JP6994496B2 - 芳香族アセチレンまたは芳香族エチレン系化合物、その中間体、製造方法、薬物組成物および使用 - Google Patents
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- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Description
[技術分野]
本発明は、芳香族アセチレンまたは芳香族エチレン系化合物、その中間体、製造方法、薬物組成物および使用に関する。
PD-1(programmed death 1)、すなわち、プログラム細胞死受容体1は、重要な免疫抑制分子である。CD28スーパーファミリーのメンバーで、最初はアポトーシスしたマウスT細胞ハイブリドーマ2B4.11からクローニングされたものである。PD-1を標的とする免疫調節は抗腫瘍、抗感染、抗自己免疫性疾患や器官移植の生存などのいずれにも重要な意義がある。その配位子であるPD-L1も標的とすることが可能で、相応する抗体も同じ作用が果たせる。
て細胞内における標的に作用することができるため、応用の範囲が広い。次に、小分子が化学修飾されると、優れた生物的利用能とコンプライアンスを有することが多く、消化管における酵素類の分解・失活を有効に防止する。最後に、生産プロセス、剤形の設計や投与形態などの多くの面においても、小分子の研究が成熟している。
Lはアルキニル基または-C(R4)=C(R5)-である。
X1はNまたは-CR6である。
X3はNまたは-CR8である。
X1、X2およびX3が同時にNではない。
る。
R4およびR5はそれぞれ独立に水素、重水素、置換または無置換のアルキル基、あるいは置換または無置換のシクロアルキル基であるか、あるいはR4、R5はこれらと連結した炭素-炭素二重結合とともに1つの5~7員の置換または無置換の炭素環、あるいは置換または無置換のヘテロ炭素環を形成する。前記ヘテロ炭素環において、ヘテロ原子は窒素、酸素および硫黄における1種または複数種で、ヘテロ原子数は1~4個である。
nは1または2である。
各R1において、前記の置換のアルキル基または前記の置換のアルコキシ基における置換基は、ハロゲン、C1-C4アルキル基、ヒドロキシ基、
がこれらと連結したB環における2つの原子とともに1つの5~7員の置換の炭素環または置換のヘテロ炭素環を形成する場合、前記の置換の炭素環または前記の置換のヘテロ炭素環における置換基は、ハロゲン、C1-C4アルキル基、ヒドロキシ基、
するか、あるいはR7、R8がこれらと連結したC環における2つの原子とともに1つの5~7員の置換のヘテロ炭素環を形成する場合、前記の置換のヘテロ炭素環における置換基は、ハロゲン、C1-C4アルキル基、ヒドロキシ基、
本発明の一つの好適な実施形態において、Lは少なくとも1つのNを含むC2-C10のヘテロアリール基である。ここで、前記のC2-C10のヘテロアリール基におけるヘテロ原子はN、OおよびSから選ばれ、ヘテロ原子の数は1~4個で、ヘテロ原子が複数の場合、ヘテロ原子は同じであっても異なってもよい。より好ましくは、LはC2-C6のヘテロアリール基で、ここで、前記のC2-C6のヘテロアリール基におけるヘテロ原子はN、OおよびSから選ばれ、ヘテロ原子の数は2~4個で、ここで、ヘテロ原子の少なくとも1つがNである。最も好ましくは、Lはピラゾリル基である。
本発明の一つの好適な実施形態において、各R2は独立に
本発明の一つの好適な実施形態において、R11、R12がこれらと連結した窒素原子とともに1つの5~7員の置換のヘテロ炭素環を形成する場合、前記の置換のヘテロ炭素環における置換基は、C1-C4アルキル基でもよく、前記の置換のC1-C4アルキル基における置換基は、ハロゲン、C1-C4アルキル基、ヒドロキシ基、
本発明の一つの好適な実施形態において、
本発明の一つの好適な実施形態において、
本発明において、前記の置換のアルキル基、前記の置換のアルコキシ基、前記の置換のシクロアルキル基、前記の置換の炭素環または前記の置換のヘテロ炭素環における置換基がハロゲンの場合、前記のハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素が好ましい。
たは無置換のアルキル基は、置換または無置換のC1-C4アルキル基が好ましい。前記の置換または無置換のC1-C4アルキル基は、置換または無置換のメチル基、置換または無置換のエチル基、置換または無置換のn-プロピル基、置換または無置換のイソプロピル基、置換または無置換のn-ブチル基、置換または無置換のイソブチル基あるいは置換または無置換のt-ブチル基が好ましい。
本発明において、前記の置換のヒドロキシ基、前記の置換のアミノ基、前記の置換のアルキル基、前記の置換のアルコキシ基、前記の置換のシクロアルキル基、前記の置換の炭素環または前記の置換のヘテロ炭素環における置換基がC1-C4エステル基の場合、前記のC1-C4エステル基は、
環Aまたは環Bにおいて、前記のヘテロ芳香環は、ヘテロ原子が窒素、酸素および硫黄から選ばれ、ヘテロ原子数が1~4個のC2-C10ヘテロ芳香環が好ましい。前記のC2-C10ヘテロ芳香環はヘテロ原子が窒素または酸素から選ばれ、ヘテロ原子数が1~3個のC2-C8ヘテロ芳香環が好ましい。前記のC2-C8ヘテロ芳香環は
本発明の一つの好適な実施形態において、環AがC2-C10ヘテロ芳香環の場合、前記のC2-C10ヘテロ芳香環とは各環に多くとも7個の原子があってもよい安定した単環または二環で、その少なくとも1つの環は芳香環でO、N、およびSから選ばれる1~4個のヘテロ原子を含有し、たとえばピリジン環である。
ロシクロアルカンにおけるヘテロ原子はN、OおよびSから選ばれ、ヘテロ原子数は1~4個で、たとえば
本発明の一つの好適な実施形態において、環Bはベンゼン環または
本発明の一つの好適な実施形態において、各R2は独立に水素、Dまたは
本発明の一つの好適な実施形態において、
本発明において、前記のアルキル基は、C1~C4アルキル基が好ましい。前記のC1-C4アルキル基は、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基またはt-ブチル基が好ましい。
本発明において、前記のアミノアルキル基はC1~C4アミノアルキル基が好ましい。前記のC1~C4アミノアルキル基は
本発明において、前記の炭素環は、シクロペンタン、シクロヘキサンまたはシクロヘプタンが好ましい。
本発明の一つの好適な実施形態において、一般式Iにおいて、各R1は独立に水素、重水素、ハロゲン、置換または無置換のヒドロキシ基、置換または無置換のアルキル基、あるいは置換または無置換のアルコキシ基が好ましい。ここで、前記の置換のヒドロキシ基は
本発明の一つの好適な実施形態において、前記の
本発明の一つの好適な実施形態において、R1が
本発明の一つの好適な実施形態において、R1が
がある場合、当該置換基は
本発明の一つの好適な実施形態において、
本発明の一つの実施形態において、
本発明の一つの好適な実施形態において、
本発明の一つの好適な実施形態において、一般式Iは一般式II-0、II-1またはII-2で表されることが好ましい。
本発明の一つの好適な実施形態において、一般式II-1は、一般式II-1-1またはII-1-2で表されることが好ましい。
本発明の一つの好適な実施形態において、一般式II-1-1またはII-1-2は、一般式II-1-1AまたはII-1-2Aで表されることが好ましい。
本発明の一つの好適な実施形態において、一般式II-1-1AまたはII-1-2Aは、一般式II-1-1BまたはII-1-2Bで表されることが好ましい。
本発明に係る一般式Iで表される芳香族アセチレンまたは芳香族エチレン系化合物は以下のいずれかの化合物が好ましい:
方法1は、溶媒において、還元剤の作用下で、一般式I-aで表される化合物と一般式I-bで表される化合物に以下のような還元アミン化反応をさせ、一般式II-0で表される化合物を得る工程を含み、
方法1において、前記還元アミン化反応にさらに酸を加えてもよい。前記酸は無機酸および/または有機酸が好ましい。前記の無機酸は塩酸および/または硫酸が好ましい。前記の有機酸は氷酢酸が好ましい。前記酸と化合物I-aのモル比は0.2:1~5:1(たとえば2:1)が好ましい。
シアノ水素化ホウ素ナトリウムがより好ましい。前記還元剤と前記一般式I-aで表される化合物のモル比は0.3:1~10:1(たとえば5:1)が好ましい。
方法1において、前記還元アミン化反応の温度は0℃~120℃が好ましく、0℃~50℃がより好ましく、室温(10℃~30℃)がさらに好ましい。
方法2において、前記塩基は有機塩基、たとえばジイソプロピルエチルアミンが好ましい。前記塩基と化合物I-a1のモル比は1:1~1:50(たとえば1:5~1:15)が好ましい。
方法2において、前記置換反応の進行をTLCまたはHPLCによってモニタリングし、一般的に、一般式I-a1で表される化合物がなくなることを反応の終点とすることができる。
方法1:一般式I-aで表される化合物において、Lがアルキニル基の場合、前記の一般式I-aで表される化合物の製造方法は、溶媒において、パラジウム触媒の作用下で、
一般式II-a’で表される化合物と一般式II-bで表される化合物に以下のようなカップリング反応をさせ、一般式I-a’で表される化合物を得る工程を含むことが好ましい。
前記のカップリング反応の方法および条件は本分野のこのような反応の通常の方法および条件でもよい。
一般式I-a’化合物の製造方法において、前記パラジウム触媒はこのようなカップリング反応における通常のパラジウム触媒でもよいが、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、酢酸パラジウムおよびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムのうちの1種または複数種が好ましい。前記パラジウム触媒と前記一般式II-a’で表される化合物のモル比は0.005:1~0.5:1が好ましく、0.01:1~0.10:1がより好ましい。
前記一般式I-a’化合物の製造方法において、前記カップリング反応の進行をTLCまたはHPLCによってモニタリングし、一般的に、一般式I-bで表される化合物がなくなることを反応の終点とすることができる。
前記の水素添加反応の方法および条件は本分野のこのような反応の通常の方法および条件でもよい。
フィノ)-9,9-ジメチルキサンテンのうちの1種または複数種が好ましく、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンがより好ましい。
前記一般式I-a’’化合物の製造方法において、前記水素付加反応の進行をTLCまたはHPLCによってモニタリングし、一般的に、一般式I-a’で表される化合物がなくなることを反応の終点とすることができる。
前記のカップリング反応の方法および条件は本分野のこのような反応の通常の方法および条件でもよい。
前記一般式I-a’’化合物の製造方法において、前記カップリング反応の進行をTLCまたはHPLCによってモニタリングし、一般的に、一般式II-bで表される化合物がなくなることを反応の終点とすることができる。
また、本発明は、一般式I-aまたはI-a1で表される化合物を提供する。
nおよびm1の定義はいずれも前記通りである。)
本発明の一つの好適な実施形態において、一般式I-aは一般式II-a’またはI-a’’で表されることが好ましい。
本発明の一つの好適な実施形態において、一般式I-a1は、一般式I-a1’またはI-a1’’で表されることが好ましい。
前記の一般式I-aまたはI-a1で表される化合物は以下のいずれかの化合物が好ましい:
また、本発明は、治療および/または予防の有効量の一般式Iで表される芳香族アセチレンまたは芳香族エチレン系化合物、その薬学的に許容される塩、互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体、代謝物、代謝前駆体または薬物前駆体と、薬学的に許容される担体および/または希釈剤とを含む薬物組成物を提供する。
、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖溶液、デンプン溶液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、シェラック、メチルセルロースやリン酸カリウム、ポリビニルピロリドンなどのようなバインダー、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、寒天粉や昆布粉、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸エステル、ドデシル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセライド、デンプンや乳糖のような崩壊剤、ショ糖、トリステアリン酸グリセリン、ヤシ油や水素添加油のような崩壊抑制剤、第四アンモニウム塩基やドデシル硫酸ナトリウムのような吸着促進剤、グリセリン、デンプンのような湿潤剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイトやコロイド状ケイ酸のような吸着剤、そして精製品のタルク、ステアリン酸塩、ホウ酸粉末やポリエチレングリコールのような潤滑剤が挙げられる。また、必要によって通常の塗布・浸漬材料を選んで糖衣錠剤、ゼラチンコート錠剤、腸溶性コート錠剤、塗膜錠剤、二層膜錠剤や多層錠剤にすることができる。
前記薬物組成物は経口投与の形態でもよく、無菌注射水溶液の形態でもよく、本分野の任意の既知の薬用組成物を製造する方法によって経口投与または注射の組成物を製造することができる。
ここで用いられる「アルキル基」(単独で使用される場合およびほかの基に含まれる場合を含む)とは、1~20個の炭素原子、好ましくは1~10個の炭素原子、より好ましくは1~8個の炭素原子を含む分岐鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基をいうが、たとえばメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、t-ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、4,4-ジメチルペンチル基、2,2,4-トリメチルペンチル基、ウンデシル基、ドデシル基、およびこれらの様々な異性体などが挙げられる。
シル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロデシル基やシクロドデシル基、シクロヘキセニル基が挙げられる。
ここで用いられる用語「ヒドロキシ基」は
ここで用いられる用語「アミノ基」は
ここで用いられる用語「シアノ基」は-CNを表す。
ここで用いられる用語「カルボキシ基」は-COOHを表す。
ここで用いられる用語「芳香環」とは、任意の安定した各環に多くとも7個の原子があってもよい単環式または二環式の炭素環で、そのうちの少なとも1つの環は芳香環である。上記芳香環単位の実例はフェニル基、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基、2,3-インデニル基((Hydrindenyl))、ビフェニル基、フェナントレニル基、アントラセニル基やアセナフチル基(acenaphthyl)を含む。もちろん、アリール置換基が二環式置換基で、かつその1つの環が非芳香環の場合、連結は「芳香環」を介するものである。
の安定化、または生理学的に、たとえば身体パラメーターの安定化、あるいはこの両者をいう。もう一つの実施例において、「治療」または「治療中」とは疾患または病症の発作の遅延をいう。
本発明で用いられる試薬および原料はいずれも市販品として得られる。
下記実施例において、室温とは10℃~30℃で、還流とは溶媒の還流温度で、一晩とは8~24時間、好ましくは12~18時間である。
(S,E)-3-((5-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ダイオキシン-6-イル)-2-メチルスチリル)-2-((2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)-3-メチルフェノキシ)メチル)ベンゾニトリル 1
合成経路:
窒素雰囲気下で、2,4-ジヒドロキシ-6-メチルベンズアルデヒド(500 mg,3.29 mmol)のアセトン溶液(20 mL)を0℃に冷却し、N-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(1.42 g,3.95 mmol)および炭酸カリウム(910 mg,6.58 mmol)を入れた後、混合物を室温で24時間撹拌しながら反応させた。減圧で反応液を濃縮させ、残留物に水(50 mL)を入れ、酢酸エチル(50 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、順に水(50 mL×3)および飽和食塩水(50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧でろ液を濃縮させ、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)白色固体1-hを得た(488 mg、収率:43.6%)。LC-MS (ESI): m/z = 340 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):12.15 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 2.67 (s, 3H).
化合物1-gの合成
1,4-ベンゾジオキサン-6-ボロン酸(100 g,0.56 mmol)および3-ブロモ-2-メチルフェノール(94.5 mg,0.505 mmol)の1,4-ジオキサン(10 mL)および水(0.5 mL)の混合溶液に、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド(44.2 mg,0.051 mmol)および炭酸ナトリウム(139 mg,1.263 mmol)を入れ
た。反応系を窒素ガスで3回置換した後、80℃に加熱して一晩撹拌した。反応液を室温に冷却し、珪藻土でろ過し、ケーキを酢酸エチル(30 mL)で3回洗浄し、有機相を合併し、そして水(30 mL)で3回洗浄した後、飽和食塩水(30 mL)で1回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(石油エーテル:酢酸エチル=10:1~5:1)化合物1-gを得た(111 mg,収率:82.2%)。LC-MS (ESI): m/z = 242 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.07-7.05 (m, 1H), 6.91-6.89 (m, 1H), 6.83-6.75 (m, 4H), 5.43 (s, 1H), 4.29 (s, 4H), 2.17 (s, 3H).
化合物1-fの合成
化合物1-g(110 mg,0.454 mmol)のアセトン溶液(10 mL)を0℃に冷却し、N-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(162.2
mg,0.454 mmol)および炭酸カリウム(94.2 mg,0.681 mmol)を入れ、反応液を室温の条件で24時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧で濃縮させ、残留物を酢酸エチル(20 mL)および水(20 mL)で分液し、水相を酢酸エチル(30 mL×2)で抽出した。得られた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(30 mL)で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)化合物1-fを得た(115 mg,収率:67.6%)。
化合物1-eの合成
室温で、化合物1-f(145 mg,0.387 mmol)およびトリメチルシリルアセチレン(57 mg,0.581 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)溶液に、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド(14 mg,0.019 mmol)およびトリエチルアミン(313.3 mg,3.096 mmol)を入れた。反応系を窒素ガスで3回置換し、窒素雰囲気の保護下で反応系を70℃に加熱して16時間反応させた。反応液を室温に冷却し、酢酸エチル(20 mL)で希釈した後、水(20 mL×3)で洗浄し、飽和食塩水(20 mL)で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して(石油エーテル:酢酸エチル=100:1)化合物1-eを得た(77 mg,収率:61.6%)。
化合物1-dの合成
化合物1-e(77 mg,0.239 mmol)のメタノール溶液(5 mL)に、炭酸カリウム(99 mg,0.716 mmol)を入れ、反応液を室温の条件で3時間撹拌した後、減圧で濃縮させ、得られた固体を酢酸エチル(20 mL)で希釈し、水(20 mL)および飽和食塩水(20 mL)で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィ
ー分取プレートによって精製して(石油エーテル:酢酸エチル=100:1)化合物1-dを得た(38 mg,収率:63.3%)。
6.65-6.62 (m, 1H), 4.18 (s, 4H), 3.17 (s, 1H), 2.27 (s, 3H).
化合物1-cの合成
化合物1-d(50 mg,0.2 mmol)および化合物1-h(47.4 mg,0.1667 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(4 mL)およびトリエチルアミン(1 mL)の混合溶液に、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド(6.0 mg,0.0084 mmol)、ヨウ化第一銅(3.2 mg,0.0167 mmol)を入れた。反応系を窒素雰囲気で3回置換し、窒素ガスの保護下で、反応液を80℃に加熱して16時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温に冷却し、酢酸エチル(20 mL)で希釈した後、水(20 mL×3)で洗浄し、飽和食塩水(20 mL)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)化合物1-cを得た(8 mg,収率:10.4%)。
2.44 (s, 3H.
化合物1-bの合成
室温で、化合物1-c(40 mg,0.104 mmol)および3-(ブロモメチル)ベンゾニトリル(20.4 mg,0.104 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)溶液に炭酸カリウム(36 mg,0.26 mmol)を入れた。反応液を室温で16時間撹拌し、酢酸エチル(20 mL)で希釈した後、水(20 mL×3)で洗浄し、飽和食塩水(20 mL)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)化合物1-bを得た(56 mg,収率:98%)。LC-MS (ESI): m/z = 500.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 10.68 (s, 1H), 7.74-7.66 (m, 3H), 7.57-7.49 (m, 2H), 7.23-7.21 (m, 2H), 7.06(s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.93-6.91 (d, J=8.4, 1H), 6.83-6.82 (m, 1H), 6.79-6.76 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.32 (s, 4H), 2.60 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).
化合物1-aの合成
化合物1-b(28 mg,0.056 mmol)のトルエン(3 mL)および水(0.3 mL)の混合溶液に、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド(1.46 mg,0.0168 mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(1.55 mg,0.0028 mmol)、トリエチルシラン(13 mg,0.112 mmol)および硫酸銅(1.34 mg,
0.0084 mmol)を入れた。反応液を還流の条件で24時間撹拌した。反応液を飽和食塩水(20 mL)でクエンチングした後、酢酸エチル(20 mL×2)で抽出し、得られた有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)化合物1-aを得た(24 mg,収率:85.7%)。LC-MS (ESI): m/z = 502.0 [M+H]+.
化合物1の合成
化合物1-a(58 mg,0.116 mmol)および(S)-プロリノール(23.4 mg,0.231 mmol)のメタノール(2 mL)およびジクロロメタン(2 mL)の混合溶液に氷酢酸(13.87 mg,0.231 mmol)を入れた。反応液を室温の条件で1時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(36.5 mg,0.58 mmol)を入れて16時間撹拌した。酢酸エチル(20 mL)で希釈した後、水(20 mL×3)で洗浄し、飽和食塩水(20 mL)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって(移動相:水(10 mM炭酸水素アンモニウム)、アセトニトリル、勾配:25%~55%(初期移動相は25%水~75%アセトニトリルで、終了時移動相は55%水~45%アセトニトリルで、ここで、%とは体積百分率である))精製して化合物1を得た(6 mg,収率:35.3%)。LC-MS (ESI): m/z = 587.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.79 (s, 1H), 7.72-7.70 (m, 1H), 7.65-7.63 (m,
1H), 7.54-7.51 (m, 2H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.23-7.21 (m, 1H), 7.16-7.14 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.92-6.82 (m, 4H), 6.79-6.76 (m, 2H), 5.36-5.34 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.31 (s, 4H), 3.76-3.73 (m, 2H), 3.64-3.63 (br, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.24-2.20 (m, 2H), 2.02-1.96 (m,
4H), 1.87-1.84 (m, 2H.
実施例2
(S)-(1-(2,6-ジメトキシ-4-((2-メチルビフェニル-3-イル)エチニル)フェニル)ピロリジン-2-イル)メタノール 2
合成経路:
2,6-ジメトキシ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド(200 mg,1.10 mmol)およびN-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(393 mg,1.10 mmol)のアセトン溶液(10 mL)に、炭酸カリウム(304 mg,2.20 mmol)を入れた。反応液を35℃で48時間撹拌した。減圧で反応液を濃縮させ、残留物を酢酸エチル(20 mL)で希釈し、順に水(20 mL)および飽和食塩水(20 mL)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(石油エーテル:酢酸エチル=10:1~3:1)化合物2-fを得た(266 mg,収率:77.1%)。
化合物2-eの合成
フェニルボロン酸(143.9 mg,1.18 mmol)および3-ブロモ-2-メチルフェノール(200 mg,1.07 mmol)をトルエン(20 mL)および水(1 mL)の混合溶液に溶解させ、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド(92.6 mg,0.107 mmol)および炭酸ナトリウム(283.6 mg,2.675 mmol)を入れた。反応系を窒素ガスで3回置換した後、反応液を80℃に加熱して一晩撹拌した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチル(20 mL)で希釈した後、順に水(20 mL×3)および飽和食塩水(20
mL)で洗浄し、得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)化合物2-eを得た(218 mg,収率:98%)。
化合物2-dの合成
化合物2-e(200 mg,1.09 mmol)をアセトン溶液(10 mL)に溶解させ、N-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(387.8 mg,1.09 mmol)および炭酸カリウム(301.3 mg,2.18 mmol)を入れた。反応液を室温で24時間撹拌した後、反応液を減圧で濃縮させ、残留物に酢酸エチル(20 mL)および水(20 mL)を入れ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)化合物2-dを得た(231 mg,収率:67.3%)。
化合物2-cの合成
化合物2-d(230 mg,0.727 mmol)およびトリメチルシリルアセチレン(107.1 mg,1.09 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(10
mL)の溶液に、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド(25.5 mg,0.0364 mmol)およびトリエチルアミン(588.9 mg,5.82 mmol)を入れた。反応系を窒素ガスで3回置換した後、反応液を70℃に加熱して一晩撹拌した。反応液を酢酸エチル(20 mL)で希釈し、得られた有機相を順に水(20 mL×3)および飽和食塩水(20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して(石油エーテル:酢酸エチル=100:1)化合物2-cを得た(142 mg,収率:73.9%)。
化合物2-bの合成
化合物2-c(142 mg,0.537 mmol)のメタノール溶液(10 mL)に、炭酸カリウム(222.7 mg,1.611 mmol)を入れた。反応液を室温で2時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮させ、得られた残留物を酢酸エチル(20 mL)で溶解させ、順に水(20 mL)および飽和食塩水(20 mL)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して(石油エーテル:酢酸エチル=100:1)、化合物2-bを得た(84 mg,収率:81.6%)。
化合物2-aの合成
化合物2-b(84 mg,0.437 mmol)および化合物2-h(114.4
mg,0.364 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(8 mL)およびト
リエチルアミン(2 mL)の混合溶液に、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド(12.6 mg,0.018 mmol)およびヨウ化第一銅(6.9 mg,0.036 mmol)を入れた。反応系を窒素ガスで3回置換した後、反応液を80℃に加熱して16時間撹拌した。酢酸エチル(20 mL)で希釈し、順に水(20 mL×3)および飽和食塩水(20 mL)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)、化合物2-aを得た(23 mg,収率:17.8%)。LC-MS (ESI): m/z = 357.0 [M+H]+.
化合物2の合成
化合物2-a(23 mg,0.065 mmol)および(S)-プロリノール(13 mg,0.129 mmol)のメタノール(2 mL)およびジクロロメタン(2
mL)の混合溶液に氷酢酸(7.7 mg,0.129 mmol)を入れ、反応液を室温で1時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(20.4 mg,0.325
mmol)を入れて続いて16時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して(ジクロロメタン:メタノール=15:1)、化合物2を得た(6 mg,収率:28.6%)。LC-MS (ESI): m/z = 442.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.54 (t, J =
4.4Hz, 1H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.39-7.37 (m, 1H), 7.32-7.30 (m, 2H), 7.25-7.24 (m, 2H), 6.78 (s, 2H), 4.44-4.41 (d, J =
12.8Hz, 1H), 4.30-4.27 (d, J = 12.8Hz, 1H), 3.95 (s, 6H), 3.82-3.80 (m, 2H), 3.62-3.56 (m, 2H), 3.13-3.07 (m, 1H), 2.44
(s, 3H), 2.22-2.01 (m, 4H) ppm
実施例3
(S,E)-(1-(2,6-ジメトキシ-4-((2-メチルビフェニル-3-イル)ビニル)ベンジル)ピロリジン-2-イル)メタノール 3
合成経路:
化合物2-a(88 mg,0.247 mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド(3.2 mg,0.0037 mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(6.9 mg,0.0124 mmol)、トリエチルシラン(57.5 mg,0.494 mmol)および硫
酸銅(5.9 mg,0.037 mmol)をトルエン(2 mL)および水( 0.2 mL)の混合溶液に溶解させ、マイクロ波管に密封した。マイクロ波管における反応液を超音波で1分間処理した後、100℃に加熱し、還流させながら一晩反応させた。反応液を室温に冷却し、反応液を珪藻土でろ過し、ケーキを酢酸エチル(10 mL×3)で洗浄し、得られたろ液を減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)化合物3-aを得た(40 mg,収率:45.5%)。
7.26-7.24 (m, 2H), 7.18-7.14 (m, 3H), 6.95-6.92 (d, J = 12Hz, 1H), 6.61-6.58 (d, J = 12Hz, 1H), 6.34 (s, 2H), 3.63 (s, 6H), 2.18(s, 3H) ppm.
化合物3の合成
化合物3-a(27 mg,0.075 mmol)および(S)-プロリノール(15.3 mg,0.151 mmol)をメタノール(2 mL)およびジクロロメタン(2 mL)の混合溶液に溶解させ、氷酢酸(9.1 mg,0.151 mmol)を入れ、反応液を室温で1時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(23.6 mg,0.375 mmol)を入れて続いて16時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮させ、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって(移動相:水(10 mM炭酸水素アンモニウム)、アセトニトリル、勾配:25%~55%)精製して、化合物3を得た(28
mg,収率:84.8%)。LC-MS (ESI): m/z = 444.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.35-7.31 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.19-7.17 (m, 2H), 7.12-7.11 (m, 2H), 7.09-7.06 (m, 1H), 6.71-6.68 (d, J = 12Hz, 1H), 6.52-6.49 (d, J = 12Hz, 1H), 6.26 (s, 2H), 3.82 (s, 1H), 3.76-3.68 (m, 2H), 3.49 (s, 6H), 3.32-3.28 (m, 1H), 2.83-2.81 (m, 1H), 2.68-2.67 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.95-1.93 (m, 1H), 1.80-1.75 (m, 1H), 1.66-1.56
(m, 4H) ppm
実施例4
(E)-2-(2,6-ジメトキシ-4-(2-(2-メチルビフェニル-3-イル)ビニル)ベンジルアミノ)エタノール 4
合成経路:
化合物3(60 mg,0.167 mmol)および2-アミノエタノール(20.5 mg,0.335 mmol)をメタノール(2 mL)およびジクロロメタン(2
mL)の混合溶液に溶解させ、氷酢酸(20.1 mg,0.335 mmol)を入れ、反応液を室温で1時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(52.5mg,0.835 mmol)を入れて続いて16時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲル分取プレートクロマトグラフィーによって精製して(ジクロロメタン:メタノール=15:1)化合物4を得た(42 mg,収率:62.2%)。LC-MS
(ESI): m/z = 404.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.56-7.54 (m, 1H), 7.44-7.40 (m, 3H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.31-7.29 (m, 2H), 7.26-7.24 (m, 1H), 7.20-7.19 (m, 1H), 6.96-6.92 (d, J = 16Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 4.34 (s, 3H), 3.96 (s, 6H), 3.89 (br, 2H), 3.08 (br, 2H), 2.30 (s, 3H) ppm
実施例5
(E)-2-(2,6-ジメトキシ-4-(2-(2-メチルビフェニル-3-イル)ビニル)ベンジルアミノ)-プロパン-1,3-ジオル 5
合成経路:
フェニルボロン酸(1.626 g,13.34 mmol)および2,6-ジブロモトルエン(5.0 g,20.0 mmol)を1,4-ジオキサン(60 mL)および水(3 mL)の混合溶液に溶解させ、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド(1.154 g,1.334 mmol)および炭酸ナトリウム(3.535 g,33.35 mmol)を入れた。反応系を窒素ガスで3回置換した後、80℃に加熱して16時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチル(100 mL)で希釈した後、順に水(100 mL×3)および飽和食塩水(100
mL)で洗浄し、得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(石油エーテル)化合物5-cを得た(1.9 g,収率:57.2%)。
2H), 7.17-7.15 (m, 1H), 7.08 (t, J = 8Hz, 1H), 2.31 (s, 3H) ppm
化合物5-bの合成
化合物5-c(1.071 g,4.33 mmol)およびビニルピナコールボロナート(800.9 mg,5.20 mmol)をトルエン(50 mL)溶液に溶解させ、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(154.8 mg,0.303 mmol)およびトリエチルアミン(3.51 g,34.64 mmol)を入れた。反応系を窒素ガスで3回置換した後、80℃に加熱して16時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチル(50 mL)で希釈した後、順に水(50 mL×3)および飽和食塩水(50 mL)で洗浄し、得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(石油エーテル)化合物5-bを得た(0.89 g,収率:64.1%)。
化合物3-aの合成
化合物5-b(0.89 g,2.78 mmol)および化合物2-f(0.795
g,2.53 mmol)を1,4-ジオキサン(20 mL)および水(1 mL)の混合溶液に溶解させ、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド(0.241 g,0.278 mmol)および炭酸ナトリウム(0.67 g,6.325 mmol)を入れた。反応系を窒素ガスで3回置換した後、80℃に加熱して16時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチル(50 mL)で希釈した後、順に水(50 mL×3)および飽和食塩水(50 mL)で洗浄し、得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)化合物3-aを得た(0.572 g,収率:63.1%)。
7.38-7.37 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 3H), 7.23-7.21 (m, 1H), 6.98-6.94 (d, J = 16Hz, 1H), 6.72 (s, 2H), 3.97 (s, 6H), 2.33 (s, 3H) ppm
化合物5の合成
化合物3-a(90 mg,0.251 mmol)および2-アミノ-1,3-プロピレングリコール(45.7 mg,0.502 mmol)をメタノール(3 mL)およびジクロロメタン(3 mL)の混合溶液に溶解させ、氷酢酸(30.2 mg,0.502 mmol)を入れた。反応液を室温の条件で1時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(78.9 mg,1.255 mmol)を入れて続いて16時間撹拌し、反応液を減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して(ジクロロメタン:メタノール=15:1)化合物5を得た(85 mg,収率:77.9%)。LC-MS (ESI): m/z = 434.0
[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.55-7.53 (m, 1H), 7.43-7.39 (m, 3H), 7.36-7.34 (m,
1H), 7.30-7.28 (m, 2H), 7.24-7.22 (m, 1H), 7.19-7.17 (m, 1H), 6.95-6.91 (d, J = 16Hz, 1H), 6.72 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.95 (s, 6H), 3.91 (m, 2H), 3.84 (m, 2H),
3.10 (s, 1H), 2.29 (s, 3H) ppm
実施例6
(E)-N-2-(2,6-ジメトキシ-4-(2-(2-メチルビフェニル-3-イル)ビニル)ベンジルアミノ)エチル)アセトアミド 6
合成経路:
化合物3-a(90 mg,0.251 mmol)およびN-アセチルエチレンジアミン(51.3 mg,0.502 mmol)をメタノール(3 mL)およびジクロロメタン(3 mL)の混合溶液に溶解させ、氷酢酸(30.2 mg,0.502 mmol)を入れた。反応液を室温で1時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(78.9 mg,1.255 mmol)を入れて続いて16時間撹拌し、反応液を減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して(ジクロロメタン:メタノール=15:1)化合物6を得た(96 mg,収率:86.0%)。LC-MS (ESI): m/z = 445.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.57-7.55 (m, 1H), 7.44-7.40 (m, 3H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.32-7.29 (m, 2H), 7.26-7.24 (m, 1H), 7.20-7.19 (m, 1H), 6.96-6.92 (d, J = 16Hz, 1H), 6.72 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.94 (s, 6H), 3.53 (m, 2H), 3.10 (m, 2H),
2.31 (s, 3H), 2.02 (s, 3H) ppm
実施例7
(S,E)-2-(2,6-ジメトキシ-4-(2-(2-メチルビフェニル-3-イル)ビニル)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシプロピオン酸 7
合成経路:
化合物3-a(96 mg,0.268 mmol)およびL-セリン(56.3 mg,0.536 mmol)をメタノール(3 mL)およびジクロロメタン(3 mL)の混合溶液に溶解させ、氷酢酸(32.2 mg,0.536 mmol)を入れた。反応液を室温で1時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(84.2 mg,1.34 mmol)を入れて続いて16時間撹拌し、反応液を減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して(ジクロロメタン:メタノール=15:1)化合物7を得た(51 mg,収率:42.5%)。LC-MS (ESI): m/z = 446.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.46-7.45 (m, 1H), 7.36-7.25 (m, 4H), 7.23-7.21 (m, 2H), 7.17-7.15 (m, 1H), 7.12-7.10 (m, 1H), 6.86-6.82 (d, J = 15.6Hz, 1H), 6.61 (s, 2H), 4.33 (br, 3H), 4.03 (m, 2H), 3.81 (s, 6H), 3.59 (m, 1H), 2.21 (s, 3H) ppm
実施例8
(R,E)-2-(2,6-ジメトキシ-4-(2-(2-メチルビフェニル-3-イル)ビニル)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシプロピオン酸 8
合成経路:
化合物3-a(96 mg,0.268 mmol)およびD-セリン(56.3 mg,0.536 mmol)をメタノール(3 mL)およびジクロロメタン(3 mL)の混合溶液に溶解させ、氷酢酸(32.2 mg,0.536 mmol)を入れた。反応液を室温で1時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(84.2 mg,1.34 mmol)を入れて続いて16時間撹拌し、反応液を減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して(ジクロロメタン:メタノール=15:1)化合物8を得た(17 mg,収率:14.2%)。LC-MS (ESI): m/z = 446.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.46-7.45 (m, 1H), 7.36-7.25 (m, 4H), 7.23-7.21 (m, 2H), 7.17-7.15 (m, 1H), 7.12-7.10 (m, 1H), 6.86-6.82 (d, J = 15.6Hz, 1H), 6.61 (s, 2H), 4.33 (br, 3H), 4.03 (m, 2H), 3.81 (s, 6H), 3.59 (m, 1H), 2.21 (s, 3H) ppm
実施例9
(S,E)-1-(2,6-ジメトキシ-4-(2-(2-メチルビフェニル-3-イル)ビニル)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸 9
合成経路:
化合物3-a(96 mg,0.268 mmol)およびL-ピペリジン-2-カルボン酸(69.2 mg,0.536 mmol)をメタノール(3 mL)およびジクロロメタン(3 mL)の混合溶液に溶解させ、氷酢酸(32.2 mg,0.536 mmol)を入れた。反応液を室温で1時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(84.2 mg,1.34 mmol)を入れて続いて16時間撹拌し、反応液を減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して(ジクロロメタン:メタノール=15:1)化合物9を得た(19 mg,収率:15.1%)。LC-MS (ESI): m/z = 470.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.58-7.56 (m, 1H), 7.46-7.41 (m, 3H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.32-7.29 (m, 2H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.22-7.20 (m, 1H), 6.98-6.94 (d, J = 16Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 4.68-4.65 (d, J
= 13.2Hz, 1H), 4.47-4.44 (d, J = 13.2Hz, 1H), 3.95 (s, 6H), 3.56-3.50 (m, 2H), 2.78 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.22-2.14 (m, 2H), 1.88-1.87 (m, 1H), 1.79-1.71 (m, 2H), 1.53-1.51 (m, 1H) ppm
実施例10
(S,E)-2-(2,6-ジメトキシ-4-(2-(2-メチルビフェニル-3-イル)ビニル)ベンジルアミノ)プロピオン酸 10
合成経路:
化合物3-a(96 mg,0.268 mmol)および(S)-2-アミノプロピオン酸(47.8 mg,0.536 mmol)をメタノール(3 mL)およびジクロロメタン(3 mL)の混合溶液に溶解させ、氷酢酸(32.2 mg,0.536 mmol)を入れた。反応液を室温で1時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(84.2 mg,1.34 mmol)を入れて続いて16時間撹拌し、反応液を減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して(ジクロロメタン:メタノール=15:1)化合物10を得た(25 mg,収率:21.6%)。LC-MS (ESI): m/z = 430.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.55-7.53 (m, 1H), 7.43-7.34 (m, 4H), 7.30-7.29 (2H,
m), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.19-7.18 (m, 1H), 6.94-6.91 (d, J = 12.4Hz, 1H), 6.69 (s, 2H), 4.35-4.28 (m, 2H), 3.89 (s, 6H),
3.56 (s, 1H), 3.49-3.48 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.56-1.51 (m, 3H) ppm
実施例11
(S,E)-(1-(3-クロロ-4-(2-(2-メチルビフェニル-3-イル)ビニル)ベンジル)ピロリジン-2-イル)メタノール 11
合成経路:
化合物5-b(192 mg,0.6 mmol)および3-クロロ-4-ブロモベンズアルデヒド(154 mg,0.7 mmol)を1,4-ジオキサン(20 mL)に溶解させ、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロ
リドジクロロメタン錯体(60 mg,0.073 mmol)および炭酸ナトリウム(250 mg,2.35 mmol)を入れた。反応系を窒素ガスで3回置換した後、80℃に加熱して16時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(石油エーテル:酢酸エチル=15:1)化合物11-aを得た(72 mg,収率:36%)。
化合物11-a(66 mg,0.2 mmol)およびL-プロリノール(106 mg,1.0 mmol)をメタノール(10 mL)およびジクロロメタン(10 mL)の混合溶液に溶解させ、氷酢酸を1滴入れた。反応液を室温で0.5時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(63 mg,1.0 mmol)を入れて続いて18時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮させ、残留物を水(10 mL×3)で洗浄し、得られた固体の粗製物を真空乾燥した後、石油エーテルによる再結晶で精製して化合物11を得た(35 mg,収率:41%)。LC-MS (ESI): m/z = 418 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3Cl) δ: 7.66 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.63(d, J=7.6Hz, 1H), 7.42-7.45 (m, 2H), 7.35-7.38 (m, 4H), 7.28-7.33 (m, 3H), 7.19-7.23 (m, 2H), 3.96(d, J=13.2Hz, 1H), 3.68(dd, J=13.2,3.2 Hz, 1H), 3.46(dd, J=13.2, 2.0Hz, 1H), 3.35 (d, J=13.2Hz, 1H), 2.98-3.03 (m, 1H), 2.72-2.78 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.26-2.33 (m, 1H), 1.93-1.98 (m, 1H), 1.81-1.87 (m,
H), 1.70-1.76 (m, 2H) ppm
実施例12
(S,E)-(-1-(3-メチル-4-(2-(2-メチルビフェニル-3-イル)ビニル)ベンジル)ピロリジン-2-イル)メタノール 12
合成経路:
化合物5-b(192 mg,0.6 mmol)および3-メチル-4-ブロモベンズアルデヒド(140 mg,0.7 mmol)を1,4-ジオキサン(20 mL)に溶解させ、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体(60 mg,0.073 mmol)および炭酸ナトリウム(
250 mg,2.35 mmol)を入れた。反応系を窒素ガスで3回置換した後、80℃に加熱して4時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(石油エーテル:酢酸エチル=15:1)化合物12-aを得た(130 mg,収率:69%)。
化合物12-a(62 mg,0.2 mmol)およびL-プロリノール(60 mg,0.6 mmol)をメタノール(10 mL)およびジクロロメタン(10 mL)の混合溶液に溶解させ、氷酢酸を1滴入れた。反応液を室温で1時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(63 mg,1.0 mmol)を入れて続いて16時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮させ、残留物を水(10 mL×3)で洗浄し、得られた固体の粗製物を真空乾燥した後、石油エーテルによる再結晶で精製して化合物12を得た(40 mg,収率:50.2%)。LC-MS (ESI): m/z = 398 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.62 (d, J=7Hz, 2H), 7.42-7.45 (m, 2H), 7.36-7.39 (m, 2H), 7.30-7.32 (m, 2H), 7.25-7.28 (m, 2H), 7.22-7.23 (m, 2H), 7.13 (d, J=6.4Hz, 1H), 4.06-4.09 (m, 1H), 3.61-3.64 (m, 1H), 3.50-3.53 (m, 1H), 3.43-3.46 (m, 1H), 2.95-2.98 (m, 1H), 2.69-2.76 (m, 1H),
2.46 (s, 3H), 2.35-2.39 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.97-2.02 (m, 1H), 1.70-1.77 (m, 3H) ppm
実施例13
(R,E)-2-(3-メチル-4-(2-(2-メチルビフェニル-3-イル)ビニル)ベンジルアミノ)プロピオン酸 13
化合物12-a(62 mg,0.2 mmol)およびL-アラニン(36 mg,0.4 mmol)をメタノール(10 mL)およびジクロロメタン(10 mL)の混合溶液に溶解させ、氷酢酸を1滴入れた。反応液を室温で1時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(38 mg,0.6 mmol)を入れて続いて16時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮させ、残留物を水(10 mL×3)で洗浄し、得られた固体の粗製物を真空乾燥した後、メタノールによる再結晶で精製して化合物13を得た(20 mg,収率:25.9%)。LC-MS (ESI): m/z = 386 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.68 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.59 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.38-7.43 (m, 3H), 7.33-7.35 (m, 2H), 7.27-7.31 (m, 3H), 7.22 (d, J=18Hz, 1H), 7.16 (
d, J=7Hz, 1H), 4.17(d, J=14Hz, 1H), 4.05(d, J=14Hz, 1H), 3.52-3.55 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.50 (d, J=7Hz,
3H) ppm
実施例14
(S,E)-3-(4-((2-ヒドロキシメチルピロール-1-イル)メチル)-3,5-ジメトキシスチリル)ビフェニル-2-カルボニトリル 14
フェニルボロン酸(363 mg,3 mmol)および2,6-ジブロモベンゾニトリル(783 mg,3 mmol)を1,4-ジオキサン(20 mL)および水(4
mL)の混合溶液に溶解させ、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体(171 mg,0.21 mmol)および炭酸ナトリウム(1.06 g,10 mmol)を入れた。反応系を窒素ガスで3回置換した後、80℃に加熱して16時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(石油エーテル)化合物14-cを得た(280 mg,収率:36%)。
化合物14-c(258 mg,1 mmol)およびビニルピナコールボロナート(231 mg,1.5 mmol)をトルエン(10 mL)溶液に溶解させ、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(50 mg,0.1 mmol)およびトリエチルアミン(404 mg,4.0 mmol)を入れた。反応系を窒素ガスで3回置換した後、80℃に加熱して6時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(石油エーテル:酢酸エチル=100:1)化合物14-bを得た(220 mg,収率:66%)。
化合物14-b(200 mg,0.6 mmol)および化合物2-f(246 mg,0.78 mmol)を1,4-ジオキサン(15 mL)および水(3 mL)の混合溶液に溶解させ、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリドジクロロメタン配体(50 mg,0.06 mmol)および炭酸ナトリウム(212 mg,2 mmol)を入れた。反応系を窒素ガスで3回置換した後、80℃に加熱して16時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(石油エーテル:酢酸エチル=3:
1)化合物14-aを得た(80 mg,収率:36%)。LC-MS (ESI): m/z = 370 [M+H]+.
化合物14の合成
化合物14-a(74 mg,0.2 mmol)およびL-プロリノール(60 mg,0.6 mmol)をメタノール(5 mL)およびジクロロメタン(5 mL)の混合溶液に溶解させ、氷酢酸を1滴入れた。反応液を室温で1時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(63 mg,1.0 mmol)を入れて続いて16時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮させ、残留物を水(10 mL×3)で洗浄し、得られた固体の粗製物を真空乾燥した後、石油エーテルによる再結晶で精製して化合物14を得た(35
mg,収率:38.4%)。LC-MS (ESI): m/z = 455 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ: 7.80-7.82 (m,
1H), 7.60-7.64 (m, 1H), 7.56-7.58 (m, 2H), 7.46-7.51 (m, 3H), 7.37-7.39 (m, 1H), 7.24-7.28 (m, 2H), 6.78 (s, 2H), 3.90 (s, 6H), 3.79-3.83 (m, 1H), 3.64-3.67 (m, 1H), 3.38-3.41 (m, 1H), 2.89-2.92 (m,
1H), 2.75-2.78 (m, 1H), 2.45-2.52 (m, 1H), 1.84-1.91 (m, 1H) ), 1.63-1.75 (m, 4H) ppm
実施例15
(S,E)-1-((4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ダイオキシン-6-イル)-2-メチルスチリル)-2,6-ジメトキシベンジル)ピロリジン-2-イル)メタノール 15
1,4-ジオキサン-6-フェニルボロン酸(3.60 g,20 mmol)および2,6-ジブロモトルエン(7.50 g,30 mmol)を1,4-ジオキサン(100 mL)および水(15 mL)の混合溶液に溶解させ、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体(817 mg,1 mmol)および炭酸ナトリウム(6.38 g,60 mmol)を入れた。反応系を窒素ガスで3回置換した後、80℃に加熱して16時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(石油エーテル)化合物15-cを得た(2.70 g,収率:44%)。
化合物15-c(915 mg,3 mmol)およびビニルピナコールボロナート(924 mg,6 mmol)をトルエン(10 mL)溶液に溶解させ、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(120 mg,0.24 mmol)およびトリエチルアミン(2.0 g,20 mmol)を入れた。反応系を窒素ガスで3回置換した後、80℃に加熱して6時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)化合物15-bを得た(540 mg,収率:48%)。
化合物15-b(264.8 mg,0.7 mmol)および化合物2-f(200
mg,0.636 mmol)を1,4-ジオキサン(20 mL)および水(1 mL)の混合溶液に溶解させ、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド(50 mg,0.06 mmol)および炭酸ナトリウム(212
mg,2 mmol)を入れた。反応系を窒素ガスで3回置換した後、80℃に加熱して16時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、順に酢酸エチル(10 mL×3)および飽和食塩水(10 mL)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(石油エーテル:酢酸エチル=5:1~3:1)化合物15-aを得た(155 mg,収率:58.5%)。LC-MS (ESI): m/z = 417 [M+H]+.
化合物15の合成
化合物15-a(155 mg,0.37 mmol)およびL-プロリノール(75.3 mg,0.74 mmol)をメタノール(10 mL)およびジクロロメタン(10 mL)の混合溶液に溶解させ、氷酢酸(44.7 mg,0.74 mmol)を入れた。反応液を室温で1時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(116.9
mg,1.86 mmol)を入れて続いて16時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して(ジクロロメタン:メタノール=15:1)化合物15を得た(136 mg,収率:72.7%)。LC-MS (ESI): m/z = 502 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ :7.55-7.53 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.46-7.42 (d, J = 16Hz, 1H), 7.24-7.17 (m, 2H), 6.97-6.90 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.79-6.74 (m, 3H), 4.43-4.40 (d, J = 12.4Hz, 1H), 4.31 (s, 4H), 4.30-4.27 (d, J = 12.4Hz, 1H), 3.98 (s, 6H), 3.81-3.80 (m, 2H), 3.63-3.62 (m,
2H), 3.15-3.11 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.21-2.10 (m, 4H) ppm
実施例16
(S,E)-(1-((6-(2-(2-メチルビフェニル-3-イル)ビニル)ピリジン-3-イル)メチル)ピロリジン-2-イル)メタノール 16
合成経路:
化合物5-b(192 mg,0.6 mmol)および2-ブロモ-5-ピリジンカルボキシアルデヒド(130 mg,0.7 mmol)を1,4-ジオキサン(20 mL)に溶解させ、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体(60 mg,0.073 mmol)および炭酸ナトリウム(250 mg,2.35 mmol)を入れた。反応系を窒素ガスで3回置換した後、80℃に加熱して4時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(石油エーテル:酢酸エチル=15:1)化合物16-aを得た(86 mg,収率:48%)。LC-MS (ESI): m/z = 301 [M+H]+.
化合物16の合成
化合物16-a(60 mg,0.2 mmol)およびL-プロリノール(60 mg,0.6 mmol)をメタノール(10 mL)およびジクロロメタン(10 mL)の混合溶液に溶解させ、氷酢酸を1滴入れた。反応液を室温で1時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(63 mg,1.0 mmol)を入れて続いて16時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮させ、残留物を水(10 mL×3)で洗浄し、得られた固体の粗製物を真空乾燥した後、石油エーテルによる再結晶で精製して化合物16を得た(35 mg,収率:45.4%)。LC-MS (ESI): m/z = 385 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.51 (s, 1H), 7.95 (d, J=18Hz, 1H), 7.83(d, J=8Hz, 1H), 7.67(d, J=8Hz, 1H), 7.61(d, J=8Hz, 1H), 7.42-7.45 (m, 2H), 7.34-7.38 (m, 1H), 7.26-7.30 (m, 3H), 7.12-7.18 (m, 2H),
4.16(d, J=13Hz, 1H), 3.56-3.64 (m, 2H),
3.48(d, J=13Hz, 1H), 2.91-2.94 (m, 1H),
2.70-2.75 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.31-2.34 (m, 1H), 1.96-2.03 (m, 1H), 1.70-1.78 (m, 3H) ppm
実施例17
(E)-2-((6-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ダイオキシン-6-イル)-2-メチルスチリル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)エタノール
17
合成経路:
化合物15-b(190 mg,0.5 mmol)および2-ブロモ-5-ピリジンカルボキシアルデヒド(112 mg,0.6 mmol)を1,4-ジオキサン(15
mL)および水(3 mL)の混合溶液に溶解させ、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリドジクロロメタン配体(41 mg,0.05 mmol)および炭酸ナトリウム(160 mg,2 mmol)を入れた。反応系を窒素ガスで3回置換した後、80℃に加熱して16時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)化合物17-aを得た(75 mg,収率:42%)。LC-MS (ESI): m/z = 358 [M+H]+.
化合物17の合成
化合物17-a(25 mg,0.07 mmol)およびアミノエタノール(25 mg,0.4 mmol)をメタノール(10 mL)およびジクロロメタン(10 mL)の混合溶液に溶解させ、氷酢酸を1滴入れた。反応液を室温で1時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(25 mg,0.4 mmol)を入れて続いて16時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮させ、残留物を水(10 mL×3)で洗浄し、得られた固体の粗製物を真空乾燥した後、石油エーテルによる再結晶で精製して化合物17を得た(20 mg,収率:70.8%)。LC-MS (ESI): m/z = 403 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ: 8.54 (s, 1H),
7.92 (d, J=16Hz, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.38 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.17-7.26 (m, 2H), 7.06 (d, J=16Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.76-6.83 (m, 2H), 4.30 (s, 4H), 3.83 (s, 2H), 3.67-3.70 (m, 2H), 2.79-2.81 (m, 2H), 2.36 (s, 3H) ppm
実施例18
(E)-4-((6-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ダイオキシン-6-イル)-2-メチルスチリル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシ酪酸 18
合成経路:
化合物17-a(47 mg,0.13 mmol)および4-アミノ-3-ヒドロキシ酪酸(46 mg,0.4 mmol)をメタノール(10 mL)およびジクロロメタン(10 mL)の混合溶液に溶解させ、氷酢酸を1滴入れた。反応液を室温で1時間
撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(25 mg,0.4 mmol)を入れて続いて16時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮させ、残留物を水(10 mL×3)で洗浄し、得られた固体の粗製物を真空乾燥した後、メタノールによる再結晶で精製して化合物18を得た(30 mg,収率:50%)。LC-MS (ESI): m/z = 461 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ: 8.57(s, 1H), 7.96 (d, J=16Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.0Hz, 1H), 7. 56-7.63 (m, 2H), 7.24-7.27 (m, 1H), 7.19-7.21 (m, 1H), 7.08 (d, J=16Hz, 1H), 6.90-6.92 (m, 1H), 6.76-6.81 (m, 2H), 4.32 (s, 4H), 4.13-4.17 (m, 3H), 3.05-3.08 (m, 1H), 2.92-2.97 (m, 1H), 2.52-2.53 (m, 2H), 2.36 (s, 3H) ppm
実施例19
(E)-3-ヒドロキシ-1-(3-メチル-4-(2-(2-メチルビフェニル-3-イル)ビニル)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸 19
合成経路:
3-ヒドロキシピリジン-2-カルボン酸(12 g,86.33 mmol)を無水メタノール(150 mL)に懸濁させ、ゆっくり塩化チオニル(20 mL)を入れた。添加終了後、24時間加熱還流させて清澄の溶液を得た。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物を酢酸エチル(50 mL)で洗浄し、真空乾燥して浅黄色の固体19-gを得た(15g,収率:92%)。この製品は精製せず、直接次の反応に投入した。
化合物19-g(15 g, 79.3 mmol) をメタノール(250 mL)に溶解させ、二酸化白金(0.3 g)を入れた。窒素ガスで3回置換し、水素ガスで3回置換した後、室温および1大気圧で20時間反応させた。珪藻土でろ過し、メタノール(50 mL)で洗浄した。ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でpH=10になるように調整した。二炭酸ジ-t-ブチル(24.2 g,111.02 mmol)を入れ、室温で2時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮させ、残留物に酢酸エチル(250 mL×2)を入れ、有機相を水(200 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)黄色の油状物19-fを得た(11 g,収率:53%)。
化合物19-f(2.3 g,8.94 mmol)を無水メタノール(50 mL)に溶解させ、0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(340 mg,8.94 mmol)を分けて入れた。室温で1時間撹拌した後、反応液を減圧で濃縮させ、残留物に水(50 mL)を入れ、酢酸エチル(50 mL×3)で抽出し、合併した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮させて浅黄色の油状物19-eを得た(2.2 g,収率:98%)。この製品は精製せず、直接次の反応に投入した。
化合物19-f(1.0 g,3.86 mmol)を塩酸-酢酸エチル(3.0 M, 50 mL)溶液に入れ、室温で密閉の条件において3時間撹拌した。大量の白色固体が析出し、ろ過し、真空乾燥して化合物19-d(589 mg,収率:78.2%)を得た。この製品は精製せず、直接次の反応に投入した。
化合物12-a(180 mg,0.576 mmol)をテトラヒドロフラン(5 mL)に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム(37.83 mg,0.576 mmol)を入れ、混合物を室温で3時間撹拌した後、水(4 mL)および酢酸エチル(10 mL)を入れて反応をクエンチングした。有機相を分離し、飽和食塩水(20 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)化合物19-cを得た(120 mg,収率:66.24%)。
化合物19-c(100 mg,0.315 mmol)を塩化チオニル(5 mL)に入れ、そして室温で2時間撹拌した。混合物を減圧で濃縮させて化合物19-bを得た(100 mg,収率:94.46%)。この製品は精製せず、直接次の反応に投入した。
化合物19-b(95 mg,0.28 mmol)、化合物19-d(83 mg,0.43 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(116 mg,0.9 mmol)をアセトニトリル(5 mL)に溶解させ、60℃に加熱して続いて16時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(石油エーテル:酢酸エチル=4:1)化合物19-aを得た(55 mg,収率:39.3%)。LC-MS (ESI): m/z = 456 [M+H]+.
化合物19の合成
化合物19-a(55 mg,0.12 mmol)および水酸化ナトリウム水溶液(
4 M,0.065 mL)をメタノール(1.6 mL)、テトラヒドロフラン(1.6 mL)および水(1.6 mL)の混合溶液に入れ、室温で16時間撹拌した。塩酸(2 M,10 mL)および水(20 mL)をゆっくり反応に滴下し、白色の固体が析出した。ろ過し、ケーキを水(5 mL×2)で洗浄し、真空乾燥して白色の固体19を得た(25 mg,収率:47.2%)。LC-MS (ESI): m/z = 442 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 7.68 (d, J=8.4Hz,2H), 7.46 (t, J=7.2Hz, 2H), 7.19-7.40 (m, 8H), 7.14 (d, J=7.2Hz, 1H), 3.67-3.84 (m, 3H), 3.48 (s,2H), 2.93-2.95 (m, 1H), 2.41-2.44 (m, 3H), 2.26 (s,3H) ppm
実施例20
(E)-3-ヒドロキシ-1-(3-クロロ-4-(2-(2-メチルビフェニル-3-イル)ビニル)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸メチル 20
合成経路:
化合物11-a(300 mg,0.9 mmol)をテトラヒドロフラン(10 mL)およびエタノール(10 mL)の混合溶液に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム(69 mg,1.8 mmol)を入れ、混合物を室温で16時間撹拌した後、塩酸(1
N、20 mL)を入れて反応をクエンチングした。混合液を酢酸エチル(30 mL×3)で抽出し、有機相を飽和食塩水(20 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮させて化合物20-bを得た(300 mg、収率99%)。この製品は精製せず、直接次の反応に投入した。
化合物20-b(90 mg,0.27 mmol)をジクロロメタン(10 mL)に溶解させ、塩化チオニル(0.5 mL)を入れ、そして室温で2時間撹拌した。混合物を減圧で濃縮させて化合物20-aを得た。この製品は精製せず、直接次の反応に投入した。
化合物20-a(95 mg,0.27 mmol)、化合物19-d(79 mg,0.40 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(390 mg,3 mmol)をアセトニトリル(5 mL)に溶解させ、60℃に加熱して続いて16時間撹拌した
。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)化合物20を得た(53 mg,収率:41.4%)。LC-MS (ESI): m/z = 475.9 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.56 (t, J=8.4Hz, 2H),7.16-7.37 (m,1H),7.12 (d, J=7.2Hz, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.72-3.75 (m, 4H), 3.36-3.39 (m, 2H), 2.70-2.75 (m, 2H), 2.14-2.23 (m, 4H), 1.58-1.76 (m, 2H), 1.42-1.48 (m, 1H) ppm
実施例21
(E)-3-ヒドロキシ-1-(3-フルオロ-4-(2-(2-メチルビフェニル-3-イル)ビニル)ベンジル)ピペリジン-2-カルボン酸 21
合成経路:
化合物19-e(1.75 g、6.7 mmol)およびトリエチルアミン(1.36 g,13.5 mmol)をジクロロメタン(20 mL)に溶解させ、0℃に冷却し、撹拌しながらアセチルクロリド(690 mg,8.8 mmol)を滴下した。混合物を室温に昇温して続いて1時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(石油エーテル:酢酸エチル=15:1)化合物21-fを得た(1.32 g,収率:65%)。LC-MS (ESI): m/z = 324 [M+Na]+.
化合物21-eの合成
化合物21-f(1.32 g,4.4 mmol)をテトラヒドロフラン(20 mL)に溶解させ、塩酸-1,4ジオキサン(3.0 M, 20 mL)溶液を入れ、室温で密閉の条件において16時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮させ、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20 mL)、酢酸エチル(30 mL×3)を入れて抽出し、
有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(ジクロロメタン:メタノール=5:1)化合物21-eを得た(670 mg,収率:76%)。LC-MS (ESI): m/z = 202 [M+H]+.
化合物21-dの合成
化合物4-ブロモ-3-フルオロベンズアルデヒド(500 mg,2.46 mmol)をメタノール(10 mL)に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム(465.9 mg, 12.31 mmol)を入れ、混合物を室温で2時間撹拌した後、減圧で濃縮させ、残留物に酢酸エチル(50 mL)を入れ、飽和食塩水(20 mL)および水(20 mL)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮させて化合物21-dを得た(501 mg,収率:99%)。この製品は精製せず、直接次の反応に投入した。
化合物21-cの合成
化合物21-d(501 mg,2.69 mmol)をテトラヒドロフラン(20 mL)に溶解させ、それぞれトリフェニルホスフィン(1.06 g,4.03 mmol)および四臭化炭素(1.52 g,4.57 mmol)を分けて入れた。反応液を室温に12時間撹拌した後、減圧で濃縮させ、残留物に酢酸エチル(50 mL)を入れ、飽和食塩水(20 mL)および水(20 mL)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)化合物21-cを得た(810 mg,収率:99%)。
化合物21-bの合成
化合物21-c(723.4 mg,2.7 mmol)、化合物21-e(542 mg,2.7 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(871 mg,6.74
mmol)をアセトニトリル(20 mL)に溶解させ、反応液を60℃に加熱して続いて3時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物に酢酸エチル(50 mL)を入れ、飽和食塩水(20 mL)および水(20 mL)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)化合物21-bを得た(597 mg,収率:57.2%)。LC-MS (ESI): m/z =
388 [M+H]+.
化合物21-aの合成
化合物5-b(198 mg,0.618 mmol)および化合物21-b(112
mg,0.6 mmol)を1,4-ジオキサン(20 mL)および水(1 mL)の混合溶液に溶解させ、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド(45 mg,0.05 mmol)および炭酸ナトリウム(136.8
mg,1.29 mmol)を入れた。反応系を窒素ガスで3回置換した後、80℃に加熱して16時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチル(50 mL)で希釈し、そして水(20 mL×3)および飽和食塩水(20 mL)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)化合物21-aを得た(180 mg,収率:69.8%)。LC-MS (ESI): m/z = 50
2 [M+H]+.
化合物21の合成
化合物21-a(180 mg,0.359 mmol)をメタノール(5 mL)およびテトラヒドロフラン(5 mL)の混合溶液に溶解させ、10%の水酸化ナトリウム水溶液(3 mL)を入れ、そして室温で16時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮させ、残留物に水(20 mL)を入れて希釈し、クエン酸でpH=5になるように調整し、白色の固体が析出した。ろ過し、ケーキを水(5 mL×2)で洗浄し、真空乾燥して白色の固体21を得た(71 mg,収率:44.3%)。LC-MS (ESI): m/z = 446 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.68 (t, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.31-7.30 (m, 2H), 7.27-7.25 (m, 3H), 7.21-7.19
(m, 1H), 7.13-7.09 (d, J=16.4Hz, 1H), 4.57-4.53 (d, J=13.2Hz, 1H), 4.70-4.36 (d, J=13.6Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.49-3.41
(m, 2H), 2.76-2.70 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.24-2.18 (m, 1H), 2.02-1.96 (m, 1H),
1.69-1.54 (m, 2H) ppm
実施例22
(E)-2-ヒドロキシメチル-1-(3-メチル-4-(2-(2-メチルビフェニル-3-イル)ビニル)ベンジル)ピペリジン-3-オール 22
合成経路:
化合物19-e(2.1 g,8.11 mmol)を無水テトラヒドロフラン(10
mL)に溶解させ、0℃に冷却して水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン溶液(1.0 M,16.5 mL,16.5 mmol)を滴下し、混合物を0℃で続いて2時間撹拌した。硫酸ナトリウム十水和物(10 g)を混合液に入れ、0.5時間撹拌した後無水硫酸ナトリウム(10 g)を入れ、ろ過し、ケーキをテトラヒドロフラン(10 mL×3)で洗浄し、ろ液を減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)化合物22-bを得た(780 mg,収率:42%)。
化合物22-b(780 mg,3.37 mmol)を酢酸エチル(10 mL)に溶解させ、塩酸-1,4ジオキサン(4.0 M, 10 mL)溶液を入れ、室温で密閉の条件において16時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮させ、化合物22-aを得た(430 mg,収率:76%)。この製品は精製せず、直接次の反応に投入した。
化合物19-b(95 mg,0.27 mmol)、化合物22-a(72 mg,0.43 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(390 mg,3 mmol)をアセトニトリル(5 mL)に溶解させ、60℃に加熱して続いて5時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(ジクロロメタン:メタノール=10:1)化合物20を得た(70 mg,収率:57.4%)。LC-MS (ESI): m/z = 428 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ: 7.76-7.78 (m,1H), 7.64 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.27-7.48 (m, 10H), 7.17 (d, J=7.6Hz, 1H), 4.08-4.62
(m, 5H), 3.32 (s, 2H), 2.88-2.96 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.68-1.89
(m, 4H) ppm
実施例23
(E)-2-ヒドロキシメチル-1-(3-クロロ-4-(2-(2-メチルビフェニル-3-イル)ビニル)ベンジル)ピペリジン-3-オール 23
合成経路:
化合物19-b(95 mg,0.27 mmol)、化合物22-a(67 mg,0.40 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(390 mg,3 mmol)をアセトニトリル(5 mL)に溶解させ、60℃に加熱して続いて16時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(ジクロロメタン:メタノール=10:1)化合物23を得た(25
mg,収率:20.8%)。LC-MS (ESI): m/z = 448 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ: 7.92 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.59-7.67 (m, 3H), 7.28-7.52 (m, 8H), 7.19 (d, J=6.8Hz, 1H),4.89 (s,1H), 4.07-4.60 (m, 4H), 3.10-3.33 (m, 2H),
2.53-2.98 (m, 1H), 2.31 (s, 1H), 1.63-1.94 (m, 4H) ppm
実施例24
(E)-1-(3-フルオロ-4-(2-(2-メチルビフェニル-3-イル)ビニル)ベンジル)-3-ヒドロキシピペリジン-2-カルバミド 24
合成経路:
化合物21(45 mg,0.101 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)に溶解させた後、順に塩化アンモニウム(27 mg,0.505 mmol)、O-(7-アザベンゾトリアゾリル-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(46 mg,0.121 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(39.2 mg,0.303 mmol)を入れた。反応液を室温で16時間撹拌した後、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して(ジクロロメタン:メタノール=10:1)化合物24を得た(8 mg,収率:17.8%)。LC-MS (ESI): m/z = 445 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.62-7.56 (m, 2H), 7.51-7.47 (d, J = 16.4Hz, 1H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.32-7.29 (m, 2H), 7.20-7.18 (m, 1H), 7.15-7.11 (d, J = 16.0Hz, 1H), 7.10-7.06 (m, 3H), 5.62 (s, 1H), 4.09-4.04 (m, 2H), 3.97-3.94 (d, J = 13.6Hz, 1H), 3.65-3.62 (d, J = 13.6Hz, 1H), 3.30 (s, 1H), 2.88-2.83 (m, 1H), 2.47-2.41 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.86 (m, 1H), 1.73-1.67 (m, 4H) ppm
実施例25
(E)-1-(2,6-ジメトキシ-4-(2-(2-メチルビフェニル-3-イル)ビニル)ベンジル)-3-ヒドロキシピペリジン-2-カルボン酸メチル 25
合成経路:
化合物3-a(793 mg,2.23 mmol)をメタノール(25 mL)およ
びテトラヒドロフラン(25 mL)に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム(423.7
mg, 11.2 mmol)を分けて入れ、混合物を室温で2時間撹拌した後、減圧で濃縮させ、残留物に酢酸エチル(50 mL)を入れ、飽和食塩水(20 mL)および水(20 mL)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮させて化合物25-bを得た(754 mg,収率:94.8%)。この製品は精製せず、直接次の反応に投入した。LC-MS (ESI): m/z = 343 [M-H2O]+.
化合物25-aの合成
化合物25-b(100 mg,0.28 mmol)をジクロロメタン(25 mL)に溶解させ、塩化チオニル(0.1 mL, 1.39 mmol)を入れ、そして室温で2時間撹拌した。混合物を減圧で濃縮させて化合物25-aを得た(105 mg,収率:98%)。この製品は精製せず、直接次の反応に投入した。
化合物25-a(105 mg,0.28 mmol)、化合物19-d(55 mg,0.28 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(181 mg,1.4 mmol)をアセトニトリル(10 mL)に溶解させ、反応液を60℃に加熱して続いて16時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲル薄層カラムクロマトグラフィー分取プレートによって精製して(ジクロロメタン:メタノール=10:1)化合物25を得た(10 mg,収率:7.2%)。LC-MS (ESI): m/z = 502 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.58-7.56 (m, 1H), 7.43-7.41 (m, 2H), 7.37-7.31 (m, 4H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.19-7.18 (m, 1H), 6.98-6.94 (d, J = 16.0Hz, 1H), 6.71 (s, 2H), 4.07-4.03 (d, J = 13.2Hz, 1H), 3.98-3.95 (d, J = 13.2Hz, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.83 (s, 9H), 3.35 (m, 1H), 3.01 (m,
1H), 2.31 (s, 3H), 2.22-2.16 (m, 2H), 2.02-1.71 (m, 4H) ppm
実施例26および27
(2R,3S,E)-3-ヒドロキシ-1-(3-メチル-4-(2-(2-メチルビフェニル-3-イル)ビニル)ベンジル)ピペリジン-2-カルバミド 26
(2R,3R,E)-3-ヒドロキシ-1-(3-メチル-4-(2-(2-メチルビフェニル-3-イル)ビニル)ベンジル)ピペリジン-2-カルバミド 27
合成経路:
密封管に化合物19-e(1.5 g,5.79 mmol)および30%のアンモニア水(15 mL)を入れ、混合物を70℃で24時間撹拌した後、室温に冷却し、混合液を減圧で濃縮させ、残留物を酢酸エチル(10 mL)を溶解させ、塩化水素のジオキサン溶液(4 M, 10 mL)を入れ、そして室温で16時間撹拌した。混合物を減圧で濃縮させ、残留物に酢酸エチル(20 mL)を入れて1時間撹拌し、ろ過し、ケーキを酢酸エチル(5 mL)で洗浄し、真空乾燥して白色の固体26-aを得た(780
mg,収率:75%)。この製品は精製せず、直接次の反応に投入した。
化合物26-a(65 mg,0.36 mmol)、化合物19-b(80 mg,0.26 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(390 mg,3 mmol)をアセトニトリル(5 mL)に溶解させ、反応液を90℃に加熱して続いて16時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物に水(20 mL)を入れ、酢酸エチル(25 mL×2)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮させ、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって精製して化合物26(5 mg,収率:5%)および化合物27(23 mg,収率:25%)を得た。LC-MS (ESI): m/z = 441 [M+H]+.
化合物26:LC-MS (ESI): m/z = 441 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.58 (d, J=8Hz, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.32 (m, 4H), 7.26
(m, 1H), 7.09-7.20 (m, 4H), 6.85 (br, 1H), 5.55 (br, 1H), 3.92 (d, J=14Hz, 1H),
3.69 (m, 1 H), 3.28 (d, J=14Hz, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.72 (d, J=8Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.08 (m, 2H) ppm
化合物27:LC-MS (ESI): m/z = 441 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.58 (d, J=8Hz, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.32 (m, 4H), 7.27
(m, 1H), 7.16-7.20 (m, 4H), 7.12 (br, 1H), 5.63 (br, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.94 (d, J=14Hz, 1H), 3.62 (d, J=14Hz, 1H), 3.61 (d, J=4Hz, 1H), 2.86 (m,
1H), 2.49 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.92 (m, 1H) ppm
実施例28
1-(3-メチル-4-((2-メチルビフェニル-3-イル)エチニル)ベンジル)-3-ヒドロキシピペリジン-2-カルボン酸 28
合成経路:
化合物2-b(500 mg,2.6 mmol)および3-メチル-4-ブロモベンズアルデヒド(517.5 mg,2.6 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(8 mL)およびトリエチルアミン(2 mL)の混合溶液に[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド(91.3 mg,0.13 mmol)およびヨウ化第一銅(49.5 mg,0.26 mmol)を入れた。反応系を窒素ガスで3回置換した後、反応液を80℃に加熱して16時間撹拌した。酢酸エチル(200 mL)で希釈し、順に水(20 mL×3)および飽和食塩水(20 mL)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)化合物28-dを得た(410 mg,収率:50.8%)。
化合物28-cの合成
化合物28-d(410 mg,1.32 mmol)をメタノール(10 mL)およびテトラヒドロフラン(10 mL)に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム(250 mg, 6.61 mmol)を分けて入れ、混合物を室温で2時間撹拌した後、減圧で濃縮させ、残留物に酢酸エチル(50 mL)を入れ、飽和食塩水(20 mL)および
水(20 mL)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮させて化合物28-cを得た(315 mg,収率:76.8%)。この製品は精製せず、直接次の反応に投入した。
化合物28-c(100 mg,0.32 mmol)をジクロロメタン(10 mL)に溶解させ、塩化チオニル(0.2 mL, 1.60 mmol)を入れ、そして室温で2時間撹拌した。混合物を減圧で濃縮させて化合物28-bを得た(106 mg,収率:98%)。この製品は精製せず、直接次の反応に投入した。
化合物28-b(106 mg,0.32 mmol)、化合物19-d(62.6 mg,0.32 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(206.8 mg,1.60 mmol)をアセトニトリル(10 mL)に溶解させ、反応液を60℃に加熱して続いて16時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲル薄層カラムクロマトグラフィー分取プレートによって精製して(ジクロロメタン:メタノール=20:1)化合物28-aを得た(137 mg,収率:93.8%)。LC-MS (ESI): m/z = 454 [M+H]+.
化合物28の合成
化合物28-a(137 mg,0.302 mmol)をメタノール(6 mL)およびテトラヒドロフラン(6 mL)の混合溶液に溶解させ、10%の水酸化ナトリウム水溶液(0.6 mL,0.604 mmol)を入れ、そして室温で3時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮させ、残留物に水(20 mL)を入れて希釈し、そして1M 塩酸でpH=4になるように調整した。酢酸エチル(15 mL×3)で抽出し、有機相を飽和食塩水(15 mL)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して(ジクロロメタン:メタノール=10:1)化合物28を得た(124 mg,収率:93.2%)。LC-MS (ESI): m/z = 440 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.49-7.47 (m, 1H), 7.43-7.42 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.28-7.26 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 2H), 7.16-7.11(m, 2H), 4.46-4.43 (d, J = 16Hz, 1H), 4.28-4.25 (d, J = 16Hz, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.36 (s, 1H),
2.83 (t, 1H), 2.73-2.67 (q, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.07-2.04 (m, 1H),
1.80-1.77 (m, 1H), 1.55 (m, 2H) ppm
実施例29
1-(3-フルオロ-4-((2-メチルビフェニル-3-イル)エチニル)ベンジル)-3-ヒドロキシピペリジン-2-カルボン酸 29
合成経路:
化合物2-b(500 mg,2.6 mmol)および3-フルオロ-4-ブロモベンズアルデヒド(527.8 mg,2.6 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(16 mL)およびトリエチルアミン(4 mL)の混合溶液に、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド(91.3 mg,0.13 mmol)およびヨウ化第一銅(49.5 mg,0.26 mmol)を入れた。反応系を窒素ガスで3回置換した後、反応液を80℃に加熱して16時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチル(200 mL)で希釈し、順に水(20 mL×3)および飽和食塩水(20 mL)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)化合物29-dを得た(286 mg,収率:35.1%)。
化合物29-cの合成
化合物29-d(346 mg,1.1 mmol)をメタノール(10 mL)およびテトラヒドロフラン(10 mL)に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム(208 mg, 5.5 mmol)を分けて入れ、混合物を室温で2時間撹拌した後、減圧で濃縮させ、残留物に酢酸エチル(50 mL)を入れ、飽和食塩水(20 mL)および水(20 mL)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮させて化合物29-cを得た(313 mg,収率:90.5%)。この製品は精製せず、直接次の反応に投入した。
化合物29-c(100 mg,0.32 mmol)をジクロロメタン(10 mL)に溶解させ、塩化チオニル(0.2 mL, 1.60 mmol)を入れ、そして室温で2時間撹拌した。混合物を減圧で濃縮させて化合物29-bを得た(106 mg,収率:98%)。この製品は精製せず、直接次の反応に投入した。
化合物29-b(106 mg,0.32 mmol)、化合物19-d(61.8 mg,0.316 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(204.2 mg,1.58 mmol)をアセトニトリル(10 mL)に溶解させ、反応液を60℃に加熱して続いて16時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲル薄層カラムクロマトグラフィー分取プレートによって精製して(ジクロロメタン:メタノール=20:1)化合物29-aを得た(130 mg,収率:89.6%)。LC-MS (ESI): m/z = 454 [M+H]+.
化合物29の合成
化合物29-a(115 mg,0.25 mmol)をメタノール(6 mL)およびテトラヒドロフラン(6 mL)の混合溶液に溶解させ、10%の水酸化ナトリウム水溶液(50.4 mg,0.5 mmol)を入れ、そして室温で3時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮させ、残留物に水(20 mL)を入れて希釈し、そして1M 塩酸でpH=4になるように調整した。酢酸エチル(15 mL×3)で抽出し、有機相を飽和食塩水(15 mL)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して(ジクロロメタン:メタノール=10:1)化合物29を得た(109 mg,収率:97.8%)。LC-MS (ESI): m/z = 444 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.56-7.53 (m, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.36-7.32 (m, 3H), 7.29-7.27 (m, 2H), 7.22-7.20 (m, 2H), 7.18-7.13 (m, 2H), 4.51-4.48 (d, J = 12.8Hz, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.24-4.21 (d,
J = 12.8Hz, 1H), 3.39 (s, 1H), 2.83 (m,
1H), 2.73-2.67 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.06-2.03 (m, 1H), 1.81-1.78 (m, 1H), 1.60-1.54 (m, 2H) ppm
実施例30
(E)-1-(2,6-ジメトキシ-4-(2-(2-メチルビフェニル-3-イル)ビニル)ベンジル)-3-ヒドロキシピペリジン-2-カルボン酸 30
合成経路:
化合物25(154 mg,0.307 mmol)をメタノール(6 mL)および
テトラヒドロフラン(6 mL)の混合溶液に溶解させ、10%の水酸化ナトリウム水溶液(2.0 mL,1.54 mmol)を入れ、そして室温で16時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮させ、残留物に水(20 mL)を入れて希釈し、そしてクエン酸でpH=5になるように調整し、白色の固体が析出し、ろ過し、ケーキを水(5 mL×3)で洗浄し、真空乾燥して化合物30を得た(27 mg,収率:17.5%)。LC-MS
(ESI): m/z = 488 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.58-7.56 (m, 1H), 7.46-7.41 (m, 3H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.32-7.30 (m, 2H), 7.26-7.25 (m, 1H), 7.21-7.20 (m, 1H), 6.98-6.94 (d, J = 16Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.32 (s, 1H), 3.94 (s, 6H), 3.61 (s, 1H),
3.52 (br, 1H), 2.80-2.79 (br, 1H), 2.31
(s, 3H), 2.02-2.00 (m, 1H), 1.88-1.59 (m, 4H) ppm
実施例31
(E)-2-(3-メチル-4-(2-(2-メチルビフェニル-3-イル)ビニル)ベンジルアミノ)-1,3-プロパンジオル 31
合成経路:
化合物12-a(40 mg,0.13 mmol)および2-アミノ-1,3-プロパンジオル(11.67 mg,0.13 mmol)をメタノール(1 mL)およびジクロロメタン(1 mL)の混合溶液に溶解させ、氷酢酸(15.38 mg,0.27 mmol)を入れた。反応液を室温で1時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(40.23 mg,0.64 mmol)を入れて続いて16時間撹拌し、反応液を減圧で濃縮させ、残留物に酢酸エチル(10 mL)を入れ、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20 mL×2)で洗浄した。有機相を減圧で濃縮させ、残留物に石油エーテル(7.5 mL)および酢酸エチル(2.5 mL)の混合溶液を入れ、1時間撹拌した後ろ過し、ケーキを真空乾燥して化合物31を得た(21 mg,収率:42.32%)。LC-MS (ESI): m/z = 388 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.593-7.575 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.439-7.402 (m, 2H),
7.367-7.350 (m, 4H), 7.323-7.290 (m, 2H), 7.205-7.173 (m, 4H), 3.836 (s, 2H), 3.788-3.750 (m, 2H), 3.645-3.605 (m, 2H),
2.867-2.843 (m, 1H), 2.435 (s, 3H), 2.294 (s, 3H) ppm
実施例32
(E)-2-(3-クロロ-4-(2-(2-メチルビフェニル-3-イル)ビニル)
ベンジルアミノ)-1,3-プロパンジオル 32
合成経路:
化合物11-a(50 mg,0.15 mmol)および2-アミノ-1,3-プロパンジオル(13.63 mg,0.15 mmol)をメタノール(1 mL)およびジクロロメタン(1 mL)の混合溶液に溶解させ、氷酢酸(18.04 mg,0.30 mmol)を入れた。反応液を室温で1時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(47.20 mg,0.75 mmol)を入れて続いて16時間撹拌し、反応液を減圧で濃縮させ、残留物に酢酸エチル(10 mL)を入れ、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20 mL×2)で洗浄した。有機相を減圧で濃縮させ、残留物に石油エーテル(7.5 mL)および酢酸エチル(2.5 mL)の混合溶液を入れ、1時間撹拌した後ろ過し、ケーキを真空乾燥して化合物32を得た(15 mg,収率:24.48%)。LC-MS (ESI): m/z = 408 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.680-7.619 (m, 2H), 7.442-7.281 (m, 10H), 7.207-7.188 (m, 1H), 3.847 (s, 3H), 3.786-3.748 (m, 2H), 3.655-3.616 (m, 2H), 2.844-2.822
(m, 1H), 2.303 (s, 3H) ppm
実施例33
(S,E)-2-(3-クロロ-4-(2-(2-メチルビフェニル-3-イル)ビニル)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシプロピオンアミド 33
合成経路:
化合物11-a(50 mg,0.15 mmol)およびL-セリン(31.58 mg,0.30 mmol)をメタノール(1 mL)およびジクロロメタン(1 mL)の混合溶液に溶解させ、氷酢酸(18.04 mg,0.30 mmol)を入れた。反応液を室温で1時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(47.20 mg,0.75 mmol)を入れて続いて16時間撹拌し、反応液を減圧で濃縮させ、残留物に酢酸エチル(10 mL)を入れ、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20
mL×2)で洗浄した。有機相を減圧で濃縮させ、残留物を高速液体クロマトグラフィ
ーによって(移動相:水(10 mM炭酸水素アンモニウム)、アセトニトリル、勾配:25%~55%)精製して化合物33を得た(10 mg,収率:15.78%)。LC-MS (ESI): m/z = 421.9 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.932-7.912 (d, J = 8Hz, 1H), 7.657-7.638 (m, 1H), 7.588-7.548 (m, 2H), 7.512-7.367 (m, 4H),
7.331-7.283 (m, 4H), 7.182-7.164 (m, 1H), 3.986-3.951 (m, 1H), 3.884-3.849 (m, 1H), 3.682-3.553 (m, 2H), 3.356-3.290 (m, 1H), 2.274 (s, 3H) ppm
実施例34
(R,E)-2-(3-クロロ-4-(2-(2-メチルビフェニル-3-イル)ビニル)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシプロピオンアミド 34
合成経路:
化合物11-a(50 mg,0.15 mmol)およびD-セリン(31.58 mg,0.30 mmol)をメタノール(1 mL)およびジクロロメタン(1 mL)の混合溶液に溶解させ、氷酢酸(18.04 mg,0.30 mmol)を入れた。反応液を室温で1時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(47.20 mg,0.75 mmol)を入れて続いて16時間撹拌し、反応液を減圧で濃縮させ、残留物に酢酸エチル(10 mL)を入れ、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20
mL×2)で洗浄した。有機相を減圧で濃縮させ、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって(移動相:水(10 mM炭酸水素アンモニウム)、アセトニトリル、勾配:25%~55%)精製して化合物34を得た(9 mg,収率:14.2%)。LC-MS (ESI): m/z = 422 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.935-7.918 (d, J = 6.8Hz, 1H), 7.662-7.648 (m, 1H),
7.590-7.558 (m, 2H), 7.485-7.456 (m, 2H), 7.411-7.379 (m, 2H), 7.338-7.296 (m, 4H), 7.189-7.173 (m, 1H), 3.986-3.958(m,
1H), 3.878-3.850 (m, 2H), 3.688-3.612 (m, 1H), 2.283 (s, 3H) ppm
実施例35
(R,E)-2-(4-クロロ-3-(2-(2-メチルビフェニル-3-イル)ビニル)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシプロピオン酸 35
合成経路:
化合物5-b(300 mg,0.93 mmol)および3-ブロモ-4-クロロベンズアルデヒド(205 mg,0.93 mmol)を1,4-ジオキサン(10 mL)および水(3 mL)の混合溶液に溶解させ、[1,1’ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド(68.04 mg,0.093 mmol)および炭酸ナトリウム(295.71 mg,2.79 mmol)を入れた。反応系を窒素ガスで3回置換した後、90℃に加熱して16時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチル(20 mL)で希釈した後、順に水(20 mL)および飽和食塩水(20
mL×2)で洗浄し、得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(石油エーテル:酢酸エチル=20:1)化合物35-aを得た(90 mg,収率:28.87%)。
化合物35-a(90 mg,0.27 mmol)およびD-セリン(56.84 mg,0.54 mmol)をメタノール(1 mL)およびジクロロメタン(1 mL)の混合溶液に溶解させ、氷酢酸(32.48 mg,0.54 mmol)を入れた。反応液を室温で1時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(84.97 mg,1.35 mmol)を入れて続いて16時間撹拌し、反応液を減圧で濃縮させ、残留物に酢酸エチル(10 mL)を入れ、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20
mL×2)で洗浄した。有機相を減圧で濃縮させ、残留物に石油エーテル(7.5 mL)および酢酸エチル(2.5 mL)の混合溶液を入れ、1時間撹拌した後ろ過し、ケーキを真空乾燥して化合物35を得た(9 mg,収率:8.76%)。LC-MS (ESI): m/z = 421.9 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.964 (s, 1H), 7.658-7.642 (d, J = 6.4Hz, 1H), 7.574-7.541 (m, 1H), 7.490-7.448 (m, 3H), 7.385-7.298 (m, 6H), 7.186-7.171 (d, J = 6Hz, 1H), 4.029-3.902 (d, J = 10.8Hz, 2H),
3.684-3.613 (m, 2H), 3.179-3.159 (m, 1H), 2.286 (s, 3H) ppm
実施例36
(R,E)-2-(4-メチル-3-(2-(2-メチルビフェニル-3-イル)ビニル)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシプロピオン酸 36
合成経路:
化合物5-b(300 mg,0.94 mmol)および3-ブロモ-4-メチルベンズアルデヒド(155.3 mg,0.78 mmol)を1,4-ジオキサン(20
mL)および水(1 mL)の混合溶液に溶解させ、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド(67.5 mg,0.078 mmol)および炭酸ナトリウム(206.7 mg,1.95 mmol)を入れた。反応系を窒素ガスで3回置換した後、80℃に加熱して16時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチル(100 mL)で希釈し、そして順に水(50 mL×3)および飽和食塩水(50 mL)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(石油エーテル:酢酸エチル=15:1)化合物36-aを得た(374 mg,収率:97%)。
化合物36-a(100 mg,0.32 mmol)およびD-セリン(67.3 mg,0.64 mmol)をメタノール(3 mL)およびジクロロメタン(3 mL)の混合溶液に溶解させ、氷酢酸(38.4 mg,0.64 mmol)を入れた。反応液を室温で1時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(100.5 mg,1.6 mmol)を入れて続いて16時間撹拌し、反応液を減圧で濃縮させ、残留物に酢酸エチル(50 mL)を入れ、そして順に水(20 mL)および飽和食塩水(20 mL)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して(ジクロロメタン:メタノール=15:1)化合物35を得た(17 mg,収率:13.2%)。LC-MS (ESI): m/z = 402 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.81 (s, 1H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.33-7.26 (m, 5H), 7.22-7.21 (m, 1H), 7.16-7.14 (m, 1H), 4.09-4.01 (m, 2H), 3.75-3.73 (m, 1H), 3.70-3.66 (m, 1H), 3.21-3.20 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.27 (s, 3H) ppm
実施例37
(E)-2-(2,6-ジメトキシ-4-(2-(2-メチルビフェニル-3-イル)ビニル)ベンジルアミノ)酢酸 37
合成経路
化合物3-a(100 mg,0.28 mmol)およびアミノマロン酸ジエチル塩酸塩(118.5 mg,0.56 mmol)をメタノール(5 mL)およびジクロロメタン(5 mL)の混合溶液に溶解させ、氷酢酸(33.6 mg,0.56 mmol)を入れた。反応液を室温で1時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(88 mg,1.4 mmol)を入れて続いて16時間撹拌し、反応液を減圧で濃縮させ、残留物に酢酸エチル(50 mL)を入れ、そして順に水(20 mL)および飽和食塩水(20 mL)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して(石油エーテル:酢酸エチル=15:1)化合物37-aを得た(92 mg,収率:63.7%)。LC-MS (ESI): m/z = 518 [M+H]+.
化合物37の合成
化合物37-a(154 mg,0.307 mmol)をメタノール(3 mL)およびテトラヒドロフラン(3 mL)の混合溶液に溶解させ、10%の水酸化ナトリウム水溶液(72 mg,1.8 mmol)を入れ、そして室温で3時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮させ、残留物に水(20 mL)を入れて希釈し、そしてクエン酸でpH=5になるように調整し、白色の固体が析出し、ろ過し、ケーキを水(5 mL×3)で洗浄し、真空乾燥して化合物37を得た(40 mg,収率:54.1%)。LC-MS (ESI): m/z = 416 [M-H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.57-7.55 (m, 1H), 7.44-7.35 (m, 4H), 7.32-7.30 (m, 2H), 7.26-7.24 (m, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H), 6.95-6.92 (d, J = 12.8Hz, 1H), 6.69 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.91 (s, 6H), 3.40
(s, 2H), 2.30 (s, 3H) ppm
実施例38
(R,E)-2-(3-メチル-4-(2-(2-メチルビフェニル-3-イル)ビニル)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシプロピオン酸 38
合成経路:
化合物19-b(100 mg,0.30 mmol)、(R)-2-アミノ-3-ヒドロキシプロピオン酸メチル(53.7 mg,0.45 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(116 mg,0.9 mmol)をアセトニトリル(5 mL)に溶解させ、90℃に加熱して続いて16時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(石油エーテル:酢酸エチル=10:1~2:1)化合物38-aを得た(65 mg,収率:52.07%)。
化合物38-a(65 mg,0.156 mmol)および水酸化リチウム(18.73 mg,0.782 mmol)をメタノール(2 mL)および水(2 mL)の混合溶液に入れ、そして室温で4時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮させてメタノールを除去し、残留物を塩酸水溶液(1,0 M)でpH=5.0になるように調整し、白色の固体が析出した。ろ過し、ケーキを水(5 mL×2)で洗浄し、真空乾燥して化合物38を得た(20 mg,収率:31.84%)。LC-MS (ESI): m/z =
402 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.72-7.64 (m, 4H), 7.46-7.19 (m, 10H), 7.14-7.11 (m,
1H), 4.01-3.91 (m, 2H), 3.68-3.57 (m, 2H), 3.19-3.11 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.18 (s, 3H) ppm
実施例39
(E)-N-(2-((2-メトキシ-6-(2-(2-メチルビフェニル-3-イル)ビニル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)エチル)アセトアミド 39
合成経路:
-78℃で、2-クロロ-6-メトキシピリジン(1.5 mL,12.5 mmol)および1.3 M n-ブチルリチウムのペンタン溶液(10.6 mL,13.83
mmol)を無水テトラヒドロフラン(25 mL)に入れ、そして-78℃で1時間撹拌した。無水N,N-ジメチルホルムアミド(1.5 mL,12.5 mmol)を反応液に入れ、そして-78℃で続いで1.5時間撹拌した後、氷酢酸(1.43 mL,12.5 mmol)を入れて反応をクエンチングした。混合液を室温に昇温させ、酢酸エチル(25 mL)を入れ、順に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20 mL)および飽和食塩水(20 mL)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(石油エーテル:酢酸エチル=10:1~2:1)化合物39-bを得た(2.0 g,収率:93.3%)。
(d, J=8Hz,1H), 4.09 (s, 3H) ppm
化合物39-aの合成
化合物5-b(1.12 g,3.5 mmol)および化合物39-b(500 mg,2.91 mmol)を1,4-ジオキサン(30 mL)および水(1.5 mL)の混合溶液に溶解させ、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド(251.7 mg,0.291 mmol)および炭酸ナトリウム(771.7 mg,7.28 mmol)を入れた。反応系を窒素ガスで3回置換した後、80℃に加熱して16時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチル(100 mL)で希釈し、そして順に水(50 mL×3)および飽和食塩水(50 mL)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(石油エーテル:酢酸エチル=15:1)化合物39-aを得た(877 mg,収率:91.2%)。LC-MS (ESI): m/z
= 330 [M+H]+.
化合物39の合成
化合物39-a(100 mg,0.303 mmol)およびN-(2-アミノエチル)アセトアミド(61.9 mg,0.606 mmol)をメタノール(5 mL)およびジクロロメタン(5 mL)の混合溶液に溶解させ、氷酢酸(36.4 mg,0.606 mmol)を入れた。反応液を室温で1時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(95.4 mg,1.518 mmol)を入れて続いて16時間撹拌し、反応液を減圧で濃縮させ、残留物に酢酸エチル(50 mL)を入れ、そして順に水(20 mL)および飽和食塩水(20 mL)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して(ジクロロメタン:メタノール=15:1)化合物39を得た(43 mg,収率:34.1%)。LC-MS (ESI): m/z = 416 [M+H]+.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.03-8.00 (d, J=16Hz, 1H), 7.63-7.62 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.46-7.41 (m, 3H), 7.37-7.31 (m, 3H),
7.28-7.25 (m, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H), 6.98-6.95 (d, J=15.5Hz, 1H), 6.90-6.89 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.37-3.34 (m, 2H), 2.74-2.72 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.99 (s, 3H) ppm
実施例40
(E)-2-((2-メトキシ-6-(2-(2-メチルビフェニル-3-イル)ビニ
ル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)エチル)-1,3-プロパンジオル 40
合成経路:
化合物39-a(100 mg,0.303 mmol)および2-アミノ-1,3-プロパンジオル(55.4 mg,0.606 mmol)をメタノール(5 mL)およびジクロロメタン(5 mL)の混合溶液に溶解させ、氷酢酸(36.4 mg,0.606 mmol)を入れた。反応液を室温で1時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(95.4 mg,1.518 mmol)を入れて続いて16時間撹拌し、反応液を減圧で濃縮させ、残留物に酢酸エチル(50 mL)を入れ、そして順に水(20 mL)および飽和食塩水(20 mL)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して(ジクロロメタン:メタノール=15:1)化合物40を得た(37 mg,収率:30.3%)。LC-MS (ESI): m/z = 405 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.03-8.00 (d, J=15.5Hz, 1H), 7.63-7.62 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.51-7.50 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.37-7.31 (m, 3H), 7.28-7.24
(m, 1H), 7.19-7.18 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.98-6.95 (d, J=15.5Hz, 1H), 6.90-6.89 (d, J=7.5Hz, 1H), 4.06 (3H, s), 3.81 (s, 2H), 3.77-3.74 (m, 2H), 3.62-3.58 (m, 2H), 2.81-2.79 (m, 1H), 2.33 (s, 3H) ppm
実施例41
(R,E)-3-ヒドロキシ-2-((2-メトキシ-6-(2-(2-メチルビフェニル-3-イル)ビニル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)プロピオン酸 41
合成経路:
化合物39-a(100 mg,0.304 mmol)および2-アミノ-1,3-
プロパンジオル(63.9 mg,0.608 mmol)をメタノール(5 mL)およびジクロロメタン(5 mL)の混合溶液に溶解させ、氷酢酸(36.4 mg,0.608 mmol)を入れた。反応液を室温で1時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(95.4 mg,1.518 mmol)を入れて続いて16時間撹拌し、反応液を減圧で濃縮させ、残留物に酢酸エチル(50 mL)を入れ、そして順に水(20 mL)および飽和食塩水(20 mL)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して(ジクロロメタン:メタノール=10:1)化合物40を得た(4 mg,収率:3.15%)。LC-MS (ESI): m/z = 419 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.51 (br, s,
1H), 7.39-7.36 (m, 2H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.26-7.24 (m, 2H), 7.09-7.06 (m, 3H), 6.88-6.85 (d, J=12.5Hz, 1H), 6.66-6.65
(d, J=7.5 Hz, 1H), 6.55-6.52 (d, J=12.5Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.14 (s, 3H) ppm
実施例42
(E)-N-(2-((2-メトキシ-6-(2-(2-メチルビフェニル-3-イル)ビニル)ピリジン-3-イル)メチルアミノ)シクロヘキシルアセトアミド 42
合成経路:
化合物39-a(245 mg,0.744 mmol)をメタノール(5 mL)およびテトラヒドロフラン(5 mL)に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム(140.7
mg, 3.72 mmol)を分けて入れ、混合物を室温で2時間撹拌した後、減圧で濃縮させ、残留物に酢酸エチル(50 mL)を入れ、飽和食塩水(20 mL)および水(20 mL)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮させて化合物42-bを得た(212 mg,収率:86.6%)。この製品は精製せず、直接次の反応に投入した。LC-MS (ESI): m/z = 331 [M+H]+.
化合物42-aの合成
化合物42-b(212 mg,0.64 mmol)をジクロロメタン(10 mL)に溶解させ、塩化チオニル(380.7 mg, 3.20 mmol)を入れ、そして室温で0.5時間撹拌した。混合物を減圧で濃縮させて化合物42-aを得た(210
mg,収率:99%)。この製品は精製せず、直接次の反応に投入した。
化合物42-a(105 mg,0.30 mmol)、N-(2-アミノシクロヘキシル)アセトアミド(57.8 mg,0.30 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(193.3 mg,1.50 mmol)をアセトニトリル(10 mL)に溶解させ、反応液を60℃に加熱して続いて16時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物に酢酸エチル(50 mL)を入れ、飽和食塩水(20 mL)および水(20 mL)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して(ジクロロメタン:メタノール=15:1)化合物42を得た(13 mg,収率:9.2%)。LC-MS (ESI): m/z = 470 [M+H]+.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.03-8.00 (d, J=15.5Hz, 1H), 7.64-7.62 (d, J=7.0Hz, 1H), 7.50-7.49 (d, J=7.0Hz, 1H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.34-7.31
(m, 2H), 7.26-7.25 (m, 1H), 7.19-7.18 (m, 1H), 6.99-6.96 (d, J=16.0Hz, 1H), 6.91-6.89 (d, J=7.5Hz, 1H), 5.40-5.38 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.89-3.86 (d, J=14.5Hz, 1H), 3.65-3.62 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.26-2.25 (m, 1H), 2.14-2.08 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.33-1.19 (m, 6H) ppm
実施例43
(E)-2-(2,6-ジメトキシ-4-(2-(2-メチルビフェニル-3-イル)ビニル)ベンジルアミノ)-4-ヒドロキシ酪酸 43
合成経路:
化合物3-a(100 mg,0.28 mmol)および2-アミノ-4-ヒドロキシ酪酸(58.6 mg,0.56 mmol)をメタノール(5 mL)およびジクロロメタン(5 mL)の混合溶液に溶解させ、氷酢酸(33.5 mg,0.56 mmol)を入れた。反応液を室温で1時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(87.7 mg,1.4 mmol)を入れて続いて16時間撹拌し、反応液を減圧で濃縮させ、残留物に酢酸エチル(50 mL)を入れ、そして順に水(20 mL)および飽和食塩水(20 mL)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して(ジクロロメタン:メタノール=15:1)化合物43を得た(12 mg,収率:21.9%)。LC-MS (ESI): m/z = 460 [M-H]+.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.56-7.55 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.43-7.40 (m, 3H), 7.37-7.34 (m, 1H), 7.31-7.25 (m, 3H), 7.20-7.19 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.96-6.93 (d, J=16.0Hz, 1H), 6.72 (s, 2H), 4.38-4.31 (m, 2H
), 3.92 (s, 6H), 3.89-3.88 (m, 1H), 3.66-3.61 (m, 1H), 3.50-3.48 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.07 (s, 2H) ppm
実施例44
(E)-2-(2,6-ジメトキシ-4-(2-(2-メチルビフェニル-3-イル)ビニル)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸 44
合成経路:
化合物3-a(100 mg,0.28 mmol)および2-アミノ-3-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸(58.6 mg,0.56 mmol)をメタノール(5
mL)およびジクロロメタン(5 mL)の混合溶液に溶解させ、氷酢酸(33.5 mg,0.56 mmol)を入れた。反応液を室温で1時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(87.7 mg,1.4 mmol)を入れて続いて16時間撹拌し、反応液を減圧で濃縮させ、残留物に酢酸エチル(50 mL)を入れ、そして順に水(20 mL)および飽和食塩水(20 mL)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して(ジクロロメタン:メタノール=15:1)化合物44を得た(10
mg,収率:7.8%)。LC-MS (ESI): m/z = 460 [M-H]+.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.56-7.55 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.43-7.36 (m, 4H), 7.31-7.29 (m, 2H), 7.26-7.25 (m, 1H), 7.20-7.19 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.95-6.92 (d, J=16.0Hz, 1H), 6.72 (s, 2H), 4.20-4.19 (m, 2H), 4.06-4.04 (m, 1H), 3.94 (s, 6H), 3.56-3.53 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.42 (s, 3H) ppm
実施例45
(S,E)-2-(2,6-ジメトキシ-4-(2-(2-メチルビフェニル-3-イル)ビニル)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸 45
合成経路:
化合物3-a(100 mg,0.28 mmol)および(S)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸(58.6 mg,0.56 mmol)をメタノール(5 mL)およびジクロロメタン(5 mL)の混合溶液に溶解させ、氷酢酸(33.5 mg,0.56 mmol)を入れた。反応液を室温で1時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(87.7 mg,1.4 mmol)を入れて続いて16時間撹拌し、反応液を減圧で濃縮させ、残留物に酢酸エチル(50 mL)を入れ、そして順に水(20 mL)および飽和食塩水(20 mL)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して(ジクロロメタン:メタノール=15:1)化合物45を得た(49 mg,収率:38.3%)。LC-MS (ESI): m/z = 460
[M-H]+.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.56-7.55 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.43-7.36 (m, 4H), 7.31-7.29 (m, 2H), 7.26-7.25 (m, 1H), 7.20-7.19 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.95-6.92 (d, J=16.0Hz, 1H), 6.72 (s, 2H), 4.20-4.19 (m, 2H), 4.06-4.04 (m, 1H), 3.94 (s, 6H), 3.56-3.53 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.42 (s, 3H) ppm
実施例46
(R,E)-2-(2,6-ジメトキシ-4-(2-(2-メチルビフェニル-3-イル)ビニル)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸 46
合成経路:
化合物3-a(100 mg,0.28 mmol)および(R)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸(58.6 mg,0.56 mmol)をメタノール(5 mL)およびジクロロメタン(5 mL)の混合溶液に溶解させ、氷酢酸(33.5 mg,0.56 mmol)を入れた。反応液を室温で1時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(87.7 mg,1.4 mmol)を入れて続いて16時間撹拌し、反応液を減圧で濃縮させ、残留物に酢酸エチル(50 mL)を入れ、そして順に水(20 mL)および飽和食塩水(20 mL)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して(ジクロロメタン:メタノール=15:1)化合物46を得た(28 mg,収率:21.9%)。LC-MS (ESI): m/z = 460
[M-H]+.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.56-7.55 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.43-7.36 (m, 4H), 7.31-7.29 (m, 2H), 7.26-7.25 (m, 1H), 7.20-7.
19 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.95-6.92 (d, J=16.0Hz, 1H), 6.72 (s, 2H), 4.20-4.19 (m, 2H), 4.06-4.04 (m, 1H), 3.94 (s, 6H), 3.56-3.53 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.42 (s, 3H) ppm
実施例47
(E)-1-(2,6-ジメトキシ-4-(2-(2-メチルビフェニル-3-イル)ビニル)ベンジル)-2-ヒドロキシメチルピペリジン-2-カルボン酸 47
合成経路:
2-ピペリジンカルボン酸メチル(1.0 g, 5.57 mmol)をジクロロメタン(30 mL)に溶解させ、順に二炭酸ジ-t-ブチル(3.04 g,13.92
mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(0.68 g,5.57 mmol)およびトリエチルアミン(1.70 g, 16.71 mmol)を入れた。反応液を室温で16時間撹拌した後、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(石油エーテル:酢酸エチル=10:1~3:1)化合物47-eを得た(1.364 g,収率:98%)。
化合物47-dの合成
-78℃で、1.0 Mのリチウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン溶液(7.5 mL,7.49 mmol)を化合物47-e(1.36 g,5.59 mmol)の無水テトラヒドロフラン(20 mL)溶液に入れ、そして-78℃で2時間撹拌した。反応液を-30℃に昇温させ、ベンジルクロロメチルエーテル(1.173 g,7.49 mmol)を入れ、続いて2時間撹拌した。反応液を室温に昇温させ、飽和塩化アンモニウム水溶液(50 mL)を入れ、酢酸エチル(50 mL×3)で抽出
し、有機相を飽和食塩水(50 mL)および水(50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(石油エーテル:酢酸エチル=50:1~10:1)化合物47-dを得た(938 mg,収率:46.2%)。
化合物47-cの合成
室温の条件において、化合物47-d(938 mg,2.58 mmol)のメタノール(20 mL)溶液に10% Pd-C(200 mg)を入れ、反応液を1大気圧の水素雰囲気で16時間撹拌した。反応液を珪藻土でろ過し、ケーキをメタノール(20
mL×3)で洗浄し、ろ液を減圧で濃縮させて化合物47-cを得た(684 mg,収率:97%)。この製品は精製せず、直接次の反応に投入した。
化合物47-c(684 mg,2.50 mmol)を塩化水素の酢酸エチル溶液(3 M, 20 mL)に入れ、そして室温で2時間撹拌した。混合物を減圧で濃縮させて化合物47-bを得た(611 mg,収率:98%)。この製品は精製せず、直接次の反応に投入した。
1H), 3.89 (s, 3H), 3.84 (s, 1H), 3.61-3.59 (m, 1H), 3.30-3.26 (m, 1H), 1.99-1.93 (m, 1H), 1.85-1.76 (m, 3H), 1.34-1.25 (m, 2H) ppm
化合物47-aの合成
化合物47-b(293 mg,1.40 mmol)および化合物25-a(530.5 mg,1.40 mmol)をアセトニトリル(20 mL)に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン(904.7 mg,7.0 mmol)を入れた。反応液を60℃に加熱し、続いて16時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(石油エーテル:酢酸エチル=10:1~1:1)化合物47-aを得た(23 mg,収率:3.2%)。LC-MS
(ESI): m/z = 516 [M+H]+.
化合物47の合成
化合物47-a(23 mg,0.045 mmol)をメタノール(5 mL)およびテトラヒドロフラン(5 mL)の混合溶液に溶解させ、10%の水酸化ナトリウム水溶液(1.0 mL,0.223 mmol)を入れ、反応液を60℃に加熱し、続いて16時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物にジクロロメタン(20 mL)を入れて希釈し、クエン酸でpH=5になるように調整し、有機相を飽和食塩水(5 mL)および水(5 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して(ジクロロメタン:メタノール=15:1)化合物47を得た(11 mg,収率:49.1%)。LC-MS (ESI): m/z = 502 [M+H]+.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.58-7.56 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.46-7.42 (m, 3H), 7.38-
7.35 (m, 1H), 7.32-7.30 (m, 2H), 7.2-7.26 (m, 1H), 7.22-7.21 (m, 1H), 6.98-6.95 (d, J=16Hz, 1H), 6.75 (s, 2H), 4.56-4.49
(m, 2H), 3.99 (s, 6H), 3.81-3.78 (m, 1H), 3.27-3.22 (m, 1H), 2.93-2.90 (m, 1H),
2.44-2.41 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.04-2.00 (m, 1H), 1.80-1.73 (m, 3H), 1.56 (br, s, 2H) ppm
実施例48
(S,E)-2-(2,6-ジメトキシ-4-(2-(4’-メトキシ-2-メチルビフェニル-3-イル)ビニル)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシプロピオン酸 48
合成経路:
2-ブロモ-6-クロロトルエン(8.0 g,38.93 mmol)およびビニルピナコールボロナート(7.3 g,46.72 mmol)をトルエン(100 mL)に溶解させ、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(1.4 g,2.73
mmol)およびトリエチルアミン(35.52 g,311.44 mmol)を入れた。反応系を窒素ガスで3回置換した後、80℃に加熱して16時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチル(100 mL)で希釈し、そして順に水(100 mL×3)および飽和食塩水(100 mL)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(石油エーテル)化合物48-cを得た(7.19 g,収率:65.8%)。
化合物48-bの合成
化合物48-c(7.19 g,25.81 mmol)および化合物2-f(6.76 mg,25.51 mmol)を1,4-ジオキサン(120 mL)および水(6
mL)の混合溶液に溶解させ、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
]パラジウムジクロリド(1.86 g,2.15 mmol)および炭酸ナトリウム(5.7 g,53.77 mmol)を入れた。反応系を窒素ガスで3回置換した後、80℃に加熱して16時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチル(100 mL)で希釈し、そして順に水(100 mL×3)および飽和食塩水(100 mL)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(石油エーテル:酢酸エチル=10:1~3:1)化合物48-bを得た(9.17 g,収率:98%)。
化合物48-aの合成
化合物48-b(220 mg,0.7 mmol)のトルエン(15 mL)溶液に4-メトキシフェニルボロン酸(127 mg,0.83 mmol)、リン酸カリウム(443 mg,2.1 mmol)、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(44 mg,0.088 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(22 mg,0.02 mmol)を入れた。反応系を窒素ガスで3回置換した後、反応液を80℃に加熱して12時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)黄色の固体48-aを得た(170 mg,収率:63%)。LC-MS (ESI): m/z = 389 [M+H]+.
化合物48の合成
化合物48-a(170 mg,0.44 mmol)および2-アミノ-3-ヒドロキシプロピオン酸(104 mg,0.88 mmol)をメタノール(15 mL)およびジクロロメタン(15 mL)の混合溶液に溶解させ、氷酢酸(0.05 mL,0.88 mmol)を入れた。反応液を室温で2時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(110 mg,1.75 mmol)を入れて続いて12時間撹拌し、反応液を減圧で濃縮させ、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって(移動相:水(10 mM炭酸水素アンモニウム)、アセトニトリル、勾配:25%~55%(初期移動相は25%水~75%アセトニトリルで、終了時移動相は55%水~45%アセトニトリルで、ここで、%とは体積百分率である))精製して白色の固体48を得た(20 mg,収率:9.2%)。LC-MS (ESI): m/z = 476 [M-H]+.
11H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.66-7.62
(m, 2H), 7.31-7.27 (m, 3H), 7.14-7.13 (m, 2H), 7.05-7.03 (m, 4H), 4.06 (s, 2H),
3.87 (s, 6H), 3.79 (s, 3H), 3.65-3.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.54-3.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.26 (s, 3H) ppm
実施例49
(E)-2-(2,6-ジメトキシ-4-(2-(4’-メトキシカルボニル-2-メチルビフェニル-3-イル)ビニル)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸 49
合成経路:
化合物48-b(300 mg,0.95 mmol)のトルエン(15 mL)溶液に4-メトキシカルボニルフェニルボロン酸(205 mg,1.1 mmol)、リン酸カリウム(604 mg,2.8 mmol)、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(60 mg,0.12 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(30 mg,0.03 mmol)を入れた。反応系を窒素ガスで3回置換した後、反応液を80℃に加熱して12時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)黄色の固体49-aを得た(140 mg,収率:35%)。LC-MS (ESI): m/z = 417 [M+H]+.
化合物49の合成
化合物49-a(100 mg,0.24 mmol)および2-アミノ-3-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸(57 mg,0.48 mmol)をメタノール(15
mL)およびジクロロメタン(15 mL)の混合溶液に溶解させ、氷酢酸(0.03
mL,0.48 mmol)を入れた。反応液を室温で2時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(60 mg,0.96 mmol)を入れて続いて12時間撹拌し、反応液を減圧で濃縮させ、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって(移動相:水(10 mM炭酸水素アンモニウム)、アセトニトリル、勾配:35%~60%(初期移動相は35%水~65%アセトニトリルで、終了時移動相は60%水~40%アセトニトリルで、ここで、%とは体積百分率である))精製して白色の固体49を得た(5
mg,収率:4%)。LC-MS (ESI): m/z = 518 [M-H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.05 - 8.01 (d, J = 16Hz, 2H), 7.70 - 7.68 (d, J =
6 Hz, 1H), 7.61 - 7.56 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.49-7.47 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.33-7.30 (t, J = 6 Hz, 1H), 7.17-7.12 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 6.99 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.88 (s, 9H), 3.65-3.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.53-3.51 (d, J = 8 Hz, 1H), 2.49
(s, 3H), 1.26 (s, 3H) ppm
実施例50
(E)-2-(2,6-ジメトキシ-4-(2-(4’-メトキシ-2-メチルビフェニル-3-イル)ビニル)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸
50
合成経路:
化合物48-a(170 mg,0.44 mmol)および2-アミノ-3-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸(104 mg,0.88 mmol)をメタノール(15 mL)およびジクロロメタン(15 mL)の混合溶液に溶解させ、氷酢酸(0.05 mL,0.88 mmol)を入れた。反応液を室温で2時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(110 mg,1.75 mmol)を入れて続いて12時間撹拌し、反応液を減圧で濃縮させ、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって(移動相:水(10 mM炭酸水素アンモニウム)、アセトニトリル、勾配:25%~55%(初期移動相は25%水~75%アセトニトリルで、終了時移動相は55%水~45%アセトニトリルで、ここで、%とは体積百分率である))精製して白色の固体50を得た(20 mg,収率:9.2%)。LC-MS (ESI): m/z = 490 [M-H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.66-7.62 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 3H), 7.14-7.13 (m, 2H), 7.05-7.03 (m, 4H), 4.06 (s, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.79 (s, 3H), 3.65-3.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.54-3.52 (d, J = 8.8
Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.26 (s, 3H) ppm
実施例51
(E)-2-(2,6-ジメトキシ-4-(2-(3’-メトキシカルボニル-2-メチルビフェニル-3-イル)ビニル)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸 51
合成経路:
化合物48-b(300 mg,0.95 mmol)のトルエン(15 mL)溶液に3-メトキシカルボニルフェニルボロン酸(205 mg,1.1 mmol)、リン酸カリウム(604 mg,2.8 mmol)、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(60 mg,0.12 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(30 mg,0.03 mmol)を入れた。反応系を窒素ガスで3回置換した後、反応液を80℃に加熱して12時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(石油エーテル:酢酸エチル=4:1)黄色の固体51-aを得た(300 mg,収率:76%)。LC-MS (ESI): m/z = 417 [M+H]+.
化合物51の合成
化合物51-a(300 mg,0.72 mmol)および2-アミノ-3-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸(172 mg,1.4 mmol)をメタノール(15
mL)およびジクロロメタン(15 mL)の混合溶液に溶解させ、氷酢酸(0.08
mL,1.4 mmol)を入れた。反応液を室温で2時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(181 mg,2.9 mmol)を入れて続いて12時間撹拌し、反応液を減圧で濃縮させ、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって(移動相:水(10 mM炭酸水素アンモニウム)、アセトニトリル、勾配:34%~64%(初期移動相は34%水~66%アセトニトリルで、終了時移動相は64%水~36%アセトニトリルで、ここで、%とは体積百分率である))精製して白色の固体51を得た(120 mg,収率:32%)。LC-MS (ESI): m/z = 518 [M-H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.01-7.98 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.71- 7.69 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.64-7.60 (m,3H), 7.34-7.31
(t, J = 8 Hz, 1H), 7.18-7.13 (m, 2H), 7.01 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.89 (s, 9H),
3.67-3.65 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.55-3.53 (d, J = 8 Hz, 1H), 2.51(s, 3H), 1.28 (s,
3H) ppm
実施例52
(E)-2-(2,6-ジメトキシ-4-(2-(3’-ヒドロキシメチル-2-メチルビフェニル-3-イル)ビニル)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロ
ピオン酸 52
合成経路:
化合物48-b(300 mg,0.95 mmol)のトルエン(15 mL)溶液に3-ヒドロキシメチルフェニルボロン酸(173 mg,1.1 mmol)、リン酸カリウム(604 mg,2.8 mmol)、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(60 mg,0.12 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(30 mg,0.03 mmol)を入れた。反応系を窒素ガスで3回置換した後、反応液を80℃に加熱して12時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)黄色の固体52-aを得た(90 mg,収率:24%)。LC-MS (ESI): m/z = 389 [M+H]+.
化合物52の合成
化合物52-a(90 mg,0.23 mmol)および2-アミノ-3-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸(55 mg,0.46 mmol)をメタノール(15 mL)およびジクロロメタン(15 mL)の混合溶液に溶解させ、氷酢酸(0.03 mL,0.46 mmol)を入れた。反応液を室温で2時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(59 mg,0.46 mmol)を入れて続いて12時間撹拌し、反応液を減圧で濃縮させ、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって(移動相:水(10 mM炭酸水素アンモニウム)、アセトニトリル、勾配:25%~55%(初期移動相は25%水~75%アセトニトリルで、終了時移動相は55%水~45%アセトニトリルで、ここで、%とは体積百分率である))精製して白色の固体52を得た(27
mg,収率:23.9%)。LC-MS (ESI): m/z = 490 [M-H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.66-7.59 (m, 2H), 7.41-7.39 (t, J=6 Hz, 1H), 7.33-7.31 (m, 3H), 7.19-7.17 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.15-7.12 (m, 2H), 7.01 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.66-3.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.56-3.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.28 (s, 3H) ppm
実施例53
(E)-2-(2,6-ジメトキシ-4-(2-(2-メチルビフェニル-3-イル)ビニル)ベンジルアミノ)-6-ヒドロキシ安息香酸 53
合成経路:
化合物3-a(51 mg,0.15 mmol)および2-アミノ-6-ヒドロキシ安息香酸(45 mg,0.3 mmol)をメタノール(5 mL)およびジクロロメタン(5 mL)の混合溶液に溶解させ、氷酢酸を1滴入れた。反応液を室温で1時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(32 mg,0.5 mmol)を入れて続いて3時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮させ、残留物を水(10 mL×3)で洗浄し、得られた固体の粗製物を真空乾燥した後、石油エーテル-酢酸エチル(3:1)による再結晶で精製して化合物53を得た(10 mg,収率:13.4%)。LC-MS (ESI): m/z = 496 [M+H]+.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 7.85 (s, 1H), 7.59 (d, J=8.0 Hz,1H), 7.52 (d, J=16.0
Hz, 1H), 7.40-7.43 (m, 2H), 7.32-7.35 (m, 1H), 7.22-7.29 (m, 4H), 7.12 (d, J=7.0 Hz,1H), 7.03 (d, J=16.0 Hz,1H), 6.85 (s, 2H), 6.66-6.68 (m, 1H), 4.45 (s, 2H),
3.91 (s, 6H), 2.29 (s, 3H) ppm
実施例54
(E)-2-(2,6-ジメトキシ-4-(2-(4’-メトキシ-2-メチルビフェニル-3-イル)ビニル)ベンジルアミノ)-6-ヒドロキシ安息香酸 54
合成経路:
化合物48-a(100 mg,0.26 mmol)、2-アミノ-6-ヒドロキシ安息香酸(120 mg,0.52 mmol)および酢酸ナトリウム(105 mg,0.77 mmol)をメタノール(15 mL)およびジクロロメタン(15 mL)の混合溶液に溶解させ、氷酢酸(0.03 mL,0.46 mmol)を入れた。反応液を室温で2時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(65 mg,1.
03 mmol)を入れて続いて12時間撹拌し、反応液を減圧で濃縮させ、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって(移動相:水(10 mM炭酸水素アンモニウム)、アセトニトリル、勾配:34%~64%(初期移動相は34%水~66%アセトニトリルで、終了時移動相は64%水~36%アセトニトリルで、ここで、%とは体積百分率である))精製して白色の固体54を得た(69 mg,収率:50.5%)。LC-MS (ESI): m/z = 524 [M-H]+.
11H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.63-7.61
(d, J=5.6 Hz, 1H), 7.56-7.53 (d, J=12.8
Hz, 1H), 7.28-7.22 (m, 4H), 7.12-7.08 (m, 2H), 7.03-7.01 (d, J=5.2 Hz, 2H), 6.95 (s, 2H), 6.12-6.11 (d, J=6.4Hz, 1H), 5.86-5.85 (d, J=6.4Hz, 1H), 4.17 (s, 2H),
3.87 (s, 6H), 3.86 (s, 3H), 2.51 (s, 3H) ppm
実施例55
(E)-2-(2,6-ジメトキシ-4-(2-(4’-アミノホルミル-2-メチルビフェニル-3-イル)ビニル)ベンジルアミノ)-6-ヒドロキシ安息香酸 55
合成経路:
化合物49-a(500 mg,1.2 mmol)を水(15 mL)、メタノール(15 mL)およびテトラヒドロフラン(15 mL)の混合溶液に溶解させ、10%の水酸化ナトリウム水溶液(15 mL)を入れ、そして室温で12時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮させ、残留物に水(20 mL)を入れて希釈し、そして1M 塩酸でpH=5になるように調整した。酢酸エチル(15 mL×3)で抽出し、有機相を飽和食塩水(15 mL)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮させて化合物55-bを得た(300 mg、収率62%)。この製品は精製せず、直接次の反応に投入した。LC-MS (ESI): m/z = 403 [M-H]+.
化合物55-aの合成
化合物55-b(300 mg,0.75 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(20 mL)に溶解させた後、順に塩化アンモニウム(160 mg,3.0 mmol)、O-(7-アザベンゾトリアゾリル-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(426 mg,1.1 mmol)およびトリエチルアミン(0.3 mL,2.2 mmol)を入れた。反応液を室温で12
時間撹拌した後、水(20 mL)を入れて希釈し、酢酸エチル(15 mL×3)で抽出し、有機相を飽和食塩水(15 mL)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮させて化合物55-aを得た(110 mg、収率37%)。この製品は精製せず、直接次の反応に投入した。LC-MS (ESI): m/z = 402 [M+H]+.
化合物55の合成
化合物55-a(60 mg,0.15 mmol)および2-アミノ-3-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸(36 mg,0.3 mmol)をメタノール(15 mL)およびジクロロメタン(15 mL)の混合溶液に溶解させ、氷酢酸(0.02 mL,0.30 mmol)を入れた。反応液を室温で2時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(38 mg,0.6 mmol)を入れて続いて12時間撹拌し、反応液を減圧で濃縮させ、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって(移動相:水(10 mM炭酸水素アンモニウム)、アセトニトリル、勾配:30%水~65%)精製して白色の固体55を得た(5 mg,収率:6.6%)。LC-MS (ESI): m/z = 503 [M-H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.04(s, 1H), 7.97- 7.95 (d, J=6.8 Hz, 2H), 7.70-7.69 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.64-7.61 (d, J=12.8 Hz, 1H), 7.42-7.41 (d, J=6.8 Hz, 3H),
7.34-7.31 (t, J=6 Hz, 1H), 7.18-7.14 (m, 2H), 7.02 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.67-3.65 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.56-3.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.28 (s, 3H) ppm
実施例56
(E)-2-(4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ダイオキシン-6-イル)-2-メチルスチリル)-2,6-ジメトキシベンジルアミノ)-3-ヒドロキシプロピオン酸 56
合成経路:
化合物15-a(150 mg,0.47 mmol)および2-アミノ-3-ヒドロキシプロピオン酸(76 mg,0.72 mmol)をメタノール(15 mL)およびジクロロメタン(15 mL)の混合溶液に溶解させ、氷酢酸(0.04 mL,0.72 mmol)を入れた。反応液を室温で2時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(38 mg,0.6 mmol)を入れて続いて12時間撹拌し、反応液を減圧で濃縮させ、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって(移動相:水(10 mM炭酸水素アンモニウム)、アセトニトリル、勾配:22%~55%)精製して白色の固体56を得た(79 mg,収率:33.2%)。LC-MS (ESI): m/z
= 504 [M-H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.62-7.57 (m, 2H), 7.27- 7.24 (t, J=6 Hz, 1H), 7.11-7.08 (m, 2H), 6.99 (s, 2H), 6.93-6.91 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.79-6.75 (m, 2H), 4.29 (s, 4H), 4.17-4.08 (m, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.78-3.75 (m, 1H), 3.61-3.57 (m, 1H), 3.13-3.10 (m, 1H), 2.30 (s, 3H) ppm
実施例57
(E)-2-(4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ダイオキシン-6-イル)-2-メチルスチリル)-2,6-ジメトキシベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸 57
合成経路:
化合物15-a(150 mg,0.47 mmol)および2-アミノ-3-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸(85 mg,0.72 mmol)をメタノール(15
mL)およびジクロロメタン(15 mL)の混合溶液に溶解させ、氷酢酸(0.04
mL,0.72 mmol)を入れた。反応液を室温で2時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(91 mg,1.4 mmol)を入れて続いて12時間撹拌し、反応液を減圧で濃縮させ、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって(移動相:水(10 mM炭酸水素アンモニウム)、アセトニトリル、勾配:25%~55%)精製して白色の固体57を得た(130 mg,収率:53.2%)。LC-MS (ESI): m/z = 518 [M-H]+.
11H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.62-7.57
(m, 2H), 7.27-7.24 (t, J=6.4 Hz, 1H), 7.13-7.09 (m, 2H), 6.99 (s, 2H), 6.93-6.91 (d, J=6.4 Hz, 1H), 6.79-6.75 (m, 2H), 4.29 (s, 4H), 4.07 (s, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.67-3.64 (d, J=8.8Hz, 1H), 3.55-3.53
(d, J=8.8Hz, 1H), 2.3 (s, 3H), 1.28 (s, 3H) ppm
実施例58
(E)-4-(2,6-ジメトキシ-4-(2-(2-メチルビフェニル-3-イル)ビニル)ベンジルアミノ)-2-ヒドロキシ安息香酸 58
合成経路:
化合物3-a(100 mg,0.279 mmol)および4-アミノ-2-ヒドロキシ安息香酸(85.5 mg,0.558 mmol)をメタノール(5 mL)およびジクロロメタン(5 mL)の混合溶液に溶解させ、氷酢酸(33.5 mg,0.558 mmol)を入れた。反応液を室温で1時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(87.7 mg,1.395 mmol)を入れて続いて16時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮させ、残留物に酢酸エチル(50 mL)を入れ、混合液を水(10 mL×3)および飽和食塩水(10 mL)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して(ジクロロメタン:メタノール=10:1)化合物58を得た(16
mg,収率:11.6%)。LC-MS (ESI): m/z = 494 [M-H]+.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.61-7.56 (m, 2H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.32-7.30 (m, 2H), 7.25-7.24 (m, 1H), 7.18-7.17 (m, 1H), 6.97-6.93 (d, J=16.0Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 6.19-6.17 (d, J=7.5Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.92 (s, 6H),
2.30 (s, 3H) ppm
実施例59
(E)-5-(2,6-ジメトキシ-4-(2-(2-メチルビフェニル-3-イル)ビニル)ベンジルアミノ)-2-ヒドロキシ安息香酸 59
合成経路:
化合物3-a(100 mg,0.279 mmol)および4-アミノ-2-ヒドロキシ安息香酸(85.5 mg,0.558 mmol)をメタノール(5 mL)およびジクロロメタン(5 mL)の混合溶液に溶解させ、氷酢酸(33.5 mg,0.558 mmol)を入れた。反応液を室温で1時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(87.7 mg,1.395 mmol)を入れて続いて16時間撹拌した。反
応液を減圧で濃縮させ、残留物に酢酸エチル(50 mL)を入れ、混合液を水(10 mL×3)および飽和食塩水(10 mL)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して(ジクロロメタン:メタノール=10:1)化合物59を得た(54
mg,収率:39.1%)。LC-MS (ESI): m/z = 494 [M-H]+.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.64 (s, 1H), 7.55-7.54 (d, J=7.0Hz, 1H), 7.43-7.40 (m, 2H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.35-7.34 (m, 1H), 7.31-7.29 (m, 2H), 7.26-7.23 (t, 1H), 7.18-7.17 (m, 1H), 7.00-6.98 (m, 1H), 6.94-6.90 (d, J=16.0Hz, 1H), 6.80-6.78 (d, J=9.0Hz, 1H), 6.67 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.86 (s, 6H), 2.29 (s, 3H) ppm
実施例60
2-(2,6-ジメトキシ-4-(2-(2-メチルビフェニル-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシプロピオン酸 60
合成経路:
2-ブロモ-6-クロロトルエン(2.05 g,10.0 mmol)およびピラゾールボロン酸エステル(2.1 g,11.0 mmol)を1,4-ジオキサン(50
mL)および水(5 mL)の混合溶液に溶解させ、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド(0.731 g,1.0 mmol)および炭酸ナトリウム(3.18 g,30.0 mmol)を入れた。反応系を窒素ガスで3回置換した後、85℃に加熱して16時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチル(100 mL)で希釈し、そして順に水(50 mL×3)および飽和食塩水(50 mL)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(石油エーテル:酢酸エチル=4:1~2:1)化合物60-cを得た(1.4 g,収率:73%)。LC-MS (ESI): m/z = 193 [M+H]+.
化合物60-bの合成
化合物60-c(192 mg,1.0 mmol)および4-ブロモ-2,6-ジメトキシベンズアルデヒド(171.5 mg,0.7 mmol)をN,N-ジメチルホ
ルムアミド(6 mL)に溶解させた後、順に酸化第一銅(14.4 mg,0.1 mmol)および炭酸セシウム(455 mg,1.4 mmol)を入れた。反応液を85℃に加熱して16時間撹拌した後、水(40 mL)を入れて希釈し、酢酸エチル(50 mL×3)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)黄色の固体60-bを得た(106 mg,収率:29%)。LC-MS (ESI): m/z = 357 [M+H]+.
化合物60-aの合成
化合物60-b(106 mg,0.3 mmol)のトルエン(30 mL)溶液にフェニルボロン酸(73.3 mg,0.6 mmol)、リン酸カリウム(318 mg,1.5 mmol)、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(50 mg,0.1 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(27.5 mg,0.03 mmol)を入れた。反応系を窒素ガスで3回置換した後、反応液を100℃に加熱して16時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)黄色の固体60-aを得た(90 mg,収率:75%)。LC-MS (ESI): m/z = 399 [M+H]+.
化合物60の合成
化合物60-a(90 mg,0.22 mmol)および2-アミノ-3-ヒドロキシプロピオン酸(42 mg,0.68 mmol)をメタノール(7 mL)およびジクロロメタン(7 mL)の混合溶液に溶解させ、氷酢酸を2滴入れた。反応液を室温で6時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(43 mg,0.68 mmol)を入れて続いて12時間撹拌し、反応液を減圧で濃縮させ、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって(移動相:水(10 mM炭酸水素アンモニウム)、アセトニトリル、勾配:25%~55%)精製して白色の固体60を得た(18 mg,収率:16%)。LC-MS (ESI): m/z = 486 [M-H]+.
1H NMR: (400 MHz, CD3OD) δ: 8.58 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.47-7.42 (m, 3H), 7.39-7.34 (m, 3H), 7.30 (t, J = 6.4, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.20 (d, J = 6.4, 1H), 4.46-4.39 (q, 2H), 4.03 (s, 6H), 4.02-4.00 (m, 1H), 3.87-3.83 (dd, J1 = 6.0, J2 = 9.6, 1H), 3.56-3.54 (m, 1H), 2.31 (s, 3H) ppm
実施例61
(S,E)-2-(2,6-ジメトキシ-4-(2-メチルビフェニル-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)スチリル)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシプロピオン酸 61
合成経路:
化合物48-b(500 mg,1.6 mmol)のトルエン(10 mL)溶液に1-メチルピラゾール-4-ボロン酸(300 mg,2.4 mmol)、リン酸カリウム(1.02 g,4.8 mmol)、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(100 mg,0.16 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(120 mg,0.16 mmol)を入れた。反応系を窒素ガスで3回置換した後、反応液を105℃に加熱して24時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)黄色の固体61-aを得た(370 mg,収率:65%)。LC-MS (ESI): m/z = 363 [M+H]+.
化合物61の合成
化合物61-a(100 mg,0.27 mmol)およびL-セリン(57 mg,0.54 mmol)をメタノール(5 mL)およびジクロロメタン(5 mL)の混合溶液に溶解させ、氷酢酸(33 mg,0.54 mmol)を入れた。反応液を室温で3時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(85 mg,1.35 mmol)を入れて続いて16時間撹拌し、反応液を減圧で濃縮させ、残留物に酢酸エチル(50 mL)および水(50 mL)を入れ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって(移動相:水(10 mM炭酸水素アンモニウム)、アセトニトリル、勾配:25%~55%(初期移動相は25%水~75%アセトニトリルで、終了時移動相は55%水~45%アセトニトリルで、ここで、%とは体積百分率である))精製して白色の固体61を得た(43 mg,収率:35%)。LC-MS (ESI): m/z = 452 [M+H]+.
1H-NMR (500MHz, CD3OD) δ: 7.71 (s, 1H),
7.54-7.60 (m, 3H), 7.22-7.24 (m, 2H), 7.04 (d, J=15Hz, 1H), 6.94 (s, 2H), 4.38 (m, 2H), 3.99 (m, 1H), 3.97 (s, 6H), 3.96 (s, 3H), 3.84 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 2.44 (s, 3H) ppm
実施例62
(S,E)-2-(4-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ダイオキシン-6-イル)-2-メチルスチリル)-2-メトキシベンジルアミノ)-3-ヒドロキシプロピオン酸 62
合成経路:
化合物15-b(200 mg,0.53 mmol)および2-メトキシ-4-ブロモベンズアルデヒド(75 mg,0.35 mmol)を1,4-ジオキサン(5 mL)および水(0.5 mL)の混合溶液に溶解させ、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド(33 mg,0.04 mmol)および炭酸ナトリウム(114 mg,1.05 mmol)を入れた。反応系を窒素ガスで3回置換した後、80℃に加熱して16時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物にジクロロメタン(50 mL)および水(20 mL)を入れ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)化合物62-aを得た(78 mg,収率:38%)。LC-MS (ESI): m/z = 387 [M+H]+.
化合物62の合成
化合物62-a(78 mg,0.21 mmol)およびL-セリン(44 mg,0.42 mmol)をメタノール(5 mL)およびジクロロメタン(5 mL)の混合溶液に溶解させ、氷酢酸(26 mg,0.42 mmol)を入れた。反応液を室温で3時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(27 mg,0.42 mmol)を入れて続いて16時間撹拌し、反応液を減圧で濃縮させ、残留物に酢酸エチル(50
mL)および水(50 mL)を入れ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって(移動相:水(10 mM炭酸水素アンモニウム)、アセトニトリル、勾配:25%~55%(初期移動相は25%水~75%アセトニトリルで、終了時移動相は55%水~45%アセトニトリルで、ここで、%とは体積百分率である))精製して白色の固体62を得た(32 mg,収率:33%)。LC-MS (ESI): m/z = 476 [M+H]+.
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 7.61 (d, J=9Hz, 1H), 7.54 (d, J=15Hz, 1H), 7.36 (d,
J=9Hz, 2H), 7.29 (s,1H), 7.24 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 6.91 (d, J=8Hz, 2H), 6.75 (m, 2H), 4.28 (s, 4H), 4.02 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.72 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.28 (s, 3H) ppm
実施例63
(S,E)-2-(2,6-ジメトキシ-4-(2-(4-メチル-5-フェニルピリジン-3-イル)ビニル)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシプロピオン酸 63
合成経路:
フェニルボロン酸(385 mg,5.62 mmol)および3,5-ジブロモ-4-メチルピリジン(2.1 g,8.43 mmol)を1,4-ジオキサン(5 mL)および水(0.5 mL)の混合溶液に溶解させ、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド(450 mg,0.56 mmol)および炭酸ナトリウム(1.8 g,16.86 mmol)を入れた。反応系を窒素ガスで3回置換した後、80℃に加熱して16時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)化合物63-cを得た(980 mg,収率:71%)。LC-MS (ESI): m/z = 248 [M+H]+.
化合物63-bの合成
化合物63-c(980 mg,3.97 mmol)およびビニルピナコールボロナート(855 mg,5.55 mmol)を無水トルエン(10 mL)溶液に溶解させ、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(200 mg,0.4 mmol)およびトリエチルアミン(1.6 g,15.88 mmol)を入れた。反応系を窒素ガスで3回置換した後、80℃に加熱して6時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)黄色の油状物63-bを得た(435 mg,収率:34%)。
化合物63-b(435 mg,1.36 mmol)および化合物2-f(330 mg,1.35 mmol)を1,4-ジオキサン(5 mL)および水(0.5 mL)の混合溶液に溶解させ、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド(100 mg,0.13 mmol)および炭酸ナトリウム(431
mg,4.07 mmol)を入れた。反応系を窒素ガスで3回置換した後、80℃に加熱して16時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)黄色の固体63-aを得た(150 mg,収率:31%)。LC-MS (ESI): m/z = 360 [M+H]+.
化合物63の合成
化合物63-a(150 mg,0.42 mmol)およびL-セリン(88 mg,0.84 mmol)をメタノール(5 mL)およびジクロロメタン(5 mL)の混合溶液に溶解させ、氷酢酸(50 mg,0.84 mmol)を入れた。反応液を室温で3時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(153 mg,2.43 mmol)を入れて続いて16時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮させ、残留物にジクロロメ
タン(50 mL)、イソプロパノール(10 mL)および水(50 mL)を入れ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(ジクロロメタン:メタノール=10:1)白色の固体63を得た(36 mg,収率:20%)。LC-MS (ESI): m/z
= 449 [M+H]+.
1H-NMR (500MHz, CD3OD) δ: 8.69 (s, 1H),
8.26 (s, 1H), 7.44-7.55 (m, 4H), 7.36-7.38 (m, 2H), 7.19 (d, J=15Hz, 1H), 7.02 (s, 2H), 4.41 (m, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.99 (s, 6H), 3.85 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 2.39 (s, 3H) ppm
実施例64
(S,E)-2-(4-(2-(5-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ダイオキシン-6-イル)-4-メチルピリジン-3-イル)ビニル)-2,6-ジメトキシベンジルアミノ)-3-ヒドロキシプロピオン酸 64
合成経路:
2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ダイオキシン-6-フェニルボロン酸(202 mg,1.12 mmol)および3,5-ジブロモ-4-メチルピリジン(420
mg,1.69 mmol)を1,4-ジオキサン(5 mL)および水(0.5 mL)の混合溶液に溶解させ、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド(50 mg,0.06 mmol)および炭酸ナトリウム(360
mg,3.39 mmol)を入れた。反応系を窒素ガスで3回置換した後、85℃に加熱して16時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)無色の油状物64-cを得た(274 mg,収率:80%)。LC-MS (ESI):
m/z = 306 [M+H]+.
化合物64-bの合成
2,6-ジメトキシ-4-ブロモベンズアルデヒド(570 mg,2.34 mmo
l)およびビニルピナコールボロナート(504 mg,3.27 mmol)を無水トルエン(10 mL)溶液に溶解させ、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(200 mg,0.4 mmol)およびトリエチルアミン(1.9 g,18.72
mmol)を入れた。反応系を窒素ガスで3回置換した後、80℃に加熱して16時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)浅褐色の固体64-bを得た(540 mg,収率:73%)。
(s, 12H) ppm
化合物64-aの合成
化合物64-c(201 mg,0.66 mmol)および化合物64-b(292
mg,0.92 mmol)を1,4-ジオキサン(5 mL)および水(0.5 mL)の混合溶液に溶解させ、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド(50 mg,0.06 mmol)および炭酸ナトリウム(208
mg,1.96 mmol)を入れた。反応系を窒素ガスで3回置換した後、85℃に加熱して16時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)黄色の固体64-aを得た(211 mg,収率:77%)。LC-MS (ESI): m/z = 418 [M+H]+.
化合物64の合成
化合物64-a(211 mg,0.51 mmol)およびL-セリン(107 mg,1.01 mmol)をメタノール(5 mL)およびジクロロメタン(5 mL)の混合溶液に溶解させ、氷酢酸(61 mg,1.01 mmol)を入れた。反応液を室温で3時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(161 mg,2.55 mmol)を入れて続いて16時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮させ、残留物にジクロロメタン(50 mL)、イソプロパノール(5 mL)および水(50 mL)を入れ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(ジクロロメタン:メタノール=10:1)白色の固体64を得た(35 mg,収率:14%)。LC-MS (ESI): m/z
= 507 [M+H]+.
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 8.73 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.53 (d, J=16Hz, 1H), 7.22 (d, J=16Hz, 1H), 7.03 (s, 2H), 6.97 (d, J=8Hz, 1H), 6.88 (d, J=2Hz, 1H), 6.83 (dd, J=8Hz, J=2Hz, 1H), 4.29 (s, 4H), 4.14 (m, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.77 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.34 (s, 3H) ppm
実施例65
(E)-2-(2,6-ジメトキシ-4-(2-(4-メチル-5-フェニルピリジン-3-イル)ビニル)ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸 65
合成経路:
化合物63-a(200 mg,0.56 mmol)および2-メチルセリン(133 mg,1.12 mmol)をメタノール(5 mL)およびジクロロメタン(5 mL)の混合溶液に溶解させ、氷酢酸(67 mg,1.12 mmol)を入れた。反応液を室温で3時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(176 mg,2.8
mmol)を入れて続いて16時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮させ、残留物にジクロロメタン(50 mL)、イソプロパノール(10 mL)および水(50 mL)を入れ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(ジクロロメタン:メタノール=10:1)白色の固体65を得た(30 mg,収率:12%)。LC-MS (ESI): m/z = 463 [M+H]+.
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 8.78 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.56 (d, J=16Hz, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.39 (m, 1H),
7.24 (d, J=16Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.65 (d, J=11Hz, 1H), 3.54 (d, J=11Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.29 (m, 3H) ppm
実施例66
(E)-2-(4-(2-(5-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ダイオキシン-6-イル)-4-メチルピリジン-3-イル)ビニル)-2,6-ジメトキシベンジルアミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸 66
合成経路:
化合物64-a(199 mg,0.48 mmol)および2-メチルセリン(114 mg,0.96 mmol)をメタノール(5 mL)およびジクロロメタン(5 mL)の混合溶液に溶解させ、氷酢酸(58 mg,0.96 mmol)を入れた。反応液を室温で3時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(152 mg,2.4
mmol)を入れて続いて16時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮させ、残留物にジク
ロロメタン(50 mL)、イソプロパノール(5 mL)および水(50 mL)を入れ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(ジクロロメタン:メタノール=10:1)白色の固体66を得た(35 mg,収率:14%)。LC-MS (ESI): m/z = 521 [M+H]+.
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 8.73 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.53 (d, J=16Hz, 1H), 7.22 (d, J=16Hz, 1H), 7.03 (s, 2H), 6.97 (d, J=8Hz, 1H), 6.88 (d, J=2Hz,1H), 6.83
(dd, J=8Hz, J=2Hz, 1H), 4.29 (s, 4H), 4.07 (s, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.65 (d, J=11Hz, 1H), 3.55 (d, J=11Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.28 (s, 3H) ppm
実施例67
(S,E)-(1-(3-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ダイオキシン-6-イル)-2-メチルスチリル)-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピロリジン-2-イル)メタノール 67
合成経路:
化合物15-b(475 mg,1.26 mmol)および3-ブロモ-4-トリフルオロメチルベンズアルデヒド(265.7 mg,1.05 mmol)を1,4-ジオキサン(20 mL)および水(1 mL)の混合溶液に溶解させ、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド(90.8 mg,0.105 mmol)および炭酸ナトリウム(277.8 mg,2.62 mmol)を入れた。反応系を窒素ガスで3回置換した後、80℃に加熱して16時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物を酢酸エチル(50 mL)で溶解させ、そして順に水(20 mL×3)および飽和食塩水(20 mL)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)化合物67-aを得た(366 mg,収率:80.4%)。
(d, J=7.5Hz, 1H), 7.52-7.49 (d, J=16.0Hz, 1H), 7.37-7.34 (m, 1H), 7.29-7.27 (m,
1H), 7.22-7.21 (m, 1H), 6.93-6.91 (d, J=8.5Hz, 1H), 6.84-6.83 (m, 1H), 6.79-6.77 (m, 1H), 4.31 (s, 4H), 2.35 (s, 3H) ppm
化合物67の合成
化合物67-a(100 mg,0.236 mmol)およびS-プロリノール(47.7 mg,0.472 mmol)をメタノール(5 mL)およびジクロロメタン(5 mL)の混合溶液に溶解させ、氷酢酸(28.3 mg,0.472 mmol)を入れた。反応液を室温で1時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(74.2
mg,1.18 mmol)を入れて続いて16時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮させ、残留物を酢酸エチル(50 mL)で溶解させ、そして順に水(20 mL×3)および飽和食塩水(20 mL)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィープレートによって精製して(ジクロロメタン:メタノール=10:1)化合物67を得た(107 mg,収率:89.2%)。LC-MS (ESI): m/z = 510 [M+H]+.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.64 (s, 1H), 7.57-7.55 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.48-7.47 (d, J=6.5Hz, 1H), 7.29-7.27 (m, 3H), 7.19-7.16 (m, 1H), 7.12-7.10 (m, 1H), 6.84-6.83 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.72-6.70 (m, 1H), 4.23 (s, 4H), 4.05-4.02 (d, J=13.5Hz, 1H), 3.65-3.62 (m, 1H), 3.46-3.41 (m, 2H), 3.00-2.98 (m, 1H), 2.78-2.77 (m, 1H), 2.33-2.27(m, 1H), 2.26 (m, 3H), 1.93-1.89 (m, 1H), 1.82-1.78 (m, 1H), 1.72-1.68 (m, 2H) ppm
実施例68
(E)-2-(3-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ダイオキシン-6-イル)-2-メチルスチリル)-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸 68
合成経路:
化合物67-a(150 mg,0.353 mmol)および2-メチルセリン(84.2 mg,0.707 mmol)をメタノール(5 mL)およびジクロロメタン(5 mL)の混合溶液に溶解させ、氷酢酸(42.5 mg,0.707 mmol)を入れた。反応液を室温で1時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(110.9 mg,1.765 mmol)を入れて続いて16時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮させ、残留物を酢酸エチル(50 mL)で溶解させ、そして順に水(20 mL×3)および飽和食塩水(20 mL)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製し
て(ジクロロメタン:メタノール=10:1)化合物68を得た(18 mg,収率:9.7%)。LC-MS (ESI): m/z = 526 [M+H]+.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.88 (s, 1H), 7.54-7.53 (m, 1H), 7.44-7.37 (m, 3H), 7.22-7.12 (m, 3H), 6.87-6.84 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.69-6.67 (m, 1H), 4.26 (s, 4H), 4.02-3.91 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.25 (s, 3H) ppm
実施例69
(E)-2-((6-(3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ダイオキシン-6-イル)-2-メチルスチリル)-5-メチルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-3-ヒドロキシプロピオン酸 69
合成経路:
化合物15-b(850 mg,2.2 mmol)および6-ブロモ-5-メチルニコチンアルデヒド(300 mg,1.5 mmol)を1,4-ジオキサン(20 mL)および水(2 mL)の混合溶液に溶解させ、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド(30 mg,0.03 mmol)および炭酸ナトリウム(397 mg,3.7 mmol)を入れた。反応系を窒素ガスで3回置換した後、80℃に加熱して12時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)黄色の固体69-aを得た(220 mg,収率:40%)。LC-MS (ESI): m/z = 372 [M+H]+.
化合物69の合成
化合物69-a(220 mg,0.59 mmol)およびセリン(125 mg,1.18 mmol)をメタノール(15 mL)およびジクロロメタン(15 mL)の混合溶液に溶解させ、氷酢酸(0.07 mL,1.18 mmol)を入れた。反応液を室温で2時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(91 mg,1.4 mmol)を入れて続いて12時間撹拌し、反応液を減圧で濃縮させ、残留物に酢酸エチル(50 mL)および水(50 mL)を入れ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって(移動相:水(10 mM炭酸水素アンモニウム)、アセトニトリル、勾配:15%~65%(初期移動相は15%水~85%アセトニトリルで、終了時移動相は65%水~35%アセトニトリルで、ここで、%とは体積百分率である))精製して白色の固体69を得た(31 mg,収率:
11.3%)。LC-MS (ESI): m/z = 461 [M+H]+.
11H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.43 (s, 1H), 8.07-8.04 (d, J=12 Hz, 1H), 7.75-7.74 (d, J=6 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.33-7.25 (m, 2H), 7.14-7.13 (m, 1H), 6.92-6.91 (m, 1H), 6.77-6.75 (m, 2H), 4.28 (s, 4H), 3.99-3.96 (d, J=10.8Hz, 1H), 3.89-3.86 (d, J=10.8Hz, 1H), 3.70-3.67 (m, 1H),
3.64-3.61 (m, 1H), 3.18-3.16 (t, J=4.4 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.28 (s,3H) ppm
効果実施例
均相ホモジニアス時間分解蛍光(Homogenouse Time-Resolved Fluorescence、HTRF)結合試験によってPD-1/PD-L1に対する本発明の化合物の結合能力を検出した。
1.化合物を100%DMSOで濃度勾配が3倍の10個の濃度に調製した。
2.化合物のDMSO溶液を希釈緩衝溶液(Dilute Buffer)に入れ、均一に混合した後、96ウェルプレートに移した。
4.PD-1を希釈緩衝溶液(Dilute Buffer)で希釈した後、上記96ウェルプレートに入れ、そして室温で30分間培養した。
7.EnvisionによってHTRF数値を読み取った。
実験結果
本発明の化合物の生物学的活性を以上の試験によって測定し、得られた結果は以下の通りである(表1)。
Claims (18)
- 一般式II-0で表される化合物、その薬学的に許容される塩、メソ体、ラセミ体、または立体異性体。
Lはアルキニル基、-C(R4)=C(R5)-または少なくとも1つのNを含むC2-C10のヘテロアリール基である。前記のC 2 -C 10 のヘテロアリール基におけるヘテロ原子はN、OおよびSから選ばれ、ヘテロ原子の数は1~4個で、ヘテロ原子が複数の場合、ヘテロ原子は同じであっても異なってもよく、LはC 2 -C 10 のヘテロアリール基であるとき、そのN原子がA環と連結し、C原子がC環と連結している。
X1はNまたは-CR6である。
X2はNまたは-CR7である。
X3はNまたは-CR8である。
X1、X2およびX3が同時にNではない。
各R1は独立に水素、重水素、置換または無置換のヒドロキシ基、置換または無置換のアミノ基、ハロゲン、置換または無置換のC 1 -C 4 アルキル基あるいは置換または無置換のC 1 -C 4 アルコキシ基である。
各R2は独立に水素、重水素、置換または無置換のヒドロキシ基、置換または無置換のアミノ基、ハロゲン、置換または無置換のC 1 -C 4 アルキル基、置換または無置換のC 1 -C 4 アルコキシ基、
R3は重水素、ハロゲン、シアノ基あるいは置換または無置換のC 1 -C 4 アルキル基である。
R4およびR5はそれぞれ独立に水素、重水素、置換または無置換のC1-C4アルキル基あるいは置換または無置換のC3-C6のシクロアルキル基であるか、あるいはR4、R5はこれらと連結した炭素-炭素二重結合とともに1つの5~7員の置換または無置換の炭素環あるいは置換または無置換のヘテロ炭素環を形成する。前記ヘテロ炭素環において、ヘテロ原子は窒素、酸素および硫黄における1種または複数種で、ヘテロ原子数は1~4個である。
R6、R7およびR8はそれぞれ独立に水素、重水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、アミノ基、C 1 -C 4 アルキル基あるいはC 1 -C 4 アルコキシ基である。
m1は1、2または3である。
nは1または2である。
各R1において、前記の置換のC 1 -C 4 アルキル基または前記の置換のC 1 -C 4 アルコキシ基における置換基は、ハロゲン、C1-C4アルキル基、ヒドロキシ基、
各R2において、前記の置換のC 1 -C 4 アルキル基または前記の置換のC 1 -C 4 アルコキシ基における置換基は、ハロゲン、C1-C4アルキル基、ヒドロキシ基、
R4またはR5において、前記の置換のC 1 -C 4 アルキル基または前記の置換のC 3 -C 6 のシクロアルキル基における置換基は、ハロゲン、C1-C4アルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、C1-C4アルコキシ基、C1-C4カルボキシ基、C1-C4エステル基またはC1-C4アミド基のうちの1つまたは複数である。R4、R5がこれらと連結した炭素-炭素二重結合とともに1つの5~7員の置換の炭素環あるいは置換のヘテロ炭素環を形成する場合、前記の置換の炭素環または前記の置換のヘテロ炭素環における置換基は、ハロゲン、C1-C4アルキル基、ヒドロキシ基、
R11またはR12において、前記の置換のC 1 -C 4 アルキル基、前記の置換のC6-C14アリール基または前記の置換のC3-C6シクロアルキル基における置換基は、ハロゲン、C1-C4アルキル基、ヒドロキシ基、
- Lはアルキニル基または-C(R4)=C(R5)-で、
各R2は独立に水素、重水素、置換または無置換のヒドロキシ基、置換または無置換のアミノ基、ハロゲン、置換または無置換のC 1 -C 4 アルキル基あるいは置換または無置換のC 1 -C 4 アルコキシ基で、
R11、R12がこれらと連結した窒素原子とともに1つの5~7員の置換のヘテロ炭素環を形成する場合、前記の置換のヘテロ炭素環における置換基は、ハロゲン、C1-C4アルキル基、ヒドロキシ基、
請求項1に記載の一般式II-0で表される化合物、その薬学的に許容される塩、メソ体、ラセミ体、または立体異性体。 - 前記の置換のC 1 -C 4 アルキル基、前記の置換のC 1 -C 4 アルコキシ基、前記の置換のC 3 -C 6 のシクロアルキル基、前記の置換の炭素環または前記の置換のヘテロ炭素環における置換基がハロゲンの場合、前記のハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素で、
ならびに/あるいは、前記の置換のヒドロキシ基、前記の置換のアミノ基、前記の置換のC 1 -C 4 アルキル基、前記の置換のC 1 -C 4 アルコキシ基、前記の置換のC 3 -C 6 のシクロアルキル基、前記の置換の炭素環または前記の置換のヘテロ炭素環における置換基がC1-C4アルキル基の場合、前記のC1-C4アルキル基はメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基またはt-ブチル基で、
ならびに/あるいは、前記の置換のC 1 -C 4 アルキル基、前記の置換のC 1 -C 4 アルコキシ基、前記の置換のC 3 -C 6 のシクロアルキル基、前記の置換の炭素環または前記の置換のヘテロ炭素環における置換基が
ならびに/あるいは、前記の置換のヒドロキシ基、前記の置換のアミノ基、前記の置換のC 1 -C 4 アルキル基、前記の置換のC 1 -C 4 アルコキシ基、前記の置換のC 3 -C 6 のシクロアルキル基、前記の置換の炭素環または前記の置換のヘテロ炭素環における置換基がC1-C4アルコキシ基の場合、前記のC1-C4アルコキシ基はメトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、イソブトキシ基またはt-ブトキシ基で、
ならびに/あるいは、前記の置換のヒドロキシ基、前記の置換のアミノ基、前記の置換のC 1 -C 4 アルキル基、前記の置換のC 1 -C 4 アルコキシ基、前記の置換のC 3 -C 6 のシクロアルキル基、前記の置換の炭素環または前記の置換のヘテロ炭素環における置換基がC1-C4カルボキシ基の場合、前記のC1-C4カルボキシ基は
ならびに/あるいは、前記の置換のヒドロキシ基、前記の置換のアミノ基、前記の置換のC 1 -C 4 アルキル基、前記の置換のC 1 -C 4 アルコキシ基、前記の置換のC 3 -C 6 のシクロアルキル基、前記の置換の炭素環または前記の置換のヘテロ炭素環における置換基がC1-C4エステル基の場合、前記のC1-C4エステル基は
ならびに/あるいは、前記の置換のヒドロキシ基、前記の置換のアミノ基、前記の置換のC 1 -C 4 アルキル基、前記の置換のC 1 -C 4 アルコキシ基、前記の置換のC 3 -C 6 のシクロアルキル基、前記の置換の炭素環または前記の置換のヘテロ炭素環における置換基がC1-C4アミド基の場合、前記のC1-C4アミド基は
請求項1または2に記載の一般式II-0で表される化合物、その薬学的に許容される塩、メソ体、ラセミ体、または立体異性体。 - 前記の置換のC 1 -C 4 アルキル基、前記の置換のC 1 -C 4 アルコキシ基、前記の置換のC 3 -C 6 のシクロアルキル基、前記の置換の炭素環または前記の置換のヘテロ炭素環における置換基が
ならびに/あるいは、前記の置換のヒドロキシ基、前記の置換のアミノ基、前記の置換のC 1 -C 4 アルキル基、前記の置換のC 1 -C 4 アルコキシ基、前記の置換のC 3 -C 6 のシクロアルキル基、前記の置換の炭素環または前記の置換のヘテロ炭素環における置換基がC1-C4エステル基の場合、前記のC1-C4エステル基は
請求項1~3のうちのいずれかに記載の一般式II-0で表される化合物、その薬学的に許容される塩、メソ体、ラセミ体、または立体異性体。 - 前記のハロゲンはフッ素、塩素、臭素まはたヨウ素で、
ならびに/あるいは、前記の炭素環はシクロペンタン、シクロヘキサンまたはシクロヘプタンで、
ならびに/あるいは、前記のヘテロ炭素環はピロール環またはピペリジン環である、
請求項1~4のうちのいずれかに記載の一般式II-0で表される化合物、その薬学的に許容される塩、メソ体、ラセミ体、または立体異性体。 - 環Aまたは環Bにおいて、前記の芳香環はC6-C10芳香環で、
ならびに/あるいは、環Aまたは環Bにおいて、前記のヘテロ芳香環はヘテロ原子が窒素または酸素で、ヘテロ原子数が1~3個のC2-C8ヘテロ芳香環で、
ならびに/あるいは、前記のC 1 -C 4 アルキル基はメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基またはt-ブチル基で、
ならびに/あるいは、前記のC 1 -C 4 アルコキシ基はメトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基またはt-ブトキシ基で、
ならびに/あるいは、前記のC 3 -C 6 のシクロアルキル基はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基で、
ならびに/あるいは、前記のC 1 -C 4 のヒドロキシアルキル基は
ならびに/あるいは、前記のC 1 -C 4 のアミノアルキル基は
請求項1~5のうちのいずれかに記載の一般式II-0で表される化合物、その薬学的に許容される塩、メソ体、ラセミ体、または立体異性体。 - 請求項1~11のうちのいずれかに記載の一般式II-0で表される化合物の製造方法であって、前記の一般式II-0で表される化合物の製造方法は以下の方法1または方法2を含む方法:
方法1は、溶媒において、還元剤の作用下で、一般式I-aで表される化合物と一般式I-bで表される化合物に以下のような還元アミン化反応をさせ、一般式II-0で表される化合物を得る工程を含み、
- 癌、感染または自己免疫性疾患を予防、緩和または治療に用いられる請求項1~11のうちのいずれかに記載の一般式II-0で表される化合物、その薬学的に許容される塩、メソ体、ラセミ体、または立体異性体。
- 肺癌、食道癌、胃癌、大腸癌、肝臓癌、鼻咽頭癌、脳腫瘍、乳癌、子宮頸癌、血癌および骨癌のうちの1種または複数種である癌の予防、緩和又は治療に用いられる請求項1~11のうちのいずれかに記載の式(II-0)で表される化合物、その薬学的に許容される塩、メソ体、ラセミ体、または立体異性体。
- PD-1阻害剤および/またはPD-L1阻害剤に用いられる請求項1~11のうちのいずれかに記載の一般式II-0で表される化合物、その薬学的に許容される塩、メソ体、ラセミ体、または立体異性体。
- 治療および/または予防の有効量の請求項1~11のうちのいずれかに記載の一般式II-0で表される化合物、その薬学的に許容される塩、メソ体、ラセミ体、または立体異性体と、薬学的に許容される担体および/または希釈剤とを含む薬物組成物。
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