uses thereof
JP2004513164A (ja) 2000-11-10 2004-04-30 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ３−置換オキシインドールβ３アゴニスト
US6670357B2 (en) 2000-11-17 2003-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating p38 kinase-associated conditions and pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
US20030078278A1 (en) 2001-06-26 2003-04-24 Pfizer Inc. Spiropiperidine compounds as ligands for ORL-1 receptor
ATE325119T1 (de) 2001-08-14 2006-06-15 Lilly Co Eli 3-substituierte oxindol-beta-3-agonisten
WO2003037890A2 (en) 2001-11-01 2003-05-08 Icagen, Inc. Piperidines
US7223782B2 (en) 2001-11-01 2007-05-29 Icagen, Inc. Pyrazole-amides and -sulfonamides
WO2003044016A1 (en) 2001-11-20 2003-05-30 Eli Lilly And Company 3-SUBSTITUTED OXINDOLE β3 AGONISTS
SE0104341D0 (sv) 2001-12-20 2001-12-20 Astrazeneca Ab New use
BR0307268A (pt) 2002-01-28 2004-12-14 Pfizer Compostos de espiropiperidina n-substituìda como ligantes para o receptor orl-1
US6995144B2 (en) 2002-03-14 2006-02-07 Eisai Co., Ltd. Nitrogen containing heterocyclic compounds and medicines containing the same
CA2478172A1 (en) 2002-03-15 2003-09-25 Eli Lilly And Company Dihydroindol-2-one derivatives as steroid hormone nuclear receptor modulators
US7595311B2 (en) 2002-05-24 2009-09-29 Exelixis, Inc. Azepinoindole derivatives as pharmaceutical agents
GB0213715D0 (en) 2002-06-14 2002-07-24 Syngenta Ltd Chemical compounds
TW200401637A (en) 2002-06-25 2004-02-01 Wyeth Corp Use of thio-oxindole derivatives in treatment of skin disorders
MXPA04012419A (es) 2002-06-25 2005-04-19 Wyeth Corp Uso de derivados de tio-oxindol en el tratamiento de condiciones relacionadas con la hormona.
US7256218B2 (en) 2002-11-22 2007-08-14 Jacobus Pharmaceutical Company, Inc. Biguanide and dihydrotriazine derivatives
WO2004074285A1 (en) 2003-02-24 2004-09-02 Mitsubishi Pharma Corporation The enantiomer of tenatoprazole and the use thereof in therapy
MXPA05012392A (es) 2003-05-16 2006-02-02 Pfizer Prod Inc Tratamientos de ansiedad con ziprasidona.
WO2004100954A1 (en) 2003-05-16 2004-11-25 Pfizer Products Inc. Treatment of psychotic and depressive disorders
WO2004100957A1 (en) 2003-05-16 2004-11-25 Pfizer Products Inc. Treatment of bipolar disorders and associated symptoms
CA2525323A1 (en) 2003-05-16 2004-11-25 Pfizer Products Inc. Method for enhancing cognition using ziprasidone
CA2533901A1 (en) 2003-07-30 2005-02-10 Xenon Pharmaceuticals Inc. Piperazine derivatives and their use as therapeutic agents
DE10337184A1 (de) 2003-08-13 2005-03-10 Gruenenthal Gmbh Substituierte 3-Pyrrolidin-Indol-Derivate
WO2005016913A1 (en) 2003-08-19 2005-02-24 Pfizer Japan, Inc. Tetrahydroisoquinoline or isochroman compounds as orl-1 receptor ligands for the treatment of pain and cns disorders
WO2005035498A1 (ja) 2003-10-08 2005-04-21 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 含窒素二環性化合物の摂食調節剤としての用途
EP1557166A1 (en) 2004-01-21 2005-07-27 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of lower urinary tract disorders
US7507760B2 (en) 2004-01-22 2009-03-24 Neuromed Pharmaceuticals Ltd. N-type calcium channel blockers
GB0406867D0 (en) 2004-03-26 2004-04-28 F2G Ltd Antifungal agents
WO2005092895A2 (en) 2004-03-29 2005-10-06 Pfizer Japan Inc. Alpha aryl or heteroaryl methyl beta piperidino propanoic acid compounds as orl1-receptor antagonists
WO2005097136A1 (en) 2004-03-29 2005-10-20 Merck & Co., Inc. Biaryl substituted pyrazinones as sodium channel blockers
GT200500063A (es) 2004-04-01 2005-10-14 Metodo para tratar la esquizofrenia y/o anormalidades glucoregulatorias
WO2005099689A1 (en) 2004-04-01 2005-10-27 Case Western Reserve University Topical delivery of phthalocyanines
CA2562399A1 (en) 2004-04-08 2005-10-20 Topotarget A/S Diphenyl - indol-2-on compounds and their use in the treatment of cancer
EP1756072A2 (en) 2004-04-27 2007-02-28 Wyeth Purification of progesterone receptor modulators
WO2005105753A2 (en) 2004-05-05 2005-11-10 Unibioscreen S.A. Naphthalimide derivatives, methods for their production and pharmaceutical compositions therefrom
TWI350168B (en) 2004-05-07 2011-10-11 Incyte Corp Amido compounds and their use as pharmaceuticals
BRPI0511132A (pt) 2004-05-14 2007-11-27 Pfizer Prod Inc derivados de pirimidina e composição farmacêutica compreendendo os mesmos
AU2005267331A1 (en) 2004-06-24 2006-02-02 Incyte Corporation Amido compounds and their use as pharmaceuticals
GT200500186A (es) 2004-07-07 2006-03-02 Regimenes anticonceptivos con antagonistas del receptor de progesterona y kits
GT200500183A (es) 2004-08-09 2006-04-10 Moduladores del receptor de progesterona que comprenden derivados de pirrol-oxindol y sus usos
GT200500185A (es) 2004-08-09 2006-04-10 Moduladores del receptor de progesterona que comprenden derivados de pirrol-oxindol y sus usos
JP4677323B2 (ja) 2004-11-01 2011-04-27 キヤノン株式会社 画像処理装置及び画像処理方法
JP2008520700A (ja) 2004-11-18 2008-06-19 インサイト・コーポレイション １１−βヒドロキシルステロイドデヒドロゲナーゼタイプＩの阻害剤およびその使用方法
DE102005007694A1 (de) 2005-02-18 2006-09-21 Henkel Kgaa Mittel zum Färben von keratinhaltigen Fasern
WO2006091646A2 (en) 2005-02-22 2006-08-31 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule inhibitors of mdm2 and uses thereof
AR056968A1 (es) 2005-04-11 2007-11-07 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos espiro-oxindol y composiciones farmacéuticas
AR053710A1 (es) 2005-04-11 2007-05-16 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos espiroheterociclicos y sus usos como agentes terapeuticos
AR053713A1 (es) 2005-04-20 2007-05-16 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos y sus usos como agentes terapeuticos
AR056317A1 (es) 2005-04-20 2007-10-03 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos de oxindol y composicion farmaceutica
GT200600179A (es) 2005-04-29 2006-11-22 Proceso para preparar oxindoles y tio-oxindoles 3,3-disustituidos
EP1888581A2 (en) 2005-05-16 2008-02-20 Gilead Sciences, Inc. Hiv-integrase inhibitor compounds
DK1924264T5 (en) 2005-09-01 2014-03-24 Hoffmann La Roche Diaminopyrimidines as P2X3- and P2X2 / 3 modulators
JP2009543762A (ja) 2006-06-09 2009-12-10 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド ナトリウムチャネル遮断薬としてのベンゾアゼピノン
CA2666143A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro (furo [3, 2-c] pyridine-3-3 ' -indol) -2' (1'h)-one derivatives and related compounds for the treatment of sodium-channel mediated diseases, such as pain
WO2008046082A2 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Xenon Pharmaceuticals Inc. Use of heterocyclic compounds as therapeutic agents
CA2666136A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Xenon Pharmaceuticals Inc. Tricyclic spiro-oxindole derivatives and their uses as therapeutic agents
CL2007002951A1 (es) 2006-10-12 2008-02-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Uso de compuestos derivados de espiroheterociclicos en el tratamiento de hipercolesterolemia, hiperplasia benigna de prostata, pruritis, cancer.
WO2008046084A2 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiroheterocyclic compounds and their uses as therapeutic agents
WO2008046083A2 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Xenon Pharmaceuticals Inc. Use of oxindole compounds as therapeutic agents
TW200833695A (en) 2006-10-12 2008-08-16 Xenon Pharmaceuticals Inc Use of spiro-oxindole compounds as therapeutic agents
WO2008046087A2 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro compounds and their uses as therapeutic agents
GB0704846D0 (en) 2007-03-13 2007-04-18 Futura Medical Dev Ltd Topical pharmaceutical formulation
WO2008117050A1 (en) 2007-03-27 2008-10-02 Astrazeneca Ab Pyrazolyl-amino-substituted pyrazines and their use for the treatment of cancer
CN101848887A (zh) * 2007-05-29 2010-09-29 英特拉克森公司 通过蜕皮素受体复合物调节外源性基因表达的手性二酰基肼配体
CN103664973B (zh) 2008-10-17 2017-04-19 泽农医药公司 螺羟吲哚化合物及其作为治疗剂的用途
CA2741024A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents
WO2010053998A1 (en) 2008-11-05 2010-05-14 Xenon Pharmaceuticals, Inc. Spiro-condensed indole derivatives as sodium channel inhibitors
US20110269788A1 (en) 2008-12-29 2011-11-03 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro-oxindole-derivatives as sodium channel blockers
WO2010132352A2 (en) 2009-05-11 2010-11-18 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro compounds and their use as therapeutic agents
AR077252A1 (es) * 2009-06-29 2011-08-10 Xenon Pharmaceuticals Inc Enantiomeros de compuestos de espirooxindol y sus usos como agentes terapeuticos
NZ712378A (en) 2009-10-14 2017-05-26 Xenon Pharmaceuticals Inc Synthetic methods for spiro-oxindole compounds
WO2011047173A2 (en) 2009-10-14 2011-04-21 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions for oral administration
SG183126A1 (en) 2010-02-26 2012-09-27 Xenon Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical compositions of spiro-oxindole compound for topical administration and their use as therapeutic agents
CA2869547A1 (en) 2012-04-12 2013-10-17 Xenon Pharmaceuticals Inc. Asymmetric syntheses for spiro-oxindole compounds useful as therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
CL2011003335A1 (es) 2012-05-25
PE20160216A1 (es) 2016-05-11
US20170073351A1 (en) 2017-03-16
IL217285A (en) 2016-09-29
CN102471347A (zh) 2012-05-23
JP2012532107A (ja) 2012-12-13
US8883840B2 (en) 2014-11-11
PH12015502323A1 (en) 2019-08-19
TN2011000664A1 (en) 2013-05-24
CN102471347B (zh) 2015-07-29
ZA201108960B (en) 2013-03-27
MX342298B (es) 2016-09-23
US20150025121A1 (en) 2015-01-22
EP2448943B1 (en) 2016-03-30
JP2015038153A (ja) 2015-02-26
CA2764878A1 (en) 2011-01-06
EP3156407A1 (en) 2017-04-19
HK1203192A1 (en) 2015-10-23
CA2764878C (en) 2018-08-07
EP2448943A1 (en) 2012-05-09
EP2789617A1 (en) 2014-10-15
WO2011002708A1 (en) 2011-01-06
IL250314A0 (en) 2017-03-30
MX2012000028A (es) 2012-01-30
HRP20160732T1 (hr) 2016-07-15
AR077252A1 (es) 2011-08-10
AU2010266549B2 (en) 2015-06-25
KR101751378B1 (ko) 2017-06-28
MY159099A (en) 2016-12-15
CN104650106A (zh) 2015-05-27
EP2789617B1 (en) 2016-08-17
AU2010266549A1 (en) 2012-01-19
US20130072537A1 (en) 2013-03-21
DK2448943T3 (en) 2016-07-04
PT2448943T (pt) 2016-07-12
JP2017002085A (ja) 2017-01-05
TWI465452B (zh) 2014-12-21
PE20120413A1 (es) 2012-05-13
IL241985A0 (en) 2015-11-30
US8450358B2 (en) 2013-05-28
ES2578779T3 (es) 2016-08-01
RU2535667C2 (ru) 2014-12-20
HUE029658T2 (en) 2017-03-28
CY1117776T1 (el) 2017-05-17
ECSP11011512A (es) 2012-01-31
HK1168854A1 (zh) 2013-01-11
MA33552B1 (fr) 2012-09-01
PL2789617T3 (pl) 2017-02-28
TW201105677A (en) 2011-02-16
CO6470866A2 (es) 2012-06-29
US9480677B2 (en) 2016-11-01
US20100331386A1 (en) 2010-12-30
RU2012102896A (ru) 2013-08-10
SG176307A1 (en) 2012-01-30
BRPI1012129A2 (pt) 2016-03-29
NZ596903A (en) 2014-04-30
KR20120101980A (ko) 2012-09-17
SI2448943T1 (sl) 2016-07-29
IL217285A0 (en) 2012-02-29
ES2600160T3 (es) 2017-02-07
IL241985A (en) 2017-02-28
PL2448943T3 (pl) 2016-09-30
SMT201600203B (it) 2016-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20110946A2 (hr) Enantiomeri spirooksindolskih spojeva i njihova upotreba kao terapijska sredstva
JP2010522690A (ja) 三環式スピロオキシインドール誘導体および治療薬としてのその使用
WO2008134553A1 (en) Methods of using bicyclic compounds in treating sodium channel-mediated diseases
CN101189235A (zh) 2-吡咯烷酮衍生物及其用于治疗炎性疾病状态和疼痛的用途
JP2008535916A (ja) スピロ複素環化合物および治療剤としてのその使用
JP2010506853A (ja) 疼痛などのナトリウムチャネル媒介性の疾患の処置のための、スピロ（［３，２−フロ］ピリジン−３，３’−インドール）−２’（１’ｈ）−オン誘導体および関連化合物
WO2008109856A2 (en) Methods of using diazepinone compounds in treating sodium channel-mediated diseases or conditions
AU2015224493B2 (en) Enantiomers of spiro-oxindole compounds and their uses as therapeutic agents
WO2008134547A1 (en) Methods of using hydroxycyclohexane and hydroxypiperidine compounds in treating sodium channel-mediated diseases or conditions
CN101627039A (zh) 用于治疗诸如疼痛等钠通道介导的疾病的螺(呋喃并[3,2-c]吡啶-3,3’-吲哚)-2’(1’H)-酮衍生物及相关化合物
WO2008106633A1 (en) Methods of using benzodioxine compounds in treating sodium channel-mediated diseases or conditions
CN101636398A (zh) 用于治疗钠通道介导的疾病或疾病状态的吡啶并嘧啶酮化合物

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20170612

Year of fee payment: 8

ODBI Application refused