KR20200112907A

KR20200112907A - 티오펜 유도체 및 그의 용도

Info

Publication number: KR20200112907A
Application number: KR1020207023934A
Authority: KR
Inventors: 마유미 와타나베; 타카시 안도; 야스유키 우에다; 켄야 마츠시타; 야스히코 미즈타니; 준 타카하시; 미츠오 야마다; 히로노리 요코야마; 다이키 카나오카; 카즈노리 우라베; 타카후미 이시이
Original assignee: 가부시키가이샤 후지모토 코포레이션
Priority date: 2018-01-25
Filing date: 2019-01-25
Publication date: 2020-10-05
Also published as: EP3744719B1; BR112020015116A2; EP3744719A1; EP3744719A4; CA3089553A1; US11299485B2; AU2019211910A1; JP7241036B2; RU2020128040A; ES2953704T3; CN111655685B; WO2019146773A1; EP3744719C0; IL275935A; RU2020128040A3; AU2019211910B2; JPWO2019146773A1; AU2019211910A2; CN111655685A; US20210061795A1

Abstract

본 발명은 TNF-α생성 억제 활성 및 혈액 암 세포 증식 억제 활성을 갖는, 하기 일반식(I)로 표시되는 티오펜(thiophene) 유도체 또는 그의 염에 관한 것이며, 이는 류마티스 관절염, 크론병, 궤양성 대장염 및 나아가 혈액암 치료에 유용하다:

여기서 각각의 기호는 발명의 상세한 설명에 정의된 바와 같다.

Description

티오펜 유도체 및 그의 용도

본 발명은 약학 분야, 특히 TNF- α 생성 억제 활성 및 혈액 암 세포 성장억제 활성을 갖는 신규한 티오펜 유도체에 관한 것이다.

종양 괴사 인자- α(TNF- α)는 면역계의 세포에 의해 방출되는 염증성 사이토카인이다. TNF- α의 지속적이고 과도한 생산은 조직 손상 및 다양한 질병을 유발하는 것으로 알려져있다(비특허문헌 1). TNF- α와 관련된 병리학적 상태의 예로는 류마티스 관절염, 크론병 및 궤양성 대장염과 같은 자가 면역 질환을 포함한 많은 병리학적 상태가 있다.

상기를 감안할 때, TNF-α의 생성을 억제하는 화합물은 상기 언급된 질환의 치료에 효과적일 것으로 예상되며, 다양한 연구가 수행되었다.

대표적 인자가 면역 질환인 류마티스 관절염 치료제는 대략 이하의 3가지로 분류된다.

제1 치료제는 항염증제이다. 항염증제는 염증의 통증과 붓기를 줄이기 위한 작용을 한다. 또한, 항염증제는 비스테로이드성 항염증제(NSAID, non-steroidal anti-inflammatory agents) 및 스테로이드로 분류된다. NSAID의 예는 셀레코시브(celecoxib), 록소프로펜(loxoprofen), 인도메타신(indomethacin) 등을 포함한다. 이 약제는 염증으로 인한 붓기와 통증을 즉시 완화시키는 반면 류머티즘(rheumatism)의 진행에 약한 억제 효과가 있다. 한편, 스테로이드는 염증을 강하게 억제하고 통증, 부기, 및 강직(stiffness)에 효과적이다. 그러나, 고용량의 스테로이드를 장기간 사용하면 기회 감염(opportunistic infection), 골다공증 또는 동맥 경화의 문제가 발생할 수 있다.

제2치료제는 질병-변형 항-류마티스 약물(disease-modifying anti-rheumatic drugs; DMARD)이다. DMARD는 면역 장애에 직접 작용하고 염증을 억제하며 질병의 진행을 억제한다. 한편, 효능 강도가 개체마다 크게 다름에도 불구하고, 효능 예측 방법의 부재, 느린 작용의 개시, 및 부작용의 빈도와 같은 문제가 발생한다.

제3 치료제는 생물학적제제(biologics)이다. REMICADE(등록 상표)로 판매되는 인플릭시맵(infliximab) 및 ENBREL (등록 상표)로 판매되는 에타너셉트(etanercept)와 같은 복수의 생물학적 제제가 시판되고 있다. (특허 문헌 1). 생물학적 제제는 강력한 효능을 나타내지만, 문제가 있게 매우 고가이다. 최근, 소분자 화합물인 XELJANZ(등록 상표)로 판매되는 토파시티닙(tofacitinib)과 같은 JAK 억제제가 시장에 출시되었으며, 이는 생물학적 제제의 효과와 유사한 효과를 나타내기 때문에 주목을 끌고있다. 그러나, 심각한 감염의 위험이 용량 의존적인 방식 등으로 증가하는 문제가 있다. 따라서, 경구로 투여될 수 있고 생물학적 제제에 필적하는 효과를 갖는 신규한 항 류마티스 제제 개발이 기대된다.

혈액 암은 분화 과정에서 적혈구, 백혈구 및 혈소판과 같은 혈액 세포의 암으로 인한 질병이다. 혈액암 중에서, 특히 다수의 환자가 있는 다발성 골수종, 악성 림프종 및 백혈병을 3가지 주요 혈액암이라고 한다.

다발성 골수종은 혈액세포 중 하나인 백혈구인 B 세포로부터 분화되고 성숙된 혈장 세포의 암으로 인한 질환이다. 다발성 골수종의 약물 치료에서, 프로테아좀억제제제(보르테조밉(bortezomib), 카필조밉(carfilzomib), 익사조밉(ixazomib)), 면역 조절제(탈리도마이드(thalidomide), 레날리도마이드(lenalidomide), 포말리도마이드(pomalidomide))의 도입으로 예후가 크게 개선되었으며 장기 생존이 가능해졌다(비특허 문헌 2, 3). 그러나 다발성 골수종은 치료될 것으로 예상되는 질명이 아니며, 주요 치료목적은 재발환자의 QOL을 유지하면서 생존 기간을 연장하는 것이다. 그러나 다발성 골수종은 치료될 것으로 예상되는 질병이 아니며, 주 치료 목적은 재발환자의 QOL을 유지하면서 생존기간을 연장하는 것이다. 또한, 최근 몇 년간 개발된 2가지 항체약물(에로투주맙(erotuzumab), 다라투무맙(daratumumab))에 의해 예후가 더욱 개선된다는 것이 명백해졌다; 그러나 질병 상태의 악화가 완전히 예방되지는 않았다(비특허문헌 4).

악성 림프종은 혈액 세포 중 하나인 백혈구인 림프구의 암으로 인한 질환이다. 화학 요법은 여전히 악성 림프종에 대한 약물 치료에 대한 핵심을 차지한다. 치료할 수 있는 혈액학적 종양이지만, 치료 율(cure rate)은 질병 유형에 따라 크게 다르며 일부 악성 림프종은 화학 요법으로 치료하기 어렵다(비 특허문헌 5). 화학요법으로 충분한 치료 효과를 얻을 수 없는 경우, 분자 표적 약물 단독 또는 화학 요법제와 조합하여 시도되어왔다. 예를 들어, CD20 양성률이 90% 이상인 B-세포 비호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma)에서, 항-CD20 항체 약물 리툭시맙(rituximab) 및 다른 약물의 병용이 주류가 되었다. 구체적인 예로서, 리툭시맙과 화학요법(예: CHOP 요법)의 병용 요법은 새롭게 진단된 확산된 큰 B세포 림프종, 맨틀 세포 림프종, 또는 여포성 림프종의 진단을 받은 환자에게 권장되며, 리툭시맙은 우수한 분자 표적화로 위치한 약물이다(비특허문헌 6).

주목을 끌고 있는 B세포 비호지킨 림프종에 대한 다른 분자 표적화 약물에는 브루톤 티로신 키나제(BTK, Bruton's Tyrosine Kinase) 억제제인 이브루티닙 및 면역 조절제인 레날리도마이드가 포함된다. 특히, 레날리도 마이드(lenalidomide)는 비-제르미널 센터 B세포(GCB, non-germinal center B cell) 유형 확산성 대형 B-세포 림프종 환자의 예후를 개선하지만, 재발성 맨틀 세포 림프종 환자를 대상으로 하는 리툭시맙과 병용 시험에서 GCB형 확선성 대형 B-세포 림프종에 대해 덜 효과적이며, 전체 반응률은 무 반응 환자의 44%에서 56% 였다. 따라서, 악성 림프종에 효과적인 새로운 치료제의 개발이 요구되고 있다(비특허문헌 7).

WO 2017/197051 (특허문헌 2)에는 글루타리미드기(glutarimide group)를 갖는 화합물이 기재되어 있다. 그러나, 티오펜 고리(thiophene ring)를 갖는 본 발명의 화합물에 관한 구체적인 개시는 없다.

[문서 목록]

[특허문헌]

특허문헌 1: 국제 특허 출원의 국내공보 제2012-524071호

특허문헌 2: WO 2017/197051

[비특허문헌]

비특허문헌 1: Yamazaki, Clinical Immunology, 27, 1270, 1995

비특허문헌 2: Terui, Internal Medicine, Vol. 120, No. 4, page 875, 2017

비특허문헌 3: Shibayama, Internal Medicine, Vol. 120, No. 4, page 881, 2017

비특허문헌 4: Zhang, Internal Medicine, Vol. 120, No. 4, page 887, 2017

비특허문헌 5: Suzumiya, The Journal of the Japanese Society of Internal Medicine, Volume 105, No. 9, page 1761, 2016

비특허문헌 6: NCCN guideline Japanese version, non-Hodgkin's lymphoma, 2nd edition, 2015

비특허문헌 7: Arora. m., Ther Adv Hematol, Vol. 7, No. 4, page 209, 2016

[기술적 문제]

본 발명은 TNF-α 생성 억제 활성을 가지며 류마티스 관절염, 크론병, 궤양성 대장염 또는 혈액암 및 이를 포함하는 약제의 치료에 유용한 신규한 티오펜 유도체를 제공하는 것을 목적으로 한다.

[문제 해결]

본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토한 결과, 하기 일반식(I)로 표시되는 화합물이 우수한 TNF-α 생성 억제 활성을 갖는 것을 발견하였다. 이들은 항암제로서의 유용성에 대한 다양한 연구를 추가로 수행하여 본 발명을 완성시켰다. 따라서, 본 발명은 다음을 제공한다.

[1] 하기 일반식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염(이하, 때때로 “본 발명의 화합물이라 칭함):

여기서:

R₁은 수소 또는 할로겐이고;

m의 수의 R은 각각 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬,

임의로 치환기를 갖는 C1-6 알콕시, C1-6 알콕시카르보닐, 또는 C1-6 알킬카르보닐 이거나, 또는 인접한 고리 탄소 원자상의 2개의 R은 서로 결합되어, 이에 연결된 탄소 원자와 함께, 1 내지 2개의 산소원자를 함유하는 5- 또는 6- 원 고리를 형성하고;

m은 0, 1, 2 또는, 3이다.

[2] 일반식(I)로 표시되는 화합물이 하기 일반식(IA) 또는 (IB)로 표시되는 화합물인, 상기 [1]의 화합물 또는 그의 염:

여기서:

R₁은 수소 또는 할로겐이고;

R₂는 수소, 할로겐, C1-6 알킬(alkyl), C1-6 하이드록시알킬(hydroxyalkyl), C1-6 알콕시(alkoxy), C1-6 알콕시카보닐(alkoxycarbonyl) 또는 C1-6 알킬카보닐(alkylcarbonyl)이고;

R₃는 수소, 할로겐, C1-6 알킬(alkyl), 또는 임의로 치환기를 갖는 C1-6 알콕시(alkoxy)이고;

R₄는 수소, 할로겐, C1-6 알킬(alkyl), C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시(alkoxy), C1-6 알콕시카르보닐(alkoxycarbonyl) 또는 C1-6 알킬카르보닐(alkylcarbonyl)이고;

R₅는 수소, 할로겐, C1-6 알킬(alkyl), C1-6 하이드록시알킬(hydroxyalkyl), C1-6 알콕시(alkoxy), C1-6 알콕시카보닐(alkoxycarbonyl) 또는 C1-6 알킬카보닐(alkylcarbonyl)이거나 또는;

R₆는 수소, 할로겐, C1-6 알킬(alkyl), C1-6 하이드록시알킬(hydroxyalkyl), C1-6 알콕시(alkoxy), C1-6 알콕시카보닐(alkoxycarbonyl) 또는 C1-6 알킬카보닐(alkylcarbonyl)이며;

R₅ 및 R₆는 서로 결합되어, 이에 연결된 탄소 원자와 함께, 1 내지 2개의 산소 원자를 함유하는 5- 또는 6- 원 고리를 형성하고;

R₇은 수소, 할로겐, C1-6 알킬(alkyl), C1-6 하이드록시알킬(hydroxyalkyl), C1-6 알콕시(alkoxy), C1-6 알콕시카보닐(alkoxycarbonyl) 또는 C1-6 알킬카보닐(alkylcarbonyl)이다.

[3] R₁이 수소 또는 할로겐이고;

R₂는 수소, 할로겐 또는 C1-6 알콕시이고;

R₃는 수소, 할로겐, C1-6 알킬(alkyl), 임의로 치환기를 갖는, C1-6 알콕시(alkoxy)이고;

R₄는 수소, 할로겐, C1-6 알킬(alkyl), C1-6 하이드록시알킬(hydroxyalkyl), C1-6 알콕시(alkoxy) 또는 C1-6 알콕시카보닐(alkylcarbonyl)이고;

R₅ 및 R₆는 각각 수소 이거나, 또는

R₅ 및 R₆는 서로 결합되어, 이에 연결된 탄소 원자와 함께, 1 내지 2의 산소 원자를 함유하는 5- 또는 6- 원 고리를 형성하고;

R₇은 수소, 할로겐, C1-6 알킬(alkyl) 또는 C1-6 알킬카르보닐(alkylcarbonyl)인, 상기 [2]의 화합물 또는 그의 염;

[4] R 및 R₃에 대한 치환기를 임의로 갖는 C1-6 알콕시가 C1-6 사슬 알콕시, C3-6 사이클로알콕시, 또는 하기 화학식으로 표시되는 알콕시인, 상기 [1] 내지 [3]중 어느 하나의 화합물 또는 그의 염:

-O-X―Y

여기서:

X는 직쇄(linear chain) 또는 분지 쇄(branched chain) C1-6 알킬렌이고;

Y는 C3-6 사이클로알킬(cycloalkyl), 또는 피리딘(pyridine), 나프탈렌(naphthalene) 또는 벤조티오펜(benzothiophene)이며, 이들 각각은 임의로 치환기, 또는 일반식(II)로 표시되는 치환기를 갖는다:

Z는 수소, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시메틸, 할로겐, 또는 하기 일반식(III), (IV), (V) 또는 (VI)으로 표시되는 치환기이다:

;

상기 식에서,

Z₁ 및 Z₂는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬 이거나,

Z₁ 및 Z₂는 서로 결합되어, 이에 연결된 질소 원자와 함께, 5- 또는 6- 원 고리를 형성하고;

n은 1 또는 2이다.

[5] X가 CH₂, CH(CH₃) 또는 CH₂CH₂,인 상기 [4]의 화합물 또는 그의 염.

[6] 상기 [2] 내지 [5] 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 산 부가염으로서, 여기서

R₁은 수소(hydrogen), 아이오도, 브로모(bromo) 또는 클로로(chloro)이고;

R₂는 수소(hydrogen), 브로모(bromo) 또는 메톡시(methoxy)이고;

R₃는 수소(hydrogen), 브로모(bromo), 클로로(chloro), 메틸(methyl), 메톡시(methoxy), 에톡시(ethoxy), 프로폭시(propoxy), 이소프로폭시(isopropoxy), 부톡시(butoxy), 사이클로펜틸옥시(cyclopentyloxy), 사이클로프로필메톡시(cyclopropylmethoxy), 사이클로펜틸메톡시(cyclopentylmethoxy), 사이클로헥실메톡시(cyclohexylmethoxy), 벤질옥시(benzyloxy), 1-페닐에톡시(1-phenylethoxy), 피리딘-2-일메톡시(pyridin-2-ylmethoxy), 피리딘-3-일메톡시(pyridin-3-ylmethoxy), 피리딘-4-일메톡시(pyridin-4-ylmethoxy), 벤조[b]티오펜-2-일메톡시(benzo[b]thiophen-2-ylmethoxy), 4-메톡시벤질옥시(4-methoxybenzyloxy), 4-(메톡시메틸)벤질옥시(4-(methoxymethyl)benzyloxy), 4-클로로벤질옥시(4-chlorobenzyloxy), 4-피롤리딘-1-일메틸)벤질옥시(4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)benzyloxy), 4-(피페리딘-1-일메틸)벤질옥시(4-(piperidin-1-ylmethyl)benzyloxy), 4-[(디메틸아미노)메틸]벤질옥시, 4-[(디메틸아미노)메틸]벤질옥시(4-[(dimethylamino)methyl]benzyloxy), 4-(2-모르폴리노에틸)벤질옥시(4-(2-morpholinoethyl)benzyloxy), 2-(모르폴리노메틸)벤질옥시(2-(morpholinomethyl)benzyloxy), 3-(모르폴리노메틸)벤질옥시(3-(morpholinomethyl)benzyloxy), 4-(모르폴리노메틸)벤질옥시(4-(morpholinomethyl)benzyloxy) 또는 4-{[(2S,6R)-2,6-디메틸모노폴리노]메틸}벤질옥시(4-{[(2S,6R)-2,6-dimethylmorpholino]methyl}benzyloxy)이고;

R₄ 는 수소(hydrogen), 브로모(bromo), 클로로(chloro), 메틸(methyl), 하이드록시메틸(hydroxymethyl), 메톡시(methoxy), 에톡시(ethoxy) 또는 메톡시카르보닐(methoxycarbonyl)이고;

R₅ 및 R₆는 각각 수소 이거나,

R₅ 및 R₆는, 서로 결합하여, 이에 연결된 탄소 원자와, 함께 2개의 산소 원자를 함유하는 6- 원 고리를 형성하고;

R₇은 수소(hydrogen), 클로로(chloro), 브로모(bromo), 메틸(methyl) 또는 아세틸(acetyl)인, 화합물 또는 그의 염.

[7] 상기 [1] 내지 [6]중 어느 하나의 화합물 또는 그의 염으로서, 상기 화합물 또는 그의 염이 3-[4-(4-브로모티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(4-bromothiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione), 3-[4-(티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(thiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione), 3-[4-(티오펜-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(thiophen-2-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione), 3-[5-클로로-4-(티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[5-chloro-4-(thiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione), 3-[4-(5-메틸티오펜-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(5-methylthiophen-2-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione), 3-[4-(5-메틸티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(5-methylthiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione),

3-[4-(4-메틸티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(4-methylthiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione), 3-[4-(5-아세틸티오펜-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(5-acetylthiophen-2-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione), 3-{4-[5-(하이드록시메틸)티오펜-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온(3-{4-[5-(hydroxymethyl)thiophen-3-yl]-1H-1,2,3-triazol-1-yl}piperidine-2,6-dione),

3-[4-(2,3-다이하이드로티에노[3,4-b][1,4]다이옥신-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(2,3-dihydrothieno[3,4-b][1,4]dioxin-5-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione), 3-[4-(5-클로로티오펜-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(5-chlorothiophen-2-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione), 3-[4-(5-브로모티오펜-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(5-bromothiophen-2-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione), 3-[4-(2,5-디브로모티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(2,5-dibromothiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione), 3-[4-(4-클로로티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(4-chlorothiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione), 3-[4-(4-메톡시-5-메틸티오펜3-3일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(4-methoxy-5-methylthiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione), 메틸 4-[12(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-3-메톡시티오펜-2-카르복실레이트(methyl 4-[1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl]-3-methoxythiophene-2-carboxylate), 3-[4-(4에톡시티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(4-ethoxythiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione), 3-[4-(2-메톡시티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(2-methoxythiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione), 3-[4-(4-메톡시티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(4-methoxythiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione), 3-[4-(5-메톡시티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(5-methoxythiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione), 3-[4-(4-프로폭싣티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(4-propoxythiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione), 3-[4-(5-클로로-4-메톡시티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(5-chloro-4-methoxythiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione), 3-[4-(5-브로모-4-메톡시티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(5-bromo-4-methoxythiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione), 3-[4-(5-에톡시티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(5-ethoxythiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione), 3-[4-(4-부톡시티오펜-3-일)-1H,1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(4-butoxythiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione), 3-[4-(4-이소프로폭시티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(4-isopropoxythiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione), 3-{4-[4-사이클로펜틸옥시]티오펜-3-일}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온(3-{4-[4-(cyclopentyloxy)thiophen-3-yl]-1H-1,2,3-triazol-1-yl}piperidine-2,6-dione), 3-{4-[4-(사이클로프로필메톡시)티오펜-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온(3-{4-[4-(cyclopropylmethoxy)thiophen-3-yl]-1H-1,2,3-triazol-1-yl}piperidine-2,6-dione), 3-{4-[4-(사이클로펜틸메톡시)티오펜-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온(3-{4-[4-(cyclopentylmethoxy)thiophen-3-yl]-1H-1,2,3-triazol-1-yl}piperidine-2,6-dione), 3-{4-[4-(사이클로헥실메톡시)티오펜-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온(3-{4-[4-(cyclohexylmethoxy)thiophen-3-yl]-1H-1,2,3-triazol-1-yl}piperidine-2,6-dione), 3-{4-[4-(4-메톡시벤질옥시)티오펜-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온(3-{4-[4-(4-methoxybenzyloxy)thiophen-3-yl]-1H-1,2,3-triazol-1-yl}piperidine-2,6-dione), 3-{4-[4-(벤질옥시)티오펜-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온(3-{4-[4-(benzyloxy)thiophen-3-yl]-1H-1,2,3-triazol-1-yl}piperidine-2,6-dione), 3-{4-[4-(피리딘-4-일메톡시)티오펜-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온(3-{4-[4-(pyridin-4-ylmethoxy)thiophen-3-yl]-1H-1,2,3-triazol-1-yl}piperidine-2,6-dione), 3-{4-[4-(피리딘-2-일메톡시)티오펜-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온(3-{4-[4-(pyridin-2-ylmethoxy)thiophen-3-yl]-1H-1,2,3-triazol-1-yl}piperidine-2,6-dione), 3-{4-[4-(피리딘-3-일메톡시)티오펜-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온(3-{4-[4-(pyridin-3-ylmethoxy)thiophen-3-yl]-1H-1,2,3-triazol-1-yl}piperidine-2,6-dione), 3-(4-{4-[4-모르폴리노메틸]벤질옥시}티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온(3-(4-{4-[4-(morpholinomethyl)benzyloxy]thiophen-3-yl}-1H-1,2,3-triazol-1-yl)piperidine-2,6-dione), 3-(4-{4-[4-(메톡시메틸)벤질옥시]티오펜-3-일}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온(3-(4-{4-[4-(methoxymethyl)benzyloxy]thiophen-3-yl}-1H-1,2,3-triazol-1-yl)piperidine-2,6-dione), 3-{4-[4-(4-{[2S,6R]-2,6-디메틸모르폴리노}메틸)벤질옥시]티오펜-3-일}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온(3-{4-[4-(4-{[(2S,6R)-2,6-dimethylmorpholino]methyl}benzyloxy)thiophen-3-yl]-1H-1,2,3-triazol-1-yl}piperidine-2,6-dione), 3-(4-{4-[3-(모르폴리노메틸)벤질옥시]티오펜-3-일}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온(3-(4-{4-[3-(morpholinomethyl)benzyloxy]thiophen-3-yl}-1H-1,2,3-triazol-1-yl)piperidine-2,6-dione), 3-(4-{4-[2-(모르폴리노메틸)벤질옥시]티오펜-3-일}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온(3-(4-{4-[2-(morpholinomethyl)benzyloxy]thiophen-3-yl}-1H-1,2,3-triazol-1-yl)piperidine-2,6-dione), 3-(4-{4-[5-(피롤리딘-1-일메틸)벤질옥시]티오펜-3-일}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온(3-(4-{4-[4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)benzyloxy]thiophen-3-yl}-1H-1,2,3-triazol-1-yl)piperidine-2,6-dione), 3-(4-{4-[4-(피페리딘-1-일메틸)벤질옥시]티오펜-3-일}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온(3-(4-{4-[4-(piperidin-1-ylmethyl)benzyloxy]thiophen-3-yl}-1H-1,2,3-triazol-1-yl)piperidine-2,6-dione), 3-{4-[4-(4-클로로벤질옥시)티오펜-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온(3-{4-[4-(4-chlorobenzyloxy)thiophen-3-yl]-1H-1,2,3-triazol-1-yl}piperidine-2,6-dione), 3-{4-[5-(1-페닐에톡시)티오펜-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온(3-{4-[4-(1-phenylethoxy)thiophen-3-yl]-1H-1,2,3-triazol-1-yl}piperidine-2,6-dione), 3-(4-{4-[4-(2-모로폴리노에틸)벤질옥시]트리오펜-3-일}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온(3-(4-{4-[4-(2-morpholinoethyl)benzyloxy]thiophen-3-yl}-1H-1,2,3-triazol-1-yl)piperidine-2,6-dione), 3-[4-(4-{4-[디메틸아미노]메틸}벤질옥시)티오펜-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(4-{4-[(dimethylamino)methyl]benzyloxy}thiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione), 3-{4-[4-(벤조[b]티오펜-2-일메톡시)티오펜-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온(3-{4-[4-(benzo[b]thiophen-2-ylmethoxy)thiophen-3-yl]-1H-1,2,3-triazol-1-yl}piperidine-2,6-dione), 3-[5-브로모-4-(티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[5-bromo-4-(thiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione), 및 3-[5-아이오도-4-(4-메톡시티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[5-iodo-4-(4-methoxythiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione), 및 이의 산 부가염으로부터 선택된 화합물 또는 그의 염.

[8] 일반식(I)로 표시되는 화합물이 하기 일반식(IA)로 표시되는 화합물인, 상기 [2]의 화합물 또는 그의 염:

여기서:

R₁은 수소이고;

R₂는 수소이고;

R₃는 수소 또는 임의로 치환기를 갖는 C1-6 알콕시이며;

R₄는 수소, C1-6 알콕시 또는 할로겐이다.

[9] R₃는 수소, C1-6 사슬 알콕시(alkoxy), 또는 하기 화학식으로 표시되는 알콕시이고, R₄는 수소, C1-6알콕시이고, 또는 할로겐인 상기 [8]의 화합물 또는 그의 염:

-O-X―Y

여기서:

X는 직쇄 C1-6 알킬렌(alkylene)이고;

Y는 벤조티오펜(benzothiophene), 피리딘(pyridine), 또는 일반식(II)로 표시되는 치환기:

;

Z는 수소, C1-6 사슬 알콕시메틸(alkoxymethyl), 또는 하기 일반식(III), (IV), (V) 또는 (VI)로 표시되는 치환기이다:

;

상기 식에서,

Z₁ 및 Z₂는 각각 C1-6 사슬 알킬(alkyl)이거나,

Z₁ 및 Z₂는 서로 결합되어, 이에 연결된 질소 원자와 함께, 5- 또는 6-원 고리를 형성하고;

n은 1 또는 2이다.

[10] 상기 [1] 내지 [9]중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 염으로서, 상기 화합물 또는 염이 3-[4-(5-메톡시티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(5-methoxythiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione),

3-[4-(5-브로모-4-메톡시티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(5-bromo-4-methoxythiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione),

3-[4-(4-메톡시티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(4-methoxythiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione),

3-{4-[4-(벤질옥시)티오펜-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온(3-{4-[4-(benzyloxy)thiophen-3-yl]-1H-1,2,3-triazol-1-yl}piperidine-2,6-dione),

3-(4-{4-[4-(메톡시메틸)벤질옥시]티오펜-3-일}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온(3-(4-{4-[4-(methoxymethyl)benzyloxy]thiophen-3-yl}-1H-1,2,3-triazol-1-yl)piperidine-2,6-dione),

3-{4-[4-(4-{[2S,6R]-2,6-디메틸모로폴리노]메틸}벤질옥시)티오펜-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온(3-{4-[4-(4-{[(2S,6R)-2,6-dimethylmorpholino]methyl}benzyloxy)thiophen-3-yl]-1H-1,2,3-triazol-1-yl}piperidine-2,6-dione),

3-(4-{4-[4-(피롤리딘-1-일메틸)벤질옥시]티오펜-3-일}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온(3-(4-{4-[4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)benzyloxy]thiophen-3-yl}-1H-1,2,3-triazol-1-yl)piperidine-2,6-dione),

3-(4-{4-[4-(피페리딘-1-일메틸)벤질옥시]티오펜-3-일}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온(3-(4-{4-[4-(piperidin-1-ylmethyl)benzyloxy]thiophen-3-yl}-1H-1,2,3-triazol-1-yl)piperidine-2,6-dione),

3-(4-{4-[4-(2-모로폴리노에틸)벤질옥시]티오펜-3-일}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온(3-(4-{4-[4-(2-morpholinoethyl)benzyloxy]thiophen-3-yl}-1H-1,2,3-triazol-1-yl)piperidine-2,6-dione),

3-[4-(4-{4-[디메틸아미노]메틸}벤질옥시)티오펜-3-일]-1H,1,2,3트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(4-{4-[(dimethylamino)methyl]benzyloxy}thiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione), 및

3-{4-[5-(벤조[b]티오펜-2-일메톡시)티오펜-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온(3-{4-[4-(benzo[b]thiophen-2-ylmethoxy)thiophen-3-yl]-1H-1,2,3-triazol-1-yl}piperidine-2,6-dione) 및 그의 산 부가염에서 선택된 화합물 또는 그의 염.

[11] 상기 [1] 내지 [9]중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 염으로서, 상기 화합물 또는 염이 3-[4-(5-메톡시티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(5-methoxythiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione),

3-{4-[4-(4-{[2S,6R]-2,6-디메틸모로폴리노]메틸}벤질옥시)티오펜-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온(3-{4-[4-(4-{[(2S,6R)-2,6-dimethylmorpholino]methyl}benzyloxy)thiophen-3-yl]-1H-1,2,3-triazol-1-yl}piperidine-2,6-dione), 및

3-(4-{4-[4-(피페리딘-1-일메틸)벤질옥시]티오펜-3-일}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온(3-(4-{4-[4-(piperidin-1-ylmethyl)benzyloxy]thiophen-3-yl}-1H-1,2,3-triazol-1-yl)piperidine-2,6-dione), 및 이의 산 부가염에서 선택된 화합물 또는 그의 염.

[12] 상기 [1]의 화합물 또는 그의 염을 활성성분으로서 함유하는 의약.

[13] 상기 [12]에 있어서, 상기 의약은 TNF-α 생성 억제제인 의약.

[14] 상기 [12]에 있어서, 상기 의약은 염증성 질환, 자가 면역 질환 또는 혈액암의 예방 또는 치료제인 의약.

[15]상기 [1]의 화합물 또는 그의 염을 약학적으로 허용되는 담체와 함께 활성 성분으로 포함하는 약학 조성물.

[16] 상기 [15]에 있어서, TNF-α생성 억제제인 약학 조성물.

[17] 상기 [15]에 있어서, 염증성 질환, 자가 면역 질환 또는 혈액암의 예방 또는 치료제인 약학 조성물.

[18] 유효량의 상기 [1]의 화합물 또는 그의 염을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는 TNF-α생성 억제 방법.

[19] 예방적 또는 치료적 유효량의 상기 [1]의 화합물 또는 그의 염을 이의 투약을 필요로 하는 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 염증성 질환, 자가면역질환 또는 혈액 암 예방 또는 치료 방법.

[20] 염증성 질환, 자가면역질환 또는 혈액암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 상기 [1]의 화합물 또는 그의 염.

[21] 의약 제조를 위한 상기 [1]의 화합물 또는 그의 염의 용도.

[22] 염증성 질환, 자가면역 질환 또는 혈액암의 예방 또는 치료용 의약의 제조를 위한 상기 [1]의 화합물 또는 그의 염의 용도.

[23] 자가면역질환이 류마티스 관절염, 크론병 또는 궤양성 대장염인, 상기 [14]의 의약, 상기 [17]의 약학 조성물, 상기 [19]의 방법, 상기 [20]의 화합물 또는 그의 염, 또는 상기 [22]의 용도.

[24] 혈액암이 백혈병, 악성 림프종 또는 다발성 골수종인, 상기 [14]의 의약, 상기 [17]의 약학 조성물, 상기 [19]의 방법, 상기 [20]의 화합물 또는 그의 염, 또는 상기 [22]의 용도.

[25] 혈액암이 다발성 골수종인, 상기 [14]의 의약, 상기 [17]의 약학 조성물, 상기 [19]의 방법, 상기 [20]의 화합물 또는 그의 염, 또는 상기 [22]의 용도.

[26] 혈액암이 악성 림프종인, 상기 [14]의 의약, 상기 [17]의 약학 조성물, 상기 [19]의 방법, 상기 [20]의 화합물 또는 그의 염, 또는 상기 [22]의 용도.

[27] 혈액암이 백혈병인, 상기 [14]의 의약, 상기 [17]의 약학 조성물, 상기 [19]의 방법, 상기 [20]의 화합물 또는 그의 염, 또는 상기 [22]의 용도.

[28] 악성 림프종이 비호지킨 림프종인, 상기 [26]의 의약, 상기 [26]의 약학 조성물, 상기 [26]의 방법, 상기 [26]의 화합물 또는 그의 염, 또는 상기 [26]의 용도.

[29] 비호지킨 림프종이 전구체 림프종 신생물 또는 성숙 B-세포 신생물인, 상기 [28]의 의약, 상기 [28]의 약학 조성물, 상기 [28]의 방법, 상기 [28]의 화합물 또는 그의 염, 또는 상기 언급된 [28]의 용도.

본 발명에 따르면, 류마티스 관절염, 크론병, 궤양성 대장염 등과 같은 염증성 질환, 자가면역 질환 및 다발성 골수종, 악성 림프종, 백혈병 등과 같은 혈액암의 예방 또는 치료에 유용한 신규한 티오펜(thiophene) 유도체가 제공된다.

[본 화합물]

이하에 본 발명을 상세하게 설명한다.

본 명세서에서 사용되는 각 그룹의 정의는 아래에서 상세하게 설명된다. 특별히 언급하지 않은 한, 각 그룹은 다음과 같은 정의를 갖는다.

본 화합물의 염은 산 부가 염, 염기와의 염, 아미노산과의 염 등을 포함한다. 산 부가 염의 예는 염산, 황산, 브롬화 수소산, 질산 등과 같은 무기 산과의 염, 글루콘산, 타르타르산, 말레산, 푸마르산, 숙신산, 말산, 시트르산, 만델산, 아세트산, 메탄 술폰산과 같은 유기산과의 염을 포함한다. 염기를 갖는 염의 예는 나트륨, 칼륨 등과 같은 알칼리 금속과의 염, 칼슘 등과 같은 알칼리 토금속과의 염 등을 포함한다. 아미노산과의 염의 예는 글리신, 리신, 아르기닌, 오르니틴, 글루탐산, 아스파르트산 등과 같은 아미노산과의 염 등을 포함한다. 상기 언급된 구체적인 예는 제한적이지 않다. 이들 중에서도 산 부가 염이 바람직하다. 본 화합물을 의약으로서 사용하는 경우, 약학적으로 허용되는 염이 특히 바람직하다.

본 화합물에 할로겐은 플루오로(fluoro), 클로로(chloro), 브로모(bromo) 또는 아이오도(iodo) 이다.

본 화합물에 있어서, C1-6 알킬은, 예를 들어 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기(이하, “ C1-6 사슬 알킬” 이라고 함) 또는 탄소수 3 내지 6의 시클릭 알킬기(이하, 때때로 C3-6 사이클로알킬”로 지칭됨), 예컨대, 메틸(methyl), 에틸(ethyl), 프로필(propyl), 이소프로필(isopropyl), 부틸(butyl), 이소부틸(isobutyl), sec-부틸(sec-butyl), tert-부틸(tert-butyl), 펜틸(pentyl), 이소펜틸(isopentyl), 네오펜틸(neopentyl), 1-에틸프로필(1-ethylpropyl), 헥실(hexyl), 이소헥실(isohexyl), 1,1-디메틸부틸(1,1-dimethylbutyl), 2,2-디메틸부틸(2,2-dimethylbutyl), 3,3-디메틸부틸(3,3-dimethylbutyl), 2-에틸부틸(2-ethylbutyl), 사이클로프로필(cyclopropyl), 사이클로부틸(cyclobutyl), 사이클로펜틸(cyclopentyl), 사이클로헥실(cyclohexyl) 등이고, 임의로는 치환기를 갖는다. 바람직하게는 C1-4 사슬 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이다.

본 화합물에서, C1-6 하이드록시 알킬은 하나 이상의 하이드록시기로 치환된 상기 언급된 C1-6 알킬이다. 일반적으로, 이는 1 내지 3개의 하이드록시기로 치환되고, 바람직하게는 하나의 하이드록시기로 치환된다. 예를 들어, 임의로 치환기를 갖는 CH₂OH, CH₂CH₂OH, CH₂CH₂CH₂OH, CH(OH)CH₂OH, CH(CH₃)OH, CH(CH₂OH)₂등이다. 바람직하게는 C1-4 하이드록시 사슬 알킬이다.

본 화합물에 있어서, C1-6 알콕시는, 예를 들어 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기(이하, “C1-6 사슬 알콕시”라고 함) 또는 탄소수 3 내지 6의 시클릭 알콕시기 이고, 메톡시(methoxy), 에톡시(ethoxy), 프로폭시(propoxy), 이소프로폭시(isopropoxy), 부톡시(butoxy), 이소부톡시(isobutoxy), sec-부톡시(sec-butoxy), tert-tert-부톡시(tert- tert-butoxy), 펜틸옥시(pentyloxy), 이소펜틸옥시(isopentyloxy), 네오펜틸옥시(neopentyloxy), 헥실옥시(hexyloxy), 사이클로프로폭시(cyclopropoxy), 사이클로부톡시(cyclobutoxy), 사이클로펜틸옥시(cyclopentyloxy) 등의 탄소수 3 내지 6의 고리형 알콕시기(이하, 때때로 “C3-6 사이클로알콕시”로 지칭됨)이며, 임의로 치환기를 갖는다. 바람직하게는 C1-4 사슬 알콕시 또는 C3-6 사이클로알콕시이다.

본 화합물에 있어서, C1-6 알킬카르보닐은 C1-6 알킬기로 치환된 카르보닐기이다. 예를 들어, 알킬 잔기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 예컨대 메틸카르보닐(methylcarbonyl), 에틸카르보닐(ethylcarbonyl), 프로필카르보닐(propylcarbonyl), 이소프로필카르보닐(isopropylcarbonyl), 부틸카르보닐(butylcarbonyl), 이소부틸카르보닐(isobutylcarbonyl), sec-부틸카르보닐(sec-butylcarbonyl), tert-부틸카르보닐(tert-butylcarbonyl), 펜틸카르보닐(pentylcarbonyl), 이소펜틸카르보닐(isopentylcarbonyl), 네오펜틸카르보닐(neopentylcarbonyl), 헥실카르보닐(hexylcarbonyl) 등 이며, 임의로 치환기를 갖는 알킬카보닐이다. 바람직하게는 C1-4 알킬카르보닐이다.

본 화합물에 있어서, C1-6 알콕시카르보닐은 C1-6 알콕시기로 치환된 카르보닐기 이다. 예를 들어, 알콕시 잔기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 예컨대 메톡시카를보닐(methoxycarbonyl), 에톡시카르보닐(ethoxycarbonyl), 프로폭시카르보닐(propoxycarbonyl), 이소프로폭시카르보닐(isopropoxycarbonyl), 부톡시카르보닐(butoxycarbonyl), tert-부톡시카르보닐(tert-butoxycarbonyl), 펜틸옥시카르보닐(pentyloxycarbonyl), 이소펜틸옥시카르보닐(isopentyloxycarbonyl), 네오펜틸옥시카르보닐(neopentyloxycarbonyl), 헥실옥시카르보닐(hexyloxycarbonyl) 등 이고, 임의로 치환기를 갖는 알콕시카르보닐기이다. 바람직하게는 C1-4 알콕시카르보닐이다.

본 화합물에 있어서, C3-6 사이클로알킬은, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로 헥실 등의 탄소수 3 내지 6의 고리형 알킬기이며, 치환기를 가질 수도 있다.

본 화합물에 있어서, C3-6 사이클로알콕시는, 예를 들어 사이클로프로폭시, 사이클로부톡시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시 등의 탄소수 3 내지 6의 고리형 알콕시키이며, 치환기를 가질수도 있다.

본 화합물에 있어서, C1-6 알킬렌은, 예를 들어, 상기 언급된 C1-6 알킬의 예로서 언급된 기로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 형성될 수 있고 임의로 치환기를 갖는 2가 기이다. 바람직하게는 잭쇄 또는 분지쇄 C1-6 알킬렌, 더욱 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄 C1-4 알킬렌이다.

“임의로 치환기를 갖는다”는 치환기가 없거나 하나 이상의 치환기가 존재할 수 있음을 의미한다. 치환기의 존재의 예는 상기 언급된 일반식(IA)에서의 R₃이 치환 가능한 위치(들)에서 상기 언급된 일반식(II)의 하나 이상의(바람직하게는 1 내지 3) 치환기로 치환된 C1-6 알콕시인 경우이다. 다른 치환기는 당업자에 의해 할로겐, 하이드록시 등으로부터 적절히 선택될 수 있다.

일반식(I)로 표시되는 화합물의 각 기호에 대하여 이하에 설명한다. R₁은 수소 또는 할로겐(바람직하게는 클로로, 브로모, 아이오도)이다. m의 수의 R은 각각 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, 치환기를 가질 수 있는 C1-6 알콕시, C1-6 알콕시카보닐, 또는 C1-6 알킬 카보닐, 또는 인접한 고리 탄소 원자상의 2개의 R이고, R₂는 서로 결합하여 이에 연결된 탄소 원자와 함께 1 내지 2개의 산소 원자를 함유하는 5- 또는 6- 원 고리를 형성하고, m은 0, 1, 2 또는 3이다.

바람직하게는, m의 수의 R은 각각 독립적으로 할로겐(예를 들어, 클로로, 브로모);

C1-6 사슬 알킬, 보다 바람직하게는 C1-4 사슬 알킬(예를 들어, 메틸);

C1-6 하이드록시 사슬 알킬, 보다 바람직하게는 C1-4 하이드록시 사슬 알킬(예를 들어, 하이드록시메틸);

C1-6 사슬 알콕시, 보다 바람직하게는 C1-4 사슬 알콕시(예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시);

C3-6 사이클로알콕시(예를 들어, 사이클로펜틸옥시);

하기 화학식으로 표시되는 알콕시:

-O-X―Y

여기서:

X는 직쇄 또는 분지쇄 C1-6 알킬렌, 더욱 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄 C1-4 알킬렌(예를 들어, 메틸렌, 메틸메틸렌)이고;

Y는 C3-6 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실),

또는 피리딘, 나프탈렌 또는 벤조티오펜이며, 이들 각각은 임의로 치환기, 바람직하게는 피리딘, 나프타렌 또는 벤조티오펜, 보다 바람직하게는 피리딘 또는 벤조티오펜, 또는 일반식(II)로 표시되는 치환기:

;

Z는 수소, C1-6 알콕시, 바람직하게는 C1-4 사슬 알콕시(예를 들어, 메톡시), C1-6 알콕시 메틸, 바람직하게는 C1-4 사슬 알콕시메틸(예를 들어, 메톡시메틸), 할로겐(예를 들어, 클로로) 이며,

또는 일반식(III), (IV), (V) 또는 (VI)로 표시되는 치환기를 갖는다

;

Z₁ 및 Z₂는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬, 바람직하게는 수소 또는 C1-6 사슬 알킬, 보다 바람직하게는 C1-4 사슬 알킬(예를 들어, 메틸)이고;

Z₁ 및 Z₂는 서로 결합되어, 이에 연결된 질소 원자와 함께, 5- 또는 6- 원 고리(바람직하게는 포화 5- 또는 6- 원 고리 (예를 들어, 피롤리딘 고리, 피페리딘 고리)를 형성하고;

n은 1 또는 2, 바람직하게는 1이며;

C1-6 사슬 알콕시카르보닐, 보다 바람직하게는 C1-4 사슬 알콕시카르보닐(예를 들어, 메톡시카르보닐);

C1-6 사슬 알킬카르보닐, 보다 바람직하게는 C1-4 사슬 알킬카르보닐(예를 들어, 아세틸)이거나; 또는

인접한 고리 탄소 원자상의 2개의 R은 서로 결합되어, 이에 연결된 탄소 원자와 함께 2개의 산소 원자를 함유하는 포화 6- 원 고리, 더욱 바람직하게는 OCH₂CH를 함유하는 6- 원 고리(예를 들어, 1,4-디옥산 고리)를 형성한다.

일반식(IA) 또는 (IB)로 표시되는 화합물의 각 기호에 대하여 이하에 설명한다.

R₁은 수소 또는 할로겐;

R₂는 수소, 할로겐, C1-6 알킬(alkyl), C1-6 하이드록시알킬(hydroxyalkyl), C1-6 알콕시(alkoxy), C1-6 알콕시카보닐(alkoxycarbonyl) 또는 C1-6 알킬카보닐(alkylcarbonyl);

R₃는 수소, 할로겐, C1-6 알킬(alkyl), 또는 임의로 치환기를 갖는 C1-6 알콕시(alkoxy);

R₄는 수소, 할로겐, C1-6 알킬(alkyl), C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시(alkoxy), C1-6 알콕시카르보닐(alkoxycarbonyl) 또는 C1-6 알킬카르보닐(alkylcarbonyl);

R₅는 수소, 할로겐, C1-6 알킬(alkyl), C1-6 하이드록시알킬(hydroxyalkyl), C1-6 알콕시(alkoxy), C1-6 알콕시카보닐(alkoxycarbonyl) 또는 C1-6 알킬카보닐(alkylcarbonyl);

R₆는 수소, 할로겐, C1-6 알킬(alkyl), C1-6 하이드록시알킬(hydroxyalkyl), C1-6 알콕시(alkoxy), C1-6 알콕시카보닐(alkoxycarbonyl) 또는 C1-6 알킬카보닐(alkylcarbonyl) 이거나,

상기 각 기호에 있어서, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, 임의로 치환기를 가질 수 있는 C1-6 알콕시, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알킬카르보닐, 및 R₅ 및 R₆에 의해 형성된 1 내지 2개의 산소 원자가 서로 연결된 탄소 원자와 함께 결합된 5- 또는 6- 원 고리는 상기 일반식(I)로 표시되는 상기 화합물에 대해 설명된 것일 수 있다.

상기 언급된 각각의 기호의 바람직한 실시양태는 하기에 설명한다.

R₁은 바람직하게는 수소, 클로로, 브로모, 또는 아이오도이다.

R₂는 바람직하게는 수소, 할로겐 또는 C1-6 사슬 알콕시이다. 보다 바람직하게는 이는 수소, 할로겐 또는 C1-4 사슬 알콕시, 더욱 바람직하게는 수소, 브로모 또는 메톡시이다.

R₃는 바람직하게는 수소, 할로겐, C1-6 사슬 알킬 또는 임의로 치환기를 갖는 C1-6 알콕시이다. 할로겐으로서는 브로모 또는 클로로가 바람직하다. C1-6 사슬 알킬로서, C1-4 사슬 알킬이 바람직하고, 메틸이 보다 바람직하다. 임의로 치환기를 갖는 C1-6 알콕시는 바람직하게는 C1-6 사슬 알콕시, C3-6 사이클로알콕시, 또는 화학식: -O-X―Y로 표시되는 알콕시이다.

R₃에 대한 “ C1-6 사슬 알콕시”로서는, C1-4 사슬 알콕시가 바람직하고, 메톡시, 에톡시, 프로톡시, 이소프로톡시, 또는 부톡시가 보다 바람직하다.

R₃에 대한”C3-6 사이클로알콕시”로서는, 사이클로펜틸옥시가 바람직하다.

R₃에 대한 “화학식: -O-X―Y로 표시되는 알콕시”에서, X는 직쇄 또는 분지쇄 C1-6 알킬렌이다. Y는 C3-6 사이클로알킬 또는 피리딘, 나프탈렌 또는 벤조티오펜이며, 이들 각각은 임의로 치환기 또는 하기 일반식(II)로 표시되는 치환기를 갖는다:

.

X에 대한 “직쇄 또는 분지쇄 C1-6 알킬렌”은 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄 C1-4 알킬렌, 더욱 바람직하게는 메틸렌(-CH₂ ^-) 또는 메틸메틸렌(-CH(CH₃)-), 더욱 바람직하게는 메틸렌(-CH₂-)이다.

Y에 대한 “C3-6 사이클로알킬”은 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로 펜틸 또는 사이클로 헥실이다.

Y에 대한 “피리딘, 나프탈렌 또는 벤조티오펜, 이들 각각은 임의로 치환기를 갖는다”는 바람직하게는 피리딘, 나프탈렌 또는 벤조티오펜, 보다 바람직하게는 피리딘 또는 벤조티오펜이다.

Y에 대한”일반식(II)로 표시되는 치환기”에서, Z는 수소, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시메틸, 할로겐, 또는 하기 일반식(III), (IV), (V) 또는 (VI)으로 표시되는 치환기이다:

.

Z에 대한 C1-6 알콕시는 바람직하게는 C1-6 사슬 알콕시, 더욱 바람직하게는 C1-4 사슬 알콕시, 가장 바람직하게는 메톡시이다.

Z에 대한 C1-6 알콕시 메틸은 바람직하게는 C1-6 사슬 알콕시 메틸, 보다 바람직하게는 C1-4 사슬 알콕시 메틸, 가장 바람직하게는 메톡시메틸이다.

Z에 대한 할로겐은 바람직하게는 클로로, 브로모, 아이오도, 더욱 바람직하게는 클로로이다.

일반식 (III)으로 표시되는 치환기에서, Z₁ 및 Z₂는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬 C1-6 알킬, 바람직하게는 수소 또는 C1-6 사슬 알킬, 더욱 바람직하게는 C1-4 사슬 알킬, 가장 바람직하게는 메틸이고;

Z₁ 및 Z₂는 서로 결합되어, 이에 연결된 질소 원자와 함께 5- 또는 6- 원 고리, 바람직하게는 포화 5- 또는 6- 원 고리, 더욱 바람직하게는 피롤리딘 고리 또는 피페리딘 고리를 형성하고;

n은 1 또는 2이며, 보다 바람직하게는 1이다.

“화학식: -O-X―Y”로 표시되는 가장 바람직한 알콕시는 예를 들어, 사이클로프로필메톡시(cyclopropylmethoxy), 사이클로펜틸메톡시(cyclopentylmethoxy), 사이클로헥실메톡시(cyclohexylmethoxy), 벤질옥시(benzyloxy), 페닐에톡시(phenylethoxy) (특히 바람직하게는1-페닐에톡시(1-phenylethoxy)), 메톡시벤질옥시(methoxybenzyloxy) (특히 바람직하게는 4-메톡시벤질옥시(4-methoxybenzyloxy)), 메톡시옥시메틸벤질옥시(methoxymethylbenzyloxy) (특히 바람직하게는 4-(메톡시메틸)벤질옥시(4-(methoxymethyl)benzyloxy)), 클로로벤질옥시(chlorobenzyloxy) (특히 바람직하게는 4-클로로벤질옥시(4-chlorobenzyloxy)), ((피롤리딘-1-일메틸)벤질옥시(pyrrolidin-1-ylmethyl)benzyloxy) (특히 바람직하게는4-(피롤리딘-1-일메틸)벤질옥시(4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)benzyloxy)), ((피페리딘-1-일메틸)벤질옥시(piperidin-1-ylmethyl)benzyloxy) (특히 바람직하게는 4-(피페리딘-1-일메틸)벤질옥시(4-(piperidin-1-ylmethyl)benzyloxy)), [(디메틸아미노)메틸]벤질옥시([(dimethylamino)methyl]benzyloxy) (특히 바람직하게는4-[(디메틸아미노)메틸]벤질옥시)(4-[(dimethylamino)methyl]benzyloxy)), 모르폴리노에틸벤질옥시(morpholinoethylbenzyloxy) (특히 바람직하게는 4-(2-모르폴리노에틸)벤질옥시(4-(2-morpholinoethyl)benzyloxy)), 모르폴리노메틸벤질옥시(morpholinomethylbenzyloxy) (특히 바람직하게는 2-(모르폴리노메틸)벤질옥시(2-(morpholinomethyl)benzyloxy), 3-(모르폴리노메틸)벤질옥시(3-(morpholinomethyl)benzyloxy), 4-(모르폴리노메틸)벤질옥시(4-(morpholinomethyl)benzyloxy)), 또는 2,6-디메틸모르폴리노메틸벤질옥시(2,6-dimethylmorpholinomethylbenzyloxy) (특히 바람직하게는 4-{[(2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노]메틸}벤질옥시)이다.

R₄ 는 바람직하게는 수소, 할로겐, C1-6 사슬 알킬, C1-6 하이드록시 사슬 알킬, C1-6 사슬 알콕시, 또는 C1-6 사슬 알콕시카르보닐이다.

R₄ 에 대한 할로겐은 보다 바람직하게는 브로모 또는 클로로이다.

R₄ 에 대한 C1-6 사슬 알킬은 보다 바람직하게는 C1-4 사슬 알킬, 가장 바람직하게는 메틸이다.

R₄ 에 대한 C1-6 하이드록시 사슬 알킬은 보다 바람직하게는 C1-4 하이드록시 사슬 알킬, 가장 바람직하게는 하이드록시 메틸이다.

R₄ 에 대한 C1-6 사슬 알콕시는 보다 바람직하게는 C1-4 사슬 알콕시, 가장 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시이다.

R₄ 에 대한 C1-6 사슬 알콕시는 카르보닐은 보다 바람직하게는 C1-4 사슬 알콕시카르보닐, 가장 바람직하게는 메톡시카르보닐이다.

R₅ 및 R₆은 바람직하게는 각각 독립적으로 수소 이거나, 또는

R₅ 및 R₆은 서로 결합하여, 이에 연결된 탄소 원자와 함께 1 내지 2개의 산소 원자를 함유하는 5- 또는 6- 원 고리를 형성한다. 1 내지 2개의 산소 원자를 함유하는 5- 또는 6- 원 고리는 바람직하게는 2개의 산소 원자를 함유하는 포화 6- 원 고리, 더욱 바람직하게는 OCH₂CH₂O를 함유하는 6- 원 고리, 가장 바람직하게는 1,4-디옥산(1,4-dioxane) 고리이다.

R₇은 바람직하게는 수소, 할로겐, C1-6 사슬 알킬 또는 C1-6 사슬 알킬카르보닐이고, 보다 바람직하게는 수소, 할로겐 C1-4 사슬 알킬카르보닐이고, 가장 바람직하게는 수소, 브로모, 클로로, 메틸 또는 아세틸이다.

하기 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 구체예로서는, 하기 화합물을 들을 수 있다.

[화합물 I-1]

화합물(I)에서, R1이 수소 또는 할로겐;

m의 수의 R은 각각 독립적으로 할로겐, C1-6 사슬 일킬, C1-6 하이드록시 사슬 알킬, C1-6 사슬 알콕시, C3-6 사이클로알콕시, 하기 화학식으로 표시되는 알콕시:

-O-X―Y

여기서:

X는 직쇄 또는 분지쇄 C1-6 알킬렌이고;

Y는 C3-6 사이클로알킬, 피리딘, 나프탈렌 또는 벤조티오펜, 또는 일반식(II)로 표시되는 치환기:

Z는 수소, C1-6 사슬 알콕시, C1-6 사슬 알콕시메틸, 할로겐 또는 하기 일반식(III), (IV), (V) 또는 (VI)로 표시되는 치환기이다:

;

상기식에서,

Z₁ 및 Z₂는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 사슬 알킬(alkyl), 또는

Z₁ 및 Z₂는 서로 결합되어, 이에 연결된 질소 원자와 함께, 포화 5- 또는 6- 원 고리를 형성하고;

n은 1 또는 2이며,

C1-6 사슬 알콕시카르보닐, 또는 C1-6 사슬알킬카르보닐, 또는 인접한 고리 탄소 원자상의 2개의 R은 서로 결합되어 이에 연결된 탄소 원자상의 2개의 R은 서로 결합되어 이에 연결된 탄소 원자와 함께 2개의 산소 원자를 함유하는 포화 6- 원 고리를 형성하고;

m은 0, 1, 2 또는 3이다.

[화합물 I-2]

화합물(I) 여기서 R₁이 수소;

m의 수의 R은 각각 독립적으로 할로겐,

C1-6 사슬 알콕시, 하기 화학식으로 표시되는 알콕시:

-O-X―Y

여기서:

X는 직쇄 C1-6 알킬렌이고; 및

Y는 벤조티오펜, 피리딘 또는 일반식(II)로 표시되는 치환기이다:

Z는 수소, C1-6 사슬 알콕시메틸, 또는 하기 일반식(III), (IV) 또는 (VI)으로 표시되는 치환기이다:

;

상기 식에서,

Z₁ 및 Z₂는 각각 C1-6 사슬 알킬(alkyl) 이거나

Z₁ 및 Z₂는 서로 결합되어, 이에 연결된 질소 원자와 함께, 5- 또는 6- 원 고리를 형성하고; n은 1 또는 2 이고;

m은 0, 1 또는 2이다.

다른 구체 예에서, 화합물(I)의 특정 바람직한 예는 하기 화학식으로 표시되는 화합물(IA) 및 화합물(IB)를 포함한다:

여기서:

R₁은 수소 또는 할로겐;

R₆는 수소, 할로겐, C1-6 알킬(alkyl), C1-6 하이드록시알킬(hydroxyalkyl), C1-6 알콕시(alkoxy), C1-6 알콕시카보닐(alkoxycarbonyl) 또는 C1-6 알킬카보닐(alkylcarbonyl) 이거나

화합물(IA) 및 (IB)의 구체적인 바람직한 예는 하기 화합물을 포함한다.

[화합물 (IA)-1] 및 [화합물(IB)-1]

화합물(IA) 및 화합물(IB), 여기서 R₃이 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는

하기 화학식으로 표시되는 알콕시:

-O-X―Y

여기서:

X는 직쇄 또는 분지쇄 C1-6 알킬렌이고;

Y는 C3-6 사이클로알킬 또는 피리딘, 나프탈렌 또는 벤조티오펜이며, 이들 각각은 임의로 치환기(보다 바람직하게는 피리딘, 나프탈렌 또는 벤조티오펜) 또는 일반식(II)로 표시되는 치환기를 갖는다:

Z는 수소, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시 메틸, 할로겐 또는 하기 일반식(II), (IV), (V) 또는 (VI)으로 표시되는 치환기이다:

;

상기 식에서,

Z₁ 및 Z₂는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬 이거나

Z₁ 및 Z₂는 서로 결합되어, 이에 연결된 질소 원자와 함께, 5- 또는 6- 원 고리를 형성하고; n은 1 또는 2이다.

[화합물(IA)-2] 및 [화합물(IB)-2]

화합물(IA) 및 화합물(IB), 여기서 R₁이 수소 또는 할로겐;

R₂는 수소, 할로겐 또는 C1-6 알콕시이고;

R₃는 수소, 할로겐, C1-6 알킬 또는 임의로 치환기를 갖는 C1-6 알콕시이고;

R₄는 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 알콕시카보닐이고;

R₅ 및 R₆는 각각 수소, 또는

R₅ 및 R₆는 서로 결합되어 이에 연결된 탄소 원자와 함께 1 내지 2개의 산소 원자를 함유하는 5- 또는 6- 원 고리를 형성하고;

R₇은 수소, 할로겐, C1-6 알킬 또는 C1-6 알킬카르보닐이다.

[화합물(IA)-3] 및 [화합물(IB)-3]

화합물 (IA) 및 화합물 (IB)에 있어서, R₁이 수소 또는 할로겐;

R₂는 수소, 할로겐 또는 C1-6 사슬 알콕시;

R₃는 수소, 할로겐, C1-6 사슬 알킬, C1-6 사슬 알콕시, C3-6 사이클로알콕시 또는 하기 화학식으로 표시되는 알콕시:

-O-X―Y

여기서:

X는 직쇄 또는 분지쇄 C1-6 알킬렌; 및Y는 C3-6 사이클로알킬, 피리딘, 벤조티오펜 또는 일반식(II)로 표시되는 치환기:

Z는 수소, C1-6 사슬 알콕시, C1-6 사슬 알콕시 메틸, 할로겐 또는 하기 일반식(III), (IV), (V) 또는 (VI)으로 표시되는 치환기이다:

;

Z₁ 및 Z₂는 각각 독립적으로 C1-6 사슬 알킬(alkyl) 이거나

n은 1 또는 2;

R₄는 수소, 할로겐, C1-6 사슬 알킬, C1-6 하이드록시 사슬 알킬, C1-6 사슬 알콕시 또는 C1-6 사슬 알콕시카르보닐;

R₅ 및 R₆은 각각 수소, 또는

R₅ 및 R₆은 서로 결합되어, 이에 연결된 탄소 원자와 함께, 1 내지 2개의 산소 원자를 함유하는 5- 또는 6- 원 고리를 형성하고;

R₇은 수소, 할로겐, C1-6 사슬 알킬 또는 C1-6 사슬 알킬카르보닐이다.

[화합물 (IA)-4]

화합물 (IA), 여기서 R₁은 수소;

R₂는 수소;

R₃는 수소, C1-6 사슬 알콕시 또는 하기 화학식으로 표시되는 알콕시:

-O-X―Y

여기서:

X는 직쇄 C1-6 알킬렌;

Y는 벤조티오펜, 피리딘 또는 일반식(II)로 표시되는 치환기:

Z는 수소, C1-6 사슬 알콕시 메틸 또는 하기 일반식(III), (IV), (V) 또는 (VI)으로 표시되는 치환기이다:

;

Z₁ 및 Z₂는 각각 독립적으로 C1-6 사슬 알킬 이거나

Z₁ 및 Z₂는 서로 결합되어, 이에 연결된 질소 원자와 함께, 5- 또는 6- 원 고리를 형성하고; n은 1 또는 2이고;

R₄는 수소, C1-6 알콕시 또는 할로겐이다.

[본 화합물의 제조방법]

본 화합물의 제조방법에 대하여 이하에 설명한다.

하기 제조방법에 사용된 출발 물질 및 시약, 및 수득된 화합물은 각각 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예는 상기 언급된 본 발명의 화합물의 언급된 본 발명의 혼합물의 염과 유사한 것을 포함한다.

수득된 본 화합물이 유리 화합물인 경우, 그 자체 공지되 방법에 의해 원하는 염으로 전환될수 있다. 반대로, 각 단계에서 얻어진 본 화합물이 염인 경우, 그 자체 공지된 방법에 의해 유리 형태 또는 다른 종류의 원하는 염으로 전환될 수 있다.

본 화합물의 제조방법은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 하기 화합물(VII) 및 (VIII)을 부가 고리화 반응시켜 트리아졸 고리를 형성함으로써 제조할 수 있다.

여기서, R, R₁및 m은 상기 정의된 바와 같다.

반응은 반응에 악영향을 미치지 않는 적합한 용매를 사용하여 용액 상태 또는 현탁 상태에서 교반하면서 화합물(VII) 및 화합물(VIII)을 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 이러한 적합한 용매의 예는 에테르(예를 들어, 테트라하이드로푸란 등), 아세토니트릴, 알코올(예를 들어, tert-부틸알코올 등), 물 등을 포함한다.

반응은 또한 적합한 촉매의 존재 하에 수행될 수 있다. 이러한 촉매의 예는 구리 화합물(예를 들어, 구리(I) 아이오다이드, 구리(II) 아세테이트, 구리(II) 설페이트), 루테늄 화합물(예: 클로로(펜타 메틸 사이클로 펜타디에닐)(사이클로옥타디엔) 루테늄(II)) 등을 포함한다.

반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 실온에서 가열 하에 반응을 행할 수 있다.

당업자는 상기 언급된 반응의 다양한 조건을 적절히 결정할 수 있다.

본 제조방법에서 출발 화합물로서 사용되는 화합물(VII) 또는 화합물(VIII)이 시판되는 경우, 시판 제품을 사용할 수 있거나, 또는 공지된 방법으로 공지된 화합물로부터 자체적으로 공지된 방법, 하기 실시예의 섹션에 개시된 방법, 또는 이와 유사한 방법으로 제조함으로써 얻을 수 있다.

본 화합물은 결정일 수 있다. 본 화합물의 결정은 그 자체 공지된 결정화 방법을 적용함으로써 본 화합물을 결정화함으로써 제조될 수 있다. 결정화 방법의 예는 용액으로부터의 결정화 방법, 증기로부터의 결정화 방법, 용융된 형태의 결정화 방법 등을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용되는 공 결정 또는 공 결정염일 수 있다. 여기서, 공 결정(cocrystal) 또는 공 결정 염(cocrystal salt)은 실온에서 2가지 이상의 고유한 고체로 구성된 결정질 물질을 의미하며, 각각 물리적 성질(예를 들어, 구조, 융점, 용융열, 흡습성, 용해성, 안정성 등)이 상이하다. 공 결정 또는 공 결정 염은 자체 공지된 공 결정화 방법에 따라 제조될 수 있다.

본 화합물은 수화물, 비수화물, 용매화물 및 비-용매화물 중 임의의 것일 수 있다.

[본 화합물의 용도]

본 화합물은 우수한 TNF-α 생성 억제 활성 및 혈액암 세포 성장 억제 활성을 가지므로, 예를 들어 이들 활성에 기초한 안전한 의약으로서 유용하다.

본 화합물을 함유하는 본 발명의 의약은 독성이 낮게(예를 들어, 급성 독성, 만성 독성, 유전 독성, 심독성, 발암성 등) 나타날 것으로 예상되며, 예를 들어, 포유동물(예를 들어, 마우스, 래트, 햄스터, 토끼, 고양이, 개, 소, 양, 원숭이, 인간 등)에서의 염증성 질환, 자가 면역 질환, 혈액암 등의 예방 또는 치료제로서 사용될 수 있다.

“염증성 질환, 자가면역질환”의 예는 류마티스성 관절염, 크론병, 다발성 경화증, 궤양성 대장염, 전신성 홍반성 루푸스, 홍반 림프절 나선, 골관절염, 통풍성 관절염, 류마티스 척추염, 자가면역당뇨병 등을 포함한다.

“혈액암”의 예는 백혈병, 악성 림프종, 다발성 골수종 등을 포함한다. 백혈병은 급성 백혈병 및 만성 백혈병으로 분류되지만 이에 국한되지 않는다. 급성 백혈병에는 급성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병/림프 모세모 림프종 및 급성 전 골수성 백혈병이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 만성 백혈병에는 만성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병/소 림프구 림프종이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 악성 림프종은 호지킨림프종과 비호지킨 림프종으로 분류된다. 호지킨 림프종은 고전적인 호지킨림프종 및 결절성 림프구 우세호지킨 림프종으로 분류된다. 비호지킨 림프종(Non-Hodgkin's lymphoma)은 전구체 림프종 신생물, 성숙 B-세포 신생물(B-cell neoplasm) 및 성숙 T/NK-세포 신생물(T/NK-cell neoplasm)로 추가로 분류된다. 전구체 림프종 신생물은 B-세포 림프종 (B-cell lymphoma)구성 백혈병/림프종, T-세포 림프 모세포(T-cell lymphoblastic)백혈병/림프종(leukemia/lymphoma)으로 분류된다. 성숙한 B-세포 신생물은 만성 림프 구성 백혈병/소림프구 림프종, 여포성림프종, MALT 림프종, 림프종 양성 림프종, 맨틀 세포 림프종, 확산성 큰 B-세포 림프종, 버킷 림프종 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 성숙한 T/NK-세포 신생물(T/NK-cell neoplasm)은 말초 T-세포 림프종, 성인T-세포 백혈병/림프종, 림프절 외 NK/T-세포 림프종(NK/T-cell lymphoma), 림프절외 코형 NK/T-세포 림프종(NK/T-cell lymphoma), 진균성 진균증, 세자리 증후군(Sezary syndrome) 등을 포함한다.

본 원에 사용된 “예방(prevention)”은 질병의 발병(모든 또는 하나 이상의 병리학적 상태)의 예방 및 질병의 발병 지연을 포함한다. “예방 유효량(prophylactically effective amount)”은 목적을 달성하기에 충분한 본 화합물의 용량을 지칭한다 “치료(treatment)”는 질환의 치유(모든 또는 하나 이상의 병리학적 상태), 질환의 개선 및 질환 중증도의 진행 억제를 포함한다. “치료적 유효량(therapeutically effective amount)”은 목적을 달성하기에 충분한 본 화합물의 용량을 의미한다.

본 발명의 화합물을 의약으로 사용하는 경우, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 본 발명의 화합물의 약학 조성물로서 본 발명의 방법으로 자체 공지된 방법에 따라 약학 분야에 널리 사용되는 제약 제제의 제조방법(예를 들어, 일본 약전에 기술된 방법 등)으로 자체 공지된 방법에 따라 제약 분야에서 널리 사용되는 제약상 허용되는 담체와 함께 사용될 수 있다. 약제학적 조성물은 본 발명의 원하는 효과가 손상되지 않는 범위 내에서 약제 분야에서 일반적으로 사용되는 담체 및 부형제, 희석제, 가용화제 등과 혼합된다. 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 시럽제, 용액제, 주사제 등의 형태로 경구 또는 비경구 투여된다. 제형은 본 화합물의 의도된 용도에 따라 당업자에 의해 적절하게 결정될 수 있다. 복용량은 환자의 증상, 연령, 체중 등에 따라 다르다. 일반적으로, 0.01 내지 500mg, 바람직하게는 0.05 내지 300mg, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 150mg, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 100mg이 1 내지 수회의 부분으로 성인에게 하루에 투여될 수 있다.

[실시예]

본 화합물은 구체적으로 다음에 설명된다; 그러나, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1(화합물 1)

3-[4-(4-브로모티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(4-bromothiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione)

(1-1) 아세톤/물 (2:1)혼합물(120mL)에3-브로모피페리딘-2,6-디온(3-bromopiperidine-2,6-dione) (9.74 g, 50.73 mmol) 및 소듐 아지드(sodium azide) (16.51 g, 253.96 mmol)를 첨가하고 혼합물을 아르곤 분위기하에 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 아세톤을 증발시키고, 잔류 용액을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 활성탄으로 처리하고 농축했다. 농축된 잔류물을 에틸아세테이트로부터 재결정화하여 3-아지도피페리딘-2,6-디온(3-azidopiperidine-2,6-dione) (6.26 g, 80%)을 회색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ11.06(1H, brs), 4.57(1H, dd, J=5.4, 11.9Hz), 2.45-2.66(2H, m), 1.99-2.10(1H, m), 1.78-1.93(1H, m).

(1-2) 아세토니트릴(acetonitrile)(6 mL) 중 3-브로모-4-에티닐티오펜(3-bromo-4-ethynylthiophene) (0.23 g, 1.23 mmol)의 용액에 3-아지도피페리딘-2,6-디온(3-azidopiperidine-2,6-dione)(실시예 1의 방법으로 합성됨)(1-1)) (0.19 g, 1.23 mmol) 및 구리(1) 아이오다이드(copper(I) iodide) (23.4 mg, 0.12 mmol)및 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 농축 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메틴/메탄올)로 정제하여 3-[4-(4-브로모티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(4-bromothiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione) (0.15 g, 36%)을 백색 고체로 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ11.17-11.31(1H, br), 8.66(1H, s), 8.05(1H, d, J=3.5Hz), 7.87(1H, d, J=3.5Hz), 5.90(1H, dd, J=5.2, 12.6Hz), 2.65-2.96(3H, m), 2.29-2.39(1H, m).

실시예 2(화합물 2)

3-[4-(티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(thiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione)

실시예 1(1-2)과 유사한 방법으로, 3-[4-(싸이오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(thiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione) (99 mg, 58%)을 3-에티닐티오펜(3-ethynylthiophene) (70 mg, 0.65 mmol)으로부터 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ11.27(1H, s), 8.54(1H, s), 7.87(1H, dd, J=1.2, 2.9Hz), 7.67(1H, dd, J=3.0, 5.0Hz), 7.52(1H, dd, J=1.2, 5.0Hz), 5.85(1H, dd, J=5.2, 12.8Hz), 2.84-2.95(1H, m), 2.61-2.75(2H, m), 2.32-2.41(1H, m).

실시예 3(화합물 3)

3-[4-(티오펜-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(thiophen-2-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione)

메탄올(methanol) (6 mL)중 트리메틸(티오펜-2-일에티닐)실란(trimethyl(thiophen-2-ylethynyl)silane) (560 mg, 3.11 mmol)의 용액에 탄산칼슘(858mg, 6.21mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축하여 무색 오일(350mg)을 얻었다. 수득한 무색 오일(350mg)의 아세토니트릴(acetonitrile) (3 mL)용액에 3-아지도피페리딘-2,6-디온(3-azidopiperidine-2,6-dione)(실시예 1 (1-1)의 방법으로 합성)을 첨가하였다(479 mg, 3.11 mmol) 및 구리(1)아이오다이드(copper(I) iodide) (59.1 mg, 0.31 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반하였다. 침전물을 여과 수집하고 메탄올로 세척하여 3-[4-(티오펜-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(thiophen-2-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione) (429 mg, 53%)을 회색 고체로 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ11.28(1H, brs), 8.60(1H, s), 7.56(1H, dd, J=0.8, 5.0Hz), 7.44(1H, d, J=2.9Hz), 7.15(1H, dd, J=3.6, 5.0Hz), 5.86(1H, d, J=8.2Hz), 2.80-2.98(1H, m), 2.60-2.80(2H, m), 2.30-2.45(1H, m).

실시예 4(화합물 4)

3-[5-클로로-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[5-chloro-4-(thiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione)

테트라하이드로푸란(tetrahydrofuran) (12 mL) 중 3-에티닐티오펜(3-ethynylthiophene) (0.80 mL, 8.04 mmol)의 용액에 -78°C에서 1.64M n-부틸 리튬(n-butyl lithium)/헥산(hexane)용액 (5.60 mL, 9.18 mmol)을 적가하고, 혼합물을 -78°C에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 테트라하이드로푸란(30mL)중 N-클로숙신이미드(N-chlorosuccinimide) (2.37 g, 17.75 mmol)의 현탁액을 적가하고, 혼합물을 -78°C내지 실온에서 19.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 헥산을 첨가하고, 혼합물을 포화 염수 1.0M 수성 티오황산나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 농축 잔류 물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/디클로로메탄)로 정제하여 옅은 황색 오일로서 3-(클로로에티닐)티오펜 혼합물(3-(chloroethynyl)thiophene mixture) (723.3 mg)을 수득하였다.

아세토니트릴(acetonitrile) (8 mL) 중 수득된 혼합물(723.3 mg)의 용액에 3-아지도피페리딘-2,6-디온(3-azidopiperidine-2,6-dione) (624.7 mg, 4.05 mmol) 및 클로로(펜타메틸사이클로펜타디에닐)(사이클로옥타디엔)루테늄(II)(chloro(pentamethylcyclopentadienyl)(cyclooctadiene)ruthenium (II)) (78.7 mg, 0.21 mmol)을 첨가하고 혼합물을 70℃에서 20일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 농축 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트)로 정제하여 조 생성물(crude produrct)(137.6mg)을 수득하였다. 수득한 조 생성물을 에틸아세테이트 및 클로로포름으로 세척하여 3-[5-클로로-4-(티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[5-chloro-4-(thiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione) (44.6 mg, 2%)을 회색 고체로 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ11.34(1H, brs), 8.03(1H, dd, J=1.3, 2.9Hz), 7.76(1H, dd, J=2.9, 5.0Hz), 7.64(1H, dd, J=1.3, 5.0Hz), 5.88(1H, dd, J=5.1, 12.5Hz), 2.69-3.01(3H, m), 2.38-2.47(1H, m).

실시예 5(화합물 5)

3-[4-(5-메틸티오펜-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(5-methylthiophen-2-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione)

(5-1) 트리에틸아민(triethylamine) (3 mL)중 2-브로모-5-메틸티오펜(2-bromo-5-methylthiophene) (500 mg, 2.82 mmol)의 용액에 트리메틸실리아세틸렌(trimethylsilylacetylene) (333 mg, 3.39 mmol), 구리(I)아이오다이드(copper(I) iodide) (53.8 mg, 0.28 mmol)및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드(bis(triphenylphosphine)palladium(II) dichloride) (99.1 mg, 0.14 mmol)를 첨가하고 혼합물을 마이크로파 반응기를 사용하여 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 트리메틸[(5-메틸티오펜-2-일)에티닐]실란(trimethyl[(5-methylthiophen-2-yl)ethynyl]silane) (539 mg, 98%)을 오렌지색 오일로 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.23(1H, d, J=1.4Hz), 6.76-6.78(1H, m), 2.43(3H, d, J=1.0Hz), 0.22(9H, s).

(5-2) 실시예 3과 유사한 방법으로, 3-[4-(5-메틸티오펜-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3, 3-[4-(5-methylthiophen-2-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione) (291 mg, 38%)을 트리메틸[(5-메틸티오펜-2-일)에틸-실란(trimethyl[(5-methylthiophen-2-yl)ethynyl]silane) (539 mg, 2.77 mmol)으로부터 회색 고체로 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ11.26(1H, s), 8.47(1H, s), 7.58(1H, d, J=1.3Hz), 7.19-7.23(1H, m), 5.83(1H, dd, J=5.0, 12.4Hz), 2.89(1H, ddd, J=4.0, 12.8, 17.6Hz), 2.58-2.77(2H, m), 2.49(3H, d, J=0.9Hz), 2.29-2.41(1H, m).

실시예 6(화합물 6)

3-[4-(5-메틸티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(5-methylthiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione)

실시예 5와 유사한 방법으로, 3-[4-(5-메틸티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(5-methylthiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione)을 4-브로모-2-메틸티오펜(4-bromo-2-methylthiophene)으로부터 옅은 청색 고체(16% yield)로 수득하였다.

트리메틸[(5-메틸티오펜-3-일)에티닐]실란(trimethyl[(5-methylthiophen-3-yl)ethynyl]silane)

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ11.26(1H, s), 8.47(1H, s), 7.58(1H, d, J=1.4Hz), 7.21(1H, brt, J=1.2Hz), 5.83(1H, dd, J=5.1, 12.5Hz), 2.84-2.94(1H, m), 2.60-2.74(2H, m), 2.30-2.40(1H, m), 2.09(3H, s).

실시예 7(화합물 7)

3-[4-(4-메틸티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(4-methylthiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione)

(7-1) 실시예 5(5-1)과 유사한 방법으로, 3-브로모-4-메틸티오펜(3-bromo-4-methylthiophene) (500 mg, 2.82 mmol)로부터 황색 오일로서 트리메틸[(4-메틸티오펜-3-일)에티닐]실란(trimethyl[(4-methylthiophen-3-yl)ethynyl]silane) (293 mg, 54%)을 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.41 (1H, d, J=3.1Hz), 6.84-6.89(1H, m), 2.27(3H, d, J=1.0Hz), 0.24(9H, s)

(7-2) 메탄올(methanol) (6 mL)중 트리메틸[(4-메틸티오펜-3-일)에티닐]실란(trimethyl[(4-methylthiophen-3-yl)ethynyl]silane) (423 mg, 2.18 mmol)의 용액에 탄산칼륨(potassium carbonate) (601.6 mg, 4.35 mmol)을 첨가하고 혼합물 실온에서 23시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축했다. 농축 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산)로 정제하여 황색 오일 (180mg)을 얻었다. 얻어진 오일(180mg)로부터 백색 비정질 유사 물질로서 실시예 1(1-2)와 유사한 방법으로, 3-[4-(4-메틸티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(4-methylthiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione) (117 mg, 19%)을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ11.26(1H, s), 8.47(1H, s), 7.80(1H, d, J=3.3Hz), 7.27-7.31(1H, m), 5.86(1H, dd, J=5.0, 12.5Hz), 2.84-2.97(1H, m), 2.65-2.79(2H, m), 2.31-2.40(4H, m).

실시예 8(화합물 8)

3-[4-(5-아세틸티오펜-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온((3-[4-(5-acetylthiophen-2-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione)

(8-1) 테트라하이드로푸란(tetrahydrofuran) (5 mL)중 2-아세틸-5-브로모티오펜(2-acetyl-5-bromothiophene) (0.50 g, 2.44 mmol)의 용액에 디이소프로필아민(diisopropylamine) (0.51 ml, 3.63 mmol), 트리메틸실린아세틸렌(trimethylsilylacetylene) (0.37 mL, 2.67 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드(bis(triphenylphosphine)palladium(II) dichloride) (86 mg, 0.12 mmol) 및 구리(I)아이오다이드(copper(I) iodide) (12 mg, 0.06 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 밀봉하고 실온에서 17시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 혼합물을 디클로 메탄으로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 농축하여 1-{5-[(트리메틸실릴)에티닐]티오펜-2-일}에탄온 혼합물(1-{5-[(trimethylsilyl)ethynyl]thiophen-2-yl}ethanone mixture) (0.64 g)을 갈색 고체로서 수득하였다. 수득한 혼합물을 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.53(1H, d, J=4.0Hz), 7.19(1H, d, J=4.0Hz), 2.54(3H, s), 0.26(9H, s).

(8-2) 메탄올(methanol) (6 mL) 중 1-{5-[(트리메틸실릴)에티닐]티오펜-2-일}에탄온 혼합물(1-{5-[(trimethylsilyl)ethynyl]thiophen-2-yl}ethanone mixture) (0.64 g)의 용액에 탄산 칼륨(potassium carbonate) (0.80 g, 5.80 mmol)을 첨가하고 혼합물을 아르곤 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 농축했다. 농축 잔사에 물을 첨가하고, 디에틸 에테르로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 농축하여 1-(5-에티닐티오펜-2-일)에타논(1-(5-ethynylthiophen-2-yl)ethanone) (0.19 g, 2 steps 52%)을 갈색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.54(1H, d, J=4.0Hz), 7.25(1H, d, J=4.0Hz), 3.51(1H, s), 2.55(3H, s).

(8-3) 실시예 1(1-2)와 유사한 방법으로, 3-[4-(5-아세틸티오펜-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(5-acetylthiophen-2-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione) (70.6 mg, 18%)을 1-(5-에티닐티오펜-2-일)에타논(1-(5-ethynylthiophen-2-yl)ethanone) (0.19 g, 1.26 mmol)으로부터 담갈색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ11.31(1H, s), 8.81(1H, s), 7.96(1H, d, J=4.0Hz), 7.56(1H, d, J=3.9Hz), 5.90(1H, dd, J=5.2, 12.8Hz), 2.83-2.96(1H, m), 2.58-2.77(2H, m), 2.55(3H, s), 2.34-2.43(1H, m).

실시예 9(화합물 9)

3-{4-[5-(하이드록시메틸)티오펜-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온(3-{4-[5-(hydroxymethyl)thiophen-3-yl]-1H-1,2,3-triazol-1-yl}piperidine-2,6-dione)

실시예 1(1-2)와 유사한 방법으로, (4-에티닐티오펜-2-일)메탄올((4-ethynylthiophen-2-yl)methanol) (0.53 g, 3.84 mmol)으로부터 3-{4-[5-(하이드록시메틸)티오펜-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온(3-{4-[5-(hydroxymethyl)thiophen-3-yl]-1H-1,2,3-triazol-1-yl}piperidine-2,6-dione) (0.33 g, 29%)을 옅은 자색 고체로서 수득하였다.

실시예 10(화합물 10)

3-[4-(2,3-디하이드로티에노[3,4-b][1,4]다이옥신-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(2,3-dihydrothieno[3,4-b][1,4]dioxin-5-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione)

실시예 1(1-2)와 유사한 방법으로 5-에티닐-2,3-디하이드로티에노[3,4-b][1,4]다이옥신(5-ethynyl-2,3-dihydrothieno[3,4-b][1,4]dioxin) (1.36 g, 8.18 mmol)으로부터 3-[4-(2,3-디하이드로티에노[3,4-b][1,4]다이옥신-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(2,3-dihydrothieno [3,4-b][1,4]dioxin-5-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione) (0.87 g, 33%)를 회색 고체로 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ11.23(1H, s), 8.33(1H, s), 6.62(1H, s), 5.87(1H, dd, J=5.1, 12.4Hz), 4.20-4.40(4H, m), 2.62-2.95(3H, m), 2.23-2.36(1H, m).

실시예 11(화합물 11)

3-[4-(5-클로로티오펜-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(5-chlorothiophen-2-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione)

(11-1) THF(5ml)중 2-브로모-5-클로로티오펜(0.50 g, 2.53 mmol)의 용액에 디이소프로필아민(diisopropylamine) (0.53 ml, 3.77 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드(bis(triphenylphosphine)palladium(II) dichloride) (88.9 mg, 0.13 mmol), 구리(I)아이오다이드(copper(I) iodide) (12.1 mg, 0.06 mmol), 및 트리메틸실리아세틸렌(trimethylsilylacetylene) (0.37 ml, 2.67 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기 하에 밀봉하고 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가하고 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 농축 잔사를 컬럼 크로마토 그래피(헥산)로 정제하여 [(5-클로로티오펜-2-일)에티닐]트라이메틸실란([(5-chlorothiophen-2-yl)ethynyl]trimethylsilane) (0.51 g, 94%)을 옅은 노란색 오일로 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ6.99(1H, d, J=3.9Hz), 6.76(1H, d, J=3.9Hz), 0.24(9H, s).

(11-2) 실시예 8(8-2, 8-3)과 유사한 방법으로, [(5-클로로티오펜-2-일)에티닐]트리메틸실란([(5-chlorothiophen-2-yl)ethynyl]trimethylsilane)로부터 3-[4-(5-클로로티오펜-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(5-chlorothiophen-2-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione)을 (23% 수율) 회색 고체로 수득했다.

2-클로로-5-에티닐티오펜(2-chloro-5-ethynylthiophene)

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.05(1H, d, J=3.8Hz), 6.79(1H, d, J=3.9Hz), 3.32(1H, s).

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ11.28(1H, s), 8.64(1H, s), 7.32(1H, d, J=3.9Hz), 7.17(1H, d, J=3.9Hz), 5.87(1H, dd, J=5.1, 12.6Hz), 2.82-2.95(1H, m), 2.60-2.75(2H, m), 2.31-2.41(1H, m).

실시예 12(화합물 12)

3-[4-(5-브로모티오펜-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(5-bromothiophen-2-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione)

실시예 1(1-2)와 유사한 방법으로 2-브로모-5-에티닐티오펜(2-bromo-5-ethynylthiophene) (0.13 g, 0.69 mmol)으로부터 3-[4-(5-브로모티오펜-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(5-bromothiophen-2-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione) (101.7 mg, 43%)을 회색 고체로 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ11.28(1H, s), 8.64(1H, s), 7.29(1H, d, J=3.9Hz), 7.27(1H, d, J=3.8Hz), 5.87(1H, dd, J=5.2, 12.6Hz), 2.82-2.95(1H, m), 2.60-2.76(2H, m), 2.31-2.42(1H, m).

실시예 13(화합물 13)

3-[4-(2,5-디브로모티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(2,5-dibromothiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione)

(13-2) 메탄올(methanol) (13 mL) 중 2,5-디브로모티오펜-3-카르복시알데히드(2,5-dibromothiophene-3-carboxyaldehyde) (0.34 g, 1.26 mmol) 및 디메틸(1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트(dimethyl (1-diazo-2-oxopropyl)phosphonate) (0.32 g, 1.67 mmol)의 용액에 탄산칼륨(potassium carbonate) (0.35 g, 2.53 mmol)을 첨가하고 혼합물을 아르곤 분위기 하에 실온에서 20시간 동안 교반하였다.

반응 혼합물을 농축시키고, 농축 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트)로 정제하여 2,5-디브로모-3-에티닐티오펜(2,5-dibromo-3-ethynylthiophene)(0.30 g, 90%)을 옅은 갈색 고체로 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ6.97(1H, s), 3.30(1H, s).

(13-2) 실시예 1(1-2)와 유사한 방법으로, 3-[4-(2,5-디브로모티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(2,5-dibromothiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione) (241.4 mg, 51%)은 2,5-디브로모-3-에티닐티오펜(2,5-dibromo-3-ethynylthiophene) (297.5 mg, 1.12 mmol)으로부터 옅은 갈색 고체로서 수득되었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ11.28(1H, s), 8.79(1H, s), 7.64(1H, s), 5.92(1H, dd, J=5.4, 12.8Hz), 2.83-2.96(1H, m), 2.64-2.83(2H, m), 2.30-2.40(1H, m).

실시예 14(화합물 14)

3-[4-(4-클로로티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(4-chlorothiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione)

실시예 1(1-2)와 유사한 방법으로, 3-클로로-4-에티닐티오펜(3-chloro-4-ethynylthiophene) (64.1 mg, 0.45 mmol)으로부터 3-[4-(4-클로로티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(4-chlorothiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione) (67.8 mg, 51%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ11.26(1H, s)8.65(1H, s), 8.10(1H, d, J=3.6Hz), 7.77(1H, d, J=3.6Hz), 5.90(1H, dd, J=5.1, 12.5Hz), 2.65-2.95(3H, m), 2.30-2.40(1H, m).

실시예 15(화합물 15)

3-[4-(4-메톡시-5-메틸티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(4-methoxy-5-methylthiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione)

(15-1) 아르곤 분위기 하에서, 디에틸 에테르(diethyl ether) (80 mL)중 리튬 알루미늄 하이드라이드(lithium aluminum hydride) (0.36 g, 9.49 mmol)의 현탁액에 디에틸 에테르(diethyl ether) (14 mL) 중 메틸 4-브로모-3-메톡시티오펜-2-카르복실레이트(methyl 4-bromo-3-methoxythiophene-2-carboxylate) (2.01 g, 8.00 mmol)의 용액을 5℃ 이하에서 적가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액에 물을 첨가하고 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 농축 잔사를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메틴/메탄올)로 정제하여 (4-브로모-3-메톡시티오펜-2-일)메탄올((4-bromo-3-methoxythiophen-2-yl)methanol) (1.29 g, 72%)을 갈색 오일로 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.15(1H, s), 4.77(2H, d, J=5.8Hz), 3.90(3H, s), 1.92(1H, t, J=5.9Hz).

(15-2) 디클로로메탄(dichloromethane) (12 mL) 중 (4-브로모-3-메톡시티오펜-2-일)메탄올((4-bromo-3-methoxythiophen-2-yl)methanol) (1.29 g, 5.78 mmol)의 용액에 티오닐클로라이드(thionyl chloride) (0.50 mL, 6.89 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물에 0℃에서 물을 첨가하고 혼합물을 디클로로 메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 활성탄으로 처리하고 농축하여 4-브로모-2-(클로로메틸)-3-메톡시티오펜(4-bromo-2-(chloromethyl)-3-methoxythiophene) (1.32 g, 95%)을 황색 오일로서 얻었다. 얻어진 4-브로모-2-(클로로메틸)-3-메톡시티오펜(4-bromo-2-(chloromethyl)-3-methoxythiophene)을 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.20(1H, s), 4.74(2H, s), 3.94(3H, s).

(15-3) 아르곤 분위기 하에서, 테트라 하이드로푸란(tetrahydrofuran) (55 mL) 중 리튬 알루미늄 하이드라이드(lithium aluminum hydride) (0.24 g, 6.32 mmol)의 현탁액에 테트라하이드로푸란(tetrahydrofuran) (10 mL)중 4-브로모-2-(클로로메틸)-3-메톡시티오펜(4-bromo-2-(chloromethyl)-3-methoxythiophene) (1.32 g, 5.47 mmol)의 용액을 5℃ 이하에서 적가하고, 0℃에서 5시간 동안 혼합물을 교반하였다.

반응 혼합물에 물을 첨가하고 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액에 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 농축 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산/디클로로메탄)로 정제하여 4-브로모-3-메톡시-2-메틸티오펜(4-bromo-3-methoxy-2-methylthiophene) (0.72 g, 64%)을 무색 오일로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ6.95(1H, s), 3.81(3H, s), 2.37(3H, s).

(15-4) 실시예 11과 유사한 방법에 의해, 4-브로모-3-메톡시-2-메틸티오펜(4-bromo-3-methoxy-2-methylthiophene)으로부터 3-[4-(4-메톡시-5-메틸티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(4-methoxy-5-methylthiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione)가 회색 고체(34% 수율)로 수득되었다.

[(4-메톡시-5-메틸티오펜-3-일)에티닐]트리메틸실란([(4-methoxy-5-methylthiophen-3-yl)ethynyl]trimethylsilane)

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.18(1H, s), 3.90(3H, s), 3.16(1H, s), 2.31(3H, s).

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ11.23(1H, brs), 8.35(1H, s), 7.60(1H, s), 5.86(1H, dd, J=5.1, 12.4Hz), 3.73(3H, s), 2.63-2.96(3H, m), 2.25-2.41(4H, m).

실시예 16(화합물 16)

메틸 4-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-3-메톡시티오펜-2-카르복실레이트(methyl4-[1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl]-3-methoxythiophene-2-carboxylate)

실시예 11에서와 유사한 방법으로, 메틸-4-브로모-3-메톡시티오펜-2-카르복실레이트(methyl 4-bromo-3-methoxythiophene-2-carboxylate)로부터 메틸 4-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1H-1,2,3-XMFLDKWHF-4-DLF]-3-메톡시티오펜-2-카르복실레이트(methyl 4-[1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl]-3-methoxythiophene-2-carboxylate)을 회색 고체 (36% 수율)로 수득하였다.

메틸-3-메콕시-4-[(트리메틸실리)에티닐]티오펜-2-카르복실레이트(methyl 3-methoxy-4-[(trimethylsilyl)ethynyl]thiophene-2-carboxylate)

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.50(1H, s), 4.13(3H, s), 3.86(3H, s), 0.24(9H, s)

메틸 4-에티닐-3-메톡시티오펜-2-카르복실레이트(methyl 4-ethynyl-3-methoxythiophene-2-carboxylate)

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.56(1H, s), 4.13(3H, s), 3.87(3H, s), 3.21(1H, s)

메틸 4-[1-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-3-메톡시티오펜-2-카르복실레이트(methyl 4-[1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl]-3-methoxythiophene-2-carboxylate)

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ11.26(1H, s), 8.48(1H, s), 8.23(1H, s), 5.89(1H, dd, J=5.0, 12.4Hz), 3.98(3H, s), 3.83(3H, s), 2.64-2.97(3H, m), 2.27-2.38(1H, m).

실시예 17(화합물 17)

3-[4-(4-에톡시티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(4-ethoxythiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione)

실시예 11에서와 유사한 방법으로, 3-브로모-4-에톡시티오펜(3-bromo-4-ethoxythiophene)으로부터 3-[4-(4-에톡시티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(4-ethoxythiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione)을 옅은 갈색 고체(30% 수율)로 수득하였다.

[(4-에톡시티오펜-3-일)에티닐]트리메틸실란([(4-ethoxythiophen-3-yl)ethynyl]trimethylsilane)

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.36(1H, d, J=3.3Hz), 6.15(1H, d, J=3.3Hz), 4.04(2H, q, J=7.0Hz), 1.45(3H, t, J=7.0Hz), 0.25(9H, s).

3-에톡시-4-에티닐티오펜(3-ethoxy-4-ethynylthiophene)

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.41(1H, d, J=3.3Hz), 6.18(1H, d, J=3.3Hz), 4.07(2H, q, J=7.0Hz), 3.17(1H, s), 1.46(3H, t, J=7.0Hz).

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ11.23(1H, s), 8.27(1H, s), 7.88(1H, d, J=3.4Hz), 6.73(1H, d, J=3.4Hz), 5.88(1H, dd, J=5.0, 12.3Hz), 4.11(2H, q, J=7.0Hz), 2.64-2.92(3H, m), 2.26-2.36(1H, m), 1.42(3H, t, J=7.0Hz).

실시예 18(화합물 18)

3-[4-(2-메톡시티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(2-methoxythiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione)

실시예 13에서와 유사한 방법에 의해, 2-메톡시티오펜-3-카르복시알데히드(2-methoxythiophene-3-carboxyaldehyde)로부터 3-[4-(2-메톡시티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(2-methoxythiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione)을 회색 고체 (25% 수율)로 수득하였다.

3-에티닐-2-메톡시티오펜(3-ethynyl-2-methoxythiophene)

¹H-NMR(CDCl₃) δ6.82(1H, d, J=5.8Hz), 6.50(1H, d, J=5.8Hz), 4.02(3H, s), 3.21(1H, s).

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ11.23(1H, s), 8.33(1H, s), 7.35(1H, d, J=5.8Hz), 6.94(1H, d, J=5.8Hz), 5.85(1H, dd, J=5.1, 12.5Hz), 4.00(3H, s), 2.63-2.94(3H, m), 2.25-2.35(1H, m).

실시예 19(화합물 19)

3-[4-(4-메톡시티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온

3-[4-(4-methoxythiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione

실시예 13과 유사한 방법에 의해, 4-메톡시티오펜-3-카르복시알데히드(4-methoxythiophene-3-carboxyaldehyde)로부터 3-[4-(4-메톡시티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(4-methoxythiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione)을 회색 고체(64% 수율)로 수득하였다.

3-에티닐-4-메톡시티오펜(3-ethynyl-4-methoxythiophene)

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.42(1H, d, J=3.3Hz), 6.21(1H, d, J=3.3Hz), 3.88(3H, s), 3.19(1H, s).

3-[4-(4-메톡시티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(4-methoxythiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione)

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ11.23(1H, s), 8.35(1H, s), 7.88(1H, d, J=3.4Hz), 6.75(1H, d, J=3.4Hz), 5.86(1H, dd, J=5.1, 12.5Hz), 3.88(3H, s), 2.63-2.94(3H, m), 2.27-2.35(1H, m).

실시예 20(화합물 20)

3-[4-(5-메톡시티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(5-methoxythiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione)

실시예 1(1-2)와 유사한 방법으로, 4-에티닐-2메톡시티오펜(4-ethynyl-2-methoxythiophene)(0.64 g, 4.63 mmol)으로부터 3-[4-(5-메톡시티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(5-methoxythiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione) (0.80 g, 59%)을 담갈색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ11.26(1H, s), 8.47(1H, s), 7.07(1H, d, J=1.7Hz), 6.71(1H, d, J=1.7Hz), 5.83(1H, dd, J=5.2, 12.7Hz), 3.91(3H, s), 2.82-2.95(1H, m), 2.59-2.75(2H, m), 2.30-2.40(1H, m).

실시예 21(화합물 21)

3-[4-(4-프로폭시티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(4-propoxythiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione)

실시예 13과 유사한 방법으로, 4-프로폭시티오펜-3-카르복시알데히드(4-propoxythiophene-3-carboxyaldehyde)로부터 3-[4-(4-프로폭시티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(4-propoxythiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione)을 옅은 갈색 고체(50% 수율)로서 수득하였다.

3-에티닐-4-프로폭시티오펜(3-ethynyl-4-propoxythiophene)

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.40(1H, d, J=3.3Hz), 6.17(1H, d, J=3.3Hz), 3.95(2H, t, J=6.6Hz), 3.16(1H, s), 1.80-1.91(2H, m), 1.04(3H, t, J=7.4Hz).

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ11.23(1H, s), 8.22(1H, s), 7.88(1H, d, J=3.3Hz), 6.73(1H, d, J=3.4Hz), 5.88(1H, dd, J=5.0, 12.4Hz), 3.97-4.06(2H, m), 2.65-2.93 (3H, m), 2.28-2.38(1H, m), 1.77-1.89(2H, m), 1.01(3H, t, J=7.4Hz).

실시예 22(화합물 22)

3-[4-(5-클로로-4-메톡시티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(5-chloro-4-methoxythiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione)

(22-1) 클로로포름(chloroform) (1.4 mL)중 4-메톡시티오펜-3-카르복시알데히드(4-methoxythiophene-3-carboxyaldehyde) (200 mg, 1.41 mmol)의 용액에 2-클로로-1,3-비스(메톡시카보닐)구아니딘(2-chloro-1,3-bis(methoxycarbonyl)guanidine) (354.3 mg, 1.69 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 실온에서 30시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 농축 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트)로 정제하여 5-클로로-4-메톡시티오펜-3-카르복시알데히드(5-chloro-4-methoxythiophene-3-carboxyaldehyde) (151 mg, 60%)를 황색 오일로서 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃) δ9.80(1H, s), 7.83(1H, s), 4.03(3H, s).

(22-2) 실시예 13과 유사한 방법으로, 5-클로로-4-메톡시티오펜-3-카르복시알데히드(5-chloro-4-methoxythiophene-3-carboxyaldehyde)로부터 3-[4-(5-클로로-4-메톡시티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(5-chloro-4-methoxythiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione)를 백색 고체(49% 수율)로서 수득하였다.

2-클로로-4-에티닐-3-메톡시티오펜(2-chloro-4-ethynyl-3-methoxythiophene)

¹H NMR(CDCl₃) δ7.21(1H, s), 4.01(3H, s), 3.19(1H, s).

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ11.25(1H, s), 8.44(1H, s), 7.81(1H, s), 5.88(1H, dd, J=5.1, 12.5Hz), 3.90(3H, s), 2.65-2.95(3H, m), 2.27-2.37(1H, m).

실시예 23(화합물 23)

3-[4-(5-브로모-4-메톡시티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(5-bromo-4-methoxythiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione)

(23-1) 디클로로메탄(dichloromethane) (1 mL) 중 4-메톡시티오펜-3-카복시알데히드(4-methoxythiophene-3-carboxyaldehyde) (0.10 g, 0.70 mmol)의 용액에 N-브로모석신이미드(N-bromosuccinimide) (131.6 mg, 0.74 mmol)를 0℃에서 소량씩 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 농축 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트)로 정제하여 옅은 갈색 오일로서 5-브로모-4-메톡시티오펜-3-카르복시알데히드(5-bromo-4-methoxythiophene-3-carboxyaldehyde) (0.16 g)를 수득하였다.

수득된 오일로서 5-브로모-4-메톡시티오펜-3-카르복시알데히드(5-bromo-4-methoxythiophene-3-carboxyaldehyde)를 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ9.81(1H, s), 8.00(1H, s), 4.01(3H, s).

(23-2) 실시예 13과 유사한 방법으로, 5-브로모-4-메톡시티오펜-3-카르복시알데히드(5-bromo-4-methoxythiophene-3-carboxyaldehyde)로부터 3-[4-(5-브로모-4-메톡시티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-일]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(5-bromo-4-methoxythiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione)을 백색 고체(46 %)로서 수득하였다.

2-브로모-4-에티닐-3-메톡시티오펜(2-bromo-4-ethynyl-3-methoxythiophene)

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.39(1H, s), 4.00(3H, s), 3.20(1H, s).

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ11.24(1H, s), 8.44(1H, s), 7.96(1H, s), 5.88(1H, dd, J=5.1, 12.5Hz), 3.86(3H, s), 2.65-2.96(3H, m), 2.27-2.38(1H, m).

실시예 24(화합물 24)

3-[4-(5-에톡시티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(5-ethoxythiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione)

(24-1) 메탄올(methanol) (78 ml)중 5-브로모티오펜-3-카르복시알데히드(5-bromothiophene-3-carboxyaldehyde) (9.96 g, 52.13 mmol)의 용액에 메틸 오르토 포르메이트(methyl orthoformate) (8.56 ml, 78.24 mmol) 및 염화암모늄(ammonium chloride) (0.39 g, 7.29 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 60℃에서 3.5시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 디에틸 에테르를 농축 잔류물에 첨가하고 혼합물과 여과하였다.

여액을 농축시키고, 농축 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트)로 정제하여 2-브로모-4-(디메톡시메틸)티오펜(2-bromo-4-(dimethoxymethyl)thiophene) (11.80 g, 95%)을 황색 오일로서 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.23(1H, dd, J=1.0, 1.5Hz), 7.05(1H, d, J=1.5Hz), 5.37(1H, d, J=0.7Hz), 3.31(6H, s).

(24-2) N,-N디메틸 포름아미드(N,N-dimethylformamide) (1.27 ml)중 수소화 나트륨(sodium hydride) (60%)(0.38 g, 9.50 mmol)의 현탁액에 에탄올(ethanol) (2.53 ml)을 천천히 첨가하고 발포가 중단될때까지 혼합물을 실온에서 교반하였다.

이 용액에 2-브로모-4-(디메톡시메틸)티오펜(2-bromo-4-(dimethoxymethyl)thiophene) (0.50 g, 2.11 mmol) 및 구리(I) 브로마이드(copper(I) bromide) (15.1 mg, 0.11 mmol)를 첨가하고 혼합물을 160에서 15분 동안에서 마이크로파 반응기를 사용하여 아르곤 분위기 하에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 농축했다. 농축된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트)로 정제하여 4-(디메톡시메틸)-2-에톡시티오펜(4-(dimethoxymethyl)-2-ethoxythiophene) (0.19 g, 48%)을 황색 오일로서 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ6.56(1H, dd, J=1.0, 1.6Hz), 6.19(1H, d, J=1.6Hz), 5.28(1H, d, J=0.7Hz), 4.08(2H, q, J=7.0Hz), 3.32(6H, s), 1.40(3H, t, J=7.0Hz).

(24-3) 메탄올(methanol) (10 ml) 중 4-(디메톡시메틸)-2-에톡시티오펜(4-(dimethoxymethyl)-2-ethoxythiophene) (0.58 g, 3.11 mmol)의 용액에 4.0 M 염산(hydrochloric acid) (10 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염수를 첨가하고 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 농축된 잔류물 컬럼크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트)로 정제하여 5-에톡시티오펜-3-카르복시알데히드(5-ethoxythiophene-3-carboxyaldehyde) (0.32 g, 66%)를 황색 오일로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 9.67(1H, s), 7.39(1H, d, J=1.6Hz), 6.57(1H, d, J=1.6 Hz), 4.13(2H, q, J=7.0Hz), 1.43(3H, t, J=7.0Hz).

(24-4) 실시예 13과 유사한 방법에 의해, 3-[4-(5-에톡시티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(5-ethoxythiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione)은 5-에톡시티오펜-3-카르복시알데히드(5-ethoxythiophene-3-carboxyaldehyde)로부터 담갈색 고체(46% 수율)로서 수득되었다.

2-에톡시-4-에티닐티오펜(2-ethoxy-4-ethynylthiophene)

¹H-NMR(CDCl₃) δ6.77(1H, d, J=1.6Hz), 6.22(1H, d, J=1.6Hz), 4.08(2H, q, J=7.0Hz), 2.96(1H, s), 1.41(3H, t, J=7.0Hz).

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ11.26(1H, s), 8.46(1H, s), 7.07(1H, d, J=1.6Hz), 6.70(1H, d, J=1.6Hz), 5.83(1H, dd, J=5.0, 12.7Hz), 4.15(2H, q, J=7.0Hz), 2.89(1H, ddd, J=5.0, 13.1, 18.1Hz), 2.58-2.75(2H, m), 2.30-2.40(1H, m), 1.36(3H, t, J=7.0Hz).

실시예 25(화합물 25)

3-[4-(4-부톡시티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(4-butoxythiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione)

(25-1) 1-메틸2-피롤리돈(1-methyl-2-pyrrolidone) (0.62 ml)중 3-브로모-4-(디에톡시메틸)티오펜(3-bromo-4-(diethoxymethyl)thiophene) (0.66 g, 2.49 mmol) 용액에 구리(I) 브로마이드(copper(I) bromide) (0.36 g, 2.51 mmol) 및 나트륨-1-부톡시드(sodium 1-butoxide) (22.4w/w% in 1-BuOH) (3.74 g, 8.72 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 160℃에서 15분 동안 마이크로파 반응기를 사용하여 아르곤 분위기 하에서 반응 시켰다. 2로트(2 lots)에 대해 동일한 반응을 수행하였고, 두 로트의 반응 혼합물을 합하여 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액에 포화 염수를 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 농축된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트)로 정제하여 3-부톡시-4-(디에톡시메틸)티오펜(3-butoxy-4-(diethoxymethyl)thiophene) (0.95 g, 74%)을 담황색 오일로서 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.32(1H, dd, J=0.6, 3.4Hz), 6.17(1H, d, J=3.4Hz), 5.48(1H, d, J=0.6Hz), 3.96(2H, t, J=6.4Hz), 3.51-3.69(4H, m), 1.71-1.81(2H, m), 1.42-1.54(2H, m), 1.22(6H, t, J=7.1Hz), 0.96(3H, t, J=7.4Hz).

(25-2) 실시예 24(24-3, 24-4)와 유사한 방법으로, 3-브툭시-4-(디에톡시메틸)티오펜(3-butoxy-4-(diethoxymethyl)thiophene)으로부터 3-[4-(4-부톡시티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(4-butoxythiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione)을 담갈색 고체(54% 수율)로서 수득되었다.

4-부톡시티오펜-3-카르복시알데히드(4-butoxythiophene-3-carboxyaldehyde)

¹H-NMR(CDCl₃) δ9.91(1H, s), 8.01(1H, d, J=3.4Hz), 6.27(1H, d, J=3.4Hz), 4.03(2H, t, J=6.4Hz), 1.77-1.87(2H, m), 1.45-1.57(2H, m), 0.99(3H, t, J=7.4Hz).

3-부톡시-4-에티닐티오펜(3-butoxy-4-ethynylthiophene)

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.40(1H, d, J=3.4Hz), 6.17(1H, d, J=3.3Hz), 3.99(2H, t, J=6.6Hz), 3.15(1H, s), 1.76-1.86(2H, m), 1.44-1.57(2H, m), 0.98(3H, t, J=7.4Hz).

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ11.23(1H, s), 8.21(1H, s), 7.88(1H, d, J=3.4Hz), 6.73(1H, d, J=3.4Hz), 5.88(1H, dd, J=5.3, 12.6Hz), 4.01-4.11(2H, m), 2.64-2.93(3H, m), 2.27-2.38(1H, m), 1.75-1.85(2H, m), 1.40-1.51(2H, m), 0.95(3H, t, J=7.4Hz).

실시예 26(화합물 26)

3-[4-(4-이소프로폭시티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(4-isopropoxythiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione)

(26-1) N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide) (1.27 ml)중 수소화 나트륨(sodium hydride) (60%) (0.38 g, 9.50 mmol)의 현탁액에 2-프로판올(2-propanol) (2.53 ml)을 천천히 첨가하고 혼합물을 실온에서 발포가 중단될 때까지 교반하였다. 이 용액에 3-브로모-4-(디메톡시메틸)티오펜(3-bromo-4-(dimethoxymethyl)thiophene) (0.50 g, 2.11 mmol) 및 구리(I) 브로마이드(copper(I) bromide) (0.30 g, 2.09 mmol)를 첨가하고 혼합물을 160℃에서 15분 동안 마이크로반응기를 사용하여 아르곤 분위기 하에서 반응시켰다. 반응 혼합물에 디에틸 에테르(2ml)를 첨가하고 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 2로트(2 lots)에 대해 동일한 반응을 수행하고, 두 로트의 여과물을 합하였다. 포화 염수를 용액에 첨가하고 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 활성탄으로 처리하고 농축하여 황갈색 오일(1.49g)을 얻었다. 수득된 황갈색 오일(1.49g)의 메탄올(10ml)용액에 4.0M염산(10ml)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기 하에 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염수를 첨가하고 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 농축된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트)로 정제하여 4-이소프로폭시티오펜-3-카르복시알데히드혼합물(0.65g)을 황색 오일로서 수득하였다. 수득된 4-이스프로폭시티오펜-3-카르복시알데히드(4-isopropoxythiophene-3-carboxyaldehyde) 혼합물을 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ9.88(1H, s), 8.00(1H, d, J=3.3Hz), 6.26(1H, d, J=3.3Hz), 4.47(1H, sep, J=6.1Hz), 1.40(6H, d, J=6.1Hz).

(26-2) 실시예 13과 유사한 방법으로, 4-이소프로폭시티오펜-3-카르복시알데히드 혼합물(4-isopropoxythiophene-3-carboxyaldehyde mixture)로부터 3-[4-(4-이소프로폭시티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(4-isopropoxythiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione)을 회색 고체로 수득하였다. (3-브로모-4-(디메톡시메틸)티오펜, 4 단계, 16%(3-bromo-4-(dimethoxymethyl)thiophene, 4 steps 16%))

3-에티닐-4-이소프로폭시티오펜(3-ethynyl-4-isopropoxythiophene)

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.39(1H, d, J=3.3Hz), 6.20(1H, d, J=3.3Hz), 4.42(1H, sep, J=6.1Hz), 3.15(1H, s), 1.38(6H, d, J=6.1Hz).

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ11.23(1H, s), 8.24(1H, s), 7.86(1H, d, J=3.3Hz), 6.74(1H, d, J=3.3Hz), 5.87(1H, dd, J=4.9, 12.2Hz), 4.56(1H, sep, J=6.0Hz), 2.65-2.93(3H, m), 2.28-2.36(1H, m), 1.36(6H, d, J=6.0Hz).

실시예 27(화합물 27)

3-{4-[4-(사이클로펜틸옥시)티오펜-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온(3-{4-[4-(cyclopentyloxy)thiophen-3-yl]-1H-1,2,3-triazol-1-yl}piperidine-2,6-dione)

(27-1) N,N-디메틸포르 아미드(N,N-dimethylformamide) (14 mL) 중 메틸-4-브로모-3-하이드록시티오펜-2-카르복실레이트(methyl 4-bromo-3-hydroxythiophene-2-carboxylate) (1.00 g, 4.22 mmol)의 용액에 사이클로 펜틸 브로마이드(cyclopentyl bromide) (1.13 mL, 10.54 mmol)를 첨가하고 탄산 세슘(cesium carbonate) (3.44 g, 10.56 mmol) 및 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 100-110℃에서 48시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 농축 장류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트)로 정제하여 메틸-4-브로모-3-(사이클로펜틸옥시)티오펜-2-카르복실레이트(methyl 4-bromo-3-(cyclopentyloxy)thiophene-2-carboxylate)(1.20g, 93%)를 무색 오일로서 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.38(1H, s), 5.10-5.17(1H, m), 3.87(3H, s), 1.85-2.04 (4H, m), 1.69-1.82(2H, m), 1.55-1.69(2H, m).

(27-2) 메탄올(6.7ml)중 메틸-4-브로모-3-(사이클로펜틸옥시)티오펜-2-카르복실레이트(methyl 4-bromo-3-(cyclopentyloxy)thiophene-2-carboxylate) (1.20 g, 3.93 mmol)의 용액에 물(2.8ml) 및 수산화칼륨(85%) (0.31 g, 4.70 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물을 농축 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 세척하였다. 수성층에 2.0M 염산(2.5ml)을 첨가하고 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축하여 4-브로모-3-(사이클로펜틸옥시)티오펜-2-카르복실산(4-bromo-3-(cyclopentyloxy)thiophene-2-carboxylic acid) (1.05 g, 92%)을 백색 고체로서 수득하였다. 얻어진 4-브로모-3-(사이클로펜틸옥시)티오펜-2-카르복실산(4-bromo-3-(cyclopentyloxy)thiophene-2-carboxylic acid)을 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.51(1H, s), 5.30-5.36(1H, m), 1.78-2.05(6H, m), 1.63-1.73(2H, m).

(27-3) 퀴놀린(quinoline)(15ml) 중 4-bromo-3-(cyclopentyloxy)thiophene-2-carboxylic acid (1.05 g, 3.61 mmol)의 용액에 구리 분말(copper powder) (0.26 g, 4.09 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 150℃에서 15분 동안 아르곤 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물 2.0M염산(65ml)을 첨가하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 농축된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트)로 정제하여 3-브로모-4-(사이클로펜틸옥시)티오펜(3-bromo-4-(cyclopentyloxy)thiophene) (0.81 g, 91%)을 무색 오일로서 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.16(1H, d, J=3.5Hz), 6.18(1H, d, J=3.5Hz), 4.64-4.70(1H, m), 1.76-1.98(6H, m), 1.56-1.68(2H, m).

(27-4) 실시예 11에서와 유사한 방법에 의해, 3-브로모-4-(사이클로펜틸옥시)티오펜(3-bromo-4-(cyclopentyloxy)thiophene)으로부터 3-{4-[4-(사이클로펜틸옥)티오펜-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온(3-{4-[4-(cyclopentyloxy)thiophen-3-yl]-1H-1,2,3-triazol-1-yl}piperidine-2,6-dione)을 옅은 청색 고체(8% 수율)로서 수득하였다.

{[4-(사이클로펜틸옥시)티오펜-3-일]에티닐}트리메틸실란

{[4-(cyclopentyloxy)thiophen-3-yl]ethynyl}trimethylsilane

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.33(1H, d, J=3.3Hz), 6.14(1H, d, J=3.3Hz), 4.67(1H, sep, J=2.7Hz), 1.76-2.06(6H, m), 1.56-1.70(2H, m), 0.24(9H, s).

3-(사이클로펜틸옥시)-4-에티닐티오펜(3-(cyclopentyloxy)-4-ethynylthiophene)

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.38(1H, d, J=3.3Hz), 6.14(1H, d, J=3.4Hz), 4.63-4.70(1H, m), 3.12(1H, s), 1.75-1.98(6H, m), 1.54-1.69(2H, m).

3-{4-[4-(사이클로펜틸옥시)티오펜-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온(

3-{4-[4-(cyclopentyloxy)thiophen-3-yl]-1H-1,2,3-triazol-1-yl}piperidine-2,6-dione)

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ11.22(1H, s), 8.17(1H, s), 7.87(1H, d, J=3.3Hz), 6.68(1H, d, J=3.3Hz), 5.88(1H, dd, J=5.2, 12.5Hz), 4.76-4.84(1H, m), 2.65-2.92 (3H, m), 2.27-2.37(1H, m), 1.91-2.02(2H, m), 1.80-1.91(2H, m), 1.67-1.80(2H, m), 1.53-1.67(2H, m).

실시예 28(화합물 28)

3-{4-[4-(사이클로프로필메톡시)티오펜-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온(3-{4-[4-(cyclopropylmethoxy)thiophen-3-yl]-1H-1,2,3-triazol-1-yl}piperidine-2,6-dione)

실시예 27와 유사한 방법에 의해, 메틸-4-브로모-3-하이드록시티오펜-2-카르복실레이트(methyl 4-bromo-3-hydroxythiophene-2-carboxylate) 및 (브로모메틸)사이클로프로판((bromomethyl)cyclopropane)으로부터 3-{4-[4-(사이클로프로필메톡시)티오펜-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온(3-{4-[4-(cyclopropylmethoxy)thiophen-3-yl]-1H-1,2,3-triazol-1-yl}piperidine-2,6-dione)을 회색 고체(19% 수율)로서 수득하였다.

메틸-4-브로모-3-(사이클로프로필메톡시)티오펜-2-카르복실레이트(methyl 4-bromo-3-(cyclopropylmethoxy)thiophene-2-carboxylate)

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.38(1H, s), 4.02(2H, d, J=7.2Hz), 3.87(3H, s), 1.29-1.41(1H, m), 0.58-0.65(2H, m), 0.31-0.38(2H, m).

4-브로모-3-(사이클로프로필메톡시)티오펜-2-카르복실산(4-bromo-3-(cyclopropylmethoxy)thiophene-2-carboxylic acid)

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.51(1H, s), 4.16(2H, d, J=7.4Hz), 1.27-1.39(1H, m), 0.64-0.71(2H, m), 0.33-0.40(2H, m).

3-브로모-4-(사이클로메톡시)티오펜(3-bromo-4-(cyclopropylmethoxy)thiophene)

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.18(1H, d, J=3.5Hz), 6.21(1H, d, J=3.5Hz), 3.83(2H, d, J=6.8Hz), 1.25-1.38(1H, m), 0.61-0.69(2H, m), 0.34-0.41(2H, m).

{[4-(사이클로프로필메톡시)티오펜-3-일]}에티닐}트리메틸실란({[4-(cyclopropylmethoxy)thiophen-3-yl]ethynyl}trimethylsilane)

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.35(1H, d, J=3.3Hz), 6.15(1H, d, J=3.4Hz), 3.84(2H, d, J=6.7Hz), 1.23-1.37(1H, m), 0.56-0.73(2H, m), 0.35-0.42(2H, m), 0.25(9H, s).

3-(사이클로프로필메톡시)-4-에티닐티오펜(3-(cyclopropylmethoxy)-4-ethynylthiophene)

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.41(1H, d, J=3.4Hz), 6.17(1H, d, J=3.4Hz), 3.83(2H, d, J=6.9Hz), 3.18(1H, s), 1.20-1.47(1H, m), 0.56-0.74(2H, m), 0.34-0.41(2H, m).

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ11.23(1H, s), 8.24(1H, s), 7.87(1H, d, J=3.3Hz), 6.72(1H, d, J=3.4Hz), 5.89(1H, dd, J=5.3, 12.6Hz), 3.87-3.97(2H, m), 2.65-2.94(3H, m), 2.30-2.40(1H, m), 1.28-1.40(1H, m), 0.59(2H, ddd, J=4.2, 6.0, 8.0Hz), 0.34-0.41(2H, m).

실시예 29(화합물 29)

3-{4-[4-(사이클로펜틸메톡시)티오펜-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온(3-{4-[4-(cyclopentylmethoxy)thiophen-3-yl]-1H-1,2,3-triazol-1-yl}piperidine-2,6-dione)

실시예 27과 유사한 방법에 의해, 메틸-4-브로모-3-하이드록시티오펜-2-카르복실레이트(methyl 4-bromo-3-hydroxythiophene-2-carboxylate) 및 (아이오드메틸)사이클로펜((iodomethyl)cyclopentane)으로부터 3-{4-[4-(사이클로펜틸메톡시)티오펜-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온(3-{4-[4-(cyclopentylmethoxy)thiophen-3-yl]-1H-1,2,3-triazol-1-yl}piperidine-2,6-dione)을 백색 고체(17% 수율)로서 수득하였다.

메틸 4-브로모-3-(사이클로펜틸메톡시)티오펜-2-카르복실레이트(methyl 4-bromo-3-(cyclopentylmethoxy)thiophene-2-carboxylate)

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.38(1H, s), 4.05(2H, d, J=6.9Hz), 3.87(3H, s), 2.43(1H, sep, J=7.4Hz), 1.80-1.91(2H, m), 1.53-1.71(4H, m), 1.41-1.51(2H, m).

4-브로모-3-(사이클로펜틸메톡시)티오펜-2-카르복실산(4-bromo-3-(cyclopentylmethoxy)thiophene-2-carboxylic acid)

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.49(1H, s), 4.14(2H, d, J=7.0Hz), 2.44(1H, sep, J=7.5Hz), 1.79-1.94(2H, m), 1.53-1.73 (4H, m), 1.36-1.51(2H, m).

3-브로모-4-(사이클로펜틸메톡시)티오펜(3-bromo-4-(cyclopentylmethoxy)thiophene)

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.17(1H, d, J=3.5Hz), 6.20(1H, d, J=3.5Hz), 3.86(2H, d, J=6.8Hz), 2.41(1H, sep, J=7.5Hz), 1.78-1.90(2H, m), 1.53-1.72(4H, m), 1.33-1.44(2H, m).

{[4-사이클로펜틸메톡시]티오펜-3-일}에티닐}트리메틸실란({[4-(cyclopentylmethoxy)thiophen-3-yl]ethynyl}trimethylsilane)

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.34(1H, d, J=3.3Hz), 6.14(1H, d, J=3.3Hz), 3.85(2H, d, J=6.6Hz), 2.40(1H, sep, J=7.3Hz), 1.77-1.88(2H, m), 1.52-1.73(4H, m), 1.37-1.48(2H, m), 0.24(9H, s).

3-(사이클로펜틸메톡시)-4-에티닐티오펜(3-(cyclopentylmethoxy)-4-ethynylthiophene)

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.39(1H, d, J=3.4Hz), 6.17(1H, d, J=3.4Hz), 3.85(2H, d, J=6.9Hz), 3.14(1H, s), 2.42(1H, sep, J=7.4Hz), 1.79-1.89(2H, m), 1.52-1.71 (4H, m), 1.32-1.43(2H, m).

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ11.23(1H, s), 8.16(1H, s), 7.88(1H, d, J=3.4Hz), 6.73(1H, d, J=3.4Hz), 5.89(1H, dd, J=5.2, 12.6Hz), 3.89-3.99(2H, m), 2.65-2.93(3H, m), 2.29-2.48(2H, m), 1.78-1.90(2H, m), 1.49-1.69(4H, m), 1.27-1.40(2H, m).

실시예 30(화합물 30)

3-{4-[4-(사이클로헥실메톡시)티오펜-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온(3-{4-[4-(cyclohexylmethoxy)thiophen-3-yl]-1H-1,2,3-triazol-1-yl}piperidine-2,6-dione)

실시예 27과 유사한 방법에 의해, 메틸-4-브로모-3-하이드록시티오펜-2-카르복실레이트(methyl 4-bromo-3-hydroxythiophene-2-carboxylate) 및 (브로모메틸)사이클로헥산((bromomethyl)cyclohexane)으로부터 3-{4-[4-(사이클로헥실메톡시)티오펜-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온(3-{4-[4-(cyclohexylmethoxy)thiophen-3-yl]-1H-1,2,3-triazol-1-yl}piperidine-2,6-dione)을 적갈색 고체(15% 수율)로서 수득하였다.

메틸 4-브로모-3-(사이클로헥실메톡시)티오펜-3-카르복실레이트(methyl 4-bromo-3-(cyclohexylmethoxy)thiophene-2-carboxylate)

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.37(1H, s), 3.96(2H, d, J=6.2Hz), 3.87(3H, s), 1.65-1.98(6H, m), 1.06-1.38(5H, m).

4-브로모-3-(사이클로헥실메톡시)티오펜-2-카르복실산(4-bromo-3-(cyclohexylmethoxy)thiophene-2-carboxylic acid)

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.49(1H, s), 4.05(2H, d, J=6.0Hz), 1.66-1.97(6H, m), 1.06-1.39(5H, m).

3-브로모-4-(사이클로헥실메톡시)티오펜(3-bromo-4-(cyclohexylmethoxy)thiophene)

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.17(1H, d, J=3.5Hz), 6.19(1H, d, J=3.4Hz), 3.77(2H, d, J=6.1Hz), 1.65-1.93(6H, m), 1.14-1.38(3H, m), 0.99-1.14(2H, m).

{[4-(사이클로헥실메톡시)티오펜-3-일]에티닐}트리메틸실란({[4-(cyclohexylmethoxy)thiophen-3-yl]ethynyl}trimethylsilane)

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.33(1H, d, J=3.3Hz), 6.13(1H, d, J=3.3Hz), 3.76(2H, d, J=6.0Hz), 1.65-1.92(6H, m), 1.03-1.37 (5H, m), 0.24(9H, s).

3-(사이클로헥실메톡시)-4-에티닐티오펜(3-(cyclohexylmethoxy)-4-ethynylthiophene)

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.39(1H, d, J=3.4Hz), 6.15(1H, d, J=3.3Hz), 3.77(2H, d, J=6.1Hz), 3.14(1H, s), 1.80-1.93(3H, m), 1.65-1.80(3H, m), 1.13-1.36(3H, m), 0.99-1.13(2H, m).

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ11.23(1H, s), 8.17(1H, s), 7.87(1H, d, J=3.4Hz), 6.72(1H, d, J=3.4Hz), 5.88(1H, dd, J=5.1, 12.4Hz), 3.83-3.93(2H, m), 2.65-2.93(3H, m), 2.31-2.40(1H, m), 1.61-1.92(6H, m), 1.01-1.35(5H, m).

실시예 31(화합물 31)

3-{4-[4-(4-메톡시벤질옥시)티오펜-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온(3-{4-[4-(4-methoxybenzyloxy)thiophen-3-yl]-1H-1,2,3-triazol-1-yl}piperidine-2,6-dione)

실시예 27과 유사한 방법에 의해, 메틸-4-브로모-3-하이드록시티오펜-2-카르복실레이트(methyl 4-bromo-3-hydroxythiophene-2-carboxylate) 및 4-메톡시벤질클로라이드(4-methoxybenzyl chloride)로부터 3-{4-[4-(4-메톡시벤질옥시)티오펜-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-3-일}피페리딘-2,6-디온(3-{4-[4-(4-methoxybenzyloxy)thiophen-3-yl]-1H-1,2,3-triazol-1-yl}piperidine-2,6-dione)을 백색 고체(4% 수율)로서 수득되었다.

메틸 4-브로모-3-(4-메톡시벤질옥시)티오펜-2-카르복실레이트(methyl 4-bromo-3-(4-methoxybenzyloxy)thiophene-2-carboxylate)

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.42-7.50(2H, m), 7.39(1H, s), 6.87-6.94(2H, m), 5.14(2H, s), 3.88(3H, s), 3.82(3H, s).

4-브로모-3-(4-메톡시벤질옥시)티오펜-2-카르복실산(4-bromo-3-(4-methoxybenzyloxy)thiophene-2-carboxylic acid)

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ13.10-13.64(1H, br), 7.97(1H, s), 7.36-7.43(2H, m), 6.91-6.98(2H, m), 5.10(2H, s), 3.76(3H, s).

3-브로모-4-(4-메톡시벤질옥시)티오펜(3-bromo-4-(4-methoxybenzyloxy)thiophene)

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.32-7.42(2H, m). 7.18(1H, d, J=3.5Hz), 6.88-6.97(2H, m), 6.28(1H, d, J=3.5Hz), 5.02(2H, s), 3.82(3H, s).

{[4-(4-메톡시벤질옥시)티오펜-3-일]에티닐}트리메틸실란({[4-(4-methoxybenzyloxy)thiophen-3-yl]ethynyl}trimethylsilane)

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.35-7.41(3H, m), 6.87-6.95(2H, m), 6.22(1H, d, J=3.3Hz), 5.02(2H, s), 3.82(3H, s), 0.24(9H, s).

3-에티닐-4-(4-메톡시벤질옥시)티오펜(3-ethynyl-4-(4-methoxybenzyloxy)thiophene)

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.41 (1H, d, J=3.4Hz), 7.34-7.40(2H, m), 6.88-6.94(2H, m), 6.22(1H, d, J=3.3Hz), 5.03(2H, s), 3.81(3H, s), 3.16(1H, s).

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ11.22(1H, s), 8.21(1H, s), 7.87(1H, d, J=3.4Hz), 7.40-7.47(2H, m), 6.92-6.99(2H, m), 6.82(1H, d, J=3.4Hz), 5.84(1H, dd, J=5.0, 12.4Hz), 5.12(2H, s), 3.75(3H, s), 2.63-2.92(3H, m), 2.28-2.38(1H, m).

실시예 32(화합물 32)

3-{4-[4-(벤질옥시)티오펜-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온(3-{4-[4-(benzyloxy)thiophen-3-yl]-1H-1,2,3-triazol-1-yl}piperidine-2,6-dione)

실시예 27(27-3, 27-4)과 유사한 방법으로, 3-(벤질옥시)-4-브로모티오펜-2-카르복실산(3-(benzyloxy)-4-bromothiophene-2-carboxylic acid)으로부터

3-{4-[4-(벤질옥시)티오펜-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온(3-{4-[4-(benzyloxy)thiophen-3-yl]-1H-1,2,3-triazol-1-yl}piperidine-2,6-dione)을 회색 고체(29% 수율)로서 수득되었다.

3-(벤질옥시)-4-브로모티오펜(3-(benzyloxy)-4-bromothiophene)

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.42-7.48(2H, m), 7.36-7.42(2H, m), 7.30-7.36(1H, m), 7.19(1H, d, J=3.5Hz), 6.27(1H, d, J=3.5Hz), 5.09(2H, s).

{[4-(벤질옥시)티오펜-3-일]에티닐}트리메틸실란({[4-(benzyloxy)thiophen-3-yl]ethynyl}trimethylsilane)

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.28-7.49(6H, m), 6.22(1H, d, J=3.3Hz), 5.09(2H, s), 0.25(9H, s).

3-(벤질옥시)-4-에티닐티오펜(3-(benzyloxy)-4-ethynylthiophene)

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.29-7.47(6H, m), 6.22(1H, d, J=3.3Hz), 5.11(2H, s), 3.18(1H, s).

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ11.23(1H, s), 8.28(1H, s), 7.89(1H, d, J=3.4Hz), 7.47-7.53(2H, m), 7.37-7.44(2H, m), 7.30-7.37(1H, m), 6.82(1H, d, J=3.4Hz), 5.86(1H, dd, J=5.1, 12.4Hz), 5.22(2H, s), 2.64-2.93(3H, m), 2.29-2.39(1H, m).

실시예 33(화합물 33)

3-{4-[4-(피리딘-4-일메톡시)티오펜-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온(3-{4-[4-(pyridin-4-ylmethoxy)thiophen-3-yl]-1H-1,2,3-triazol-1-yl}piperidine-2,6-dione)

(33-1) N,N-디메틸프롬아미드(N,N-dimethylformamide) (11 mL) 중 메틸 4-브로모-3-하이드록시티오펜-2-카르복실레이트(methyl 4-bromo-3-hydroxythiophene-2-carboxylate) (0.75 g, 3.16 mmol)의 용액에 4-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드(4-(bromomethyl)pyridine hydrobromide) (2.00 g, 7.91 mmol), 트리에틸아민(triethylamine) (1.10 mL, 7.89 mmol) 및 탄산세슘(cesium carbonate) (2.58 g, 7.92 mmol)을 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 50℃에서 20시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 농축 잔사를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 메틸 4-브로모-3-(피리딘-4-일메톡시)티오펜-2-카르복실레이트(methyl 4-bromo-3-(pyridin-4-ylmethoxy)thiophene-2-carboxylate) (0.27 g, 26%)를 갈색 고체로 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ8.55-8.75(2H, m), 7.46-7.50(2H, m), 7.44(1H, s), 5.24(2H, s), 3.87(3H, s).

(33-2) 메탄올(4.9ml)중 메틸 4-브로모-3-(피리딘-4-일메톡시)티오펜-2-카르복실레이트(4-bromo-3-(pyridin-4-ylmethoxy)thiophene-2-carboxylate) (0.95 g, 2.89 mmol)의 용액에 수산화 칼륨(potassium hydroxide) (85%) (0.23 g, 3.48 mmol) 및 물(2.0 mL)을 첨가하고, 혼합물을 15시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물(6ml) 및 1.0M 염산(3.5ml)을 농축 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 수집하고 물로 세척하여 옅은 갈색 고체로서 4-브로모-3-(피리딘-4-일메톡시)티오펜-2-카르복실산(4-bromo-3-(pyridin-4-ylmethoxy)thiophene-2-carboxylic acid) (0.89 g, 98%)을 수득하였다. 수득된 4-브로모-3-(피리딘-4-일메톡시)티오펜-2-카르복실산(4-bromo-3-(pyridin-4-ylmethoxy)thiophene-2-carboxylic acid)을 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ12.75-14.10(1H, br), 8.52-8.69(2H, br), 8.03(1H, s), 7.51(2H, d, J=5.1Hz), 5.24(2H, s).

(33-3) 퀴놀린(11ml) 중 4-브로모-3-(피리딘-4-일메톡시)티오펜-2-카르복실산(4-bromo-3-(pyridin-4-ylmethoxy)thiophene-2-carboxylic acid) (0.89 g, 2.83 mmol)의 용액에 구리 분말(copper powder) (0.21 g, 3.30 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 150℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 농축했다. 농축된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트)로 정제하여 4-[(4-브로모티오펜-3-일옥시)메틸]피리딘(4-[(4-bromothiophen-3-yloxy)methyl]pyridine) (0.69 g, 90%)을 갈색 고체로 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ8.50-8.75(2H, br), 7.39(2H, brd, J=5.0Hz), 7.24(1H, d, J=3.4Hz), 6.27(1H, d, J=3.5Hz), 5.11(2H, s).

(33-4) 실시예 11과 유사한 방법으로, 4-[(브로모티오펜-3-일옥시)메틸]피리딘(4-[(4-bromothiophen-3-yloxy)methyl]pyridine)으로부터 3-{4-[4-(피리딘-4-일메톡시)티오펜-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온(3-{4-[4-(pyridin-4-ylmethoxy)thiophen-3-yl]-1H-1,2,3-triazol-1-yl}piperidine-2,6-dione)을 회색 고체(10% 수율)로서 수득하였다.

4-({4-[트리메틸실릴]에티닐}티오펜-3-일옥시)메틸)피리딘(4-({4-[(trimethylsilyl)ethynyl]thiophen-3-yloxy}methyl)pyridine)

¹H-NMR(CDCl₃) δ8.50-8.75(2H, br), 7.37-7.43(2H, br), 7.40(1H, d, J=3.3Hz), 6.22(1H, d, J=3.3Hz), 5.10(2H, s), 0.27(9H, s).

4-[(4-에티닐티오펜-3-일옥시)메틸]피리딘(4-[(4-ethynylthiophen-3-yloxy)methyl]pyridine)

¹H-NMR(CDCl₃) δ8.58-8.68(2H, m), 7.45(1H, d, J=3.4Hz), 7.35-7.40(2H, m), 6.21(1H, d, J=3.3Hz), 5.12(2H, s), 3.21(1H, s).

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ11.24(1H, s), 8.20-9.55(2H, br), 8.36(1H, s), 7.90(1H, d, J=3.4Hz), 7.23-7.86(2H, br), 6.81(1H, d, J=3.4Hz), 5.88(1H, dd, J=5.3, 12.6Hz), 5.25(2H, brs), 2.65-2.94(3H, m), 2.29-2.40(1H, m).

실시예 34(화합물 34)

3-{4-[4-(피리딘-2-일메톡시)티오펜-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온(3-{4-[4-(pyridin-2-ylmethoxy)thiophen-3-yl]-1H-1,2,3-triazol-1-yl}piperidine-2,6-dione)

실시예 33과 유사한 방법에 의해, 메틸 4-브로모-3-하이드록시티오펜-2-카르복실레이트(methyl 4-bromo-3-hydroxythiophene-2-carboxylate) 및 2-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드(2-(bromomethyl)pyridine hydrobromide)로부터 3-{4-[4-(피리딘-2-일메톡시)티오펜-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온(3-{4-[4-(pyridin-2-ylmethoxy)thiophen-3-yl]-1H-1,2,3-triazol-1-yl}piperidine-2,6-dione)을 회색 고체(23% 수율)로서 수득하였다.

메틸 4-브로모-3-(피리딘-2-일메톡시)티오펜-2-카르복실레이트(methyl 4-bromo-3-(pyridin-2-ylmethoxy)thiophene-2-carboxylate)

¹H-NMR(CDCl₃) δ8.55-8.63(1H, m), 7.74-7.87(2H, m), 7.43(1H, s), 7.22-7.28(1H, m), 5.33(2H, s), 3.85(3H, s).

4-브로모-3-(피리딘-2-일메톡시)티오펜-2-카르복실산(4-bromo-3-(pyridin-2-ylmethoxy)thiophene-2-carboxylic acid)

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ12.96-13.89(1H, br), 8.51-8.57(1H, m), 8.01(1H, s), 7.88(1H, dt, J=1.8, 7.7Hz), 7.69-7.74(1H, m), 7.34-7.40(1H, m), 5.27(2H, s).

2-[(4-브로모티오펜-3-일옥시)메틸]피리딘(2-[(4-bromothiophen-3-yloxy)methyl]pyridine)

¹H-NMR(CDCl₃) δ8.55-8.62(1H, m), 7.75(1H, dt, J=1.7, 7.7Hz), 7.58-7.64(1H, m), 7.20-7.27(2H, m), 6.32(1H, d, J=3.5Hz), 5.23(2H, s).

2-({4-[(트리메틸실리)에티닐]티오펜-3-일옥시}메틸)피리딘(2-({4-[(trimethylsilyl)ethynyl]thiophen-3-yloxy}methyl)pyridine)

¹H-NMR(CDCl₃) δ8.54-8.62(1H, m), 7.73(1H, dt, J=1.7, 7.7Hz), 7.63-7.68(1H, m), 7.39(1H, d, J=3.3Hz), 7.20-7.25(1H, m), 6.26(1H, d, J=3.3Hz), 5.21(2H, s), 0.27(9H, s).

2-[(4-에티닐티오펜-3-일옥시)메틸]피리딘(2-[(4-ethynylthiophen-3-yloxy)methyl]pyridine)

¹H-NMR(CDCl₃) δ8.54-8.64(1H, m), 7.73(1H, dt, J=1.7, 7.7Hz), 7.56-7.64(1H, m), 7.43(1H, d, J=3.4Hz), 7.20-7.25(1H, m), 6.26(1H, d, J=3.4Hz), 5.24(2H, s), 3.22(1H, s).

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ11.24(1H, brs), 8.60(1H, d, J=4.4Hz), 8.41(1H, s), 7.90(1H, d, J=3.4Hz), 7.84(1H, dt, J=1.7, 7.7Hz), 7.54(1H, d, J=7.8Hz), 7.36(1H, dd, J=5.0, 6.8Hz), 6.82(1H, d, J=3.4Hz), 5.88(1H, dd, J=5.2, 12.5Hz), 5.29(2H, s), 2.81-2.94(1H, m), 2.64-2.81(2H, m), 2.30-2.40(1H, m).

실시예 35(화합물 35)

3-{4-[4-(피리딘-3-일메톡시)티오펜-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온(3-{4-[4-(pyridin-3-ylmethoxy)thiophen-3-yl]-1H-1,2,3-triazol-1-yl}piperidine-2,6-dione)

실시예 33과 유사한 방법에 의해,

메틸 4-브로모-3-하이드록시티오펜-2-카르복실레이트(methyl 4-bromo-3-hydroxythiophene-2-carboxylate) 및3-(브로모메틸)피페리딘 하이드로브로마이드(3-(bromomethyl)pyridine hydrobromide)로부터

3-{4-[4-(피리딘-3-일메톡시)티오펜-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온(3-{4-[4-(pyridin-3-ylmethoxy)thiophen-3-yl]-1H-1,2,3-triazol-1-yl}piperidine-2,6-dione)을 회색 고체(5% 수율)로서 수득되었다.

메틸 4-브로모-3-(피리딘-3-일메톡시)티오펜-2-칼복실레이트(methyl 4-bromo-3-(pyridin-3-ylmethoxy)thiophene-2-carboxylate)

¹H-NMR(CDCl₃) δ8.70-8.78(1H, br), 8.57-8.64(1H, m), 7.91-7.97(1H, m), 7.42(1H, s), 7.31-7.38(1H, m), 5.24(2H, s), 3.89(3H, s).

4-브로모-3-(피리딘-3-일메톡시)티오펜-2-카르복실산(4-bromo-3-(pyridin-3-ylmethoxy)thiophene-2-carboxylic acid)

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ13.15-13.76(1H, br), 8.67(1H, brs), 8.53-8.61(1H, m), 8.00(1H, s), 7.87-7.93(1H, m), 7.44(1H, ddd, J=0.4, 4.8, 7.8Hz), 5.23(2H, s).

3-[(4-브로모티오펜-3-일옥시)메틸]피리딘(3-[(4-bromothiophen-3-yloxy)methyl]pyridine)

¹H-NMR(CDCl₃) δ8.66-8.75(1H, m), 8.56-8.64(1H, m), 7.79-7.87(1H, m), 7.35(1H, ddd, J=0.4, 4.9, 7.8Hz), 7.22(1H, d, J=3.4Hz), 6.33(1H, d, J=3.5Hz), 5.11(2H, s).

3-({4-[(트리메틸실리)에티닐]티오펜-3-일옥시}메틸)피리딘(3-({4-[(trimethylsilyl)ethynyl]thiophen-3-yloxy}methyl)pyridine)

¹H-NMR(CDCl₃) δ8.66-8.74(1H, br), 8.54-8.63(1H, m), 7.80-7.87(1H, m), 7.39(1H, d, J=3.3Hz), 7.33(1H, dd, J=4.9, 7.7Hz), 6.28(1H, d, J=3.3Hz), 5.11(2H, s), 0.24(9H, s).

3-[(4-에티닐티오펜-3-일옥시)메틸]피리딘(3-[(4-ethynylthiophen-3-yloxy)methyl]pyridine)

¹H-NMR(CDCl₃) δ8.67-8.73(1H, m), 8.59(1H, dd, J=1.6, 4.8Hz), 7.78-7.83(1H, m), 7.44(1H, d, J=3.3Hz), 7.33(1H, ddd, J=0.6, 4.8, 7.8Hz), 6.28(1H, d, J=3.3Hz), 5.12(2H, s), 3.17(1H, s).

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ11.23(1H, s,), 8.73(1H, d, J=1.7Hz), 8.55(1H, dd, J=1.6, 4.8Hz), 8.27(1H, s), 7.90-7.94(1H, m), 7.89(1H, d, J=3.4Hz), 7.43(1H, ddd, J=0.7, 4.8, 7.8Hz), 6.89(1H, d, J=3.4Hz), 5.85(1H, dd, J=5.2, 12.5Hz), 5.26(2H, s), 2.79-2.92(1H, m), 2.63-2.79(2H, m), 2.26-2.39(1H, m).

실시예 36(화합물 36)

3-(4-{4-[4-(모르폴리노메틸)벤질옥시]티오펜-3-일}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온(3-(4-{4-[4-(morpholinomethyl)benzyloxy]thiophen-3-yl}-1H-1,2,3-triazol-1-yl)piperidine-2,6-dione)

(36-1) 아세토 니트릴(acetonitrile) (50 mL)중 메틸 4-브로모-3-하이드록시티오펜-2-카르복실레이트(methyl 4-bromo-3-hydroxythiophene-2-carboxylate) (1.00 g, 4.22 mmol)의 용액에 α,α'-디브로모-p-자일렌(α,α'-dibromo-p-xylene) (3.34 g, 12.65 mmol) 및 탄산칼륨(potassium carbonate) (0.58 g, 4.20 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 50℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 포화 염수를 농축 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 농축된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트)로 정제하여 메틸 4-브로모-3-[4-(브로모메틸)벤질옥시]티오펜-2-카르복실레이트(methyl 4-bromo-3-[4-(bromomethyl)benzyloxy]thiophene-2-carboxylate) (1.30 g, 73%)를 옅은 갈색 고체로 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.50-7.56(2H, m), 7.39-7.45(3H, m), 5.20(2H, s), 4.51(2H, s), 3.87(3H, s).

(36-2) 디클로로메탄(dichloromethane) (46 mL)중 메틸 4-브로모-3-[4-(브로모메틸)벤질옥시]티오펜-2-카르복실레이트(methyl 4-bromo-3-[4-(bromomethyl)benzyloxy]thiophene-2-carboxylate) (1.95 g, 4.64 mmol)의 용액에 모르폴린(morpholine) (0.89 mL, 10.17 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축했다. 농축 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시키고, 물로세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 농축시켰다. 농축된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트)로 정제하여 메틸 4-브로모-3-[4-(모르폴리노메틸)벤질옥시]티오펜-2-카르복실레이트혼합물(methyl 4-bromo-3-[4-(morpholinomethyl)benzyloxy]thiophene-2-carboxylate mixture) (2.15 g)을 담황색 오일로서 수득하였다. 수득된 메틸 4-브로모-3-[4-(모르폴리노메틸)벤질옥시]티오펜-2-카르복실레이트혼합물(methyl 4-bromo-3-[4-(morpholinomethyl)benzyloxy]thiophene-2-carboxylate mixture)을 추가 정제없이 다음 반응에 사용하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.50(2H, d, J=8.0Hz), 7.40(1H, s), 7.35(2H, d, J=8.0Hz), 5.18(2H, s), 3.88(3H, s), 3.66-3.78(4H, m), 3.51(2H, s), 2.41-2.48(4H, m).

(36-3) 실시예 33(33-2, 33-3)과 유사한 방법으로,

메틸 4-브로모-3-[4-(모르볼리노메틸)벤질옥시]티오펜-2-카르복실레이트혼합물(methyl 4-bromo-3-[4-(morpholinomethyl)benzyloxy]thiophene-2-carboxylate mixture)로부터

4-{4-[4-브로모티오펜-3-일옥시]메틸}벤질}모르폴린(4-{4-[(4-bromothiophen-3-yloxy)methyl]benzyl}morpholine)을 갈색 오일(89% 수율)로 수득되었다.

4-브로모-3-[4-(모로폴리노메틸)벤질옥시]티오펜-2-카르복실산(4-bromo-3-[4-(morpholinomethyl)benzyloxy]thiophene-2-carboxylic acid)

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ7.97(1H, s), 7.44(2H, d, J=8.0Hz), 7.33(2H, d, J=8.0Hz), 5.15(2H, s), 3.54-3.62(4H, m), 3.50(2H, s), 2.34-2.42(4H, m).

4-{4-[(4-브로모티오펜-3-일옥시)메틸]벤질}모르폴린(4-{4-[(4-bromothiophen-3-yloxy)methyl]benzyl}morpholine)

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.40(2H, d, J=8.2Hz), 7.35(2H, d, J=8.2Hz), 7.20 (1H, d, J=3.5Hz), 6.28(1H, d, J=3.5Hz), 5.07(2H, s), 3.68-3.73(4H, m), 3.50(2H, s), 2.42-2.48(4H, m).

(36-4) 아세토니트릴(acetonitrile) (8.5 mL)중 4-{4-[(4-브로모티오펜-3-일옥시)메틸]벤질}모르폴린(4-{4-[(4-bromothiophen-3-yloxy)methyl]benzyl}morpholine) (1.56 g, 4.24 mmol)의 용액에 트리에틸아민(triethylamine) (0.89 mL, 6.39 mmol), 테트리키스(트리페닐포스핀)팔라듐(tetrakis(triphenylphosphine)palladium) (0) (0.24 g, 0.21 mmol), 구리(I)아이오다이드(copper(I) iodide) (0.12 g, 0.63 mmol) 및 트리메틸실리아세틸렌(trimethylsilylacetylene) (0.64 mL, 4.63 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 튜브로 밀봉하고 아르곤 분위기 하에서 60℃에서 4일동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 농축된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트)로 정제하여 4-[4-({4-[(트리메틸실릴)에티닐]티오펜-3-일옥시}메틸)벤질]모르폴린(4-[4-({4-[(trimethylsilyl)ethynyl]thiophen-3-yloxy}methyl)benzyl]morpholine) (0.63 g, 38%)을 갈색 오일로 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.41(2H, d, J=8.1Hz), 7.37(1H, d, J=3.3Hz), 7.33(2H, d, J=8.1Hz), 6.23(1H, d, J=3.3Hz), 5.07(2H, s), 3.68-3.74(4H, m), 3.51(2H, s), 2.41-2.48(4H, m), 0.24(9H, s).

(36-5) 실시예 8(8-2, 8-3)과 유사한 방법에 의해, 4-[4-({4-[(트리메틸실리)에티닐]티오펜-3-일옥시}메틸)벤질]모르폴린(4-[4-({4-[(trimethylsilyl)ethynyl]thiophen-3-yloxy}methyl)benzyl]morpholine)으로부터

3-(4-{4-[4-(모르폴리노메틸)벤질옥시]티오펜-3-일}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온(3-(4-{4-[4-(morpholinomethyl)benzyloxy]thiophen-3-yl}-1H-1,2,3-triazol-1-yl)piperidine-2,6-dione)을 갈색 고체(50% 수율)로 수득되었다.

4-{4-[(4-에티닐티오펜-3-일옥시)메틸]벤질}모르폴린(4-{4-[(4-ethynylthiophen-3-yloxy)methyl]benzyl}morpholine)

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.42(1H, d, J=3.4Hz), 7.40(2H, d, J=8.3Hz), 7.34(2H, d, J=8.2Hz), 6.22(1H, d, J=3.3Hz), 5.09(2H, s), 3.71(4H, brt, J=4.7Hz), 3.50(2H, s), 3.17(1H, s), 2.45(4H, brt, J=4.5Hz).

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ11.23(1H, s), 8.27(1H, s), 7.88(1H, d, J=3.4Hz), 7.45(2H, d, J=8.0Hz), 7.33(2H, d, J=8.1Hz), 6.82(1H, d, J=3.4Hz), 5.86(1H, dd, J=5.0, 12.3Hz), 5.20(2H, s), 3.56(4H, brt, J=4.6Hz), 3.45(2H, s), 2.65-2.92(3H, m), 2.29-2.39(5H, m).

(36-6) 아세톤(acetone) (5 ml)중의 3-(4-{4-[4-(모르폴리노메틸)벤질옥시]티오펜-3-일}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온(3-(4-{4-[4-(morpholinomethyl)benzyloxy]thiophen-3-yl}-1H-1,2,3-triazol-1-yl)piperidine-2,6-dione) (0.10 g, 0.21 mmol)의 현탁액에 메탄설폰산(methanesulfonic acid) (13.9 μl, 0.21 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15.5시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 수집하고, 아세톤으로 세척하여 3-(4-{4-[4-(모르폴리노메틸)벤질옥시]티오펜-3-일}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 메탄설포네이트(3-(4-{4-[4-(morpholinomethyl)benzyloxy]thiophen-3-yl}-1H-1,2,3-triazol-1-yl)piperidine-2,6-dione methanesulfonate)(0.10 g, 86%)를 옅은 갈색 고체로 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ11.25(1H, s), 9.70-9.86(1H, br), 8.34(1H, s), 7.89(1H, d, J=3.4Hz), 7.61(2H, d, J=7.8Hz), 7.52(2H, d, J=7.8Hz), 6.82(1H, d, J=3.4Hz), 5.87(1H, dd, J=5.2, 12.6Hz), 5.27(2H, brs), 4.36(2H, brd, J=4.8 Hz), 3.96(2H, brd, J=11.9Hz), 3.61(2H, brt, J=12.0Hz), 3.26(2H, brd, J=11.6Hz), 3.05-3.18(2H, m), 2.81-2.94(1H, m), 2.65-2.81(2H, m), 2.28-2.39(4H, m).

실시예 37(화합물 37)

3-(4-{4-[4-(메톡시메틸)빈질옥시]티오펜-3-일}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온(3-(4-{4-[4-(methoxymethyl)benzyloxy]thiophen-3-yl}-1H-1,2,3-triazol-1-yl)piperidine-2,6-dione)

(37-1) 메탄올(11ml) 중 메틸 4-브로모-3-[4-(브로모메틸)벤질옥시]티오펜-2-카르복실레이트(methyl 4-bromo-3-[4-(bromomethyl)benzyloxy]thiophene-2-carboxylate)용액(실시예36 (36-1)의 방법으로 합성) (2.71 g, 6.45 mmol)의 용액에 수산화 칼륨(85%) (0.52 g, 7.88 mmol) 및 물(4.5ml)을 첨가하고, 혼합물을 환류시켰다. 2시간 후, 수산화 칼륨(potassium hydroxide) (85%) (0.74 g, 11.21 mmol)을 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 추가로 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물(20ml) 및 2.0 M 염산(10.0ml)을 농축 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축하여 4-브로모-3-[4-(메톡시메틸)벤질옥시]티오펜-2-카르복실산 혼합물(4-bromo-3-[4-(methoxymethyl)benzyloxy]thiophene-2-carboxylic acid mixture) (2.26 g)을 황갈색 고체로서 수득하였다. 수득한 4-브로모-3-[4-(메톡시메틸)벤질옥시]티오펜-2-카르복실산 혼합물(4-bromo-3-[4-(methoxymethyl)benzyloxy]thiophene-2-carboxylic acid mixture)을 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 7.52(1H, s), 7.49(2H, d, J=7.9 Hz), 7.37(2H, d, J=8.1 Hz), 5.27(2H, s), 4.48(2H, s), 3.39(3H, s).

(37-2) 디메틸술폭시드(dimethylsulfoxide) (13 mL) 중 4-브로모-3-[4-(메톡시메틸)벤질옥시]티오펜-2-카르복실산 혼합물(4-bromo-3-[4-(methoxymethyl)benzyloxy]thiophene-2-carboxylic acid mixture) (2.26 g)의 용액에 카보네이트(carbonate) (0.17 g, 0.62 mmol) 및 아세트산(acetic acid) (0.38 mL, 6.64 mmol)을 첨가하고 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 120℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸아세테이트를 첨가하고 혼합물을 여과하였다. 여액에 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 농축된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트)로 정제하여 옅은 갈색 고체로서 3-브로모-4-[4-(메톡시메틸)벤질옥시]티오펜(3-bromo-4-[4-(methoxymethyl)benzyloxy]thiophene) (1.39 g, 2 steps 69%)을 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.43(2H, d, J=8.2Hz), 7.36(2H, d, J=8.2Hz), 7.19(1H, d, J=3.5Hz), 6.26(1H, d, J=3.5Hz), 5.08(2H, s), 4.47(2H, s), 3.40(3H, s).

(37-3) 실시예 11과 유사한 방법에 의해, 3-브로모-4-[4-(메톡시메틸)벤질옥시]티오펜(3-bromo-4-[4-(methoxymethyl)benzyloxy]thiophene)으로부터 3-(4-{4-[4-(메톡시메틸)벤질옥시]티오펜-3-일}피페리딘-2,6-디온(3-(4-{4-[4-(methoxymethyl)benzyloxy]thiophen-3-yl}-1H-1,2,3-triazol-1-yl)piperidine-2,6-dione)을 백색 고체(47% 수율)로서 수득되었다.

({4-[4-(메톡시메틸)벤질옥시]티오펜-2-일}에티닐)트리메틸실란(({4-[4-(methoxymethyl)benzyloxy]thiophen-3-yl}ethynyl)trimethylsilane)

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.45(2H, d, J=8.2Hz), 7.37(1H, d, J=3.3Hz), 7.34(2H, d, J=8.2Hz), 6.21(1H, d, J=3.3Hz), 5.09(2H, s), 4.47(2H, s), 3.39(3H, s), 0.25(9H, s).

3-에티닐-4-[4-(메톡시메틸)벤질옥시]티오펜(3-ethynyl-4-[4-(methoxymethyl)benzyloxy]thiophene)

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.43(2H, d, J=8.3Hz), 7.41(1H, d, J=3.4Hz), 7.35(2H, d, J=8.2Hz), 6.21(1H, d, J=3.3Hz), 5.10(2H, s), 4.46(2H, s), 3.39(3H, s), 3.17(1H, s).

3-(4-{4-[4-(메톡시메틸)벤질옥시]티오펜-3-일}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온(3-(4-{4-[4-(methoxymethyl)benzyloxy]thiophen-3-yl}-1H-1,2,3-triazol-1-yl)piperidine-2,6-dione )

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ11.23(1H, brs), 8.27(1H, s), 7.88(1H, d, J=3.4Hz), 7.48(2H, d, J=8.1Hz), 7.34(2H, d, J=8.1Hz), 6.81(1H, d, J=3.4Hz), 5.86(1H, dd, J=5.1, 12.5Hz), 5.21(2H, s), 4.41(2H, s), 3.29(3H, s), 2.63-2.93(3H, m), 2.29-2.39(1H, m).

실시예 38(화합물 38)

3-{4-[4-(4-{[(2S, 6R)-2,6-디메틸모르폴리노]메틸}벤질옥시)티오펜-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온(3-{4-[4-(4-{[(2S,6R)-2,6-dimethylmorpholino]methyl}benzyloxy)thiophen-3-yl]-1H-1,2,3-triazol-1-yl}piperidine-2,6-dione)

(38-1) 실시예 36(36-1, 36-2)및 실시예 33(33-2)와 유사한 방법으로,

4-브로모-3-(4-{[(2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노]메틸}벤질옥시)티오펜-2-카르복실산(4-bromo-3-(4-{[(2S,6R)-2,6-dimethylmorpholino]methyl}benzyloxy)thiophene-2-carboxylic acid)을 메틸 4-브로모-3-하이드록시티오펜-2-카르복실레이트(methyl 4-bromo-3-hydroxythiophene-2-carboxylate), α,α'-디브로모-p-자일렌(α,α'-dibromo-p-xylene) 및 cis-2,6-디메틸모르폴린(cis-2,6-dimethylmorpholine)로부터 담황색 고체(71% 수율)로서 수득하였다.

메틸 4-브로모-3-(4-{[(2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노]메틸}벤질옥시)티오펜-2-카르복실레이트(methyl 4-bromo-3-(4-{[(2S,6R)-2,6-dimethylmorpholino]methyl}benzyloxy)thiophene-2-carboxylate)

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.51(2H, d, J=8.0Hz), 7.41(1H, s), 7.34 (2H, d, J=8.0Hz), 5.18(2H, s), 3.88(3H, s), 3.64-3.73(2H, m), 3.48(2H, s), 2.66-2.74(2H, m), 1.74(2H, brt, J=10.8Hz), 1.14(6H, d, J=6.3Hz).

4-브로모-3-(4-{[2S,6R]-2,6-디메틸모르폴리노}메틸)벤질옥시)티오펜-2-카르복실산(4-bromo-3-(4-{[(2S,6R)-2,6-dimethylmorpholino]methyl}benzyloxy)thiophene-2-carboxylic acid)

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.46(2H, d, J=8.1Hz), 7.41(2H, d, J=8.1Hz), 7.29(1H, s), 5.31(2H, s), 3.95-4.03(2H, m), 3.93(2H, s), 3.18(2H, d, J=11.1Hz), 2.13(2H, brt, J=11.3Hz), 1.16(6H, d, J=6.3Hz).

(38-2) 디메틸설폭사이드(dimethyl sulfoxide) (7.5 mL)중에 4-브로모-3-(4-{[(2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노]메틸}벤질옥시)티오펜-2-카르복실산(4-bromo-3-(4-{[(2S,6R)-2,6-dimethylmorpholino]methyl}benzyloxy)thiophene-2-carboxylic acid) (1.44 g, 3.27 mmol)의 용액에 은 카보네이트(silver carbonate) (186 mg, 0.67 mmol) 및 아세트산(acetic acid) (0.22 mL, 3.84 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1.0M 염산을 첨가하고 혼합물을 포화성 중탄산 나트륨으로 중화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 포화 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축하시켜 (2S,6R)-4-{4-[(4-브로모티오펜-3-일옥시)메틸]벤질}-2,6-디메틸모르폴린(2S,6R)-4-{4-[(4-bromothiophen-3-yloxy)methyl]benzyl}-2,6-dimethylmorpholine) (1.29 g, 99%)을 갈색 오일로서 수득하였다. 수득한 (2S,6R)-4-{4-[(4-브로모티오펜-3-일옥시)메틸]벤질}-2,6-디메틸모르폴린(2S,6R)-4-{4-[(4-bromothiophen-3-yloxy)methyl]benzyl}-2,6-dimethylmorpholine)을 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.40(2H, d, J=8.1Hz), 7.34(2H, d, J=8.1Hz), 7.19(1H, d, J=3.5Hz), 6.28(1H, d, J=3.5Hz), 5.07(2H, s), 3.64-3.74(2H, m), 3.47(2H, s), 2.66-2.74(2H, m), 1.75(2H, dd, J=10.3, 11.2Hz), 1.13(6H, d, J=6.3Hz).

(38-3) 실시예 36(36-4, 36-5)와 유사한 방법으로, 3-{4-[4-(4-{[(2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노]메틸}벤질옥시)티오펜-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온(3-{4-[4-(4-{[(2S,6R)-2,6-dimethylmorpholino]methyl}benzyloxy)thiophen-3-yl]-1H-1,2,3-triazol-1-yl}piperidine-2,6-dione)을 (2S,6R)-4-{4-[(4-브로모티오펜-3-일옥시)메틸]벤질}-2,6-디메틸모르폴린((2S,6R)-4-{4-[(4-bromothiophen-3-yloxy)methyl]benzyl}-2,6-dimethylmorpholine)으로부터 백색 고체(53% 수율)로서 수득하였다.

(2S,6R)-2,6-디메틸-4-[4-({4-[(트리메틸실리)에티닐]티오펜-3-일옥시}메틸)벤질]모르폴린((2S,6R)-2,6-dimethyl-4-[4-({4-[(trimethylsilyl)ethynyl]thiophen-3-yloxy}methyl)benzyl]morpholine)

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.41(2H, d, J=8.1Hz), 7.37(1H, d, J=3.3Hz), 7.33(2H, d, J=8.1Hz), 6.23(1H, d, J=3.3Hz), 5.07(2H, s), 3.64-3.74(2H, m), 3.49(2H, s), 2.70(2H, brd, J=10.6Hz), 1.75(2H, t, J=10.7Hz), 1.13(6H, d, J=6.3Hz), 0.24(9H, s).

(2S,6R)-4-{4-[(4-에티닐티오펜-3-일옥시)메틸]벤질}-2,6-디메틸모르폴린((2S,6R)-4-{4-[(4-ethynylthiophen-3-yloxy)methyl]benzyl}-2,6-dimethylmorpholine)

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.30-7.42(5H, m), 6.23(1H, d, J=3.3Hz), 5.08(2H, s), 3.64-3.73(2H, m), 3.47(2H, s), 3.17(1H, s), 2.66-2.73(2H, m), 1.74(2H, dd, J=10.5, 11.1Hz), 1.13(6H, d, J=6.3Hz).

3-{4-[4-(4-{[(2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노]메틸}벤질옥시)티오펜-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온(3-{4-[4-(4-{[(2S,6R)-2,6-dimethylmorpholino]methyl}benzyloxy)thiophen-3-yl]-1H-1,2,3-triazol-1-yl}piperidine-2,6-dione)

¹H-NMR(CDCl₃) δ8.84-9.26(1H, br), 7.94(1H, s), 7.91(1H, d, J=3.4Hz), 7.40(2H, d, J=8.1Hz), 7.34(2H, d, J=8.1Hz), 6.41(1H, d, J=3.4Hz), 5.31(1H, dd, J=5.2, 10.2Hz), 5.09 and 5.13(2H, ABq, J=11.1Hz), 3.62-3.74(2H, m), 3.46 and 3.57(2H, ABq, J=13.0Hz), 2.89-3.01(1H, m), 2.54-2.84(5H, m), 1.85(1H, t, J=10.8Hz), 1.77(1H, t, J=10.8Hz), 1.15(3H, d, J=6.4Hz), 1.14(3H, d, J=6.4Hz).

실시예 39 (화합물 39)

3-(4-{4-[3-(모르폴리노메틸)벤질옥시]티오펜-3-일}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온(3-(4-{4-[3-(morpholinomethyl)benzyloxy]thiophen-3-yl}-1H-1,2,3-triazol-1-yl)piperidine-2,6-dione)

실시예 38에서와 유사한 방법에 의해, 3-(4-{4-[3-(모르폴리노메틸)벤질옥시]티오펜-3-yl}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온(3-(4-{4-[3-(morpholinomethyl)benzyloxy]thiophen-3-yl}-1H-1,2,3-triazol-1-yl)piperidine-2,6-dione)을 메틸 4-브로모-3-하이드록시티오펜-2-카르복실레이트, α,α'-디브로모-m-자일렌(methyl 4-bromo-3-hydroxythiophene-2-carboxylate, α,α'-dibromo-m-xylene) 및 모르폴린(morpholine)으로부터 청백색 고체로서 수득하였다(10% 수율).

메틸 4-브로모-3-[3-(브로모메틸)벤질옥시]티오펜-2-카르복실레이트(methyl 4-bromo-3-[3-(bromomethyl)benzyloxy]thiophene-2-carboxylate)

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.56-7.59(1H, brs), 7.45-7.50(1H, m), 7.41(1H, s), 7.36-7.40(2H, m), 5.20(2H, s), 4.52(2H, s), 3.88(3H, s).

메틸 4-브로모-3-[3-(모르폴리노메틸)벤질옥시]티오펜-2-카르복실레이트(methyl 4-bromo-3-[3-(morpholinomethyl)benzyloxy]thiophene-2-carboxylate)

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.42-7.48(2H, m), 7.39(1H, s), 7.29-7.37(2H, m), 5.21(2H, s), 3.88(3H, s), 3.71(4H, brt, J=4.7Hz), 3.52(2H, s), 2.44(4H, brt, J=4.5Hz).

4-브로모-3-[3-(모르폴리노메틸)벤질옥시]티오펜-2-카르복실산(4-bromo-3-[3-(morpholinomethyl)benzyloxy]thiophene-2-carboxylic acid)

¹H-NMR(CDCl₃) δ11.07-11.47(1H, brs), 7.54-7.62(1H, brs), 7.50(1H, brd, J=6.8Hz), 7.22-7.35(3H, m), 5.22(2H, s), 3.92(2H, s), 3.82(4H, brt, J=4.6Hz), 2.71-2.95(4H, br).

4-{3-[(4-브로모티오펜-3-yl옥시)메틸]벤질}모르폴린(4-{3-[(4-bromothiophen-3-yloxy)methyl]benzyl}morpholine)

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.39-7.42(1H, brs), 7.26-7.37(3H, m), 7.19(1H, d, J=3.5Hz), 6.27(1H, d, J=3.5Hz), 5.08(2H, s), 3.70(4H, brt, J=4.7Hz), 3.51(2H, s), 2.44(4H, brt, J=4.5Hz).

4-[3-({4-[(트리메틸실릴)에티닐]티오펜-3-일옥시}메틸)벤질]모르폴린(4-[3-({4-[(trimethylsilyl)ethynyl]thiophen-3-yloxy}methyl)benzyl]morpholine)

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.39-7.42(1H, br), 7.27-7.39(4H, m), 6.22(1H, d, J=3.3Hz), 5.08(2H, s), 3.70(4H, brt, J=4.6Hz), 3.51(2H, s), 2.43(4H, brt, J=4.5Hz), 0.25(9H, s).

4-{3-[(4-에티닐티오펜-3-일옥시)메틸]벤질}모르폴린(4-{3-[(4-ethynylthiophen-3-yloxy)methyl]benzyl}morpholine)

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.39-7.43(2H, m), 7.27-7.37(3H, m), 6.21(1H, d, J=3.3Hz), 5.10(2H, s), 3.70(4H, brt, J=4.6Hz), 3.51(2H, s), 3.17(1H, s), 2.43(4H, brt, J=4.5Hz).

3-(4-{4-[3-(모르폴리노메틸)벤질옥시]티오펜-3-일}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (3-(4-{4-[3-(morpholinomethyl)benzyloxy]thiophen-3-yl}-1H-1,2,3-triazol-1-yl)piperidine-2,6-dione)

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ11.16-11.30(1H, br), 8.27(1H, s), 7.88(1H, d, J=3.4Hz), 7.31-7.43(3H, m), 7.26(1H, brd, J=7.2Hz), 6.80(1H, d, J=3.4Hz), 5.85(1H, dd, J=5.1, 12.4Hz), 5.22(2H, s), 3.53(4H, brt, J=4.5Hz), 3.46(2H, s), 2.63-2.94(3H, m), 2.21-2.41(5H, m).

실시예 40 (화합물 40)

3-(4-{4-[2-(모르폴리노메틸)벤질옥시]티오펜-3-일}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온(3-(4-{4-[2-(morpholinomethyl)benzyloxy]thiophen-3-yl}-1H-1,2,3-triazol-1-yl)piperidine-2,6-dione)

(40-1) 실시예 38(38-1, 38-2)와 유사한 방법에 의해, 4-{2-[(4-브로모티오펜-3-yl옥시)메틸]벤질}모르폴린(4-{2-[(4-bromothiophen-3-yloxy)methyl]benzyl}morpholine)을 메틸 4-브로모-3-하이드록시티오펜-2-카르복실레이트, α,α'-di브로모-o-자일렌(methyl 4-bromo-3-hydroxythiophene-2-carboxylate, α,α'-dibromo-o-xylene) 및 모르폴린(morpholine)으로부터 갈색 오일로 수득하였다(64% 수율).

메틸 4-브로모-3-[2-(브로모메틸)벤질옥시]티오펜-2-카르복실레이트(methyl 4-bromo-3-[2-(bromomethyl)benzyloxy]thiophene-2-carboxylate)

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.56-7.62(1H, m), 7.41-7.46(2H, m), 7.34-7.39(2H, m), 5.32(2H, s), 4.86(2H, s), 3.90(3H, s).

메틸 4-브로모-3-[2-(모르폴리노메틸)벤질옥시]티오펜-2-카르복실레이트(methyl 4-bromo-3-[2-(morpholinomethyl)benzyloxy]thiophene-2-carboxylate)

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.63-7.69(1H, m), 7.41(1H, s), 7.24-7.35(3H, m), 5.42(2H, s), 3.86(3H, s), 3.66(2H, s), 3.64(4H, brt, J=4.6Hz), 2.43(4H, brt, J=4.4Hz).

4-{2-[(4-브로모티오펜-3-일옥시)메틸]벤질}모르폴린(4-{2-[(4-bromothiophen-3-yloxy)methyl]benzyl}morpholine)

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.50(1H, brd, J=6.6Hz), 7.22-7.34(3H, m), 7.18(1H, d, J=3.5Hz), 6.35(1H, d, J=3.5Hz), 5.29(2H, s), 3.64(4H, brt, J=4.6Hz), 3.57(2H, s), 2.41(4H, brt, J=4.4Hz).

(40-2) N,N-디메틸포름아미드 (3.5 mL) 중 4-{2-[(4-브로모티오펜-3-일옥시)메틸]벤질}모르폴린(4-{2-[(4-bromothiophen-3-yloxy)methyl]benzyl}morpholine) (680.2 mg, 1.85 mmol)의 용액에 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(bis(triphenylphosphine)palladium(II) dichloride) (128.6 mg, 0.18 mmol), 트리에틸아민(triethylamine) (1.52 mL, 10.91 mmol) 및 트리메틸실릴아세틸렌(trimethylsilylacetylene) (1.25 mL, 9.04 mmol)을 혼합물을 아르곤 분위기 하에 70℃에서 6.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, 포화 수성 염화 암모늄을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 초화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 농축된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트)로 정제하여 4-[2-({4-[(트리메틸실릴) 에티닐]티오펜-3-일옥시}메틸)벤질]모르폴린(4-[2-({4-[(trimethylsilyl) ethynyl]thiophen-3-yloxy}methyl)benzyl]morpholine) (602.8 mg, 84%)을 적갈색 오일로 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.57(1H, brd, J=7.1Hz), 7.37(1H, d, J=3.3Hz), 7.22-7.34(3H, m), 6.26(1H, d, J=3.3Hz), 5.29(2H, s), 3.61-3.68(4H, m), 3.59(2H, s), 2.36-2.47(4H, m), 0.23(9H, s).

(40-3) 실시예 8(8-2, 8-3)과 유사한 방법으로, 3-(4-{4-[2-(모르폴리노메틸)벤질옥시]티오펜-3-일}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온(3-(4-{4-[2-(morpholinomethyl)benzyloxy]thiophen-3-yl}-1H-1,2,3-triazol-1-yl)piperidine-2,6-dione)을

4-[2-({4-[(트리메틸실릴)에티닐]티오펜-3-일옥시}메틸)벤질]모르폴린(4-[2-({4-[(trimethylsilyl)ethynyl]thiophen-3-yloxy}methyl)benzyl]morpholine)으로부터, 청백색 고체로 수득하였다(40% 수율).

4-{2-[(4-에티닐티오펜-3-일옥시)메틸]벤질}모르폴린(4-{2-[(4-ethynylthiophen-3-yloxy)methyl]benzyl}morpholine)

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.48-7.53(1H, m), 7.42(1H, d, J=3.3Hz), 7.23-7.33(3H, m), 6.31(1H, d, J=3.3Hz), 5.31(2H, s), 3.65(4H, brt, J=4.6Hz), 3.58(2H, s), 3.16(1H, s), 2.42(4H, brt, J=4.4Hz).

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ11.18-11.26(1H, br), 8.25(1H, s), 7.89(1H, d, J=3.4Hz), 7.45-7.52(1H, m), 7.25-7.36(3H, m), 6.83(1H, d, J=3.4Hz), 5.85(1H, dd, J=5.0, 12.4Hz), 5.38(2H, s), 3.55(2H, s), 3.51(4H, brt, J=4.3Hz), 2.63-2.91(3H, m), 2.24-2.41(5H, m).

실시예 41(화합물 41)

3-(4-{4-[4-(피롤리딘-1-일메틸)벤질옥시]티오펜-3-일}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드(3-(4-{4-[4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)benzyloxy]thiophen-3-yl}-1H-1,2,3-triazol-1-yl)piperidine-2,6-dione hydrochloride)

실시예 38(38-1, 38-2) 및 실시예 11과 유사한 방법으로, 3-(4-{4-[4-(피롤리딘-1-일메틸)벤질옥시]티오펜-3-일}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온(3-(4-{4-[4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)benzyloxy]thiophen-3-yl}-1H-1,2,3-triazol-1-yl)piperidine-2,6-dione)을 메틸 4-브로모-3-하이드록시티오펜-2-카르복실레이트(methyl 4-bromo-3-hydroxythiophene-2-carboxylate), α,α'-di브로모-p-자일렌 (α,α'-dibromo-p-xylene) 및 피롤리딘(pyrrolidine)으로부터 적갈색 오일(18% 수율)로 수득하였다.

에틸 아세테이트(ethyl acetate) (2 mL) 중 수득된 3-(4-{4-[4-(피롤리딘-1-일메틸)벤질옥시]티오펜-3-일}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온(

3-(4-{4-[4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)benzyloxy]thiophen-3-yl}-1H-1,2,3-triazol-1-yl)piperidine-2,6-dione) (316.9 mg, 0.70 mmol)의 용액에 0℃에서 4.0 M 염산/에틸 아세테이트 용액(hydrochloric acid/ethyl acetate) (193.0 μL)을 첨가하고 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다.

침전물을 여과 수집하고, 잔류물을 아세톤-메탄올로부터 재결정화하여

3-(4-{4-[4-(피롤리딘-1-일메틸)벤질옥시]티오펜-3-일}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드(3-(4-{4-[4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)benzyloxy]thiophen-3-yl}-1H-1,2,3-triazol-1-yl)piperidine-2,6-dione hydrochloride) (159.1 mg, 47%)을 옅은 갈색 고체로서 수득하였다.

메틸 4-브로모-3-[4-(피롤리딘-1-일메틸)벤질옥시]티오펜-2-카르복실레이트(methyl 4-bromo-3-[4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)benzyloxy]thiophene-2-carboxylate)

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.46-7.58(4H, m), 7.41(1H, s), 5.20(2H, s), 3.88(5H, s), 2.69-3.00(4H, br), 1.85-2.09(4H, br).

4-브로모-3-[4-(피롤리딘-1-일메틸)벤질옥시]티오펜-2-카르복실산(4-bromo-3-[4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)benzyloxy]thiophene-2-carboxylic acid)

MS m/z 398[M+1]⁺, 396[M+1]⁺

1-{4-[(4-브로모티오펜-3-yl옥시)메틸]벤질}피롤리딘(1-{4-[(4-bromothiophen-3-yloxy)methyl]benzyl}pyrrolidine)

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.32-7.45(4H, m), 7.19(1H, d, J=3.5Hz), 6.27(1H, d, J=3.5Hz), 5.07(2H, s), 3.62(2H, s), 2.47-2.56(4H, m), 1.75-1.84(4H, m).

1-[4-({4-[(트리메틸실릴)에티닐]티오펜-3-일옥시}메틸)벤질]피롤리딘(1-[4-({4-[(trimethylsilyl)ethynyl]thiophen-3-yloxy}methyl)benzyl]pyrrolidine)

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.31-7.42(5H, m), 6.22(1H, d, J=3.3Hz), 5.07(2H, s), 3.62(2H, s), 2.47-2.54(4H, m), 1.74-1.84(4H, m), 0.24(9H, s).

1-{4-[(4-에티닐티오펜-3-일옥시)메틸]벤질}피롤리딘(1-{4-[(4-ethynylthiophen-3-yloxy)methyl]benzyl}pyrrolidine)

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.30-7.44(5H, m), 6.22(1H, d, J=3.4Hz), 5.09(2H, s), 3.61(2H, s), 3.17(1H, s), 2.45-2.56(4H, m), 1.73-1.84(4H, m).

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ11.22(1H, s), 10.82-10.99(1H, br), 8.31(1H, s), 7.88(1H, d, J=3.4Hz), 7.53-7.66(4H, m), 6.83(1H, d, J=3.4Hz), 5.89(1H, dd, J=5.0, 12.4Hz), 5.25(2H, s), 4.32(2H, d, J=5.8Hz), 3.26-3.39(2H, m), 2.96-3.10(2H, m), 2.81-2.95(1H, m), 2.65-2.81(2H, m), 2.29-2.39(1H, m), 1.94-2.07(2H, m), 1.79-1.94(2H, m).

실시예 42 (화합물 42)

3-(4-{4-[4-(piperidin-1-일메틸)벤질옥시]티오펜-3-일}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드(3-(4-{4-[4-(piperidin-1-ylmethyl)benzyloxy]thiophen-3-yl}-1H-1,2,3-triazol-1-yl)piperidine-2,6-dione hydrochloride)

(42-1) 수중 (7 mL)에 메틸 4-브로모-3-[4-(브로모메틸)벤질옥시]티오펜-2-카르복실레이트(methyl 4-bromo-3-[4-(bromomethyl)benzyloxy]thiophene-2-carboxylate)(실시예 36 (36-1)의 방법으로 합성) (1.17 g, 2.78 mmol)의 현탁액에 수산화 칼륨(85%) (0.53 g, 8.03 mmol) 및 아세톤(acetone) (5 mL)을 첨가하고 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물을 농축 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 세척하였다. 수성층에 2.0M 염산(5.0ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축하여 4-브로모-3-[4-(하이드록시메틸)벤질옥시]티오펜-2-카르복실산(4-bromo-3-[4-(hydroxymethyl)benzyloxy]thiophene-2-carboxylic acid) (0.94 g, 99%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(CD₃OD) δ7.66(1H, s), 7.46-7.52(2H, m), 7.32-7.37(2H, m), 5.20(2H, s), 4.61(2H, s).

(42-2) 실시예 37(37-2)와 동일한 방법으로 4-브로모-3-[4-(하이드록시메틸)벤질옥시]티오펜-2-카르복실산 (4-bromo-3-[4-(hydroxymethyl)benzyloxy]thiophene-2-carboxylic acid) (0.94 g, 2.74 mmol)으로부터 {4-[(4-브로모티오펜-3-일옥시)메틸]페닐}메탄올({4-[(4-bromothiophen-3-yloxy)methyl]phenyl}methanol) (0.67 g, 82%)을 갈색 고체로 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.37-7.47(4H, m), 7.20(1H, d, J=3.5Hz), 6.27(1H, d, J=3.5Hz), 5.09(2H, s), 4.72 (2H, d, J=5.8Hz), 1.65(1H, t, J=5.9Hz).

(42-3) 디클로로메탄(dichloromethane) (9 mL) 중 {4-[(4-브로모티오펜-3-일옥시)메틸]페닐}메탄올({4-[(4-bromothiophen-3-yloxy)methyl]phenyl}methanol)(0.67 g, 2.24 mmol) 및 트리에틸아민(triethylamine) (0.62 mL, 4.45 mmol)의 용액에 아르곤 분위기 하에서 메탄설포닐클로라이드(methanesulfonyl chloride) (0.26 mL, 3.36 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 -20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물, 2.0M 염산 및 포화 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 농축시켜 4-[(4-브로모티오펜-3-일옥시)메틸]벤질메탄설포네이트 혼합물(4-[(4-bromothiophen-3-yloxy)methyl]benzyl methanesulfonate mixture) (0.94 g)을 담황색 오일로서 수득하였다. 수득된 4-[(4-브로모티오펜-3-일옥시)메틸]벤질메탄설포네이트 혼합물을 정제없이 다음 반응에 사용하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.41-7.53(4H, m), 7.21(1H, d, J=3.4Hz), 6.28(1H, d, J=3.5H), 5.25(2H, s), 5.11(2H, s), 2.94(3H, s).

(42-4) 0℃에서 아르곤 분위기 하에, N, N-디메틸포름아미드(N, N-dimethylformamide) (7.5 mL)중 수소화 나트륨(60%) (0.11 g, 2.75 mmol)의 현탁액에 피페리딘(piperidine) (0.27 mL, 2.73 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 현택액 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드(N, N-dimethylformamide) (4 mL) 중 4-[(4-브로모티오펜-3-일옥시)메틸]벤질 메탄설포네이트 혼합물(4-[(4-bromothiophen-3-yloxy)methyl]benzyl methanesulfonate mixture) (0.94 g)의 용액을 적가하고, 혼합물을 0℃에서 실온으로 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 농축 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 1-{4-[(4-브로모티오펜-3-일옥시)메틸]벤질}피페리딘(1-{4-[(4-bromothiophen-3-yloxy)methyl]benzyl}piperidine) (0.82 g, 2step 99%)을 황색 오일로 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.30-7.42(4H, m), 7.19(1H, d, J=3.4Hz), 6.28(1H, d, J=3.5Hz), 5.07(2H, s), 3.49(2H, s), 2.39(4H, brs), 1.53-1.63(4H, m), 1.38-1.48(2H, m).

(42-5) 실시예 11과 유사한 방법으로, 3-(4-{4-[4-(피페리딘-1-일메틸)벤질옥시]티오펜-3-일}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온(3-(4-{4-[4-(piperidin-1-ylmethyl)benzyloxy]thiophen-3-yl}-1H-1,2,3-triazol-1-yl)piperidine-2,6-dione)은 1-{4-[(4-브로모티오펜-3-일옥시)메틸]벤질}피페리딘(1-{4-[(4-bromothiophen-3-yloxy)methyl]benzyl}piperidine)으로부터 담갈색 무정형 물질(10% 수율)로서 수득되었다.

에틸 아세테이트(ethyl acetate) (2 mL)중 3-(4-{4-[4-(피페리딘-1-일메틸)벤질옥시]티오펜-3-일}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온(3-(4-{4-[4-(piperidin-1-ylmethyl)benzyloxy]thiophen-3-yl}-1H-1,2,3-triazol-1-yl)piperidine-2,6-dione) (212.9 mg, 0.46 mmol)의 현탁액에 0 ℃에서 4.0M염산/에틸아세테이트용액(125.7 μL)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 침전물을 여과 수집하고, 잔류물을 에틸아세테이트-메탄올로부터 재결정화 하여 3-(4-{4-[4-(피페리딘-1-일메틸)벤질옥시]티오펜-3-일}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드(3-(4-{4-[4-(piperidin-1-ylmethyl)benzyloxy]thiophen-3-yl}-1H-1,2,3-triazol-1-yl)piperidine-2,6-dione hydrochloride) (133.0 mg, 57%)를 회색 고체로서 수득하였다.

1-[4-({4-[트리메틸실릴]에티닐}티오펜-3-일옥시)메틸]벤질]피페리딘(1-[4-({4-[(trimethylsilyl)ethynyl]thiophen-3-yloxy}methyl)benzyl]piperidine)

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.28-7.45(5H, m), 6.23(1H, d, J=3.3Hz), 5.07(2H, s), 3.48(2H, s), 2.28-2.45(4H, br), 1.52-1.61(4H, m), 1.37-1.47(2H, m), 0.24(9H, s).

1-{4-[(4-에티닐티오펜-3-일옥시)메틸]벤질}피페리딘(1-{4-[(4-ethynylthiophen-3-yloxy)methyl]benzyl}piperidine)

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.41(1H, d, J=3.3Hz), 7.30-7.40(4H, m), 6.23(1H, d, J=3.3Hz), 5.08(2H, s), 3.47(2H, s), 3.17(1H, s), 2.27-2.46(4H, br), 1.52-1.64(4H, m), 1.36-1.48(2H, m).

3-(4-{4-[4-(피페리딘-2-일메틸)벤질옥시]티오펜-3-일}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온하이드로클로라이드(3-(4-{4-[4-(piperidin-1-ylmethyl)benzyloxy]thiophen-3-yl}-1H-1,2,3-triazol-1-yl)piperidine-2,6-dione hydrochloride)

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ11.22(1H, brs), 10.52-10.70(1H, br), 8.32(1H, s), 7.88(1H, d, J=3.3Hz), 7.54-7.66(4H, m), 6.84(1H, d, J=3.4Hz), 5.89(1H, dd, J=5.0, 12.4Hz), 5.25(2H, s), 4.23(2H, d, J=5.3Hz), 3.26(2H, brd, J=11.8Hz), 2.65-2.96(5H, m), 2.28-2.40(1H, m), 1.63-1.87(5H, m), 1.24-1.43(1H, m).

실시예 43 (화합물 43)

3-{4-[4-(4-클로로벤질옥시)티오펜-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온(3-{4-[4-(4-chlorobenzyloxy)thiophen-3-yl]-1H-1,2,3-triazol-1-yl}piperidine-2,6-dione)

(43-1) 테트로하이드로푸란(87ml) 중 메틸 4-브로모-3-하이드록시티오펜-2-카르복실레이트(methyl 4-bromo-3-hydroxythiophene-2-carboxylate (1.00 g, 4.22 mmol))의 용액에 p-클로로벤질알코올(p-chloro benzyl alcohol) (0.90 g, 6.31 mmol) 및 트리페닐포스핀(triphenylphosphine) (2.21 g, 8.43 mmol), 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트(diisopropyl azodicarboxylate) (1.66 mL, 8.43 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 아르곤 분위기 하에서, 혼합물 0℃에서 실온으로 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 농축 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트)로 정제하여 메틸 4-브로모-3-(4-클로로벤질옥시)티오펜-2-카르복실레이트(methyl 4-bromo-3-(4-chlorobenzyloxy)thiophene-2-carboxylate) (1.48 g, 97%)를 백색 고체로 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.45-7.52(2H, m), 7.41(1H, s), 7.33-7.39(2H, m), 5.17(2H, s), 3.88(3H, s).

(43-2) 실시예 33(33-2) 및 실시예 38(38-2)와 유사한 방법으로, 3-브로모-4-(4-클로로벤질옥시)티오펜(3-bromo-4-(4-chlorobenzyloxy)thiophene)을 메틸 4-브로모-3-(4-클로로벤질옥시)티오펜-2-카르복실레이트(methyl 4-bromo-3-(4-chlorobenzyloxy)thiophene-2-carboxylate)로부터 백색 고체로서 수득하였다(97% 수율).

4-브로모-3-(4-클로로벤질옥시)티오펜-2-카르복실산 (4-bromo-3-(4-chlorobenzyloxy)thiophene-2-carboxylic acid)

¹H NMR (CD₃OD) δ7.68(1H, s), 7.48-7.54(2H, m), 7.33-7.40(2H, m), 5.18(2H, s).

3-브로모-4-(4-클로로벤질옥시)티오펜(3-bromo-4-(4-chlorobenzyloxy)thiophene)

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.33-7.42(4H, m), 7.20(1H, d, J=3.5Hz), 6.27(1H, d, J=3.5Hz), 5.05(2H, s).

(43-3) 실시예 11에서와 유사한 방법으로, 3-{4-[4-(4-클로로벤질옥시)티오펜-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온(3-{4-[4-(4-chlorobenzyloxy)thiophen-3-yl]-1H-1,2,3-triazol-1-yl}piperidine-2,6-dione)은 3-브로모-4-(4-클로로벤질옥시)티오펜(3-bromo-4-(4-chlorobenzyloxy)thiophene)으로부터 백색 고체(19% 수율)로 수득되었다.

{[4-(4-클로로벤질옥시)티오펜-3-일]에티닐}트리메틸실란({[4-(4-chlorobenzyloxy)thiophen-3-yl]ethynyl}trimethylsilane)

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.32-7.44(5H, m), 6.22(1H, d, J=3.3Hz), 5.05(2H, s), 0.25(9H, s).

3-(4-클로로벤질옥시)-4-에티닐티오펜(3-(4-chlorobenzyloxy)-4-ethynylthiophene)

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.42(1H, d, J=3.3Hz), 7.32-7.41(4H, m), 6.21(1H, d, J=3.3Hz), 5.07(2H, s), 3.18(1H, s).

3-{4-[4-(4-클로로벤질옥시)티오펜-3-yl]-1H-1,2,3-트리아졸-1-yl}피페리딘-2,6-디온(3-{4-[4-(4-chlorobenzyloxy)thiophen-3-yl]-1H-1,2,3-triazol-1-yl}piperidine-2,6-dione)

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ11.23(1H, brs), 8.28(1H, s), 7.89(1H, d, J=3.4Hz), 7.50-7.55(2H, m), 7.44-7.49(2H, m), 6.82(1H, d, J=3.4Hz), 5.85(1H, dd, J=5.2, 12.5Hz), 5.21(2H, s), 2.64-2.93(3H, m), 2.28-2.40(1H, m).

실시예 44 (화합물 44)

3-{4-[4-(1-페닐에톡시)티오펜-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온(3-{4-[4-(1-phenylethoxy)thiophen-3-yl]-1H-1,2,3-triazol-1-yl}piperidine-2,6-dione)

실시예 43과 유사한 방법으로, 3-{4-[4-(1-페닐에톡시)티오펜-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온(3-{4-[4-(1-phenylethoxy)thiophen-3-yl]-1H-1,2,3-triazol-1-yl}piperidine-2,6-dione)의 광학 이성질체 혼합물을 메틸 4-브로모-3-하이드록시티오펜-2-카르복실레이트(methyl 4-bromo-3-hydroxythiophene-2-carboxylate) 및 (±)-1- 페닐에틸알코올((±)-1-phenylethylalcohol)로부터 백색 고체 (15% 수율)로서 수득하였다.

메틸 4-브로모-3-(1-페닐에톡시)티오펜-2-카르복실레이트(methyl 4-bromo-3-(1-phenylethoxy)thiophene-2-carboxylate)

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.43-7.50(2H, m), 7.33(1H, s), 7.24-7.38(3H, m), 5.75(1H, q, J=6.5Hz), 3.83(3H, s), 1.68(3H, d, J=6.5Hz).

4-브로모-3-(1-페닐에톡시)티오펜-2-카르복실산(4-bromo-3-(1-phenylethoxy)thiophene-2-carboxylic acid)

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.45(1H, s), 7.42-7.47(2H, m), 7.28-7.38(3H, m), 5.85(1H, q, J=6.5Hz), 1.73(3H, d, J=6.5Hz).

3-브로모-4-(1-phenyleth옥시)티오펜(3-bromo-4-(1-phenylethoxy)thiophene)

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.32-7.41(4H, m), 7.24-7.30(1H, m), 7.12(1H, d, J=3.4Hz), 6.02(1H, d, J=3.5Hz), 5.18(1H, q, J=6.5Hz), 1.67(3H, d, J=6.4Hz).

트리메틸{[4-(1-페닐에톡시)티오펜-3-일]에티닐}실란(trimethyl{[4-(1-phenylethoxy)thiophen-3-yl]ethynyl}silane)

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.23-7.44(6H, m), 6.00(1H, d, J=3.3Hz), 5.20(1H, q, J=6.4Hz), 1.65(3H, d, J=6.4Hz), 0.27(9H, s).

3-에티닐-4-(1-페닐에톡시)티오펜(3-ethynyl-4-(1-phenylethoxy)thiophene)

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.24-7.41(6H, m), 5.98(1H, d, J=3.3Hz), 5.20(1H, q, J=6.5Hz), 3.20(1H, s), 1.67(3H, d, J=6.5Hz).

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ11.26(1H, s), 8.45(0.8H, s, major), 8.43(0.2H, s, minor), 7.82(1H, d, J=3.4Hz), 7.43-7.48(2H, m), 7.31-7.38(2H, m), 7.23-7.30(1H, m), 6.55(0.2H, d, J=3.4Hz, minor), 6.52(0.8H, d, J=3.4Hz, major), 5.92(1H, dd, J=4.9, 12.2Hz), 5.46(1H, q, J=6.3Hz), 2.66-2.96(3H, m), 2.31-2.41(1H, m), 1.64(3H, d, J=6.4Hz).

실시예 45 (화합물 45)

3-(4-{4-[4-(2-모르폴리노에틸)벤질옥시]티오펜-3-일}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드(3-(4-{4-[4-(2-morpholinoethyl)benzyloxy]thiophen-3-yl}-1H-1,2,3-triazol-1-yl)piperidine-2,6-dione hydrochloride)

(45-1) 실시예 43(43-1) 및 실시예 33(33-2)와 유사한 방법에 의해, 메틸 4-브로모-3-하이드록시티오펜-2-카르복실레이트(methyl 4-bromo-3-hydroxythiophene-2-carboxylate) 및 [4-(2-모르폴리노에틸)페닐]메탄올([4-(2-morpholinoethyl)phenyl]methanol)로부터 4-브로모-3-[4-(2-모르폴리노에틸)벤질옥시]티오펜-2-카르복실산(4-bromo-3-[4-(2-morpholinoethyl)benzyloxy]thiophene-2-carboxylic acid)을 백색 고체(86% 수율)로서 수득하였다.

메틸 4-브로모-3-[4-(2-모르폴리노에틸)벤질옥시]티오펜-2-카르복실레이트(methyl 4-bromo-3-[4-(2-morpholinoethyl)benzyloxy]thiophene-2-carboxylate)

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.47(2H, d, J=8.1Hz), 7.40(1H, s), 7.23(2H, d, J=8.1Hz), 5.16(2H, s), 3.87(3H, s), 3.74(4H, t, J=4.7Hz), 2.78-2.86(2H, m), 2.56-2.63(2H, m), 2.46-2.56(4H, m).

4-브로모-3-[4-(2-모르폴리노에틸)벤질옥시]티오펜-2-카르복실산(4-bromo-3-[4-(2-morpholinoethyl)benzyloxy]thiophene-2-carboxylic acid)

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ7.95(1H, s), 7.36-7.41(2H, m), 7.22-7.27(2H, m), 5.13(2H, s), 3.54-3.63(4H, m), 2.72-2.80(2H, m), 2.43-2.59(6H, m).

(45-2) 디메틸술폭시드(3.9 ml)중 4-브로모-3-[4-(2-모르폴리노에틸)벤질옥시]티오펜-2-카르복실산(4-bromo-3-[4-(2-morpholinoethyl)benzyloxy]thiophene-2-carboxylic acid) (331.0 mg, 0.78 mmol)의 용액에 은 카르보네이트(silver carbonate (24.0 mg, 0.09 mmol) 및 아세트산(acetic acid) (49 μL, 0.86 mmol)을 첨가하고, 혼합물은 120℃에서 15분 동안 교반하였다. 탄산은(Silver carbonate) (48.6 mg, 0.18 mmol)을 첨가하여 5분 및 10분 후에 2회 분할하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1.0M염산 및 에틸아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 일정시간 동안 교반한 후, 포화 수성 중탄산 나트륨으로 중화시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 농축 잔류물(266.1 mg)을 클로로포름(2ml), 4.0M염산/아세테이트에틸용액(hydrochloric acid/ethyl acetate solution) (0.3 mL, 1.2 mmol)에 용해시킨 후, 디에틸 에테르(2ml)를 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 수집하여 4-{4-[(4-브로모티오펜-3-일옥시)메틸]펜에틸}모르폴린 하이드로클로라이드 (278.4 mg, 85%)를 흰색 고체로 수득하였다.

(45-3) 실시예 40(40-2)와 유사한 방법으로, 4-[4-({4-[(트리메틸실릴)에티닐]티오펜-3-일옥시}메틸)펜에틸]모르폴린(4-[4-({4-[(trimethylsilyl)ethynyl]thiophen-3-yloxy}methyl)phenethyl]morpholine) (192.8 mg, 73%)를 4-{4-[(4-브로모티오펜-3-일옥시)메틸]펜에틸}모르폴린 하이드로클로라이드 (278.4 mg, 0.66 mol)로부터 적갈색 오일로서 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.35-7.40(3H, m), 7.19-7.24(2H, m), 6.22(1H, d, J=3.3Hz), 5.06(2H, s), 3.72-3.77(4H, m), 2.78-2.85(2H, m), 2.48-2.63(6H, m), 0.25(9H, s).

(45-4) 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran) (1.7 mL) 중 4-[4-({4-[(트리메틸실릴)에티닐]티오펜-3-일옥시}메틸)펜에틸]모르폴린(4-[4-({4-[(trimethylsilyl)ethynyl]thiophen-3-yloxy}methyl)phenethyl]morpholine)(164.9 mg, 0.41 mmol) 및 아세트산(acetic acid) (0.24 mL, 4.19 mmol)의 용액에 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드/테트라히드로푸란 용액(tetrabutylammonium fluoride/tetrahydrofuran) (2.1 mL, 2.10 mmol)을 첨가하고 혼합물을 0℃에서 실온으로 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 중탄산 나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 농축된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/메탄올)로 정제하여 4-{4-[(4-에티닐티오펜-3-yl옥시)메틸]펜에틸}모르폴린 (4-{4-[(4-ethynylthiophen-3-yloxy)methyl]phenethyl}morpholine) (116.1 mg, 85%)을 적갈색 오일로 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.41(1H, d, J=3.4Hz), 7.34-7.39(2H, m), 7.19-7.24(2H, m), 6.22(1H, d, J=3.4Hz), 5.07(2H, s), 3.75(4H, brt, J=4.6Hz), 3.17(1H, s), 2.77-2.87(2H, m), 2.49-2.65(6H, m).

(45-5) tert-부틸 알코올(tert-butyl alcohol) (1.2 mL) 및 물 (1.2 mL)중 4-{4-[(4-에티닐티오펜-3-일옥시)메틸]펜에틸}모르폴린 (101.8 mg, 0.31 mmol)의 현탁액에 3-아지도피페리딘-2,6-디온(3-azidopiperidine-2,6-dione) (실시예 1 (1-1)의 방법으로 합성) (53.2 mg, 0.35 mmol), 구리(II) 설페이트수화물(copper(II) sulfate pentahydrate) (7.2 mg, 0.03 mmol) 및 아스코르베이트나트륨(sodium ascorbate) (12.3 mg, 0.06 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 아세토니트릴 및 메탄올을 첨가하고, 불용성 물질을 용해시키고, 활성탄으로 처리하고 농축시켰다.

농축 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올)로 정제하고, 얻어진 화합물을 에틸 아세테이트(1.5ml) 및 메탄올(0.5ml)에 용해시키고, 4.0M 염산/에틸아세테이트 용액 (100 μL, 0.40 mmol)을 0℃에서 추가하였다.

반응 혼합물에 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 활성탄으로 처리하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 아세톤에서 고화시켜 3-(4-{4-[4-(2-모르폴리노에틸)벤질옥시]티오펜-3-일}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드(3-(4-{4-[4-(2-morpholinoethyl)benzyloxy]thiophen-3-yl}-1H-1,2,3-triazol-1-yl)piperidine-2,6-dione hydrochloride) (39.8 mg, 26%)를 옅은 갈색 고체로 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ11.24(1H, brs), 11.07-11.30(1H, br), 8.29(1H, s), 7.88(1H, d, J=3.3Hz), 7.48(2H, d, J=8.1Hz), 7.30(2H, d, J=8.1Hz), 6.81(1H, d, J=3.4Hz), 5.88(1H, dd, J=5.0, 12.3Hz), 5.20(2H, s), 3.98(2H, brdd, J=2.3, 12.3Hz), 3.80(2H, brt, J=11.5Hz), 3.47(2H, brd, J=12.3Hz), 3.25-3.37(2H, m), 2.99-3.15(4H, m), 2.63-2.95(3H, m), 2.28-2.39(1H, m).

실시예 46 (화합물 46)

3-[4-(4-{4-[(디메틸아미노)메틸]벤질옥시}티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드(3-[4-(4-{4-[(dimethylamino)methyl]benzyloxy}thiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione hydrochloride)

(46-1) 실시예 36(36-4)와 유사한 방법으로, [4-({4-[(트리메틸실릴)에티닐]티오펜-3-일옥시}메틸)페닐]메탄올([4-({4-[(trimethylsilyl)ethynyl]thiophen-3-yloxy}methyl)phenyl]methanol) (468.5 mg, 59%)를 {4-[(4-브로모티오펜-3-yl옥시)메틸]페닐}메탄올({4-[(4-bromothiophen-3-yloxy)methyl]phenyl}methanol) (실시예 42 (42-1, 42-2)의 방법으로 합성) (754.3 mg, 2.52 mmol)로부터 적갈색 오일로서 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.33-7.52(5H, m), 6.22(1H, d, J=3.3Hz), 5.09(2H, s), 4.71(2H, d, J=5.9Hz), 1.65(1H, brt, J=6.0Hz), 0.25(9H, s).

(46-2) 디클로로메탄(5.9ml) 중 [4-({4-[(tri메틸silyl)에티닐]티오펜-3-yl옥시}메틸)페닐]메탄올([4-({4-[(trimethylsilyl)ethynyl]thiophen-3-yloxy}methyl)phenyl]methanol) (468.5 mg, 1.48 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.41 mL, 2.94 mmol) 및 메탄설포닐클로라이드(methanesulfonyl chloride) (0.17 mL, 2.20 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 -20℃ 내지 -9℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로 메탄으로 희석하고, 1.0M 염산 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 농축 잔류물(624.1mg)을 디클로로메탄(15ml)에 용해시키고, 2M 디메틸아민/메탄올 용액 (2.2 mL, 4.4 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 실온으로 17.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 중탄산 나트륨 수용액을 첨가하고 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 농축 잔류물을 칼럼크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 1-[4-({[4-(트리메틸실릴)에티닐]티오펜-3-일옥시}메틸)페닐]-N,N-디메틸아민혼합물(1-[4-({[4-(trimethylsilyl)ethynyl]thiophen-3-yloxy}methyl)phenyl]-N,N-dimethylmethaneamine mixture) (373.7 mg)을 갈색 오일로 수득하였다. 메탄올(2.2ml)중 수득된 혼합물(373.7mg)의 용액에 탄산칼슘(303.9 mg, 2.20 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 25시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염수를 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 농축하였다. 농축 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 1-{4-[(4-에티닐티오펜-3-일옥시)메틸]페닐}-N,N-디메틸메탄아민(1-{4-[(4-ethynylthiophen-3-yloxy)methyl]phenyl}-N,N-dimethylmethaneamine) (175.7 mg, 44%)을 적갈색 오일로 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.38-7.43(3H, m), 7.29-7.35(2H, m), 6.22(1H, d, J=3.3Hz), 5.09(2H, s), 3.43(2H, s), 3.17(1H, s), 2.24(6H, s).

(46-3) 실시예 1 (1-2)과 유사한 방법으로, 3-[4-(4-{4-[(디메틸아미노)메틸]벤질옥시}티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (227.5 mg)을 1-{4-[(4-에티닐티오펜-3-일옥시)메틸]페닐}-N,N-디메틸메탄아민 (175.7 mg, 0.65 mmol)으로부터 녹색 오일로 수득하였다. 수득한 녹색 오일(227.5 mg)을 에틸 아세테이트(2ml) 및 메탄올(2ml)에 용해시키고, 4.0M 염산/에틸아세테이트 용액(0.3 mL, 1.20 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 메탄올에 용해시키고 활성탄으로 처리하였다. 용매를 증발시키고, 수득된 잔류물을 메탄올(0.5ml)에 현탁시켰다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 농축했다. 농축된 잔류물을 40℃에서 메탄올(0.3 mL)에 용해시키고 5℃에서 정치하여 고체를 침전시켰다. 메탄올(1.0 mL)을 첨가하고, 침전물을 여과로 수집하고, 메탄올, 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르로 세척하여 3-[4-(4-{4-[(디메틸아미노)메틸]벤질옥시}티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드 (87.6 mg, 29%)를 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ11.23(1H, brs), 10.07-10.60(1H, br), 8.32(1H, s), 7.88(1H, d, J=3.4Hz), 7.52-7.62(4H, m), 6.82(1H, d, J=3.4Hz), 5.88(1H, dd, J=5.0, 12.4Hz), 5.26(2H, s), 4.26(2H, brs), 2.59-2.95(9H, m), 2.28-2.40(1H, m).

실시예 47 (화합물 47)

3-{4-[4-(벤조[b]티오펜-2-일메톡시)티오펜-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-1-}피페리딘-2,6-디온(3-{4-[4-(benzo[b]thiophen-2-ylmethoxy)thiophen-3-yl]-1H-1,2,3-triazol-1-yl}piperidine-2,6-dione)

(47-1) 실시예 43(43-1)과 유사한 방법으로 메틸 3-(벤조[b]티오펜-2-일메톡시)-4-브로모티오펜-2-카르복실레이트 (1.20 g, 93%)는 벤조[b]티오펜-2-메탄올(benzo[b]thiophene-2-methanol) (0.72 g, 4.38 mmol) 및 메틸 4-브로모-3-하이드록시티오펜-2-카르복실레이트(methyl 4-bromo-3-hydroxythiophene-2-carboxylate) (0.80 g, 3.37 mmol)으로부터 백색 고체를 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.80-7.86(1H, m), 7.73-7.79(1H, m), 7.41(1H, s), 7.37(1H, brd, J=0.7Hz), 7.31-7.38(2H, m), 5.49(2H, d, J=0.7Hz), 3.90(3H, s).

(47-2) 메틸 3-(벤조[b]티오펜-2-일메톡시)-4-브로모티오펜-2-카르복실레이트(Methyl 3-(benzo[b]thiophen-2-ylmethoxy)-4-bromothiophene-2-carboxylate) (1.17 g, 3.05 mmol)를 테트라하이드로푸란(70ml)-물(9.4ml)혼합 용액에 용해시키고, 1,25M 수성리튬하이드록사이드(aqueous lithium hydroxide) (18.8 mL, 23.5 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 실온으로 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 1.0M 염산(hydrochloric acid)(25 mL, 25 mmol)을 첨가하고 침전물을 여과로 수집하여 3-(벤조[b]티오펜-2-일메톡시)-4-브로모티오펜-2-카르복실산(3-(benzo[b]thiophen-2-ylmethoxy)-4-bromothiophene-2-carboxylic acid)(1.10 g, 98%)을 백색 고체로 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ7.90-8.00(2H, m), 7.81-7.88(1H, m), 7.47(1H, s), 7.32-7.42(2H, m), 5.53(2H, s).

(47-3) 실시예 38 (38-2) 및 실시예 40 (40-2, 40-3)과 유사한 방법으로, 3-{4-[4-(벤조[b]티오펜-2-일메톡시)티오펜-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온(3-{4-[4-(benzo[b]thiophen-2-ylmethoxy)thiophen-3-yl]-1H-1,2,3-triazol-1-yl}piperidine-2,6-dione)은 3-(벤조[b]티오펜-2-일메톡시)-4-브로모티오펜-2-카르복실산(3-(benzo[b]thiophen-2-ylmethoxy)-4-bromothiophene-2-carboxylic acid)으로부터 백색 고체로 수득되었다.

2-[(4-브로모티오펜-3-일옥시)메틸]벤조[b]티오펜(2-[(4-bromothiophen-3-yloxy)methyl]benzo[b]thiophene)

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.79-7.86(1H, m), 7.72-7.79(1H, m), 7.29-7.39(3H, m), 7.20(1H, d, J=3.5Hz), 6.39(1H, d, J=3.5Hz), 5.34(2H, d, J=0.8Hz).

2-[(4-에티닐티오펜-3-일옥시)메틸]벤조[b]티오펜(2-[(4-ethynylthiophen-3-yloxy)methyl]benzo[b]thiophene)

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.79-7.84(1H, m), 7.73-7.77(1H, m), 7.42(1H, d, J=3.3Hz), 7.29-7.39(3H, m), 6.34(1H, d, J=3.3Hz), 5.35(2H, d, J=0.9Hz), 3.19(1H, s).

3-{4-[4-(벤조[b]티오펜-2-일메톡시)티오펜-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온(3-{4-[4-(benzo[b]thiophen-2-ylmethoxy)thiophen-3-yl]-1H-1,2,3-triazol-1-yl}piperidine-2,6-dione)

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ11.11-11.30(1H, brs), 8.28(1H, s), 7.93-7.98(1H, m), 7.91 (1H, d, J=3.4Hz), 7.82-7.88(1H, m), 7.58(1H, d, J=0.3Hz), 7.33-7.41(2H, m), 6.96(1H, d, J=3.4Hz), 5.86(1H, dd, J=5.0, 12.4Hz), 5.52(2H, s), 2.64-2.91(3H, m), 2.29-2.40(1H, m).

실시예 48 (화합물 48)

3-[5-브로모-4-(티오펜-3-yl)-1H-1,2,3-트리아졸-1-yl]피페리딘-2,6-디온(3-[5-bromo-4-(thiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione)

아세톤(acetone) (30 mL) 중 N-브로모석신이미드 (1.19 g, 6.69 mmol) 및 질산은 (107.2 mg, 0.63 mmol)의 현탁액에 3-에티닐티오펜 (0.60 mL, 6.03 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16.5시간 동안 어둡게 한다. 반응 혼합물을 헥산으로 희석하고 포화 염수 및 1.0M 수성 티오황산나트륨으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 농축하여 3-(브로모에티닐)티오펜 혼합물(3-(bromoethynyl)thiophene mixture)(1.21 g)을 갈색 오일로 수득하였다.

얻어진 혼합물(1.21g)을 테트라하이드로푸란(12ml), 3-아지도피페리딘-2,6-디온(3-azidopiperidine-2,6-dione) (실시예 1 (1-1)방법으로 합성) (0.97 g, 6.29 mmol), 구리(II)아세테이트(copper(II) acetate) (53.6 mg, 0.30 mmol) 및 구리(I)아이오다이드(copper(I) iodide) (56.1 mg, 0.29 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 50℃에서 2일 동안 교반하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ11.33(1H, brs), 8.04(1H, dd, J=1.3, 2.9Hz), 7.75(1H, dd, J=2.9, 5.0Hz), 7.66(1H, dd, J=1.3, 5.0Hz), 5.86(1H, dd, J=5.1, 12.6Hz), 2.96(1H, ddd, J=5.1, 13.1, 16.6Hz), 2.83(1H, dq, J=4.2, 12.7Hz), 2.65-2.77(1H, m), 2.37-2.46(1H, m).

실시예 49 (화합물 49)

3-[5-아이오도-4-(4-메톡시티오펜-3-yl)-1H-1,2,3-트리아졸-1-yl]피페리딘-2,6-디온(3-[5-iodo-4-(4-methoxythiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione)

(49-1) 테트라하이드로푸란(tetrahydrofuran) (2.4 mL) 중3-에티닐-4-메톡시티오펜(실시예 19방법으로 합성) (136.5 mg, 0.99 mmol)의 용액에 N-아이오도모르폴린 하이드로아이오다이드(420.2 mg, 1.23 mmol) 및 구리(I)아이오다이드(copper (I)iodide) (10.2 mg, 0.05 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 26.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 헥산을 첨가하고, 혼합물을 포화 염수 및 1.0M 수성 티오황산나트륨으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축시켜 3-(아이오도에티닐)-4-메톡시티오펜 (232.2 mg, 89%)을 적갈색 오일로서 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ7.38(1H, d, J=3.3Hz), 6.19(1H, d, J=3.3Hz), 3.86(3H, s).

(49-2) 테트라하이드로푸란(tetrahydrofuran) (1.8 mL) 중 3-(아이오도에티닐)-4-메톡시티오펜(3-(iodoethynyl)-4-methoxythiophene) (232.2 mg, 0.88 mmol)의 용액에 3-아지도피페리딘-2,6-디온 (145.6 mg, 0.94 mmol), tris [(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸]아민(tris[(1-benzyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methyl]amine) (25.4 mg, 0.05 mmol) 및 구리(I) 아이오다이드(copper(I) iodide) (9.2 mg, 0.05 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4일동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 농축 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트)로 정제하여 옅은 녹색 고체(287.0mg)를 수득하였다. 얻어진 옅은 녹색 고체를 메탄올 및 에틸 아세테이트로 세척한 다음 클로로포름 및 메탄올로 세척하고, 디메틸 설폭사이드(1ml)에 용해시켰다. 물(0.8ml)을 첨가하고 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 잔류물을 메탄올 및 에틸 아세테이트로 세척하여 3-[5-아이오도-4-(4-메톡시티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (157.5 mg, 43%)을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ11.15-11.42(1H, brs), 7.66(1H, d, J=3.3Hz), 6.75(1H, d, J=3.3Hz), 5.77(1H, dd, J=5.1, 12.4Hz), 3.78(3H, s), 2.98(1H, ddd, J=5.3, 12.9, 16.8Hz), 2.74-2.88(1H, m), 2.70(1H, ddd, J=2.8, 4.0, 16.8Hz), 2.30-2.43(1H, m).

실시예 50: 인간 TNF-α생산 억제 시험

건강한 성인의 말초 혈액을 진공 채혈 튜브 (Terumo, containing EDTA/2Na)에서 수집한 다음, 동일한 부피의 OTSUKA NORMAL SALINE (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) 으로 2배 희석하였다. 희석된 혈액을 희석된 혈액 부피의 절반으로 림프절제(Lyphprp)(AXIS-SHIELD)와 혼합하고, 15ml 원뿔형 튜브에 분배하고, 실온에서 20분 동안 원심분리하였다 (2,100 rpm). 림프절제(Lymphoprepr)와 혈장 사이의 계면에 축적된 단핵 세포를 OTSUKA NORMAL SALINE으로 희석한 50ml 원뿔형 튜브로 옮기고, 단핵 세포 현탁액을 실온에서 10분(1,150 rpm)동안 원심 분리한 후, 상청액을 제거하였다. 침전물로서 수득된 단핵 세포 분획을 적절한 양의 10% 소태아혈청 (Thermo Fisher Scientific) 함유 RPMI1640 배지 (Thermo Fisher Scientific, 이하 배지 A로 약칭)에 현탁시기고, 0.4 % 트리판 블루 용액으로 적절하게 희석시켰다(Sigma-Aldrich Co. LLC.). 생존 세포의 수를 혈구 계산기(ERMA INC.)로 계수하였다. 얻어진 값이 5×10⁵ cells/mL 가 되도록 배지 A로 희석하였다. 한편, 배지 A 75 μL 의 0.4 mg/mL시험 화합물 용액(배지 A로 10배 희석된 DMSO 용액) 5 μL 및 10 μL/mL 리포폴리사카라이드(Sigma-Aldrich Co. LLC.) 용액(배지 A로 희석) 20 μL를 각각 팔콘 96-웰 평평한 바닥 판의 동일한 웰(Corning Incorporated)에 미리 첨가하고, 상기 언급된 세포 현탁액을 0.1ml/well로 분배하였다. 배지로 10배 희석된 5 μL 의 DMSO를 화합물 용액 대신 대조군 웰에 첨가하였다. 37℃에서 5% CO₂ 스트림에서 24시간 동안 배양한 후, 배양액을 4℃, 1,000 rpm에서 3분 동안 원심분리하고 상청액을 회수하였다. 상청액 중의 TNF-α의 함량은 통상적인 방법에 따라 ELISA키트(Peprotech) 를 사용하여 측정하였다. 시험 화합물을 함유하는 웰에서 생성된 TNF-α의 양을 대조군 웰에서 생성된 TNF-α의 양으로 100으로 측정하고, 각 시험에 대해 억제율을 계산하였다. 표 1에 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물은 10 μg/mL에서 강한 TNF-α생성 억제 활성을 나타냈다.

표 1 TNF-α 생산 억제율(%)

화합물 1	90	화합물 18	100	화합물 35	70
화합물 2	98	화합물 19	83	화합물 36	98
화합물 3	59	화합물 20	87	화합물 37	81
화합물 4	67	화합물 21	30	화합물 38	89
화합물 5	71	화합물 22	48	화합물 39	81
화합물 6	67	화합물 23	62	화합물 40	86
화합물 7	73	화합물 24	75	화합물 41	93
화합물 8	64	화합물 25	49	화합물 42	96
화합물 9	41	화합물 26	83	화합물 43	87
화합물 10	50	화합물 27	39	화합물 44	79
화합물 11	81	화합물 28	37	화합물 45	76
화합물 12	84	화합물 29	57	화합물 46	80
화합물 13	35	화합물 30	79	화합물 47	63
화합물 14	75	화합물 31’	82	화합물 48	51
화합물 15	85	화합물 32	100	화합물 49	79
화합물 16	100	화합물 33	100	-	-
화합물 17	92	화합물 34	97	-	-

(' 3 μg/mL에서의 억제율)

실시예 51: 인간 골수종 세포주 MM.1S 증식 억제 시험

MM.1S세포 (ATCC, CRL-2974)를 10% 소 태아혈청 (Thermo Fisher Scientific)함유 RPMI1640 배지 (ATCC, 이하 배지 B로 약칭 함)에 현탁시키고, 0.4% 트리판 블루용액(시그마)으로 적절하게 희석시켰다(Sigma-Aldrich Co. LLC.). 생존 세포의 수를 혈구 계산기 (ERMA INC.)로 계수 하였다. 얻어진 값이 2×10⁵ cells/mL가 되도록 배지 B로 희석하였다. 한편, 시험 화합물의 4 mM DMSO용액을 배지 B로 200배 희석하여 얻은 용액 50 μL/well을 팔콘 96-웰 평판바닥 판(Corning Incorporated)의 각 웰에 첨가하고, 상기 언급된 세포 현탁액을 50 μL/well(시험 화합물의 최종 농도 10 μL)로 분해하였다. 배지 B로 DMSO를 200배 희석하여 얻은 용액 50 μL를 대조군 웰(well)에 첨가하였다. 37℃에서 5% CO₂스트림에서 3일 동안 배양한 후, 세포 증식 활성 WST-1 (DOJINDO LABORATORIES) 또는 WST-8 Kit (KISHIDA CHEMICAL Co., Ltd.) 및 각 사용 설명서에 따라 측정하였다. 표 2에 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물은 명백한 MM.1S 세포증식억제활성을 나타냈다.

실시예 52: 인간 확산성 대형 B-세포 림프종 세포주 파이퍼 증식 억제 시험

파이퍼 세포(Pfeiffer cells) (ATCC, CRL-2632)를 배지 B에 현탁시키고, 0.4% 트리판 블루 용액(Sigma-Aldrich Co. LLC.)으로 적절히 희석시켰다. 생존 세포의 수는 혈구 계수기(Funakoshi Co., Ltd.)로 세었다. 얻어진 값이 1.3×10⁵ cells/mL 가 되도록 배지B로 희석하여 얻은 세포 현탁액을 75 μL/well에서 팔콘(Falcon) 96웰 평평한 바닥(Corning Incorporated)에 분배하고, 37℃ 5% CO₂ 스트림에서 배양을 시작하였다. 다음날, 시험 화합물의 4 mM DMSO용액을 배지 B로 100배 희석하여 수득한 용액을 각 웰에 25 μL씩 첨가하였다(시험 화합물의 최종 농도 10 μL). 배지 B로 DMSO를 100배 희석하여 얻은 용액 25 μL를 대조군 웰에 첨가하였다. 3일 동안 5% CO₂ 스트림에서 37℃에서 배양한 후, 세포 배양 배지를 다중 채널 피펫으로 균일하게 현탁시키고, 웰당 14 μL를 또다른 새로운 Falcon 96웰 평평한 바닥판으로 옮겼다. 배지 B와 함께 처음 400배인 동일한 시험 화합물의 4mM DMSO 용액을 희석하여 수득된 용액을 총량 100 μL(시험 화합물 10 μL 의 최종농도)에 86 μL로 첨가하였다. 37℃에서 5% CO₂ 스트림에서 3일동안 배양한 후, WST-8 키트(KISHIDA CHEMICAL Co., Ltd.)에 첨부된 사용 설명서에 따라 세포 증식 활성을 측정하였다. 표 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 명백한 파이퍼 세포 증식 억제 활성을 나타냈다.

실시예 53: 인간 외투 세포 림프종 세포주 REC-1 증식 억제 시험

REC-2세포(ATCC, CRL-3004)를 배지 B에 현탁시키고, 0.4% 트리판 블루 용액(Sigma-Aldrich Co. LLC.)으로 적절히 희석시켰다. 생존 세포의 수는 혈구 계수기(Funakoshi Co., Ltd.)로 세었다. 얻어진 값이 1.3×10⁵ cells/mL가 되도록 배지 B로 희석하여 얻은 현탁액을 75 μL/well에서 팔콘 96 웰 평평한 바닥(Corning Incorporated)에 분배하고, 37℃에서 5% CO₂ 스트림하에 배양을 시작하였다. 다음날, 시험 화합물의 4 mM DMSO 용액을 배지 B로 100배 희석하여 수득한 용액을 각 웰에 25 μL씩 첨가하였다(시험 화합물의 최종 농도10 μM). 배지 B로 DMSO를 100배 희석하여 얻은 용액 25 μL를 대조군 웰에 첨가하였다. 37℃에서 5% CO₂스트림에서 3일 동안 배양한 후, WST-8 키트 (KISHIDA CHEMICAL Co., Ltd.)에 첨부된 사용 설명서에 따라 세포 증식 활성을 측정하였다. 표 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 명백한 REC-1세포 증식 억제 활성을 나타냈다.

실시예 54: 인간 버킷 림프종 세포주 Daui 증식 억제 시험

Daudi 세포 (National Institutes of Biomedical Innovation, Health and Nutrition (NIBIOHN), JCRB9071)를 배지 B에 현탁시키고, 0.4% 트리판 블루 용액(Sigma-Aldrich Co. LLC.)으로 적절히 희석시켰다. 생존 세포의 수를 혈구 계산기(ERMA INC.)로 계수하였다. 얻어진 값이 1.3×10⁵ cells/mL가 되도록 배지 B로 희석하여 얻은 세포 현탁액을 75 μL/well에서 팔콘 96웰 평평한 바닥판에 분배하고, 37℃ 5% CO₂ 스트림에서 배양을 시작하였다. 다음날, 시험 화합물의 4 mM DMSO 용액을 배지 B로 100배 희석하여 수득한 용액을 각 웰에 25 μL씩 첨가하였다(시험 화합물의 최종 농도 10 μL). 배지 B로 DMSO를 100배 희석하여 얻은 용액 25 μL를 대조군 웰에 첨가하였다. 37℃에서 5% CO₂ 스트림에서 배양한 후, WST-8키트(KISHIDA CHEMICAL Co., Ltd.)에 첨부된 사용설명서에 따라 세포 증식 활성을 측정하였다. 표 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 명백한 Daudi세포 증식 억제 활성을 나타냈다.

실시예 55: 인간 급성 림프 모구 백혈병 세포주 카스미-7 증식 억제 시험

카스미-7세포(NIBIOHN, JCRB1401)를 20% 소태아혈청(Thermo Fisher Scientific, Inc.) 함유 RPMI1640 배지(ATCC, 이하 배지 C로 약칭 함)에 현탁시키고, 0.4% 트리판 블루 용액(적절한 경우)으로 희석시켰다(Sigma-Aldrich Co. LLC.). 생존 세포의 수는 혈구 계수기(Funakoshi Co., Ltd.)로 세었다. 수득된 값이 1.3×10⁵ cells/mL가 되도록 배지 C로 희석하여 수득한 세포 현탁액을 75 μL/well에서 팔콘 96웰 평평한 바닥판(Corning Incorporated)에 분배하고, 37℃ 5% CO₂ 스트림에서 배양을 시작하였다. 다음날, 시험 화합물의 4 mM DMSO용액을 배지 C로 100배 희석하여 수득한 용액을 각 웰에 25 μL씩 첨가하였다(시험 화합물의 최종 농도 10 μL). 배지 C로 DMSO를 100배 희석하여 얻은 용액 25 μL를 대조군 웰에 첨가하였다. 37℃ 5% CO₂ 스트림에서 3일 동안 배양한 후, WST-8 키트(KISHIDA CHEMICAL Co., Ltd.)에 첨부된 사용 설명서에 따라 세포 증식 활성을 측정하였다. 표 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 명백한 카스미-7세포 증식 억제 활성을 나타냈다.

실시예 56: 인간 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 사용한 세포 독성 시험

건강한 성인의 말초 혈액을 Venoject II 진공 혈액 수집 튜브(Terumo, EDTA/2Na 함유)에서 수집한 다음, 동일한 부피의 OTSUKA NORMAL SALINE (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.)으로 2배 희석하였다. 희석된 혈액을 희석된 혈액 부피의 절반으로 림프절제(AXIS-SHIELD)와 혼합하고, 15ml 원뿔형 튜브에 분배하고, 실온에서 20분 동안 원심분리하였다(2,100rpm). 림프절제와 혈장사이의 계면에 축적된 단핵세포를 OTSUKA NORMAL SALINE으로 희석한 50ml 원뿔형 튜브로 옮기고, 단핵 세포 현탁액을 실온에서 10분(1,150 rpm)동안 원심 분리한 후, 상청액을 제거하였다. 침전물로서 수득된 단핵 세포 분획을 적절한 양의 배지 A에 현탁시키고, 0.4% 트리판 블루 용액(Sigma-Aldrich Co. LLC.)으로 적절히 희석시켰다. 생존 세포의 수를 혈구계산기(ERMA INC.)로 계수하였다. 얻어진 값이 5×10⁵ cells/mL가 되도록 배지 A로 희석하였다. 한편, 배지 A 37.5 μL, 0.4 mg/mL시험 화합물 용액(배지 A로 10배 희석된 DMSO용액) 2.5 μL 및 10 μg/mL리포폴리사카라이드(Sigma-Aldrich Co. LLC.) 용액 (배지 A로 희석) 10 μL는 각각 팔콘 96-의 동일한 웰에 미리 첨가되고, 평평한 바닥판(Corning Incorporated)에, 상기 언급된 세포 현탁액을 50 μL/well웰로 분해하였다(시험 화합물 10 μg/mL의 최종농도). 배지 A로 10배 희석된 2.5 μL 의 DMSO를 화합물 용액 대신 대조군 웰에 첨가하였다. 37℃에서 5% CO₂ 스트림에서 24시간 동안 배양한 후, 세포 생존율을 WST-1(DOJINDO LABORATORIES) 또는 WST-8 키트(KISHIDA CHEMICAL Co., Ltd.)를 사용하여 및 각 사용 설명서에 따라 측정하였다. 표 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 강한 세포 독성을 나타내지 않았다.

표 2 세포 증식 억제 활성

화합물 (10 μM)	세포 생존율 (대조군의 %)					세포 생존율 (대조군의 %)
화합물 (10 μM)	MM.1S	Pfeiffer	REC-1	Daudi	Kasumi-7	PBMC*
1	33	89	43	61	65	106
2	50	80	36	71	68	100
3	59	96	65	78	81	89
4	87	98	93	82	91	112
5	66	98	53	82	72	97
6	63	100	52	79	72	96
7	57	101	44	75	69	101
8	94	107	99	93	94	97
9	77	100	70	83	90	129
10	78	113	57	85	72	97
11	63	114	56	94	78	115
12	74	94	77	87	89	101
13	79	100	100	95	93	132
14	43	74	34	49	64	113
15	55	87	36	61	60	105
16	85	98	85	83	90	90
17	32	72	23	50	48	49
18	27	70	18	51	52	53
19	24	11	4	4	24	99
20	35	81	22	55	53	104
21	75	106	63	86	79	116
22	73	97	65	81	82	132
23	75	97	70	76	76	104
24	63	91	46	69	72	91
25	69	84	57	68	73	118
26	40	82	23	51	50	42
27	82	98	80	70	83	107
28	68	91	58	78	75	89
29	89	110	86	79	84	104
30	59	99	49	76	62	70
31	27	82	27	39	43	106**
32	27	60	15	23	36	66
33	49	71	27	27	38	78
34	50	104	33	48	45	95
35	55	104	39	67	53	100
36	16	34	2	6	19	59
37	24	71	17	20	38	99
38	24	29	5	7	23	110
39	26	69	24	30	36	98
40	35	91	33	46	41	96
41	32	72	20	24	26	110
42	27	63	13	17	26	103
43	30	89	23	36	42	98
44	33	94	30	41	40	105
45	31	78	26	40	39	110
46	35	84	23	29	35	110
47	64	99	33	87	56	106
48	85	98	98	80	95	138
49	48	75	24	42	56	102
탈리도마이드 (Thalidomide)	79	104	94	81	96	-

* PBMC 세포 생존율은 화합물 10 μg/mL에서 측정하였음.

** 배지내 화합물 침전으로 3 μg/mL로 변경

* -: 데이터 없음

[상업상 이용가능성]

본 발명은 TNF-α 생성 억제 활성 및 혈액암 세포 증식 억제 활성을 가지며, 류마티스 관절염, 크론병, 궤양성 대장염 및 추가로 혈액암 및 이를 포함하는 의약의 치료에 유용한 신규한 티오펜 유도체를 제공한다. 본 발명은 제약 제품 분야에서 유용하다.

본 출원은 일본에서 출원된 특허 출원 번호 2018-010984(출원일: 2008년 1월 25일) 및 일본에서 출원된 특허 출원번호 2018-084202(출원일: 2018년 4월 25일)를 기초로 하며, 그 내용은 다음과 같다. 본 명세서에 완전히 포함된다.

Claims

하기 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염:

여기서:
R₁은 수소 또는 할로겐이고;
m의 수의 R은 각각 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, 임의로 치환기를 갖는 C1-6 알콕시, C1-6 알콕시카르보닐, 또는 C1-6 알킬카르보닐, 또는 인접한 고리 탄소 원자상의 2개의 R은 서로 결합되어, 이에 연결된 탄소 원자와 함께, 1 내지 2개의 산소원자를 함유하는 5- 또는 6- 원 고리를 형성하고;
m은 0, 1, 2 또는 3이다.
제1항에 있어서, 일반식(I)로 표시되는 화합물이 하기 일반식(IA) 또는 (IB)로 표시되는 화합물인 화합물 또는 그의 염:

여기서:
R₁은 수소 또는 할로겐이고;
R₂는 수소, 할로겐, C1-6 알킬(alkyl), C1-6 하이드록시알킬(hydroxyalkyl), C1-6 알콕시(alkoxy), C1-6 알콕시카보닐(alkoxycarbonyl) 또는 C1-6 알킬카보닐(alkylcarbonyl)이고;
R₃는 수소, 할로겐, C1-6 알킬(alkyl), 또는 임의로 치환기를 갖는 C1-6 알콕시(alkoxy)이고;
R₄는 수소, 할로겐, C1-6 알킬(alkyl), C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시(alkoxy), C1-6 알콕시카르보닐(alkoxycarbonyl) 또는 C1-6 알킬카르보닐(alkylcarbonyl)이고;
R₅는 수소, 할로겐, C1-6 알킬(alkyl), C1-6 하이드록시알킬(hydroxyalkyl), C1-6 알콕시(alkoxy), C1-6 알콕시카보닐(alkoxycarbonyl) 또는 C1-6 알킬카보닐(alkylcarbonyl)이고;
R₆는 수소, 할로겐, C1-6 알킬(alkyl), C1-6 하이드록시알킬(hydroxyalkyl), C1-6 알콕시(alkoxy), C1-6 알콕시카보닐(alkoxycarbonyl) 또는 C1-6 알킬카보닐(alkylcarbonyl)이며;
R₅ 및 R₆는 서로 결합되어, 이에 연결된 탄소 원자와 함께, 1 내지 2개의 산소 원자를 함유하는 5- 또는 6- 원 고리를 형성하고;
R₇은 수소, 할로겐, C1-6 알킬(alkyl), C1-6 하이드록시알킬(hydroxyalkyl), C1-6 알콕시(alkoxy), C1-6 알콕시카보닐(alkoxycarbonyl) 또는 C1-6 알킬카보닐(alkylcarbonyl)이다.
제2항에 있어서,
R₁이 수소 또는 할로겐이고;
R₂는 수소, 할로겐 또는 C1-6 알콕시이고;
R₃는 수소, 할로겐, C1-6 알킬(alkyl), 또는 임의로 치환기를 갖는 C1-6 알콕시카보닐(alkylcarbonyl)이고;
R₄는 수소, 할로겐, C1-6 알킬(alkyl), C1-6 하이드록시알킬(hydroxyalkyl), C1-6 알콕시(alkoxy) 또는 C1-6 알콕시카보닐(alkylcarbonyl)이고;
R₅ 및 R₆는 각각 수소 이거나
R₅ 및 R₆는 서로 결합되어, 이에 연결된 탄소 원자와 함께, 1 내지 2의 산소 원자를 함유하는 5- 또는 6- 원 고리를 형성하고;
R₇은 수소, 할로겐, C1-6 알킬(alkyl) 또는 C1-6 알킬카르보닐(alkylcarbonyl)인 화합물 또는 그의 염.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
R 및 R₃에 대해 임의로 치환기를 갖는 C1-6 알콕시가 C1-6 사슬 알콕시, C3-6 사이클로알콕시, 또는 하기 화학식으로 표시되는 알콕시인 화합물 또는 그의 염:
-O-X―Y
여기서:
X는 직쇄(linear chain) 또는 분지쇄(branched chain) C1-6 알킬렌이고;
Y는 C3-6 사이클로알킬(cycloalkyl), 또는 피리딘(pyridine), 나프탈렌(naphthalene) 또는 벤조티오펜(benzothiophene)이며, 이들 각각은 임의로 치환기 또는 일반식(II)로 표시되는 치환기를 갖는다:

;
Z는 수소, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시메틸, 할로겐, 또는 하기 일반식(III), (IV), (V) 또는 (VI)으로 표시되는 치환기이다:

;
상기 식에서,
Z₁ 및 Z₂는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬 이거나,
Z₁ 및 Z₂는 서로 결합되어, 이에 연결된 질소 원자와 함께, 5- 또는 6- 원 고리를 형성하고;
n은 1 또는 2 이다.
제4항에 있어서, X가 CH₂, CH(CH₃) 또는 CH₂CH₂인 화합물 또는 그의 염.
제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
R₁은 수소(hydrogen), 아이오드, 브로모(bromo) 또는 클로로(chloro)이고;
R₂는 수소(hydrogen), 브로모(bromo) 또는 메톡시(methoxy)이고;
R₃는 수소(hydrogen), 브로모(bromo), 클로로(chloro), 메틸(methyl), 메톡시(methoxy), 에톡시(ethoxy), 프로폭시(propoxy), 이소프로폭시(isopropoxy), 부톡시(butoxy), 사이클로펜틸옥시(cyclopentyloxy), 사이클로프로필메톡시(cyclopropylmethoxy), 사이클로펜틸메톡시(cyclopentylmethoxy), 사이클로헥실메톡시(cyclohexylmethoxy), 벤질옥시(benzyloxy), 1-페닐에톡시(1-phenylethoxy), 피리딘-2-일메톡시(pyridin-2-ylmethoxy), 피리딘-3-일메톡시(pyridin-3-ylmethoxy), 피리딘-4-일메톡시(pyridin-4-ylmethoxy), 벤조[b]티오펜-2-일메톡시(benzo[b]thiophen-2-ylmethoxy), 4-메톡시벤질옥시(4-methoxybenzyloxy), 4-(메톡시메틸)벤질옥시(4-(methoxymethyl)benzyloxy), 4-클로로벤질옥시(4-chlorobenzyloxy), 4-피롤리딘-1-일메틸)벤질옥시(4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)benzyloxy), 4-(피페리딘-1-일메틸)벤질옥시(4-(piperidin-1-ylmethyl)benzyloxy), 4-[(디메틸아미노)메틸]벤질옥시, 4-[(디메틸아미노)메틸]벤질옥시(4-[(dimethylamino)methyl]benzyloxy), 4-(2-모르폴리노에틸)벤질옥시(4-(2-morpholinoethyl)benzyloxy), 2-(모르폴리노메틸)벤질옥시(2-(morpholinomethyl)benzyloxy), 3-(모르폴리노메틸)벤질옥시(3-(morpholinomethyl)benzyloxy), 4-(모르폴리노메틸)벤질옥시(4-(morpholinomethyl)benzyloxy) 또는 4-{[(2S,6R)-2,6-디메틸모노폴리노]메틸}벤질옥시(4-{[(2S,6R)-2,6-dimethylmorpholino]methyl}benzyloxy)이고;
R₄는 수소(hydrogen), 브로모(bromo), 클로로(chloro), 메틸(methyl), 하이드록시메틸(hydroxymethyl), 메톡시(methoxy), 에톡시(ethoxy) 또는 메톡시카르보닐(methoxycarbonyl)이고;
R₅ 및 R₆는 각각 수소 이거나
R₅ 및 R₆는 서로 결합하여 이에 연결된 탄소 원자와 함께, 2개의 산소 원자를 함유하는 6- 원 고리를 형성하고;
R₇은 수소(hydrogen), 클로로(chloro), 브로모(bromo), 메틸(methyl) 또는 아세틸(acetyl)인 화합물 또는 그의 산 부가염.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 3-[4-(4-브로모티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(4-bromothiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione), 3-[4-(티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(thiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione), 3-[4-(티오펜-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(thiophen-2-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione), 3-[5-클로로-4-(티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[5-chloro-4-(thiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione), 3-[4-(5-메틸티오펜-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(5-methylthiophen-2-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione), 3-[4-(5-메틸티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(5-methylthiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione),
3-[4-(4-메틸티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(4-methylthiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione), 3-[4-(5-아세틸티오펜-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(5-acetylthiophen-2-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione), 3-{4-[5-(하이드록시메틸)티오펜-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온(3-{4-[5-(hydroxymethyl)thiophen-3-yl]-1H-1,2,3-triazol-1-yl}piperidine-2,6-dione),
3-[4-(2,3-다이하이드로티에노[3,4-b][1,4]다이옥신-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(2,3-dihydrothieno[3,4-b][1,4]dioxin-5-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione), 3-[4-(5-클로로티오펜-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(5-chlorothiophen-2-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione), 3-[4-(5-브로모티오펜-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(5-bromothiophen-2-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione), 3-[4-(2,5-디브로모티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(2,5-dibromothiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione), 3-[4-(4-클로로티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(4-chlorothiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione), 3-[4-(4-메톡시-5-메틸티오펜3-3일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(4-methoxy-5-methylthiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione), 메틸 4-[12(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-3-메톡시티오펜-2-카르복실레이트(methyl 4-[1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl]-3-methoxythiophene-2-carboxylate), 3-[4-(4에톡시티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(4-ethoxythiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione), 3-[4-(2-메톡시티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(2-methoxythiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione), 3-[4-(4-메톡시티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(4-methoxythiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione), 3-[4-(5-메톡시티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(5-methoxythiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione), 3-[4-(4-프로폭싣티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(4-propoxythiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione), 3-[4-(5-클로로-4-메톡시티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(5-chloro-4-methoxythiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione), 3-[4-(5-브로모-4-메톡시티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(5-bromo-4-methoxythiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione), 3-[4-(5-에톡시티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(5-ethoxythiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione), 3-[4-(4-부톡시티오펜-3-일)-1H,1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(4-butoxythiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione), 3-[4-(4-이소프로폭시티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(4-isopropoxythiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione), 3-{4-[4-사이클로펜틸옥시]티오펜-3-일}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온(3-{4-[4-(cyclopentyloxy)thiophen-3-yl]-1H-1,2,3-triazol-1-yl}piperidine-2,6-dione), 3-{4-[4-(사이클로프로필메톡시)티오펜-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온(3-{4-[4-(cyclopropylmethoxy)thiophen-3-yl]-1H-1,2,3-triazol-1-yl}piperidine-2,6-dione), 3-{4-[4-(사이클로펜틸메톡시)티오펜-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온(3-{4-[4-(cyclopentylmethoxy)thiophen-3-yl]-1H-1,2,3-triazol-1-yl}piperidine-2,6-dione), 3-{4-[4-(사이클로헥실메톡시)티오펜-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온(3-{4-[4-(cyclohexylmethoxy)thiophen-3-yl]-1H-1,2,3-triazol-1-yl}piperidine-2,6-dione), 3-{4-[4-(4-메톡시벤질옥시)티오펜-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온(3-{4-[4-(4-methoxybenzyloxy)thiophen-3-yl]-1H-1,2,3-triazol-1-yl}piperidine-2,6-dione), 3-{4-[4-(벤질옥시)티오펜-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온(3-{4-[4-(benzyloxy)thiophen-3-yl]-1H-1,2,3-triazol-1-yl}piperidine-2,6-dione), 3-{4-[4-(피리딘-4-일메톡시)티오펜-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온(3-{4-[4-(pyridin-4-ylmethoxy)thiophen-3-yl]-1H-1,2,3-triazol-1-yl}piperidine-2,6-dione), 3-{4-[4-(피리딘-2-일메톡시)티오펜-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온(3-{4-[4-(pyridin-2-ylmethoxy)thiophen-3-yl]-1H-1,2,3-triazol-1-yl}piperidine-2,6-dione), 3-{4-[4-(피리딘-3-일메톡시)티오펜-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온(3-{4-[4-(pyridin-3-ylmethoxy)thiophen-3-yl]-1H-1,2,3-triazol-1-yl}piperidine-2,6-dione), 3-(4-{4-[4-모르폴리노메틸]벤질옥시}티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온(3-(4-{4-[4-(morpholinomethyl)benzyloxy]thiophen-3-yl}-1H-1,2,3-triazol-1-yl)piperidine-2,6-dione), 3-(4-{4-[4-(메톡시메틸)벤질옥시]티오펜-3-일}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온(3-(4-{4-[4-(methoxymethyl)benzyloxy]thiophen-3-yl}-1H-1,2,3-triazol-1-yl)piperidine-2,6-dione), 3-{4-[4-(4-{[2S,6R]-2,6-디메틸모르폴리노}메틸)벤질옥시]티오펜-3-일}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온(3-{4-[4-(4-{[(2S,6R)-2,6-dimethylmorpholino]methyl}benzyloxy)thiophen-3-yl]-1H-1,2,3-triazol-1-yl}piperidine-2,6-dione), 3-(4-{4-[3-(모르폴리노메틸)벤질옥시]티오펜-3-일}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온(3-(4-{4-[3-(morpholinomethyl)benzyloxy]thiophen-3-yl}-1H-1,2,3-triazol-1-yl)piperidine-2,6-dione), 3-(4-{4-[2-(모르폴리노메틸)벤질옥시]티오펜-3-일}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온(3-(4-{4-[2-(morpholinomethyl)benzyloxy]thiophen-3-yl}-1H-1,2,3-triazol-1-yl)piperidine-2,6-dione), 3-(4-{4-[5-(피롤리딘-1-일메틸)벤질옥시]티오펜-3-일}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온(3-(4-{4-[4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)benzyloxy]thiophen-3-yl}-1H-1,2,3-triazol-1-yl)piperidine-2,6-dione), 3-(4-{4-[4-(피페리딘-1-일메틸)벤질옥시]티오펜-3-일}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온(3-(4-{4-[4-(piperidin-1-ylmethyl)benzyloxy]thiophen-3-yl}-1H-1,2,3-triazol-1-yl)piperidine-2,6-dione), 3-{4-[4-(4-클로로벤질옥시)티오펜-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온(3-{4-[4-(4-chlorobenzyloxy)thiophen-3-yl]-1H-1,2,3-triazol-1-yl}piperidine-2,6-dione), 3-{4-[5-(1-페닐에톡시)티오펜-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온(3-{4-[4-(1-phenylethoxy)thiophen-3-yl]-1H-1,2,3-triazol-1-yl}piperidine-2,6-dione), 3-(4-{4-[4-(2-모로폴리노에틸)벤질옥시]트리오펜-3-일}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온(3-(4-{4-[4-(2-morpholinoethyl)benzyloxy]thiophen-3-yl}-1H-1,2,3-triazol-1-yl)piperidine-2,6-dione), 3-[4-(4-{4-[디메틸아미노]메틸}벤질옥시)티오펜-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(4-{4-[(dimethylamino)methyl]benzyloxy}thiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione), 3-{4-[4-(벤조[b]티오펜-2-일메톡시)티오펜-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온(3-{4-[4-(benzo[b]thiophen-2-ylmethoxy)thiophen-3-yl]-1H-1,2,3-triazol-1-yl}piperidine-2,6-dione), 3-[5-브로모-4-(티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[5-bromo-4-(thiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione), 및 3-[5-아이오도-4-(4-메톡시티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[5-iodo-4-(4-methoxythiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione), 및 이의 산 부가염으로부터 선택된 화합물 또는 그의 염.
제2항에 있어서, 일반식(I)로 표시되는 화합물이 하기 일반식(IA)로 표시되는 화합물인 화합물 또는 그의 염:

여기서:
R₁은 수소이고;
R₂는 수소이고;
R₃는 수소 또는 임의로 치환기를 갖는 C1-6 알콕시이며;
R₄는 수소, C1-6 알킬콕시 또는 할로겐이다.
제8항에 있어서, R₃는 수소, C1-6 사슬 알콕시(alkoxy), 또는 하기 화학식으로 표시되는 알콕시(alkoxy)이고, R₄는 수소인 화합물 또는 그의 염:
-O-X―Y
여기서:
X는 직쇄 C1-6 알킬렌(alkylene)이고;
Y는 벤조티오펜(benzothiophene), 피리딘(pyridine) 또는 일반식(II)로 표시되는 치환기이다:

Z는 수소, C1-6 사슬 알콕시메틸(alkoxymethyl), 또는 하기 일반식(III), (IV), (V) 또는 (VI)로 표시되는 치환기이다:

;
상기 식에서,
Z₁ 및 Z₂는 각각 C1-6 사슬 알킬(alkyl)이거나
Z₁ 및 Z₂는 서로 결합되어, 이에 연결된 질소 원자와 함께, 5- 또는 6- 원 고리를 형성하고;
n은 1 또는 2이다.
제1항 내지 제9항중 어느 한 항에 있어서,
3-[4-(5-메톡시티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(5-methoxythiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione),
3-[4-(5-브로모-4-메톡시티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(5-bromo-4-methoxythiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione),
3-[4-(4-메톡시티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(4-methoxythiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione),
3-{4-[4-(벤질옥시)티오펜-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온(3-{4-[4-(benzyloxy)thiophen-3-yl]-1H-1,2,3-triazol-1-yl}piperidine-2,6-dione),
3-(4-{4-[4-(메톡시메틸)벤질옥시]티오펜-3-일}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온(3-(4-{4-[4-(methoxymethyl)benzyloxy]thiophen-3-yl}-1H-1,2,3-triazol-1-yl)piperidine-2,6-dione),
3-{4-[4-(4-{[2S,6R]-2,6-디메틸모로폴리노]메틸}벤질옥시)티오펜-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온(3-{4-[4-(4-{[(2S,6R)-2,6-dimethylmorpholino]methyl}benzyloxy)thiophen-3-yl]-1H-1,2,3-triazol-1-yl}piperidine-2,6-dione),
3-(4-{4-[4-(피롤리딘-1-일메틸)벤질옥시]티오펜-3-일}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온(3-(4-{4-[4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)benzyloxy]thiophen-3-yl}-1H-1,2,3-triazol-1-yl)piperidine-2,6-dione),
3-(4-{4-[4-(피페리딘-1-일메틸)벤질옥시]티오펜-3-일}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온(3-(4-{4-[4-(piperidin-1-ylmethyl)benzyloxy]thiophen-3-yl}-1H-1,2,3-triazol-1-yl)piperidine-2,6-dione),
3-(4-{4-[4-(2-모로폴리노에틸)벤질옥시]티오펜-3-일}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온(3-(4-{4-[4-(2-morpholinoethyl)benzyloxy]thiophen-3-yl}-1H-1,2,3-triazol-1-yl)piperidine-2,6-dione),
3-[4-(4-{4-[디메틸아미노]메틸}벤질옥시)티오펜-3-일]-1H,1,2,3트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(4-{4-[(dimethylamino)methyl]benzyloxy}thiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione), 및
3-{4-[5-(벤조[b]티오펜-2-일메톡시)티오펜-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온(3-{4-[4-(benzo[b]thiophen-2-ylmethoxy)thiophen-3-yl]-1H-1,2,3-triazol-1-yl}piperidine-2,6-dione) 및 이의 산 부가염으로부터 선택된 화합물 또는 그의 염.
제1항에 있어서,
3-[4-(5-메톡시티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(5-methoxythiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione),
3-[4-(4-메톡시티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온(3-[4-(4-methoxythiophen-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]piperidine-2,6-dione),
3-(4-{4-[4-(메톡시메틸)벤질옥시]티오펜-3-일}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온(3-(4-{4-[4-(methoxymethyl)benzyloxy]thiophen-3-yl}-1H-1,2,3-triazol-1-yl)piperidine-2,6-dione),
3-{4-[4-(4-{[2S,6R]-2,6-디메틸모로폴리노]메틸}벤질옥시)티오펜-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온(3-{4-[4-(4-{[(2S,6R)-2,6-dimethylmorpholino]methyl}benzyloxy)thiophen-3-yl]-1H-1,2,3-triazol-1-yl}piperidine-2,6-dione), 및
3-(4-{4-[4-(피페리딘-1-일메틸)벤질옥시]티오펜-3-일}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온(3-(4-{4-[4-(piperidin-1-ylmethyl)benzyloxy]thiophen-3-yl}-1H-1,2,3-triazol-1-yl)piperidine-2,6-dione), 및 이의 산 부가염으로부터 선택된 화합물 또는 그의 염.
제1항에 따른 화합물 또는 이그 염을 활성성분으로서 포함하는 의약(medicament).
제12항에 있어서, TNF-α 생성 억제제인 의약.
제12항에 있어서, 염증성 질환, 자가 면역질환 또는 혈액 암의 예방제 또는 치료제인 의약.
제14항에 있어서, 자가 면역질환은 류마티스 관절염, 크론병 또는 궤양성 대장염인 의약.
제14항에 있어서, 혈액암은 백혈병, 악성 림프종 또는 다발성 골수증인 의약.
제14항에 있어서, 혈액암은 다발성 골수종인 의약.
제14항에 있어서, 혈액암이 악성 림프종인 의약.
제14항에 있어서, 혈액암은 백혈병인 의약.
제16항에 있어서, 악성 림프종은 비호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma)인 의약.
제20항에 있어서, 비호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma)이 전구체 림프종 신생물(neoplasms) 또는 성숙B-세포(mature B-cell) 신생물(neoplasms)인 의약.
약학적으로 허용되는 담체와 함께 제1항에 따른 화합물 또는 그의 염을 활성 성분으로서 포함하는 약학 조성물.
유효량의 제1항에 따른 화합물 또는 그의 염을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 TNF- α 생성을 억제하는 방법.
염증성 질환, 자가면역질환 또는 혈액암을 예방 또는 치료하는 방법으로서, 예방적 또는 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화합물 또는 그의 염을 그의 투여가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
염증성 질환, 자가면역질환 또는 혈액암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 제1항에 따른 화합물 또는 그의 염.
의약의 제조를 위한, 제1항에 따른 화합물 또는 그의 염의 용도.