JP2002522499A - カルシウム分解化合物 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
本発明は新規なカルシウム分解化合物を提供する。
Description
【０００１】 （技術分野） 本発明は、新規なカルシウム分解（calcilytic）化合物、これらの化合物を含
有する医薬組成物およびそのカルシウム受容体アンタゴニストとしての使用に関
する。
有する医薬組成物およびそのカルシウム受容体アンタゴニストとしての使用に関
する。
【０００２】 （背景技術） 哺乳動物において、細胞外Ｃａ２＋は厳正なホメオスタシス調節下にあり、血
液凝固、神経および筋肉の興奮性、および適切な骨形成などの種々のプロセスを
制御する。細胞外Ｃａ２＋は副甲状腺細胞からの副甲状腺ホルモン（「ＰＴＨ」
）の分泌を阻害し、破骨細胞による骨吸収を阻害し、Ｃ−細胞からのカルシトニ
ンの分泌を刺激する。カルシウム受容体蛋白は特定の分化細胞を細胞外Ｃａ２＋ 濃度の変化に応答させることができる。 ＰＴＨは、血液および細胞外流体中のＣａ２＋ホメオスタシスを調節する主な
内分泌因子である。ＰＴＨは骨または腎臓細胞に作用することにより、血液中の
Ｃａ２＋レベルを増加させる。そして、細胞外Ｃａ２＋におけるこのような増加
は負のフィードバックシグナルとして作用し、ＰＴＨ分泌を抑制する。細胞外Ｃ
ａ２＋とＰＴＨ分泌間の相反する関係は身体のＣａ２＋ホメオスタシスを維持す
る重要なメカニズムを形成する。
液凝固、神経および筋肉の興奮性、および適切な骨形成などの種々のプロセスを
制御する。細胞外Ｃａ２＋は副甲状腺細胞からの副甲状腺ホルモン（「ＰＴＨ」
）の分泌を阻害し、破骨細胞による骨吸収を阻害し、Ｃ−細胞からのカルシトニ
ンの分泌を刺激する。カルシウム受容体蛋白は特定の分化細胞を細胞外Ｃａ２＋ 濃度の変化に応答させることができる。 ＰＴＨは、血液および細胞外流体中のＣａ２＋ホメオスタシスを調節する主な
内分泌因子である。ＰＴＨは骨または腎臓細胞に作用することにより、血液中の
Ｃａ２＋レベルを増加させる。そして、細胞外Ｃａ２＋におけるこのような増加
は負のフィードバックシグナルとして作用し、ＰＴＨ分泌を抑制する。細胞外Ｃ
ａ２＋とＰＴＨ分泌間の相反する関係は身体のＣａ２＋ホメオスタシスを維持す
る重要なメカニズムを形成する。
【０００３】 細胞外Ｃａ２＋は直接副甲状腺細胞に作用して、ＰＴＨ分泌を調節する。細胞
外Ｃａ２＋における変化を検出する副甲状腺細胞表面蛋白の存在が確認されてい
る。Brownら、Nature ３６６：５７４、１９９３を参照のこと。副甲状腺細胞に
おいて、この蛋白、すなわちカルシウム受容体は細胞外Ｃａ２＋の受容体として
作用し、細胞外Ｃａ２＋のイオン濃度における変化を検出し、機能的細胞応答、
ＰＴＨ分泌を開始する。 細胞外Ｃａ２＋は、Nemethら、Cell Calcium １１：３１９、１９９０に記載
されている種々の細胞機能に影響を及ぼす。例えば、細胞外Ｃａ２＋は傍小胞（
Ｃ−細胞）および副甲状腺細胞において作用する。Nemethら、Cell Calcium １
１：３２３、１９９０を参照のこと。細胞外Ｃａ２＋の破骨細胞に対する役割も
研究されてきた。Zaidi、Bioscience Reports１０：４９３、１９９０を参照の
こと。
外Ｃａ２＋における変化を検出する副甲状腺細胞表面蛋白の存在が確認されてい
る。Brownら、Nature ３６６：５７４、１９９３を参照のこと。副甲状腺細胞に
おいて、この蛋白、すなわちカルシウム受容体は細胞外Ｃａ２＋の受容体として
作用し、細胞外Ｃａ２＋のイオン濃度における変化を検出し、機能的細胞応答、
ＰＴＨ分泌を開始する。 細胞外Ｃａ２＋は、Nemethら、Cell Calcium １１：３１９、１９９０に記載
されている種々の細胞機能に影響を及ぼす。例えば、細胞外Ｃａ２＋は傍小胞（
Ｃ−細胞）および副甲状腺細胞において作用する。Nemethら、Cell Calcium １
１：３２３、１９９０を参照のこと。細胞外Ｃａ２＋の破骨細胞に対する役割も
研究されてきた。Zaidi、Bioscience Reports１０：４９３、１９９０を参照の
こと。
【０００４】 種々の化合物が細胞外Ｃａ２＋のカルシウム受容体分子に対する効果を模倣す
ることが知られている。カルシウム分解物質はカルシウム受容体活性を阻害する
ことができ、これにより細胞外Ｃａ２＋により生じる１またはそれ以上のカルシ
ウム受容体活性を減少させる化合物である。カルシウム分解物質はＣａ２＋受容
体において活性である有用なカルシウム調節物質の発見、開発、設計、修正およ
び／または構築におけるリード分子として有用である。このようなカルシウム分
解物質は、１またはそれ以上の成分、例えばホルモン、酵素または成長因子など
の、その発現および／または分泌が１またはそれ以上のＣａ２＋受容体での活性
により調節されるかまたは影響を受ける、ポリペプチドの異常なレベルで特徴付
けられる種々の疾患の治療において有用である。カルシウム分解化合物が標的と
する疾患または障害としては、異常な骨およびミネラルホメオスタシスを含む疾
患が挙げられる。
ることが知られている。カルシウム分解物質はカルシウム受容体活性を阻害する
ことができ、これにより細胞外Ｃａ２＋により生じる１またはそれ以上のカルシ
ウム受容体活性を減少させる化合物である。カルシウム分解物質はＣａ２＋受容
体において活性である有用なカルシウム調節物質の発見、開発、設計、修正およ
び／または構築におけるリード分子として有用である。このようなカルシウム分
解物質は、１またはそれ以上の成分、例えばホルモン、酵素または成長因子など
の、その発現および／または分泌が１またはそれ以上のＣａ２＋受容体での活性
により調節されるかまたは影響を受ける、ポリペプチドの異常なレベルで特徴付
けられる種々の疾患の治療において有用である。カルシウム分解化合物が標的と
する疾患または障害としては、異常な骨およびミネラルホメオスタシスを含む疾
患が挙げられる。
【０００５】 異常なカルシウムホメオスタシスは、１またはそれ以上の以下の活性：血清中
カルシウムの異常な増加または減少；尿排泄物中のカルシウムの異常な増加また
は減少；骨カルシウムレベルの異常な増加または減少（例えば、骨ミネラル密度
測定により評価）；食物カルシウムの異常な吸収；ＰＴＨおよびカルシトニンな
どの血清中カルシウムレベルに影響を及ぼすメッセンジャーの産生および／また
は放出における異常な増加または減少；ならびに血清中カルシウムレベルに影響
を及ぼすメッセンジャーにより惹起される応答における異常な変化、により特徴
付けられる。
カルシウムの異常な増加または減少；尿排泄物中のカルシウムの異常な増加また
は減少；骨カルシウムレベルの異常な増加または減少（例えば、骨ミネラル密度
測定により評価）；食物カルシウムの異常な吸収；ＰＴＨおよびカルシトニンな
どの血清中カルシウムレベルに影響を及ぼすメッセンジャーの産生および／また
は放出における異常な増加または減少；ならびに血清中カルシウムレベルに影響
を及ぼすメッセンジャーにより惹起される応答における異常な変化、により特徴
付けられる。
【０００６】 したがって、カルシウム受容体アンタゴニストは、副甲状線機能低下症、骨肉
腫、歯周疾患、骨折の治癒、変形性関節症、慢性関節リウマチ、パジェット病、
悪性腫瘍および骨折の治癒に伴う液性高カルシウム血症ならびに骨粗鬆症などの
異常な骨またはミネラルホメオスタシスに付随する疾患の薬物療法に対して独特
な解決手段を提供する。
腫、歯周疾患、骨折の治癒、変形性関節症、慢性関節リウマチ、パジェット病、
悪性腫瘍および骨折の治癒に伴う液性高カルシウム血症ならびに骨粗鬆症などの
異常な骨またはミネラルホメオスタシスに付随する疾患の薬物療法に対して独特
な解決手段を提供する。
【０００７】 本発明は、以下の式（Ｉ）により表される新規カルシウム受容体アンタゴニス
ト、ならびにこれに限定されないが、その副甲状線機能低下症、骨肉腫、歯周疾
患、骨折の治癒、変形性関節症、慢性関節リウマチ、パジェット病、悪性腫瘍お
よび骨折の治癒に伴う液性高カルシウム血症および骨粗鬆症を含む、異常な骨ま
たはミネラルホメオスタシスに付随する種々の疾患の治療において有用なカルシ
ウム受容体アンタゴニストとしての使用を含む。 本発明はさらに、ヒトを含む動物におけるカルシウム受容体を拮抗する方法で
あって、その拮抗を必要とする動物に有効量の以下に記載する式（Ｉ）の化合物
を投与することを特徴とする方法を提供する。 本発明はまた、ヒトを含む動物における血清中上皮小体レベルを増加させる方
法であって、その増加を必要とする動物に有効量の以下に記載する式（Ｉ）の化
合物を投与することを特徴とする方法を提供する。
ト、ならびにこれに限定されないが、その副甲状線機能低下症、骨肉腫、歯周疾
患、骨折の治癒、変形性関節症、慢性関節リウマチ、パジェット病、悪性腫瘍お
よび骨折の治癒に伴う液性高カルシウム血症および骨粗鬆症を含む、異常な骨ま
たはミネラルホメオスタシスに付随する種々の疾患の治療において有用なカルシ
ウム受容体アンタゴニストとしての使用を含む。 本発明はさらに、ヒトを含む動物におけるカルシウム受容体を拮抗する方法で
あって、その拮抗を必要とする動物に有効量の以下に記載する式（Ｉ）の化合物
を投与することを特徴とする方法を提供する。 本発明はまた、ヒトを含む動物における血清中上皮小体レベルを増加させる方
法であって、その増加を必要とする動物に有効量の以下に記載する式（Ｉ）の化
合物を投与することを特徴とする方法を提供する。
【０００８】 （発明の開示） 本発明の化合物は以下の式：
【化２】 ［式中、 ｍは０ないし２の整数であり； ｎは１ないし３の整数であり： ＸはＣＮ、ＮＯ２、Ｃｌ、ＦおよびＨからなる群から選択され： ＹはＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＩおよびＨからなる群から選択され； ＱおよびＺは独立して、Ｈ、Ｒ１、ＳＯ２Ｒ１’、Ｒ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１”、Ｓ
Ｏ２ＮＲ１’Ｒ１”、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１’Ｒ１”、ＮＲ１’ＳＯ２Ｒ１”（式中、
Ｒ１、Ｒ１’およびＲ１”は独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シク
ロアルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、ヘテロシクロアルキル
、アリールおよびアリールＣ１−４アルキルからなる群から選択されるか；また
はＲ１’およびＲ１”は一緒になって所望により置換されていてもよい３ないし
７員複素環を形成し、ここに、いずれの置換基もＣＮ、アリール、ＣＯ２Ｒ、Ｃ
Ｏ２ＮＨＲ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、およびＮＯ２から
なる群から選択され、ＲはＨ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ３−６シクロアルキ
ルを表す）からなる群から選択され； Ａは置換されていないか、またはＯＨ、ハロ、ＣＯ２Ｒ１、Ｃ１−４アルキル
、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＯＳＯ２Ｒ１、ＣＮ、ＮＯ２ 、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）ｎＣＯ ２ Ｒ１およびＯ−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１（式中、ｎは０ないし３の整数であり
、Ｒ１は置換されていないか、またはＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ハロ
、ＣＯ２Ｒ１、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキ
ル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１ およびＯ−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１からなる群から選択される任意の置換基で置
換されている、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロア
ルキル、ヘテロアリールまたは縮合ヘテロアリールである（ただし、複素環は、
Ｎ、ＯまたはＳを含むことができ、芳香族、ジヒドロまたはテトラヒドロであり
得る））からなる群から選択されるいずれかの置換基で置換されているフェニル
またはナフチルである］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
Ｏ２ＮＲ１’Ｒ１”、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１’Ｒ１”、ＮＲ１’ＳＯ２Ｒ１”（式中、
Ｒ１、Ｒ１’およびＲ１”は独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シク
ロアルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、ヘテロシクロアルキル
、アリールおよびアリールＣ１−４アルキルからなる群から選択されるか；また
はＲ１’およびＲ１”は一緒になって所望により置換されていてもよい３ないし
７員複素環を形成し、ここに、いずれの置換基もＣＮ、アリール、ＣＯ２Ｒ、Ｃ
Ｏ２ＮＨＲ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、およびＮＯ２から
なる群から選択され、ＲはＨ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ３−６シクロアルキ
ルを表す）からなる群から選択され； Ａは置換されていないか、またはＯＨ、ハロ、ＣＯ２Ｒ１、Ｃ１−４アルキル
、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＯＳＯ２Ｒ１、ＣＮ、ＮＯ２ 、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）ｎＣＯ ２ Ｒ１およびＯ−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１（式中、ｎは０ないし３の整数であり
、Ｒ１は置換されていないか、またはＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ハロ
、ＣＯ２Ｒ１、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキ
ル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１ およびＯ−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１からなる群から選択される任意の置換基で置
換されている、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロア
ルキル、ヘテロアリールまたは縮合ヘテロアリールである（ただし、複素環は、
Ｎ、ＯまたはＳを含むことができ、芳香族、ジヒドロまたはテトラヒドロであり
得る））からなる群から選択されるいずれかの置換基で置換されているフェニル
またはナフチルである］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
【０００９】 本発明において用いられる「アルキル」とは、所望により置換されていてもよ
い、炭素−炭素単結合により結合した１ないし２０個の炭素原子を有する炭化水
素基を意味する。アルキル炭化水素基は、直鎖、分岐または環状、飽和または不
飽和であってもよい。置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ、ＳおよびＯから選択
される。３以下の置換基が存在するのが好ましい。より好ましくは、アルキルは
１−１２個の炭素原子を有し、不飽和である。好ましくは、アルキル基は直鎖で
ある。好ましくは、アルキル基は飽和アルキル基である。
い、炭素−炭素単結合により結合した１ないし２０個の炭素原子を有する炭化水
素基を意味する。アルキル炭化水素基は、直鎖、分岐または環状、飽和または不
飽和であってもよい。置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ、ＳおよびＯから選択
される。３以下の置換基が存在するのが好ましい。より好ましくは、アルキルは
１−１２個の炭素原子を有し、不飽和である。好ましくは、アルキル基は直鎖で
ある。好ましくは、アルキル基は飽和アルキル基である。
【００１０】 本発明において用いられる「低級アルキル」とは、Ｃ１−５アルキルである。 本発明において用いられる「シクロアルキル」とは、３−７員の炭素環式環で
ある。 本発明において用いられる「ヘテロシクロアルキル」とは、Ｎ、ＯおよびＳか
ら選択される１ないし２個のヘテロ原子を含む４、５、６または７員複素環を意
味する。 本発明の化合物は１またはそれ以上の不斉炭素原子を含むことができ、ラセミ
および光学的に活性な形態において存在することができる。これらの化合物およ
びジアステレオマーはすべて本発明の範囲に含まれる。
ある。 本発明において用いられる「ヘテロシクロアルキル」とは、Ｎ、ＯおよびＳか
ら選択される１ないし２個のヘテロ原子を含む４、５、６または７員複素環を意
味する。 本発明の化合物は１またはそれ以上の不斉炭素原子を含むことができ、ラセミ
および光学的に活性な形態において存在することができる。これらの化合物およ
びジアステレオマーはすべて本発明の範囲に含まれる。
【００１１】 本発明の好ましい化合物は、 （Ｒ，Ｓ）−Ｎ−［４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル］モル
ホリン−２−イルメチル］−Ｎ−［１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェ
ニル）］エチルアミン；および （Ｒ，Ｓ）−Ｎ−［４−（２，３−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イルメ
チル］−Ｎ−［１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）］エチルアミ
ンからなる群から選択される。
ホリン−２−イルメチル］−Ｎ−［１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェ
ニル）］エチルアミン；および （Ｒ，Ｓ）−Ｎ−［４−（２，３−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イルメ
チル］−Ｎ−［１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）］エチルアミ
ンからなる群から選択される。
【００１２】 医薬上許容される塩はそれらが投与される量および濃度において有毒でない塩
である。 医薬上許容される塩は、硫酸塩、塩酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リン酸
塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸
塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩およびキニン酸塩を含む酸付加塩を包含す
る。好ましい塩は塩酸塩である。医薬上許容される塩は、塩酸、マレイン酸、硫
酸、リン酸、スルファミン酸、酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、メタ
ンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、シクロヘキシルスルファミン酸、フマル酸およびキニン酸から得られる。
である。 医薬上許容される塩は、硫酸塩、塩酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リン酸
塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸
塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩およびキニン酸塩を含む酸付加塩を包含す
る。好ましい塩は塩酸塩である。医薬上許容される塩は、塩酸、マレイン酸、硫
酸、リン酸、スルファミン酸、酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、メタ
ンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、シクロヘキシルスルファミン酸、フマル酸およびキニン酸から得られる。
【００１３】 医薬上許容される塩はさらに酸性官能基、例えばカルボン酸またはフェノール
が存在する場合に、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミ
ン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、
リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、アンモニウム、アルキルアミ
ンおよび亜鉛などの塩基付加塩を包含する。 本発明は、標準的技術を用いて調製できる前記式（Ｉ）の化合物を提供する。
本明細書に記載した好ましい化合物の調製法はすべてこの項において記載したよ
うにして行うことができる。以下の実施例は特定の化合物の合成を説明する。典
型として本明細書に記載した方法を用いて、当業者は容易に本発明の他の化合物
を製造することができる。
が存在する場合に、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミ
ン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、
リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、アンモニウム、アルキルアミ
ンおよび亜鉛などの塩基付加塩を包含する。 本発明は、標準的技術を用いて調製できる前記式（Ｉ）の化合物を提供する。
本明細書に記載した好ましい化合物の調製法はすべてこの項において記載したよ
うにして行うことができる。以下の実施例は特定の化合物の合成を説明する。典
型として本明細書に記載した方法を用いて、当業者は容易に本発明の他の化合物
を製造することができる。
【００１４】 化合物の多くを合成するために用いられる一般法をスキーム１および２に記載
する。Ｂｏｃ−２−カルボキシモルホリンを、シアヌール酸フッ化物を用いて対
応する酸フッ化物を形成するなど標準的条件下で１，１−ジメチル−２−（４−
メトキシフェニル）エチルアミンなどの適当なアミンと結合させることができる
。Ｂｏｃ保護基の除去は標準的条件下（ＴＦＡ／ジクロロメタン、またはＨＣｌ
／ジオキサン）で行うことができる（スキーム１）。保護されていないモルホリ
ン誘導体を適当に置換されたフッ化アリール、例えば４−フルオロ−３−ニトロ
−１−トリフルオロメチルベンゼンと反応させて、対応するアリールアミンを得
ることができる。別法として（スキーム２）、アミンは適当なアルキルハロゲン
化物と反応させることによるか、または標準的還元的アミノ化条件下での対応す
るアルデヒドと反応によりアルキル化することができる。アミド結合をＢＨ３／
ＳＭｅ２で還元してアミンにすることにより最終生成物を得ることができる。
する。Ｂｏｃ−２−カルボキシモルホリンを、シアヌール酸フッ化物を用いて対
応する酸フッ化物を形成するなど標準的条件下で１，１−ジメチル−２−（４−
メトキシフェニル）エチルアミンなどの適当なアミンと結合させることができる
。Ｂｏｃ保護基の除去は標準的条件下（ＴＦＡ／ジクロロメタン、またはＨＣｌ
／ジオキサン）で行うことができる（スキーム１）。保護されていないモルホリ
ン誘導体を適当に置換されたフッ化アリール、例えば４−フルオロ−３−ニトロ
−１−トリフルオロメチルベンゼンと反応させて、対応するアリールアミンを得
ることができる。別法として（スキーム２）、アミンは適当なアルキルハロゲン
化物と反応させることによるか、または標準的還元的アミノ化条件下での対応す
るアルデヒドと反応によりアルキル化することができる。アミド結合をＢＨ３／
ＳＭｅ２で還元してアミンにすることにより最終生成物を得ることができる。
【００１５】 スキーム１
【化３】 スキーム２
【化４】
【００１６】 核磁気共鳴スペクトルを２５０または４００ＭＨｚのいずれかでそれぞれＢｒ
ｕｋｅｒ Ａｍ２５０またはＢｒｕｋｅｒ ＡＣ４００分光計を用いて記録した
。ＣＤＣｌ３は重水素化クロロホルムであり、ＤＭＳＯ−ｄ６は六重水素化ジメ
チルスルホキシドであり、ＣＤ３ＯＤは四重水素化メタノールである。化学シフ
トは内部標準物質であるテトラメチルシランから下方に１００万分の１（ｐｐｍ
）（δ）で記録する。ＮＭＲデータに関する略号は以下の通りである：ｓ＝シン
グレット（一重線）、ｄ＝ダブレット（二重線）、ｔ＝トリプレット（三重線）
、ｑ＝カルテット（四重線）、ｍ＝マルチプレット（多重線）、ｄｄ＝二重線の
二重線、ｄｔ＝三重線の二重線、ａｐｐ＝明瞭、ｂｒ＝広い。Ｊはヘルツで測定
されたＮＭＲカップリング定数を示す。連続波赤外（ＩＲ）スペクトルをＰｅｒ
ｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ６８３赤外分光計で記録し、フーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）
スペクトルはＮｉｃｏｌｅｔ Ｉｍｐａｃｔ ４００Ｄ赤外分光計で記録した。
ＩＲおよびＦＴＩＲは透過型において記録し、バンド位置を波数（ｃｍ−１）で
記録する。質量スペクトルは、ＶＧ ７０ＦＥ、ＰＥ Ｓｙｘ ＡＰＩ ＩＩＩ
またはＶＧ ＺＡＢ ＨＦのいずれかの装置で、高速原子衝撃（ＦＡＢ）または
エレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化技術を用いて測定した。元素分析はＰｅｒ
ｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ２４０Ｃ元素分析機を用いて得た。融点は、Ｔｈｏｍａｓ
−Ｈｏｏｖｅｒ融点装置で測定し、補正しない。すべての温度は摂氏温度である
。
ｕｋｅｒ Ａｍ２５０またはＢｒｕｋｅｒ ＡＣ４００分光計を用いて記録した
。ＣＤＣｌ３は重水素化クロロホルムであり、ＤＭＳＯ−ｄ６は六重水素化ジメ
チルスルホキシドであり、ＣＤ３ＯＤは四重水素化メタノールである。化学シフ
トは内部標準物質であるテトラメチルシランから下方に１００万分の１（ｐｐｍ
）（δ）で記録する。ＮＭＲデータに関する略号は以下の通りである：ｓ＝シン
グレット（一重線）、ｄ＝ダブレット（二重線）、ｔ＝トリプレット（三重線）
、ｑ＝カルテット（四重線）、ｍ＝マルチプレット（多重線）、ｄｄ＝二重線の
二重線、ｄｔ＝三重線の二重線、ａｐｐ＝明瞭、ｂｒ＝広い。Ｊはヘルツで測定
されたＮＭＲカップリング定数を示す。連続波赤外（ＩＲ）スペクトルをＰｅｒ
ｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ６８３赤外分光計で記録し、フーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）
スペクトルはＮｉｃｏｌｅｔ Ｉｍｐａｃｔ ４００Ｄ赤外分光計で記録した。
ＩＲおよびＦＴＩＲは透過型において記録し、バンド位置を波数（ｃｍ−１）で
記録する。質量スペクトルは、ＶＧ ７０ＦＥ、ＰＥ Ｓｙｘ ＡＰＩ ＩＩＩ
またはＶＧ ＺＡＢ ＨＦのいずれかの装置で、高速原子衝撃（ＦＡＢ）または
エレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化技術を用いて測定した。元素分析はＰｅｒ
ｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ２４０Ｃ元素分析機を用いて得た。融点は、Ｔｈｏｍａｓ
−Ｈｏｏｖｅｒ融点装置で測定し、補正しない。すべての温度は摂氏温度である
。
【００１７】 ＡｎａｌｔｅｃｈシリカゲルＧＦおよびＥ．Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０ Ｆ−
２５４薄層プレートを薄層クロマトグラフィーに用いた。フラッシュおよび重力
クロマトグラフィーのいずれもＥ．Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０（２
３０−４００メッシュ）シリカゲル上で行った。分析および分取ＨＰＬＣをＲａ
ｉｎｉｎまたはＢｅｃｋｍａｎクロマトグラフ上で行った。ＯＤＳはオクタデシ
ルシリル誘導化シリカゲルクロマトグラフィー支持体を意味する。５μ Ａｐｅ
ｘ−ＯＤＳはＪｏｎｅｓ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（リトルトン、コロラ
ド）製造の表示粒径が５μであるオクタデシルシリル誘導化シリカゲルクロマト
グラフィー支持体を示す。ＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱはＯＤＳクロマトグラフィー支
持体であり、ＹＭＣ Ｃｏ．Ｌｔｄ．（京都、日本）の登録商標である。ＰＲＰ
−１はポリマー（スチレン−ジビニルベンゼン）クロマトグラフィー支持体であ
り、Ｈａｍｉｌｔｏｎ Ｃｏ．（レノ、ネバダ）の登録商標である。Ｃｅｌｉｔ
ｅは酸洗浄された珪藻土シリカからなる濾過助剤であり、Ｍａｎｖｉｌｌｅ Ｃ
ｏｒｐ．（デンバー、コロラド）の登録商標である。
２５４薄層プレートを薄層クロマトグラフィーに用いた。フラッシュおよび重力
クロマトグラフィーのいずれもＥ．Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０（２
３０−４００メッシュ）シリカゲル上で行った。分析および分取ＨＰＬＣをＲａ
ｉｎｉｎまたはＢｅｃｋｍａｎクロマトグラフ上で行った。ＯＤＳはオクタデシ
ルシリル誘導化シリカゲルクロマトグラフィー支持体を意味する。５μ Ａｐｅ
ｘ−ＯＤＳはＪｏｎｅｓ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（リトルトン、コロラ
ド）製造の表示粒径が５μであるオクタデシルシリル誘導化シリカゲルクロマト
グラフィー支持体を示す。ＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱはＯＤＳクロマトグラフィー支
持体であり、ＹＭＣ Ｃｏ．Ｌｔｄ．（京都、日本）の登録商標である。ＰＲＰ
−１はポリマー（スチレン−ジビニルベンゼン）クロマトグラフィー支持体であ
り、Ｈａｍｉｌｔｏｎ Ｃｏ．（レノ、ネバダ）の登録商標である。Ｃｅｌｉｔ
ｅは酸洗浄された珪藻土シリカからなる濾過助剤であり、Ｍａｎｖｉｌｌｅ Ｃ
ｏｒｐ．（デンバー、コロラド）の登録商標である。
【００１８】 （実施例） 以下の実施例で本発明を説明するが、本発明を制限するものではない。 実施例１ （Ｒ，Ｓ）−Ｎ−［４−（２−ニトロ−トリフルオロメチルフェニル）モルホ
リン−２−イルメチル］−Ｎ−［１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニ
ル）］エチルアミン ａ）（Ｒ，Ｓ）−２−（［１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）］
エチルカルバモイル）−Ｎ−Ｂｏｃ−モルホリン （Ｒ，Ｓ）Ｂｏｃ−２−モルホリン（１．１ｇ、４．７ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ ２ （２５ｍＬ）中に溶解させた。ピリジン（０．６ｍＬ、７．１ミリモル）を添
加し、続いてシアヌル酸フッ化物（０．６３ｇ、４．７ミリモル）を滴下した。
反応混合物を２時間室温で撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固させ、次に
酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸
発させて、無色液体を得、これをＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に溶解させ、ＣＨ ２ Ｃｌ２（２５ｍＬ）中１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチ
ルアミン（０．６ｇ、４．７ミリモル）およびＤＩＥＡ（０．７ｍＬ、４．７ミ
リモル）を含む溶液に滴下した。反応混合物を１８時間室温で撹拌した。反応物
を冷１Ｎ ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）、１Ｎ ＮａＯＨ（２×５０ｍＬ）、食塩水
（１×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮して残渣を得
、これをＥｔＯＡｃで磨砕して、白色固体の標記化合物を得た（１．３４ｍｇ、
７３％）。Ｈ１−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．３０（ｓ、２Ｈ
）、１．３４（ｓ、３Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、２．６９−２．８７（ｍ、
２Ｈ）、２．９３（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．０２（ｄ、Ｊ＝１３．
４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．６、１１．６、２．７Ｈｚ、１
Ｈ）、３．７５−３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．８５−３
．９５（ｍ、２Ｈ）、４．３７−４．３３（ｍ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝６
．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）。
リン−２−イルメチル］−Ｎ−［１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニ
ル）］エチルアミン ａ）（Ｒ，Ｓ）−２−（［１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）］
エチルカルバモイル）−Ｎ−Ｂｏｃ−モルホリン （Ｒ，Ｓ）Ｂｏｃ−２−モルホリン（１．１ｇ、４．７ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ ２ （２５ｍＬ）中に溶解させた。ピリジン（０．６ｍＬ、７．１ミリモル）を添
加し、続いてシアヌル酸フッ化物（０．６３ｇ、４．７ミリモル）を滴下した。
反応混合物を２時間室温で撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固させ、次に
酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸
発させて、無色液体を得、これをＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に溶解させ、ＣＨ ２ Ｃｌ２（２５ｍＬ）中１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチ
ルアミン（０．６ｇ、４．７ミリモル）およびＤＩＥＡ（０．７ｍＬ、４．７ミ
リモル）を含む溶液に滴下した。反応混合物を１８時間室温で撹拌した。反応物
を冷１Ｎ ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）、１Ｎ ＮａＯＨ（２×５０ｍＬ）、食塩水
（１×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮して残渣を得
、これをＥｔＯＡｃで磨砕して、白色固体の標記化合物を得た（１．３４ｍｇ、
７３％）。Ｈ１−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．３０（ｓ、２Ｈ
）、１．３４（ｓ、３Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、２．６９−２．８７（ｍ、
２Ｈ）、２．９３（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．０２（ｄ、Ｊ＝１３．
４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．６、１１．６、２．７Ｈｚ、１
Ｈ）、３．７５−３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．８５−３
．９５（ｍ、２Ｈ）、４．３７−４．３３（ｍ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝６
．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）。
【００１９】 ｂ）（Ｒ，Ｓ）−２−（［１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）］
エチルカルバモイル）モルホリン １ｂからのＢｏｃで保護されたアミン（１．３ｇ、３．３ミリモル）をジオキ
サン中５ｍＬの４Ｍ ＨＣｌ溶液で３０分間処理した。溶媒を除去し、残渣をエ
ーテルで磨砕して、白色固体の標記化合物を得た（８４０ｍｇ、７７％）。ＭＳ
（ＥＳ）ｍ／ｅ ２９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
エチルカルバモイル）モルホリン １ｂからのＢｏｃで保護されたアミン（１．３ｇ、３．３ミリモル）をジオキ
サン中５ｍＬの４Ｍ ＨＣｌ溶液で３０分間処理した。溶媒を除去し、残渣をエ
ーテルで磨砕して、白色固体の標記化合物を得た（８４０ｍｇ、７７％）。ＭＳ
（ＥＳ）ｍ／ｅ ２９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００２０】 ｃ）（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−２
−（［１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）］エチルカルバモイル
）モルホリン 実施例１ｂからの遊離アミン（２００ｍｇ、０．６ミリモル）、２−フルオロ
−１−ニトロ−５−トリフルオロメチルフェニル（１３６ｍｇ、０．６６ミリモ
ル）およびＤＩＥＡ（１５７ｍｇ、１．２ミリモル）をアセトニトリル中に溶解
させた。反応混合物を還流温度に２時間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を除
去して、残渣を酢酸エチル中に溶解させ、水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｍ
ｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させて、黄色液体を得、これをフラッシュカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル、３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、黄
褐色液体の標記化合物を得た（３２７ｍｇ、１００％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ
４８２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
−（［１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）］エチルカルバモイル
）モルホリン 実施例１ｂからの遊離アミン（２００ｍｇ、０．６ミリモル）、２−フルオロ
−１−ニトロ−５−トリフルオロメチルフェニル（１３６ｍｇ、０．６６ミリモ
ル）およびＤＩＥＡ（１５７ｍｇ、１．２ミリモル）をアセトニトリル中に溶解
させた。反応混合物を還流温度に２時間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を除
去して、残渣を酢酸エチル中に溶解させ、水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｍ
ｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させて、黄色液体を得、これをフラッシュカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル、３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、黄
褐色液体の標記化合物を得た（３２７ｍｇ、１００％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ
４８２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【００２１】 ｄ）（Ｒ，Ｓ）−４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニルモルホ
リン−２−イルメチル）−Ｎ−［１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニ
ル）］エチルアミン 冷却した（０℃）、実施例１ｃからの化合物（２７７ｍｇ、０．５７ミリモル
）のアルゴン下無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、０．６９ｍＬのジボランのＴＨ
Ｆ中１Ｍ溶液を添加した。反応混合物を還流温度に一夜加熱した。室温に冷却し
た後、メタノール（５ｍＬ）およびｃｃＨＣｌ（０．３ｍＬ）を添加し、反応混
合物を還流温度に３０分間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル中に溶
解させ、ＮａＨＣＯ３溶液、および食塩水で洗浄した。合した有機層を乾燥させ
（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、２％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、黄褐色液体
の標記化合物を得た（４０ｍｇ、回収された出発物質に基づいた収率４６％）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
リン−２−イルメチル）−Ｎ−［１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニ
ル）］エチルアミン 冷却した（０℃）、実施例１ｃからの化合物（２７７ｍｇ、０．５７ミリモル
）のアルゴン下無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、０．６９ｍＬのジボランのＴＨ
Ｆ中１Ｍ溶液を添加した。反応混合物を還流温度に一夜加熱した。室温に冷却し
た後、メタノール（５ｍＬ）およびｃｃＨＣｌ（０．３ｍＬ）を添加し、反応混
合物を還流温度に３０分間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル中に溶
解させ、ＮａＨＣＯ３溶液、および食塩水で洗浄した。合した有機層を乾燥させ
（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、２％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、黄褐色液体
の標記化合物を得た（４０ｍｇ、回収された出発物質に基づいた収率４６％）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【００２２】 実施例２ （Ｒ，Ｓ）−Ｎ−［４−（２，３−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イル
メチル］−Ｎ−［１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）］エチルア
ミン ａ）（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（４−（２，３−ジクロロベンジル）−２−（［１，１−
ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）］エチルアミンカルバモイル）モルホ
リン １ｂからのアミン（５００ｍｇ、１．５ミリモル）を無水メタノール（２５ｍ
Ｌ）中に溶解させ、２，３−ジクロロベンズアルデヒド（２６６ｍｇ、１．５ミ
リモル）および４Ａモレキュラシーブスを添加し、１０分後酢酸（１．５ミリモ
ル）およびナトリウムシアノボロヒドリド（９４ｍｇ、１．５ミリモル）を添加
した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルで希
釈し、水で洗浄した。合した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させ、
残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％酢酸エチル／
ヘキサン）により精製して、無色液体の標記化合物を得た（３００ｍｇ、回収さ
れた出発物質に基づいた収率８２％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４５０．９［Ｍ＋Ｈ
］＋
メチル］−Ｎ−［１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）］エチルア
ミン ａ）（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（４−（２，３−ジクロロベンジル）−２−（［１，１−
ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）］エチルアミンカルバモイル）モルホ
リン １ｂからのアミン（５００ｍｇ、１．５ミリモル）を無水メタノール（２５ｍ
Ｌ）中に溶解させ、２，３−ジクロロベンズアルデヒド（２６６ｍｇ、１．５ミ
リモル）および４Ａモレキュラシーブスを添加し、１０分後酢酸（１．５ミリモ
ル）およびナトリウムシアノボロヒドリド（９４ｍｇ、１．５ミリモル）を添加
した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルで希
釈し、水で洗浄した。合した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させ、
残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％酢酸エチル／
ヘキサン）により精製して、無色液体の標記化合物を得た（３００ｍｇ、回収さ
れた出発物質に基づいた収率８２％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４５０．９［Ｍ＋Ｈ
］＋
【００２３】 ｂ）（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−［４−（２，３−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イ
ルメチル］−Ｎ−［１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）］エチル
アミン 実施例１ｄにおいて記載されたのと類似の方法によって、化合物２ａ（２１０
ｍｇ、０．４７ミリモル）を標記化合物に変換した（１４０ｍｇ、６８％）。Ｍ
Ｓ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４３７．１［Ｍ＋］＋
ルメチル］−Ｎ−［１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）］エチル
アミン 実施例１ｄにおいて記載されたのと類似の方法によって、化合物２ａ（２１０
ｍｇ、０．４７ミリモル）を標記化合物に変換した（１４０ｍｇ、６８％）。Ｍ
Ｓ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４３７．１［Ｍ＋］＋
【００２４】 任意の化学官能基を適当に操作し、保護して、前記および実験の項に記載した
のと同様の方法により式（Ｉ）の残りの化合物の合成を行う。 式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩をヒトおよび他の哺乳動物の
治療に用いるためには、通常標準的調剤実施例にしたがって医薬組成物として処
方される。 カルシウム分解化合物は、静脈内、腹膜組織内、皮下、筋肉内、経口、局所（
経皮）、または経粘膜を含む種々の経路により投与することができる。全身投与
には、経口投与が好ましい。経口投与するためには、例えば化合物は通常の経口
剤型、例えばカプセル、錠剤および液体製剤、例えばシロップ、エリキシル、お
よび濃縮滴剤などに処方できる。
のと同様の方法により式（Ｉ）の残りの化合物の合成を行う。 式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩をヒトおよび他の哺乳動物の
治療に用いるためには、通常標準的調剤実施例にしたがって医薬組成物として処
方される。 カルシウム分解化合物は、静脈内、腹膜組織内、皮下、筋肉内、経口、局所（
経皮）、または経粘膜を含む種々の経路により投与することができる。全身投与
には、経口投与が好ましい。経口投与するためには、例えば化合物は通常の経口
剤型、例えばカプセル、錠剤および液体製剤、例えばシロップ、エリキシル、お
よび濃縮滴剤などに処方できる。
【００２５】 別法として、例えば筋肉内、静脈内、腹膜組織内、および皮下などの注射（非
経口投与）を用いることができる。注射に関しては、本発明の化合物は液体溶液
、好ましくは生理学的に適合する緩衝液または溶液、例えば塩溶液、ハンクス溶
液、またはリンゲル溶液に処方するのが好ましい。加えて、化合物を固体形態に
処方し、使用直前に再溶解または懸濁させることができる。凍結乾燥形態も調製
することができる。 全身投与は経粘膜または経皮手段によってもよい。経粘膜または経皮投与に関
しては、透過される障壁に対して適当な浸透剤を製剤において用いる。このよう
な浸透剤は一般に当業界で公知であり、例えば、経粘膜投与に関しては、胆汁塩
およびフシジン酸誘導体を包含する。加えて、浸透を促進するために界面活性剤
を使用することができる。経粘膜投与は、例えば鼻スプレー、直腸座剤、または
膣座剤により行うことができる。
経口投与）を用いることができる。注射に関しては、本発明の化合物は液体溶液
、好ましくは生理学的に適合する緩衝液または溶液、例えば塩溶液、ハンクス溶
液、またはリンゲル溶液に処方するのが好ましい。加えて、化合物を固体形態に
処方し、使用直前に再溶解または懸濁させることができる。凍結乾燥形態も調製
することができる。 全身投与は経粘膜または経皮手段によってもよい。経粘膜または経皮投与に関
しては、透過される障壁に対して適当な浸透剤を製剤において用いる。このよう
な浸透剤は一般に当業界で公知であり、例えば、経粘膜投与に関しては、胆汁塩
およびフシジン酸誘導体を包含する。加えて、浸透を促進するために界面活性剤
を使用することができる。経粘膜投与は、例えば鼻スプレー、直腸座剤、または
膣座剤により行うことができる。
【００２６】 局所投与に関して、本発明の化合物は当業界で一般的に公知のように軟膏、ロ
ウ膏、ゲル、またはクリームに処方できる。 投与される種々のカルシウム分解化合物の量は、化合物のＩＣ５０、ＥＣ５０ 、化合物の生物学的半減期、患者の年齢、体格および体重、ならびに患者のかか
っている疾患または障害などの要因を考慮して標準的手順により決定することが
できる。考慮されるべきこれらおよび他の要因の重要性は当業者には公知である
。
ウ膏、ゲル、またはクリームに処方できる。 投与される種々のカルシウム分解化合物の量は、化合物のＩＣ５０、ＥＣ５０ 、化合物の生物学的半減期、患者の年齢、体格および体重、ならびに患者のかか
っている疾患または障害などの要因を考慮して標準的手順により決定することが
できる。考慮されるべきこれらおよび他の要因の重要性は当業者には公知である
。
【００２７】 投与される量は、投与経路および経口生体利用率の程度に依存する。例えば、
経口生体利用率が低い化合物に関しては、比較的高用量を投与しなければならな
い。 好ましくは、組成物は単位剤型である。経口投与に関しては、例えば錠剤、ま
たはカプセルを投与することができ、鼻内投与に関しては、計量されたエアゾル
量を適用することができ、経皮投与に関しては、局所製剤または貼付剤を適用す
ることができ、経粘膜送達に関しては、口腔内貼付剤を投与することができる。
それぞれの場合、患者が単一用量を服用することができるような用量である。
経口生体利用率が低い化合物に関しては、比較的高用量を投与しなければならな
い。 好ましくは、組成物は単位剤型である。経口投与に関しては、例えば錠剤、ま
たはカプセルを投与することができ、鼻内投与に関しては、計量されたエアゾル
量を適用することができ、経皮投与に関しては、局所製剤または貼付剤を適用す
ることができ、経粘膜送達に関しては、口腔内貼付剤を投与することができる。
それぞれの場合、患者が単一用量を服用することができるような用量である。
【００２８】 経口投与用の用量単位は、適当には０．０１ないし５００ｍｇ／Ｋｇ、好まし
くは遊離塩基換算で０．１ないし５０ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）の化合物またはその
医薬上許容される塩を含む。非経口、鼻内、経口吸入、経粘膜または経皮経路の
一日用量は、適当には０．０１ｍｇないし１００ｍｇ／Ｋｇの式（Ｉ）の化合物
を含む。局所製剤は適当な０．０１ないし５．０％の式（Ｉ）の化合物を含む。
活性成分は、当業者に自明のように所望の活性を示すのに十分になるように一日
あたり１ないし６回、好ましくは１回投与することができる。
くは遊離塩基換算で０．１ないし５０ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）の化合物またはその
医薬上許容される塩を含む。非経口、鼻内、経口吸入、経粘膜または経皮経路の
一日用量は、適当には０．０１ｍｇないし１００ｍｇ／Ｋｇの式（Ｉ）の化合物
を含む。局所製剤は適当な０．０１ないし５．０％の式（Ｉ）の化合物を含む。
活性成分は、当業者に自明のように所望の活性を示すのに十分になるように一日
あたり１ないし６回、好ましくは１回投与することができる。
【００２９】 本明細書において用いられる疾患の「治療」とは、これに限定されないが、疾
患の防止、遅延および予防を包含する。 治療または予防される疾患および障害は、影響を受けた細胞によって、骨およ
びミネラル関連疾患または障害；副甲状線機能低下症；中枢神経系疾患、例えば
発作、卒中、頭部外傷、脊髄損傷、低酸素により誘発される神経細胞損傷、例え
ば心拍停止または新生児窮迫において生じる疾患、癲癇、神経変性疾患、例えば
アルツハイマー病、ハンチントン病およびパーキンソン病、痴呆、筋緊張、抑鬱
、不安、パニック障害、強迫障害、外傷後ストレス障害、精神分裂症、神経弛緩
悪性症候群、およびツーレット症候群；腎臓による過剰の水再吸収を含む疾患、
例えば不適切ＡＤＨ分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）、硬変、鬱血性心不全、およびネ
フローゼ；高血圧；カチオン性抗生物質（例えば、アミノグリコシド抗生物質）
からの腎毒性の予防および／または低減；下痢および痙性結腸などの腸運動性障
害；ＧＩ潰瘍疾患；過剰のカルシウム吸収を伴うＧＩ疾患、例えばサルコイドー
シス；自己免疫疾患および臓器移植拒絶反応；鱗状細胞癌；および膵臓炎を包含
する。
患の防止、遅延および予防を包含する。 治療または予防される疾患および障害は、影響を受けた細胞によって、骨およ
びミネラル関連疾患または障害；副甲状線機能低下症；中枢神経系疾患、例えば
発作、卒中、頭部外傷、脊髄損傷、低酸素により誘発される神経細胞損傷、例え
ば心拍停止または新生児窮迫において生じる疾患、癲癇、神経変性疾患、例えば
アルツハイマー病、ハンチントン病およびパーキンソン病、痴呆、筋緊張、抑鬱
、不安、パニック障害、強迫障害、外傷後ストレス障害、精神分裂症、神経弛緩
悪性症候群、およびツーレット症候群；腎臓による過剰の水再吸収を含む疾患、
例えば不適切ＡＤＨ分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）、硬変、鬱血性心不全、およびネ
フローゼ；高血圧；カチオン性抗生物質（例えば、アミノグリコシド抗生物質）
からの腎毒性の予防および／または低減；下痢および痙性結腸などの腸運動性障
害；ＧＩ潰瘍疾患；過剰のカルシウム吸収を伴うＧＩ疾患、例えばサルコイドー
シス；自己免疫疾患および臓器移植拒絶反応；鱗状細胞癌；および膵臓炎を包含
する。
【００３０】 本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は血清中副甲状腺ホルモン（
「ＰＴＨ」）レベルを増加させるために用いられる。血清中ＰＴＨレベルが増加
することは副甲状線機能低下症、骨肉腫、歯周疾患、骨折、変形性関節症、慢性
関節リウマチ、パジェット病、悪性腫瘍に伴う液性高カルシウム血症および骨粗
鬆症などの疾患の治療に役立つ。 本発明のさらなる態様は、血清中ＰＴＨレベルを増加させることができる量の
化合物を患者に投与することを特徴とする患者の治療法を記載する。好ましくは
、該方法は、治療効果を得ることができる血清中ＰＨＴレベルを期間および／ま
たは量において増加させるのに有効な量の化合物を投与することにより行われる
。
「ＰＴＨ」）レベルを増加させるために用いられる。血清中ＰＴＨレベルが増加
することは副甲状線機能低下症、骨肉腫、歯周疾患、骨折、変形性関節症、慢性
関節リウマチ、パジェット病、悪性腫瘍に伴う液性高カルシウム血症および骨粗
鬆症などの疾患の治療に役立つ。 本発明のさらなる態様は、血清中ＰＴＨレベルを増加させることができる量の
化合物を患者に投与することを特徴とする患者の治療法を記載する。好ましくは
、該方法は、治療効果を得ることができる血清中ＰＨＴレベルを期間および／ま
たは量において増加させるのに有効な量の化合物を投与することにより行われる
。
【００３１】 さまざまな態様において、患者に投与される化合物は、１時間まで、約１ない
し約２４時間、約１ないし約１２時間、約１ないし約６時間、約１ないし約５時
間、約１ないし約４時間、約２ないし約５時間、約２ないし約４時間、または約
３ないし約６時間まで期間を増加させる。 さらなる態様において、患者に投与される化合物は血清中ＰＴＨを２倍まで、
２ないし５倍、５ないし１０倍、少なくとも１０倍、患者における最高血清中Ｐ
ＴＨを越えて増加させる。最高血清中レベルは治療を受けていない患者について
測定される。
し約２４時間、約１ないし約１２時間、約１ないし約６時間、約１ないし約５時
間、約１ないし約４時間、約２ないし約５時間、約２ないし約４時間、または約
３ないし約６時間まで期間を増加させる。 さらなる態様において、患者に投与される化合物は血清中ＰＴＨを２倍まで、
２ないし５倍、５ないし１０倍、少なくとも１０倍、患者における最高血清中Ｐ
ＴＨを越えて増加させる。最高血清中レベルは治療を受けていない患者について
測定される。
【００３２】 経口投与された場合に活性である式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容され
る塩は、シロップ、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして処方できる。シロップ
製剤は一般的に化合物または塩のフレーバーまたは着色剤を含む液体担体、例え
ばエタノール、ピーナッツ油、オリーブ油、グリセリンまたは水中懸濁液または
溶液からなる。組成物が錠剤の形態である場合、固体製剤の調製に慣例的に用い
られる任意の医薬担体を用いることができる。
る塩は、シロップ、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして処方できる。シロップ
製剤は一般的に化合物または塩のフレーバーまたは着色剤を含む液体担体、例え
ばエタノール、ピーナッツ油、オリーブ油、グリセリンまたは水中懸濁液または
溶液からなる。組成物が錠剤の形態である場合、固体製剤の調製に慣例的に用い
られる任意の医薬担体を用いることができる。
【００３３】 このような担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、白陶土、タルク、
ゼラチン、アカシア、ステアリン酸、デンプン、ラクトース、スクロースがあげ
られる。組成物がカプセルの形態である場合、例えばハードゼラチンカプセルシ
ェル中に前記担体を用いた任意の通例のカプセル化が適している。組成物がソフ
トゼラチンカプセルの場合、分散液または懸濁液を調製するのに通常用いられる
任意の医薬担体を考慮することができ、例えば水性ゴム、セルロース、シリケー
トまたは油をソフトゼラチンカプセルシェル中に組み入れる。
ゼラチン、アカシア、ステアリン酸、デンプン、ラクトース、スクロースがあげ
られる。組成物がカプセルの形態である場合、例えばハードゼラチンカプセルシ
ェル中に前記担体を用いた任意の通例のカプセル化が適している。組成物がソフ
トゼラチンカプセルの場合、分散液または懸濁液を調製するのに通常用いられる
任意の医薬担体を考慮することができ、例えば水性ゴム、セルロース、シリケー
トまたは油をソフトゼラチンカプセルシェル中に組み入れる。
【００３４】 典型的な非経口組成物は、所望により非経口的に許容される油、例えばポリエ
チレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはごま油を
含んでもよい滅菌水性または非水性担体中の化合物または塩の溶液または懸濁液
からなる。 典型的な吸入用組成物は、乾燥粉末として、あるいは通常の噴射剤、例えばジ
クロロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロメタンなどを用いたエアゾル
の形態において投与できる溶液、懸濁液、または乳液の形態である。
チレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはごま油を
含んでもよい滅菌水性または非水性担体中の化合物または塩の溶液または懸濁液
からなる。 典型的な吸入用組成物は、乾燥粉末として、あるいは通常の噴射剤、例えばジ
クロロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロメタンなどを用いたエアゾル
の形態において投与できる溶液、懸濁液、または乳液の形態である。
【００３５】 典型的な座剤処方は、このように投与された場合に活性である式（Ｉ）の化合
物またはその医薬上許容される塩と結合剤および／または滑剤、例えばポリマー
グリコール、ゼラチン、カカオ脂、または他の低融点植物性ワックスまたは脂肪
あるいはその合成類似体含む。 典型的な皮膚および経皮処方は、通常の水性または非水性ビヒクル、例えばク
リーム、軟膏、ローションまたはペーストを含むか、あるいは薬剤処理プラスタ
ー、貼付剤、またはメンブランの形態である。
物またはその医薬上許容される塩と結合剤および／または滑剤、例えばポリマー
グリコール、ゼラチン、カカオ脂、または他の低融点植物性ワックスまたは脂肪
あるいはその合成類似体含む。 典型的な皮膚および経皮処方は、通常の水性または非水性ビヒクル、例えばク
リーム、軟膏、ローションまたはペーストを含むか、あるいは薬剤処理プラスタ
ー、貼付剤、またはメンブランの形態である。
【００３６】 好ましくは、組成物は、患者が１回で服用できるような単位剤型、例えば錠剤
、カプセルまたは計量されたエアゾル用量である。 本発明の化合物を本発明にしたがって投与した場合に許容できない毒性はない
と考えられる。
、カプセルまたは計量されたエアゾル用量である。 本発明の化合物を本発明にしたがって投与した場合に許容できない毒性はない
と考えられる。
【００３７】 式（Ｉ）の化合物の生物学的活性を以下の試験により示す： （Ｉ）カルシウム受容体阻害剤検定 ヒトカルシウム受容体を安定して発現するＨＥＫ２９３ ４．０−７細胞にお
いて細胞外Ｃａ２＋により惹起される細胞内Ｃａ２＋の増加を遮断することに対
する試験化合物のＩＣ５０を測定することにより、カルシウム分解活性を測定し
た。ＨＥＫ２９３ ４．０−７細胞は、Rogersら、J.Bone Miner.Res. １０ 補
遺１；Ｓ４８３、１９９５（本発明の一部として参照される）に記載されるよう
に構築した。細胞内Ｃａ２＋の増加は細胞外Ｃａ２＋が１から１．７５ｍＭに増
加することにより惹起された。細胞内Ｃａ２＋は、ｆｌｕｏ−３（蛍光カルシウ
ムインジケータ）を用いて測定した。
いて細胞外Ｃａ２＋により惹起される細胞内Ｃａ２＋の増加を遮断することに対
する試験化合物のＩＣ５０を測定することにより、カルシウム分解活性を測定し
た。ＨＥＫ２９３ ４．０−７細胞は、Rogersら、J.Bone Miner.Res. １０ 補
遺１；Ｓ４８３、１９９５（本発明の一部として参照される）に記載されるよう
に構築した。細胞内Ｃａ２＋の増加は細胞外Ｃａ２＋が１から１．７５ｍＭに増
加することにより惹起された。細胞内Ｃａ２＋は、ｆｌｕｏ−３（蛍光カルシウ
ムインジケータ）を用いて測定した。
【００３８】 細胞を５％ＣＯ２：９５％空気下、３７℃で選択倍地（１０％ウシ胎仔血清お
よび２００ｕｇ／ｍＬヒグロマイシンＢを補足したＤＭＥＭ）中Ｔ−１５０フラ
スコ中に維持し、９０％の集密に達するまで増殖させた。培地をデカントし、細
胞単層を３７℃に保ったリン酸緩衝塩溶液（ＰＢＳ）で２回洗浄した。２回目の
洗浄後、６ｍＬのＰＢＳ中０.０２％ＥＤＴＡを添加し、４分間３７℃でインキ
ュベートした。インキュベーション後、穏やかに撹拌することにより細胞を分散
させた。２または３個のフラスコからの細胞をプールし、ペレット状にした（１
００×ｇ）。細胞ペレットを１０−１５ｍＬのＳＰＦ−ＰＣＢ＋中に再懸濁させ
、遠心分離により再びペレット状にした。このような洗浄を２回行った。
よび２００ｕｇ／ｍＬヒグロマイシンＢを補足したＤＭＥＭ）中Ｔ−１５０フラ
スコ中に維持し、９０％の集密に達するまで増殖させた。培地をデカントし、細
胞単層を３７℃に保ったリン酸緩衝塩溶液（ＰＢＳ）で２回洗浄した。２回目の
洗浄後、６ｍＬのＰＢＳ中０.０２％ＥＤＴＡを添加し、４分間３７℃でインキ
ュベートした。インキュベーション後、穏やかに撹拌することにより細胞を分散
させた。２または３個のフラスコからの細胞をプールし、ペレット状にした（１
００×ｇ）。細胞ペレットを１０−１５ｍＬのＳＰＦ−ＰＣＢ＋中に再懸濁させ
、遠心分離により再びペレット状にした。このような洗浄を２回行った。
【００３９】 硫酸塩およびリン酸塩不含の副甲状腺細胞緩衝液（ＳＰＦ−ＰＣＢ）は２０ｍ
ＭのＮａ−Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、１２６ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ
、および１ｍＭ ＭｇＣｌ２を含む。ＳＰＦ−ＰＣＢを調製し、４℃で貯蔵した
。使用当日に、ＳＰＦ−ＰＣＢに１ｍｇ／ｍＬのＤ−グルコースおよび１ｍＭ
ＣａＣｌ２を補足し、２つのフラクションに分割した。一方のフラクションに、
ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ；フラクションＶ、ＩＣＮ）を５ｍｇ／ｍＬ（ＳＰ
Ｆ−ＰＣＢ＋）で添加した。この緩衝液を、細胞の洗浄、負荷および維持に用い
た。ＢＳＡ不含フラクションを、蛍光測定のためにキュベット中で細胞を希釈す
るのに用いた。
ＭのＮａ−Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、１２６ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ
、および１ｍＭ ＭｇＣｌ２を含む。ＳＰＦ−ＰＣＢを調製し、４℃で貯蔵した
。使用当日に、ＳＰＦ−ＰＣＢに１ｍｇ／ｍＬのＤ−グルコースおよび１ｍＭ
ＣａＣｌ２を補足し、２つのフラクションに分割した。一方のフラクションに、
ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ；フラクションＶ、ＩＣＮ）を５ｍｇ／ｍＬ（ＳＰ
Ｆ−ＰＣＢ＋）で添加した。この緩衝液を、細胞の洗浄、負荷および維持に用い
た。ＢＳＡ不含フラクションを、蛍光測定のためにキュベット中で細胞を希釈す
るのに用いた。
【００４０】 ペレットを２．２ｕＭ ｆｌｕｏ−３（モレキュラプローブ）を含む１０ｍＬ
のＳＰＦ−ＰＣＢ＋中に再懸濁させ、室温で３５分間インキュベートした。イン
キュベーション期間後に、細胞を遠心分離によりペレット状にした。得られたペ
レットをＳＰＦ−ＰＣＢ＋で洗浄した。洗浄後、細胞をＳＰＦ−ＰＣＢ中に１−
２×１０６細胞／ｍＬの密度で再懸濁させた。蛍光シグナルを記録するために、
３００ｕＬの細胞懸濁液を、１ｍＭ ＣａＣｌ２および１ｍｇ／ｍＬのＤ−グル
コースを含有する１．２ｍＬのＳＰＦ緩衝液中に希釈した。蛍光の測定は、蛍光
計を用いて一定に撹拌しながら３７℃で行った。励起および発光波長をそれぞれ
４８５および５３５ｎｍで測定した。蛍光シグナルを検量するために、ジギトニ
ン（エタノール中５ｍｇ／ｍＬ）を添加して、Ｆ最大を得、Ｔｒｉｓ−ＥＧＴＡ
（２．５ＭＴｒｉｓ−Ｂａｓｅ、０．３Ｍ ＥＧＴＡ）を添加することにより、
見かけのＦ最小を決定した。細胞内カルシウムの濃度を以下の式を用いて計算し
た： 細胞内カルシウム＝（Ｆ−Ｆ最小／Ｆ最大）×Ｋｄ（式中、Ｋｄ＝４００ｎＭ）
。
のＳＰＦ−ＰＣＢ＋中に再懸濁させ、室温で３５分間インキュベートした。イン
キュベーション期間後に、細胞を遠心分離によりペレット状にした。得られたペ
レットをＳＰＦ−ＰＣＢ＋で洗浄した。洗浄後、細胞をＳＰＦ−ＰＣＢ中に１−
２×１０６細胞／ｍＬの密度で再懸濁させた。蛍光シグナルを記録するために、
３００ｕＬの細胞懸濁液を、１ｍＭ ＣａＣｌ２および１ｍｇ／ｍＬのＤ−グル
コースを含有する１．２ｍＬのＳＰＦ緩衝液中に希釈した。蛍光の測定は、蛍光
計を用いて一定に撹拌しながら３７℃で行った。励起および発光波長をそれぞれ
４８５および５３５ｎｍで測定した。蛍光シグナルを検量するために、ジギトニ
ン（エタノール中５ｍｇ／ｍＬ）を添加して、Ｆ最大を得、Ｔｒｉｓ−ＥＧＴＡ
（２．５ＭＴｒｉｓ−Ｂａｓｅ、０．３Ｍ ＥＧＴＡ）を添加することにより、
見かけのＦ最小を決定した。細胞内カルシウムの濃度を以下の式を用いて計算し
た： 細胞内カルシウム＝（Ｆ−Ｆ最小／Ｆ最大）×Ｋｄ（式中、Ｋｄ＝４００ｎＭ）
。
【００４１】 試験化合物の潜在的カルシウム分解活性を測定するために、細胞外Ｃａ２＋の
濃度を１から２ｍＭに増加させる前に、細胞を試験化合物（または対照としてビ
ヒクル）と共に９０秒間インキュベートした。カルシウム分解化合物を、濃度−
依存的操作にて、細胞外Ｃａ２＋により惹起される細胞内Ｃａ２＋の濃度の増加
を遮断する能力により検出した。 一般に、カルシウム受容体阻害剤検定において低いＩＣ５０値を有する化合物
がより好ましい化合物である。５０ｕＭを越えるＩＣ５０を有する化合物は不活
性であると考えられる。好ましい化合物は、１０ｕＭまたはそれ以下のＩＣ５０ を有するものであり、より好ましい化合物は１ｕＭのＩＣ５０を有し、最も好ま
しい化合物は０.１ｕＭまたはそれ以下のＩＣ５０値を有する。
濃度を１から２ｍＭに増加させる前に、細胞を試験化合物（または対照としてビ
ヒクル）と共に９０秒間インキュベートした。カルシウム分解化合物を、濃度−
依存的操作にて、細胞外Ｃａ２＋により惹起される細胞内Ｃａ２＋の濃度の増加
を遮断する能力により検出した。 一般に、カルシウム受容体阻害剤検定において低いＩＣ５０値を有する化合物
がより好ましい化合物である。５０ｕＭを越えるＩＣ５０を有する化合物は不活
性であると考えられる。好ましい化合物は、１０ｕＭまたはそれ以下のＩＣ５０ を有するものであり、より好ましい化合物は１ｕＭのＩＣ５０を有し、最も好ま
しい化合物は０.１ｕＭまたはそれ以下のＩＣ５０値を有する。
【００４２】 （ＩＩ）カルシウム受容体結合検定 ヒト副甲状腺カルシウム受容体（「ＨｕＰＣａＲ」）を安定してトランスフェ
クトしたＨＥＫ ２９３ ４．０−７細胞を、Ｔ１８０組織培養フラスコ中で培
養した。１ｕＭロイペプチン、０．０４ｕＭペプスタチンおよび１ｍＭ ＰＭＳ
Ｆを含むプロテアーゼ阻害剤カクテルの存在下で緩衝液（５０ｍM Ｔｒｉｓ−
ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１ｍＭ ＥＤＴＡ、３ｍＭ ＭｇＣｌ２）中でポリトロ
ン均質化またはガラスダウンシングに付すことにより原形質膜を得る。アリコー
トに分けた膜をスナップ凍結し、−８０℃で貯蔵した。３Ｈ標識した化合物を４
４Ｃｉ／ミリモルの放射特異性活性に放射標識し、アリコートに分け、放射化学
的安定性のために液体窒素中で貯蔵した。
クトしたＨＥＫ ２９３ ４．０−７細胞を、Ｔ１８０組織培養フラスコ中で培
養した。１ｕＭロイペプチン、０．０４ｕＭペプスタチンおよび１ｍＭ ＰＭＳ
Ｆを含むプロテアーゼ阻害剤カクテルの存在下で緩衝液（５０ｍM Ｔｒｉｓ−
ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１ｍＭ ＥＤＴＡ、３ｍＭ ＭｇＣｌ２）中でポリトロ
ン均質化またはガラスダウンシングに付すことにより原形質膜を得る。アリコー
トに分けた膜をスナップ凍結し、−８０℃で貯蔵した。３Ｈ標識した化合物を４
４Ｃｉ／ミリモルの放射特異性活性に放射標識し、アリコートに分け、放射化学
的安定性のために液体窒素中で貯蔵した。
【００４３】 典型的な反応混合物は０．５ｍＬの反応体積にて０．１％ゼラチンおよび１０
％ＥｔＯＨを含む均質化緩衝液中、２ｎＭ ３Ｈ化合物（（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−４’
−メトキシ−ｔ−３−３’−メチル−１’−エチルフェニル−１−（１−ナフチ
ル）エチルアミン）または３Ｈ化合物（Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３
−クロロ−２−シアノフェノキシ）プロピル］−１，１−ジメチル−２−（４−
メトキシフェニル）エチルアミンおよび４−１０ｕｇメンブランを含む。氷浴中
１２×７５ポリエチレン試験管中でインキュベーションを行う。各試験管に、１
００％ＥｔＯＨ中２５ｕＬの試験サンプルを添加し、続いて４００ｕＬの冷イン
キュベーション緩衝液を添加し、１００％ＥｔＯＨ中２５ｕＬの４０ｎＭ ３Ｈ
化合物を添加し、最終濃度を２ｎＭにする。インキュベーション緩衝液中希釈し
た５０ｕＬの８０−２００ｕｇ／ｍＬのＨＥＫ ２９３ ４．０−７メンブラン
を添加することにより結合反応を開始させ、４℃で３０分間インキュベートする
。洗浄緩衝液は０．１％ＰＥＩを含有する５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌである。
非特異性結合は、１００倍過剰の未標識ホモローガスリガンドを添加することに
より決定し、それは一般に全結合の２０％である。Ｂｒａｎｄｅｌ Ｈａｒｖｅ
ｓｔｏｒを用いて１％ＰＥＩ予備処理ＧＦ／Ｃ上に急速濾過することにより結合
反応を停止する。フィルターをシンチレーション液中に入れ、放射活性を液体シ
ンチレーションカウンティングにより評価した。
％ＥｔＯＨを含む均質化緩衝液中、２ｎＭ ３Ｈ化合物（（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−４’
−メトキシ−ｔ−３−３’−メチル−１’−エチルフェニル−１−（１−ナフチ
ル）エチルアミン）または３Ｈ化合物（Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３
−クロロ−２−シアノフェノキシ）プロピル］−１，１−ジメチル−２−（４−
メトキシフェニル）エチルアミンおよび４−１０ｕｇメンブランを含む。氷浴中
１２×７５ポリエチレン試験管中でインキュベーションを行う。各試験管に、１
００％ＥｔＯＨ中２５ｕＬの試験サンプルを添加し、続いて４００ｕＬの冷イン
キュベーション緩衝液を添加し、１００％ＥｔＯＨ中２５ｕＬの４０ｎＭ ３Ｈ
化合物を添加し、最終濃度を２ｎＭにする。インキュベーション緩衝液中希釈し
た５０ｕＬの８０−２００ｕｇ／ｍＬのＨＥＫ ２９３ ４．０−７メンブラン
を添加することにより結合反応を開始させ、４℃で３０分間インキュベートする
。洗浄緩衝液は０．１％ＰＥＩを含有する５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌである。
非特異性結合は、１００倍過剰の未標識ホモローガスリガンドを添加することに
より決定し、それは一般に全結合の２０％である。Ｂｒａｎｄｅｌ Ｈａｒｖｅ
ｓｔｏｒを用いて１％ＰＥＩ予備処理ＧＦ／Ｃ上に急速濾過することにより結合
反応を停止する。フィルターをシンチレーション液中に入れ、放射活性を液体シ
ンチレーションカウンティングにより評価した。
【００４４】 本発明の化合物を組み込んだ医薬用処方は種々の形態において、多くの賦形剤
を用いて調製することができる。このような処方の例を以下に示す。 吸入処方 式（Ｉ）の化合物（１ｍｇないし１００ｍｇ）を計量された用量の吸入器から
エアゾル化して、所望の量の薬剤を送達させる。 錠剤処方 錠剤／成分 錠剤１個あたりの量 １．活性成分（式（Ｉ）の化合物） ４０ｍｇ ２．コーンスターチ ２０ｍｇ ３．アルギン酸 ２０ｍｇ ４．アルギン酸ナトリウム ２０ｍｇ ５．ステアリン酸マグネシウム １３ｍｇ
を用いて調製することができる。このような処方の例を以下に示す。 吸入処方 式（Ｉ）の化合物（１ｍｇないし１００ｍｇ）を計量された用量の吸入器から
エアゾル化して、所望の量の薬剤を送達させる。 錠剤処方 錠剤／成分 錠剤１個あたりの量 １．活性成分（式（Ｉ）の化合物） ４０ｍｇ ２．コーンスターチ ２０ｍｇ ３．アルギン酸 ２０ｍｇ ４．アルギン酸ナトリウム ２０ｍｇ ５．ステアリン酸マグネシウム １３ｍｇ
【００４５】 錠剤処方の手順 成分１、２、３および４を適当なミキサー／ブレンダー中でブレンドする。十
分な水を数回に分けて、塊が湿潤顆粒に変換されるようになるまで各添加後注意
深く混合しながらブレンドに添加する。湿潤物質をＮｏ．８メッシュ（２．３８
ｍｍ）スクリーンを用いてオシレーティング造粒機を通すことにより顆粒に変換
する。湿潤顆粒を１４０°Ｆ（６０°Ｃ）オーブン中で乾燥するまで乾燥する。
乾燥顆粒を成分５で潤滑し、潤滑化顆粒を適当な打錠機で打錠する。
分な水を数回に分けて、塊が湿潤顆粒に変換されるようになるまで各添加後注意
深く混合しながらブレンドに添加する。湿潤物質をＮｏ．８メッシュ（２．３８
ｍｍ）スクリーンを用いてオシレーティング造粒機を通すことにより顆粒に変換
する。湿潤顆粒を１４０°Ｆ（６０°Ｃ）オーブン中で乾燥するまで乾燥する。
乾燥顆粒を成分５で潤滑し、潤滑化顆粒を適当な打錠機で打錠する。
【００４６】 非経口処方 適当量の式（Ｉ）の化合物を加熱しながらポリエチレングリコール中に溶解さ
せることにより非経口投与用医薬組成物を調製する。この溶液を注射用水で（１
００ｍｌに）希釈する。溶液を、０．２２ミクロンメンブランフィルタを通して
濾過することにより滅菌し、滅菌容器中に密封する。
せることにより非経口投与用医薬組成物を調製する。この溶液を注射用水で（１
００ｍｌに）希釈する。溶液を、０．２２ミクロンメンブランフィルタを通して
濾過することにより滅菌し、滅菌容器中に密封する。
【００４７】 本明細書記載した特許および特許出願をはじめとするが、これに限定されない
全開示を、各開示を具体的に、個々に表示しているかのごとく、出典明示により
本発明の一部とする。
全開示を、各開示を具体的に、個々に表示しているかのごとく、出典明示により
本発明の一部とする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 19/08 Ａ６１Ｐ 19/08 19/10 19/10 29/00 １０１ 29/00 １０１ 35/00 35/00 (72)発明者 マリア・アンパロ・ラゴ アメリカ合衆国19403ペンシルベニア州オ ーデュボン、ポンドビュー・ドライブ701 番 Ｆターム(参考） 4C056 AA02 AB01 AC03 AD01 AE01 EA06 EC06 4C086 AA01 AA02 AA03 BC73 MA01 MA04 NA14 ZA67 ZA96 ZA97 ZB11 ZB15 ZB26 ZC21 ZC41
Claims (7)
- 【請求項１】 以下の式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、 ｍは０ないし２の整数であり； ｎは１ないし３の整数であり： ＸはＣＮ、ＮＯ２、Ｃｌ、ＦおよびＨからなる群から選択され： ＹはＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＩおよびＨからなる群から選択され； ＱおよびＺは、独立して、Ｈ、Ｒ１、ＳＯ２Ｒ１’、Ｒ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１”、
ＳＯ２ＮＲ１’Ｒ１”、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１’Ｒ１”、ＮＲ１’ＳＯ２Ｒ１ ”（式
中、Ｒ１、Ｒ１’およびＲ１”は独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６ シクロアルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、ヘテロシクロアル
キル、アリールおよびアリールＣ１−４アルキルからなる群から選択されるか；
またはＲ１’およびＲ１”は一緒になって置換されていてもよい３ないし７員複
素環を形成し、ここに、いずれの置換基も、ＣＮ、アリール、ＣＯ２Ｒ、ＣＯ２ ＮＨＲ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびＮＯ２からなる群
から選択され、ＲはＨ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルを表
す）からなる群から選択され；および、 Ａは置換されていないか、またはＯＨ、ハロ、ＣＯ２Ｒ１、Ｃ１−４アルキル
、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＯＳＯ２Ｒ１、ＣＮ、ＮＯ２ 、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）ｎＣＯ ２ Ｒ１およびＯ−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１（式中、ｎは０ないし３の整数であり
、Ｒ１は置換されていないか、またはＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ハロ
、ＣＯ２Ｒ１、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキ
ル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１ およびＯ−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１からなる群から選択されるいずれかの置換基
で置換されている、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シク
ロアルキル、ヘテロアリールまたは縮合ヘテロアリールである（ただし、複素環
は、Ｎ、ＯまたはＳを含むことができ、芳香族、ジヒドロまたはテトラヒドロで
あり得る））からなる群から選択されるいずれかの置換基で置換されているフェ
ニルまたはナフチルである］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項２】 （Ｒ，Ｓ）−Ｎ−［４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメ
チルフェニル）モルホリン−２−イルメチル］−Ｎ−［１，１−ジメチル−２−
（４−メトキシフェニル）］エチルアミン；および（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−［４−（２
，３−ジクロロベンジル）モルホリン−２−イルメチル］−Ｎ−［１，１−ジメ
チル−２−（４−メトキシフェニル）］エチルアミンからなる群から選択される
請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 カルシウム受容体を拮抗する方法であって、その拮抗を必要
とする対象に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを特徴とする方法
。 - 【請求項４】 異常な骨またはミネラルホメオスタシスを特徴とする疾患ま
たは障害を治療する方法であって、その治療を必要とする対象に有効量の請求項
１に記載の化合物を投与することを特徴とする方法。 - 【請求項５】 骨またはミネラル疾患または障害が、骨肉腫、歯周疾患、骨
折の治癒、変形性関節症、慢性関節リウマチ、パジェット病、液性高カルシウム
血症、悪性腫瘍および骨粗鬆症からなる群から選択される請求項４記載の方法。 - 【請求項６】 骨またはミネラル疾患または障害が骨粗鬆症である請求項５
記載の方法。 - 【請求項７】 血清中上皮小体レベルを増加させる方法であって、その増加
を必要とする対象に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを特徴とす
る方法。
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