JP4541883B2 - 抗糖尿病薬および抗肥満症薬として有用な置換へテロ環誘導体、並びに方法 - Google Patents

抗糖尿病薬および抗肥満症薬として有用な置換へテロ環誘導体、並びに方法 Download PDF

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Description

発明の詳細な説明
本出願は、米国仮出願60/394,553（2002年7月9日出願）（このものは、本明細書の一部を構成する）からの優先権を主張する。
(技術分野)
本発明は、新規な置換へテロ環誘導体（これは、血中グルコースレベル、トリグリセリドレベル、インスリンレベル、および非−エステル化脂肪酸（ＮＥＦＡ）レベルを調節し、従って糖尿病および肥満症の処置において特に有用である）、並びに該置換へテロ環誘導体を単独で、あるいは別の抗糖尿病薬および／または抗高脂血症薬および／または他の治療学的な薬物と組み合わせて使用することによって、糖尿病（特に、ＩＩ型糖尿病）、高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、肥満症、アテローム硬化症、および関連疾患を処置するための方法に関する。
（発明の記載）
本発明によれば、構造式Ｉ：
Figure 0004541883
 で示される置換へテロ環誘導体、およびその全ての立体異性体、プロドラッグエステル、並びにそれらの医薬的に許容し得る塩を提供する。上記式中、
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｑは、ＣまたはＮであり；
Ａは、(ＣＨ２)ｘ（式中、ｘは１〜５である）であるか、
Ａは、鎖中のいずれかの場所にアルケニル結合またはアルキニル結合を含有する(ＣＨ２)ｘ １（ｘ１は１〜５である）であるか、あるいは
Ａは、−(ＣＨ２)ｘ ２−Ｏ−(ＣＨ２)ｘ ３−（式中、ｘ２およびｘ３の少なくとも１つは０以外であるという条件で、ｘ２は０〜５であり、そしてｘ３は０〜５である）であり；
Ｂは、結合または(ＣＨ２)ｘ ４（式中、ｘ４は１〜５である）であり；
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６の少なくとも１つはＮであり；そしてＸ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６の少なくとも１つはＣであるという条件で、
Ｘ２は、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであり；
Ｘ３は、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであり；
Ｘ４は、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであり；
Ｘ５は、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであり；
Ｘ６は、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであり；
但し、以下に示す具体的な構造式：
Figure 0004541883
 （式中、Ｘ２はＮであり；Ｘ３はＣであり；Ｘ４はＯまたはＳであり；ＺはＯまたは結合である）
を除く。
各Ｘ〜Ｘ６が上で定義する通りの場合に、
Ｃは、ＣＨを含み得て；
Ｒ１は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノもしくは置換アミノ、またはシアノであり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは同じかまたは異なってもよく、これらはＨ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノもしくは置換アミノ、またはシアノから選ばれ；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アリールカルボニル、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロへテロアルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール−ヘテロアリールアルキル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリール−ヘテロアリールカルボニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、シクロへテロアルキルオキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、アミノカルボニル、置換アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアルケニル、シクロへテロアルキル−ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアリールオキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、アルキルアリールオキシカルボニル、アリールヘテロアリールアルキル、アリールアルキルアリールアルキル、アリールオキシアリールアルキル、ハロアルコキシアリールオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアリールオキシカルボニル、アリールオキシアリールオキシカルボニル、アリールスルフィニルアリールカルボニル、アリールチオアリールカルボニル、アルコキシカルボニルアリールオキシカルボニル、アリールアルケニルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシアリールアルキル、アリールオキシアリールカルボニル、アリールオキシアリールアルキルオキシカルボニル、アリールアルケニルオキシカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールオキシアルキルオキシカルボニル、アリールアルキルスルホニル、アリールチオカルボニル、アリールアルケニルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールスルホニル、アルコキシアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシカルボニル、アリールヘテロアリールアルキル、アルコキシアリールカルボニル、アリールオキシヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシアリールアルキル、アリールアリールアルキル、アリールアルケニルアリールアルキル、アリールアルコキシアリールアルキル、アリールカルボニルアリールアルキル、アルキルアリールオキシアリールアルキル、アリールアルコキシカルボニルヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアリールアルキル、アリールカルボニルヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアリールアルキル、アリールアルケニルヘテロアリールアルキル、アリールアミノアリールアルキル、アミノカルボニルアリールアリールアルキルから選ばれ；
Ｙは、ＣＯ２Ｒ４（式中、Ｒ４は、Ｈ、アルキルまたはプロドラッグエステルである）であるか、
Ｙは、Ｃ−連結１−テトラゾール、構造式Ｐ(Ｏ)(ＯＲ４ａ)Ｒ５（式中、Ｒ４ａはＨまたはプロドラッグエステルであり、Ｒ５はアルキルまたはアリールである）のホスフィン酸、または構造式Ｐ(Ｏ)(ＯＲ４ａ)２のホスホン酸であり；
(ＣＨ２)ｘ、(ＣＨ２)ｘ １、(ＣＨ２)ｘ ２、(ＣＨ２)ｘ ３、(ＣＨ２)ｘ ４、(ＣＨ２)ｍ、および(ＣＨ２)ｎは、場合により１、２または３個の置換基で置換され得る。
本発明の化合物中に存在する
Figure 0004541883
 としては例えば、
Figure 0004541883
 並びに、以下に示すヘテロアリールの定義に包含される５員環を含むが、これらに限定されない。好ましくは、
Figure 0004541883
 である。
構造式ＩＡ：
Figure 0004541883
 （式中、ＸはＣＨである）
で示される本発明の式Ｉの化合物が好ましい。
構造式ＩＢ：
Figure 0004541883
 で示される本発明の式Ｉの化合物がより好ましい。
上記化合物中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは各々Ｈであり；Ｒ１はアルキル（ＣＨ３が好ましい）であり；ｘ２は１〜３であり；Ｒ２はＨであり；ｍは０であるか、または(ＣＨ２)ｍはＣＨ２、ＣＨＯＨもしくはＣＨ−アルキルであり；Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は、総計で１、２または３個の窒素であり；(ＣＨ２)ｎは結合またはＣＨ２であり；そして、Ｒ３は、アリールアルキルオキシカルボニル、アリールヘテロアリールアルキル、アリールオキシアリールアルキル、アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、ハロアリールオキシカルボニル、アルコキシアリールオキシカルボニル、アルキルアリールオキシカルボニル、アリールオキシアリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシアリールアルキル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アリールオキシアリールカルボニル、アリールアルケニルオキシカルボニル、シクロアルキルアリールオキシカルボニル、アリールアルキルアリールカルボニル、ヘテロアリール−ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルオキシアリールオキシカルボニル、ヘテロアリール−ヘテロアリールカルボニル、アリールアルキルスルホニル、アリールアルケニルスルホニル、アルコキシアリールアルキル、アリールチオカルボニル、シクロへテロアルキルアルキルオキシカルボニル、シクロへテロアルキルオキシカルボニル、またはポリハロアルキルアリールオキシカルボニルであって（アルコキシアリールオキシカルボニルがより好ましい）、これらは場合により置換され得る、ことが最も好ましい。
本発明の好ましい化合物は、以下のものを含む：
Figure 0004541883
Figure 0004541883
加えて、本発明によれば、糖尿病（特に、ＩＩ型糖尿病)、および関連疾患（例えば、Ｉ型糖尿病、インスリン耐性、高血糖症、高インスリン血症、脂肪酸もしくはグリセロールの血中レベルの上昇、高脂血症、肥満症、高グリセリド血症、炎症、Ｘ症候群、糖尿病合併症、代謝異常症候群、アテローム硬化症、および関連疾患）を処置するための方法を提供し、該方法においては、治療学的に有効な量の構造式Ｉの化合物を処置が必要な患者に投与する。
加えて、本発明によれば、早期悪性病変（例えば、乳腺の上皮内導管癌および乳腺の小葉性癌）、前悪性病変（例えば、乳部の繊維腺腫、および前立腺上皮内腫瘍（ＰＩＮ））、脂肪肉腫、様々な他の上皮性腫瘍（例えば、乳部、前立腺、大腸、卵巣、胃、および肺を含む）、過敏性大腸症候群、クローン病、胃潰瘍、骨粗しょう症、および増殖性疾患（例えば、乾癬）を処置するための方法を提供し、該方法においては、治療学的に有効な量の構造式Ｉの化合物を処置が必要な患者に投与する。
加えて、本発明によれば、上および下で定義する糖尿病および関連疾患を処置するための方法を提供し、該方法においては、治療学的に有効な量の構造式Ｉの化合物、並びに別のタイプの抗糖尿病薬および／または脂質低下薬および／または脂質調節薬および／または他のタイプの治療学的な薬物の組み合わせを、処置が必要な患者に投与する。
本発明の上記の方法において、構造式Ｉの化合物は、抗糖尿病薬に対する重量比（操作様式に依存する）が約０．０１：１〜約１００：１の範囲内（約０．５：１〜約１０：１の範囲内であることが好ましい）で使用する。
「Ｘ症候群」または代謝異常症候群（JohansonによるJ. Clin. Endocrinol. Metab., 1997, 82, 727-734および他の刊行物中に詳述する）としてまとめて引用する、病気、疾患および病癖としては例えば、高血糖症および／または前糖尿病インスリン耐性症候群を含み、そしてこれは、初期のインスリン耐性状態（これは、高インスリン血症、異脂肪血症、および耐糖能障害を発生し、そしてＩＩ型糖尿病にまで進行し得る）、高血糖症（これは、糖尿病合併症にまで進行し得る）を特徴とする。
用語「糖尿病および関連疾患」とは、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、耐糖能障害、肥満症、高血糖症、Ｘ症候群、代謝異常症候群、糖尿病合併症および高インスリン血症を意味する。
「糖尿病合併症」とまとめて呼称する病気、疾患および病弊としては例えば、網膜症、神経障害、および腎障害、並びに他の糖尿病の他の公知の合併症を含む。
本明細書中で使用する用語「他のタイプの治療学的な薬物」とは、抗糖尿病薬（式Ｉの化合物以外）の１個以上、抗肥満症薬の１個以上、および／または脂質低下薬の１個以上、脂質調節薬（例えば、抗アテローム硬化症薬を含む）の１個以上、および／または抗血小板薬の１個以上、高血圧を処置するための薬物の１個以上、抗癌薬の１個以上、関節炎を処置するための薬物の１個以上、抗骨粗しょう症薬の１個以上、抗肥満症薬の１個以上、免疫調節性疾患を処置するための薬物の１個以上、および／または拒食症を処置するための薬物の１個以上を意味する。
本明細書中で使用する用語「脂質調節」薬とは、ＬＤＬを低下し、および／またはＨＤＬを上昇し、および／またはトリグリセリドを低下し、および／または総コレステロールを低下するための薬物；および／または脂質疾患を治療学的に処置するための他の公知の機構を意味する。
（発明の詳細な記載）
本発明の式Ｉの化合物は、以下の一般的な合成反応式、並びに当該分野の当業者によって使用される関連する公知文献の方法に従って製造可能である。これらの反応についての典型的な試薬および方法を、以下および実施例中に記載する。以下の反応式中の保護および脱保護は、当該分野において通常知られる方法によって実施可能である（例えば、T. W. Greene & P. G. M. Wutsによる、Protecting Groups in Organic Synthesis, 3版, 1999 [Wiley]を参照）。
反応式１は、本発明中に記載するアミノ酸の一般的な製造法を記載する。アルコール１（Ｒ５(ＣＨ２)ｘ ２ＯＨ）を、ミツノブ反応条件（例えば、Mitsunobu, O.による、Synthesis, 1981, 1）下で、ヒドロキシアリール−またはヘテロアリール−アルデヒド２（３−または４−ヒドロキシベンズアルデヒドが好ましい）とカップリングさせる。次いで、得られたアルデヒド３を、α−アミノエステル・塩酸塩４を用いて、文献（例えば、Abdel-Magidらによる、J. Org. Chem. 1996, 61, 3849）中に知られる方法を用いる還元的アミノ化反応を行なう。反応式１中のＰＧは、好ましいカルボン酸保護基（例えば、メチルエステルまたはｔｅｒｔ−ブチルエステル）である。次いで、得られた二級アミノ−エステル５を、Ｒ３ａアルデヒド６を用いて文献（例えば、Abdel-Magidらによる、J. Org. Chem. 1996, 61, 3849）中に知られる方法を用いて、第２の還元的アミノ化反応を行なう。次いで、塩基性条件（メチルエステルの場合）または酸性条件（ｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合）を用いる、文献（参照：Greeneらによる上記）中で知られる標準的な条件下でのカルボン酸エステルの最終的な脱保護により、所望するアミノ酸生成物ＩＩを得る。
アルデヒド３への別経路は、反応式１Ａ中に示す。アルコール１（Ｒ５(ＣＨ２)ｘＯＨ）をメタンスルホニルクロリドを用いて処理して、対応するメシレート７を得る。次いで、該メシレート７をヒドロキシアリールまたはヒドロキシへテロアリールのアルデヒド２を用いる標準的な塩基性条件下でアルキル化して、アルデヒド３を得る。
アミノ酸ＩＩＩへの経路は、反応式２中に示す。該２級アミン−エステル５を、標準的な条件（保護基（ＰＧ）がメチルの場合には塩基性条件；ＰＧがｔｅｒｔ−ブチルの場合には酸性条件；Greeneらによる上記を参照）下で脱保護して、対応するアミノ酸８を得る。反応式１中の記載と似た条件下でアルデヒド９についての還元的アミノ化反応により、所望する３級アミノ酸生成物ＩＩＩを得る。
別法として、反応式３中に示す通り、標準条件下でノ第２級アミン−エステルとアルキル化剤１０（適当な脱離基（ＬＧ）（例えば、ハライド、メシレート、またはトシレート））との反応、続く該カルボン酸エステルＩＩの脱保護により、所望する第３級アミノ酸ＩＩＩを得る。
反応式４中で示す通り、該３級アミノ酸ＩＩＩはまた、適当なアミンエステル・塩酸塩４を用いるＲ３ａアルデヒド１２の第１の還元的アミノ化反応によって構築することも可能である。次いで、得られた第２級アミン−エステル１３を、適当なアルキル、アリール、またはヘテロアリールのアルデヒド３（反応式１中に記載する通り）を用いる還元的アミノ化反応を行ない、続いて該カルボン酸エステルの脱保護によって、所望するアミノ酸アナログＩＩＩを得る。
アミノ酸アナログＩＩの別の一般的な製造法は、反応式５中に示す。ヒドロキシアリールまたはヘテロアリールのアルデヒド２を、適当なアミン−エステル・塩酸塩４を用いる一般的な還元的アミノ化条件下におく。得られる第２級アミン−エステル１４を、この場合にアルデヒド６を用いる第２の還元的アミノ化によって官能化して、対応するヒドロキシ第３級アミン−エステル１５を得る。ここで、フェノール１５を、好ましいアルコール１（Ｒ５−(ＣＨ２)ｎＯＨ）を用いるミツノブ反応を行ない、続いて該生成物のエステル１６の脱保護によって、所望するアミノ酸アナログＩＩを得る。
反応式６は、カルバメート−酸アナログＩＶの製造を例示する。該第２級アミン−エステル５は、標準的な文献の条件（最適には、塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ）の存在下でのＣＨ２Ｃｌ２またはＣＨＣｌ３中）下で、適当なクロロホルメート１７と反応させて、対応するカルバメート−酸を得ることができる。次いで、必須のアナログＩＶを、該カルバメートエステルの脱保護の後に得る。別法として、該第２級アミン−エステル５をホスゲンと反応させて、対応するカルバミルクロリド１８を得ることができる。このカルバミルクロリド中間体１８をＲ３ａ−ＯＨ（１９：最適に置換されたフェノール）と反応させて、脱保護後に、対応するカルバメート酸ＩＶを得ることができる。
該第２級アミン−エステル５を、反応式７中に例示する標準的なペプチドカップリング条件下で、置換されたアリールまたは脂肪族のカルボン酸２０を用いて官能化することができる。該アミド結合生成反応は、当該分野において知られる標準的なペプチドカップリング方法を用いて行なう。最適には、該反応は、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジミド（ＥＤＡＣ、ＥＤＣＩまたはＷＳＣ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）または１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）および塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはトリエチルアミン）を用いて、溶媒中（例えば、ＤＭＦ）、０℃〜ＲＴで行なう。次いで、該アミド−エステルの脱保護により、所望するアミド酸アナログＶを得る。
該２級アミン−エステル５はまた、脂肪族またはアリールのイソシアネート２１と反応させて、対応するウレア−エステルを得ることもできる。反応式８中に示す通り、この生成物の脱保護により、所望するウレア−酸アナログＶＩを得る。別法として、反応式９中に示す通り、反応式６中に記載する該カルバミルクロリド中間体１８を、第３級アミン（例えば、Ｅｔ３Ｎ）の存在下で、適当な第１級または第２級の脂肪族またはアリールのアミン２３および２３と反応させて、該エステルの脱保護後に、トリ−またはテトラ−置換のウレア−酸アナログＶＩＩまたはＶＩＩＩを得ることができる。
反応式１０中に示す通り、該第２級アミン−エステル５はまた、標準的な文献の条件（最適には、塩基（例えば、ピリジン）の存在下で、ニートまたは共溶媒としてクロロホルムを使用する）下で適当なスルホニルクロリド２４と反応させて、対応するスルホンアミド−酸ＩＸを得ることもできる。
好ましいラセミのα−アルキルベンジルカルバメート−酸、およびアミノ酸アナログＸおよびＸＩのそれぞれの製造のための異なる方法は、合成反応式１１および１２中に例示する。反応式１１において、置換アリールニトリル（適当な芳香族性へテロ環Ｒ５がすでに付加している）を、標準的な条件下で適当な有機金属試薬（例えば、グリニャール試薬Ｒ１０ＭｇＸ ２６または有機リチウム試薬Ｒ１０Ｌｉ）を用いて処理して、対応するイミン中間体を得て、これを直ちに還元（例えば、ＬｉＡｌ４を使用）して対応する１級アミン２７を得る。次いで、アミン２７を適当に置換されたα−ハロ−エステル２８と反応させて、対応するα−アミン−エステル２９を得る。該アミン−エステル２９中、部分：
Figure 0004541883
 は、必ずしも２個の繰り返し単位を意味するものでないと理解される。
適当に置換されたアリールまたはヘテロアリールのクロロホルメート１７を用いて該アミン−エステル２９をアシル化し、続いて脱保護することにより、ラセミのカルバメート−酸アナログＸを得る。アルキルベンジルアミン−エステル２９をアリールアルデヒド６を用いて還元的アミノ化し、続いて脱保護することにより、ラセミのアミノ酸アナログＸＩを得る。
別法として（反応式１２中に示す通り）、保護されたアリールまたはヘテロアリールのニトリル３０を、適当な有機金属試薬（例えば、グリニャール試薬Ｒ１０ＭｇＸ ２６）を用いて処理して対応するイミン中間体を得て、このものを直ちに還元（例えば、ＬｉＡｌ４を使用）して、対応する第１級アミン３１を得る。次いで、このアミンを適当に置換されたα−ハロ−エステル２８と反応させて、対応するα−アミン−エステル３２を得る。次いで、この中間体３２を適当に置換されたアリールまたはヘテロアリールのクロロホルメート１７を用いてアシル化し、次いで該フェノール性官能基を脱保護して、重要な中間体であるフェノール３３を得る。該フェノールをハライドまたはメシレート７を用いてアルキル化し、続いて脱保護することにより、ラセミのカルバメート−酸アナログＸを得る。第２級アミノ−エステル３２をアリールまたはヘテロアリールのアルデヒド６を用いて還元的アミノ化し、次いで選択的なフェノールの脱保護を行ない、メシレート７を用いてアルキル化し、そして最後に脱保護を含む似た順序により、ラセミのアミノ酸アナログＸＩを得る。
キラルなカルバメートのアナログＸＩＩおよびアミノ酸のアナログＸＩＩＩの製造を、反応式１３に示す。アリール−ケトン３４の不斉還元（例えば、Corey oxazaborolidine reduction protocol；総説: E. J. Corey & C. Helalによる、Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1998, 37, 1986-2012を参照）により、２個の各所望するエナンチオマーのアルコール３５（１個のエナンチオマーのみを該反応式中に示すが）を得る。該キラルなアルコール３５をミツノブに似た反応（引用：A. S. Thompsonらによる、J. Org. Chem. 1993, 58, 5886-5888）中でアジドを用いて処理することにより、対応するキラルなアジド（このものは、出発アルコールから反転した立体化学を有する）を得る。次いで、このアジドを標準的な方法（例えば、水素添加またはＰｈ３Ｐ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ）によって、アミン３６にまで還元する。該キラルなアミン３６をα−ハロ−エステル２８を用いて処理することにより、第２級アミン−エステル３７を得る。アミノ−エステル３６をアリールまたはヘテロアリールのクロロホルメート１７を用いてアシル化し、続いて脱保護することにより、キラルなカルバメート−酸アナログＸＩＩ（これは、３６の立体化学に応じていずれかのエナンチオマーであり得る）を得る。アルキルアミノ−エステル３７をアリールアルデヒド６を用いて還元的アミノ化し、続いて脱保護することにより、キラルなアミノ酸アナログＸＩＩＩ（これは、３６の立体化学に応じていずれかのエナンチオマーであり得る）を得る。
アナログＸＩＩおよびＸＩＩＩの別製造法は、反応式１４に示す。適当に保護したオキシアリールケトン３８について不斉還元反応を行なって、キラルなアルコール３９を得る。これは、反応式１３と同じ順序（キラルアジドを介する）によって、キラルなアミン４０に変換する。該キラルなアミン４０をエステル２８（ＬＧ＝ハロゲンまたはメシレート）を用いる処理により、対応する第２級アミノ−エステル４１を得る。４１をアリールまたはヘテロアリールのクロロホルメート１７を用いてアシル化することにより、対応するカルバメート−エステルを得る。選択的な脱保護により、遊離なフェノールカルバメート−エステル４２を得る。該フェノール４２をハライドまたはメシレート７を用いてアルキル化し、続いて脱保護することにより、キラルなカルバメート−酸アナログＸＩＩを得る。第２級アミン−エステル４１をアリールまたはヘテロアリールのアルデヒド６を用いて還元的アミノ化し、次いで選択的な脱保護を行ない、７を用いてアルキル化し、そして最後に脱保護を行なうことを含む似た順序により、キラルなアミノ酸アナログＸＩＩＩを得る。ＸまたはＸＩの(Ｒ)−または(Ｓ)−エナンチオマーのいずれかは、使用する還元剤のキラリティーに応じて、反応式１３および１４で製造可能である。
カルバメート−酸ＸＩＩの好ましい別の不斉製造法は、反応式１５に示す。キラルなアミン４３の保護（別個に保護されたフェノールを用いる）（カルバメートとしてが好ましい）により、中間体１４を得る。４４の該フェノール保護基の選択的な除去により、遊離のフェノール４５を得る。フェノール４５をメシレート７を用いてアルキル化することにより、保護されたアミン４６を得る。次いで、４５のアミンを脱保護することにより、重要な中間体である第１級アミン−エステル３６を得て、次いでこのものを塩基の存在下でα−ハロ−エステル２８を用いてアルキル化して、第２級のアミン３７を得る。アミン３７をクロロホルメート１７と反応させることにより、キラルなカルバメート酸アナログＸＩＩを得る。
アナログＸＩＶおよびＸＶの好ましい不斉合成反応は、反応式１６中に示す。該アルデヒド３について標準的なヴィティヒ反応条件（Preparation of Alkenes, a Practical Approach, J. J. Williamsによる編, 2章, 19-58頁を参照）を行なって、アルケン４７を得る。公知の文献の方法による不斉アミノヒドロキシル化（O'Brien, P.による、Angew. Chem. Int. Ed., 1999, 38, 326；並びに、Reddy, K. L.およびSharpless, K. B.による、J. Am. Chem. Soc., 1998, 120, 1207を参照）により、単一のエナンチオマーである所望するアミノ−アルコール４８を得る。この反応により、いずれかのエナンチオマー（その内の１個のみをここで示す）を得ることができると、理解される。該アミン４８の選択的な保護により、アルコール４９を得る。次いで、アルコール４９を標準的な方法によって中間体５０（これは、続くクプラート置換反応のための適当な脱離基（ハライドまたはメシレートのいずれかを）を含む）に変換する。適当なより高次のクプラート５１（L. A. Paquetteによる編、Organic Reactions, 1992, 41巻, J. Wiley & Sonsを参照）を保護されたアミン基質５０と反応させることにより、カップリングした保護されたアミン５２を得る。５２の該アミン官能基を脱保護し、続いてエステル２８（ＬＧ＝ハロゲンまたはメシレート）と反応させることにより、対応する第２級アミノ−エステル５３を得る。アミン５３をアリールまたはヘテロアリールのクロロホルメート１７を用いてアミン５３をアシル化することにより、対応するカルバメート−エステルを得て、次いでこれを脱保護して、カルバメート−酸アナログＸＩＶを得る。別法として、アルデヒド６を用いてアミンの５３を還元的アミノ化し、続いて脱保護することにより、第３級のアミノ酸アナログＸＶを得る。
炭素−連結したアナログの製造は、反応式１７〜１９に示す。反応式１７は、アセチレン−連結した酸ＸＶＩおよびアルキル−連結した酸ＸＶＩＩの一般的な製造法を記載する。ハロ置換のアリールアルデヒド５４（ヨードまたはブロミドが好ましい）について、α−アミノ酸エステル・塩酸塩Ｖを用いる、文献（例えば、Abdel-Magidらによる、J. Org. Chem. 1996, 61, 3849）中に知られる方法を用いて、還元的アミノ化を行なう。次いで、得られる第２級アミノ−エステル５５を、適当な塩基（例えば、ピリジンまたはトリエチルアミン）の存在下でアリールまたはヘテロアリールのクロロホルメートと反応させて、対応するハロ−アリールカルバメート−エステル５６を得る。次いで、アリールハライド５６を、薗頭カップリング反応（Organocopper Reagents, a Practical Approach, R. J. K. Taylor, Ed., Chapter 10, pp 217-236, Campbell, I. B., Oxford University Press, 1994を参照）において、適当なパラジウム触媒（例えば、、(Ｐｈ３Ｐ)２ＰｄＣｌ２）および銅（Ｉ）塩（例えば、ＣｕＩ）の存在下で、適当なヘテロアリール(Ｒ５)−置換アセチレン５７と反応させて、重要な中間体であるアリールアセチレン５８を得る。該アリールアセチレンエステル５８を脱保護することにより、対応するアリールアセチレン酸アナログＸＶＩを得る。５８のアセチレン部分を標準的な方法（例えば、水素添加反応；参照：M. Hudlicky, Reductions in Organic Chemistry, 2版, ACS, 1996, 1章）によって還元して、対応する完全に飽和なアルキルアリールカルバメートエステルを得て、次いでこのものを脱保護して、アルキルアリールカルバメート酸アナログＸＶＩＩを得ることができる。
標準的な方法（例えばリンドラー触媒；Preparation of Alkenes, A Practical Approach, J. J. Williams編, 6章, 頁117-136, Oxford University Press, 1996を参照）によって、該アセチレンエステル５８の立体選択的な還元反応を達成して、対応するシス−アルケニルアリールカルバメート−エステルを得て、次いでこのものを脱保護して、Ｚ−アルケニルアリールカルバメート酸アナログＸＶＩＩＩ（反応式１８）を得ることができる。別法として、この順序を逆にすることができ、すなわち、最初の工程をアセチレンエステル５８の脱保護としてアセチレン酸を得て、続いて該アセチレン部分の立体選択的な還元反応によって、Ｚ−アルケン−酸アナログＸＶＩＩＩを得ることができる。
対応するトランス−アルケニルアリールカルバメート酸ＸＩＸを、反応式１９中の一般的な経路に従って製造する。ヘテロアリール(Ｒ５)−アセチレン５７を標準的な条件（Boden, C. D. J.らによる、J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1996, 2417；または、Lu, W.らによる、Tetrahedron Lett. 1998, 39, 9521を参照）下でハロゲン化して、対応するハロ−アセチレンを得て、次いでこのものを対応するトランス−アルケニルスタンナン５９に変換する（Boden, C. D. J.による、J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1996, 2417を参照）。次いで、このアリール−またはヘテロアリール−置換のトランス−アルケニルスタンナン５９を、標準的なスチルカップリング条件（Farina, V.らによる、「The Stille Reaction」, Organic Reactions, 1997, 50, 1を参照）下でハロ−アリールカルバメートエステル５６とカップリングさせて、対応するトランス−アルケニルアリールカルバメートエステル６０を得る。次いで、このカルバメート−エステルを標準的な条件下で脱保護して、所望するトランス−アルケニルアリールカルバメート酸アナログＸＩＸを得る。
反応式２０中、適当に保護されたハロ−アリールカルバメート−エステル５６を金属性試薬（例えば、イソプロピルマグネシウムンブロミド、参照：P. Knochelらによる、Synthesis, 2002, 565-569）を用いて処理することにより、対応するアリールマグネシム試薬を得て、このものを次いでホルムアルデヒドと反応させて、ベンジルアルコール６１を得る。アルコール６１を塩基の存在下でメシレートＶＩＩＩを用いて処理することにより、対応するエーテル−カルバメートエステルを得て、このものを次いで脱保護して、本発明のエーテル−酸ＸＸを得る。
反応式２１中、適当に保護されたハロ−アリールカルバメート−エステル５６を、適当なビニルスズ試薬（例えば、トリブチルビニルスズ）を用いてスチルカップリング反応条件（参照：Farina, V., Krishnamurthy, V.およびScott, W. J.による、Organic Reactions, 1997, 50, 1）下で処理することにより、対応するビニル中間体を得て、次いでこのものをハイドロボレーション（例えば、ボラン−ＴＨＦ）を行なって、アルコール６２を得ることができる。アルコール６２を塩基の存在下でメシレートＶＩＩＩを用いて処理することにより、対応するエーテルカルバメート−エステルを得て、次いでこのものを脱保護して、本発明のエーテル酸ＸＸＩを得る。
本発明のＮ−アリール酸ＸＸＩＩの製造を、反応式２２に示す。保護されたフェノール−アルデヒド２を適当なアニリン６３（または、他のヘテロアリールアミン）を用いて還元的アミノ化することにより、置換された芳香族性のアミン中間体６４を得る。該芳香族性アミン６４を塩基（例えば、ヘキサメチルジシラジドナトリウム）の存在下で適当なハロ−置換エステル６５を用いてＮ−アルキル化することにより、Ｎ−アリール（または、ヘテロアリール）エステル６６を得る。アミノ−エステル６６のフェノールを脱保護することにより、遊離のフェノール６７を得て、次いでこのものを適当なアルコール１を用いるミツノブ反応（例えば、シアノメチレントリブチルホスホランを使用）を行なって、アルキル化フェノールＮ−アリールアミノ−エステル６８を得る。該エステル６８を脱保護することにより、本発明のＮ−アリール（または、Ｎ−ヘテロアリール）酸ＸＸＩＩを得る。別法として、フェノール６７を塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）の存在下でメシレート７を用いてアルキル化して、続いて酸による脱保護を行なって、本発明のＮ−アリール（またはＮ−ヘテロアリール）酸ＸＸＩＩをもまた得ることができる。
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特に断らない限り、本明細書中で単独でまたは別の基の一部として使用する、用語「低級アルキル」、「アルキル」または「アルカ」とは、直鎖中に１〜２０個の炭素（１〜１０個の炭素が好ましく、１〜８個の炭素がより好ましい）を含有し、そして場合により該直鎖中に酸素または窒素を含み得る、直鎖および分枝の両方の炭化水素を含む。このものとしては例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソへキシル、ヘプチル、４,４−ジメチルペンチル、オクチル、２,２,４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、それらの様々な分枝異性体など、並びに１〜４個の置換基を含有するそれらの基を挙げられる。ここで、該置換基としては例えば、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌもしくはＩ、ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール(アリール)、またはジアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、シクロへテロアルキル、アリールへテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ハロアルキル、トリハロアルキル、および／またはアルキルチオ、および／またはＲ３基のいずれかである。
特に断らない限り、本明細書中、単独でまたは別の基の一部として使用する用語「シクロアルキル」とは、１〜３個の環を含有し、環を形成するために総計３〜２０個の炭素（３〜１０個の炭素が好ましい）を含有し、そしてアリールについての記載と同様に１または２個の芳香環と縮合し得る、飽和または一部不飽和（１または２個の二重結合を含有する）の環状炭化水素基（例えば、単環式アルキル、二環式アルキル、および三環式アルキル）を含み、これは例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、およびシクロドデシル、シクロヘキセニル、
Figure 0004541883
 を含み、それらの基のいずれかは場合により、１〜４個の置換基（例えば、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、オキソ、アシル、アリールカルボニルアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、および／またはアルキルチオ、および／またはアルキルについての置換基のいずれか）で置換され得る。
本明細書中、単独または別の基の一部として使用する用語「シクロアルケニル」とは、３〜１２個の炭素（５〜１０個の炭素が好ましい）、および１または２個の二重結合を含有する環状炭化水素を意味する。典型的なシクロアルケニル基としては例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロへプテニル、シクロオクテニル、シクロヘキサジエニル、およびシクロヘプタジエニルを含み、これらは場合によりシクロアルキルについて定義する通り置換され得る。
本明細書中で使用する用語「シクロアルキレン」とは、遊離な結合を含み、従って例えば、
Figure 0004541883
 などの連結基であって、そして場合により「シクロアルキル」について上で定義する通り置換され得る、「シクロアルキル」基を意味する。
本明細書中、単独でまたは別の基の一部として使用する用語「アルカノイル」とは、カルボニル基と連結したアルキル基を意味する。
特に断らなければ、本明細書中、それ自身または別の基の１部として使用する用語「低級アルケニル」または「アルケニル」とは、直鎖中の炭素数が２〜２０個（炭素数２〜１２個が好ましく、炭素数１〜８個がより好ましい）であって、そして該直鎖中に１〜６個の二重結合を含み、そして場合により該直鎖中に酸素または窒素を含み得る、直鎖または分枝の基を意味する。例えば、ビニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、４−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２−へプテニル、３−へプテニル、４−へプテニル、３−オクテニル、３−ノネニル、４−デセニル、３−ウンデセニル、４−ドデセニル、４,８,１２−テトラデカトリエニルなどを含み、そしてこれらは場合により、１〜４個の置換基（すなわち、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、シクロへテロアルキル、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、アルキルチオ、および／または本明細書中に記載するアルキルについての置換基のいずれかであり得る。
特に断らなければ、本明細書中、単独または別の基の一部として使用する用語「低級アルキニル」または「アルキニル」とは、直鎖中に炭素数が２〜２０個（炭素数が２〜１２個が好ましく、炭素数が２〜８個がより好ましい）であって、直鎖中に１個の三重結合を含み、そして場合により該直鎖中に酸素または窒素を含む、直鎖または分枝の基を意味する。例えば、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、４−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、２−へプチニル、３−へプチニル、４−へプチニル、３−オクチニル、３−ノニニル、４−デシニル、３−ウンデシニル、４−ドデシニルなどを含み、これらは場合により１〜４個の置換基（すなわち、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヘテロアリール、シクロへテロアルキル、ヒドロキシ、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、および／またはアルキルチオ、および／または本明細書中のアルキルについての置換基のいずれか）で置換され得る。
単独でまたは別の基の一部として使用される用語「アリールアルケニル」および「アリールアルキニル」とは、アリール置換基を有する上記のアルケニル基およびアルキニル基を意味する。
上で定義するアルキル基が２個の異なる炭素原子上に他の基と結合するための単結合を有する場合には、それらは「アルキレン」基と呼ばれ、そしてこれらは場合により「アルキル」について上で定義する通り置換され得る。
上で定義するアルケニル基および上で定義するアルキニル基がそれぞれ２個の異なる炭素原子上に結合するための単結合を有する場合には、それらはそれぞれ「アルケニレン基」および「アルキニレン基」と呼ばれ、そしてこれらは場合により「アルケニル」および「アルキニル」について上で定義する通り置換され得る。
(ＣＨ２)ｘ、(ＣＨ２)ｘ１、(ＣＨ２)ｘ２、(ＣＨ２)ｘ３、(ＣＨ２)ｘ４、(ＣＨ２)ｍまたは(ＣＨ２)ｎは、本明細書中に定義するアルキレン基、アレニル基、アルケニレン基、またはアルキニレン基を含み、これらの各々は場合により直鎖内に酸素または窒素を含み、そして場合により１、２または３個の置換基（例えば、アルキル、アルケニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、チオアルキル、ケト、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アルキルカルボニルアミノ、またはアルキルカルボニルオキシ）を含み得て；そして、該アルキル置換基は、(ＣＨ２)ｘ、(ＣＨ２)ｘ１、(ＣＨ２)ｘ２、(ＣＨ２)ｘ３、(ＣＨ２)ｘ４、(ＣＨ２)ｍまたは(ＣＨ２)ｎ基内の１個または２個の炭素と結合し得る炭素数１〜４個のアルキレン部分であり得て、シクロアルキル基を形成する。
(ＣＨ２)ｘ、(ＣＨ２)ｘ１、(ＣＨ２)ｘ２、(ＣＨ２)ｘ３、(ＣＨ２)ｘ４、(ＣＨ２)ｍまたは(ＣＨ２)ｎ、アルキレン、アルケニレン、アルキニレンとしては例えば、
Figure 0004541883
 を含む。
本明細書中、単独でまたは別の基の一部として使用する用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素、並びにＣＦ３を意味するが、塩素またはフッ素が好ましい。
用語「金属イオン」とは、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム）のイオン、およびアルカリ土類金属（例えば、マグネシウムおよびカルシウム）、並びに亜鉛およびアルミニウムのイオンを意味する。
特に断らなければ、単独でまたは別の基の一部として本明細書中に使用する用語「アリール」または基：
Figure 0004541883
 （式中、ＱはＣである）
は、環部分に６〜１０個の炭素を含有する単環式または二環式の芳香族基（例えば、フェニルまたはナフチル（１−ナフチルおよび２−ナフチルを含む））を意味し、このものは場合により炭素環またはヘテロ環（例えば、アリール環、シクロアルキル環、ヘテロアリール環、またはシクロへテロアルキル環）と縮合した１〜３個の更なる環（例えば、
Figure 0004541883
 ）を含み得て、そしてこれらは場合により利用可能な炭素原子が１、２または３個の基で置換され得る。ここで、該置換基としては、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、シクロアルキル−アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロへテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルケニル、アミノカルボニルアリール、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ（ここで、該アミノは、１または２個の置換基（これは、アルキル、アリール、または定義において記載する他のアリール化合物のいずれかである）を含む）、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアミノ、アリールスルホンアミノカルボニル、および／または本明細書中に記載するアルキルについての置換基のいずれかから選ばれる。
特に断らなければ、本明細書中、単独でまたは別の基の一部として使用する用語「低級アルコキシ」、「アルコキシ」、「アリールオキシ」、または「アルアルコキシ」は、酸素原子と結合した上記のアルキル基、アラルキル基、またはアリール基のいずれかを含む。
特に断らなければ、本明細書中、単独でまたは別の基の一部として使用する用語「置換アミノ」とは、１または２個の置換基で置換されたアミノを意味する。ここで、該置換基は同じであっても異なってもよく、例えばアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロへテロアルキル、シクロへテロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはチオアルキルを挙げられる。これらの置換基は、更にカルボン酸および／または上記のアルキルについての置換基のいずれかで置換され得る。加えて、該アミノ置換基はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−アゼピニル、４−モルホリニル、４−チアモルホリニル、１−ピペラジニル、４−アルキル−１−ピペラジニル、４−アリールアルキル−１−ピペラジニル、４−ジアリールアルキル−１−ピペラジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、または１−アゼピニル（これらは、場合によりアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチル、またはヒドロキシで置換される）を形成し得る。
特に断らなければ、本明細書中、単独でまたは別の基と一部として使用する用語「低級アルキルチオ」、「アルキルチオ」、「アリールチオ」、または「アラルキルチオ」とは、硫黄原子と結合した上記のアルキル基、アラルキル基、またはアリール基のいずれかを含む。
特に断らなければ、本明細書中、単独でまたは別の基の一部として使用する用語「低級アルキルアミノ」、「アルキルアミノ」、「アリールアミノ」、または「アリールアルキルアミノ」とは、窒素原子と結合する上記のアルキル基、アリール基、またはアリールアルキル基のいずれかを含む。
特に断らなければ、単独でまたは本明細書中で定義する別の基の一部として本明細書中で使用する用語「アシル」とは、カルボニル
Figure 0004541883
 基と結合する有機基を意味する。アシル基としては例えば、カルボニルと結合するＲ３基のいずれかを含み、例えばアルカノイル、アルケノイル、アロイル、アルアルカノイル、ヘテロアロイル、シクロアルカノイル、シクロへテロアルカノイルなどを挙げられる。
特に断らなければ、本明細書中、単独でまたは別の基の一部として使用する用語「シクロへテロアルキル」とは、１〜２個のヘテロ原子（例えば、窒素、酸素および／または硫黄）を含み、炭素原子またはヘテロ原子によって連結した（可能ならば、場合により連結基(ＣＨ２)ｐ（ここで、ｐは１、２または３である）（例えば、
Figure 0004541883
 などによる））、５−、６−または７−員の飽和または部分的に不飽和の環を意味する。上記の基は、１〜４個の置換基（例えば、アルキル、ハロ、オキソ、および／または本明細書中に記載するアルキルまたはアリールについての置換基のいずれか）を含む。加えて、該シクロへテロアルキル環のいずれかは、シクロアルキル環、アリール環、ヘテロアリール環、またはシクロへテロアルキル環と縮合し得る。
特に断らなければ、本明細書中、単独でまたは別の基の一部として使用する用語「ヘテロアリール」とは、１、２、３または４個のヘテロ原子（例えば、窒素、酸素、または硫黄）を含む５−または６−員の芳香族環（例えば、
Figure 0004541883
 (式中、ＱはＮである）を含む）；およびアリール環、シクロアルキル環、ヘテロアリール環、またはシクロへテロアルキル環（例えば、ベンゾチオフェニル、インドリル）と縮合したそれらの環を意味し、このものは可能なＮ−オキシドを含む。該ヘテロアリール基は場合により、１〜４個の置換基（例えば、上記のアルキルまたはアリールについての置換基のいずれか）を含み得る。ヘテロアリール基の例としては、以下：
Figure 0004541883
 などを含む。
本明細書中、単独でまたは別の基の一部として使用する用語「シクロへテロアルキルアルキル」とは、(ＣＨ２)ｐ鎖とＣ原子またはヘテロ原子で結合した、上で定義するシクロヘテロアルキル基を意味する。
本明細書中、単独でまたは別の基の一部として使用する用語「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアリールアルケニル」とは、Ｃ原子またはヘテロ原子で−(ＣＨ２)ｐ−鎖と結合した上で定義するヘテロアリール基を意味する。
本明細書中で使用する用語「ポリハロアルキル」とは、２〜９個（２〜５個が好ましい）のハロ置換基（例えば、ＦまたはＣｌであって、Ｆが好ましい）を含む、上で定義する「アルキル」基（例えば、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＦ３、またはＣＦ３ＣＦ２ＣＨ２）を意味する。
本明細書中で使用する用語「ポリハロアルキルオキシ」とは、２〜９個（２〜５個が好ましい）のハロ置換基（例えば、ＦまたはＣｌであって、Ｆが好ましい）を含む、上で定義する「アルコキシ」基または「アルキルオキシ」基（例えば、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、ＣＦ３Ｏ、またはＣＦ３ＣＦ２ＣＨ２Ｏ）を意味する。
本明細書中、使用する用語「プロドラッグエステル」とは、カルボン酸エステルおよびリン酸エステルについて当該分野において知られるプロドラッグエステル（例えば、メチル、エチル、ベンジルなど）を含む。Ｒ４の他のプロドラッグエステルとしては例えば、以下の基：
(１−アルカノイルオキシ)アルキル（例えば、
Figure 0004541883
 （式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、Ｈ、アルキル、アリール、またはアリールアルキルであり；しかしながら、ＲａＯは、ＨＯであり得ない）
を含む。
それらプロドラッグエステルＲ４としては例えば、
Figure 0004541883
 を含む。
適当なプロドラッグエステルＲ４の他の例としては、
Figure 0004541883
 ［式中、
Ｒａは、Ｈ、アルキル（例えば、メチルまたはｔ−ブチル）、アリールアルキル（例えば、ベンジル）、またはアリール（例えば、フェニル）であり；Ｒｄは、Ｈ、アルキル、ハロゲン、またはアルコキシであり；Ｒｅは、アルキル、アリール、アリールアルキル、またはアルコキシルであり；そして、ｎ１は０、１または２である］
を含む。
構造式Ｉの化合物が酸形態である場合には、それらは医薬的に許容し得る塩、例えばアルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、またはカリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）塩、亜鉛塩もしくはアルミニウム塩、および他のカチオン（例えば、アンモニウム、コリン、ジエタノールアミン、リシン（ＤまたはＬ）、エチレンジアミン、ｔ−ブチルアミン、ｔ−オクチルアミン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン（ＴＲＩＳ）、Ｎ−メチルグルコサミン（ＮＭＧ）、トリエタノールアミン、およびデヒドロキシアビエチルアミン）の塩、を形成し得る。
本発明の化合物の全ての立体異性体は、混合物形態、または純粋なもしくは実質的に純粋な形態のいずれかを包含する。本発明の化合物は、炭素原子のいずれか（例えば、いずれか１つを含む）での不斉中心、または該Ｒ置換基を有し得る。結果として、式Ｉの化合物は、エナンチオマーもしくはジアステレオマー形態、またはそれらの混合物で存在し得る。製造方法は、出発物質としてラセミ体、エナンチオマー、またはジアステレオマーを使用することができる。ジアステレオマー生成物またはエナンチオマー生成物を製造する場合には、それらは通常の方法（例えば、クロマトグラフィー精製または分別結晶）によって分離することができる。
所望する場合には、構造式Ｉの化合物は、１個以上の抗高脂血症薬または脂質低下薬および／または１個以上の他のタイプの治療学的な薬物（例えば、抗糖尿病薬、抗肥満症薬、血圧降下薬、血小板凝集インヒビター、および／または抗骨粗しょう症薬を含む）と組み合わせて使用することができ、そしてこのものは同じ投与形態で、別個の経口投与形態で、または注射によって経口投与することができる。
場合により本発明の式Ｉの化合物と組み合わせて使用し得る抗高脂血症薬または脂質低下薬としては例えば、１、２、３個またはそれ以上のＭＴＰインヒビター、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼインヒビター、スクアレン合成酵素インヒビター、フィブル酸誘導体、ＡＣＡＴインヒビター、リポキシゲナーゼインヒビター、コレステロール吸収インヒビター、回腸Ｎａ＋／胆汁酸共輸送体インヒビター、ＬＤＬ受容体活性の上方調節因子、胆汁酸捕捉剤、および／またはニコチン酸、並びにそれらの誘導体を含み得る。
本明細書中で使用するＭＴＰインヒビターとしては例えば、米国特許第5,595,872号、米国特許第5,739,135号、米国特許第5,712,279号、米国特許第5,760,246号、米国特許第5,827,875号、米国特許第5,885,983号、並びに米国特許出願番号09/175,180（1998年10月20日出願）、最新の米国特許第5,962,440号中に開示するＭＴＰインヒビターを含む。上記の各特許および出願中で開示されている好ましいＭＴＰインヒビターの各々が好ましい。
上記の米国特許および出願の全ては、本明細書の一部を構成する。
本発明に従って使用する最も好ましいＭＴＰインヒビターとしては例えば、米国特許第5,739,135号および第5,712,279号、並びに米国特許第5,760,246号中に記載される好ましいＭＴＰインヒビターを含む。
最も好ましいＭＴＰインヒビターは、９−[４−[４−[[２−(２,２,２−トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]アミノ]−１−ピペリジニル]ブチル]−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
Figure 0004541883
 である。
抗高脂血症薬はＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼインヒビターであり得て、このものとしては例えば、メバスタチンおよび関連化合物（米国特許第3,983,140号中に開示）、ロバスタチン（メビノリン）および関連化合物（米国特許第4,231,938号中に開示）、プラバスタチンおよび関連化合物（米国特許第4,346,227号中に開示）、シンバスタチンおよび関連化合物（米国特許第4,448,784号および第4,450,171号中に開示）を含むが、これらに限定されない。本明細書中で使用し得る他のＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼインヒビターとしては例えば、フルバスタチン（米国特許第5,354,772号中に開示）、アトルバスタチン（米国特許第4,681,893号、第5,273,995号、第5,385,929号、および第5,686,104号中に開示）、イタバスタチン（ニッサン／三共製のニスバスタチン(nisvastatin)（ＮＫ−１０４））（米国特許第5,011,930号中に開示）、シオノギ−アストラ／ゼネカ社製のビサスタチン(visastatin)（ＺＤ−４５２２）（米国特許第5,260,440中に開示）および関連スタチン化合物（米国特許第5,753,675号中に開示）、メバロノラクトン誘導体のピラゾールアナログ（米国特許第4,613,610中に開示）、メバロノラクトン誘導体のインデンアナログ（ＰＣＴ出願番号WO 86/03488中に開示）、６−[２−(置換−ピロール−１−イル)−アルキル)ピラン−２−オンおよびその誘導体（米国特許第4,647,576中に開示）、シール(Searle)社製のＳＣ−４５３５５（３−置換ペンタン二酸誘導体）・ジクロロアセテート、メバロノラクトンのイミダゾールアナログ（ＰＣＴ出願番号WO 86/07054中に開示）、３−カルボキシ−２−ヒドロキシ−プロパン−ホスホン酸誘導体（仏国特許第2,596,393中に開示）、２,３−ジ置換のピロール、フランおよびチオフェン誘導体（欧州特許出願番号0221025中に開示）、メバロノラクトンのナフチルアナログ（米国特許第4,686,237中に開示）、オクタヒドロナフタレン（例えば、米国特許第4,499,289中に開示）、メビノリン（ロバスタチン）のケトアナログ（欧州特許出願番号0,142,146 A2中に開示）、およびピリジン誘導体（米国特許第5,506,219号および第5,691,322号中に開示）を含むが、これらに限定されない。
加えて、本明細書中での使用に適当なＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼを阻害するのに有用なホスフィン酸化合物は、ＧＢ第2205837号中に開示されている。
本明細書中での使用に適当なスクアレン合成酵素インヒビターとしては例えば、α−ホスホノスルホネート（米国特許第5,712,396号、BillerらによるJ. Med. Chem., 1988, 31巻, 第10, 頁1869-1871によって開示）（例えば、イソプレノイド（ホスフィニル−メチル)ホスホネートを含む）、並びに他の公知のスクサレン合成酵素インヒビター（例えば、米国特許第4,871,721号および第4,924,024号、Biller, S.A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M.M.およびPoulter, C.D.による、Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996)中に開示）を含むが、これらに限定されない。
加えて、本明細書中での使用に適当な他のスクアレン合成酵素インヒビターとしては例えば、テルペノイドピロリン酸（P. Ortiz de Montellanoらによる、J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249中に開示）、ファルネシル・二リン酸アナログＡ、およびプレスクアレン・ピロリン酸塩（ＰＳＱ−ＰＰ）アナログ（CoreyおよびVolanteによる、J. Am. Chem. Soc., 1976, 98, 1291-1293中に開示）、ホスフィニルホスホネート（McClard, R. W.らによる、J. A. C. S., 1987, 109, 5544によって報告）、およびシクロプロパン（Capson, T. L.によるPhD論文, 1987, 6月, Utah大学 Dept. Med. Chem., Abstract, Table of Contents, 16, 17, 40-43, 48-51頁, Summaryによって報告）を含む。
本明細書中での使用に適当な他の抗高脂血症薬としては例えば、フィブル酸誘導体（例えば、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラートなど、クリノフィブラートなど、プロブコール、および関連化合物（米国特許第3,674,836号中に開示）（プロブコールおよびゲムフィブロジルが好ましい）、胆汁酸捕捉剤（例えば、コレスチラミン、コレスチポール、およびＤＥＡＥ−セファデックス（Secholex（登録商標）、Policexide（登録商標））およびコレスタゲル(cholestagel)（三共／ゲルテックス社(Geltex)製）、並びにリポスタビル（Rhone-Poulenc社製）、エイザイＥ−５０５０（Ｎ−置換エタノールアミン誘導体）、イマニキシル(imanixil)（ＨＯＥ−４０２）、テトラヒドロリプスタチン(tetrahydrolipstatin)（ＴＨＬ）、イスティグマスタニルホスホリルコリン(istigmastanylphos-phorylcholine)（ＳＰＣ、Roche社製）、アミノシクロデキストリン（田辺製薬製）、味の素ＡＪ−８１４（アズレン誘導体）、メリナミド（住友製）、Ｓａｎｄｏｚ ５８−０３５、アメリカンシアナミド(Cyanamid)ＣＬ−２７７,０８２およびＣＬ−２８３,５４６（ジ置換ウレア誘導体）、ニコチン酸（ナイアシン）、アシピモックス(acipimox)、アシフラン(acifran)、ネオマイシン、ｐ−アミノサリチル酸、アスピリン、ポリ(ジアリルメチルアミン)誘導体（米国特許第4,759,923号中に開示）、第４級アミンポリ(ジアリルジメチルアンモニウムクロリド)、およびイオネン(ionenes)（例えば、米国特許第4,027,009号中に開示）、および他の公知の血清中コレステロール低下薬を含むが、これらに限定されない。
抗高脂血症薬は、ＡＣＡＴインヒビター（例えば、Drugs of the Future 24, 9-15 (1999), アバシミベ(Avasimibe)；「The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters」, Nicolosiらによる、Atherosclerosis (Shannon, Irel), (1998), 137(1), 77-85；「The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoprotein」, Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30；「RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor」, Smith, C.らによるBioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-50；「ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals」, Krauseらによる編：Ruffolo, Robert R., Jr.；Hollinger, Mannfred A., Inflammation：Mediators Pathways (1995), 173-98, Publisher: CRC, Boca Raton, Fla.;「ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents」, SliskovicらによるCurr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204-25；「inhibitors of acyl-CoA:cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. inhibitors of acyl-CoA: cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N'-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity」、StoutらによるChemtracts: Org. Chem. (1995), 8(6), 359-62、またはＴＳ−９６２（大正製薬製）、並びにＦ−１３９４、ＣＳ−５０５、Ｆ−１２５１１、ＨＬ−００４、Ｋ−１００８５、およびＹＩＣ−Ｃ８−４３４であり得る。
抗高脂血症薬は、ＬＤＬ受容体活性の上方調節因子（例えば、ＭＤ−７００（大正製薬製）およびＬＹ２９５４２７（イーライリリー社製））であり得る。
抗高脂血症薬は、コレステロール吸収インヒビター（Schering-Plough社製のＳＣＨ４８４６１（エゼチミベ(ezetimibe)）、並びにAtherosclerosis 115, 45-63 (1995)およびJ. Med. Chem. 41, 973 (1998)中に開示されているものであり得る。
抗高脂血症薬は、回腸Ｎａ＋／胆汁酸共輸送体インヒビター（例えば、Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999)中に開示）であり得る。
脂質調節剤は、コレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）インヒビター、例えばファイザー(Pfizer)製ＣＰ５２９,４１４、その他（WO/0038722（すなわち、トルセトラピブ(torcetrapib)）、EP 818448号（バイエル社製）およびEP 992496中に開示しているもの）、ファルマシア(Pharmacia's)製ＳＣ−７４４およびＳＣ−７９５、並びにＣＥＴｉ−１およびＪＴＴ−７０５であり得る。
本発明の組み合わせにおいて使用可能なＡＴＰクエン酸リアーゼインヒビターとしては例えば、米国特許第5,447,954号中に開示するものを含み得る。
他の脂質剤はまた、フィトエストロゲン化合物（WO 00/30655中に開示）（例えば、単離大豆タンパク質、大豆タンパク質濃縮物、または大豆粉末）、並びにイソフラボン（例えば、ゲニステイン、ダイゼイン、グリシテイン、またはエクオール(equol)、または植物ステロール、フィトスタノールまたはトコトリエノール（WO 2000/015201中に開示）；ベータ−ラクタムコレステロール吸収インヒビター（例えば、EP 675714中に開示）；ＨＤＬ上方調節因子（例えば、ＬＸＲ作動薬、ＰＰＡＲアルファ作動薬、および／またはＦＸＲ作動薬）；ＰＰＡＲデルタ作動薬（例えば、GW-501516、参考：Oliver, Jr., W. R.らによる、Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 2001, 98, 5306-5311）、ＬＤＬ異化作用プロモーター（例えば、EP 1022272中に開示）；ナトリウム−プロトン交換インヒビター（例えば、DE 19622222中に開示）；ＬＤＬ−受容体誘発因子またはステロイド性グリコシド（例えば、米国特許第5,698,527号およびGB 2304106中に開示）；抗酸化剤（例えば、ベータ−カロテン、アスコルビン酸、α−トコフェロール、またはレチノール（WO 94/15592中に開示）、並びにビタミンＣおよび抗ホモシステイン剤（例えば、葉酸、葉酸塩、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２およびビタミンＥ）；イソニアジド（WO 97/35576中に開示）；コレステロール吸収インヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素インヒビター、またはラノステロール脱メチル化酵素インヒビター（WO 97/48701中に開示）；異脂肪血症を処置するためのＰＰＡＲδ作動薬；または、ステロール制御要素結合タンパク質−Ｉ（ＳＲＥＢＰ−１）（WO 2000/050574中に開示）（例えば、スフィンゴ脂質（例えば、セラミド））、または中性スフィンゴミエリナーゼ（Ｎ−ＳＭアーゼ）またはそれらのフラグメントを含む。
上記の米国特許は、本明細書の一部を構成する。使用する量および用量は、医師卓上参考書および／または上記の特許中に示す通りである。
本発明の式Ｉの化合物は、抗高脂血症薬（存在する）に対する重量比で約５００：１〜約１：５００の範囲（約１００：１〜約１：１００が好ましい）で使用する。
該投与用量は、患者の年齢、体重および病気、並びに投与経路、投与形態、投与計画および所望する結果に従って、注意深く調節されなければいけない。
抗高脂血症薬についての用量および製剤は、上記の様々な特許および特許出願中に開示されている。
利用可能な場合には、使用する他の抗高脂血症薬についての用量および製剤は、医師の卓上参考書の最新版中に記載されている。
経口投与の場合には、ＭＴＰインヒビターを使用する場合の満足な結果は約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲内の量（約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇが好ましい）を１日に１〜４回の場合である。
好ましい経口投与形態（例えば、錠剤またはカプセル剤）は、ＭＴＰインヒビターを約１〜約５００ｍｇの量（約２〜約４００ｍｇが好ましく、約５〜約２５０ｍｇがより好ましい）で１日に１〜４回を含む。
経口投与の場合に、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼインヒビター（例えば、パラバスタチン、ロバスタチン、シムバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、またはロスバスタチン）を使用する場合の満足な結果は、医師の卓上参考書中に示す通りに使用する用量（例えば、約１〜２０００ｍｇの範囲内（約４〜約２００ｍｇが好ましい））で得ることができる。
スクアレン合成酵素インヒビターは、約１０ｍｇ〜約２０００ｍｇの範囲内の用量（約２５ｍｇ〜約２００ｍｇが好ましい）で使用することができる。
好ましい経口投与形態（例えば、錠剤またはカプセル剤）は、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼインヒビターを約０．１〜約１００ｍｇの範囲の量（約０．５〜約８０ｍｇが好ましく、約１〜約４０ｍｇがより好ましい）で含む。
好ましい経口投与形態（例えば、錠剤またはカプセル剤）は、該スクアレン合成酵素インヒビターを約１０〜約５００ｍｇの量（約２５〜約２００ｍｇが好ましい）で含む。
抗高脂血症薬はまた、リポキシゲナーゼインヒビター、例えば１５−リポキシゲナーゼ（１５−ＬＯ）を含む）インヒビター（例えば、ベンズイミダゾール誘導体（WO 97/12615中に開示））、１５−ＬＯインヒビター（WO 97/12613中に開示）、イソチアゾロン（WO 96/38144中に開示）、および１５−ＬＯインヒビター（Sendobryらによる「Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibotor lacking significant antioxidant properties」、Brit. J. Pharmacology (1997) 120, 1199-1206およびCornicelliらによる「15-Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease」、Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20らによって開示）であり得る。
式Ｉの化合物および抗高脂血症薬は、同時期に摂取する、同じ経口投与形態または別の経口投与形態で、一緒に使用することができる。
上記の組成物は、１日に１〜４回、１回用量または分割用量で上記の投与形態で投与することができる。そして、そのものは患者に対して低用量で開始し、そしてより高い用量の組み合わせにまで徐々にワークアップすることが賢明であり得る。
好ましい抗高脂血症薬は、パラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、並びにナイアシンおよび／またはコレスタゲルである。
場合により式Ｉで示される化合物と組み合わせて使用可能な他の抗糖尿病薬は、１、２、３個またはそれ以上の抗糖尿病薬または抗高血糖症薬であり得て、例えばインスリン捕捉剤またはインスリン抵抗改善薬(insulin sensitizer)、または他の抗糖尿病薬（これは、本発明の式Ｉの化合物とは異なる作用機構を有することが好ましい）であり得て、例えばビグアナイド、スルホニル尿素、グルコシダーゼインヒビター、ＰＰＡＲγ作動薬（例えば、チアゾリジンジオン）、ＰＰＡＲα作動薬（例えば、フィブル酸誘導体）、ＰＰＡＲδの作動薬もしくは拮抗薬、ＰＰＡＲα／γ二重作動薬、ａＰ２インヒビター、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ４）インヒビター、ＳＧＬＴ２インヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＰＬ−１）、ＰＴＰ−１Ｂ（タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ）インヒビター、１１β−ＨＳＤ １１（１１β−ヒドロキシ−ステロイドデヒドロゲナーゼ１）インヒビター、および／またはメグリチニド(meglitinide)、並びにインスリンを含む。
他の抗糖尿病薬は、経口抗高血糖症薬（ビグアナイド（例えば、メトホルミンもしくはフェンホルミン、またはそれらの塩（メトホルミン・ＨＣｌが好ましい））が好ましい）であり得る。
抗糖尿病薬がビグアナイドである場合に、構造式Ｉで示される化合物は、ビグアナイドに対する重量比が約０．００１：１〜約１０：１の範囲内（約０．０１：１〜約５：１が好ましい）で使用する。
他の抗糖尿病薬はまた好ましくは、スルホニル尿素、例えばグリブリド（これは、グリベングラミドとしても知られる）、グリメピリド(glimepiride)（米国特許第4,379,785号中に開示）、グリピジド、グリクラジドもしくはクロルプロパミド、他の公知のスルホニル尿素、またはβ−細胞のＡＴＰ−依存性チャンネルにおいて作用する他の抗高脂血症薬（グリブリドおよびグリピジドが好ましい）であり得て、このものは同じかまたは別々の経口投与形態で投与し得る。
構造式Ｉの化合物は、スルホニル尿素に対する重量比が約０．０１：１〜約１００：１の範囲（約０．０２：１〜約５：１が好ましい）で使用する。
該経口抗糖尿病薬はまた、グルコシダーゼインヒビター（例えば、アカルボース（米国特許第4,904,769号中に開示）、またはミグリトール（米国特許第4,639,436号中に開示））であり得て、このものは同じかまたは別々の経口投与形態で投与し得る。
構造式Ｉの化合物は、グルコシダーゼインヒビターに対する重量比が約０．０１：１〜約１００：１の範囲内（約０．０５：１〜約１０：１が好ましい）で使用する。
構造式Ｉの化合物は、ＰＰＡＲγ作動薬（例えば、チゾリジンジオン経口抗糖尿病薬）または他のインスリン抵抗改善薬（これは、ＮＩＤＤＭ患者におけるインスリン感受性効果を有する）（例えば、ロシダリタゾン（グラクソスミスクライン社製）、ピオグリタゾン（武田製）、ミツビシＭＣＣ−５５５（米国特許第5,594,016号中に開示）、グラクソ−ウェルカム社製ＧＬ−２６２５７０、エングリタゾン(englitazone)（ＣＰ−６８７２２、ファイザー社製）もしくはダルグリタゾン(darglitazone)（ＣＰ−８６３２５、ファイザー社製）、イサグリタゾン(isaglitazone)（ＭＩＴ／Ｊ&Ｊ）、ＪＴＴ−５０１（ＪＰＮＴ／Ｐ&Ｕ）、Ｌ−８９５６４５（メルク社製）、Ｒ−１１９７０２（三共／ＷＬ社製）、ＮＮ−２３４４もしくはバラグリタゾン(balaglitazone)（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ／ＮＮ）もしくはＹＭ−４４０（山之内製）（ロシグリタゾンおよびピオグリタゾンが好ましい））と組み合わせて使用し得る。
構造式Ｉの化合物は、チアゾリジンジオンに対する重量比が約０．０１：１〜約１００：１の範囲内（約０．０５：１〜約１０：１が好ましい）で使用する。
約１５０ｍｇよりも少ない量でのスルホニル尿素およびチアゾリジンジオンの場合は、該抗糖尿病薬は構造式Ｉの化合物と合わせて１個の錠剤中に含有し得る。
構造式Ｉの化合物はまた、抗高血糖症薬（例えば、インスリン）またはグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）（例えば、ＧＬＰ−１（１−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３７）（Habenerによる米国特許第5,614,492号中に開示；これは、本明細書の一部を構成する）、並びにＡＣ２９９３（アミリン(Amylin)社製）およびＬＹ−３１５９０２（リリー社製）と組み合わせて使用することができ、これらは注射、鼻腔内、吸入、または経皮もしくは頬側デバイスによって、投与し得る。
存在する場合には、メトホルミン、スルホニル尿素（例えば、グリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロルプロパミド、およびグリグラジド）、およびグルコシダーゼインヒビターアカルボースもしくはミグリトール、またはインスリン（注射可能、肺、頬側、または経口）は上記の製剤中で、医師用卓上参考書（ＰＤＲ）中に示されている量および用量で使用できる。
存在する場合には、メトホルミンまたはその塩は、１日当たり約５００〜約２０００ｍｇの範囲内の量で使用することができ、そしてこれらは１回用量または分割用量で１日に１回〜４回投与することができる。
存在する場合には、該チアゾリジンジオン抗糖尿病薬は、約０．０１〜約２０００ｍｇ／日の範囲内の量で使用することができ、そしてこれらを１回用量でまたは分割用量で１日に１回〜４回投与することができる。
存在する場合には、インスリンは、医師の卓上参考書によって示された製剤、量および投与で使用し得る。
存在する場合は、ＧＬＰ−１は、米国特許第5,346,701号（テラテック(TeraTech)社製、第5,6l4,492号および第5,63l,224号（これらは、本明細書の一部を構成する）に記載する通り、鼻腔内投与によって経口頬側製剤で、または非経口によって、投与できる。
他の抗糖尿病薬はまた、ＰＰＡＲα／γ二重作動薬（例えば、ＡＺ−２４２／テサグリタザー(tesaglitazar)（アストラ／ゼネカ社製；これは、LjungらによるJ. Lipid Res., 2002, 43, 1855-1863中に記載）、ＧＷ−４０９５４４（グラクソ−ウェルカム社製）、ＫＲＰ−２９７／ＭＫ−７６７（キョーリン／メルク社製；K. YajimaらによるAm. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2003, 284: E966-E971中に記載）、並びにMurakamiらによる「A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation - Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats」、Diabetes 47, 1841-1847（1998）中に開示されているもの、または米国特許第6414002号中に記載されている化合物（ブリストルマイヤースクイブ社製）であり得る。
該抗糖尿病薬は、ＳＧＬＴ２インヒビター（例えば、米国特許仮出願60/158,773号（1999年10月12日出願））（代理人ファイル番号ＬＡ４９）中に開示）であり得て、これは該明細書中に記載する用量を使用する。上記の出願中に好ましいと示されている化合物は、好ましい。
該抗糖尿病薬は、ａＰ２インヒビター（例えば、米国特許出願番号09/391,053号（1999年9月7日出願）および米国仮出願番号60/127,745号（1999年4月5日出願）（代理人ファイル番号ＬＡ２７＊）中に開示）であり得て、このものは該明細書中に記載する用量を使用する。上記の出願中で好ましいと示されている化合物は、好ましい。
該抗糖尿病薬は、ＤＰ４（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ）インヒビター（例えば、仮出願番号60/188,555号（2000年3月10日出願）（代理人ファイル番号ＬＡ４５０）、WO99/38501、WO99/46272、WO99/67279（PROBIODRUG）、WO99/67278（PROBIODRUG）、WO99/61431（PROBIODRUG）中に開示）、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８Ａ（１−[[２−[(５−シアノピリジン−２−イル)アミノ]エチル]アミノ]アセチル]−２−シアノ−(Ｓ)−ピロリジン）（ノバルティス社製）（好ましい）（HughesらによるBiochemistry, 38(36), 11597-11603, 1999によって開示）、ＴＳＬ−２２５（トリプトフィル(tryptophyl)−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸（YamadaらによるBioorg. & Med. Chem. Lett. 8 (1998) 1537-1540によって開示）、２−シアノピロリジドおよび４−シアノピロリジド（AshworthらによるBioorg. & Med. Chem. Lett., 6巻, 第22, 頁1163-1166および2745-2748（1996）によって開示）であり得て、これらのものは上記の引用文献中に記載する用量を使用する。
場合により本発明の式Ｉの化合物と組み合わせて使用可能な該メグリチニド(meglitinide)は、レパグリニド(repaglinide)、ナテグリニド（ノバルティス社製）またはＫＡＤ１２２９（ＰＦ／キッセイ社製）であり得て、レパグリニドが好ましい。
式Ｉの化合物は、該メグリチニド、ＰＰＡＲγ作動薬、ＰＰＡＲα／γ二重作動薬、ａＰ２インヒビター、ＤＰ４インヒビター、またはＳＧＬＴ２インヒビターに対する重量比が約０．０１：１〜約１００：１の範囲内（約０．０５：１〜約１０：１が好ましい）で使用する。
場合により、式Ｉの化合物と一緒に使用可能な他のタイプの治療学的な薬物は、抗肥満症薬の１、２、３個またはそれ以上であり得る。ここで、該抗肥満症薬としては例えば、メラノコルチン受容体（ＭＣ４Ｒ）作動薬、メラニン凝集ホルモン受容体（ＭＣＨＲ）拮抗薬、成長ホルモン放出促進受容体（ＧＨＳＲ）拮抗薬、オレキシン受容体拮抗薬、ＣＣＫ（コレシストキニン）作動薬、ＧＬＰ−１拮抗薬、ＮＰＹ１もしくはＮＰＹ５拮抗薬、コルチコトルピン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬、ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）モジュレーター、ＰＰＡＲγモジュレーター、ＰＰＡＲδモジュレーター、ベータ３アドレナリン作動薬、リパーゼインヒビター、セロトニン（および、ドーパミン）再取り込みインヒビター、エロトニン(erotonin)受容体作動薬（例えば、ＢＶＴ−９３３）、ａＰ２インヒビター、甲状腺受容体作動薬および／または食欲低下薬であり得る。
場合により、式Ｉの化合物と組み合わせて使用可能な該ベータアドレナリン作動薬は、ＡＪ９６７７（武田／大日本製）、Ｌ７５０３５５（メルク社製）またはＣＰ３３１６４８（ファイザー社製）、または他の公知のベータ３作動薬（米国特許第5,541,204号、第5,770,615号、第5,491,134号、第5,776,983号、および第5,488,064号中に開示）であり得て、ＡＪ９６７７、Ｌ７５０,３５５およびＣＰ３３１６４８が好ましい。
場合により式Ｉの化合物と組み合わせて使用可能なリパーゼインヒビターは、オルリスタットまたはＡＴＬ−９６２（Alizyme）であり得て、オルリスタットが好ましい。
場合により式Ｉの化合物と組み合わせて使用可能なセロトニン（およびドーパミン）再取り込みインヒビターは、シブトラミン、トピラメート（ジョンソン&ジョンソン社製）または、ＣＮＴＦ／アキソキン(axokine)（Regeneron製）であり得て、シブトラミンおよびトピラメートが好ましい。
場合により式Ｉの化合物と組み合わせて使用可能な甲状腺受容体作動薬は、甲状腺受容体リガンド（WO97/21993（U. Cal SF)、WO99/00353（KaroBio）、GB98/284425（KaroBio）、および米国仮出願番号60/183,223（2000年2月17日出願）中に開示）であり得て、KaroBio出願および上記の米国仮出願の化合物が好ましい。
場合により式Ｉの化合物と組み合わせて使用可能な食欲低下薬は、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フルボキサミン、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、クロルフェンテルミン、クロフェックス(clorofex)、クロルテルミン(clortermine)、ピシロレックス(picilorex)、シブトラミン、デキサムフェタミン(dexamphetamine)、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、またはマジンドールであり得る。場合により式Ｉの化合物と組み合わせて使用可能な他の食欲低下薬は、ＣＮＴＦ（絨毛様神経栄養因子）／アキソキン(Axokine)（Regeneron社製）、ＢＤＮＦ（脳由来神経栄養因子）、レプチン、またはカンナビノイド受容体拮抗薬（例えば、ＳＲ−１４１７１６／リモナバント（サノフィー社製）またはＳＬＶ−３１９（ソルベー(Sovay)社製））を含む。
上記の様々な抗肥満症薬を、式Ｉの化合物と一緒に同じ投与形態でまたは異なる投与形態で、当該分野またはＰＤＲにおいて一般的に知られる用量および投与様式で使用可能である。
本発明の式Ｉの化合物と組み合わせて使用可能な血圧降下薬は、ＡＣＥインヒビター、アンギオテンシンＩＩ型受容体拮抗薬、ＮＥＰ／ＡＣＥインヒビター、並びにカルシウムチャンネルブロッカー、β−アドレナリン作動性ブロッカー、および他のタイプの血圧降下薬（利尿薬を含む）であり得る。
本明細書中で使用可能なアンギオテンシン変換酵素インヒビターは、メルカプト（−Ｓ−）部分を含有するもの（例えば、置換プロリン誘導体）（例えば、米国特許第4,046,889号からOndettiらによる上記中に開示されているもののいずれか）（カプトプリル、すなわち、１−[(２Ｓ)−３−メルカプト−２−メチルプロピオニル]−Ｌ−プロリンが好ましい）、および置換プロリンのメルカプトアシル誘導体（例えば、米国特許第4,316,906号中に開示されているもののいずれか）（ゾフェノプリル(zofenopril)が好ましい）を含む。
本明細書中で使用可能なメルカプト含有ＡＣＥインヒビターの他の例としては、レンチアプリル(rentiapril)（フェンチアプリル(fentiapril)、参天製）（Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 10: 131（1983）中に開示）、並びにピボプリル(pivopril)およびＹＳ９８０を含む。
本明細書中に使用可能なアンギオテンシン変換酵素インヒビターの他の例としては、上記の米国特許第4,374,829号中に開示されているもののいずれか（Ｎ−(１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル)−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン、すなわちエナラプリル(enalapril)が好ましい）、米国特許第4,452,790号中に開示されているホスホネート置換アミノ酸もしくはイミノ酸またはその塩のいずれか（(Ｓ)−１−[６−アミノ−２−[[ヒドロキシ−(４−フェニルブチル)ホスフィニル]オキシ]−１−オキソヘキシル]−Ｌ−プロリンまたは（セロナプリル(ceronapril)が好ましい）、ホスフィニルアルカノイルプロリン（上記の米国特許第4,168,267号中に開示）（フォシノプリルが好ましい）、米国特許第4,337,201号中に開示するホスフィニルアルカノイル置換プロリンおよび上記の米国特許第4,432,971号中に開示するホスホンアミデート(phosphonamidate)のいずれかが好ましい。
本明細書中で使用可能なＡＣＥインヒビターの他の例としては、Beecham's BRL 36,378（欧州特許出願番号80822号および60668号中に開示）；Chugai's MC-838（C.A. 102: 72588vおよびJap. J. Pharmacol. 40: 373 (1986)中に開示）；Ciba-Geigy's CGS 14824（３−([１−エトキシカルボニル−３−フェニル−(１Ｓ)−プロピル]アミノ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−(３Ｓ)−ベンズアゼピン−１−酢酸・ＨＣｌ）（英国第2103614号およびCGS 16, 617（３−(Ｓ)[[(１Ｓ)−５−アミノ−１−カルボキシペンチル]アミノ]−２,３,４,５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−エタノール酸）（米国特許第4,473,575号中に開示）；セタプリル(cetapril)（アラセプリル(alacepril)、大日本製）（Eur. Therap. Res. 39: 671 (1986), 40: 543 (1986)中に開示）；ラミプリル(Hoechsst社製）（欧州特許第79-022号およびCurr. Ther. Res. 40:74 (1986)中に開示）；Ｒｕ ４４５７０（Hoechst社製）（Arzneimittelforschung 34: 1254 (1985)中に開示）；シラザプリル（Hoffman-LaRoche社製）（J. Cardiovasc. Pharmacol. 9: 39 (1987)中に開示）；Ｒ ３１−２２０１（Hoffman-LaRoche社製）（FEBS Lett. 165: 201 (1984)中に開示）；リシノプリル（メルク社製）、インダラプリル(indalapril)（デラプリル(delapril)（米国特許第4,385,051中に開示）；インドラプリル(indolapril)（Schering社製）（J. Cardiovasc. Pharmacol. 5: 643, 655 (1983)中に開示）、スピラプリル(spirapril)（Schering社製）（Acta. Pharmacol. Toxicol. 59 (Supp. 5): 173 (1986)中に開示）；ペリンドプリル（Servier社製）（Eur. J. clin. Pharmacol. 31: 519 (1987)中に開示）；キナプリル（Warner-Lambert社製）（米国特許第4,344,949号中に開示）、およびＣＩ９２５（Warner-Lambert社製）（[３Ｓ−[２[Ｒ(＊)Ｒ(＊)]]３Ｒ(＊)]−２−[２−[[１−(エトキシ−カルボニル)−３−フェニルプロピル]アミノ]−１−オキソプロピル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−６,７−ジメトキシ−３−イソキノリンカルボン酸・ＨＣｌ）（Pharmacologist 26: 243, 266 (1984)中に開示）、ＷＹ−４４２２１（Wyeth社製）（J. Med. Chem. 26: 394 (1983)中に開示）を含む。
好ましいＡＣＥインヒビターは、カプトプリル(captopril)、フォシノプリル(fosinopril)、エナラプリル(enalapril)、リシノプリル(lisinopril)、キナプリル(quinapril)、ベナゼプリル(benazepril)、ラミプリル(ramipril)、およびモエキシプリル(moexipril)が挙げられる。
中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害活性およびアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害活性を有するＮＥＰ／ＡＣＥインヒビターもまた、本明細書中で使用可能である。本明細書中での使用に適当なＮＥＰ／ＡＣＥインヒビターとしては例えば、米国特許第5,362,727号、第5,366,973号、第5,225,401号、第4,722,810号、第5,223,516号、第4,749,688号、第5,552,397号、第5,504,080号、第5,612,359号、第5,525,723号、欧州特許出願番号0599,444、0481,522、0599,444、0595,610、欧州特許出願番号0534363A2、534,396および534,492、並びに欧州特許出願番号0629627A2中に開示されているものを含む。
上記特許および／特許出願（米国特許は本明細書の一部を構成する）中で好ましいと示されているそれらのＮＥＰ／ＡＣＥインヒビター、およびそれらの用量が好ましい。オマパトリラット(omapatrilat)、ＢＭＳ １８９,９２１（[Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)−ヘキサヒドロ−６−[(２−メルカプトロ−１−オキソ−３−フェニルプロピル)アミノ]−２,２−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ−アゼピン−１−酢酸（ゲモパトリラット））およびＣＧＳ３０４４０が最も好ましい。
本明細書中での使用に適当なアンギオテンシンＩＩ型受容体拮抗薬（これはまた、本明細書中、アンギオテンシンＩＩ型拮抗薬またはＡＩＩ拮抗薬とも呼ばれる）としては例えば、イルベサルタン、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、タソサルタン(tasosartan)、またはエプロサルタン（イルベサルタン、ロサルタンまたはバルサルタンが好ましい）を含むが、これらに限定されない。
好ましい経口投与形態（例えば、錠剤またはカプセル剤）は、ＡＣＥインヒビターまたはＡＩＩ拮抗薬を約０．１〜約５００ｍｇの範囲内の量（約５〜約２００ｍｇが好ましく、約１０〜約１５０ｍｇがより好ましい））で含む。
非経口投与の場合には、該ＡＣＥインヒビター、アンギオテンシンＩＩ型拮抗薬またはＮＥＰ／ＡＣＥインヒビターは、約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲内の量（約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇが好ましい）で使用する。
薬物を静脈内投与する場合には、通常のビヒクル（例えば、蒸留水、生理食塩水、リンガー溶液、または他の通常の担体）で製剤化する。
ＡＣＥインヒビターおよびＡＩＩ拮抗薬、並びに本明細書中に開示する他の血圧降下薬の好ましい用量は、医師用卓上参考書（ＰＤＲ）の最新版中に記載されている、と認められる。
本明細書中での使用に適当な好ましい血圧降下薬の他の例としては、オマパトリラット（バンレブ(Ｖａｎｌｅｖ)（登録商標））、アムロジピン・ベシレート(besylate)（Ｎｏｒｖａｓｃ（登録商標））、プラゾシン・ＨＣｌ（Ｍｉｎｉｐｒｅｓｓ（登録商標））、ベラパミル、ニフェジピン、ナドロール、ジルチアゼム、フェロジピン、ニソルジピン、イスラジピン、ニカルジピン、アテノロール、カルベジロール、ソタロール、テラゾシン、ドキサゾシン、プロプラノロール、およびクロニジン・ＨＣｌ（Ｃａｔａｐｒｅｓ（登録商標））を含む。
式Ｉの化合物と組み合わせて使用可能な利尿薬は、ヒドロクロロチアジド、トラセミド(torasemide)、フロセミド、スピロノラクトノ(spironolactono)、およびインダパミドを含む。
本発明の式Ｉの化合物と組み合わせて使用可能な抗血小板薬は、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、アブシキシマブ、チロフィバン(tirofiban)、エプチフィバジド、アナグレリド(anagrelide)、およびイフェトロバン(ifetroban)を含むが、クロピドグレルおよびアスピリンが好ましい。
該抗血小板薬は、ＰＤＲ中に示される量で使用可能である。イフェトロバンは、米国特許第5,100,889号中に記載される量で使用可能である。
本発明の式Ｉの化合物と組み合わせて使用するのに適当な抗骨粗しょう薬は、副甲状腺ホルモンまたはビスホスホネート（例えば、ＭＫ−２１７（アレンドレネート）（Ｆｏｓａｍａｘ（登録商標））を含む。使用する用量は、ＰＤＲ中に記載する通りである。
本発明の我々の方法を行なう際に、構造式Ｉの化合物を、別の治療学的な薬物のあるなしで、医薬的なビヒクルまたは希釈物と組み合わせて含有する医薬組成物を使用する。該医薬組成物を、通常の固体または液体のビヒクルまたは希釈物、および所望する投与の様式に適当なタイプの医薬的な添加物を用いて製剤化することができる。該化合物は、哺乳類（例えば、ヒト、サル、イヌなどを含む）に、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤または散剤の形態で経口投与によって投与することができたり、あるいはそれらは、注射可能な製剤の形態で非経口的な経路によって投与することができる。成体の場合の用量は、１日当たり５０〜２,０００ｍｇの間であることが好ましく、このものは１回用量でまたは別個の用量の形態で１日に１〜４回投与することができる。
経口投与のための典型的なカプセル剤は、構造式Ｉの化合物（２５０ｍｇ）、ラクトース（７５ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（１５ｍｇ）を含む。該化合物は６０番メッシュのふるいを通してろ過し、そしてこのものを１番のゼラチンカプセル剤中に充填する。
典型的な注射可能な製剤は、バイアル中に構造式Ｉの化合物（２５０ｍｇ）を無菌的に入れ、無菌的に凍結乾燥し、そして封することによって製造する。使用する場合には、該バイアルの内容物を生理食塩水（２ｍＬ）と混合して、注射可能な製剤を得る。
以下の略号を、実施例中で使用する。
Ｐｈは、フェニルを；
Ｂｎは、ベンジルを；
ｔ−Ｂｕは、ｔｅｒｔ−ブチルを；
Ｍｅは、メチルを；
Ｅｔは、エチルを；
ＴＭＳは、トリメチルシリルを；
ＴＭＳＮ３は、トリメチルシリルアジドを；
ＴＭＳＣＨＮ２は、トリメチルシリルジアゾメタンを；
ＴＢＳは、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを；
ＴＢＤＰＳは、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルを；
ＦＭＯＣは、フルオレニルメトキシカルボニルを；
Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを；
Ｃｂｚは、カルボベンジルオキシ、カルボベンゾキシ、またはベンジルオキシカルボニルを；
ＴＨＦは、テトラヒドロフランを；
Ｅｔ２Ｏは、ジエチルエーテルを；
ｈｅｘは、ヘキサンを；
ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルを；
ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドを；
ＭｅＯＨは、メタノールを；
ＥｔＯＨは、エタノールを；
ｉ−ＰｒＯＨおよびＩＰＡは、イソプロパノールを；
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを；
ＤＭＥは、１,２−ジメトキシエタンを；
ＤＣＥは、１,２−ジクロロエタンを；
ＨＭＰＡは、ヘキサメチルリン酸トリアミドを；
ＨＯＡｃおよびＡｃＯＨは、酢酸を；
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を；
ＰＴＳＡおよびｐＴＳＯＨは、パラ−トルエンスルホン酸を；
ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔは、ジイソプロピルエチルアミンを；
Ｅｔ３ＮはおよびＴＥＡは、トリエチルアミンを；
Ｅｔ２ＮＨは、ジエチルアミンを；
ＮＭＭは、Ｎ−メチルモルホリンを；
ＤＭＡＰは、４−ジメチルアミノピリジンを；
ＮａＢＨ４は、水素化ホウ素ナトリウムを；
ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを；
ＤＩＢＡＬＨは、水素化ジイソブチルアルミニウムを；
ＬｉＡｌＨ４は、水素化アルミニウムリチウムを；
ｎ−ＢｕＬｉは、ｎ−ブチルリチウムを；
Ｐｄ／Ｃは、パラジウム−炭素を；
ＰｔＯ２は、酸化白金を；
ＫＯＨは、水酸化カリウムを；
ＮａＯＨは、水酸化ナトリウムを；
ＬｉＯＨは、水酸化リチウムを；
Ｋ２ＣＯ３は、炭酸カリウムを；
ＮａＨＣＯ３は、炭酸水素ナトリウムを；
Ｈ２ＳＯ４は、硫酸を；
ＫＨＳＯ４は、リン酸水素カリウムを；
ＤＢＵは、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エンを；
ＥＤＣ（もしくは、ＥＤＣ．ＨＣｌ）、ＥＤＣＩ（もしくは、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ）およびＥＤＡＣは、
３−エチル−３'−(ジメチルアミノ)プロピル−カルボジイミド・塩酸塩（または、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩）を；
ＨＯＢＴおよびＨＯＢＴ．Ｈ２Ｏは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物を；
ＨＯＡＴは、１−ヒドロキシ-７−アザベンゾトリアゾールを；
ＢＯＰ試薬は、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェートを；
ＮａＮ(ＴＭＳ)２は、ナトリウムヘキサメチルジシラジドまたはナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドを；
Ｐｈ３Ｐは、トリフェニルホスフィンを；
Ｐｄ(ＯＡｃ)２は、酢酸パラジウムを；
(Ｐｈ３Ｐ)４Ｐｄ０は、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムを；
ＤＥＡＤは、アゾ二カルボン酸ジエチルを；
ＤＩＡＤは、アゾ二カルボン酸ジイソプロピルを；
Ｃｂｚ−Ｃｌは、クロロギ酸ベンジルを；
ＣＡＮは、硝酸アンモニウムセリンを；
ＳｉＯ２は、シリカゲルを；
ＳＡＸは、強アニオン交換体を；
ＳＣＸは、強カチオン効果体を；
Ａｒは、アルゴンを；
Ｎ２は、窒素を；
ｍｉｎは、分を；
ｈおよびｈｒは、時間を；
Ｌは、リットルを；
ｍＬは、ミリリットルを；
μＬは、マイクロリットルを；
μＭは、マイクロモルを；
ｇは、グラムを；
ｍｇは、ミリグラムを；
ｍｏｌは、モルを；
ｍｍｏｌは、ミリモルを；
ｍｅｑは、ミリ当量を；
ＲＴは、室温を；
ｓａｔまたはｓａｔ'ｄは、飽和を；
ａｑ．は、水性または水溶液を；
ＴＬＣは、薄相クロマトグラフィーを；
ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィーを；
ＬＣ／ＭＳは、高速液体クロマトグラフィー／マススぺクトルを；
ＭＳおよびＭａｓｓ Ｓｐｅｃは、マススペクトルを；
ＮＭＲは、核磁気共鳴を；
ＮＭＲ ｓｐｅｃｔｒａｌ ｄａｔａにおいて、
ｓは、１重腺を；ｄは、二重線を；ｍは、多重線を；ｂｒは、ブロード（幅広い）を；ｔは、三重線を；
ｍｐは、融点を；
ｅｅは、エナンチオマー過剰率を、
意味する。
以下の実施例は、本発明の好ましい実施態様である。
実施例１
Figure 0004541883
 無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４−メチル−２−フェニル−１,２,３−トリアゾール−５−カルボン酸（２．０ｇ、９．８ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ＴＨＦ中のボラン（１Ｍ溶液の２９．５ｍＬ；２９．５ｍｍｏｌ）を滴下した。該反応液をＲＴまで昇温させ、そして該透明溶液をＲＴで２０時間撹拌し、次いでこのものを氷／Ｈ２Ｏ混合物中にそそいだ。該混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を用いて抽出した。該有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２×５０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４を使用）、そして真空下で濃縮して白色結晶のＡ部の化合物（１．８０ｇ、１００％）を得た。
Figure 0004541883
 無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＡ部の化合物（３００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２３２ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）およびＰｈ３Ｐ（５２４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ＤＥＡＤ（４００μＬ、２．２ｍｍｏｌ）を滴下し、そして得られた溶液をＲＴまで昇温させ、そしてＲＴで終夜撹拌した。揮発物を真空下で除去し、そして該残渣をクロマトグラフィー精製（ＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（３：１〜１．１の逐次勾配）を使用）を行なって、固体のＢ部の化合物（４４０ｍｇ、８８％）を得た。
Figure 0004541883
 ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＢ部の化合物（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、グリシンメチルエステル・塩酸塩（５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）混合物を、ＲＴで５時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、そしてＮａＢＨ４（１８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた（発熱反応）。該反応液をＲＴまで昇温させ、そしてＲＴで３０分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏの間で分配した。該有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４を使用）、そして真空下で濃縮した。該残渣をクロマトグラフィー精製（ＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（３：１〜１：１の逐次勾配）を使用）を行なって、油状物のＣ部の化合物（７２ｍｇ、６６％）を得た。
Figure 0004541883
 ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のＣ部の化合物（１０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、クロロギ酸４−メトキシフェニル（６ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２００μＬ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＲＴで３０分間撹拌した。該反応は、この時点でＴＬＣによって完結していた。揮発物を真空下で除去し、そして残渣をＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解し、そしてＬｉＯＨ水溶液（１Ｍ溶液の０．５ｍＬ）を加えた。該反応液をＲＴで終夜撹拌し、その後に揮発物を真空下で除去した。該残渣をＥｔＯＡｃおよび過剰量の１Ｍ塩酸の間で分配した。該有機層をＨ２Ｏを用いて洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４を使用）、そして真空下で濃縮した。該残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（７０％Ａ：３０％Ｂ〜０％Ａ：１００％Ｂ（Ａ＝９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＭｅＯＨ＋０．１％ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）を２５ｍＬ／分で１０分間；２２０ｎｍで検出；ＹＭＣ ＯＤＳ ２０×１００ｍｍカラムを使用）を行なって、固体の標題化合物（７ｍｇ、４３％）を得た。
[Ｍ＋Ｈ]＋＝５０３．２。
1H NMR (CHCl3): δ 2.44 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.04-4.56 (2H, 2s), 4.58-4.68 (2H, 2s), 5.19-5.21 (2H, 2s), 6.85-6.92 (2H, m), 7.00-7.75 (4H, m), 7.25-7.38 (3H, m), 7.44-7.48 (2 H, m), 8.00-8.02 (2H, m)。
実施例２
Figure 0004541883
 ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の実施例１のＣ部の化合物（１０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、塩化ベンゾイル（５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２００μＬ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＲＴで３０分間撹拌した。該反応はこの時点でＴＬＣによって完結していた。揮発物を真空下で除去し、そして該残渣をＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解し、そしてＬｉＯＨ水溶液（１Ｍ溶液の０．５ｍＬ）を加えた。該反応液をＲＴで終夜撹拌し、その後に揮発物を真空下で除去した。該残渣をＥｔＯＡｃおよび過剰量の１Ｍ塩酸の間で分配した。該有機層をＨ２Ｏを用いて洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４を使用）、そして真空下で濃縮した。該残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（７０％Ａ：３０％Ｂ〜０％Ａ：１００％Ｂ（Ａ＝９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＭｅＯＨ＋０．１％ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）を２５ｍＬ／分で１０分間；２２０ｎｍで検出；ＹＭＣ ＯＤＳ ２０×１００ｍｍカラムを使用）によって精製して、固体の標題化合物（９ｍｇ、６０％）を得た。
実施例３
Figure 0004541883
 ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の実施例１のＡ部の化合物（３００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシベンズアルデヒド（２３２ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）およびＰｈ３Ｐ（５２４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ＤＥＡＤ（４００ｍμＬ、２．２ｍｍｏｌ）を滴下し、そして得られた溶液をＲＴまで昇温させ、そしてＲＴで終夜撹拌した。揮発物を真空下で除去し、そして残渣をクロマトグラフィー精製（ＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（３：１〜１：１の逐次勾配）を使用）を行なって、固体のＢ部の化合物（３９０ｍｇ、７７％）を得た。
Figure 0004541883
 ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＡ部の化合物（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、グリシンメチルエステル・塩酸塩（５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＲＴで５時間撹拌した。該反応混合物を０℃まで冷却し、そしてＮａＢＨ４（１８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた（発熱反応）。該反応液をＲＴまで昇温させ、そしてＲＴで３０分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏの間で分配した。該有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４を使用）、そして真空下で濃縮した。該残渣をクロマトグラフィー精製（ＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（３：１〜１：１の逐次勾配）を使用）を行なって、油状物のＣ部の化合物（４６ｍｇ、４２％）を得た。
Figure 0004541883
 ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のＢ部の化合物（１０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、クロロギ酸４−メトキシフェニル（６ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２００μＬ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＲＴで３０分間撹拌した。該反応は、この時点でＴＬＣによって完結していた。揮発物を真空下で除去し、そして残渣をＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解し、そしてＬｉＯＨ水溶液（１Ｍ溶液の０．５ｍＬ）を加えた。該反応液をＲＴで終夜撹拌し、その後に、揮発物を真空下で除去した。該残渣をＥｔＯＡｃおよび過剰量の１Ｍ塩酸の間で分配した。該有機層をＨ２Ｏを用いて洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４を使用）、そして真空下で濃縮した。該残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（７０％Ａ：３０％Ｂ〜０％Ａ：１００％Ｂ（Ａ＝９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＭｅＯＨ＋０．１％ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）を２５ｍＬ／分で１０分間；２２０ｎｍで検出；ＹＭＣ ＯＤＳ ２０×１００ｍｍカラムを使用）によって精製して、固体の標題化合物（４ｍｇ、２６％）を得た。
[Ｍ＋Ｈ]＋＝５０３．２。
1H NMR (CDCl3): δ2.44 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.07? (2H,), 4.63-4.72 (2H,), 5.20-5.22 (2H,), 6.85-7.05 (7H, m), 7.26-7.32 (2H, m), 7.43-7.47 (2 H, m), 7.99-8.01 (2H, m)。
実施例４
Figure 0004541883
 ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の実施例３のＢ部の化合物（１０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、ベンゾイルクロリド（５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２００μＬ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＲＴで３０分間撹拌した。該反応は、この時点でＴＬＣによって完結していた。揮発物を真空下で除去し、そして該残渣をＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解し、そしてＬｉＯＨ水溶液（１Ｍ溶液の０．５ｍＬ）を加えた。該反応液をＲＴで終夜撹拌し、その後に揮発物を真空下で除去した。該残渣をＥｔＯＡｃおよび過剰量の１Ｍ塩酸の間で分配した。該有機層をＨ２Ｏを用いて洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４を使用）、そして真空下で濃縮した。該残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（７０％Ａ：３０％Ｂ〜０％Ａ：１００％Ｂ（Ａ＝９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＭｅＯＨ＋０．１％ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）を２５ｍＬ／分で１０分間；２２０ｎｍで検出；ＹＭＣ ＯＤＳ ２０×１００ｍｍカラムを使用）によって精製して、固体の標題化合物（１６ｍｇ、９０％）を得た。
実施例５
Figure 0004541883
 ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の実施例１のＡ部の化合物（５００ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の溶液にＰＢｒ３（１．５５ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を加え、そして該溶液をＲＴで２時間撹拌した。該反応液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）の間で分配した。該有機層をＮａＨＣＯ３水溶液および水を用いて連続して洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４を使用）、そして真空下で乾燥して、白色固体のＡ部の化合物（６００ｍｇ、８３％）を得た。
Figure 0004541883
 ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中のＡ部の化合物（６００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、ＫＣＮ（３００ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（２００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２の雰囲気下で２時間還流した。ＨＰＬＣは、全ての出発ブロミドがこの時点で消費されたことを示した。該反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏの間で分配した。該有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４を使用）、そして真空下で濃縮して、油状物のＢ部の化合物（５００ｍｇ、９９％）を得て、このものを更に精製することなく次の工程に使用した。
Figure 0004541883
 濃ＨＣｌ（２．２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３５ｍＬ）中のＢ部の化合物（２．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液を、封管中、８５℃で３時間加熱した。分析用ＨＰＬＣは、該混合物が８０％生成物、１０％クエン酸および１０％出発物質を含むことを示した。該反応液をＲＴまで冷却し、そしてＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間で分配した。該有機層を水洗し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４を使用）、そして真空下で濃縮した。該残渣をクロマトグラフィー精製（ＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１０：１〜５：１の逐次勾配）を使用）を行なって、白色固体のＣ部の化合物（１．３０ｇ、５６％）を得た。
Figure 0004541883
 ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＣ部の化合物（１．３０ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に、ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４（１Ｍ溶液の５．０ｍＬ）を滴下した。該反応混合物をＲＴまで昇温させ、そしてＲＴで２時間撹拌した。この時点で、ＨＰＬＣは全ての出発物質が消費されたことを示した。該反応液を０℃でＨ２Ｏを注意深く滴下することによってクエンチした。得られた白色固体をろ過して除き、そして該ろ液を真空下で濃縮した。該残渣をクロマトグラフィー精製（ＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＡＯｃ（２：１〜１：１の逐次勾配）を使用）を行なって、白色固体のＤ部の化合物（１．０ｇ、８８％）を得た。
Figure 0004541883
 無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＤ部の化合物（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（６１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、およびＰｈ３Ｐ（１４０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ＤＥＡＤ（９５μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を滴下し、そして得られた溶液をＲＴまで昇温させ、そしてＲＴで終夜撹拌した。揮発物を真空下で除去し、そして該残渣をクロマトグラフィー精製（ＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（５：１〜３：１の逐次勾配）を使用）を行なって、固体のＥ部の化合物（１６３ｍｇ、９９％）を得た。
Figure 0004541883
 ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＥ部の化合物（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、グリシンメチルエステル・塩酸塩（５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（７０μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＲＴで５時間撹拌した。該反応混合物を０℃まで冷却し、そしてＮａＢＨ４（１５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を滴下した（発熱反応）。該反応液をＲＴまで昇温させ、そしてＲＴで３０分間撹拌し、次いでＥｔＡＯｃおよびＨ２Ｏの間で分配した。該有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４を使用）、そして真空下で濃縮した。該残渣をクロマトグラフィー精製（ヘキサン：ＥｔＡＯｃ（３：１〜１：１の逐次勾配）を使用）を行なって、油状物のＦ部の化合物（１００ｍｇ、８０％）を得た。
Figure 0004541883
 ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のＦ部の化合物（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、クロロギ酸４−メトキシフェニル（５６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＲＴで３０分間撹拌した。該反応はこの時点でＴＬＣによって完結していた。揮発物を真空下で除去し、そして該残渣をＴＨＦ（３ｍＬ）中に溶解し、そしＬｉＯＨ水溶液（１Ｍ溶液の１．０ｍＬ）を加えた。該反応液をＲＴで終夜撹拌し、その後に、揮発物を真空下で除去した。該残渣をＥｔＯＡｃおよび過剰量の１Ｍ ＨＣｌの間で分配した。該有機層をＨ２Ｏを用いて洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４を使用）、そして真空下で濃縮した。該残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（７０％Ａ：３０％Ｂ〜０％Ａ：１００％Ｂ（Ａ＝９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＭｅＯＨ＋０．１％ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）を２５ｍＬ／分で３０分間；２２０ｎｍで検出；ＹＭＣ ＯＤＳ ３０×２５０ｍｍカラムを使用）によって精製して、固体の標題化合物（５４ｍｇ、４０％）を得た。
[Ｍ＋Ｈ]＋＝５１７．３。
1H NMR (CDCl3): δ 2.40 (3H, s), 3.17-3.20 (2H, m), 3.78 (3H, s), 4.02-4.03 (2H, m), 4.26-4.30 (2H, m), 4.55-4.60 (2H, ss), 6.81-6.92 (5H, m), 6.99-7.10 (2H, m), 7.20-7.31 (2H, m), 7.41-7.46 (2 H, m), 7.96-7.98 (2H, m)。
実施例６
Figure 0004541883
 無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の実施例５のＤ部の化合物（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシベンズアルデヒド（６１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＰｈ３Ｐ（１４０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ＤＥＡＤ（９５μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を滴下し、そして得られた溶液をＲＴまで昇温させ、そしてＲＴで終夜撹拌した。揮発物を真空下で除去し、そして該残渣をクロマトグラフィー精製（ＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（５：１〜３：１の逐次勾配）を使用）を行なって、固体のＡ部の化合物（４５ｍｇ、３０％）を得た。
Figure 0004541883
 ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＡ部の化合物（５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、グリシンメチルエステル塩酸塩（５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（７０μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴで５時間撹拌した。該反応混合物を０℃まで冷却し、そしてＮａＢＨ４（１５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた（発熱反応）。該反応をＲＴまで昇温させ、そしてＲＴで３０分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏの間で分配した。該有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４を使用）、そして真空下で濃縮した。該残渣をクロマトグラフィー精製（ＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（３：１〜１：１の逐次勾配）を使用する）を行なって、油状物のＦ部の化合物（１００ｍｇ、８１％）を得た。
Figure 0004541883
 ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のＢ部の化合物（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、クロロギ酸４−メトキシフェニル（５６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＲＴで３０分間撹拌した。該反応は、この時点でＴＬＣによって完結していた。揮発物を真空下で除去し、そして該残渣をＴＨＦ（３ｍＬ）中に溶解し、そしてＬｉＯＨ水溶液（１Ｍ溶液の１．０ｍＬ）を加えた。該反応液をＲＴで終夜撹拌し、その後に、揮発物を真空下で除去した。該残渣をＥｔＯＡｃおよび過剰量の１Ｍ塩酸の間で分配した。該有機層をＨ２Ｏを用いて洗浄し、乾燥し（Ｎ２ＳＯ４を使用）、そして真空下で濃縮した。該残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（７０％Ａ：３０％Ｂ〜０％Ａ：１００％Ｂ（Ａ＝９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＭｅＯＨ＋０．１％ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）を２５ｍＬ／分で３０分間；２２０ｎｍで検出；ＹＭＣ ＯＤＳ ３０×２５０ｍｍカラムを使用）によって精製して、固体の標題化合物（２６ｍｇ、１９％）を得た。
[Ｍ＋Ｈ]＋＝５１７．３。
1H NMR (CDCl3): δ 2.41 (3H, s), 3.18-3.20 (2H, m), 3.77 (3H, s), 4.06 (2H,d, J =4.4Hz), 4.28-4.32 (2H, m), 4.60-4.70 (2H, ss), 6.80-6.91 (5H, m), 7.01-7.05 (2H, m), 7.25-7.31 (2H, m), 7.41-7.45 (2 H, m), 7.95-7.97 (2H, m)。
実施例７
Figure 0004541883
 ＰＢｒ３中の実施例５のＤ部の化合物（９００ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）の溶液（１Ｍ ＣＨ２Ｃl２溶液の５．０ｍＬ）を、ＲＴで３０分間撹拌した。この時点で、ＨＰＬＣは、全ての出発物質が消費されたことを示した。揮発物を真空下で除去し、そして該残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏの間で分配した。該有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて洗浄し、そして真空下で濃縮した。該残渣をクロマトグラフィー精製（ＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃを使用）を行なって、粗ブロミド（４２７ｍｇ、３６％）を得た。この出発物質、ＫＣＮ（２９０ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（１．２ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）混合物をＮ２の雰囲気下で２時間還流した。該反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏの間で分配した。該有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４を使用）、そして真空下で濃縮して、油状物のＡ部の化合物（３００ｍｇ、８８％）を得て、このものを更に精製することなく、次の工程に使用した。
Figure 0004541883
 濃ＨＣｌ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＡ部の化合物（３００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の溶液を、封管中、８５℃で３時間加熱した。該反応液をＲＴまで冷却し、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）、過剰量の１Ｍ ＮａＯＨおよび１Ｍ ＮａＨＣＯ３水溶液の間で分配した。該有機抽出物をＨ２Ｏを用いて洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４を使用）、そして真空下で濃縮した。該残渣をトリメチルシリルジアゾメタン（２．０Ｍヘキサン溶液の１．０ｍＬ；２．０ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）を用いてＲＴで１時間処理し、その後に揮発物を真空下で除去した。該残渣をクロマトグラフィー精製（ＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４：１）を使用）を行なって、無色油状物のＢ部の化合物（２６０ｍｇ、９９％）を得た。
Figure 0004541883
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＢ部の化合物（２６０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４溶液（１Ｍ溶液の１．０ｍＬ；１．０ｍｍｏｌ）を滴下した。該反応混合物をＲＴまで昇温させ、そしてＲＴで１時間撹拌した。この時点で、ＴＬＣは、該反応は完結したことを示した。該反応液を、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）を滴下することによってクエンチした。該固体をろ過して除き、そして該ろ液を真空下で濃縮して、油状物の組アルコールを得た。ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のこの物質およびＥｔ３Ｎ（１０１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、メタンスルホニルクロリド（１２１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を滴下した。該反応混合物をＲＴまで昇温させ、そしてＲＴで２時間撹拌し、その後に、ＴＬＣは全ての出発物質が消費されたことを示した。該混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏの間で分配し、そして該有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４を使用）、そして真空下で濃縮して、油状物のＣ部の化合物（３２５ｍｇ、９９％）を得た。この粗物質は更に精製することなく、次の工程に使用した。
Figure 0004541883
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＣ部の化合物（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（６２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２１０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の混合物を、油浴中、１００℃で２時間加熱した。この時点で、ＨＰＬＣは全ての出発物質が消費されたことを示した。該反応液をＲＴまで冷却し、そしてこのものを氷−水（２０ｍＬ）中にそそぎ、そして〜１０分間撹拌した。該固体沈降物を集め、真空下で乾燥し、そしてトルエン／ヘキサンから再結晶して、固体のＤ部の化合物（１６２ｍｇ、９０％）を得た。
Figure 0004541883
 ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のＤ部の化合物（１７４ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）、グリシンメチルエステル・塩酸塩（６８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（７２μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）の混合物を、ＲＴで５時間撹拌した。該反応混合物を０℃まで冷却し、そしてＮａＢＨ４（２０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた（発熱反応）。該反応をＲＴまで昇温させ、そしてＲＴで３０分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏの間で分配した。該有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４を使用）、そして真空下で濃縮した。該残渣をクロマトグラフィー精製（ＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（３：１〜１：１の逐次勾配）を使用）を行なって、油状物のＥ部の化合物（１７６ｍｇ、８２％）を得た。
Figure 0004541883
 ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のＥ部の化合物（２５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、クロロギ酸４−メトキシフェニル（１２ｍｇ、０．０６５ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２８μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＲＴで３０分間撹拌した。該溶液は、この時点でＴＬＣによって完結していた。揮発物を真空下で除去し、そして該残渣をＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解し、そしてＬｉＯＨ水溶液（１Ｍ溶液の１００μＬ）を加えた。該反応液をＲＴで終夜撹拌し、その後に揮発物を真空下で除去した。該残渣をＥｔＯＡｃおよび過剰量の１Ｍ ＨＣｌ水溶液の間で分配した。該有機層をプレパラティブＨＰＬＣ（７０％Ａ：３０％Ｂ〜０％Ａ：１００％Ｂ（Ａ＝９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＭｅＯＨ＋０．１％ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）を２５ｍＬ／分で３０分間；２２０ｎｍで検出；ＹＭＣ ＯＤＳ ３０×２５０ｍｍカラムを使用）によって精製して、固体の標題化合物（２０ｍｇ、６０％）を得た。
[Ｍ＋Ｈ]＋＝５３１．３。
1H NMR (CDCl3): δ 2.21 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.88 (2H, m), 3.78 (3H, s), 4.05 (4H, m), 4.57-4.67 (2H, m), 6.85-6.91 (5H, m), 7.02-7.08 (2H, m), 7.22-7.30 (2H, m), 7.39-7.48 (2 H, m), 7.95-7.97 (2H, d, J = 7.9 Hz)。
実施例８
Figure 0004541883
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中の実施例７のＣ部の化合物（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシベンズアルデヒド（６２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２１０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の混合物を、油浴中、１００℃で２時間加熱した。この時点で、ＨＰＬＣは全ての出発物質が消費されたことを示した。該反応液をＲＴまで冷却し、このものを氷−水（２０ｍＬ）中にそそぎ、そして〜１０分間撹拌した。該固体沈降物を集めて、冷水（２×５ｍＬ）を用いて洗浄し、真空下で乾燥し、そしてトルエン／ヘキサンから再結晶して、固体のＡ部の化合物（１７４ｍｇ、９０％）を得た。
Figure 0004541883
 ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のＡ部の化合物（１７４ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）、グリシンメチルエステル塩酸塩（６８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（７２μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）の混合物を、ＲＴで５時間撹拌した。該反応混合物を０℃まで冷却し、そしてＮａＢＨ４（２０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた（発熱反応）。該反応液をＲＴまで昇温させ、そしてＲＴで３０分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏの間で分配した。該有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４を使用）、そして真空下で濃縮した。該残渣をクロマトグラフィー精製（ＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（３：１〜１：１の逐次勾配）を使用）を行なって、油状物のＢ部の化合物（１８０ｍｇ、８４％）を得た。
Figure 0004541883
 ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のＢ部の化合物（２５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、クロロギ酸４−メトキシフェニル（１２ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２８μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＲＴで３０分間撹拌した。該反応はこの時点でＴＬＣによって完結していた。揮発物を真空下で除去し、そして該残渣をＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解し、そしてＬｉＯＨ水溶液（１Ｍ溶液の１００μＬ）を加えた。該反応液をＲＴで終夜撹拌し、その後に揮発物を真空下で除去した。該残渣をＥｔＯＡｃおよび過剰量の１Ｍ塩酸の間で分配した。該有機層をＨ２Ｏを用いて洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４を使用）、そして真空下で濃縮した。該残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（７０％Ａ：３０％Ｂ〜０％Ａ：１００％Ｂ（Ａ＝９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＭｅＯＨ＋０．１％ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）を２５ｍＬ／分で３０分間；２２０ｎｍで検出；ＹＭＣ ＯＤＳ ３０×２５０ｍｍカラムを使用）によって精製して、固体の標題化合物（１５ｍｇ、４５％）を得た。
[Ｍ＋Ｈ]＋＝５３１．３。
1H NMR (CDCl3): δ 2.21 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.88 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.78 (3H, s), 4.03 (4H, m), 4.57-4.67 (2H, m), 6.84-6.89 (5H, m), 7.01-7.05 (2H, m), 7.29 (2H, m), 7.40-7.45 (2 H, m), 7.94-7.96 (2H, d, J = 7.9 Hz)。
実施例９
Figure 0004541883
 ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の４−ホルミル−２−フェニルイミダゾール（１００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ水溶液（３０％溶液の２ｍＬ）を加え、続いて硫酸ジメチル（６６μＬ、０．７０ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物をＲＴで終夜撹拌し、次いでこのものをＥｔＯＡｃおよび水の間で分配した；該有機相をブラインを用いて洗浄し、次いで真空下で濃縮した。該残渣はクロマトグラフィー精製（ＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）〜１００％ＥｔＯＡｃの連続的な勾配を使用）を行なって、固体の１−メチル−２−フェニル−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド（４５ｍｇ、４２％；溶出する第１の生成物；Ａ部の化合物）、および固体のＢ部の化合物の異性体生成物
Figure 0004541883
 （３５ｍｇ、３２％；溶出する第２の生成物）
を得た。
Figure 0004541883
 ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＡ部の化合物（５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（３０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物をＲＴで１時間撹拌し、その後に該反応液を過剰量の飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）を用いてクエンチした。揮発物を真空下で蒸発し、そして該残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびＥｔＯＡｃの間で分配した。該有機層をブラインを用いて洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４を使用）、そして真空下で濃縮して、白色固体のＣ部の化合物（３７ｍｇ、７５％）を得た。
Figure 0004541883
 ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中の(Ｄ)−４−ヒドロキシフェニルグリシン（２０．０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロトリメチルシラン（３０．４ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）を滴下した。該反応液をＲＴで７４時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１：１溶液の４００ｍＬ）中の該残渣の溶液に、ＮａＨＣＯ３（３０．２ｇ、３５９ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸ベンジル（１８．８ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ）を連続して加えた。該反応液をＲＴで４時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。該残渣をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃの間で分配し、そして該有機層をブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用）、そして真空下で濃縮して、Ｄ部の粗化合物（３９．５ｇ）を得た。この物質をヘキサン：ＥｔＯＡｃから再結晶して、白色結晶の純粋なＤ部の化合物（３７．５ｇ、９９％）を得た。
Figure 0004541883
 ＤＭＦ（１２７ｍＬ）中のＤ部の化合物（２０ｇ、６３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１４．４ｇ、９５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（６．５０ｇ、９５ｍｍｏｌ）を連続して加えた。該反応液はＲＴで終夜撹拌し、次いでＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏの間で分配した。該有機層をＨ２Ｏおよびブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用）、そして真空下で濃縮した。該残渣をＴＨＦ（３１８ｍＬ）中に溶解して、０℃まで冷却し、水素化ホウ素リチウム溶液（２Ｍ ＴＨＦの溶液の７６．２ｍＬ、１５２ｍｍｏｌ）を滴下した。添加が完結した後に、該反応混合物をＲＴまで昇温させ、そしてＲＴで終夜撹拌し、次いで過剰量のＭｅＯＨをゆっくりと加えることによってクエンチした。揮発物を真空下で除去して、粗純粋なＥ部の化合物を得た。
Figure 0004541883
 ＣＨ２Ｃｌ２（２１２ｍＬ）中のＥ部の粗化合物（理論的に６３．５ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、Ｅｔ３Ｎ（８．９ｍＬ、６３．５ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（４．９０ｍＬ、６３．５ｍｍｏｌ）を連続して加えた。該反応液を０℃で１時間撹拌し、次いでこのものをＣＨ２Ｃｌ２および１Ｎ塩酸の間で分配した。該有機層をブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用)、次いで真空下で濃縮して、粗メシレートを得た。本物質をアセトン（２１２ｍＬ）中に溶解し、そして臭化リチウム（９．０ｇ、１０４ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を５０℃で終夜撹拌し、次いでこのものをＲＴまで冷却し、そして真空下で濃縮した。該残渣をクロマトグラフィー精製（ＳｉＯ２；１００％ヘキサン〜１００％ＥｔＯＡｃの連続的な勾配を使用）を行なって、Ｆ部の化合物（１．１５ｇ、４工程で４％)および脱保護フェノール
Figure 0004541883
 （１．４４ｇ；４工程で７％）を得た。
Figure 0004541883
 新たに蒸留した乾燥ＴＨＦ（２４．２ｍＬ）中のＣｕＣＮ（６５０ｍｇ、７．２６ｍｍｏｌ）の−７８℃スラリーに、アルゴン下でイソプロピルリチウム（０．７Ｍヘキサン溶液の２０．４ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）を滴下した。該混合物を０℃までゆっくりと昇温させ、その後にシアン化銅試薬の透明な溶液を得た。該溶液を−５０℃（シクロヘキサノン−ドライアイス浴）まで冷却し、そしてＦ部の化合物（１．１２ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（６．９ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を−５０℃〜１０℃まで４時間かけて昇温させ、次いでこのものを９：１の飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液：濃ＮＨ４ＯＨの水溶液をゆっくりと加えることによってクエンチした。該混合物を、ほとんどの固体が溶解するまで激しく撹拌し、次いでＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃの間で分配した。該有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用）、そして真空下で濃縮した。該残渣をクロマトグラフィー精製（１００％ヘキサン〜１００％ＥｔＯＡｃの連続的な勾配を使用）を行なって、透明な無色油状物のＧ部の化合物（３１７ｍｇ、３１％）を得た。
Figure 0004541883
 ＭｅＯＨ（３．７ｍｌ）中のＧ部の化合物（３１７ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１５９ｍｇ）の混合物を、Ｈ２（バルーン）の雰囲気下、ＲＴで３時間撹拌した。該触媒をろ過して除き（セライト（登録商標）を使用）、そして該ろ液を真空下で濃縮した。ＴＨＦ（９．３ｍＬ）中の得られた粗遊離アミン、Ｅｔ３Ｎ（１１４μＬ、０．８１ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸メチル（７７μＬ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＲＴで終夜撹拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏの間で分配し；該有機層をブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用）、そして真空下で濃縮して、Ｈ部の粗化合物を得た。
Figure 0004541883
 ジオキサン：Ｈ２Ｏ（１：１溶液の７．４ｍＬ）中の上記由来の該Ｈ部の粗化合物（理論的には、０．７４２ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１２５ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸４−メトキシフェニル（２００μＬ、１．４８ｍｍｏｌ）を滴下した。該反応液をＲＴで２時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏの間で分配した。該有機層を１Ｎ塩酸およびブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用）、そして真空下で濃縮した。該粗ＴＢＳ保護フェノール生成物をＴＨＦ（３ｍＬ）中に溶解し、そしてテトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍ ＴＨＦ溶液の１ｍＬ）を加えた。該反応液をＲＴで１時間撹拌し、その後にそのものをＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏの間で分配した。該有機層をブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用）、そして真空下で濃縮した。該残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（７０：３０のＡ：Ｂ〜１００％Ｂの連続的な勾配を使用；Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡであり；Ｂ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡであり；２０ｍＬ／分で１２分間操作；２２０ｎｍで検出；ＹＭＣ ＯＤＳ ２０×１００ｍｍカラムを使用）によって精製して、油状物のＩ部の化合物（１１７ｍｇ、４工程で３９％）を得た。
Figure 0004541883
 トルエン（２ｍＬ）中のＩ部の化合物（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、Ｂ部の化合物（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＰｈ３Ｐ（１６ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の６５℃溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル（１０μＬ、０．０６３ｍｍｏｌ）を滴下した。該反応液を６５℃で２日間撹拌し、次いでこのものをＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（１：１）および水（各１５ｍＬ）の間で分配した。該有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用）、そして真空下で濃縮した。該残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（５０：５０のＡ：Ｂ〜１００％Ｂの連続的な勾配を使用；Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡであり；Ｂ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡである）によって精製して、固体のＪ部の化合物（２．５ｍｇ、１８％）を得た。
Figure 0004541883
 Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ中のＪ部の化合物（２．５ｍｇ、０．００４３ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の溶液をＲＴで終夜撹拌し、その後に揮発物を真空下で除去した。該残渣をＥｔＯＡｃおよび過剰量の１Ｍ ＨＣｌの間で分配した。
該有機層をＨ２Ｏを用いて洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４を使用）、そして真空下で濃縮した。該残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（Ｊ部の化合物の精製についての条件と同じ条件を使用）によって精製して、固体の標題化合物（０．５ｍｇ、２１％）を得た。
[Ｍ＋Ｈ]＋＝５５８．２。
実施例１０
Figure 0004541883
 実施例９のＢ部の化合物（１３６ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（６０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物をＲＴで１時間撹拌し、その後に該反応液を過剰量の飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を用いてクエンチした。揮発物を真空下で除去し、そして該残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびＥｔＯＡｃの間で分配した。該有機層をブラインを用いて洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４を使用）、そして真空下で濃縮して、油状物のＡ部の化合物（１１０ｍｇ、８０％）を得た。
Figure 0004541883
 ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の４−メトキシベンゾニトリル（１３ｇ、９８ｍｍｏｌ）のＲＴ溶液にアルゴン下で、ＣｕＣｌ（２５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびイソブチルマグネシウムブロミド（２Ｍ Ｅｔ２Ｏ溶液の５０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を連続して加えた。該反応混合物を６０℃で２時間加熱し、次いでＲＴまで冷却した。水素化アルミニウムリチウム（３．５０ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え、その後に該反応混合物を６０℃で更に２時間加熱し、次いでこのものをＲＴまで冷却し、そしてＲＴで終夜撹拌した。該反応液を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）をゆっくりと添加することによってクエンチし、次いでこのものをＲＴで２時間撹拌し、続いてＴＨＦ（１００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を加えた。該混合物をＲＴで２時間撹拌し、次いでろ過した。該残留固体をＥｔＯＡｃを用いて洗浄し、そしてろ液を合わせて真空下で濃縮した。該残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）および１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２００ｍＬ）の間で分配した。該有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４を使用）、そして真空下で濃縮して、黄色油状物のＢ部の粗化合物（１９ｇ、１００％）を得た。
Figure 0004541883
 ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中のＢ部の粗化合物（１８ｇ、９３ｍｍｏｌ）の０℃溶液にアルゴン下で、ＢＢｒ３（３０ｍＬ、３２０ｍｍｏｌ）を滴下した。該反応液をＲＴまでゆっくりと昇温させ、そしてＲＴで２時間撹拌し、次いでこのものを−７８℃まで冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）を加え、続いてＭｅＯＨ（３０ｍＬ）をゆっくりと滴下した。添加が完結した後に、該混合物をＲＴまでゆっくりと昇温させ、次いでこのものを０℃まで冷却した。更なるＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を注意深く加え、続いて１５％塩酸（１５０ｍＬ）を加えた。有機溶媒を真空下で除去して、水溶液（〜１５０ｍＬ）を得て、このものを０℃まで冷却し、そして過剰量の濃水酸化アンモニウム溶液を用いて注意深く塩基性とした（ｐＨ〜１０まで）。得られた白色沈降物をＨ２Ｏ、ＴＨＦおよびＥｔＯＡｃを用いて連続して洗浄して、そして乾燥して白色固体のＣ部の粗化合物（９．０ｇ、５４％）を得た。
Figure 0004541883
 ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１溶液の２０ｍＬ）中のＣ部の化合物（８００ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸メチル（８００μＬ、８．５ｍｍｏｌ）を連続して加えた。該反応混合物をＲＴで２時間撹拌し、その後に該反応液を分析用ＨＰＬＣによって〜８０％完結させた。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）を加え、続いてクロロギ酸４−メトキシ−フェニル（１．１０ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）を滴下した。該反応液をＲＴで３０分間撹拌し、その後に、揮発物を真空下で除去した。該残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）の間で分配した。該有機層を１Ｎ塩酸およびブラインを用いて洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４を使用）、そして真空下で濃縮した。該残渣をクロマトグラフィー精製（ＳｉＯ２；１００％〜１００％ＥｔＯＡｃの連続的な勾配を使用）を行なって、白色固体のＤ部の化合物（４００ｍｇ、２７％）を得た。
Figure 0004541883
 トルエン（６ｍＬ）中のＤ部の化合物（５３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ａ部の化合物（５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏ）、およびＰｈ３Ｐ（８４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の６５℃の溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル（５１μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を滴下した。該反応液を６５℃で２日間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（１：１）および水（各２５ｍＬ）の間で分配した。該有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用）、そして真空下で濃縮した。該残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（実施例９のＪ部の化合物の精製についてと同様）によって精製して、エステル中間体を得た。本物質について水酸化リチウム媒介性の加水分解反応（実施例９の化合物についてと同様）を行ない、そして該粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣ（実施例９のＪ部の化合物についてと同様）によって精製して、油状物の標題化合物（３０ｍｇ、３６％）を得た。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５８．２。
実施例１１
Figure 0004541883
 トルエン（６ｍＬ）中の４−フェニルイミダゾール（１．１５ｇ、８ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１．８５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１．５時間加熱した。この時点で、トルエン（６ｍＬ）中のヨードメタン（１．２５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）溶液を加え、そして該反応混合物を封管中、１４０℃で終夜加熱した。揮発物を真空下で除去し、そして該残渣をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中に溶かした。該不溶性の物質をろ過して除き、そして該ろ液を真空下で濃縮した。該残渣をクロマトグラフィー精製（ＳｉＯ２、９９：１〜９５：５の連続的な勾配のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを使用）を行なって、黄色固体のＡ部の化合物（６５０ｍｇ、５１％）を得た。
Figure 0004541883
 無水ＴＨＦ（８．５ｍＬ）中のＡ部の化合物（６５０ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液の１．９ｍＬ、４．７５ｍｍｏｌ）を滴下した。該反応液を−７８で１５分間撹拌し、その後に、酸化エチレン（３ｍＬ、５８０ｍｍｏｌ；ドライアイス−アセトン中で冷却することによって液化する）を加えた。該反応混合物をＲＴまで徐々に昇温させ、そしてＲＴで終夜撹拌し、次いで水およびＥｔ２Ｏ（各６０ｍＬ）の間で分配した。該有機層をブライン（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用）、そして真空下で濃縮した。該残渣をクロマトグラフィー精製（ＳｉＯ２、１００％ＣＨ２Ｃｌ２〜９２：８のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨの連続的な勾配を使用）を行なって、白色固体のＢ部の化合物（２００ｍｇ、２４％）を得た。
Figure 0004541883
 ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のＢ部の化合物（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２５μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、塩化メタンスルホニル（１４μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を滴下した。該反応液を０℃で３０分間撹拌し、その後に、ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ １：１を使用）は、該反応が完結したことを示した。揮発物を真空下で除去して、Ｃ部の化合物（３８ｍｇ、９１％）を得て、このものを更に精製することなく次の工程に使用した。
Figure 0004541883
 ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中のＣ部の粗化合物（３８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、実施例９のＨ部の化合物（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、１９時間加熱還流した。揮発物を真空下で除去し、そして該残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（５０％Ａ：５０％Ｂ〜１００％Ｂを使用；Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡであり；Ｂ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡである）（２０ｍＬ／分で１２分間；２２０ｎｍで検出；ＹＭＣ ＯＤＳ ２０×１００ｍｍカラムを使用）によって精製して、シロップのＤ部の化合物（９ｍｇ、６１％）を得た。
Figure 0004541883
 ＴＨＦおよびＨ２Ｏ（各１ｍＬ）中のＤ部の化合物（９ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＲＴで４４時間撹拌した。該溶液を１Ｎ塩酸を用いてｐＨ５にまで酸性とし、次いでこのものをＥｔＯＡｃ（３×）を用いて抽出した。該有機抽出物を合わせて真空下で濃縮し、そして該残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（Ｄ部の化合物についてと同様）によって精製し、ジオキサンから凍結乾燥後に、白色固体の標題化合物（６ｍｇ、６８％）を得た。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７２．３。
実施例１２
Figure 0004541883
Figure 0004541883
 Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）中のクロロアセトニトリル(chloroacetonitre)（７．５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン・塩酸塩（６．９５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の激しく撹拌した混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（５．３ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を注意深く加え、その間該反応温度は３０℃以下に保った。次いで、該混合物３０℃で１５分間撹拌し、次いでＥｔ２Ｏ（２×８０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機抽出物を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４を使用）、そして真空下で濃縮して、白色固体のＡ部の化合物（６．９ｇ、６４％）を得た。
Figure 0004541883
 アセトン（４５ｍＬ）中のＡ部の化合物（１．０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８７０ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）の０℃混合物に、アセトン（５ｍＬ）中の塩化ベンゾイル（１．０ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。該反応液をＲＴまで昇温させ、そしてＲＴで３０分間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、そして該残渣をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃの間で分配した。該有機相をブラインを用いて洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４を使用）、そして真空下で濃縮して、白色固体のＢ部の粗化合物（１．５０ｇ、７６％）を得た。
Figure 0004541883
 ＨＯＡｃ（２５ｍＬ）中のＢ部の粗化合物（１．５０ｇ）の溶液を、１．５時間加熱還流し、その後に揮発物を真空下で除去した。該残渣をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の間で分配し、該有機層をＨ２Ｏ（２×４０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×４０ｍＬ）およびブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用）、そして真空下で濃縮した。該残渣をクロマトグラフィー精製（ＳｉＯ２；４：１〜７：３の連続的な勾配のヘキサン：ＥｔＯＡｃを使用）を行なって、白色固体のＣ部の化合物（８４０ｍｇ、６１％）を得た。
Figure 0004541883
 ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中のＣ部の粗化合物（２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、実施例９のＨ部の化合物（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物を、１．５時間加熱還流した。揮発物を真空下で除去し、そして該残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（６０：４０ Ａ：Ｂ〜１００％Ｂの連続的な勾配を使用；Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡであり；Ｂ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡである）（２０ｍＬ／分で１２分間；２２０ｎｍで検出；YMC ODS 20×100mmカラムを使用）によって精製して、シロップのＤ部の化合物（８ｍｇ、７２％）を得た。
Figure 0004541883
 ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中のＤ部の化合物（８ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＲＴで２４時間撹拌した。該溶液を１Ｎ塩酸を用いてｐＨ５まで酸性とし、次いでＥｔＯＡｃ（３×）を用いて抽出した。該有機抽出物を合わせて真空下で濃縮し、そして該残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（Ｄ部の化合物についてと同じ条件）によって精製して、無色シロップの標題化合物（６ｍｇ、７７％）を得た。
[Ｍ＋Ｈ]＋＝５４６．２。
実施例１３
Figure 0004541883
 ＴＨＦ（５０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３水溶液（Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）中に６．０５ｇ）中の(Ｓ)−１−(４−メトキシフェニル)−エチルアミン（５．４５ｇ、３６ｍｍｏｌ）のＲＴ混合物に、クロロギ酸ベンジル（６．２０ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）を滴下した。該反応液をＲＴで３０分間撹拌し、該有機層を単離し、そして真空下で濃縮した。該残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏ（各１００ｍＬ）の間で分配し、該有機層をブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用）、そして真空下で濃縮して約３０ｍＬの容量を得た。等量のヘキサン（３０ｍＬ）を加え、そして無色の針状晶として結晶化したＡ部の化合物（９．１２ｇ、８９％）を得た。
Figure 0004541883
 無水ＣＨ２Ｃｌ２（１１ｍＬ）中のＡ部の化合物（２．５０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２中のＢＢｒ３溶液（１．０Ｍ溶液の１１．４ｍＬ、１１．４ｍｏｌ）を２５分間かけて滴下した。該反応液を０℃まで昇温させ、そして０℃で６時間撹拌し、次いでこのものを過剰量のＭｅＯＨ（６ｍＬ）を添加することによって、−７８℃で注意深くクエンチした。該溶液を０℃まで昇温させ、そして０℃で５分間撹拌した。該溶液をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）の間で分配した。該有機層をブラインおよび５％ＮａＨＣＯ３水溶液（各５０ｍＬ）を用いて連続して洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用）、そして真空下で濃縮した。該残渣をクロマトグラフィー精製（ＳｉＯ２、４：１〜１：１の逐次勾配のＨｅｘ：Ｅｔ２Ｏを使用）を行なって、白色固体のＢ部の化合物（１．３０ｇ、回収した未反応のＡ部の化合物（６５０ｍｇ、２６％）に基づいて６３％収率）を得た。
Figure 0004541883
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（３５７ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、Ｂ部の化合物（５３５ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１６１ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＲＴで２時間撹拌した。該反応液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の間で分配した。該有機層を水洗し（２×５０ｍＬ）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４を使用）、そして真空下で濃縮した。該残渣をクロマトグラフィー精製（ＳｉＯ２、Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃの３：１を使用）を行なって、回収した出発フェノール（１５０ｍｇ、２０％）に加えて油状物のＣ部の化合物（３２０ｍｇ、４２％）を得た。
Figure 0004541883
 ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のＣ部の化合物（３２０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム−炭素（３０ｍｇ）の混合物をＨ２（バルーン）の雰囲気下、ＲＴで１時間撹拌し、その後に該反応はＨＰＬＣによって完結していた。該触媒をセライト（登録商標）を通してろ過し、そして該ろ液を真空下で濃縮して、白色固体のＤ部の化合物（２３０ｍｇ）を得て、このものを更に精製することなく次の工程に使用した。
Figure 0004541883
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＤ部の化合物（２３０ｍｇ）、ブロモ酢酸メチル（８６μＬ、０．９１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１２７μＬ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＲＴで１５時間撹拌した。該反応混合物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃ（各３０ｍＬ）の間で分配した。該有機層をブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用）、そして真空下で濃縮した。該残渣をクロマトグラフィー精製（ＳｉＯ２、Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃの９：１〜１：１の逐次勾配を使用）を行なって、油状物のＥ部の化合物（１７７ｍｇ、２工程で６６％）を得た。
Figure 0004541883
 ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１溶液の２４０ｍＬ）中のＥ部の化合物（９．０ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（４．７０ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸４−メトキシフェニル（５．０ｍＬ、３３．５ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。該反応液をＲＴで２時間撹拌し、次いでこのものをＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２００ｍＬ）の間で分配した。該有機層をブライン（２００ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用）、そして真空下で濃縮した。該残渣をクロマトグラフィー精製（ＳｉＯ２、９：１〜７：３のヘキサン：ＥｔＯＡｃの逐次勾配を使用）を行なって、純粋なＦ部の化合物（１２．５ｇ、９５％）を得た。
Figure 0004541883
 ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＦ部の化合物（１２．５ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ ＴＨＦ溶液の３２ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を滴下した。該反応液をＲＴで２時間撹拌し、次いでこのものをＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２００ｍＬ）の間で分配した。該有機層をブライン（２００ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用）、そして真空下で濃縮した。該残渣をクロマトグラフィー精製（ＳｉＯ２、９：１〜３：２のＨｅｘ：ＥｔＯＡｃの逐次勾配を使用）を行なって、シロップのＧ部の化合物（８．０ｇ、８４％）を得た。
Figure 0004541883
 ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の実施例１２のＣ部の粗化合物（２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｇ部の化合物（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物を、１．５時間加熱還流した。揮発物を真空下で除去し、そして該残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（実施例１２のＤ部の化合物についてと同じ条件）によって精製して、シロップのＨ部の化合物（８ｍｇ、７２％）を得た。
Figure 0004541883
 ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中のＨ部の化合物（８ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）溶液を、ＲＴで２４時間撹拌した。該溶液を１Ｎ塩酸を用いてｐＨ５にまで酸性とし、次いでこのものをＥｔＯＡｃ（３×）を用いて抽出した。該有機抽出物を合わせて真空下で濃縮し、そして該残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（実施例１２のＤ部の化合物についてと同じ条件）によって精製して、無色シロップの標題化合物（６ｍｇ、７７％）を得た。
[Ｍ＋Ｈ]＋＝５０４．２。
実施例１４
Figure 0004541883
 ＣＨＣｌ３（６０ｍＬ）中のプロピオニル酢酸エチル（１０．０ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）中のＢｒ２（３．６ｍＬ、６９．４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、そして得られた混合物を０℃で０．５時間撹拌した。該反応液をＲＴまで昇温させ、そしてＲＴで０．５時間撹拌した。次いで、空気を該混合物中に１時間バブルした。次いで、揮発物を真空下で除去して油状残渣を得て、これは油状物のＡ部の粗化合物（１５．３ｇ、＞９５％収率）を与え、そしてこのものを更に精製することなく次の反応に使用した。
Figure 0004541883
 アセトン（６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のＡ部の化合物（４００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（１３６ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）混合物を、ＲＴで１時間、次いで５０℃で１時間撹拌した。この時点で、分析用ＨＰＬＣは、該出発物質が消費されたことを示した。揮発物を真空下で除去し、そして該残渣をＨ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２の間で分配した。該有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用）、そして真空下で濃縮した。該残渣をクロマトグラフィー精製（ＳｉＯ２：ヘキサン〜１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃの連続的な勾配を使用）を行なって、淡黄色油状物のＢ部の化合物（２８０ｍｇ、８５％）を得た。
Figure 0004541883
 ジオキサン（４ｍＬ）中のＢ部の化合物（１００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、樹脂と結合したＰＰｈ３（３ｍｍｏｌ／樹脂ｇの５４０ｍｇ、３当量）を加えた。該混合物をＲＴで１０分間振り混ぜた。塩化ベンゾイル（７０μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応混合物を７５℃で２時間加熱し、その後に該反応はＨＰＬＣによって完結していた。該反応液をろ過し、そして該ろ液を真空下で濃縮した。該残渣をクロマトグラフィー精製（ＳｉＯ２、ヘキサン〜１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃの連続的な勾配を使用）を行なって、無色油状物のＣ部の化合物（６２ｍｇ、５０％）を得た。
Figure 0004541883
 ０℃のＬｉＡｌＨ４溶液（１Ｍ溶液の１．０ｍＬ、１ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ中のＣ部の化合物（７５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。０℃で３０分後に、該反応液をＨ２Ｏを用いて、続いてＮａＯＨ水溶液（３Ｎ溶液の２ｍＬ）を加えることによって、注意深くクエンチした。揮発物を真空下で除去し、そして該残渣をＨ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２の間で分配した。該水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×）を用いて抽出した。該有機抽出物を合わせて真空下で濃縮し、そして該残渣をクロマトグラフィー精製（ＳｉＯ２、１００％ヘキサン〜１００％ＥｔＯＡｃの連続的な勾配を使用）を行なって、無色油状物のＤ部の化合物（５５ｍｇ、８９％）を得た。
Figure 0004541883
 ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のＤ部の化合物（２０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、実施例１３のＧ部の化合物（３３ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）およびＰｈ３Ｐ（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のＤＥＡＤ（３１μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。該反応液をＲＴまで昇温させ、そしてＲＴで終夜撹拌した。揮発物を真空下で除去し、そして該残渣をクロマトグラフィー精製（ＳｉＯ２、１００％ヘキサン〜１００％ＥｔＯＡｃの連続的な勾配を使用）を行なって、無色油状物のＥ部の化合物（３２ｍｇ、６１％）を得た。
Figure 0004541883
 ＬｉＯＨ水溶液（２Ｎ溶液の０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ／ＴＨＦ（各０．５ｍＬ）中のＥ部の化合物（１６ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）溶液を、ＲＴで４時間撹拌した。有機溶媒を真空下で除去し、そして該水相を１Ｎ塩酸を用いてｐＨ２にまで酸性とした。得られた白色沈降物をろ過によって集めて、そして乾燥して白色固体の標題化合物（９ｍｇ、６０％）を得た。
[Ｍ＋Ｈ]＋＝５３１．２。
実施例１５
Figure 0004541883
 ＭｅＣＮ（３２．５ｍＬ）中の実施例１３のＧ部の化合物（３．５ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）、１,２−ジブロモエタン（４．２ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．２ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１５時間加熱した。該混合物をＲＴまで冷却し、そして揮発物を真空下で除去した。該残渣をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃの間で分配し、該有機層をＨ２Ｏおよびブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用）、そして真空下で濃縮した。該残渣をクロマトグラフィー精製（ＳｉＯ２、１００％ヘキサン〜１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃを４５分間かけ、次いで１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜１００％ＥｔＯＡｃを１０分間かける、連続的な勾配を使用）を行なって、油状物のＡ部の化合物（２．０ｇ、回収した出発物質に基づいて６６％）を得た。
Figure 0004541883
 ＣＨ２Ｃｌ２（２１．５ｍＬ）中のＡ部の化合物（２．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムシアニド（３．５ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の混合物を、ＲＴで２．５時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、そして該残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ヘキサン〜１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃを４５分かけ、次いで１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜１００％ＥｔＯＡｃを１０分間かける、連続的な勾配を使用）を行なって、油状物のＢ部の化合物（１．４９ｇ、８４％）を得た。
Figure 0004541883
 ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（２：１の溶液の８．４ｍＬ）中のＢ部の化合物（４５０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン（５０重量％比の水溶液の２３０ｍｇ）の混合物を、９５℃で４時間加熱した。該反応液をＲＴまで冷却し、そして揮発物を真空下で除去した。該残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（７０：３０ Ａ：Ｂ〜１００％Ｂの連続的な勾配を２５分間使用；２５ｍＬ／分；Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡであり；Ｂ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡである）（２２０ｎｍで検出；ＹＭＣ ＯＤＳ ３０×２５０ｍｍカラムを使用；保持時間は、１７．１分）によって精製して、油状物のＣ部の化合物（３９０ｍｇ、７７％）を得た。
Figure 0004541883
 Ｃ部の化合物（４３ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）のピリジン（９７０μＬ）溶液に、塩化ベンゾイル（１００μＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を封管中、１１５℃で３時間撹拌し、次いでこのものをＲＴまで冷却し、そしてＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃの間で分配した。該有機層をＨ２Ｏおよびブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用）、そして真空下で濃縮した。該残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（６０：４０ Ａ：Ｂ〜１００％Ｂの連続的な勾配を２５分間使用し、次いで１００％Ｂで１０分間保つ；２５ｍＬ／分；Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡであり；Ｂ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡである）（２２０ｎｍで検出；ＹＭＣ ＯＤＳ ３０×２５０ｍｍカラムを使用）によって精製して、油状物のＤ部の化合物（１２ｍｇ、２３％）を得た。
Figure 0004541883
 ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のＤ部の化合物（６ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）溶液を、ＲＴで終夜撹拌した。ＥｔＯＡｃを加え、そして該混合物を１Ｎ塩酸を用いてｐＨ２まで酸性とし、該有機層をＨ２Ｏおよびブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用）、そして真空下で濃縮した。該残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（７０：３０ Ａ：Ｂ〜１００％Ｂを１０分間使用し、次いで１００％Ｂで５分間保つ；２０ｍＬ／分；Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡであり；Ｂ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡである）（２２０ｎｍで検出；ＹＭＣ ＯＤＳ ２０×１００ｍｍカラムを使用；保持時間＝１１．２分）によって精製して、油状物の標題化合物（４．０ｍｇ、６８％）を得た。
[Ｍ＋Ｈ]＋＝５１８．２。
実施例１６〜１７
以下のフェニルオキサジアゾールカルバメート酸は、実施例１５について記載する合成順序に従って製造した。
Figure 0004541883
Figure 0004541883
実施例１８
Figure 0004541883
 ジオキサン：Ｈ２Ｏ（２：１の溶液の７５ｍＬ）中の実施例１３のＥ部の化合物（３．６０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１．２１ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸イソブチル（１．８７ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）を滴下した。該反応液をＲＴで２時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏの間で分配した。該有機層をブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用）、そして真空下で濃縮して、粗ＴＢＳ−フェノールカルバメートを得た。この物質をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解し、そしてテトラブチルアンモニウムフロオリド（７５％水溶液の４．１７ｍＬ）を加えた。該反応液をＲＴで４０分間撹拌し、その後に揮発物を真空下で除去した。該残渣をクロマトグラフィー精製（ＳｉＯ２、９：１〜２：３のヘキサン：ＥｔＯＡｃを４０分間かけて；次いで、２：３のＥｔＯＡｃ〜１００％ＥｔＯＡｃを１５分間かける、連続的な勾配を使用）によって、固体のＡ部の化合物（３．０ｇ、２工程で８７％）を得た。
Figure 0004541883
 ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中のＡ部の化合物（４５ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、実施例１２のＣ部の化合物（ＸＸｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（４０ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で終夜撹拌した。ＲＴまで冷却後に、該混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏの間で分配した。該有機層をブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用）、そして真空下で濃縮した。該残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（５０：５０ Ａ：Ｂ〜１００％Ｂの連続的な勾配を使用；Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡであり；Ｂ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡである）（２０ｍＬ／分で１０分間操作および５分間の保持時間；２２０ｎｍで検出；ＹＭＣ ＯＤＳ ２０×１００ｍｍカラムを使用）によって精製して、油状物のＢ部の化合物を得た。
Figure 0004541883
 ＴＨＦ（０．７ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．３５ｍＬ）中のＢ部の化合物およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液は、５０℃で３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを加え、そして該混合物を１Ｎ塩酸を用いてｐＨ〜２にまで酸性とし、該有機層をＨ２Ｏおよびブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用）、そして真空下で濃縮した。該残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（６０：４０ Ａ：Ｂ〜１００％Ｂの連続的な勾配を１０分間使用し、次いで１００％Ｂで５分間保つ；２０ｍＬ／分；Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡであり；Ｂ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡである）（２２０ｎｍで検出；ＹＭＣ ＯＤＳ ２０×１００ｍｍカラムを使用；保持時間＝１０．２分）によって精製して、固体の標題化合物（４８ｍｇ、２工程で７３％）を得た。
[Ｍ＋Ｈ]＋＝４５４．２。
実施例１９
Figure 0004541883
 ＣＨ３ＣＮ（９．２ｍＬ）中の実施例１８のＡ部の化合物（８５０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）およびα−クロロアセトニトリル（０．３４８ｍＬ、５．５０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７６０ｍｇ、５．５０ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で３時間撹拌し、次いでＲＴまで冷却し、そしてこのものをＥｔＯＡｃ（９５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４５ｍＬ）の間で分配した。該有機層をブライン（１００ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用）、そして真空下で濃縮した。該残渣をクロマトグラフィー精製（ＳｉＯ２、１００％ｈｅｘ〜１００％ＥｔＯＡｃの連続的な勾配を使用）を行なって、無色油状物のＡ部の化合物（９１０ｍｇ、９５％）を得た。
Figure 0004541883
 ＭｅＯＨ（１１．６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５．８ｍＬ）中のＡ部の化合物（９１０ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン（５０％水溶液の５１７ｍｇ、７．８３ｍｍｏｌ）混合物を９５℃で６時間撹拌し、次いでこのものをＲＴまで冷却し、そして更に６時間ＲＴで撹拌し、その後に揮発物を真空下で除去した。該残渣をＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６５ｍＬ）の間で分配した。該有機層をブライン（２０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用）、そして真空下で濃縮して、油状物のＢ部の粗化合物（９０１ｍｇ、９１％）を得て、このものを更に精製することなく次の工程に使用した。
Figure 0004541883
 ピリジン（１．４ｍＬ）中のＢ部の化合物（５６ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、およびｐ−トルオイルクロリド（３８．９μＬ、０．２９４ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で１４時間振り混ぜ、その後に該反応混合物をＲＴまで冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）の間で分配した。該有機層をブライン（２０ｍＬ）を用いて洗浄し、そして真空下で濃縮し；該残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（実施例１５のＥ部について記載する通り（５０：５０の溶媒Ａ：溶媒Ｂ〜１００％Ｂの連続的な勾配を１０分間かけて使用し、続いて１００％Ｂで４分間保つことを除く））によって精製して、油状物のＣ部の化合物（１２．６ｍｇ、１８％）を得た。
Figure 0004541883
 ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中のＣ部の化合物（１２．６ｍｇ、０．０２６２ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３０．８ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）の溶液をＲＴで１５時間撹拌し、その後に該混合物を１Ｎ塩酸を用いてｐＨ２にまで酸性とした。該混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）の間で分配した。該有機層をブライン（２０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用）、そして真空下で濃縮した。該残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（実施例１５のＥ部について記載する通り（４０：６０の溶媒Ａ：溶媒Ｂ〜１００％Ｂまでの連続的な勾配を１０分間かけて使用し、続いて１００％Ｂで４分間保つことを除く））によって精製して、油状物の標題化合物（８．８ｍｇ、７２％）を得た。
[Ｍ＋Ｈ]＋＝４６８．０。
実施例２０〜４７
実施例２０〜４７は、様々な適当な酸クロリドを用いて、実施例１９と似た様式（実施例１９のＢ部の化合物由来）で製造した。
Figure 0004541883
Figure 0004541883
Figure 0004541883
Figure 0004541883
実施例４８
Figure 0004541883
 ジオキサン：Ｈ２Ｏ（２：１溶液の３．１４ｍＬ）中の実施例１３のＥ部の化合物（２０３ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）、クロロギ酸メチル（０．０６３ｍＬ、０．８１７ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（６９ｍｇ、０．８１７ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴで１４時間撹拌し、その後に該反応液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）の間で分配した。該有機層をブライン（１０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用）、そして真空下で濃縮してＡ部の粗化合物を得て、このものを更に精製することなく次の工程に使用した。
Figure 0004541883
 ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＡ部の粗化合物および(ｎ−Ｂｕ)４ＮＦ（２３７μＬ、０．８１７ｍｍｏｌ）の溶液をＲＴで３０分間撹拌し、その後に揮発物を真空下で除去した。該残渣をクロマトグラフィー精製（ＳｉＯ２、９：１のＨｅｘ：ＥｔＯＡｃ〜１００％ＥｔＯＡｃの連続的な勾配を使用）を行なって、無色油状物のＢ部の化合物（１２４ｍｇ、２工程で７４％）を得た。
Figure 0004541883
 ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中のＢ部の化合物（１４．５ｍｇ、０．０５４３ｍｍｏｌ）、実施例１２のＣ部の化合物（１３．７ｍｇ、０．０７０６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９．８ｍｇ、０．０７０６ｍｍｏｌ）の混合物を８８℃で１４時間振り混ぜ、次いでこのものをＲＴまで冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）の間で分配した。該有機層をブライン（２０ｍＬ）を用いて洗浄し、そして真空下で濃縮してＣ部の粗化合物を得て、このものを更に精製することなく次の工程に使用した。
Figure 0004541883
 ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中のＣ部の粗化合物およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６．８ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）溶液をＲＴで１６時間撹拌し、その後に該混合物を１Ｎ塩酸を用いてｐＨ２まで酸性とした。該混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）の間で分配した。該有機相をブライン（２０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用）、そして真空下で濃縮し；該残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（実施例１５のＥ部について記載する通り（４０：６０の溶媒Ａ：溶媒Ｂ〜１００％Ｂの連続的な勾配を１０分間かけて使用し、続いて１００％Ｂで４分間保つことを除く））によって精製して、油状物の標題化合物（１５．５ｍｇ、２工程で６９％）を得た。
[Ｍ＋Ｈ]＋＝４１２．２。
実施例４９〜５３
実施例４９〜５３は、適当なクロロホルメート（実施例４８についてのクロロギ酸メチルの代わりに）を用いて、実施例４８の製造についてと同じ順序を用いて（実施例１３のＥ部の化合物から）製造した。
Figure 0004541883
Figure 0004541883
実施例５４
Figure 0004541883
 ＣＨ３ＣＮ（９．２ｍＬ）中の実施例１８のＡ部の化合物（１０００ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）および１,２−ジブロモエタン（１．７ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８９６ｍｇ、６．４８ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で４１時間撹拌し、次いでこのものをＲＴまで冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）の間で分配した。該有機層をブライン（１００ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用）、そして真空下で濃縮した。該残渣をクロマトグラフィー精製（ＳｉＯ２、１００％Ｈｅｘ〜１００％ＥｔＯＡｃの連続的な勾配を使用）を行なって、無色油状物のＡ部の化合物（８６８ｍｇ、６５％）を得た。
Figure 0004541883
 ＣＨ２Ｃｌ２（１０．５ｍＬ）中のＡ部の化合物（８６８ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムシアニド（１．６８ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴで１５時間撹拌し、その後に揮発物を真空下で除去し、該残渣をクロマトグラフィー精製（ＳｉＯ２、１００％Ｈｅｘ〜１００％ＥｔＯＡｃの連続的な勾配を使用）を行なって、無色油状物のＢ部の化合物（７３０ｍｇ、９６％）を得た。
Figure 0004541883
 ＭｅＯＨ（９．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４．５ｍＬ）中のＢ部の化合物（７３０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）およびヒドロキルアミン（５０％水溶液の４００ｍｇ、６．０６ｍｍｏｌ）混合物を９５℃で４時間撹拌し、その後に揮発物を真空下で除去した。該残渣をＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６５ｍＬ）の間で分配した。該有機層をブライン（７０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用）、そして真空下で濃縮して、油状物のＣ部の化合物（７５０ｍｇ、９４％）を得た。
Figure 0004541883
 ピリジン（１．３ｍＬ）中のＣ部の化合物（５０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンゾイルクロリド（２９．５μＬ、０．２５４ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を１１０℃で１５時間振り混ぜ、次いでＲＴまで冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）の間で分配した。該有機層をブライン（２０ｍＬ）を用いて洗浄し、そして真空下で濃縮してＤ部の粗化合物を得て、このものを更に精製することなく次の工程に使用した。
Figure 0004541883
 ＴＨＦ（０．８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）中のＤ部の粗化合物およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２６．６ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）溶液をＲＴで２５時間撹拌し、その後に該混合物を１Ｎ塩酸を用いてｐＨ２まで酸性とした。該混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）の間で分配した。該有機層をブライン（２０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用）、そして真空下で濃縮し、該残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（実施例１５のＥ部に記載する通り（４０：６０の溶媒Ａ：溶媒Ｂ〜１００％Ｂの連続的な勾配を１０分間かけて使用し、続いて１００％Ｂで４分間保つことを除く））によって精製して、油状物の標題化合物（６．５ｍｇ、２工程で１１％）を得た。
[Ｍ＋Ｈ]＋＝４６８．１。
実施例５５〜６５
実施例５５〜６５は、実施例５４の製造についてと似た順序を用いる（実施例５４のＺＣ部の化合物から出発する）が、ベンゾイルクロリドの代わりに様々な適当な酸クロリドを用いて、製造した。
Figure 0004541883
Figure 0004541883
実施例６６
Figure 0004541883
 ＣＨ３ＣＮ（１０６．５ｍＬ）中の４−ヒドロキシベンズアルデヒド（５．２ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）、α−クロロアセトニトリル（４．０ｍＬ、６３．２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６．７ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で５時間撹拌し、次いでこのものをＲＴまで冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１１０ｍＬ）の間で分配した。該有機層をブライン（２００ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用）、そして真空下で濃縮してＡ部の粗化合物を得て、このものを更に精製することなく次の工程に使用した。
Figure 0004541883
 ＭｅＯＨ（１４２ｍＬ）中のＡ部の粗化合物およびグリシンメチルエステル・塩酸塩（５．９ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（６．５ｍＬ、４６．９ｍｍｏｌ）および４Ａモレキュラーシーブ（２ｇ）の混合物をＲＴで１３時間撹拌し、その後にＮａＢＨ４（１．８ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。該混合物をＲＴで１時間撹拌し、その後に揮発物を真空下で除去した。該残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（８０ｍＬ）の間で分配した。該有機層をブライン（１５０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用）、そして真空下で濃縮して、無色油状物のＢ部の化合物（６．０ｇ、２工程で６０％）を得た。
Figure 0004541883
 ジオキサン：Ｈ２Ｏ（２：１の溶液の６０ｍＬ）中のＢ部の化合物（２．１ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）、クロロギ酸イソブチル（１．５２ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（９８３ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴで２時間撹拌し、次いでこのものをＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（７０ｍＬ）の間で分配した。該有機層をブライン（１４０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用）、そして真空下で濃縮した。該残渣をクロマトグラフィー精製（ＳｉＯ２、１００％Ｈｅｘ〜１００％ＥｔＯＡｃの連続的な勾配を使用）を行なって、無色油状物のＣ部の化合物（２．８４ｇ、９５％）を得た。
Figure 0004541883
 ＭｅＯＨ（２２．６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１１．３ｍＬ）中のＣ部の化合物（１．７ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン（５０％水溶液の１．０ｇ、１５．２７ｍｍｏｌ）混合物を９５℃で５時間撹拌し、その後に揮発物を真空下で除去した。該残渣をＥｔＯＡｃ（１４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（８０ｍＬ）の間で分配した。該有機層をブライン（２０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用）、そして真空下で濃縮して油状物のＤ部の粗化合物（１．７７ｇ、９５％）を得て、このものは更に精製することなく次の工程に使用した。
Figure 0004541883
 ピリジン（１．１ｍＬ）中のＤ部の化合物（５０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルオイルクロリド（４２．１μＬ、０．２７２ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を１１５℃で６時間振り混ぜ、次いでこのものを真空下で濃縮し、該残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（実施例１５のＥ部の化合物について記載する通り（４０：６０の溶媒Ａ：溶媒Ｂ〜１００％Ｂの連続的な勾配を１０分間かけて使用し、続いて１００％Ｂで４分間保つことを除く））によって精製して、油状物のＥ部の化合物（７．６ｍｇ、１２％）を得た。
Figure 0004541883
 ＴＨＦ（０．８６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．４３ｍＬ）中のＥ部の化合物（７．６ｍｇ、０．０１６３ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２８．５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）溶液をＲＴで２５時間撹拌し、その後に該反応混合物を１Ｎ塩酸を用いてｐＨ２まで酸性とした。該混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）の間で分配した。該有機相をブライン（２０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用）、そして真空下で濃縮した。該残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（実施例１５のＥ部の化合物について記載する通り（４０：６０の溶媒Ａ：溶媒Ｂ〜１００％Ｂの連続的な勾配を１０分間かけて使用し、続いて１００％Ｂで４分間保つことを除く））によって精製して、油状物の標題化合物（４．５ｍｇ、６１％）を得た。
[Ｍ＋Ｈ]＋＝４５４．４。
実施例６７〜７５
実施例６７〜７５は、実施例６６の製造についてと同じ順序（実施例６６のＤ部の化合物から出発する）を用いて、様々な適当な酸クロリド（ｐ−トルオイルクロリドの代わりに）を用いて製造した。
Figure 0004541883
Figure 0004541883
実施例７６
Figure 0004541883
 ジオキサン：Ｈ２Ｏ（２：１の溶液の５８ｍＬ）中の(Ｒ)−(＋)−{１−[４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ)−フェニル]−エチルアミノ}−酢酸メチルエステル［２．８ｇ；８．６７ｍｍｏｌ；これは、実施例１３のＥ部の化合物の製造について記載する方法に従って、(Ｒ)−(＋)−１−(４−メトキシ−フェニル)−エチルアミンから得る］およびクロロギ酸イソブチル（１．５ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．９５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴで１時間撹拌し、その後に該反応液をＥｔＯＡｃ（１７０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（９０ｍＬ）の間で分配した。該有機層をブライン（１４０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用）、そして真空下で濃縮してＡ部の粗化合物を得て、このものを更に精製することなく次の工程に使用した。
Figure 0004541883
 ＴＨＦ（２８．９ｍＬ）中のＡ部の粗化合物の溶液に、(ｎ−Ｂｕ)４ＮＦ（１Ｍ ＴＨＦ溶液の９．５４ｍＬ、９．５４ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物をＲＴで４５分間撹拌し、次いでこのものをＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（７０ｍＬ）の間で分配した。該有機層をブライン（１４０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用）、そして真空下で濃縮して、無色油状物のＢ部の化合物（２．４ｇ、２工程で９０％）を得た。
Figure 0004541883
 ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中のＢ部の化合物（４６ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）、実施例１２のＣ部の化合物（３７．８ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２６．８ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１６時間撹拌し、その後に該反応混合物をＲＴまで冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（１８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（８ｍＬ）の間で分配した。該有機層をブライン（２０ｍＬ）を用いて洗浄し、そして真空下で濃縮し、該残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（実施例１５のＥ部の化合物について記載する通り（５０：５０の溶媒Ａ：溶媒Ｂ〜１００％Ｂの連続的な勾配を１０分間かけて使用し、続いて１００％Ｂで４分間保つことを除く））によって精製して、油状物のＣ部の化合物（４８．３ｍｇ、６９％）を得た。
Figure 0004541883
 ＴＨＦ（１．２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）中のＣ部の化合物（４８．３ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１８．８ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）溶液をＲＴで１５時間撹拌し、次いでこのものを１Ｎ塩酸を用いてｐＨ２にまで酸性とした。該混合物をＥｔＯＡｃ（１４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（８ｍＬ）の間で分配した。該有機層をブライン（１５ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用）、そして真空下で濃縮し、該残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（実施例１５のＥ部の化合物について記載する通り（４０：６０の溶媒Ａ：溶媒Ｂ〜１００％Ｂの連続的な勾配を１０分間かけて使用し、続いて１００％Ｂで４分間保つことを除く））によって精製して、油状物の標題化合物（４０．３ｍｇ、８６％）を得た。
[Ｍ＋Ｈ]＋＝４５４．０。
実施例７７
Figure 0004541883
 ＣＨ３ＣＮ（１２．９ｍＬ）中の実施例７６のＢ部の化合物（１．２ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）、α−クロロアセトニトリル（０．４９ｍＬ、７．７６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．０７ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１０時間撹拌し、次いでこのものをＲＴまで冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（９５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４５ｍＬ）の間で分配した。該有機層をブライン（１００ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用）、そして真空下で濃縮した。該残渣をクロマトグラフィー精製（ＳｉＯ２、１００％Ｈｅｘ〜３：２のＨｅｘ：ＥｔＯＡｃの連続的な勾配を使用）を行なって、無色油状物のＡ部の化合物（１．１７ｇ、８７％）を得た。
Figure 0004541883
 ＭｅＯＨ（１７．２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（８．６ｍＬ）中のＡ部の化合物（１．１７ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン（５０％の水溶液の０．６５ｇ、９．７ｍｍｏｌ）溶液を９５℃で６時間撹拌し、次いでこのものをＲＴまで冷却し、そして真空下で濃縮した。該残渣をＥｔＯＡｃ（１４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（８０ｍＬ）の間で分配した。該有機層をブライン（８０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用）、そして真空下で濃縮して、油状物のＢ部の粗化合物（１．１９ｇ、９３％）を得て、このものを更に精製することなく次の工程に使用した。
Figure 0004541883
 ピリジン（１．０ｍＬ）中のＢ部の化合物（４０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルオイルクロリド（３２．５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を１１５℃で６時間振り混ぜ、次いでこのものをＲＴまで冷却し、そして真空下で濃縮し、該残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（実施例１５のＥ部の化合物について記載する通り（４０：６０の溶媒Ａ：溶媒Ｂ〜１００％Ｂの連続的な勾配を１０分間かけて使用し、続いて１００％Ｂで４分間保つことを除く））によって精製して、油状物のＥ部の化合物（５．３ｍｇ、１０％）を得た。
Figure 0004541883
 ＴＨＦ（０．８０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．４０ｍＬ）中のＣ部の化合物（５．３ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１７．６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）溶液を５０℃で６時間振り混ぜ、次いでこのものをＲＴまで冷却し、そして１Ｎ塩酸を用いてｐＨ２にまで酸性とした。該混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）の間で分配した。該有機層をブライン（１０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用）、そして真空下で濃縮し、該残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（実施例１５のＥ部の化合物について記載する通り（４０：６０の溶媒Ａ：溶媒Ｂ〜１００％Ｂの連続的な勾配を１０分間かけて使用し、続いて１００％Ｂで４分間保つことを除く））によって精製して、油状物の標題化合物（２．９ｍｇ、５６％）を得た。
[Ｍ＋Ｈ]＋＝４６８．０。
実施例７８〜８３
実施例７８〜８３は、実施例７７の製造についてと同じ順序を用いて、様々な適当な酸クロリド（ｐ−トルオイルクロリドの代わりに）を用いて（実施例７７のＢ部の化合物から）製造した。
Figure 0004541883
Figure 0004541883
実施例８４
Figure 0004541883
 アセトン（６ｍＬ）中の４−クロロアセト酢酸メチル（４００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（１３６ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の混合物を、アジドが溶解するまでＨ２Ｏ（〜１ｍＬ）を用いて希釈した。該混合物を５０℃で１時間加熱し、ＲＴで終夜撹拌し、次いで５０℃で２時間加熱した。該反応液をＲＴまで冷却し、そして該アセトンを真空下で除去した。該水相をＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出し、そして該有機抽出物を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用）、そして真空下で濃縮した。該残渣をクロマトグラフィー精製（ＳｉＯ２；１００％Ｈｅｘ〜３：２のＨｅｘ：ＥｔＯＡｃの連続的な勾配を使用）を行なって、Ａ部の化合物（２３７ｍｇｍ、７２％）を得た。
Figure 0004541883
 ジオキサン（５ｍＬ）中のＡ部の化合物（２３７ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）および樹脂と結合したＰｈ３Ｐ（３ｍｍｏｌ／樹脂ｇの１．５６ｇ；４．６８ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴで１０分間振り混ぜた。次いで、塩化ベンゾイル（２６３ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応液を７５℃で２時間加熱し、次いでこのものをＲＴまで冷却し、そしてろ過した。該ろ液を真空下で濃食し、そして該残渣をクロマトグラフィー精製（ＳｉＯ２、１００％Ｈｅｘ〜１：１のＨｅｘ：ＥｔＯＡｃの連続的な勾配を使用し；化合物は、セライト（登録商標）を用いて該カラム上に予めロードする）を行なって、淡黄色油状物のＢ部の化合物（９５ｍｇ、２８％）を得た。
Figure 0004541883
 ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４溶液（１Ｍ溶液の２．０ｍＬ、２．０ｍｏｌ）をＢ部の化合物（９５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）にＲＴで滴下した。該反応液をＲＴで終夜撹拌し、次いでこのものを０℃まで冷却し、そしてＨ２Ｏを用いて注意深くクエンチした。３Ｎ ＮａＯＨ水溶液を加え、そして該混合物を真空下で濃縮した。該樹脂をＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏの間で分配した。該水相をＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出し、そして該有機抽出液を合わせて、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４を使用）、そして真空下で濃縮した。該樹脂をクロマトグラフィー精製（ＳｉＯ２、１００％Ｈｅｘ〜１００％ＥｔＯＡｃの連続的な勾配を使用；化合物は、ＣＨ２Ｃｌ２を用いてカラム上に予めロードする）を行なって、無色油状物のＣ部の化合物（１００ｍｇ、１００％）を得た。
Figure 0004541883
 Ｄ部の化合物を、(Ｓ)−１−（４−メトキシフェニル)−エチルアミンからの実施例１３のＧ部の製造法についてと同じ順序を用いて、(Ｓ)−１−(３−メトキシフェニル)−エチルアミンから製造した。
Figure 0004541883
 トルエン（１．５ｍＬ）中のＣ部の化合物（２０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、Ｄ部の化合物（３５ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）およびシアノメチレントリブチルホスホラン（７０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で終夜振り混ぜ、次いでこのものを真空下で濃縮した。該残渣をクロマトグラフィー精製（ＳｉＯ２、１００％Ｈｅｘ〜２：３のＨｅｘ：ＥｔＯＡｃの連続的な勾配を使用）を行なって、黄色油状物のＥ部の化合物および未反応のＤ部の化合物の２：１の混合物（３７ｍｇ、５５％）を得た。
[Ｍ＋Ｈ]＋＝５３１．３。
Figure 0004541883
 ２ＮのＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ溶液、ＭｅＯＨおよびＴＨＦの１：１：１混合物（１．５ｍＬ）中のＥ部で得られた混合物（３７ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）をＲＴで２時間撹拌し、次いでこのものを真空下で濃縮した。得られた水溶液を１Ｎ塩酸を用いてｐＨ〜３にまで酸性とし、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×１ｍＬ）を用いて抽出した。該有機抽出物を合わせて真空下で濃縮し、そして該残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（実施例２６の精製についてと同様）によって精製して、固体の標題化合物（１０ｍｇ、２６％）を得た。
[Ｍ＋Ｈ]＋＝５１７．２０。
実施例８５
Figure 0004541883
 実施例８４のＣ部の化合物（２０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を、実施例１３のＧ部の化合物
Figure 0004541883
 （３５ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）と、実施例８４のＥ部に記載するのと同じ方法で反応させて、Ａ部の化合物および実施例１３のＧ部の化合物の２：１混合物（３０ｍｇ、５７％）を得た。
[Ｍ＋Ｈ]＋＝５３１．２６。
Figure 0004541883
 該標題化合物は、Ａ部において得た混合物（３０ｍｇ）の加水分解反応（実施例８４のＦ部において記載する通り）によって得て、Ｂ部の化合物（１３ｍｇ、４３％）を得た。
[Ｍ＋Ｈ]＋＝５１７．２０。
実施例８６
Figure 0004541883
 ＣＨＣｌ３（６０ｍＬ）中のプロピオニル酢酸エチル（１０．０ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）中のＢｒ２（３．６ｍＬ、６９．４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、そして得られた混合物を０℃で０．５時間撹拌した。該反応液をＲＴまで昇温させ、そしてＲＴで０．５時間撹拌した。次いで、空気を該混合物中に１時間バブルした。次いで、揮発物を真空下で除去して油状物残渣を得て、これはＡ部の粗化合物（１５．３ｇ、＞９５％収率）を与え、このものは更に精製することなく次の反応に使用した。
Figure 0004541883
 アセトン（６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のＡ部の化合物（４００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（１３６ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴで１時間、次いで５０℃で１時間撹拌した。分析用ＨＰＬＣは、出発物質がこの時点で消費されたことを示した。該アセトンを真空下で除去し、そして該水相をＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した。該有機抽出物を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用）、そして真空下で濃縮した。該残渣をクロマトグラフィー精製（ＳｉＯ２、１００％ｈｅｘ〜１：１のｈｅｘ：ＥｔＯＡｃの連続的な勾配を使用）を行なって、淡黄色油状物のＢ部の化合物（２８０ｍｇ、８５％）を得た。
Figure 0004541883
 ジオキサン（４ｍＬ）中のＢ部の化合物（１００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および樹脂に結合したＰｈ３Ｐ（３ｍｍｏｌ／樹脂ｇの５４０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の混合物を、ＲＴで１０分間振り混ぜた。次いで、塩化ベンゾイル（８４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応液を７５℃で２時間加熱し、次いでこのものをＲＴまで冷却し、そしてろ過した。該ろ液を真空下で濃縮し、そして該残渣をクロマトグラフィー精製（ＳｉＯ２；１００％ｈｅｘ〜１：１のｈｅｘ：ＥｔＯＡｃの連続的な勾配を使用；化合物は、セライト（登録商標）を用いてカラム上に予めロードする）を行なって、淡黄色油状物のＣ部の化合物（２８０ｍｇ、８５％）を得た。
Figure 0004541883
 ＴＨＦ中のＬｉＡｌ４溶液（１Ｍ溶液の１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を、Ｃ部の化合物（７５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）に０℃で滴下した。該反応液をＲＴまで昇温させ、そしてＲＴで終夜撹拌し、次いでこのものを０℃まで冷却し、そしてＨ２Ｏを用いて注意深くクエンチした。３Ｎ ＮａＯＨ水溶液を加え、そして該混合物を真空下で濃縮した。該残渣をＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏの間で分配した。該水相をＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出し、そして該有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４を使用）、そして真空下で濃縮した。該残渣をクロマトグラフィー精製（ＳｉＯ２、１００％ｈｅｘ〜１００％ＥｔＯＡｃの連続的な勾配を使用；化合物は、ＣＨ２Ｃｌ２を用いてカラム上に予めロードする）を行なって、無色油状物のＤ部の化合物（５５ｍｇ、８９％）を得た。
Figure 0004541883
 トルエン（５００μＬ）中のＤ部の化合物（２０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、実施例８４のＤ部の化合物
Figure 0004541883
 （３５ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）およびシアノメチレントリブチルホスホラン（７０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で終夜振り混ぜ、次いでこのものを真空下で濃縮した。該残渣をクロマトグラフィー精製（ＳｉＯ２、１００％ｈｅｘ〜２：３のｈｅｘ：ＥｔＯＡｃの連続的な勾配を使用）を行なって、黄色油状物のＥ部の化合物および実施例８４のＤ部の化合物の４：１混合物（３２ｍｇ、５５％）を得た。
[Ｍ＋Ｈ]＋＝５４５．２６。
Figure 0004541883
 ２Ｎ ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ溶液、ＭｅＯＨおよびＴＨＦの１：１：１混合物（１．５ｍＬ）中のＥ部で得られた混合物（３２ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）をＲＴで２時間撹拌し、次いでこのものを真空下で濃縮した。得られた水溶液を１Ｎ塩酸を用いてｐＨ〜３にまで酸性とし、そしてＤＣＭ（３×１ｍＬ）を用いて抽出した。該有機抽出物を合わせて真空下で濃縮し、そしてプレパラティブＨＰＬＣ（実施例２６の精製についてと同様）によって精製して、固体の標題化合物（２２ｍｇ、６８％）を得た。
[Ｍ＋Ｈ]＋＝５３１．２０。
実施例８７
Figure 0004541883
 ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３−ヒドロキシベンズアルデヒド（２ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）溶液に、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２．９ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１．３３ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）をＲＴで加えた。該溶液をＲＴで２時間撹拌し、次いでこのものをＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）および１Ｎ ＮａＯＨ水溶液の間で分配した。該有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用）、そして真空下で濃縮した。該残渣をクロマトグラフィー精製（ＳｉＯ２、９：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃを使用）を行なって、油状物のＡ部の化合物（２．３ｇ、５９％）を得た。
Figure 0004541883
 ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のＡ部の化合物（２．３ｇ、９．７ｍｍｏｌ）の溶液に、３−トリフルオロメトキシ−アニリン（１．８８ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３（２．４ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）および氷酢酸（２ｍＬ）をＲＴで加えた。該溶液を３時間撹拌し、次いでこのものをＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間で分配した。該有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用）、そして真空下で濃縮してＢ部の粗化合物を得て、このものを更に精製することなく次の工程に使用した。
Figure 0004541883
 ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中のＢ部の粗化合物、ブロモ酢酸メチル（４．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．６ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１８時間撹拌し、次いでこのものをＲＴまで冷却し、そして真空下で濃縮した。該残渣をＥｔＯＡｃおよびブラインの間で分配した。該有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用）、そして真空下で濃縮して黄色残渣のＣ部の粗化合物を得て、このものは更に精製することなく次の工程に使用した。
Figure 0004541883
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＣ部の粗化合物の溶液およびフッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ ＴＨＦ溶液の１５ｍＬ；１５ｍｍｏｌ）をＲＴで１時間撹拌し、そしてこれを真空下で濃縮した。該残渣をクロマトグラフィー精製（ＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃの４：１を使用）を行なって、油状物のＤ部の化合物（１．２ｇ、３５％）を得た。
Figure 0004541883
 ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中のＤ部の化合物（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、実施例１２のＣ部の化合物
Figure 0004541883
 （２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１２時間撹拌し、次いでこれをＲＴまで冷却し、そして真空下で濃縮してＥ部の粗化合物を得て、このものを更に精製することなく次に工程に使用した。
Figure 0004541883
 ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＥ部の粗化合物および１Ｎ ＫＯＨ水溶液（１ｍＬ）の溶液をＲＴで２時間撹拌し、次いでこれを１Ｎ塩酸を用いて中和し、そして真空下で濃縮した。該残渣をＨＰＬＣ（ＹＭＣ逆相ＯＤＳ ２０×１００ｍｍカラム；流速＝２０ｍＬ／分、３０：７０のＢ：Ａ〜１００％Ｂの連続的な勾配を１０分間＋１００％Ｂで５分間保つ、ここで、Ａ＝９０：１０：０．１のＨ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡであり；および、Ｂ＝９０：１０：０．１のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡである）によって精製して、固体の標題化合物（４ｍｇ、１４％）を得た。
[Ｍ＋Ｈ]＋＝５００．４。
実施例８８
Figure 0004541883
 ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の実施例８７のＤ部の化合物（０．１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、１,２−ジブロモエタン（５ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．３８ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で２０時間撹拌し、次いでこれをＲＴまで冷却し、そして真空下で濃縮した。該残渣をＥｔＯＡｃおよびブラインの間で分配した。該有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用）、そして真空下で濃縮して黄色油状物のＡ部の粗化合物を得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
Figure 0004541883
 ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のＡ部の粗化合物およびテトラブチルアンモニウムニトリル（７５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液をＲＴで１８時間撹拌し、そして真空下で濃縮した。該残渣をクロマトグラフィー精製（ＳｉＯ２、９：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃを使用）を行なって、油状物のＢ部の化合物（７０ｍｇ、６１％）を得た。
Figure 0004541883
 ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＢ部の化合物（５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン（５０％水溶液の１７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をＲＴで加えた。該溶液をＲＴで１８時間撹拌し、そして真空下で濃縮した。該残渣をＥｔＯＡｃおよびブラインの間で分配した。該有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用）、そして真空下で濃縮して黄色油状物のＣ部の化合物を得て、このものを更に精製することなく次の工程に使用した。
Figure 0004541883
 ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のＣ部の粗化合物の溶液に、ベンゾイルクロリド（１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１０μＬ）を加えた。該溶液をＲＴで２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。該残渣をピリジン（５ｍＬ）中に溶解し、そして８０℃で２時間撹拌し、次いでこのものをＲＴまで冷却し、そして真空下で濃縮してＤ部の粗化合物を得て、このものを更に精製することなく次の工程に使用した。
Figure 0004541883
 ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＤ部の粗化合物および１Ｎ ＫＯＨ水溶液（１ｍＬ）の溶液をＲＴで２時間撹拌し、次いでこれを１Ｎ塩酸を用いて中和し、そして真空下で濃縮した。該残渣をＨＰＬＣ（ＹＭＣ逆相ＯＤＳ ２０×１００ｍｍカラム；流速＝２０ｍＬ／分、３０：７０のＢ：Ａ〜１００％Ｂの連続的な勾配を１０分間＋１００％Ｂで５分間保つ；ここで、Ａ＝９０：１０：０．１のＨ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡであり；および、Ｂ＝９０：１０：０．１のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡである）によって精製して、標題化合物（５ｍｇ、７％）を得た。
[Ｍ＋Ｈ]＋＝５１４．５。

Claims (10)

  1. 構造式：
    Figure 0004541883
    で示される化合物、もしくはその全ての立体異性体、またはそれらの医薬的に許容し得る塩。
    ［式中、
    ｍは、０、１または２であり；
    ｎは、０、１または２であり；
    Ｑは、Ｃであり；
    Ａは、(ＣＨ２)ｘ（式中、ｘは１〜５である）であるか、
    Ａは、鎖中のいずれかの場所にアルケニル結合またはアルキニル結合を含有する(ＣＨ２)ｘ １（ｘ１は１〜５である）であるか、あるいは
    Ａは、−(ＣＨ２)ｘ ２−Ｏ−(ＣＨ２)ｘ ３−（式中、ｘ２およびｘ３の少なくとも１つは０以外であるという条件で、ｘ２は０〜５であり、そしてｘ３は０〜５である）であり；
    該Ａは−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ３−(ＣＨ２)ｎ−Ｙと互いにベンゼン環上のメタ位またはパラ位に位置し；
    Ｂは、結合または(ＣＨ２)ｘ ４ （式中、ｘ４は１〜５である）であり；
    Ｘは、ＣＨであり；
    基：
    Figure 0004541883
    であり；
    Ｒ１は、Ｈまたはアルキルであり、但し、基：
    Figure 0004541883
     がオキサジアゾールである場合には、Ｒ １ は存在せず；
    Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノもしくは置換アミノ、またはシアノであり；
    Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは同じかまたは異なってもよく、これらはＨ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノもしくは置換アミノ、またはシアノから選ばれ；
    Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アリールカルボニル、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロへテロアルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール−ヘテロアリールアルキル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリール−ヘテロアリールカルボニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、シクロへテロアルキルオキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、アミノカルボニル、置換アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアルケニル、シクロへテロアルキル−ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアリールオキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、アルキルアリールオキシカルボニル、アリールヘテロアリールアルキル、アリールアルキルアリールアルキル、アリールオキシアリールアルキル、ハロアルコキシアリールオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアリールオキシカルボニル、アリールオキシアリールオキシカルボニル、アリールスルフィニルアリールカルボニル、アリールチオアリールカルボニル、アルコキシカルボニルアリールオキシカルボニル、アリールアルケニルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシアリールアルキル、アリールオキシアリールカルボニル、アリールオキシアリールアルキルオキシカルボニル、アリールアルケニルオキシカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールオキシアルキルオキシカルボニル、アリールアルキルスルホニル、アリールチオカルボニル、アリールアルケニルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールスルホニル、アルコキシアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシカルボニル、アリールヘテロアリールアルキル、アルコキシアリールカルボニル、アリールオキシヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシアリールアルキル、アリールアリールアルキル、アリールアルケニルアリールアルキル、アリールアルコキシアリールアルキル、アリールカルボニルアリールアルキル、アルキルアリールオキシアリールアルキル、アリールアルコキシカルボニルヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアリールアルキル、アリールカルボニルヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアリールアルキル、アリールアルケニルヘテロアリールアルキル、アリールアミノアリールアルキル、アミノカルボニルアリールアリールアルキル、ハロアリールオキシカルボニル、シクロアルキルアリールオキシカルボニル、アリールアルキルアリールカルボニル、シクロアルキルオキシアリールオキシカルボニル、シクロへテロアルキルアルキルオキシカルボニル、およびポリハロアルキルアリールオキシカルボニルからなる群から選ばれ；
    Ｙは、ＣＯ２Ｒ４（式中、Ｒ４は、Ｈまたはアルキルである）であり；
    (ＣＨ２)ｘ、(ＣＨ２)ｘ １、(ＣＨ２)ｘ ２、(ＣＨ２)ｘ ３、(ＣＨ２)ｘ ４、(ＣＨ２)ｍ、および(ＣＨ２)ｎは、適宜１、２または３個の置換基で置換され得て；
    ここで、
    用語「アルキル」とは、炭素数が１〜２０個のアルキルを指呼し；
    用語「アルケニル」とは、炭素数が２〜２０個のアルケニルを指呼し；
    用語「アルキニル」とは、炭素数が２〜２０個のアルキニルを指呼し；
    用語「アルコキシ」とは、炭素数が２〜２０個のアルコキシを指呼し；
    用語「置換アミノ」とは、１または２個の置換基で置換されたアミノを指呼し、ここで、該置換基は同じであっても異なってもよく、そして該置換基はアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロへテロアルキル、シクロへテロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはチオアルキルを含み、これらの置換基は、更にカルボン酸および／または上記のアルキルについての置換基（該置換基としては、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌもしくはＩ、ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール(アリール)、またはジアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、シクロへテロアルキル、アリールへテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ハロアルキル、トリハロアルキル、および／またはアルキルチオ、および／または上記Ｒ３基のいずれかを含む）のいずれかで置換され得るか、あるいはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−アゼピニル、４−モルホリニル、４−チアモルホリニル、１−ピペラジニル、４−アルキル−１−ピペラジニル、４−アリールアルキル−１−ピペラジニル、４−ジアリールアルキル−１−ピペラジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、または１−アゼピニル（これらは、適宜アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチル、またはヒドロキシで置換される）を形成し得て；
    用語「置換アミノカルボニル」とは、上記置換アミノ基とカルボニル基が結合した基を指呼し；
    (ＣＨ ２ ) ｘ 、(ＣＨ ２ ) ｘ １ 、(ＣＨ ２ ) ｘ ２ 、(ＣＨ ２ ) ｘ ３ 、(ＣＨ ２ ) ｘ ４ 、(ＣＨ ２ ) ｍ 、および(ＣＨ ２ ) ｎ についての用語「適宜１、２または３個の置換基で置換され得て」における置換基とは、アルキル、アルケニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、チオアルキル、ケト、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アルキルカルボニルアミノ、またはアルキルカルボニルオキシを含み得て、あるいは(ＣＨ２)ｘ、(ＣＨ２)ｘ １ 、(ＣＨ２)ｘ ２ 、(ＣＨ２)ｘ ３ 、(ＣＨ２)ｘ ４ 、(ＣＨ２)ｍまたは(ＣＨ２)ｎ基内の１個または２個の炭素と結合し得る炭素数１〜４個のアルキレン部分であり得て、シクロアルキル基を形成する、基を指呼する。］
  2. Ａが−(ＣＨ２)Ｘ ２ −Ｏ−である、請求項１記載の化合物。
  3. Ｂが結合である、請求項１記載の化合物。
  4. 基：
    Figure 0004541883
    である、請求項１記載の化合物。
  5. Ｒ３が、アリールアルキルオキシカルボニル、アリールヘテロアリールアルキル、アリールオキシアリールアルキル、アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、ハロアリールオキシカルボニル、アルコキシアリールオキシカルボニル、アルキルアリールオキシカルボニル、アリールオキシアリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシアリールアルキル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アリールオキシアリールカルボニル、アリールアルケニルオキシカルボニル、シクロアルキルアリールオキシカルボニル、アリールアルキルアリールカルボニル、ヘテロアリール−ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルオキシアリールオキシカルボニル、ヘテロアリール−ヘテロアリールカルボニル、アリールアルキルスルホニル、アリールアルケニルスルホニル、アルコキシアリールアルキル、アリールチオカルボニル、シクロへテロアルキルアルキルオキシカルボニル、シクロへテロアルキルオキシカルボニル、またはポリハロアルキルアリールオキシカルボニルである、請求項１記載の化合物。
  6. 構造式：
    Figure 0004541883
    である、請求項１記載の化合物。
  7. 構造式：
    Figure 0004541883
    を有する、請求項１記載の化合物。
  8. Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃが各々Ｈであり；Ｒ１がアルキルであり；ｘ２が１〜３であり；Ｒ２がＨであり；ｍが０であるか、または(ＣＨ２)ｍはＣＨ２、ＣＨＯＨもしくはＣＨ−アルキルであり；ＸがＣであり；(ＣＨ２)ｎが結合またはＣＨ２であり；そして、Ｒ３がアルコキシアリールオキシカルボニルである、請求項７記載の化合物。
  9. Ｒ１がＣＨ３であって、Ｒ３がメチルオキシフェニルオキシカルボニルである、請求項８記載の化合物。
  10. 構造式：
    Figure 0004541883
    を有する、請求項１記載の化合物。
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