JPWO2019146773A1 - チオフェン誘導体およびその用途 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、水素またはハロゲンであり;
m個のRは、それぞれ独立して、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、置換基を有していても良いC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、またはC1−6アルキルカルボニルであり、または、
隣接する環炭素原子上に存在する2つのRは、互いに結合して、これらが連結する炭素原子と一緒になって形成する酸素原子を1〜2個含む5〜6員環であり;および
mは、0、1、2または3である)
で表される化合物またはその塩(以下、「本化合物」と称する場合がある)。
R1が、水素またはハロゲンであり;
R2が、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、またはC1−6アルキルカルボニルであり;
R3が、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、または置換基を有していても良いC1−6アルコキシであり;
R4が、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、またはC1−6アルキルカルボニルであり;
R5が、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、またはC1−6アルキルカルボニルであり;
R6が、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、またはC1−6アルキルカルボニルであるか、または
R5およびR6が、互いに結合して、これらが連結する炭素原子と一緒になって形成する酸素原子を1〜2個含む5〜6員環であり;および
R7が、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、またはC1−6アルキルカルボニルである)
[3]R1が、水素またはハロゲンであり;
R2が、水素、ハロゲン、またはC1−6アルコキシであり;
R3が、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、または置換基を有していても良いC1−6アルコキシであり;
R4が、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルコキシ、またはC1−6アルコキシカルボニルであり;
R5およびR6が、それぞれ水素であるか、または
R5およびR6が、互いに結合して、これらが連結する炭素原子と一緒になって形成する酸素原子を1〜2個含む5〜6員環であり;および
R7が、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、またはC1−6アルキルカルボニルである、上記[2]に記載の化合物またはその塩。
[4]RおよびR3における置換基を有していても良いC1−6アルコキシが、C1−6鎖状アルコキシ、C3−6環状アルコキシ、または
式:−O−X―Yで表されるアルコキシ
(式中:
Xは、直鎖状または分岐鎖状のC1−6アルキレンであり;および
Yは、C3−6シクロアルキル、それぞれ置換基を有していても良いピリジン、ナフタレンもしくはベンゾチオフェン、または一般式(II)で表される置換基である:
Z1およびZ2は、互いに結合して、これらが連結する窒素原子と一緒になって形成する5〜6員環であり;および
nは、1または2である
[5]Xが、CH2、CH(CH3)またはCH2CH2である、上記[4]に記載の化合物またはその塩。
[6]R1が、水素、ヨード、ブロモまたはクロロであり;
R2が、水素、ブロモまたはメトキシであり;
R3が、水素、ブロモ、クロロ、メチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロへキシルメトキシ、ベンジルオキシ、1−フェニルエトキシ、ピリジン−2−イルメトキシ、ピリジン−3−イルメトキシ、ピリジン−4−イルメトキシ、ベンゾ[b]チオフェン−2−イルメトキシ、4−メトキシベンジルオキシ、4−(メトキシメチル)ベンジルオキシ、4−クロロベンジルオキシ、4−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンジルオキシ、4−(ピペリジン−1−イルメチル)ベンジルオキシ、4−[(ジメチルアミノ)メチル]ベンジルオキシ、4−(2−モルホリノエチル)ベンジルオキシ、2−(モルホリノメチル)ベンジルオキシ、3−(モルホリノメチル)ベンジルオキシ、4−(モルホリノメチル)ベンジルオキシまたは4−{[(2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ]メチル}ベンジルオキシであり;
R4が、水素、ブロモ、クロロ、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシ、エトキシまたはメトキシカルボニルであり;
R5およびR6が、それぞれ水素であるか、または
R5およびR6が、互いに結合して、これらが連結する炭素原子と一緒になって形成する酸素原子を2個含む6員環であり;
R7が、水素、クロロ、ブロモ、メチルまたはアセチルである、上記[2]〜[5]のいずれか一つに記載の化合物またはその酸付加塩。
3−[4−(チオフェン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]ピペリジン−2,6−ジオン、
3−[4−(チオフェン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]ピペリジン−2,6−ジオン、
3−[5−クロロ−4−(チオフェン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]ピペリジン−2,6−ジオン、
3−[4−(5−メチルチオフェン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]ピペリジン−2,6−ジオン、
3−[4−(5−メチルチオフェン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]ピペリジン−2,6-ジオン、
3−[4−(4−メチルチオフェン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]ピペリジン−2,6−ジオン、
3−[4−(5−アセチルチオフェン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]ピペリジン−2,6−ジオン、
3−{4−[5−(ヒドロキシメチル)チオフェン−3−イル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}ピペリジン−2,6−ジオン、
3−[4−(2,3−ジヒドロチエノ[3,4−b][1,4]ジオキシン−5−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]ピペリジン−2,6−ジオン、
3−[4−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]ピペリジン−2,6−ジオン、
3−[4−(5−ブロモチオフェン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]ピペリジン−2,6−ジオン、
3−[4−(2,5−ジブロモチオフェン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]ピペリジン−2,6−ジオン、
3−[4−(4−クロロチオフェン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]ピペリジン−2,6−ジオン、
3−[4−(4−メトキシ−5−メチルチオフェン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]ピペリジン−2,6−ジオン、
4−[1−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]−3−メトキシチオフェン−2−カルボン酸メチル、
3−[4−(4−エトキシチオフェン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]ピペリジン−2,6−ジオン、
3−[4−(2−メトキシチオフェン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]ピペリジン−2,6−ジオン、
3−[4−(4−メトキシチオフェン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]ピペリジン−2,6−ジオン、
3−[4−(5−メトキシチオフェン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]ピペリジン−2,6−ジオン、
3−[4−(4−プロポキシチオフェン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]ピペリジン−2,6−ジオン、
3−[4−(5−クロロ−4−メトキシチオフェン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]ピペリジン−2,6−ジオン、
3−[4−(5−ブロモ−4−メトキシチオフェン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]ピペリジン−2,6−ジオン、
3−[4−(5−エトキシチオフェン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]ピペリジン−2,6−ジオン、
3−[4−(4−ブトキシチオフェン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]ピペリジン−2,6−ジオン、
3−[4−(4−イソプロポキシチオフェン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]ピペリジン−2,6−ジオン、
3−{4−[4−(シクロペンチルオキシ)チオフェン−3−イル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}ピペリジン−2,6−ジオン、
3−{4−[4−(シクロプロピルメトキシ)チオフェン−3−イル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}ピペリジン−2,6−ジオン、
3−{4−[4−(シクロペンチルメトキシ)チオフェン−3−イル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}ピペリジン−2,6−ジオン、
3−{4−[4−(シクロヘキシルメトキシ)チオフェン−3−イル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}ピペリジン−2,6−ジオン、
3−{4−[4−(4−メトキシベンジルオキシ)チオフェン−3−イル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}ピペリジン−2,6−ジオン、
3−{4−[4−(ベンジルオキシ)チオフェン−3−イル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}ピペリジン−2,6−ジオン、
3−{4−[4−(ピリジン−4−イルメトキシ)チオフェン−3−イル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}ピペリジン−2,6−ジオン、
3−{4−[4−(ピリジン−2−イルメトキシ)チオフェン−3−イル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}ピペリジン−2,6−ジオン、
3−{4−[4−(ピリジン−3−イルメトキシ)チオフェン−3−イル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}ピペリジン−2,6−ジオン、
3−(4−{4−[4−(モルホリノメチル)ベンジルオキシ]チオフェン−3−イル}−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピペリジン−2,6−ジオン、
3−(4−{4−[4−(メトキシメチル)ベンジルオキシ]チオフェン−3−イル}−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピペリジン−2,6−ジオン、
3−{4−[4−(4−{[(2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ]メチル}ベンジルオキシ)チオフェン−3−イル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}ピペリジン−2,6−ジオン、3−(4−{4−[3−(モルホリノメチル)ベンジルオキシ]チオフェン−3−イル}−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピペリジン−2,6−ジオン、
3−(4−{4−[2−(モルホリノメチル)ベンジルオキシ]チオフェン−3−イル}−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピペリジン−2,6−ジオン、
3−(4−{4−[4−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンジルオキシ]チオフェン−3−イル}−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピペリジン−2,6−ジオン、
3−(4−{4−[4−(ピペリジン−1−イルメチル)ベンジルオキシ]チオフェン−3−イル}−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピペリジン−2,6−ジオン、
3−{4−[4−(4−クロロベンジルオキシ)チオフェン−3−イル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}ピペリジン−2,6−ジオン、
3−{4−[4−(1−フェニルエトキシ)チオフェン−3−イル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}ピペリジン−2,6−ジオン、
3−(4−{4−[4−(2−モルホリノエチル)ベンジルオキシ]チオフェン−3−イル}−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピペリジン−2,6−ジオン、
3−[4−(4−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]ベンジルオキシ}チオフェン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]ピペリジン−2,6−ジオン、
3−{4−[4−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イルメトキシ)チオフェン−3−イル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}ピペリジン−2,6−ジオン、
3−[5−ブロモ−4−(チオフェン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]ピペリジン−2,6−ジオン、および
3−[5−ヨード−4−(4−メトキシチオフェン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]ピペリジン−2,6−ジオンから選択される化合物またはその酸付加塩である、上記[1]〜[6]のいずれか一つに記載の化合物またはその塩。
R1が、水素であり;
R2が、水素であり;
R3が、水素または置換基を有していても良いC1−6アルコキシであり;および
R4が、水素、C1−6アルコキシまたはハロゲンである)
で表される化合物である、上記[2]に記載の化合物またはその塩。
[9]R3が、水素、C1−6鎖状アルコキシ、または
式:−O−X―Yで表されるアルコキシ
(式中:
Xは、直鎖状のC1−6アルキレンであり;および
Yは、ベンゾチオフェン、ピリジンまたは一般式(II)で表される置換基である:
Z1およびZ2は、互いに結合して、これらが連結する窒素原子と一緒になって形成する5〜6員環であり;および
nは1または2である
R4が、水素、C1−6アルコキシまたはハロゲンである、上記[8]に記載の化合物またはその塩。
[10]3−[4−(5−メトキシチオフェン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]ピペリジン−2,6−ジオン、
3−[4−(5−ブロモ−4−メトキシチオフェン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]ピペリジン−2,6−ジオン、
3−[4−(4−メトキシチオフェン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]ピペリジン−2,6−ジオン、
3−{4−[4−(ベンジルオキシ)チオフェン−3−イル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}ピペリジン−2,6−ジオン、
3−(4−{4−[4−(メトキシメチル)ベンジルオキシ]チオフェン−3−イル}−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピペリジン−2,6−ジオン、
3−{4−[4−(4−{[(2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ]メチル}ベンジルオキシ)チオフェン−3−イル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}ピペリジン−2,6−ジオン、
3−(4−{4−[4−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンジルオキシ]チオフェン−3−イル}−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピペリジン−2,6−ジオン、
3−(4−{4−[4−(ピペリジン−1−イルメチル)ベンジルオキシ]チオフェン−3−イル}−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピペリジン−2,6−ジオン、
3−(4−{4−[4−(2−モルホリノエチル)ベンジルオキシ]チオフェン−3−イル}−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピペリジン−2,6−ジオン、
3−[4−(4−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]ベンジルオキシ}チオフェン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]ピペリジン−2,6−ジオン、および
3−{4−[4−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イルメトキシ)チオフェン−3−イル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}ピペリジン−2,6−ジオンから選択される化合物またはその酸付加塩である、上記[1]〜[9]のいずれか一つに記載の化合物またはその塩。
[11]3−[4−(5−メトキシチオフェン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]ピペリジン−2,6−ジオン、
3−[4−(4−メトキシチオフェン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]ピペリジン−2,6−ジオン、
3−(4−{4−[4−(メトキシメチル)ベンジルオキシ]チオフェン−3−イル}−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピペリジン−2,6−ジオン、
3−{4−[4−(4−{[(2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ]メチル}ベンジルオキシ)チオフェン−3−イル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}ピペリジン−2,6−ジオン、
3−(4−{4−[4−(ピペリジン−1−イルメチル)ベンジルオキシ]チオフェン−3−イル}−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピペリジン−2,6−ジオンから選択される化合物またはその酸付加塩である、上記[1]〜[9]のいずれか一つに記載の化合物またはその塩。
[13]TNF−α産生抑制剤である、上記[12]に記載の医薬。
[14]炎症性疾患、自己免疫疾患、または血液がんの予防または治療剤である、上記[12]に記載の医薬。
[16]TNF−α産生抑制剤である、上記[15]に記載の医薬組成物。
[17]炎症性疾患、自己免疫疾患、または血液がんの予防または治療剤である、上記[15]に記載の医薬組成物。
[19]上記[1]に記載の化合物またはその塩の予防または治療有効量を、その投薬を必要とする哺乳動物に投与することを含む、炎症性疾患、自己免疫疾患、または血液がんの予防または治療方法。
[22]炎症性疾患、自己免疫疾患、または血液がんの予防または治療のための医薬を製造するための、上記[1]に記載の化合物またはその塩の使用。
[24]血液がんが、白血病、悪性リンパ腫、または多発性骨髄腫である、上記[14]に記載の医薬、上記[17]に記載の医薬組成物、上記[19]に記載の方法、上記[20]に記載の化合物またはその塩、または上記[22]に記載の使用。
[25]血液がんが、多発性骨髄腫である、上記[14]に記載の医薬、上記[17]に記載の医薬組成物、上記[19]に記載の方法、上記[20]に記載の化合物またはその塩、または上記[22]に記載の使用。
[26]血液がんが、悪性リンパ腫である、上記[14]に記載の医薬、上記[17]に記載の医薬組成物、上記[19]に記載の方法、上記[20]に記載の化合物またはその塩、または上記[22]に記載の使用。
[27]血液がんが、白血病である、上記[14]に記載の医薬、上記[17]に記載の医薬組成物、上記[19]に記載の方法、上記[20]に記載の化合物またはその塩、または上記[22]に記載の使用。
[28]悪性リンパ腫が、非ホジキンリンパ腫である、上記[26]に記載の医薬、上記[26]に記載の医薬組成物、上記[26]に記載の方法、上記[26]に記載の化合物またはその塩、または上記[26]に記載の使用。
[29]非ホジキンリンパ腫が、前駆リンパ系腫瘍または成熟B細胞腫瘍である、上記[28]に記載の医薬、上記[28]に記載の医薬組成物、上記[28]に記載の方法、上記[28]に記載の化合物またはその塩、または上記[28]に記載の使用。
以下に、本発明を詳細に説明する。
R1は、水素またはハロゲン(好ましくは、クロロ、ブロモ、ヨード)である。
m個のRは、それぞれ独立して、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、置換基を有していても良いC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、またはC1−6アルキルカルボニルであるか、隣接する環炭素原子上に存在する2つのRは、互いに結合して、それらが連結する炭素原子と一緒になって形成する酸素原子を1〜2個含む5〜6員環であり、mは、0、1、2または3である。
ハロゲン(例えば、クロロ、ブロモ);
C1−6鎖状アルキル、より好ましくは、C1−4鎖状アルキル(例えば、メチル);
C1−6ヒドロキシ鎖状アルキル、より好ましくは、C1−4ヒドロキシ鎖状アルキル(例えば、ヒドロキシメチル);
C1−6鎖状アルコキシ、より好ましくは、C1−4鎖状アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ);
C3−6環状アルコキシ(例えば、シクロペンチルオキシ);
式:−O−X―Yで表されるアルコキシ
(式中:
Xは、直鎖状または分岐鎖状のC1−6アルキレン、より好ましくは、直鎖状または分岐鎖状のC1−4アルキレン(例えば、メチレン、メチルメチレン)であり;および
Yは、C3−6シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロへキシル)、
それぞれ置換基を有していても良いピリジン、ナフタレンもしくはベンゾチオフェン、好ましくは、ピリジン、ナフタレンもしくはベンゾチオフェン、より好ましくは、ピリジンもしくはベンゾチオフェン、または一般式(II)で表される置換基である:
Z1およびZ2は、互いに結合して、これらが連結する窒素原子と一緒になって形成する5〜6員環(好ましくは、飽和5〜6員環(例えば、ピロリジン環、ピペリジン環)であり;および
nは1または2、好ましくは、1である
C1−6鎖状アルコキシカルボニル、より好ましくは、C1−4鎖状アルコキシカルボニル(例、メトキシカルボニル);
C1−6鎖状アルキルカルボニル、より好ましくは、C1−4鎖状アルキルカルボニル(例、アセチル)であるか;または
隣接する環炭素原子上に存在する2つのRが、互いに結合して、それらが連結する炭素原子と一緒になって形成する酸素原子を2個含む飽和6員環、より好ましくは、OCH2CH2Oを含有する6員環(例えば、1,4−ジオキサン環)である。
R2は、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、またはC1−6アルキルカルボニルであり;
R3は、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、または置換基を有していても良いC1−6アルコキシであり;
R4は、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、またはC1−6アルキルカルボニルであり;
R5は、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、またはC1−6アルキルカルボニルであり;
R6は、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、またはC1−6アルキルカルボニルであるか、または
R5およびR6は、互いに結合して、これらが連結する炭素原子と一緒になって形成する酸素原子を1〜2個含む5〜6員環であり;および
R7は、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、またはC1−6アルキルカルボニルである。
Yの「C3−6シクロアルキル」としては、好ましくは、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロへキシルである。
Yの「それぞれ置換基を有していても良いピリジン、ナフタレンもしくはベンゾチオフェン」としては、好ましくは、ピリジン、ナフタレン、またはベンゾチオフェンであり、より好ましくは、ピリジン、またはベンゾチオフェンである。
Yの「一般式(II)で表される置換基」においては、Zは、水素、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシメチル、ハロゲン、下記の一般式(III)、(IV)、(V)または(VI)で表される置換基である。
Z1およびZ2は、それぞれ独立して、水素またはC1−6アルキル、好ましくは、水素またはC1−6鎖状アルキル、より好ましくは、C1−4鎖状アルキル、最も好ましくは、メチルであるか;または
Z1およびZ2は、互いに結合して、これらが結合する窒素原子と一緒になって形成する5〜6員環、好ましくは、飽和5〜6員環、より好ましくは、ピロリジン環またはピペリジン環であり;および
nは、1または2、より好ましくは、1である。
R5およびR6が、互いに結合して、これらが連結する炭素原子と一緒になって形成する酸素原子を1〜2個含む5〜6員環である。該酸素原子を1〜2個含む5〜6員環としては、好ましくは、酸素原子を2個含む飽和の6員環であり、より好ましくは、OCH2CH2Oを含有する6員環であり、最も好ましくは、1,4−ジオキサン環である。
R1が、水素またはハロゲンであり;
m個のRが、それぞれ独立して、ハロゲン、C1−6鎖状アルキル、C1−6ヒドロキシ鎖状アルキル、
C1−6鎖状アルコキシ、C3−6環状アルコキシ、
式:−O−X―Yで表されるアルコキシ
(式中:
Xは、直鎖状または分岐鎖状のC1−6アルキレンであり;および
Yは、C3−6シクロアルキル、ピリジン、ナフタレンもしくはベンゾチオフェン、または一般式(II)で表される置換基である:
Z1およびZ2は、互いに結合して、これらが連結する窒素原子と一緒になって形成する飽和5〜6員環であり;および
nは、1または2である
C1−6鎖状アルコキシカルボニル、またはC1−6鎖状アルキルカルボニルであるか、または
隣接する環炭素原子上に存在する2つのRが、互いに結合して、それらが連結する炭素原子と一緒になって形成する酸素原子を2個含む飽和6員環であり;および
mが、0、1、2または3である、
化合物(I)。
R1が、水素であり;
m個のRは、それぞれ独立して、ハロゲン、
C1−6鎖状アルコキシ、
式:−O−X―Yで表されるアルコキシ
(式中:
Xは、直鎖状のC1−6アルキレンであり;および
Yは、ベンゾチオフェン、ピリジンまたは一般式(II)で示される置換基である:
Z1およびZ2は、互いに結合して、これらが連結する窒素原子と一緒になって形成する5〜6員環であり;および
nは1または2である
mは、0、1または2である、
化合物(I)。
R1が、水素またはハロゲンであり;
R2が、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニルまたはC1−6アルキルカルボニルであり;
R3が、水素、ハロゲン、C1−6アルキルまたは置換基を有していても良いC1−6アルコキシであり;
R4が、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニルまたはC1−6アルキルカルボニルであり;
R5が、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニルまたはC1−6アルキルカルボニルであり;
R6が、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニルまたはC1−6アルキルカルボニルであるか、または
R5およびR6が、互いに結合して、これらが連結する炭素原子と一緒になって形成する酸素原子を1〜2個含む5〜6員環であり;および
R7が、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニルまたはC1−6アルキルカルボニルである)
R3が、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、または
式:−O−X―Yで表されるアルコキシ
(式中:
Xは、直鎖状または分岐鎖状のC1−6アルキレンであり;および
Yは、C3−6シクロアルキル、それぞれ置換基を有していても良いピリジン、ナフタレンもしくはベンゾチオフェン(より好ましくは、ピリジン、ナフタレンもしくはベンゾチオフェン)、または一般式(II)で表される置換基である:
Z1およびZ2は、互いに結合して、これらが連結する窒素原子と一緒になって形成する5〜6員環であり;および
nは、1または2である
化合物(IA)および化合物(IB)。
R1が、水素またはハロゲンであり;
R2が、水素、ハロゲン、またはC1−6アルコキシであり;
R3が、水素、ハロゲン、C1−6アルキルまたは置換基を有していても良いC1−6アルコキシであり;
R4が、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルコキシ、またはC1−6アルコキシカルボニルであり;
R5およびR6が、それぞれ水素であるか、または
R5およびR6が、互いに結合して、これらが連結する炭素原子と一緒になって形成する酸素原子を1〜2個含む5〜6員環であり;および
R7が、水素、ハロゲン、C1−6アルキルまたはC1−6アルキルカルボニルである、
化合物(IA)および化合物(IB)。
R1が、水素またはハロゲンであり;
R2が、水素、ハロゲン、またはC1−6鎖状アルコキシであり;
R3が、水素、ハロゲン、C1−6鎖状アルキル、C1−6鎖状アルコキシ、C3−6環状アルコキシ、または
式:−O−X―Yで表されるアルコキシ
(式中:
Xは、直鎖状または分岐鎖状のC1−6アルキレンであり;および
Yは、C3−6シクロアルキル、ピリジン、ベンゾチオフェン、または
一般式(II)で表される置換基である:
Z1およびZ2は、互いに結合して、これらが連結する窒素原子と一緒になって形成する5〜6員環であり;および
nは、1または2である
R4が、水素、ハロゲン、C1−6鎖状アルキル、C1−6ヒドロキシ鎖状アルキル、C1−6鎖状アルコキシ、またはC1−6鎖状アルコキシカルボニルであり;
R5およびR6が、それぞれ水素であるか、または
R5およびR6が、互いに結合して、これらが連結する炭素原子と一緒になって形成する酸素原子を1〜2個含む5〜6員環であり;および
R7が、水素、ハロゲン、C1−6鎖状アルキル、またはC1−6鎖状アルキルカルボニルである、
化合物(IA)および化合物(IB)。
R1が、水素であり;
R2が、水素であり;
R3が、水素、C1−6鎖状アルコキシ、または
式:−O−X―Yで表されるアルコキシ
(式中:
Xは、直鎖状のC1−6アルキレンであり;および
Yは、ベンゾチオフェン、ピリジンまたは一般式(II)で表される置換基である:
Z1およびZ2は、互いに結合して、これらが連結する窒素原子と一緒になって形成する5〜6員環であり;および
nは、1または2である
R4が、水素、C1−6アルコキシまたはハロゲンである、
化合物(IA)。
本化合物の製造方法について以下に説明する。
得られた本化合物が遊離化合物である場合には、自体公知の方法により、目的とする塩に変換することができる。逆に各工程で得られた本化合物が塩である場合には、自体公知の方法により、遊離体または目的とする他の種類の塩に変換することができる。
本化合物は、優れたTNF−α産生阻害作用および血液がん細胞の増殖阻害作用を有することから、例えば、この作用に基づく安全な医薬として有用である。本化合物を含有してなる本発明の医薬は、毒性(例えば、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、心毒性、癌原性等)が低いことが期待でき、哺乳動物(例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等)に対して、例えば炎症性疾患、自己免疫疾患、血液がん等の予防または治療剤として用いることができる。
3-[4-(4-ブロモチオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン
(1-1) アセトン/水(2:1)混合液(120mL)に3-ブロモピペリジン-2,6-ジオン(9.74g, 50.73mmol)およびアジ化ナトリウム(16.51g, 253.96mmol)を加えアルゴン雰囲気下、室温で24時間撹拌した。アセトンを留去し、残液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、活性炭処理し濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルで再結晶し、灰色固体として3-アジドピペリジン-2,6-ジオン(6.26g, 80%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.06(1H, brs), 4.57(1H, dd, J=5.4, 11.9Hz), 2.45-2.66(2H, m), 1.99-2.10(1H, m), 1.78-1.93(1H, m).
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.17-11.31(1H, br), 8.66(1H, s), 8.05(1H, d, J=3.5Hz), 7.87(1H, d, J=3.5Hz), 5.90(1H, dd, J=5.2, 12.6Hz), 2.65-2.96(3H, m), 2.29-2.39(1H, m).
3-[4-(チオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン
実施例1(1-2)と同様の方法により、3-エチニルチオフェン(70mg, 0.65mmol)から白色固体として3-[4-(チオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン(99mg, 58%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.27(1H, s), 8.54(1H, s), 7.87(1H, dd, J=1.2, 2.9Hz), 7.67(1H, dd, J=3.0, 5.0Hz), 7.52(1H, dd, J=1.2, 5.0Hz), 5.85(1H, dd, J=5.2, 12.8Hz), 2.84-2.95(1H, m), 2.61-2.75(2H, m), 2.32-2.41(1H, m).
3-[4-(チオフェン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン
トリメチル(チオフェン-2-イルエチニル)シラン(560mg, 3.11mmol)のメタノール(6mL)溶液に炭酸カリウム(858mg, 6.21mmol)を加え室温で1時間撹拌した。反応液に水を加えジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、無色油状物(350mg)を得た。得られた無色油状物(350mg)のアセトニトリル(3mL)溶液に3-アジドピペリジン-2,6-ジオン(実施例1(1-1)の方法で合成した)(479mg, 3.11mmol)およびヨウ化銅(I)(59.1mg, 0.31mmol)を加え室温で20時間撹拌した。析出物を濾取しメタノールで洗浄し灰色固体として3-[4-(チオフェン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン(429mg, 53%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.28(1H, brs), 8.60(1H, s), 7.56(1H, dd, J=0.8, 5.0Hz), 7.44(1H, d, J=2.9Hz), 7.15(1H, dd, J=3.6, 5.0Hz), 5.86(1H, d, J=8.2Hz), 2.80-2.98(1H, m), 2.60-2.80(2H, m), 2.30-2.45(1H, m).
3-[5-クロロ-4-(チオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン
3-エチニルチオフェン(0.80mL, 8.04mmol)のテトラヒドロフラン(12mL)溶液に、-78℃で1.64M n-ブチルリチウム/ヘキサン溶液(5.60mL, 9.18mmol)を滴下し、-78℃で1時間撹拌した。反応液にN-クロロスクシンイミド(2.37g, 17.75mmol)のテトラヒドロフラン(30mL)懸濁液を滴下し、-78℃から室温で19.5時間撹拌した。反応液にヘキサンを加え飽和食塩水および1.0Mチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/ジクロロメタン)で精製し、淡黄色油状物として3-(クロロエチニル)チオフェン混合物(723.3mg)を得た。
得られた混合物(723.3mg)のアセトニトリル(8mL)溶液に3-アジドピペリジン-2,6-ジオン(624.7mg, 4.05mmol)およびクロロ(ペンタメチルシクロペンタジエニル)(シクロオクタジエン)ルテニウム(II)(78.7mg, 0.21mmol)を加え、70℃で20日間撹拌した。反応液を濃縮し、濃縮残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、粗生成物(137.6mg)を得た。得られた粗生成物を酢酸エチルおよびクロロホルムで洗浄し、灰色固体として3-[5-クロロ-4-(チオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン(44.6mg, 2%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.34(1H, brs), 8.03(1H, dd, J=1.3, 2.9Hz), 7.76(1H, dd, J=2.9, 5.0Hz), 7.64(1H, dd, J=1.3, 5.0Hz), 5.88(1H, dd, J=5.1, 12.5Hz), 2.69-3.01(3H, m), 2.38-2.47(1H, m).
3-[4-(5-メチルチオフェン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン
(5-1) 2-ブロモ-5-メチルチオフェン(500mg, 2.82mmol)のトリエチルアミン(3mL)溶液にトリメチルシリルアセチレン(333mg, 3.39mmol)、ヨウ化銅(I)(53.8mg, 0.28mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(99.1mg, 0.14mmol)を加えマイクロ波反応装置を用いて80℃で1時間撹拌した。反応液をカラムクロマトグラフィーで精製し、橙色油状物としてトリメチル[(5-メチルチオフェン-2-イル)エチニル]シラン(539mg, 98%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 7.23(1H, d, J=1.4Hz), 6.76-6.78(1H, m), 2.43(3H, d, J=1.0Hz), 0.22(9H, s).
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.26(1H, s), 8.47(1H, s), 7.58(1H, d, J=1.3Hz), 7.19-7.23(1H, m), 5.83(1H, dd, J=5.0, 12.4Hz), 2.89(1H, ddd, J=4.0, 12.8, 17.6Hz), 2.58-2.77(2H, m), 2.49(3H, d, J=0.9Hz), 2.29-2.41(1H, m).
3-[4-(5-メチルチオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン
実施例5と同様の方法により、4-ブロモ-2-メチルチオフェンから淡青色固体として3-[4-(5-メチルチオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオンを収率16%で得た。
トリメチル[(5-メチルチオフェン-3-イル)エチニル]シラン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.23(1H, d, J=1.3Hz), 6.75-6.80(1H, m), 2.43(3H, d, J=1.0Hz), 0.23(9H, s).
3-[4-(5-メチルチオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.26(1H, s), 8.47(1H, s), 7.58(1H, d, J=1.4Hz), 7.21(1H, brt, J=1.2Hz), 5.83(1H, dd, J=5.1, 12.5Hz), 2.84-2.94(1H, m), 2.60-2.74(2H, m), 2.30-2.40(1H, m), 2.09(3H, s).
3-[4-(4-メチルチオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン
(7-1) 実施例5(5-1)と同様の方法により、3-ブロモ-4-メチルチオフェン(500mg, 2.82mmol)から黄色油状物としてトリメチル[(4-メチルチオフェン-3-イル)エチニル]シラン(293mg, 54%) を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 7.41 (1H, d, J=3.1Hz), 6.84-6.89(1H, m), 2.27(3H, d, J=1.0Hz), 0.24(9H, s).
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.26(1H, s), 8.47(1H, s), 7.80(1H, d, J=3.3Hz), 7.27-7.31(1H, m), 5.86(1H, dd, J=5.0, 12.5Hz), 2.84-2.97(1H, m), 2.65-2.79(2H, m), 2.31-2.40(4H, m).
3-[4-(5-アセチルチオフェン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン
(8-1) 2-アセチル-5-ブロモチオフェン(0.50g, 2.44mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液にジイソプロピルアミン(0.51ml, 3.63mmol)、トリメチルシリルアセチレン(0.37mL, 2.67mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(86mg, 0.12mmol)およびヨウ化銅(I)(12mg, 0.06mmol)を加えアルゴン雰囲気下密封し、室温で17時間撹拌した。反応液に水を加えジクロロメタンで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し褐色固体として1-{5-[(トリメチルシリル)エチニル]チオフェン-2-イル}エタノン混合物(0.64g)を得た。得られた混合物は精製せずに次の反応に用いた。
1H-NMR(CDCl3) δ 7.53(1H, d, J=4.0Hz), 7.19(1H, d, J=4.0Hz), 2.54(3H, s), 0.26(9H, s).
1H-NMR(CDCl3) δ 7.54(1H, d, J=4.0Hz), 7.25(1H, d, J=4.0Hz), 3.51(1H, s), 2.55(3H, s).
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.31(1H, s), 8.81(1H, s), 7.96(1H, d, J=4.0Hz), 7.56(1H, d, J=3.9Hz), 5.90(1H, dd, J=5.2, 12.8Hz), 2.83-2.96(1H, m), 2.58-2.77(2H, m), 2.55(3H, s), 2.34-2.43(1H, m).
3-{4-[5-(ヒドロキシメチル)チオフェン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}ピペリジン-2,6-ジオン
実施例1(1-2)と同様の方法により、(4-エチニルチオフェン-2-イル)メタノール(0.53g, 3.84mmol)から淡紫色固体として3-{4-[5-(ヒドロキシメチル)チオフェン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}ピペリジン-2,6-ジオン(0.33g, 29%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.26(1H, s), 8.50(1H, s), 7.72(1H, d, J=1.4Hz), 7.32-7.38(1H, m), 5.84(1H, dd, J=5.2, 12.6Hz), 5.55(1H, t, J=5.8Hz), 4.66(2H, dd, J=0.7, 5.8Hz), 2.82-2.96(1H, m), 2.60-2.77(2H, m), 2.30 -2.41(1H, m).
3-[4-(2,3-ジヒドロチエノ[3,4-b][1,4]ジオキシン-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン
実施例1(1-2)と同様の方法により、5-エチニル-2,3-ジヒドロチエノ[3,4-b][1,4]ジオキシン(1.36g, 8.18mmol)から灰色固体として3-[4-(2,3-ジヒドロチエノ[3,4-b][1,4]ジオキシン-5-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン(0.87g, 33%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.23(1H, s), 8.33(1H, s), 6.62(1H, s), 5.87(1H, dd, J=5.1, 12.4Hz), 4.20-4.40(4H, m), 2.62-2.95(3H, m), 2.23-2.36(1H, m).
3-[4-(5-クロロチオフェン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン
(11-1) 2-ブロモ-5-クロロチオフェン(0.50g, 2.53mmol)のTHF(5ml)溶液にジイソプロピルアミン(0.53ml, 3.77mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(88.9mg, 0.13mmol)、ヨウ化銅(I)(12.1mg, 0.06mmol)、トリメチルシリルアセチレン(0.37ml, 2.67mmol)を加えアルゴン雰囲気下封管し、80℃で5時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水を加えジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン)で精製し淡黄色油状物として[(5-クロロチオフェン-2-イル)エチニル]トリメチルシラン(0.51g, 94%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 6.99(1H, d, J=3.9Hz), 6.76(1H, d, J=3.9Hz), 0.24(9H, s).
2-クロロ-5-エチニルチオフェン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.05(1H, d, J=3.8Hz), 6.79(1H, d, J=3.9Hz), 3.32(1H, s).
3-[4-(5-クロロチオフェン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.28(1H, s), 8.64(1H, s), 7.32(1H, d, J=3.9Hz), 7.17(1H, d, J=3.9Hz), 5.87(1H, dd, J=5.1, 12.6Hz), 2.82-2.95(1H, m), 2.60-2.75(2H, m), 2.31-2.41(1H, m).
3-[4-(5-ブロモチオフェン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン
実施例1(1-2)と同様の方法により、2-ブロモ-5-エチニルチオフェン(0.13g, 0.69mmol)から灰色固体として3-[4-(5-ブロモチオフェン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン(101.7mg, 43%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.28(1H, s), 8.64(1H, s), 7.29(1H, d, J=3.9Hz), 7.27(1H, d, J=3.8Hz), 5.87(1H, dd, J=5.2, 12.6Hz), 2.82-2.95(1H, m), 2.60-2.76(2H, m), 2.31-2.42(1H, m).
3-[4-(2,5-ジブロモチオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン
(13-1) 2,5-ジブロモチオフェン-3-カルボキシアルデヒド(0.34g, 1.26mmol)および(1-ジアゾ-2-オキソプロピル)ホスホン酸ジメチル(0.32g, 1.67mmol)のメタノール(13mL)溶液に炭酸カリウム(0.35g, 2.53mmol)を加えアルゴン雰囲気下、室温で20時間撹拌した。反応液を濃縮し、濃縮残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、淡褐色固体として2,5-ジブロモ-3-エチニルチオフェン(0.30g, 90%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 6.97(1H, s), 3.30(1H, s).
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.28(1H, s), 8.79(1H, s), 7.64(1H, s), 5.92(1H, dd, J=5.4, 12.8Hz), 2.83-2.96(1H, m), 2.64-2.83(2H, m), 2.30-2.40(1H, m).
3-[4-(4-クロロチオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン
実施例1(1-2)と同様の方法により、3-クロロ-4-エチニルチオフェン(64.1mg, 0.45mmol)から白色固体として3-[4-(4-クロロチオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン(67.8mg, 51%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.26(1H, s)8.65(1H, s), 8.10(1H, d, J=3.6Hz), 7.77(1H, d, J=3.6Hz), 5.90(1H, dd, J=5.1, 12.5Hz), 2.65-2.95(3H, m), 2.30-2.40(1H, m).
3-[4-(4-メトキシ-5-メチルチオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン
(15-1) アルゴン雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム(0.36g, 9.49mmol)のジエチルエーテル(80mL)懸濁液に4-ブロモ-3-メトキシチオフェン-2-カルボン酸メチル(2.01g, 8.00mmol)のジエチルエーテル(14mL)溶液を5℃以下で滴加し、0℃で2時間撹拌した。反応液に水を加えセライト濾過した。濾液に水を加えジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製し、褐色油状物として(4-ブロモ-3-メトキシチオフェン-2-イル)メタノール(1.29g, 72%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 7.15(1H, s), 4.77(2H, d, J=5.8Hz), 3.90(3H, s), 1.92(1H, t, J=5.9Hz).
1H-NMR(CDCl3) δ 7.20(1H, s), 4.74(2H, s), 3.94(3H, s).
1H-NMR(CDCl3) δ 6.95(1H, s), 3.81(3H, s), 2.37(3H, s).
[(4-メトキシ-5-メチルチオフェン-3-イル)エチニル]トリメチルシラン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.13(1H, s), 3.90(3H, s), 2.28(3H, s), 0.24(9H, s).
4-エチニル-3-メトキシ-2-メチルチオフェン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.18(1H, s), 3.90(3H, s), 3.16(1H, s), 2.31(3H, s).
3-[4-(4-メトキシ-5-メチルチオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.23(1H, brs), 8.35(1H, s), 7.60(1H, s), 5.86(1H, dd, J=5.1, 12.4Hz), 3.73(3H, s), 2.63-2.96(3H, m), 2.25-2.41(4H, m).
4-[1-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]-3-メトキシチオフェン-2-カルボン酸メチル
実施例11と同様の方法により、4-ブロモ-3-メトキシチオフェン-2-カルボン酸メチルから灰色固体として4-[1-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]-3-メトキシチオフェン-2-カルボン酸メチルを収率36%で得た。
3-メトキシ-4-[(トリメチルシリル)エチニル]チオフェン-2-カルボン酸メチル
1H-NMR(CDCl3) δ 7.50(1H, s), 4.13(3H, s), 3.86(3H, s), 0.24(9H, s).
4-エチニル-3-メトキシチオフェン-2-カルボン酸メチル
1H-NMR(CDCl3) δ 7.56(1H, s), 4.13(3H, s), 3.87(3H, s), 3.21(1H, s).
4-[1-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]-3-メトキシチオフェン-2-カルボン酸メチル
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.26(1H, s), 8.48(1H, s), 8.23(1H, s), 5.89(1H, dd, J=5.0, 12.4Hz), 3.98(3H, s), 3.83(3H, s), 2.64-2.97(3H, m), 2.27-2.38(1H, m).
3-[4-(4-エトキシチオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン
実施例11と同様の方法により、3-ブロモ-4-エトキシチオフェンから淡褐色固体として3-[4-(4-エトキシチオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオンを収率30%で得た。
[(4-エトキシチオフェン-3-イル)エチニル]トリメチルシラン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.36(1H, d, J=3.3Hz), 6.15(1H, d, J=3.3Hz), 4.04(2H, q, J=7.0Hz), 1.45(3H, t, J=7.0Hz), 0.25(9H, s).
3-エトキシ-4-エチニルチオフェン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.41(1H, d, J=3.3Hz), 6.18(1H, d, J=3.3Hz), 4.07(2H, q, J=7.0Hz), 3.17(1H, s), 1.46(3H, t, J=7.0Hz).
3-[4-(4-エトキシチオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.23(1H, s), 8.27(1H, s), 7.88(1H, d, J=3.4Hz), 6.73(1H, d, J=3.4Hz), 5.88(1H, dd, J=5.0, 12.3Hz), 4.11(2H, q, J=7.0Hz), 2.64-2.92(3H, m), 2.26-2.36(1H, m), 1.42(3H, t, J=7.0Hz).
3-[4-(2-メトキシチオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン
実施例13と同様の方法により、2-メトキシチオフェン-3-カルボキシアルデヒドから灰色固体として3-[4-(2-メトキシチオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオンを収率25%で得た。
3-エチニル-2-メトキシチオフェン
1H-NMR(CDCl3) δ 6.82(1H, d, J=5.8Hz), 6.50(1H, d, J=5.8Hz), 4.02(3H, s), 3.21(1H, s).
3-[4-(2-メトキシチオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.23(1H, s), 8.33(1H, s), 7.35(1H, d, J=5.8Hz), 6.94(1H, d, J=5.8Hz), 5.85(1H, dd, J=5.1, 12.5Hz), 4.00(3H, s), 2.63-2.94(3H, m), 2.25-2.35(1H, m).
3-[4-(4-メトキシチオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン
実施例13と同様の方法により、4-メトキシチオフェン-3-カルボキシアルデヒドから灰色固体として3-[4-(4-メトキシチオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオンを収率64%で得た。
3-エチニル-4-メトキシチオフェン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.42(1H, d, J=3.3Hz), 6.21(1H, d, J=3.3Hz), 3.88(3H, s), 3.19(1H, s).
3-[4-(4-メトキシチオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.23(1H, s), 8.35(1H, s), 7.88(1H, d, J=3.4Hz), 6.75(1H, d, J=3.4Hz), 5.86(1H, dd, J=5.1, 12.5Hz), 3.88(3H, s), 2.63-2.94(3H, m), 2.27-2.35(1H, m).
3-[4-(5-メトキシチオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン
実施例1(1-2)と同様の方法により、4-エチニル-2-メトキシチオフェン(0.64g, 4.63mmol)から淡褐色固体として3-[4-(5-メトキシチオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン(0.80g, 59%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.26(1H, s), 8.47(1H, s), 7.07(1H, d, J=1.7Hz), 6.71(1H, d, J=1.7Hz), 5.83(1H, dd, J=5.2, 12.7Hz), 3.91(3H, s), 2.82-2.95(1H, m), 2.59-2.75(2H, m), 2.30-2.40(1H, m).
3-[4-(4-プロポキシチオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン
実施例13と同様の方法により、4-プロポキシチオフェン-3-カルボキシアルデヒドから淡褐色固体として3-[4-(4-プロポキシチオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオンを収率50%で得た。
3-エチニル-4-プロポキシチオフェン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.40(1H, d, J=3.3Hz), 6.17(1H, d, J=3.3Hz), 3.95(2H, t, J=6.6Hz), 3.16(1H, s), 1.80-1.91(2H, m), 1.04(3H, t, J=7.4Hz).
3-[4-(4-プロポキシチオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.23(1H, s), 8.22(1H, s), 7.88(1H, d, J=3.3Hz), 6.73(1H, d, J=3.4Hz), 5.88(1H, dd, J=5.0, 12.4Hz), 3.97-4.06(2H, m), 2.65-2.93 (3H, m), 2.28-2.38(1H, m), 1.77-1.89(2H, m), 1.01(3H, t, J=7.4Hz).
3-[4-(5-クロロ-4-メトキシチオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン
(22-1) 4-メトキシチオフェン-3-カルボキシアルデヒド(200mg, 1.41mmol)のクロロホルム(1.4mL)溶液に2-クロロ-1,3-ビス(メトキシカルボニル)グアニジン(354.3mg, 1.69mmol)を加えアルゴン雰囲気下、室温で30時間撹拌した。反応液を濃縮し、濃縮残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、黄色油状物として5-クロロ-4-メトキシチオフェン-3-カルボキシアルデヒド(151mg, 60%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 9.80(1H, s), 7.83(1H, s), 4.03(3H, s).
2-クロロ-4-エチニル-3-メトキシチオフェン
1H NMR(CDCl3) δ 7.21(1H, s), 4.01(3H, s), 3.19(1H, s).
3-[4-(5-クロロ-4-メトキシチオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.25(1H, s), 8.44(1H, s), 7.81(1H, s), 5.88(1H, dd, J=5.1, 12.5Hz), 3.90(3H, s), 2.65-2.95(3H, m), 2.27-2.37(1H, m).
3-[4-(5-ブロモ-4-メトキシチオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン
(23-1) 4-メトキシチオフェン-3-カルボキシアルデヒド(0.10g, 0.70mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液にN-ブロモスクシンイミド(131.6mg, 0.74mmol)を0℃で少量ずつ加え、0℃で1時間撹拌した。反応液を濃縮し、濃縮残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、淡褐色油状物として5-ブロモ-4-メトキシチオフェン-3-カルボキシアルデヒド(0.16g)を得た。得られた5-ブロモ-4-メトキシチオフェン-3-カルボキシアルデヒドはこれ以上精製することなく次の反応に用いた。
1H-NMR(CDCl3) δ 9.81(1H, s), 8.00(1H, s), 4.01(3H, s).
2-ブロモ-4-エチニル-3-メトキシチオフェン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.39(1H, s), 4.00(3H, s), 3.20(1H, s).
3-[4-(5-ブロモ-4-メトキシチオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.24(1H, s), 8.44(1H, s), 7.96(1H, s), 5.88(1H, dd, J=5.1, 12.5Hz), 3.86(3H, s), 2.65-2.96(3H, m), 2.27-2.38(1H, m).
3-[4-(5-エトキシチオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン
(24-1) 5-ブロモチオフェン-3-カルボキシアルデヒド(9.96g, 52.13mmol)のメタノール(78ml)溶液にオルトぎ酸メチル(8.56ml, 78.24mmol)および塩化アンモニウム(0.39g, 7.29mmol)を加えアルゴン雰囲気下、60℃で3.5時間撹拌した。反応液を濃縮し、濃縮残渣にジエチルエーテルを加え濾過した。濾液を濃縮し、濃縮残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、黄色油状物として2-ブロモ-4-(ジメトキシメチル)チオフェン(11.80g, 95%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 7.23(1H, dd, J=1.0, 1.5Hz), 7.05(1H, d, J=1.5Hz), 5.37(1H, d, J=0.7Hz), 3.31(6H, s).
1H-NMR(CDCl3) δ 6.56(1H, dd, J=1.0, 1.6Hz), 6.19(1H, d, J=1.6Hz), 5.28(1H, d, J=0.7Hz), 4.08(2H, q, J=7.0Hz), 3.32(6H, s), 1.40(3H, t, J=7.0Hz).
1H-NMR(CDCl3) δ 9.67(1H, s), 7.39(1H, d, J=1.6Hz), 6.57(1H, d, J=1.6 Hz), 4.13(2H, q, J=7.0Hz), 1.43(3H, t, J=7.0Hz).
2-エトキシ-4-エチニルチオフェン
1H-NMR(CDCl3) δ 6.77(1H, d, J=1.6Hz), 6.22(1H, d, J=1.6Hz), 4.08(2H, q, J=7.0Hz), 2.96(1H, s), 1.41(3H, t, J=7.0Hz).
3-[4-(5-エトキシチオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.26(1H, s), 8.46(1H, s), 7.07(1H, d, J=1.6Hz), 6.70(1H, d, J=1.6Hz), 5.83(1H, dd, J=5.0, 12.7Hz), 4.15(2H, q, J=7.0Hz), 2.89(1H, ddd, J=5.0, 13.1, 18.1Hz), 2.58-2.75(2H, m), 2.30-2.40(1H, m), 1.36(3H, t, J=7.0Hz).
3-[4-(4-ブトキシチオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン
(25-1) 3-ブロモ-4-(ジエトキシメチル)チオフェン(0.66g, 2.49mmol)の1-メチル-2-ピロリドン(0.62ml)溶液に臭化銅(I)(0.36g, 2.51mmol)およびナトリウム1-ブトキシド(22.4w/w% in 1-BuOH)(3.74g, 8.72mmol)を加えアルゴン雰囲気下、マイクロ波反応装置を用いて160℃で15分間反応させた。同じ反応を2ロット実施し、両ロットの反応液を合わせてセライト濾過した。濾液に飽和食塩水を加えジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、淡黄色油状物として3-ブトキシ-4-(ジエトキシメチル)チオフェン(0.95g, 74%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 7.32(1H, dd, J=0.6, 3.4Hz), 6.17(1H, d, J=3.4Hz), 5.48(1H, d, J=0.6Hz), 3.96(2H, t, J=6.4Hz), 3.51-3.69(4H, m), 1.71-1.81(2H, m), 1.42-1.54(2H, m), 1.22(6H, t, J=7.1Hz), 0.96(3H, t, J=7.4Hz).
4-ブトキシチオフェン-3-カルボキシアルデヒド
1H-NMR(CDCl3) δ 9.91(1H, s), 8.01(1H, d, J=3.4Hz), 6.27(1H, d, J=3.4Hz), 4.03(2H, t, J=6.4Hz), 1.77-1.87(2H, m), 1.45-1.57(2H, m), 0.99(3H, t, J=7.4Hz).
3-ブトキシ-4-エチニルチオフェン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.40(1H, d, J=3.4Hz), 6.17(1H, d, J=3.3Hz), 3.99(2H, t, J=6.6Hz), 3.15(1H, s), 1.76-1.86(2H, m), 1.44-1.57(2H, m), 0.98(3H, t, J=7.4Hz).
3-[4-(4-ブトキシチオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.23(1H, s), 8.21(1H, s), 7.88(1H, d, J=3.4Hz), 6.73(1H, d, J=3.4Hz), 5.88(1H, dd, J=5.3, 12.6Hz), 4.01-4.11(2H, m), 2.64-2.93(3H, m), 2.27-2.38(1H, m), 1.75-1.85(2H, m), 1.40-1.51(2H, m), 0.95(3H, t, J=7.4Hz).
3-[4-(4-イソプロポキシチオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン
(26-1) 水素化ナトリウム(60%)(0.38g, 9.50mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1.27ml)懸濁液に2-プロパノール(2.53ml)をゆっくり加え発泡が収まるまで室温で撹拌した。この溶液に3-ブロモ-4-(ジメトキシメチル)チオフェン(0.50g, 2.11mmol)および臭化銅(I)(0.30g, 2.09mmol)を加えアルゴン雰囲気下、マイクロ波反応装置を用いて160℃で15分間反応させた。反応液にジエチルエーテル(2ml)を加えセライト濾過した。同じ反応を2ロット実施し、両ロットの濾液を合わせた溶液に飽和食塩水を加えジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、活性炭処理後濃縮し黄褐色油状物(1.49g)を得た。得られた黄褐色油状物(1.49g)のメタノール(10ml)溶液に4.0M塩酸(10ml)を加えアルゴン雰囲気下、室温で20分間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加えジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、黄色油状物として4-イソプロポキシチオフェン-3-カルボキシアルデヒド混合物(0.65g)を得た。得られた4-イソプロポキシチオフェン-3-カルボキシアルデヒド混合物はこれ以上精製することなく次の反応に用いた。
1H-NMR(CDCl3) δ 9.88(1H, s), 8.00(1H, d, J=3.3Hz), 6.26(1H, d, J=3.3Hz), 4.47(1H, sep, J=6.1Hz), 1.40(6H, d, J=6.1Hz).
3-エチニル-4-イソプロポキシチオフェン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.39(1H, d, J=3.3Hz), 6.20(1H, d, J=3.3Hz), 4.42(1H, sep, J=6.1Hz), 3.15(1H, s), 1.38(6H, d, J=6.1Hz).
3-[4-(4-イソプロポキシチオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.23(1H, s), 8.24(1H, s), 7.86(1H, d, J=3.3Hz), 6.74(1H, d, J=3.3Hz), 5.87(1H, dd, J=4.9, 12.2Hz), 4.56(1H, sep, J=6.0Hz), 2.65-2.93(3H, m), 2.28-2.36(1H, m), 1.36(6H, d, J=6.0Hz).
3-{4-[4-(シクロペンチルオキシ)チオフェン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}ピペリジン-2,6-ジオン
(27-1) 4-ブロモ-3-ヒドロキシチオフェン-2-カルボン酸メチル(1.00g, 4.22mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(14mL)溶液に臭化シクロペンチル(1.13mL, 10.54mmol)および炭酸セシウム(3.44g, 10.56mmol)を加えアルゴン雰囲気下、100-110℃で48時間撹拌した。反応液に水を加えジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、無色油状物として4-ブロモ-3-(シクロペンチルオキシ)チオフェン-2-カルボン酸メチル(1.20g, 93%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 7.38(1H, s), 5.10-5.17(1H, m), 3.87(3H, s), 1.85-2.04 (4H, m), 1.69-1.82(2H, m), 1.55-1.69(2H, m).
1H-NMR(CDCl3) δ 7.51(1H, s), 5.30-5.36(1H, m), 1.78-2.05(6H, m), 1.63-1.73(2H, m).
1H-NMR(CDCl3) δ 7.16(1H, d, J=3.5Hz), 6.18(1H, d, J=3.5Hz), 4.64-4.70(1H, m), 1.76-1.98(6H, m), 1.56-1.68(2H, m).
{[4-(シクロペンチルオキシ)チオフェン-3-イル]エチニル}トリメチルシラン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.33(1H, d, J=3.3Hz), 6.14(1H, d, J=3.3Hz), 4.67(1H, sep, J=2.7Hz), 1.76-2.06(6H, m), 1.56-1.70(2H, m), 0.24(9H, s).
3-(シクロペンチルオキシ)-4-エチニルチオフェン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.38(1H, d, J=3.3Hz), 6.14(1H, d, J=3.4Hz), 4.63-4.70(1H, m), 3.12(1H, s), 1.75-1.98(6H, m), 1.54-1.69(2H, m).
3-{4-[4-(シクロペンチルオキシ)チオフェン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}ピペリジン-2,6-ジオン
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.22(1H, s), 8.17(1H, s), 7.87(1H, d, J=3.3Hz), 6.68(1H, d, J=3.3Hz), 5.88(1H, dd, J=5.2, 12.5Hz), 4.76-4.84(1H, m), 2.65-2.92 (3H, m), 2.27-2.37(1H, m), 1.91-2.02(2H, m), 1.80-1.91(2H, m), 1.67-1.80(2H, m), 1.53-1.67(2H, m).
3-{4-[4-(シクロプロピルメトキシ)チオフェン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}ピペリジン-2,6-ジオン
実施例27と同様の方法により、4-ブロモ-3-ヒドロキシチオフェン-2-カルボン酸メチルおよび(ブロモメチル)シクロプロパンから灰色固体として3-{4-[4-(シクロプロピルメトキシ)チオフェン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}ピペリジン-2,6-ジオンを収率14%で得た。
4-ブロモ-3-(シクロプロピルメトキシ)チオフェン-2-カルボン酸メチル
1H-NMR(CDCl3) δ 7.38(1H, s), 4.02(2H, d, J=7.2Hz), 3.87(3H, s), 1.29-1.41(1H, m), 0.58-0.65(2H, m), 0.31-0.38(2H, m).
4-ブロモ-3-(シクロプロピルメトキシ)チオフェン-2-カルボン酸
1H-NMR(CDCl3) δ 7.51(1H, s), 4.16(2H, d, J=7.4Hz), 1.27-1.39(1H, m), 0.64-0.71(2H, m), 0.33-0.40(2H, m).
3-ブロモ-4-(シクロプロピルメトキシ)チオフェン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.18(1H, d, J=3.5Hz), 6.21(1H, d, J=3.5Hz), 3.83(2H, d, J=6.8Hz), 1.25-1.38(1H, m), 0.61-0.69(2H, m), 0.34-0.41(2H, m).
{[4-(シクロプロピルメトキシ)チオフェン-3-イル]エチニル}トリメチルシラン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.35(1H, d, J=3.3Hz), 6.15(1H, d, J=3.4Hz), 3.84(2H, d, J=6.7Hz), 1.23-1.37(1H, m), 0.56-0.73(2H, m), 0.35-0.42(2H, m), 0.25(9H, s).
3-(シクロプロピルメトキシ)-4-エチニルチオフェン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.41(1H, d, J=3.4Hz), 6.17(1H, d, J=3.4Hz), 3.83(2H, d, J=6.9Hz), 3.18(1H, s), 1.20-1.47(1H, m), 0.56-0.74(2H, m), 0.34-0.41(2H, m).
3-{4-[4-(シクロプロピルメトキシ)チオフェン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}ピペリジン-2,6-ジオン
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.23(1H, s), 8.24(1H, s), 7.87(1H, d, J=3.3Hz), 6.72(1H, d, J=3.4Hz), 5.89(1H, dd, J=5.3, 12.6Hz), 3.87-3.97(2H, m), 2.65-2.94(3H, m), 2.30-2.40(1H, m), 1.28-1.40(1H, m), 0.59(2H, ddd, J=4.2, 6.0, 8.0Hz), 0.34-0.41(2H, m).
3-{4-[4-(シクロペンチルメトキシ)チオフェン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}ピペリジン-2,6-ジオン
実施例27と同様の方法により、4-ブロモ-3-ヒドロキシチオフェン-2-カルボン酸メチルおよび(ヨードメチル)シクロペンタンから白色固体として3-{4-[4-(シクロペンチルメトキシ)チオフェン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}ピペリジン-2,6-ジオンを収率17%で得た。
4-ブロモ-3-(シクロペンチルメトキシ)チオフェン-2-カルボン酸メチル
1H-NMR(CDCl3) δ 7.38(1H, s), 4.05(2H, d, J=6.9Hz), 3.87(3H, s), 2.43(1H, sep, J=7.4Hz), 1.80-1.91(2H, m), 1.53-1.71(4H, m), 1.41-1.51(2H, m).
4-ブロモ-3-(シクロペンチルメトキシ)チオフェン-2-カルボン酸
1H-NMR(CDCl3) δ 7.49(1H, s), 4.14(2H, d, J=7.0Hz), 2.44(1H, sep, J=7.5Hz), 1.79-1.94(2H, m), 1.53-1.73 (4H, m), 1.36-1.51(2H, m).
3-ブロモ-4-(シクロペンチルメトキシ)チオフェン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.17(1H, d, J=3.5Hz), 6.20(1H, d, J=3.5Hz), 3.86(2H, d, J=6.8Hz), 2.41(1H, sep, J=7.5Hz), 1.78-1.90(2H, m), 1.53-1.72(4H, m), 1.33-1.44(2H, m).
{[4-(シクロペンチルメトキシ)チオフェン-3-イル]エチニル}トリメチルシラン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.34(1H, d, J=3.3Hz), 6.14(1H, d, J=3.3Hz), 3.85(2H, d, J=6.6Hz), 2.40(1H, sep, J=7.3Hz), 1.77-1.88(2H, m), 1.52-1.73(4H, m), 1.37-1.48(2H, m), 0.24(9H, s).
3-(シクロペンチルメトキシ)-4-エチニルチオフェン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.39(1H, d, J=3.4Hz), 6.17(1H, d, J=3.4Hz), 3.85(2H, d, J=6.9Hz), 3.14(1H, s), 2.42(1H, sep, J=7.4Hz), 1.79-1.89(2H, m), 1.52-1.71 (4H, m), 1.32-1.43(2H, m).
3-{4-[4-(シクロペンチルメトキシ)チオフェン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}ピペリジン-2,6-ジオン
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.23(1H, s), 8.16(1H, s), 7.88(1H, d, J=3.4Hz), 6.73(1H, d, J=3.4Hz), 5.89(1H, dd, J=5.2, 12.6Hz), 3.89-3.99(2H, m), 2.65-2.93(3H, m), 2.29-2.48(2H, m), 1.78-1.90(2H, m), 1.49-1.69(4H, m), 1.27-1.40(2H, m).
3-{4-[4-(シクロヘキシルメトキシ)チオフェン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}ピペリジン-2,6-ジオン
実施例27と同様の方法により、4-ブロモ-3-ヒドロキシチオフェン-2-カルボン酸メチルおよび(ブロモメチル)シクロヘキサンから赤褐色固体として3-{4-[4-(シクロヘキシルメトキシ)チオフェン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}ピペリジン-2,6-ジオンを収率15%で得た。
4-ブロモ-3-(シクロヘキシルメトキシ)チオフェン-2-カルボン酸メチル
1H-NMR(CDCl3) δ 7.37(1H, s), 3.96(2H, d, J=6.2Hz), 3.87(3H, s), 1.65-1.98(6H, m), 1.06-1.38(5H, m).
4-ブロモ-3-(シクロヘキシルメトキシ)チオフェン-2-カルボン酸
1H-NMR(CDCl3) δ 7.49(1H, s), 4.05(2H, d, J=6.0Hz), 1.66-1.97(6 H, m), 1.06-1.39(5H, m).
3-ブロモ-4-(シクロヘキシルメトキシ)チオフェン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.17(1H, d, J=3.5Hz), 6.19(1H, d, J=3.4Hz), 3.77(2H, d, J=6.1Hz), 1.65-1.93(6H, m), 1.14-1.38(3H, m), 0.99-1.14(2H, m).
{[4-(シクロヘキシルメトキシ)チオフェン-3-イル]エチニル}トリメチルシラン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.33(1H, d, J=3.3Hz), 6.13(1H, d, J=3.3Hz), 3.76(2H, d, J=6.0Hz), 1.65-1.92(6H, m), 1.03-1.37 (5H, m), 0.24(9H, s).
3-(シクロヘキシルメトキシ)-4-エチニルチオフェン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.39(1H, d, J=3.4Hz), 6.15(1H, d, J=3.3Hz), 3.77(2H, d, J=6.1Hz), 3.14(1H, s), 1.80-1.93(3H, m), 1.65-1.80(3H, m), 1.13-1.36(3H, m), 0.99-1.13(2H, m).
3-{4-[4-(シクロヘキシルメトキシ)チオフェン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}ピペリジン-2,6-ジオン
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.23(1H, s), 8.17(1H, s), 7.87(1H, d, J=3.4Hz), 6.72(1H, d, J=3.4Hz), 5.88(1H, dd, J=5.1, 12.4Hz), 3.83-3.93(2H, m), 2.65-2.93(3H, m), 2.31-2.40(1H, m), 1.61-1.92(6H, m), 1.01-1.35(5H, m).
3-{4-[4-(4-メトキシベンジルオキシ)チオフェン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}ピペリジン-2,6-ジオン
実施例27と同様の方法により、4-ブロモ-3-ヒドロキシチオフェン-2-カルボン酸メチルおよび4-メトキシベンジルクロリドから白色固体として3-{4-[4-(4-メトキシベンジルオキシ)チオフェン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}ピペリジン-2,6-ジオンを収率4%で得た。
4-ブロモ-3-(4-メトキシベンジルオキシ)チオフェン-2-カルボン酸メチル
1H-NMR(CDCl3) δ 7.42-7.50(2H, m), 7.39(1H, s), 6.87-6.94(2H, m), 5.14(2H, s), 3.88(3H, s), 3.82(3H, s).
4-ブロモ-3-(4-メトキシベンジルオキシ)チオフェン-2-カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6) δ 13.10-13.64(1H, br), 7.97(1H, s), 7.36-7.43(2H, m), 6.91-6.98(2H, m), 5.10(2H, s), 3.76(3H, s).
3-ブロモ-4-(4-メトキシベンジルオキシ)チオフェン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.32-7.42(2H, m). 7.18(1H, d, J=3.5Hz), 6.88-6.97(2H, m), 6.28(1H, d, J=3.5Hz), 5.02(2H, s), 3.82(3H, s).
{[4-(4-メトキシベンジルオキシ)チオフェン-3-イル]エチニル}トリメチルシラン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.35-7.41(3H, m), 6.87-6.95(2H, m), 6.22(1H, d, J=3.3Hz), 5.02(2H, s), 3.82(3H, s), 0.24(9H, s).
3-エチニル-4-(4-メトキシベンジルオキシ)チオフェン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.41 (1H, d, J=3.4Hz), 7.34-7.40(2H, m), 6.88-6.94(2H, m), 6.22(1H, d, J=3.3Hz), 5.03(2H, s), 3.81(3H, s), 3.16(1H, s).
3-{4-[4-(4-メトキシベンジルオキシ)チオフェン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}ピペリジン-2,6-ジオン
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.22(1H, s), 8.21(1H, s), 7.87(1H, d, J=3.4Hz), 7.40-7.47(2H, m), 6.92-6.99(2H, m), 6.82(1H, d, J=3.4Hz), 5.84(1H, dd, J=5.0, 12.4Hz), 5.12(2H, s), 3.75(3H, s), 2.63-2.92(3H, m), 2.28-2.38(1H, m).
3-{4-[4-(ベンジルオキシ)チオフェン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}ピペリジン-2,6-ジオン
実施例27(27-3, 27-4)と同様の方法により、3-(ベンジルオキシ)-4-ブロモチオフェン-2-カルボン酸から灰色固体として3-{4-[4-(ベンジルオキシ)チオフェン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}ピペリジン-2,6-ジオンを収率29%で得た。
3-(ベンジルオキシ)-4-ブロモチオフェン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.42-7.48(2H, m), 7.36-7.42(2H, m), 7.30-7.36(1H, m), 7.19(1H, d, J=3.5Hz), 6.27(1H, d, J=3.5Hz), 5.09(2H, s).
{[4-(ベンジルオキシ)チオフェン-3-イル]エチニル}トリメチルシラン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.28-7.49(6H, m), 6.22(1H, d, J=3.3Hz), 5.09(2H, s), 0.25(9H, s).
3-(ベンジルオキシ)-4-エチニルチオフェン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.29-7.47(6H, m), 6.22(1H, d, J=3.3Hz), 5.11(2H, s), 3.18(1H, s).
3-{4-[4-(ベンジルオキシ)チオフェン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}ピペリジン-2,6-ジオン
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.23(1H, s), 8.28(1H, s), 7.89(1H, d, J=3.4Hz), 7.47-7.53(2H, m), 7.37-7.44(2H, m), 7.30-7.37(1H, m), 6.82(1H, d, J=3.4Hz), 5.86(1H, dd, J=5.1, 12.4Hz), 5.22(2H, s), 2.64-2.93(3H, m), 2.29-2.39(1H, m).
3-{4-[4-(ピリジン-4-イルメトキシ)チオフェン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}ピペリジン-2,6-ジオン
(33-1) 4-ブロモ-3-ヒドロキシチオフェン-2-カルボン酸メチル(0.75g, 3.16mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(11mL)溶液に4-(ブロモメチル)ピリジン 臭化水素酸塩(2.00g, 7.91mmol)、トリエチルアミン(1.10mL, 7.89mmol)および炭酸セシウム(2.58g, 7.92mmol)を加えアルゴン雰囲気下、50℃で20時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製し、褐色固体として4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イルメトキシ)チオフェン-2-カルボン酸メチル(0.27g, 26%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 8.55-8.75(2H, m), 7.46-7.50(2H, m), 7.44(1H, s), 5.24(2H, s), 3.87(3H, s).
1H-NMR(DMSO-d6) δ 12.75-14.10(1H, br), 8.52-8.69(2H, br), 8.03(1H, s), 7.51(2H, d, J=5.1Hz), 5.24(2H, s).
1H-NMR(CDCl3) δ 8.50-8.75(2H, br), 7.39(2H, brd, J=5.0Hz), 7.24(1H, d, J=3.4Hz), 6.27(1H, d, J=3.5Hz), 5.11(2H, s).
4-({4-[(トリメチルシリル)エチニル]チオフェン-3-イルオキシ}メチル)ピリジン
1H-NMR(CDCl3) δ 8.50-8.75(2H, br), 7.37-7.43(2H, br), 7.40(1H, d, J=3.3Hz), 6.22(1H, d, J=3.3Hz), 5.10(2H, s), 0.27(9H, s).
4-[(4-エチニルチオフェン-3-イルオキシ)メチル]ピリジン
1H-NMR(CDCl3) δ 8.58-8.68(2H, m), 7.45(1H, d, J=3.4Hz), 7.35-7.40(2H, m), 6.21(1H, d, J=3.3Hz), 5.12(2H, s), 3.21(1H, s).
3-{4-[4-(ピリジン-4-イルメトキシ)チオフェン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}ピペリジン-2,6-ジオン
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.24(1H, s), 8.20-9.55(2H, br), 8.36(1H, s), 7.90(1H, d, J=3.4Hz), 7.23-7.86(2H, br), 6.81(1H, d, J=3.4Hz), 5.88(1H, dd, J=5.3, 12.6Hz), 5.25(2H, brs), 2.65-2.94(3H, m), 2.29-2.40(1H, m).
3-{4-[4-(ピリジン-2-イルメトキシ)チオフェン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}ピペリジン-2,6-ジオン
実施例33と同様の方法により、4-ブロモ-3-ヒドロキシチオフェン-2-カルボン酸メチルおよび2-(ブロモメチル)ピリジン 臭化水素酸塩から灰色固体として3-{4-[4-(ピリジン-2-イルメトキシ)チオフェン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}ピペリジン-2,6-ジオンを収率23%で得た。
4-ブロモ-3-(ピリジン-2-イルメトキシ)チオフェン-2-カルボン酸メチル
1H-NMR(CDCl3) δ 8.55-8.63(1H, m), 7.74-7.87(2H, m), 7.43(1H, s), 7.22-7.28(1H, m), 5.33(2H, s), 3.85(3H, s).
4-ブロモ-3-(ピリジン-2-イルメトキシ)チオフェン-2-カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6) δ 12.96-13.89(1H, br), 8.51-8.57(1H, m), 8.01(1H, s), 7.88(1H, dt, J=1.8, 7.7Hz), 7.69-7.74(1H, m), 7.34-7.40(1H, m), 5.27(2H, s).
2-[(4-ブロモチオフェン-3-イルオキシ)メチル]ピリジン
1H-NMR(CDCl3) δ 8.55-8.62(1H, m), 7.75(1H, dt, J=1.7, 7.7Hz), 7.58-7.64(1H, m), 7.20-7.27(2H, m), 6.32(1H, d, J=3.5Hz), 5.23(2H, s).
2-({4-[(トリメチルシリル)エチニル]チオフェン-3-イルオキシ}メチル)ピリジン
1H-NMR(CDCl3) δ 8.54-8.62(1H, m), 7.73(1H, dt, J=1.7, 7.7Hz), 7.63-7.68(1H, m), 7.39(1H, d, J=3.3Hz), 7.20-7.25(1H, m), 6.26(1H, d, J=3.3Hz), 5.21(2H, s), 0.27(9H, s).
2-[(4-エチニルチオフェン-3-イルオキシ)メチル]ピリジン
1H-NMR(CDCl3) δ 8.54-8.64(1H, m), 7.73(1H, dt, J=1.7, 7.7Hz), 7.56-7.64(1H, m), 7.43(1H, d, J=3.4Hz), 7.20-7.25(1H, m), 6.26(1H, d, J=3.4Hz), 5.24(2H, s), 3.22(1H, s).
3-{4-[4-(ピリジン-2-イルメトキシ)チオフェン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}ピペリジン-2,6-ジオン
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.24(1H, brs), 8.60(1H, d, J=4.4Hz), 8.41(1H, s), 7.90(1H, d, J=3.4Hz), 7.84(1H, dt, J=1.7, 7.7Hz), 7.54(1H, d, J=7.8Hz), 7.36(1H, dd, J=5.0, 6.8Hz), 6.82(1H, d, J=3.4Hz), 5.88(1H, dd, J=5.2, 12.5Hz), 5.29(2H, s), 2.81-2.94(1H, m), 2.64-2.81(2H, m), 2.30-2.40(1H, m).
3-{4-[4-(ピリジン-3-イルメトキシ)チオフェン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}ピペリジン-2,6-ジオン
実施例33と同様の方法により、4-ブロモ-3-ヒドロキシチオフェン-2-カルボン酸メチルおよび3-(ブロモメチル)ピリジン 臭化水素酸塩から灰色固体として3-{4-[4-(ピリジン-3-イルメトキシ)チオフェン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}ピペリジン-2,6-ジオンを収率5%で得た。
4-ブロモ-3-(ピリジン-3-イルメトキシ)チオフェン-2-カルボン酸メチル
1H-NMR(CDCl3) δ 8.70-8.78(1H, br), 8.57-8.64(1H, m), 7.91-7.97(1H, m), 7.42(1H, s), 7.31-7.38(1H, m), 5.24(2H, s), 3.89(3H, s).
4-ブロモ-3-(ピリジン-3-イルメトキシ)チオフェン-2-カルボン酸
1H-NMR (DMSO-d6) δ 13.15-13.76(1H, br), 8.67(1H, brs), 8.53-8.61(1H, m), 8.00(1H, s), 7.87-7.93(1H, m), 7.44(1H, ddd, J=0.4, 4.8, 7.8Hz), 5.23(2H, s).
3-[(4-ブロモチオフェン-3-イルオキシ)メチル]ピリジン
1H-NMR(CDCl3) δ 8.66-8.75(1H, m), 8.56-8.64(1H, m), 7.79-7.87(1H, m), 7.35(1H, ddd, J=0.4, 4.9, 7.8Hz), 7.22(1H, d, J=3.4Hz), 6.33(1H, d, J=3.5Hz), 5.11(2H, s).
3-({4-[(トリメチルシリル)エチニル]チオフェン-3-イルオキシ}メチル)ピリジン
1H-NMR(CDCl3) δ 8.66-8.74(1H, br), 8.54-8.63(1H, m), 7.80-7.87(1H, m), 7.39(1H, d, J=3.3Hz), 7.33(1H, dd, J=4.9, 7.7Hz), 6.28(1H, d, J=3.3Hz), 5.11(2H, s), 0.24(9H, s).
3-[(4-エチニルチオフェン-3-イルオキシ)メチル]ピリジン
1H-NMR(CDCl3) δ 8.67-8.73(1H, m), 8.59(1H, dd, J=1.6, 4.8Hz), 7.78-7.83(1H, m), 7.44(1H, d, J=3.3Hz), 7.33(1H, ddd, J=0.6, 4.8, 7.8Hz), 6.28(1H, d, J=3.3Hz), 5.12(2H, s), 3.17(1H, s).
3-{4-[4-(ピリジン-3-イルメトキシ)チオフェン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}ピペリジン-2,6-ジオン
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.23(1H, s,), 8.73(1H, d, J=1.7Hz), 8.55(1H, dd, J=1.6, 4.8Hz), 8.27(1H, s), 7.90-7.94(1H, m), 7.89(1H, d, J=3.4Hz), 7.43(1H, ddd, J=0.7, 4.8, 7.8Hz), 6.89(1H, d, J=3.4Hz), 5.85(1H, dd, J=5.2, 12.5Hz), 5.26(2H, s), 2.79-2.92(1H, m), 2.63-2.79(2H, m), 2.26-2.39(1H, m).
3-(4-{4-[4-(モルホリノメチル)ベンジルオキシ]チオフェン-3-イル}-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-2,6-ジオン
(36-1) 4-ブロモ-3-ヒドロキシチオフェン-2-カルボン酸メチル(1.00g, 4.22mmol)のアセトニトリル(50mL)溶液にα,α’-ジブロモ-p-キシレン(3.34g, 12.65mmol)および炭酸カリウム(0.58g, 4.20mmol)を加えアルゴン雰囲気下、50℃で15時間撹拌した。反応液を濃縮し、濃縮残渣に飽和食塩水を加えジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、淡褐色固体として4-ブロモ-3-[4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ]チオフェン-2-カルボン酸メチル(1.30g, 73%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 7.50-7.56(2H, m), 7.39-7.45(3H, m), 5.20(2H, s), 4.51(2H, s), 3.87(3H, s).
1H-NMR(CDCl3) δ 7.50(2H, d, J=8.0Hz), 7.40(1H, s), 7.35(2H, d, J=8.0Hz), 5.18(2H, s), 3.88(3H, s), 3.66-3.78(4H, m), 3.51(2H, s), 2.41-2.48(4H, m).
4-ブロモ-3-[4-(モルホリノメチル)ベンジルオキシ]チオフェン-2-カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6) δ 7.97(1H, s), 7.44(2H, d, J=8.0Hz), 7.33(2H, d, J=8.0Hz), 5.15(2H, s), 3.54-3.62(4H, m), 3.50(2H, s), 2.34-2.42(4H, m).
4-{4-[(4-ブロモチオフェン-3-イルオキシ)メチル]ベンジル}モルホリン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.40(2H, d, J=8.2Hz), 7.35(2H, d, J=8.2Hz), 7.20 (1H, d, J=3.5Hz), 6.28(1H, d, J=3.5Hz), 5.07(2H, s), 3.68-3.73(4H, m), 3.50(2H, s), 2.42-2.48(4H, m).
1H-NMR(CDCl3) δ 7.41(2H, d, J=8.1Hz), 7.37(1H, d, J=3.3Hz), 7.33(2H, d, J=8.1Hz), 6.23(1H, d, J=3.3Hz), 5.07(2H, s), 3.68-3.74(4H, m), 3.51(2H, s), 2.41-2.48(4H, m), 0.24(9H, s).
4-{4-[(4-エチニルチオフェン-3-イルオキシ)メチル]ベンジル}モルホリン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.42(1H, d, J=3.4Hz), 7.40(2H, d, J=8.3Hz), 7.34(2H, d, J=8.2Hz), 6.22(1H, d, J=3.3Hz), 5.09(2H, s), 3.71(4H, brt, J=4.7Hz), 3.50(2H, s), 3.17(1H, s), 2.45(4H, brt, J=4.5Hz).
3-(4-{4-[4-(モルホリノメチル)ベンジルオキシ]チオフェン-3-イル}-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-2,6-ジオン
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.23(1H, s), 8.27(1H, s), 7.88(1H, d, J=3.4Hz), 7.45(2H, d, J=8.0Hz), 7.33(2H, d, J=8.1Hz), 6.82(1H, d, J=3.4Hz), 5.86(1H, dd, J=5.0, 12.3Hz), 5.20(2H, s), 3.56(4H, brt, J=4.6Hz), 3.45(2H, s), 2.65-2.92(3H, m), 2.29-2.39(5H, m).
1H-NMR (DMSO-d6) δ 11.25(1H, s), 9.70-9.86(1H, br), 8.34(1H, s), 7.89(1H, d, J=3.4Hz), 7.61(2H, d, J=7.8Hz), 7.52(2H, d, J=7.8Hz), 6.82(1H, d, J=3.4Hz), 5.87(1H, dd, J=5.2, 12.6Hz), 5.27(2H, brs), 4.36(2H, brd, J=4.8 Hz), 3.96(2H, brd, J=11.9Hz), 3.61(2H, brt, J=12.0Hz), 3.26(2H, brd, J=11.6Hz), 3.05-3.18(2H, m), 2.81-2.94(1H, m), 2.65-2.81(2H, m), 2.28-2.39(4H, m).
3-(4-{4-[4-(メトキシメチル)ベンジルオキシ]チオフェン-3-イル}-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-2,6-ジオン
(37-1) 4-ブロモ-3-[4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ]チオフェン-2-カルボン酸メチル(実施例36(36-1)の方法で合成した)(2.71g, 6.45mmol)のメタノール(11mL)溶液に水酸化カリウム(85%)(0.52g, 7.88mmol)および水(4.5mL)を加え還流した。2時間後、水酸化カリウム(85%)(0.74g, 11.21mmol)を追加し更に1時間還流した。反応液を濃縮し、濃縮残渣に水(20mL)および2.0M塩酸(10.0mL)を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、黄褐色固体として4-ブロモ-3-[4-(メトキシメチル)ベンジルオキシ]チオフェン-2-カルボン酸混合物(2.26g)を得た。得られた4-ブロモ-3-[4-(メトキシメチル)ベンジルオキシ]チオフェン-2-カルボン酸混合物は精製せずに次の反応に用いた。
1H-NMR(CDCl3) δ 7.52(1H, s), 7.49(2H, d, J=7.9 Hz), 7.37(2H, d, J=8.1 Hz), 5.27(2H, s), 4.48(2H, s), 3.39(3H, s).
1H-NMR(CDCl3) δ 7.43(2H, d, J=8.2Hz), 7.36(2H, d, J=8.2Hz), 7.19(1H, d, J=3.5Hz), 6.26(1H, d, J=3.5Hz), 5.08(2H, s), 4.47(2H, s), 3.40(3H, s).
({4-[4-(メトキシメチル)ベンジルオキシ]チオフェン-3-イル}エチニル)トリメチルシラン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.45(2H, d, J=8.2Hz), 7.37(1H, d, J=3.3Hz), 7.34(2H, d, J=8.2Hz), 6.21(1H, d, J=3.3Hz), 5.09(2H, s), 4.47(2H, s), 3.39(3H, s), 0.25(9H, s).
3-エチニル-4-[4-(メトキシメチル)ベンジルオキシ]チオフェン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.43(2H, d, J=8.3Hz), 7.41(1H, d, J=3.4Hz), 7.35(2H, d, J=8.2Hz), 6.21(1H, d, J=3.3Hz), 5.10(2H, s), 4.46(2H, s), 3.39(3H, s), 3.17(1H, s).
3-(4-{4-[4-(メトキシメチル)ベンジルオキシ]チオフェン-3-イル}-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-2,6-ジオン
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.23(1H, brs), 8.27(1H, s), 7.88(1H, d, J=3.4Hz), 7.48(2H, d, J=8.1Hz), 7.34(2H, d, J=8.1Hz), 6.81(1H, d, J=3.4Hz), 5.86(1H, dd, J=5.1, 12.5Hz), 5.21(2H, s), 4.41(2H, s), 3.29(3H, s), 2.63-2.93(3H, m), 2.29-2.39(1H, m).
3-{4-[4-(4-{[(2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ]メチル}ベンジルオキシ)チオフェン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}ピペリジン-2,6-ジオン
(38-1) 実施例36(36-1、36-2)および実施例33(33-2)と同様の方法により、4-ブロモ-3-ヒドロキシチオフェン-2-カルボン酸メチル、α,α’-ジブロモ-p-キシレンおよびcis-2,6-ジメチルモルホリンから淡黄色固体として4-ブロモ-3-(4-{[(2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ]メチル}ベンジルオキシ)チオフェン-2-カルボン酸を収率71%で得た。
4-ブロモ-3-(4-{[(2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ]メチル}ベンジルオキシ)チオフェン-2-カルボン酸メチル
1H-NMR(CDCl3) δ 7.51(2H, d, J=8.0Hz), 7.41(1H, s), 7.34 (2H, d, J=8.0Hz), 5.18(2H, s), 3.88(3H, s), 3.64-3.73(2H, m), 3.48(2H, s), 2.66-2.74(2H, m), 1.74(2H, brt, J=10.8Hz), 1.14(6H, d, J=6.3Hz).
4-ブロモ-3-(4-{[(2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ]メチル}ベンジルオキシ)チオフェン-2-カルボン酸
1H-NMR(CDCl3) δ 7.46(2H, d, J=8.1Hz), 7.41(2H, d, J=8.1Hz), 7.29(1H, s), 5.31(2H, s), 3.95-4.03(2H, m), 3.93(2H, s), 3.18(2H, d, J=11.1Hz), 2.13(2H, brt, J=11.3Hz), 1.16(6H, d, J=6.3Hz).
1H-NMR(CDCl3) δ 7.40(2H, d, J=8.1Hz), 7.34(2H, d, J=8.1Hz), 7.19(1H, d, J=3.5Hz), 6.28(1H, d, J=3.5Hz), 5.07(2H, s), 3.64-3.74(2H, m), 3.47(2H, s), 2.66-2.74(2H, m), 1.75(2H, dd, J=10.3, 11.2Hz), 1.13(6H, d, J=6.3Hz).
(2S,6R)-2,6-ジメチル-4-[4-({4-[(トリメチルシリル)エチニル]チオフェン-3-イルオキシ}メチル)ベンジル]モルホリン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.41(2H, d, J=8.1Hz), 7.37(1H, d, J=3.3Hz), 7.33(2H, d, J=8.1Hz), 6.23(1H, d, J=3.3Hz), 5.07(2H, s), 3.64-3.74(2H, m), 3.49(2H, s), 2.70(2H, brd, J=10.6Hz), 1.75(2H, t, J=10.7Hz), 1.13(6H, d, J=6.3Hz), 0.24(9H, s).
(2S,6R)-4-{4-[(4-エチニルチオフェン-3-イルオキシ)メチル]ベンジル}-2,6-ジメチルモルホリン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.30-7.42(5H, m), 6.23(1H, d, J=3.3Hz), 5.08(2H, s), 3.64-3.73(2H, m), 3.47(2H, s), 3.17(1H, s), 2.66-2.73(2H, m), 1.74(2H, dd, J=10.5, 11.1Hz), 1.13(6H, d, J=6.3Hz).
3-{4-[4-(4-{[(2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ]メチル}ベンジルオキシ)チオフェン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}ピペリジン-2,6-ジオン
1H-NMR(CDCl3) δ 8.84-9.26(1H, br), 7.94(1H, s), 7.91(1H, d, J=3.4Hz), 7.40(2H, d, J=8.1Hz), 7.34(2H, d, J=8.1Hz), 6.41(1H, d, J=3.4Hz), 5.31(1H, dd, J=5.2, 10.2Hz), 5.09 and 5.13(2H, ABq, J=11.1Hz), 3.62-3.74(2H, m), 3.46 and 3.57(2H, ABq, J=13.0Hz), 2.89-3.01(1H, m), 2.54-2.84(5H, m), 1.85(1H, t, J=10.8Hz), 1.77(1H, t, J=10.8Hz), 1.15(3H, d, J=6.4Hz), 1.14(3H, d, J=6.4Hz).
3-(4-{4-[3-(モルホリノメチル)ベンジルオキシ]チオフェン-3-イル}-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-2,6-ジオン
実施例38と同様の方法により、4-ブロモ-3-ヒドロキシチオフェン-2-カルボン酸メチル、α,α’-ジブロモ-m-キシレンおよびモルホリンから青白色固体として3-(4-{4-[3-(モルホリノメチル)ベンジルオキシ]チオフェン-3-イル}-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを収率10%で得た。
4-ブロモ-3-[3-(ブロモメチル)ベンジルオキシ]チオフェン-2-カルボン酸メチル
1H-NMR(CDCl3) δ 7.56-7.59(1H, brs), 7.45-7.50(1H, m), 7.41(1H, s), 7.36-7.40(2H, m), 5.20(2H, s), 4.52(2H, s), 3.88(3H, s).
4-ブロモ-3-[3-(モルホリノメチル)ベンジルオキシ]チオフェン-2-カルボン酸メチル
1H-NMR(CDCl3) δ 7.42-7.48(2H, m), 7.39(1H, s), 7.29-7.37(2H, m), 5.21(2H, s), 3.88(3H, s), 3.71(4H, brt, J=4.7Hz), 3.52(2H, s), 2.44(4H, brt, J=4.5Hz).
4-ブロモ-3-[3-(モルホリノメチル)ベンジルオキシ]チオフェン-2-カルボン酸
1H-NMR(CDCl3) δ 11.07-11.47(1H, brs), 7.54-7.62(1H, brs), 7.50(1H, brd, J=6.8Hz), 7.22-7.35(3H, m), 5.22(2H, s), 3.92(2H, s), 3.82(4H, brt, J=4.6Hz), 2.71-2.95(4H, br).
4-{3-[(4-ブロモチオフェン-3-イルオキシ)メチル]ベンジル}モルホリン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.39-7.42(1H, brs), 7.26-7.37(3H, m), 7.19(1H, d, J=3.5Hz), 6.27(1H, d, J=3.5Hz), 5.08(2H, s), 3.70(4H, brt, J=4.7Hz), 3.51(2H, s), 2.44(4H, brt, J=4.5Hz).
4-[3-({4-[(トリメチルシリル)エチニル]チオフェン-3-イルオキシ}メチル)ベンジル]モルホリン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.39-7.42(1H, br), 7.27-7.39(4H, m), 6.22(1H, d, J=3.3Hz), 5.08(2H, s), 3.70(4H, brt, J=4.6Hz), 3.51(2H, s), 2.43(4H, brt, J=4.5Hz), 0.25(9H, s).
4-{3-[(4-エチニルチオフェン-3-イルオキシ)メチル]ベンジル}モルホリン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.39-7.43(2H, m), 7.27-7.37(3H, m), 6.21(1H, d, J=3.3Hz), 5.10(2H, s), 3.70(4H, brt, J=4.6Hz), 3.51(2H, s), 3.17(1H, s), 2.43(4H, brt, J=4.5Hz).
3-(4-{4-[3-(モルホリノメチル)ベンジルオキシ]チオフェン-3-イル}-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-2,6-ジオン
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.16-11.30(1H, br), 8.27(1H, s), 7.88(1H, d, J=3.4Hz), 7.31-7.43(3H, m), 7.26(1H, brd, J=7.2Hz), 6.80(1H, d, J=3.4Hz), 5.85(1H, dd, J=5.1, 12.4Hz), 5.22(2H, s), 3.53(4H, brt, J=4.5Hz), 3.46(2H, s), 2.63-2.94(3H, m), 2.21-2.41(5H, m).
3-(4-{4-[2-(モルホリノメチル)ベンジルオキシ]チオフェン-3-イル}-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-2,6-ジオン
(40-1) 実施例38(38-1、38-2)と同様の方法により、4-ブロモ-3-ヒドロキシチオフェン-2-カルボン酸メチル、α,α’-ジブロモ-o-キシレンおよびモルホリンから褐色油状物として4-{2-[(4-ブロモチオフェン-3-イルオキシ)メチル]ベンジル}モルホリンを収率64%で得た。
4-ブロモ-3-[2-(ブロモメチル)ベンジルオキシ]チオフェン-2-カルボン酸メチル
1H-NMR(CDCl3) δ 7.56-7.62(1H, m), 7.41-7.46(2H, m), 7.34-7.39(2H, m), 5.32(2H, s), 4.86(2H, s), 3.90(3H, s).
4-ブロモ-3-[2-(モルホリノメチル)ベンジルオキシ]チオフェン-2-カルボン酸メチル
1H-NMR(CDCl3) δ 7.63-7.69(1H, m), 7.41(1H, s), 7.24-7.35(3H, m), 5.42(2H, s), 3.86(3H, s), 3.66(2H, s), 3.64(4H, brt, J=4.6Hz), 2.43(4H, brt, J=4.4Hz).
4-{2-[(4-ブロモチオフェン-3-イルオキシ)メチル]ベンジル}モルホリン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.50(1H, brd, J=6.6Hz), 7.22-7.34(3H, m), 7.18(1H, d, J=3.5Hz), 6.35(1H, d, J=3.5Hz), 5.29(2H, s), 3.64(4H, brt, J=4.6Hz), 3.57(2H, s), 2.41(4H, brt, J=4.4Hz).
1H-NMR(CDCl3) δ 7.57(1H, brd, J=7.1Hz), 7.37(1H, d, J=3.3Hz), 7.22-7.34(3H, m), 6.26(1H, d, J=3.3Hz), 5.29(2H, s), 3.61-3.68(4H, m), 3.59(2H, s), 2.36-2.47(4H, m), 0.23(9H, s).
4-{2-[(4-エチニルチオフェン-3-イルオキシ)メチル]ベンジル}モルホリン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.48-7.53(1H, m), 7.42(1H, d, J=3.3Hz), 7.23-7.33(3H, m), 6.31(1H, d, J=3.3Hz), 5.31(2H, s), 3.65(4H, brt, J=4.6Hz), 3.58(2H, s), 3.16(1H, s), 2.42(4H, brt, J=4.4Hz).
3-(4-{4-[2-(モルホリノメチル)ベンジルオキシ]チオフェン-3-イル}-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-2,6-ジオン
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.18-11.26(1H, br), 8.25(1H, s), 7.89(1H, d, J=3.4Hz), 7.45-7.52(1H, m), 7.25-7.36(3H, m), 6.83(1H, d, J=3.4Hz), 5.85(1H, dd, J=5.0, 12.4Hz), 5.38(2H, s), 3.55(2H, s), 3.51(4H, brt, J=4.3Hz), 2.63-2.91(3H, m), 2.24-2.41(5H, m).
3-(4-{4-[4-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンジルオキシ]チオフェン-3-イル}-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-2,6-ジオン 塩酸塩
実施例38(38-1、38-2)および実施例11と同様の方法により、4-ブロモ-3-ヒドロキシチオフェン-2-カルボン酸メチル、α,α’-ジブロモ-p-キシレンおよびピロリジンから赤褐色油状物として3-(4-{4-[4-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンジルオキシ]チオフェン-3-イル}-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを収率18%で得た。
得られた3-(4-{4-[4-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンジルオキシ]チオフェン-3-イル}-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(316.9mg, 0.70mmol)の酢酸エチル(2mL)溶液に0℃で4.0M塩酸/酢酸エチル溶液(193.0μL)を加え0℃で1時間撹拌した。析出物を濾取し、濾取物をアセトン-メタノールで再結晶した。淡褐色固体として3-(4-{4-[4-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンジルオキシ]チオフェン-3-イル}-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-2,6-ジオン 塩酸塩(159.1mg, 47%)を得た。
4-ブロモ-3-[4-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンジルオキシ]チオフェン-2-カルボン酸メチル
1H-NMR(CDCl3) δ 7.46-7.58(4H, m), 7.41(1H, s), 5.20(2H, s), 3.88(5H, s), 2.69-3.00(4H, br), 1.85-2.09(4H, br).
4-ブロモ-3-[4-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンジルオキシ]チオフェン-2-カルボン酸
MS m/z 398[M+1]+, 396[M+1]+
1-{4-[(4-ブロモチオフェン-3-イルオキシ)メチル]ベンジル}ピロリジン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.32-7.45(4H, m), 7.19(1H, d, J=3.5Hz), 6.27(1H, d, J=3.5Hz), 5.07(2H, s), 3.62(2H, s), 2.47-2.56(4H, m), 1.75-1.84(4H, m).
1-[4-({4-[(トリメチルシリル)エチニル]チオフェン-3-イルオキシ}メチル)ベンジル]ピロリジン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.31-7.42(5H, m), 6.22(1H, d, J=3.3Hz), 5.07(2H, s), 3.62(2H, s), 2.47-2.54(4H, m), 1.74-1.84(4H, m), 0.24(9H, s).
1-{4-[(4-エチニルチオフェン-3-イルオキシ)メチル]ベンジル}ピロリジン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.30-7.44(5H, m), 6.22(1H, d, J=3.4Hz), 5.09(2H, s), 3.61(2H, s), 3.17(1H, s), 2.45-2.56(4H, m), 1.73-1.84(4H, m).
3-(4-{4-[4-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンジルオキシ]チオフェン-3-イル}-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-2,6-ジオン 塩酸塩
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.22(1H, s), 10.82-10.99(1H, br), 8.31(1H, s), 7.88(1H, d, J=3.4Hz), 7.53-7.66(4H, m), 6.83(1H, d, J=3.4Hz), 5.89(1H, dd, J=5.0, 12.4Hz), 5.25(2H, s), 4.32(2H, d, J=5.8Hz), 3.26-3.39(2H, m), 2.96-3.10(2H, m), 2.81-2.95(1H, m), 2.65-2.81(2H, m), 2.29-2.39(1H, m), 1.94-2.07(2H, m), 1.79-1.94(2H, m).
3-(4-{4-[4-(ピペリジン-1-イルメチル)ベンジルオキシ]チオフェン-3-イル}-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-2,6-ジオン 塩酸塩
(42-1) 4-ブロモ-3-[4-(ブロモメチル)ベンジルオキシ]チオフェン-2-カルボン酸メチル(実施例36(36-1)の方法で合成した)(1.17g, 2.78mmol)の水(7mL)懸濁液に水酸化カリウム(85%)(0.53g, 8.03mmol)およびアセトン(5mL)を加え3時間還流した。反応液を濃縮し、濃縮残渣に水を加えジエチルエーテルで洗浄した。水層に2.0M塩酸(5.0mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、白色固体として4-ブロモ-3-[4-(ヒドロキシメチル)ベンジルオキシ]チオフェン-2-カルボン酸(0.94g, 99%)を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ 7.66(1H, s), 7.46-7.52(2H, m), 7.32-7.37(2H, m), 5.20(2H, s), 4.61(2H, s).
1H-NMR(CDCl3) δ 7.37-7.47(4H, m), 7.20(1H, d, J=3.5Hz), 6.27(1H, d, J=3.5Hz), 5.09(2H, s), 4.72 (2H, d, J=5.8Hz), 1.65(1H, t, J=5.9Hz).
1H-NMR(CDCl3) δ 7.41-7.53(4H, m), 7.21(1H, d, J=3.4Hz), 6.28(1H, d, J=3.5H), 5.25(2H, s), 5.11(2H, s), 2.94(3H, s).
1H-NMR(CDCl3) δ 7.30-7.42(4H, m), 7.19(1H, d, J=3.4Hz), 6.28(1H, d, J=3.5Hz), 5.07(2H, s), 3.49(2H, s), 2.39(4H, brs), 1.53-1.63(4H, m), 1.38-1.48(2H, m).
3-(4-{4-[4-(ピペリジン-1-イルメチル)ベンジルオキシ]チオフェン-3-イル}-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(212.9mg, 0.46mmol)の酢酸エチル(2mL)懸濁液に0℃で4.0M塩酸/酢酸エチル溶液(125.7μL)を加え0℃で1時間撹拌した。析出物を濾取し、濾取物を酢酸エチル-メタノールから再結晶し、灰色固体として3-(4-{4-[4-(ピペリジン-1-イルメチル)ベンジルオキシ]チオフェン-3-イル}-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-2,6-ジオン 塩酸塩(133.0mg, 57%)を得た。
1-[4-({4-[(トリメチルシリル)エチニル]チオフェン-3-イルオキシ}メチル)ベンジル]ピペリジン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.28-7.45(5H, m), 6.23(1H, d, J=3.3Hz), 5.07(2H, s), 3.48(2H, s), 2.28-2.45(4H, br), 1.52-1.61(4H, m), 1.37-1.47(2H, m), 0.24(9H, s).
1-{4-[(4-エチニルチオフェン-3-イルオキシ)メチル]ベンジル}ピペリジン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.41(1H, d, J=3.3Hz), 7.30-7.40(4H, m), 6.23(1H, d, J=3.3Hz) , 5.08(2H, s), 3.47(2H, s), 3.17(1H, s), 2.27-2.46(4H, br), 1.52-1.64(4H, m), 1.36-1.48(2H, m).
3-(4-{4-[4-(ピペリジン-1-イルメチル)ベンジルオキシ]チオフェン-3-イル}-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-2,6-ジオン 塩酸塩
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.22(1H, brs), 10.52-10.70(1H, br), 8.32(1H, s), 7.88(1H, d, J=3.3Hz), 7.54-7.66(4H, m), 6.84(1H, d, J=3.4Hz), 5.89(1H, dd, J=5.0, 12.4Hz), 5.25(2H, s), 4.23(2H, d, J=5.3Hz), 3.26(2H, brd, J=11.8Hz), 2.65-2.96(5H, m), 2.28-2.40(1H, m), 1.63-1.87(5H, m), 1.24-1.43(1H, m).
3-{4-[4-(4-クロロベンジルオキシ)チオフェン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}ピペリジン-2,6-ジオン
(43-1) 4-ブロモ-3-ヒドロキシチオフェン-2-カルボン酸メチル(1.00g, 4.22mmol)のテトラヒドロフラン(85mL)溶液にp-クロロベンジルアルコール(0.90g, 6.31mmol)およびトリフェニルホスフィン(2.21g, 8.43mmol)を加えた溶液に0℃でアゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.66mL, 8.43mmol)を滴加した。アルゴン雰囲気下、0℃から室温で17時間撹拌した。反応液を濃縮し、濃縮残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、白色固体として4-ブロモ-3-(4-クロロベンジルオキシ)チオフェン-2-カルボン酸メチル(1.48g, 97%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 7.45-7.52(2H, m), 7.41(1H, s), 7.33-7.39(2H, m), 5.17(2H, s), 3.88(3H, s).
4-ブロモ-3-(4-クロロベンジルオキシ)チオフェン-2-カルボン酸
1H NMR (CD3OD) δ 7.68(1H, s), 7.48-7.54(2H, m), 7.33-7.40(2H, m), 5.18(2H, s).
3-ブロモ-4-(4-クロロベンジルオキシ)チオフェン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.33-7.42(4H, m), 7.20(1H, d, J=3.5Hz), 6.27(1H, d, J=3.5Hz), 5.05(2H, s).
{[4-(4-クロロベンジルオキシ)チオフェン-3-イル]エチニル}トリメチルシラン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.32-7.44(5H, m), 6.22(1H, d, J=3.3Hz), 5.05(2H, s), 0.25(9H, s).
3-(4-クロロベンジルオキシ)-4-エチニルチオフェン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.42(1H, d, J=3.3Hz), 7.32-7.41(4H, m), 6.21(1H, d, J=3.3Hz), 5.07(2H, s), 3.18(1H, s).
3-{4-[4-(4-クロロベンジルオキシ)チオフェン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}ピペリジン-2,6-ジオン
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.23(1H, brs), 8.28(1H, s), 7.89(1H, d, J=3.4Hz), 7.50-7.55(2H, m), 7.44-7.49(2H, m), 6.82(1H, d, J=3.4Hz), 5.85(1H, dd, J=5.2, 12.5Hz), 5.21(2H, s), 2.64-2.93(3H, m), 2.28-2.40(1H, m).
3-{4-[4-(1-フェニルエトキシ)チオフェン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}ピペリジン-2,6-ジオン
実施例43と同様の方法により、4-ブロモ-3-ヒドロキシチオフェン-2-カルボン酸メチルおよび(±)-1-フェニルエチルアルコールから白色固体として3-{4-[4-(1-フェニルエトキシ)チオフェン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}ピペリジン-2,6-ジオンの光学異性体混合物を収率15%で得た。
4-ブロモ-3-(1-フェニルエトキシ)チオフェン-2-カルボン酸メチル
1H-NMR(CDCl3) δ 7.43-7.50(2H, m), 7.33(1H, s), 7.24-7.38(3H, m), 5.75(1H, q, J=6.5Hz), 3.83(3H, s), 1.68(3H, d, J=6.5Hz).
4-ブロモ-3-(1-フェニルエトキシ)チオフェン-2-カルボン酸
1H-NMR(CDCl3) δ 7.45(1H, s), 7.42-7.47(2H, m), 7.28-7.38(3H, m), 5.85(1H, q, J=6.5Hz), 1.73(3H, d, J=6.5Hz).
3-ブロモ-4-(1-フェニルエトキシ)チオフェン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.32-7.41(4H, m), 7.24-7.30(1H, m), 7.12(1H, d, J=3.4Hz), 6.02(1H, d, J=3.5Hz), 5.18(1H, q, J=6.5Hz), 1.67(3H, d, J=6.4Hz).
トリメチル{[4-(1-フェニルエトキシ)チオフェン-3-イル]エチニル}シラン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.23-7.44(6H, m), 6.00(1H, d, J=3.3Hz), 5.20(1H, q, J=6.4Hz), 1.65(3H, d, J=6.4Hz), 0.27(9H, s).
3-エチニル-4-(1-フェニルエトキシ)チオフェン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.24-7.41(6H, m), 5.98(1H, d, J=3.3Hz), 5.20(1H, q, J=6.5Hz), 3.20(1H, s), 1.67(3H, d, J=6.5Hz).
3-{4-[4-(1-フェニルエトキシ)チオフェン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}ピペリジン-2,6-ジオン
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.26(1H, s), 8.45(0.8H, s, major), 8.43(0.2H, s, minor), 7.82(1H, d, J=3.4Hz), 7.43-7.48(2H, m), 7.31-7.38(2H, m), 7.23-7.30(1H, m), 6.55(0.2H, d, J=3.4Hz, minor), 6.52(0.8H, d, J=3.4Hz, major), 5.92(1H, dd, J=4.9, 12.2Hz), 5.46(1H, q, J=6.3Hz), 2.66-2.96(3H, m), 2.31-2.41(1H, m), 1.64(3H, d, J=6.4Hz).
3-(4-{4-[4-(2-モルホリノエチル)ベンジルオキシ]チオフェン-3-イル}-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-2,6-ジオン 塩酸塩
(45-1) 実施例43(43-1)および実施例33(33-2)と同様の方法により、4-ブロモ-3-ヒドロキシチオフェン-2-カルボン酸メチルおよび[4-(2-モルホリノエチル)フェニル]メタノールから白色固体として4-ブロモ-3-[4-(2-モルホリノエチル)ベンジルオキシ]チオフェン-2-カルボン酸を収率86%で得た。
4-ブロモ-3-[4-(2-モルホリノエチル)ベンジルオキシ]チオフェン-2-カルボン酸メチル
1H-NMR(CDCl3) δ 7.47(2H, d, J=8.1Hz), 7.40(1H, s), 7.23(2H, d, J=8.1Hz), 5.16(2H, s), 3.87(3H, s), 3.74(4H, t, J=4.7Hz), 2.78-2.86(2H, m), 2.56-2.63(2H, m), 2.46-2.56(4H, m).
4-ブロモ-3-[4-(2-モルホリノエチル)ベンジルオキシ]チオフェン-2-カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6) δ 7.95(1H, s), 7.36-7.41(2H, m), 7.22-7.27(2H, m), 5.13(2H, s), 3.54-3.63(4H, m), 2.72-2.80(2H, m), 2.43-2.59(6H, m).
1H-NMR(DMSO-d6) δ 10.73-10.96(1H, br), 7.66(1H, d, J=3.5Hz), 7.41-7.47(2H, m), 7.29-7.35(2H, m), 6.84(1H, d, J=3.5Hz), 5.08(2H, s), 3.94-4.03(2H, m), 3.77(2H, brt, J=11.5Hz), 3.44-3.53(2H, m), 3.28-3.38(2H, m), 3.02-3.16(4H, m).
1H-NMR(CDCl3) δ 7.35-7.40(3H, m), 7.19-7.24(2H, m), 6.22(1H, d, J=3.3Hz), 5.06(2H, s), 3.72-3.77(4H, m), 2.78-2.85(2H, m), 2.48-2.63(6H, m), 0.25(9H, s).
1H-NMR(CDCl3) δ 7.41(1H, d, J=3.4Hz), 7.34-7.39(2H, m), 7.19-7.24(2H, m), 6.22(1H, d, J=3.4Hz), 5.07(2H, s), 3.75(4H, brt, J=4.6Hz), 3.17(1H, s), 2.77-2.87(2H, m), 2.49-2.65(6H, m).
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.24(1H, brs), 11.07-11.30(1H, br), 8.29(1H, s), 7.88(1H, d, J=3.3Hz), 7.48(2H, d, J=8.1Hz), 7.30(2H, d, J=8.1Hz), 6.81(1H, d, J=3.4Hz), 5.88(1H, dd, J=5.0, 12.3Hz), 5.20(2H, s), 3.98(2H, brdd, J=2.3, 12.3Hz), 3.80(2H, brt, J=11.5Hz), 3.47(2H, brd, J=12.3Hz), 3.25-3.37(2H, m), 2.99-3.15(4H, m), 2.63-2.95(3H, m), 2.28-2.39(1H, m).
3-[4-(4-{4-[(ジメチルアミノ)メチル]ベンジルオキシ}チオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン 塩酸塩
(46-1) 実施例36(36-4)と同様の方法により、{4-[(4-ブロモチオフェン-3-イルオキシ)メチル]フェニル}メタノール(実施例42(42-1, 42-2)の方法で合成した)(754.3mg, 2.52mmol)から赤褐色油状物として[4-({4-[(トリメチルシリル)エチニル]チオフェン-3-イルオキシ}メチル)フェニル]メタノール(468.5mg, 59%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 7.33-7.52(5H, m), 6.22(1H, d, J=3.3Hz), 5.09(2H, s), 4.71(2H, d, J=5.9Hz), 1.65(1H, brt, J=6.0Hz), 0.25(9H, s).
1H-NMR(CDCl3) δ 7.38-7.43(3H, m), 7.29-7.35(2H, m), 6.22(1H, d, J=3.3Hz), 5.09(2H, s), 3.43(2H, s), 3.17(1H, s), 2.24(6H, s).
得られた緑色油状物(227.5mg)を酢酸エチル(2mL)およびメタノール(2mL)に溶解し、室温で4.0M塩酸/酢酸エチル溶液(0.3mL, 1.20mmol)を加えた。溶媒を留去し、残渣をメタノールに溶解し、活性炭処理を行った。溶媒を留去し、得られた残渣をメタノール(0.5mL)に懸濁させ不溶物を濾別し濃縮した。濃縮残渣をメタノール(0.3mL)に40℃で溶解させた後、5℃で静置し、固体を析出させた。メタノール(1.0mL)を追加し、析出物を濾取し、メタノール、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで洗浄し、白色固体として3-[4-(4-{4-[(ジメチルアミノ)メチル]ベンジルオキシ}チオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン 塩酸塩(87.6mg, 29%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.23(1H, brs), 10.07-10.60(1H, br), 8.32(1H, s), 7.88(1H, d, J=3.4Hz), 7.52-7.62(4H, m), 6.82(1H, d, J=3.4Hz), 5.88(1H, dd, J=5.0, 12.4Hz), 5.26(2H, s), 4.26(2H, brs), 2.59-2.95(9H, m), 2.28-2.40(1H, m).
3-{4-[4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イルメトキシ)チオフェン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}ピペリジン-2,6-ジオン
(47-1) 実施例43(43-1)と同様の方法により、ベンゾ[b]チオフェン-2-メタノール(0.72g, 4.38mmol)および4-ブロモ-3-ヒドロキシチオフェン-2-カルボン酸メチル(0.80g, 3.37mmol)から白色固体として3-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イルメトキシ)-4-ブロモチオフェン-2-カルボン酸メチル(1.20g, 93%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 7.80-7.86(1H, m), 7.73-7.79(1H, m), 7.41(1H, s), 7.37(1H, brd, J=0.7Hz), 7.31-7.38(2H, m), 5.49(2H, d, J=0.7Hz), 3.90(3H, s).
1H-NMR(DMSO-d6) δ 7.90-8.00(2H, m), 7.81-7.88(1H, m), 7.47(1H, s), 7.32-7.42(2H, m), 5.53(2H, s).
2-[(4-ブロモチオフェン-3-イルオキシ)メチル]ベンゾ[b]チオフェン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.79-7.86(1H, m), 7.72-7.79(1H, m), 7.29-7.39(3H, m), 7.20(1H, d, J=3.5Hz), 6.39(1H, d, J=3.5Hz), 5.34(2H, d, J=0.8Hz).
2-[(4-エチニルチオフェン-3-イルオキシ)メチル]ベンゾ[b]チオフェン
1H-NMR(CDCl3) δ 7.79-7.84(1H, m), 7.73-7.77(1H, m), 7.42(1H, d, J=3.3Hz), 7.29-7.39(3H, m), 6.34(1H, d, J=3.3Hz), 5.35(2H, d, J=0.9Hz), 3.19(1H, s).
3-{4-[4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イルメトキシ)チオフェン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}ピペリジン-2,6-ジオン
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.11-11.30(1H, brs), 8.28(1H, s), 7.93-7.98(1H, m), 7.91 (1H, d, J=3.4Hz), 7.82-7.88(1H, m), 7.58(1H, d, J=0.3Hz), 7.33-7.41(2H, m), 6.96(1H, d, J=3.4Hz), 5.86(1H, dd, J=5.0, 12.4Hz), 5.52(2H, s), 2.64-2.91(3H, m), 2.29-2.40(1H, m).
3-[5-ブロモ-4-(チオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン
N-ブロモスクシンイミド(1.19g, 6.69mmol)および硝酸銀(107.2mg, 0.63mmol)のアセトン(30mL)懸濁液に3-エチニルチオフェン(0.60mL, 6.03mmol)を加え、遮光下、室温で16.5時間撹拌した。反応液をヘキサンで希釈し、飽和食塩水および1.0Mチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、褐色油状物として3-(ブロモエチニル)チオフェン混合物(1.21g)を得た。得られた混合物(1.21g)をテトラヒドロフラン(12mL)に溶解し、3-アジドピペリジン-2,6-ジオン(実施例1(1-1)の方法で合成した)(0.97g, 6.29mmol)、酢酸銅(II)(53.6mg, 0.30mmol) およびヨウ化銅(I)(56.1mg, 0.29mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、50℃で2日間撹拌した。反応液に水(12mL)を加え、析出物を濾取し水およびアセトニトリルで洗浄した。濾取物をジメチルスルホキシド-水で再結晶し、灰色固体として3-[5-ブロモ-4-(チオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン(1.14g, 55%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.33(1H, brs), 8.04(1H, dd, J=1.3, 2.9Hz), 7.75(1H, dd, J=2.9, 5.0Hz), 7.66(1H, dd, J=1.3, 5.0Hz), 5.86(1H, dd, J=5.1, 12.6Hz), 2.96(1H, ddd, J=5.1, 13.1, 16.6Hz), 2.83(1H, dq, J=4.2, 12.7Hz), 2.65-2.77(1H, m), 2.37-2.46(1H, m).
3-[5-ヨード-4-(4-メトキシチオフェン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ピペリジン-2,6-ジオン
(49-1) 3-エチニル-4-メトキシチオフェン(実施例19の方法で合成した)(136.5mg, 0.99mmol)のテトラヒドロフラン(2.4mL)溶液にN-ヨードモルホリン ヨウ化水素酸塩(420.2mg, 1.23mmol)およびヨウ化銅(I)(10.2mg, 0.05mmol)を加え室温で26.5時間撹拌した。反応液にヘキサンを加え飽和食塩水および1.0Mチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、赤褐色油状物として3-(ヨードエチニル)-4-メトキシチオフェン(232.2mg, 89%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 7.38(1H, d, J=3.3Hz), 6.19(1H, d, J=3.3Hz), 3.86(3H, s).
1H-NMR(DMSO-d6) δ 11.15-11.42(1H, brs), 7.66(1H, d, J=3.3Hz), 6.75(1H, d, J=3.3Hz), 5.77(1H, dd, J=5.1, 12.4Hz), 3.78(3H, s), 2.98(1H, ddd, J=5.3, 12.9, 16.8Hz), 2.74-2.88(1H, m), 2.70(1H, ddd, J=2.8, 4.0, 16.8Hz), 2.30-2.43(1H, m).
健常成人末梢血を真空採血管(テルモ、EDTA・2Na入り)で採取後、等液量の大塚生食注(大塚製薬)を加えて2倍に希釈した。次に、希釈血液の半分の容量のLymphoprep(AXIS-SHIELD)と混合し、15mLコニカルチューブに分注して室温で20分間遠心分離操作(2,100回転/分)を行った。Lymphoprepと血漿の境界面に集積した単核球を50mLコニカルチューブに移し大塚生食注で希釈した単核球懸濁液を室温で10分間遠心分離操作(1,150回転/分)を行い、上清を除去した。沈渣として得られた単核球画分を適当量の10%牛胎児血清(Thermo Fisher Scientific社)含有RPMI1640培地(Thermo Fisher Scientific社、以下、培地Aと略記)で懸濁し0.4%トリパンブルー液(Sigma-Aldrich社)で適宜希釈した後、血球計算盤(エルマ)で生細胞数をカウントした。得られた数値から5 x 105 cells/mLとなるように培地Aで希釈した。一方、培地A75μL、0.4mg/mL被験化合物溶液(DMSO溶液を培地Aで10倍希釈)5μL、および10μg/mLリポポリサッカライド(Sigma-Aldrich社)溶液(培地Aで希釈)20μLをそれぞれ同じウェルに予め添加しておいたFalcon 96穴平底プレート(Corning社)に、前述の細胞懸濁液を0.1mL/wellで分注した。対照wellには化合物溶液の代わりに培地Aで10倍希釈したDMSOを5μL 添加した。37℃、5%CO2気流下に24時間培養後、培養液を4℃、1,000回転/分で3分間遠心分離操作を行い上清を回収した。上清に含まれるTNF−α含量はELISAキット(Peprotech)を用いて常法に従い測定した。対照wellでのTNF−α産生量を100とした時の被験化合物含有wellでのTNF−α産生量を求め抑制率を試験毎に算出した。表1に示すように本発明の化合物は10μg/mLで強いTNF−α産生抑制活性を示した。
10%牛胎児血清(Thermo Fisher Scientific社)含有RPMI1640 培地(ATCC、以下、培地Bと略記)でMM.1S細胞(ATCC、CRL-2974)を懸濁し0.4%トリパンブルー液(Sigma-Aldrich社)で適宜希釈した後、血球計算盤(エルマ)で生細胞数をカウントした。得られた数値から2 x 105 cells/mLとなるように培地Bで希釈した。一方、被験化合物の4mM DMSO溶液を培地Bで200倍希釈した溶液を予め50μLずつ各wellに添加しておいたFalcon 96穴平底プレート(Corning社)に、前述の細胞懸濁液を50μL/wellで分注した(被験化合物の終濃度10μM)。対照wellにはDMSOを培地Bで200倍希釈した溶液を50μL 添加した。37℃、5%CO2気流下に3日間培養後、細胞増殖活性をWST-1(同仁化学研究所)あるいはWST-8キット(キシダ化学)を用い各々の添付説明書に従って測定した。表2に示すように本発明の化合物は明らかなMM.1S細胞増殖抑制活性を示した。
培地BでPfeiffer細胞(ATCC、CRL-2632)を懸濁し0.4%トリパンブルー液(Sigma-Aldrich社)で適宜希釈した後、血球計算盤(フナコシ)で生細胞数をカウントした。得られた数値から1.3 x 105 cells/mLとなるように培地Bで希釈した細胞懸濁液を75μL/wellでFalcon 96穴平底プレート(Corning社)に分注し、37℃、5%CO2気流下に培養開始した。翌日、被験化合物の4mM DMSO溶液を培地Bで100倍希釈した溶液を25μLずつ各wellに添加した(被験化合物の終濃度10μM)。対照wellにはDMSOを培地Bで100倍希釈した溶液を25μL 添加した。37℃、5%CO2気流下に3日間培養後、マルチチャンネルピペットで細胞培養液を均一に懸濁し、1well当たり14μLを別の新しいFalcon 96穴平底プレートに移した。初回と同じ被験物質の4mM DMSO溶液を培地Bで400倍希釈した溶液を86μL 追加し全量100μL とした(被験化合物の終濃度10μM)。37℃、5%CO2気流下に3日間培養した後、WST-8キット(キシダ化学)の添付説明書に従い細胞増殖活性を測定した。表2に示すように本発明の化合物は明らかなPfeiffer細胞増殖抑制活性を示した。
培地BでREC-1細胞(ATCC、CRL-3004)を懸濁し0.4%トリパンブルー液(Sigma-Aldrich社)で適宜希釈した後、血球計算盤(フナコシ)で生細胞数をカウントした。得られた数値から1.3 x 105 cells/mLとなるように培地Bで希釈した細胞懸濁液を75μL/wellでFalcon 96穴平底プレート(Corning社)に分注し、37℃、5%CO2気流下に培養開始した。翌日、被験化合物の4mM DMSO溶液を培地Bで100倍希釈した溶液を25μLずつ各wellに添加した(被験化合物の終濃度10μM)。対照wellにはDMSOを培地Bで100倍希釈した溶液を25μL 添加した。37℃、5%CO2気流下に3日間培養後、WST-8キット(キシダ化学)の添付説明書に従い細胞増殖活性を測定した。表2に示すように本発明の化合物は明らかなREC-1細胞増殖抑制活性を示した。
培地BでDaudi細胞(医療基盤・健康・栄養研究所(NIBIOHN)、JCRB9071)を懸濁し0.4%トリパンブルー液(Sigma-Aldrich社)で適宜希釈した後、血球計算盤(エルマ)で生細胞数をカウントした。得られた数値から1.3 x 105 cells/mLとなるように培地Bで希釈した細胞懸濁液を75μL/wellでFalcon 96穴平底プレート(Corning社)に分注し、37℃、5%CO2気流下に培養開始した。翌日、被験化合物の4mM DMSO溶液を培地Bで100倍希釈した溶液を25μLずつ各wellに添加した(被験化合物の終濃度10μM)。対照wellにはDMSOを培地Bで100倍希釈した溶液を25μL 添加した。37℃、5%CO2気流下に3日間培養後、WST-8キット(キシダ化学)の添付説明書に従い細胞増殖活性を測定した。表2に示すように本発明の化合物は明らかなDaudi細胞増殖抑制活性を示した。
20%牛胎児血清(Thermo Fisher Scientific社)含有RPMI1640 培地(ATCC、以下、培地Cと略記)でKasumi-7細胞(NIBIOHN、JCRB1401)を懸濁し0.4%トリパンブルー液(Sigma-Aldrich社)で適宜希釈した後、血球計算盤(フナコシ)で生細胞数をカウントした。得られた数値から1.3 x 105 cells/mLとなるように培地Cで希釈した細胞懸濁液を75μL/wellでFalcon 96穴平底プレート(Corning社)に分注し、37℃、5%CO2気流下に培養開始した。翌日、被験化合物の4mM DMSO溶液を培地Cで100倍希釈した溶液を25μLずつ各wellに添加した(被験化合物の終濃度10μM)。対照wellにはDMSOを培地Cで100倍希釈した溶液を25μL 添加した。37℃、5%CO2気流下に3日間培養後、WST-8キット(キシダ化学)の添付説明書に従い細胞増殖活性を測定した。表2に示すように本発明の化合物は明らかなKasumi-7細胞増殖抑制活性を示した。
健常成人末梢血をベノジェクトII真空採血管(テルモ、EDTA・2Na入り)で採取後、等液量の大塚生食注(大塚製薬)を加えて2倍に希釈した。次に、希釈血液の半分の容量のLymphoprep(AXIS-SHIELD)と混合し、15mLコニカルチューブに分注して室温で20分間遠心分離操作(2,100回転/分)を行った。Lymphoprepと血漿の境界面に集積した単核球を50mLコニカルチューブに移し大塚生食注で希釈した単核球懸濁液を室温で10分間遠心分離操作(1,150回転/分)を行い上清を除去した。沈渣として得られた単核球画分を適当量の培地Aで懸濁し0.4%トリパンブルー液(Sigma-Aldrich社)で適宜希釈した後、血球計算盤(エルマ)で生細胞数をカウントした。得られた数値から5 x 105 cells/mLとなるように培地Aで希釈した。一方、培地A37.5μL、0.4mg/mL被験化合物溶液(DMSO溶液を培地Aで10倍希釈)2.5μL、および10μg/mLリポポリサッカライド(Sigma-Aldrich社)溶液(培地Aで希釈)10μLをそれぞれ同じwellに予め添加しておいたFalcon 96穴平底プレート(Corning社)に、前述の細胞懸濁液を50μL /wellで分注した(被験化合物の終濃度10μg/mL)。対照wellには化合物溶液の代わりに培地Aで10倍希釈したDMSOを2.5μL 添加した。37℃、5%CO2気流下に24時間培養後、細胞生存率をWST-1(同仁化学研究所)あるいはWST-8キット(キシダ化学)を用い各々の添付説明書に従って測定した。表2に示すように本発明の化合物は強い細胞毒性を示さなかった。
Claims (26)
- 一般式(I)で表される化合物が、下記一般式(IA)または(IB)で表される化合物である、請求項1に記載の化合物またはその塩。
(式中:
R1が、水素またはハロゲンであり;
R2が、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、またはC1−6アルキルカルボニルであり;
R3が、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、または置換基を有していても良いC1−6アルコキシであり;
R4が、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、またはC1−6アルキルカルボニルであり;
R5が、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、またはC1−6アルキルカルボニルであり;
R6が、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、またはC1−6アルキルカルボニルであるか、または
R5およびR6が、互いに結合して、これらが連結する炭素原子と一緒になって形成する酸素原子を1〜2個含む5〜6員環であり;および
R7が、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、またはC1−6アルキルカルボニルである) - R1が、水素またはハロゲンであり;
R2が、水素、ハロゲン、またはC1−6アルコキシであり;
R3が、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、または置換基を有していても良いC1−6アルコキシであり;
R4が、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルコキシ、またはC1−6アルコキシカルボニルであり;
R5およびR6が、それぞれ水素であるか、または
R5およびR6が、互いに結合して、これらが連結する炭素原子と一緒になって形成する酸素原子を1〜2個含む5〜6員環であり;および
R7が、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、またはC1−6アルキルカルボニルである、請求項2に記載の化合物またはその塩。 - RおよびR3における置換基を有していても良いC1−6アルコキシが、C1−6鎖状アルコキシ、C3−6環状アルコキシ、または
式:−O−X―Yで表されるアルコキシ
(式中:
Xは、直鎖状または分岐鎖状のC1−6アルキレンであり;および
Yは、C3−6シクロアルキル、それぞれ置換基を有していても良いピリジン、ナフタレンもしくはベンゾチオフェン、または一般式(II)で表される置換基である:
Zは、水素、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシメチル、ハロゲン、下記一般式(III)、(IV)、(V)または(VI)で表される置換基である:
Z1およびZ2は、それぞれ独立して、水素またはC1−6アルキルであるか、または
Z1およびZ2は、互いに結合して、これらが連結する窒素原子と一緒になって形成する5〜6員環であり;および
nは、1または2である
)である、請求項1〜3のいずれか一つに記載の化合物またはその塩。 - Xが、CH2、CH(CH3)またはCH2CH2である、請求項4に記載の化合物またはその塩。
- R1が、水素、ヨード、ブロモまたはクロロであり;
R2が、水素、ブロモまたはメトキシであり;
R3が、水素、ブロモ、クロロ、メチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロへキシルメトキシ、ベンジルオキシ、1−フェニルエトキシ、ピリジン−2−イルメトキシ、ピリジン−3−イルメトキシ、ピリジン−4−イルメトキシ、ベンゾ[b]チオフェン−2−イルメトキシ、4−メトキシベンジルオキシ、4−(メトキシメチル)ベンジルオキシ、4−クロロベンジルオキシ、4−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンジルオキシ、4−(ピペリジン−1−イルメチル)ベンジルオキシ、4−[(ジメチルアミノ)メチル]ベンジルオキシ、4−(2−モルホリノエチル)ベンジルオキシ、2−(モルホリノメチル)ベンジルオキシ、3−(モルホリノメチル)ベンジルオキシ、4−(モルホリノメチル)ベンジルオキシまたは4−{[(2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ]メチル}ベンジルオキシであり;
R4が、水素、ブロモ、クロロ、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシ、エトキシまたはメトキシカルボニルであり;
R5およびR6が、それぞれ水素であるか、または
R5およびR6が、互いに結合して、これらが連結する炭素原子と一緒になって形成する酸素原子を2個含む6員環であり;および
R7が、水素、クロロ、ブロモ、メチルまたはアセチルである、請求項2〜5のいずれか一つに記載の化合物またはその酸付加塩。 - 3−[4−(4−ブロモチオフェン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]ピペリジン−2,6−ジオン、
3−[4−(チオフェン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]ピペリジン−2,6−ジオン、
3−[4−(チオフェン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]ピペリジン−2,6−ジオン、
3−[5−クロロ−4−(チオフェン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]ピペリジン−2,6−ジオン、
3−[4−(5−メチルチオフェン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]ピペリジン−2,6−ジオン、
3−[4−(5−メチルチオフェン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]ピペリジン−2,6-ジオン、
3−[4−(4−メチルチオフェン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]ピペリジン−2,6−ジオン、
3−[4−(5−アセチルチオフェン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]ピペリジン−2,6−ジオン、
3−{4−[5−(ヒドロキシメチル)チオフェン−3−イル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}ピペリジン−2,6−ジオン、
3−[4−(2,3−ジヒドロチエノ[3,4−b][1,4]ジオキシン−5−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]ピペリジン−2,6−ジオン、
3−[4−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]ピペリジン−2,6−ジオン、
3−[4−(5−ブロモチオフェン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]ピペリジン−2,6−ジオン、
3−[4−(2,5−ジブロモチオフェン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]ピペリジン−2,6−ジオン、
3−[4−(4−クロロチオフェン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]ピペリジン−2,6−ジオン、
3−[4−(4−メトキシ−5−メチルチオフェン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]ピペリジン−2,6−ジオン、
4−[1−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]−3−メトキシチオフェン−2−カルボン酸メチル、
3−[4−(4−エトキシチオフェン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]ピペリジン−2,6−ジオン、
3−[4−(2−メトキシチオフェン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]ピペリジン−2,6−ジオン、
3−[4−(4−メトキシチオフェン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]ピペリジン−2,6−ジオン、
3−[4−(5−メトキシチオフェン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]ピペリジン−2,6−ジオン、
3−[4−(4−プロポキシチオフェン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]ピペリジン−2,6−ジオン、
3−[4−(5−クロロ−4−メトキシチオフェン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]ピペリジン−2,6−ジオン、
3−[4−(5−ブロモ−4−メトキシチオフェン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]ピペリジン−2,6−ジオン、
3−[4−(5−エトキシチオフェン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]ピペリジン−2,6−ジオン、
3−[4−(4−ブトキシチオフェン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]ピペリジン−2,6−ジオン、
3−[4−(4−イソプロポキシチオフェン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]ピペリジン−2,6−ジオン、
3−{4−[4−(シクロペンチルオキシ)チオフェン−3−イル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}ピペリジン−2,6−ジオン、
3−{4−[4−(シクロプロピルメトキシ)チオフェン−3−イル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}ピペリジン−2,6−ジオン、
3−{4−[4−(シクロペンチルメトキシ)チオフェン−3−イル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}ピペリジン−2,6−ジオン、
3−{4−[4−(シクロヘキシルメトキシ)チオフェン−3−イル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}ピペリジン−2,6−ジオン、
3−{4−[4−(4−メトキシベンジルオキシ)チオフェン−3−イル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}ピペリジン−2,6−ジオン、
3−{4−[4−(ベンジルオキシ)チオフェン−3−イル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}ピペリジン−2,6−ジオン、
3−{4−[4−(ピリジン−4−イルメトキシ)チオフェン−3−イル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}ピペリジン−2,6−ジオン、
3−{4−[4−(ピリジン−2−イルメトキシ)チオフェン−3−イル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}ピペリジン−2,6−ジオン、
3−{4−[4−(ピリジン−3−イルメトキシ)チオフェン−3−イル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}ピペリジン−2,6−ジオン、
3−(4−{4−[4−(モルホリノメチル)ベンジルオキシ]チオフェン−3−イル}−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピペリジン−2,6−ジオン、
3−(4−{4−[4−(メトキシメチル)ベンジルオキシ]チオフェン−3−イル}−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピペリジン−2,6−ジオン、
3−{4−[4−(4−{[(2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ]メチル}ベンジルオキシ)チオフェン−3−イル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}ピペリジン−2,6−ジオン、3−(4−{4−[3−(モルホリノメチル)ベンジルオキシ]チオフェン−3−イル}−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピペリジン−2,6−ジオン、
3−(4−{4−[2−(モルホリノメチル)ベンジルオキシ]チオフェン−3−イル}−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピペリジン−2,6−ジオン、
3−(4−{4−[4−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンジルオキシ]チオフェン−3−イル}−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピペリジン−2,6−ジオン、
3−(4−{4−[4−(ピペリジン−1−イルメチル)ベンジルオキシ]チオフェン−3−イル}−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピペリジン−2,6−ジオン、
3−{4−[4−(4−クロロベンジルオキシ)チオフェン−3−イル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}ピペリジン−2,6−ジオン、
3−{4−[4−(1−フェニルエトキシ)チオフェン−3−イル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}ピペリジン−2,6−ジオン、
3−(4−{4−[4−(2−モルホリノエチル)ベンジルオキシ]チオフェン−3−イル}−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピペリジン−2,6−ジオン、
3−[4−(4−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]ベンジルオキシ}チオフェン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]ピペリジン−2,6−ジオン、
3−{4−[4−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イルメトキシ)チオフェン−3−イル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}ピペリジン−2,6−ジオン、
3−[5−ブロモ−4−(チオフェン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]ピペリジン−2,6−ジオン、および
3−[5−ヨード−4−(4−メトキシチオフェン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]ピペリジン−2,6−ジオンから選択される化合物またはその酸付加塩である、請求項1〜6のいずれか一つに記載の化合物またはその塩。 - 3−[4−(5−メトキシチオフェン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]ピペリジン−2,6−ジオン、
3−[4−(5−ブロモ−4−メトキシチオフェン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]ピペリジン−2,6−ジオン、
3−[4−(4−メトキシチオフェン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]ピペリジン−2,6−ジオン、
3−{4−[4−(ベンジルオキシ)チオフェン−3−イル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}ピペリジン−2,6−ジオン、
3−(4−{4−[4−(メトキシメチル)ベンジルオキシ]チオフェン−3−イル}−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピペリジン−2,6−ジオン、
3−{4−[4−(4−{[(2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ]メチル}ベンジルオキシ)チオフェン−3−イル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}ピペリジン−2,6−ジオン、
3−(4−{4−[4−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンジルオキシ]チオフェン−3−イル}−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピペリジン−2,6−ジオン、
3−(4−{4−[4−(ピペリジン−1−イルメチル)ベンジルオキシ]チオフェン−3−イル}−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピペリジン−2,6−ジオン、
3−(4−{4−[4−(2−モルホリノエチル)ベンジルオキシ]チオフェン−3−イル}−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピペリジン−2,6−ジオン、
3−[4−(4−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]ベンジルオキシ}チオフェン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]ピペリジン−2,6−ジオン、および
3−{4−[4−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イルメトキシ)チオフェン−3−イル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}ピペリジン−2,6−ジオンから選択される化合物またはその酸付加塩である、請求項1〜9のいずれか一つに記載の化合物またはその塩。 - 3−[4−(5−メトキシチオフェン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]ピペリジン−2,6−ジオン、
3−[4−(4−メトキシチオフェン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]ピペリジン−2,6−ジオン、
3−(4−{4−[4−(メトキシメチル)ベンジルオキシ]チオフェン−3−イル}−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピペリジン−2,6−ジオン、
3−{4−[4−(4−{[(2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ]メチル}ベンジルオキシ)チオフェン−3−イル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}ピペリジン−2,6−ジオン、
3−(4−{4−[4−(ピペリジン−1−イルメチル)ベンジルオキシ]チオフェン−3−イル}−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピペリジン−2,6−ジオンから選択される化合物またはその酸付加塩である、請求項1に記載の化合物またはその塩。 - 請求項1に記載の化合物またはその塩を有効成分として含有する医薬。
- TNF−α産生抑制剤である、請求項12に記載の医薬。
- 炎症性疾患、自己免疫疾患、または血液がんの予防または治療剤である、請求項12に記載の医薬。
- 自己免疫疾患が、関節リウマチ、クローン病または潰瘍性大腸炎である、請求項14に記載の医薬。
- 血液がんが、白血病、悪性リンパ腫、または多発性骨髄腫である、請求項14に記載の医薬。
- 血液がんが、多発性骨髄腫である、請求項14に記載の医薬。
- 血液がんが、悪性リンパ腫である、請求項14に記載の医薬。
- 血液がんが、白血病である、請求項14に記載の医薬。
- 悪性リンパ腫が、非ホジキンリンパ腫である、請求項16に記載の医薬。
- 非ホジキンリンパ腫が、前駆リンパ系腫瘍または成熟B細胞腫瘍である、請求項20に記載の医薬。
- 有効成分として、請求項1に記載の化合物またはその塩を、薬学的に許容し得る担体と共に含有する医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物またはその塩の有効量を、哺乳動物に投与することを含む、当該哺乳動物におけるTNF−α産生抑制方法。
- 請求項1に記載の化合物またはその塩の予防または治療有効量を、その投薬を必要とする哺乳動物に投与することを含む、炎症性疾患、自己免疫疾患、または血液がんの予防または治療方法。
- 炎症性疾患、自己免疫疾患、または血液がんの予防または治療に使用するための、請求項1に記載の化合物またはその塩。
- 医薬を製造するための、請求項1に記載の化合物またはその塩の使用。
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